Norvir

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Norvir 100 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra paciņa ar pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur 100 mg ritonavīra (ritonavirum).
Palīgvielas:
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
Pulveris ir bēšā / gaiši dzeltenā līdz dzeltenā krāsā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ritonavīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar HIV–1 inficētu pacientu (pieaugušo un bērnu, kas ir 2 gadus veci vai vecāki) ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ritonavīrs jālieto tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
Kad ritonavīru lieto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts. Tālāk minētie HIV-1 proteāzes inhibitori (PI) ir tikuši apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju norādītajās devās.
Pieaugušajiem 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā 300 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā 700 mg fosamprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā Lopinavīra un ritonavīra kombinētā zāļu formā (Lopinavīrs/ritonavīrs) 400 mg/100 mg vai 800 mg / 200 mg 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Uzsākot terapiju pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART, pirmās 7 dienas ar 500 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, pēc tam 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā. 500 mg tipranavīra divreiz dienā kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju, tipranavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru).
2

600 mg darunavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Dažiem pacientiem, kuri jau iepriekš saņēmuši ART, var lietot 800 mg darunavīra vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā. Sīkāku informāciju par lietošanu vienu reizi dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši ART, skatīt darunavīra zāļu aprakstā. 800 mg darunavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART.
Bērniem un pusaudžiem Ritonavīru kombinētā zāļu formā iesaka bērniem no 2 gadu vecuma. Tālākos norādījumus par devām lasiet citu proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā, kuri apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Ritonavīrs primāri tiek metabolizēts aknās, tāpēc tas var būt piemērots uzmanīgai lietošanai par farmakokinētikas pastiprinātāju pacientiem ar nieru mazspēju, ņemot vērā konkrēto proteāzes inhibitoru, ar ko to lieto kopā. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Konkrētu informāciju par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).
Aknu darbības traucējumi Ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju nedrīkst nozīmēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar stabiliem, smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bez dekompensācijas, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jo iespējams paaugstināts vienlaikus lietotā PI līmenis. Konkrēti ieteikumi par ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir atkarīgi no proteāzes inhibitora, ar ko tas tiek lietots vienlaikus. Konkrētu informāciju par devām šai pacientu grupai lasiet vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Pieaugušajiem Norvir pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijai ieteicamā deva ir 600 mg (sešas paciņas) divreiz dienā perorāli ēšanas laikā.
Pakāpeniska ritonavīra devas palielināšana terapijas sākumā var palīdzēt uzlabot zāļu panesamību. Ārstēšana jāsāk ar 300 mg (trīs paciņas) divreiz dienā 3 dienas, pēc tam deva jāpalielina pa 100 mg (viena paciņa) divreiz dienā līdz 600 mg divreiz dienā ne ilgāk kā 14 dienu laikā. Pacienti nedrīkst lietot 300 mg divreiz dienā ilgāk nekā 3 dienas.
Sīkāku informāciju par devu sagatavošanu skatiet zemāk apakšpunktā “Lietošanas veids” un 6.6. apakšpunktā.
Bērniem un pusaudžiem (2 gadus veciem un vecākiem bērniem) Norvir pulveris suspensijai ieteicamā deva bērniem ir 350 mg/m2 divreiz dienā perorāli, un deva nedrīkst pārsniegt 600 mg divreiz dienā. Norvir sākumdevai jābūt 250 mg/m2, pēc tam deva ar 2 – 3 dienu starplaiku jāpalielina pa 50 mg/m2 divreiz dienā.
3

Norādījumi par Norvir pulvera iekšķīgi lietojamu suspensiju devām bērniem (sagatavota kā 100 mg/10 ml)*†

Ķermeņa virsmas laukums* (m2) 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50

Deva, lietojot divreiz dienā pa 250 mg/m2 6,4 ml (62,5 mg) 12,6 ml (126 mg) 18,8 ml (188 mg) 25,0 ml (250 mg) 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg)

Deva, lietojot divreiz dienā pa 300 mg/m2 7,6 ml (76 mg) 15,0 ml (150 mg) 22,6 ml (226 mg) 30,0 ml (300 mg) 37,6 ml (376 mg) 45,0 ml (450 mg)

Deva, lietojot divreiz dienā pa 350 mg/m2 8,8 ml (88 mg) 17,6 ml (176 mg) 26,4 ml (262,5 mg) 35,0 ml (350 mg) 43,8 ml (438 mg) 52,6 ml (526 mg)

*Sajaucot ar 9,4 ml šķidruma, suspensijas koncentrācija ir 10 mg/ml.

†Dažos gadījumos tilpumi vai devas tiek pielāgotas, lai nodrošinātu ieteicamo galīgo devu un devas izmēru.

*Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt, izmantojot šādu vienādojumu. ĶVL (m2) = (Augums (cm) X Svars (kg) / 3600)

Lai aprēķinātu ievadāmo tilpumu (ml) tabulā neiekļautam ķermeņa virsmas laukumam, ķermeņa virsmas laukums jāpareizina ar koeficientu 25 devai 250 mg/m2; ar 30 devai 300 mg/m2 un ar 35 devai 350 mg/m2.

Sīkāku informāciju par devu sagatavošanu skatiet zemāk apakšpunktā “Lietošanas veids” un 6.6. apakšpunktā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti Farmakokinētikas dati liecināja, ka devas koriģēšana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pašlaik nav pieejami specifiski dati šai pacientu grupai un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti. Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Tā kā ritonavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi Ritonavīrs tiek metabolizēts un izvadīts galvenokārt caur aknām. Farmakokinētiskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) deva nav jāpielāgo. Ritonavīru nedrīkst dot pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo nav datu par drošumu un efektivitāti. Šobrīd pieejamā informācija ir aprakstīta 5.1 un 5.2 apakšpunktos, bet rekomendācijas par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids Norvir pulveris iekšķīgi lietojamu suspensiju pagatavošanai tiek lietots perorāli, samaisot ar mīkstiem ēdieniem (ābolu biezeņa vai vaniļas pudiņa) vai samaisīts ar šķidrumu (ūdeni, šokolādes pienu vai bērnu pārtiku). Vairāk informācijas par Norvir pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas sagatavošanu un lietošanu skatiet 6.6. apakšpunktā. Jebkura ieteikumos neminēta maisījuma sagatavošana ir medicīnas darbinieka vai lietotāja atbildība.

4

Norvir pulvera suspensija iekšķīgai lietošanai jāuzņem kopā ar uzturu. Norvir pulvera suspensijas rūgto pēcgaršu var mazināt, uzreiz pēc devas ieņemšanas lietojot zemesriekstu sviestu, lazdu riekstu šokolādes krēmu vai upeņu sīrupu.

Norādīto Norvir pulvera suspensijas devu iekšķīgai lietošanai var uzņemt caur barošanas caurulīti, kad tā sajaukta ar ūdeni, kā detalizēti norādīts 6.6. apakšpunktā. Sekojiet barošanas caurulītes izmantošanas norādījumiem, lai ievadītu zāles.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ritonavīru lietojot kā citu PI farmakokinētikas pastiprinātāju, par kontrindikācijām lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīru nedrīkst lietot par farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A un CYP2D6 mediēto biotransformāciju inhibitors. Tālāk minēto zāļu lietošana ir kontrindicēta, ja tās lieto kopā ar ritonavīru, un, ja vien nav norādīts citādi, kontrindikācija pamatojas uz ritonavīra spēju inhibēt vienlaikus lietoto zāļu metabolismu, izraisot palielinātu vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību un klīniski nozīmīgu blakusparādību risku.

Ritonavīra enzīmus modulējošā iedarbība var būt atkarīga no devas. Dažām zālēm kontrindikācijas vairāk attiecināmas uz gadījumiem, kad ritonavīrs tiek lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, nevis farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, rifabutīnam un vorikonazolam):

Zāļu grupa

Zāles šajā grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās vai samazinās

1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Pretsāpju līdzekļi

Petidīns, piroksikāms, Paaugstināta norpetidīna, piroksikāma un

propoksifēns

propoksifēna koncentrācija plazmā. Tādējādi

palielinās smaga elpošanas nomākuma vai

hematoloģisku noviržu, vai citu nopietnu šo

līdzekļu blakusparādību risks.

Pretstenokardijas

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

līdzekļi

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pretvēža līdzekļi

Venetoklakss

Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā.

Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu

lietošanas sākumā un devas pielāgošanas fāzes

laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi Amiodarons, bepridils, Paaugstināta amiodarona, bepridila, dronedarona,

dronedarons, enkainīds, enkainīda, flekanīda, propafenona, hinidīna

flekanīds, propafenons, koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās aritmiju

hinidīns

vai citu nopietnu šiem līdzekļiem raksturīgu

blakusparādību risks.

Antibiotiskie līdzekļi Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes un ritonavīra

koncentrācija plazmā.

5

Pretsēnīšu līdzekļi
Pretpodagras līdzekļi
Prethistamīna līdzekļi Pretmikobaktēriju līdzekļi
Antipsihotiskie/ neiroleptiskie līdzekļi
Melnā rudzu grauda atvasinājumi Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi HMG Co-A reduktāzes inhibitori PDE5 inhibitori

Vorikonazols
Kolhicīns
Astemizols, terfenadīns Rifabutīns
Lurazidons
Klozapīns, pimozīds
Kvetiapīns
Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns Cisaprīds Lovastatīns, simvastatīns Avanafils Sildenafils
Vardenafils

Vienlaicīga ritonavīra (400 mg divreiz dienā un vairāk) un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ plazmā un iespējamās iedarbības izzušanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks. Vienlaicīga ritonavīra pretretrovīrusu līdzekļa devā (500 mg divreiz dienā) un rifabutīna lietošana, jo palielinās rifabutīna koncentrācijas serumā un blakusparādību, tostarp uveīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteikumi attiecībā uz ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu kopā ar rifabutīnu minēti 4.5. apakšpunktā. Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta klozapīna un pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu hematoloģisku noviržu un citu nopietnu blakusparādību risks. Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju. Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks. Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu. Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

6

Nomierinošie/miega līdzekļi

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi lietots midazolāms un triazolāms

Ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

Ārstniecības augu

Asinszāle

preparāti

Paaugstināta klorazepāta, diazepāma, estazolāma, flurazepāma, iekšķīgi lietota midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītas pārmērīgas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. (Par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu.)
Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ritonavīrs neizārstē HIV-1 infekciju vai AIDS. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, var turpināt attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV-1 infekcijas komplikācijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Kad ritonavīru izmanto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem PI, jāņem vērā visi norādījumi un brīdinājumi, kas attiecas uz šo konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksts.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Pacienti ar hronisku caureju vai malabsorbciju Ja sākas caureja, ieteicama papildu uzraudzība. Salīdzinoši bieži sastopamā caureja ārstēšanas laikā ar ritonavīru var pasliktināt ritonavīra vai citu vienlaikus lietoto zāļu uzsūkšanos un vājināt iedarbību (samazinātās līdzestības dēļ). Ar ritonavīra lietošanu saistītā smagā un ilgstošā vemšana un/vai caureja var pavājināt arī nieru funkciju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt nieru darbību.

Hemofīlija Ar proteāžu inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofīlijas slimniekiem ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem tika papildus ievadīts faktors VIII. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Atklāta cēloniska sakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Tāpēc hemofīlijas slimniekiem jāpaskaidro, ka ir iespējama pastiprināta asiņošana.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts Ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko raksturlielumu novirzes (piemēram, paaugstināti seruma lipāzes vai amilāzes raksturlielumi), jāpārbauda pankreatīta diagnoze. Pacientiem, kuriem novēro šīs pazīmes vai simptomus, jāveic izmeklēšana un jāpārtrauc Norvir terapija, ja tiek uzstādīta pankreatīta diagnoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).

7

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Aknu slimība Ritonavīru nedrīkst ordinēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (lasiet 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Veicot vienlaikus B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt šo zāļu zāļu aprakstus.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts patoloģisku aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā un šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana.
Nieru slimība Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc kopējā organisma klīrensa samazināšanās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā praksē lietojot tenofovira dizoproksila fumarātu ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālo tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Zāļu nepareiza lietošana Lai mazinātu zāļu nepareizas lietošanas un pārdozēšanas risku, īpaša uzmanība būtu jāpievērš precīzai Norvir devu aprēķināšanai, zāļu nozīmēšanai, informācijas un dozēšanas instrukcijas izplatīšanai. Tas ir īpaši svarīgi zīdaiņiem un maziem bērniem.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
PR intervāla pagarināšanās Ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Norvir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
8

Mijiedarbība ar citām zālēm
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīru lietojot kā pretretrovīrusu līdzekli, jāņem vērā tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju 100 mg un 200 mg devā, nevar uzskatīt, ka tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību arī ir jāievēro. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāņem vērā visi brīdinājumi un norādījumi par piesardzību, kas attiecas uz konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksta 4.4. apakšpunkts, kur ir norādīts, vai tālāk minētā informācija ir piemērojama.
PDE5 inhibitori Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
HMG-CoA reduktāzes inhibitori HMG–CoA reduktāzes inhibitoru simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A, tādējādi ritonavīra vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu nav ieteicama palielināta miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, riska dēļ. Arī vienlaikus ar atorvastatīnu, ko CYP3A metabolizē mazākā mērā, ritonavīrs jālieto uzmanīgi un mazākā devā. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jālieto mazākā atorvastatīna vai rosuvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, tāpēc mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kolhicīns Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Digoksīns Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka ritonavīra lietošana vienlaikus ar digoksīnu paaugstinās digoksīna līmeni. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri jau lieto digoksīnu, kad tiek sākta ritonavīra lietošana, digoksīna deva jāsamazina līdz pusei no pacienta normālās devas, un pacients vairākas nedēļas pēc vienlaicīgās ritonavīra un digoksīna lietošanas sākuma jānovēro rūpīgāk nekā parasti.
Pacientiem, kuri jau lieto ritonavīru, kad tiek sākta digoksīna lietošana, digoksīna deva jāpalielina lēnāk nekā parasti. Šajā periodā digoksīna līmenis jākontrolē intensīvāk nekā parasti, pēc nepieciešamības koriģējot devu, pamatojoties uz klīniskajām, elektrokardiogrāfiskajām un digoksīna līmeņa atradēm.
Etinilestradiols Lietojot ritonavīru terapeitiskās vai mazās devās, jāizmanto barjermetodes vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes, jo ritonavīrs ar lielu varbūtību mazina iedarbību un maina dzemdes asiņošanas veidu, kad to lieto vienlaikus ar estradiolu saturošiem pretapaugļošanās līdzekļiem.
9

Glikokortikoīdi Vienlaicīga ritonavīra un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Trazodons Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto trazodonu. Trazodons ir CYP3A4 substrāts, un paredzams, ka lietošana vienlaikus ar ritonavīru paaugstinās trazodona līmeni. Atsevišķas devas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem novērotās blakusparādības ir slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Rivaroksabāns Palielinātā asiņošanas riska dēļ nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Riociguats Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties riociguata iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorapaksars Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties vorapaksara iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Bedahilīns Spēcīgi CYP3A4 inhibiētāji, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc no bedahilīna lietošanas kopā ar ritonavīru jāizvairās, tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).
Delamanīds Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
HIV proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojums, lietojot tos kopā ar ritonavīru mazā devā, ir atkarīgs no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora.
Par mehānismiem un iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar PI mijiedarbības raksturojumu, lasiet 4.5. apakšpunktā . Lūdzu, lasiet arī konkrēto pastiprināto PI zāļu aprakstu.
Sahinavīrs Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas nedrīkst lietot. Pierādīts, ka lielākas ritonavīra devas ir saistītas ar palielinātu blakusparādību sastopamību. Vienlaicīga sahinavīra un ritonavīra lietošana izraisījusi nopietnas blakusparādības – galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar jau esošo aknu slimību.
Iespējamas smagas hepatotoksicitātes dēļ (kas izpaužas kā aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās), lietojot sahinavīru/ritonavīru kopā ar rifampicīnu, šīs trīs zāles nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
10

Tipranavīrs Tipranavīra lietošana vienlaikus ar 200 mg ritonavīra devām bijusi saistīta ar ziņojumiem par klīnisku hepatītu un aknu dekompensāciju, tostarp par dažiem letāliem gadījumiem. Pacientiem ar hronisku B hepatīta vai C hepatīta blakusinfekciju jāpievērš īpaša uzmanība, jo šiem pacientiem ir palielināts hepatotoksicitātes risks.
Nedrīkst lietot ritonavīru mazākās devās kā 200 mg divreiz dienā, jo tās var izmainīt kombinācijas efektivitātes raksturojumu.
Fosamprenavīrs Fosamprenavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divreiz dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt šīs kombinācijas lietošanas drošuma raksturojumu, tāpēc tas nav ieteicams.
Atazanavīrs Vienlaicīga atazanavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg reizi dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt atazanavīra lietošanas drošuma raksturojumus (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc tas nav ieteicams. Tikai tad, ja atazanavīrs ar ritonavīru tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg reizi dienā. Šajā gadījumā nepieciešama stingra klīniskā uzraudzība. Sīkāku informāciju skatīt atazanavīra zāļu aprakstā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja vai pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīram piemīt augsta afinitāte pret vairākām citohroma P450 (CYP) izoformām, un tas var nomākt oksidēšanos šādā secībā: CYP3A4 > CYP2D6. Lietojot vienlaikus ritonavīru un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Attiecībā uz atsevišķām zālēm (piemēram, alprazolāmu) ritonavīra inhibējošā ietekme uz CYP3A4 ar laiku var mazināties. Ritonavīram piemīt arī augsta afinitāte pret P glikoproteīnu, tas var kavēt šo transportētājvielu. Ritonavīra kavējoša ietekme (kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem vai bez tiem) uz P-gp aktivitāti ar laiku var mazināties (piemēram, digoksīns un feksofenadīns – skatīt tabulu “Ritonavīra ietekme uz nepretretrovīrusu zālēm”). Ritonavīrs var inducēt glikuronidāciju un oksidāciju ar CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, tādējādi palielinot dažu zāļu biotransformāciju, kuras tiek metabolizētas šajā lokā un var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var samazināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.
Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.
Zāles, kas ietekmē ritonavīra līmeni
Lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu preparātiem, var mazināties ritonavīra līmenis serumā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus. Tādēļ divšķautņu asinszāli saturošus augu preparātus nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, var palielināties ritonavīra līmenis. Var būt nepieciešams pielāgot ritonavīra devu. Enzīmus inducējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Noteiktas vienlaikus lietotas zāles (piemēram, delavirdīns, efavirenzs, fenitoīns un rifampicīns) var ietekmēt ritonavīra līmeni serumā. Šī mijiedarbība norādīta zāļu mijiedarbības tabulās tālāk.
11

Zāles, ko ietekmē ritonavīra lietošana

Mijiedarbība starp ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus, un citām nepretretrovīrusu zālēm norādīta turpmākajās tabulās.

Vienlaikus lietotās zāles Amprenavīrs Atazanavīrs
Darunavīrs Fosamprenavīrs
Indinavīrs
Nelfinavīrs

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar proteāzes inhibitoriem

Vienlaikus lietoto zāļu NORVIR

Novērtētās AUC Cmin

deva (mg)

deva (mg)

zāles

600 q12h

100 q12h

Amprenavīrs1 ↑ 64% ↑ 5

reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar

ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē amprenavīra zāļu aprakstā.

300 q24h

100 q24h

Atazanavīrs ↑ 86% ↑ 11

reizes Atazanavīrs2 ↑ 2 reizes ↑ 3-7

reizes

Ritonavīrs paaugstina atazanavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 300 mg atazanavīra reizi dienā kopā ar

ritonavīru 100 mg reizi dienā lietošanas drošums un efektivitāte iepriekš ārstētiem pacientiem. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē atazanavīra zāļu aprakstā.

600, viena deva

100 q12h

Darunavīrs ↑ 14

reizes

Ritonavīrs paaugstina darunavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Darunavīru jālieto kopā ar ritonavīru, lai garantētu tā terapeitisko iedarbību. Ritonavīra devas, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā, kopā ar darunavīru nav

pētītas. Vairāk informācijas skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

700 q12h

100 q12h

Amprenavīrs ↑ 2,4 reizes

↑ 11 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra (no fosamprenavīra) līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Fosamprenavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā

terapeitisko iedarbību. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts fosamprenavīra 700 mg

divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas kopā ar

fosamprenavīru nav pētītas. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē fosamprenavīra

zāļu aprakstā. 800 q12h

100 q12h

Indinavīrs3 ↑ 178% NN

400 q12h

400 q12h

Ritonavīrs ↑ 72% NN

Indinavīrs3 ↔

↑4

reizes

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina indinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu

nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā. Vienlaicīgas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) un indinavīra (800 mg divreiz

dienā) lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var palielināties nefrolitiāzes risks.

1250 q12h

100 q12h

Nelfinavīrs ↑ 20-

NN

39%

750, viena deva

500 q12h

Nelfinavīrs ↑ 152% NN

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina nelfinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

12

Sahinavīrs

Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu

nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas

pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

1000 q12h

100 q12h

Sahinavīrs 4 ↑ 15

↑5

reizes reizes

400 q12h

400 q12h

Ritonavīrs ↔

↔

Sahinavīrs4 ↑ 17

NN

reizes

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina sahinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Sahinavīru drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru. Ritonavīrs 100 mg divreiz

dienā kopā ar sahinavīru 1000 mg divreiz dienā nodrošina sahinavīra sistēmisko

iedarbību 24 stundu garumā, kas ir tāda pati vai lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta

ar sahinavīru 1200 mg trīs reizes dienā bez ritonavīra.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika pētīta 600 mg rifampicīna, lietota reizi dienā, mijiedarbība ar divreiz dienā lietotiem 1000 mg sahinavīra un 100 mg ritonavīra, 1 – 5 dienas pēc vienlaicīgās lietošanas novēroja smagu hepatocelulāru toksicitāti ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos līdz vairāk kā 20 reizēm virs normas augšējās robežas. Smagās hepatotoksicitātes riska dēļ sahinavīru/ritonavīru nedrīkst nozīmēt lietošanai kopā ar rifampicīnu.

Tipranavīrs

Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē sahinavīra zāļu aprakstā.

500 q12h

200 q12h

Tipranavīrs ↑ 11

↑ 29

reizes reizes

Ritonavīrs ↓ 40% NN

Ritonavīrs paaugstina tipranavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ.

Tipranavīrs jālieto kopā ar ritonavīru mazā devā, lai nodrošinātu tā terapeitisko

iedarbību. Par 200 mg divreiz dienā mazākas ritonavīra devas nedrīkst lietot kopā

ar tipranavīru, jo tās var mainīt šīs kombinācijas efektivitāti. Vairāk informācijas

ārstiem jāmeklē tipranavīra zāļu aprakstā.

NN: Nav noteikts.

1. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 1200 mg

amprenavīra divreiz dienā.

2. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 400 mg

atazanavīra reizi dienā.

3. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 800 mg

indinavīra trīs reizes dienā.

4. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 600 mg

sahinavīra trīs reizes dienā.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus

Vienlaikus Vienlaikus lietoto zāļu NORVIR deva Novērtētās AUC Cmin

lietotās zāles deva (mg)

(mg)

zāles

Didanozīns 200 q12h

600 q12h 2 h

Didanozīns ↓ 13% ↔

vēlāk

Ritonavīru ieteicams lietot kopā ar uzturu, bet didanozīns jālieto tukšā dūšā, tāpēc

starp šo zāļu lietošanu jābūt 2,5 h. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

Delavirdīns 400 q8h

600 q12h

Delavirdīns1 ↔

↔

Ritonavīrs ↑ 50% ↑ 75%

Ņemot vērā vēsturisku datu salīdzinājumu, delavirdīna farmakokinētiku, šķiet,

ritonavīrs neietekmēja. Lietojot kombinācijā ar delavirdīnu, var apsvērt ritonavīra

devas samazināšanu.

Efavirenzs 600 q24h

500 q12h

Efavirenzs ↑ 21%

Ritonavīrs ↑ 17%

13

Maraviroks Nevirapīns Raltegravīrs Zidovudīns

Efavirenzu lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, novērota

lielāka blakusparādību (piemēram, reiboņa, sliktas dūšas, parestēzijas) un

laboratorisko rezultātu noviržu (paaugstināts aknu enzīmu līmenis) sastopamība.

100 q12h

100 q12h

Maraviroks ↑ 161 % ↑ 28%

Ritonavīrs paaugstina maraviroka līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Maraviroku

var lietot kopā ar ritonavīru, lai pastiprinātu maraviroka darbību. Vairāk informācijas

skatīt maraviroka zāļu aprakstā.

200 q12h

600 q12h

Nevirapīns ↔

↔

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar nevirapīnu neizraisa ne nevirapīna, ne ritonavīra klīniski nozīmīgas farmakokinētikas pārmaiņas.

400, viena deva

100 q12h

raltegravīrs ↓ 16% ↓ 1%

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar raltegravīru izraisa nelielu raltegravīra līmeņa pazemināšanos.

200 q8h

300 q6h

Zidovudīns ↓ 25% NN

Ritonavīrs var ierosināt zidovudīna glikuronidāciju, izraisot nelielu zidovudīna līmeņa pazemināšanos. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

NN: Nav noteikts.

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva Ietekme uz

(mg)

vienlaikus

Ietekme uz vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Amfetamīna atvasinājumi

Amfetamīns

Ritonavīrs, lietojot to kā pretretrovīrusu līdzekli, domājams,

inhibēs CYP2D6, un rezultātā paaugstināsies amfetamīna un tā

atvasinājumu koncentrācija. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru pretretrovīrusu devās, ieteicams rūpīgi kontrolēt

terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

Pretsāpju līdzekļi

Buprenorfīns

16 q24h

100 q12h

↑ 57% ↑ 77%

Norbuprenorfīns

↑ 33% ↑ 108%

Glikuronīda metabolīti



Buprenorfīna un tā aktīvā metabolīta līmeņa paaugstināšanās

plazmā neizraisa klīniski nozīmīgas farmakodinamiskas izmaiņas pacientiem, kuriem ir tolerance pret opioīdiem. Tāpēc, ja

buprenorfīns un ritonavīrs tiek lietots vienlaikus, šo abu zāļu deva nav jāpielāgo. Ritonavīru lietojot kombinācijā ar citu proteāzes inhibitoru un buprenorfīnu, konkrētā dozēšanas informācija

jāskatās vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs petidīna,

piroksikāma un propoksifēna koncentrācijas paaugstināšanos

plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

14

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva Ietekme uz

(mg)

vienlaikus

Ietekme uz vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

Fentanils

AUC

Cmax

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

fentanila koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Fentanilu lietojot

Metadons1

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

iedarbību un blakusparādības (tai skaitā elpošanas nomākumu).

5, viena deva

500 q12h

↓ 36%

↓ 38%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai

farmakokinētikas pastiprinātāju, var būt nepieciešama lielāka metadona deva, jo notiek glikuronidācijas indukcija. Var būt

nepieciešams apsvērt devas pielāgošanu, ņemot vērā pacienta

klīnisko atbildreakciju pret metadona terapiju.

Morfīns

Ritonavīra, vienlaikus lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai

farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītās glikuronidācijas indukcijas dēļ var pazemināties morfīna līmenis.

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna

koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils, dronedarons, Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs

enkainīds, flekainīds, propafenons, amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda,

hinidīns

propafenona un hinidīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Digoksīns

0,5 viena IV deva

300 q12h, 3 dienas ↑ 86%

NN

0,4 viena perorāla deva

200 q12h, 13 dienas

↑ 22%



Šo mijiedarbību varētu noteikt ritonavīra, lietota kā pretretrovīrusu

līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītā Pglikoproteīna mediētās digoksīna izdalīšanās pārmaiņa.

Paaugstinātais digoksīna līmenis, kas novērots pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretastmas līdzekļi Teofilīns1

3 mg/kg q8h 500 q12h

↓ 43%

↓ 32%

Lietojot kopā ar ritonavīru, CYP1A2 indukcijas dēļ var būt

nepieciešama lielāka teofilīna deva.

15

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus NORVIR deva Ietekme uz Ietekme uz

lietoto zāļu (mg)

vienlaikus vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

Viena 20 mg 200 q12 h/1h ↑ 48%

↑ 39%

deva

pirms

Viena 40 mg 200

↑ 19%

↑ 4%

deva

q12h/vienlaikus

Viena 40 mg 200 q12h/6h pēc ↑ 11%

↑ 5%

deva

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) un ritonavīra izraisītas

akūtas P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

AUC un Cmax palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs. Vienlaikus lietojot afatinibu un Norvir, jāievēro

piesardzība (skatīt afatiniba ZA). Nepieciešama uzraudzība

attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.

Ceritinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Vienlaikus lietojot ceritinibu un Norvir, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP.

Dasatinibs, nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns Ibrutinibs
Venetoklakss

Lietojot kopā ar ritonavīru, var paaugstināties vinkristīna, vinblastīna koncentrācija serumā, radot potenciālu palielinātam blakusparādību biežumam.
Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties ibrutiniba koncentrācija, kas var palielināt toksicitātes risku, tajā skaitā arī audzēja līzes sindroma risku. No ibrutiniba un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums atsver risku un ritonavīru ir nepieciešams lietot, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes.
Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā rezultāts ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Antikoagulanti Rivaroksabāns
Vorapaksars

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu stabilā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz 75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā).

10, viena deva 600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

CYP3A un P-gp inhibīcija izraisa paaugstinātu rivaroksabāna līmeni plazmā un farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu.

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Vorapaksara lietošana vienlaikus ar Norvir nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

16

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

NORVIR deva (mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Varfarīns S-varfarīns R-varfarīns
Pretkrampju līdzekļi Karbamazepīns
Divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns
Antidepresanti Amitriptilīns, fluoksetīns, imipramīns, nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns
Dezipramīns
Trazodons

5, viena deva 400 q12h

↑ 9%

↓ 9%

↓ 33%

↔

CYP1A2 un CYP2C9 indukcija izraisa R-varfarīna līmeņa

pazemināšanos, bet, S-varfarīnu lietojot kopā ar ritonavīru,

novērota maza ietekme uz farmakokinētiku. Pazemināta R-

varfarīna līmeņa dēļ var būt pavājināta antikoagulējošā iedarbība,

tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu

līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, ieteicams kontrolēt

antikoagulācijas raksturlielumus.

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Karbamazepīnu lietojot kopā ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.
Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inducē CYP2C9 izraisīto oksidēšanos un glikuronidāciju, tāpēc paredzama pretkrampju līdzekļa koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību. Fenitoīns var pazemināt ritonavīra līmeni serumā.

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6,

tāpēc paredzama imipramīna, amitriptilīna, nortriptilīna,

fluoksetīna, paroksetīna un sertralīna koncentrācijas

palielināšanās. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra

pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

100 viena perorāla

500 q12h ↑ 145%

↑ 22%

deva

2-hidroksimetabolīta AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 15 un 67%. Lietojot dezipramīnu vienlaikus ar ritonavīru kā

pretretrovīrusu līdzekli, ieteicams samazināt dezipramīna devu.

50, viena deva 200 q12h

↑ 2,4 reizes ↑ 34%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

farmakokinētikas pastiprinātāju, tika konstatēta ar trazodonu

saistīto blakusparādību sastopamības palielināšanās. Ja trazodonu

lieto kopā ar ritonavīru, kombinācija jālieto uzmanīgi, sākot

trazodona lietošanu ar mazāko devu un kontrolējot klīnisko

atbildreakciju un panesamību.

17

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva Ietekme uz

(mg)

vienlaikus

Ietekme uz vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Pretpodagras terapija

Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ir paredzams, ka palielināsies

kolhicīna koncentrācija. Ziņots, ka pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem,

kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un ritonavīru, spēcīgas

CYP3A4 un P-gp inhibīcijas dēļ ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktu). Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās

astemizola un terfenadīna koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Feksofenadīns

Ritonavīrs var mainīt P-glikoproteīna mediēto feksofenadīna izdalīšanos, ja to lieto kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

farmakokinētikas pastiprinātāju, izraisot paaugstinātu

feksofenadīna koncentrāciju. Paaugstinātais feksofenadīna līmenis var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija.

Loratadīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

loratadīna koncentrācijas paaugstināšanās plazma. Loratadīnu

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Pretinfekcijas līdzekļi

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās gan

Rifabutīns1

fuzidīnskābes, gan ritonavīra koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

150 dienā 500 q12h,

↑ 4 reizes

↑ 2,5 reizes

25-O-dezacetilrifabutīna metabolīts

↑ 38 reizes

↑ 16 reizes

Izteiktās rifabutīna AUC palielināšanās dēļ vienlaicīga rifabutīna un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu). Atsevišķu PI lietošanas gadījumā var būt

indicēta rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg 3 reizes nedēļā, ja ritonavīrs tiek lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs.

Specifiskos ieteikumus lasiet vienlaikus lietotā proteāzes

inhibitora zāļu aprakstā. Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pareizu tuberkulozes ārstēšanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Rifampicīns

Lai gan rifampicīns var inducēt ritonavīra metabolismu, ierobežots datu apjoms liecina, ka tad, kad lielas ritonavīra devas (pa 600 mg

divreiz dienā) tiek lietotas kopā ar rifampicīnu, tā papildus inducējošā iedarbība (kopā ar paša ritonavīra) ir maza un augstas

devas ritonavīra terapijas gadījumā tai var nebūt klīniski

nozīmīgas ietekmes uz ritonavīra līmeni. Ritonavīra ietekme uz rifampicīnu nav zināma.

Vorikonazols

200 q12h

400 q12h

↓ 82%

↓ 66%

200 q12h

100 q12h

↓ 39%

↓ 24%

18

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva Ietekme uz

(mg)

vienlaikus

Ietekme uz vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa un vorikonazola

lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas

samazināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāizvairās no

vienlaicīgas vorikonazola un ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāju lietošanas, ja vien ieguvumu un riska attiecības

novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

Atovakvons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inducē glikuronidāciju, tāpēc paredzama

atovakvona koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Atovakvonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni

serumā vai terapeitisko iedarbību.

Bedahilīns

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav

pieejami. Mijiedarbības pētījumā, kurā lietoja vienreizēju

bedahilīna devu un vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bija par

22 % lielāks bedahilīna zemlīknes laukums (area under curve,

AUC). Domājams, ka šāds pieaugums rodas ritonavīra dēļ, un

ilgstošas vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu tikt novērota

pastiprināta iedarbība. Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska

dēļ no vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz

risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams

biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu

līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Klaritromicīns

500 q12h

200 q8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH klaritromicīna metabolīts Delamanīds

↓ 100%

↓ 99%

Klaritromicīna lielā terapeitiskā loga dēļ pacientiem ar normālu

nieru darbību deva nav jāsamazina. Par 1 g lielākas klaritromicīna

dienas devas nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru kā

pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver klaritromicīna

devas samazināšana: pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30 –

60 ml/min, deva jāsamazina pa 50%, pacientiem, kuriem

kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min, deva jāsamazina pa

75%.

Mijiedarbības pētījumu rezultāti par ritonavīra monoterapiju nav

pieejami. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā zāļu mijiedarbības

pētījumā pēc 14 dienas ilgas vienlaicīgas 100 mg lielu delamanīda

devu lietošanas divreiz dienā un 100 mg lopinavīra un 400 mg

ritonavīra devu kombinācijas lietošanas divreiz dienā bija pa 30%

palielinājusies delamanīda metabolīta DM-6705 iedarbības

intensitāte. Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla

pagarināšanās risku, tad, kad tiek uzskatīts, ka delamanīds jālieto

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku

ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda

zāļu aprakstu).

19

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Eritromicīns, itrakonazols

Vienlaikus NORVIR deva Ietekme uz Ietekme uz

lietoto zāļu (mg)

vienlaikus vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

eritromicīna un itrakonazola koncentrācijas palielināšanās plazmā.

Lietojot eritromicīnu vai itrakonazolu vienlaikus ar ritonavīru,

ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

blakusparādības.

Ketokonazols

200 dienā

500 q12h

↑ 3,4 reizes ↑ 55%

Sulfametoksazols/Trimetoprims2

Ritonavīrs inhibē CYP3A mediēto ketokonazola metabolismu. Palielinātās gastrointestinālo un aknu blakusparādību sastopamības dēļ jāapsver ketokonazola devas samazināšana, kad to lieto vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

farmakokinētikas pastiprinātāju.

800/160,

500 q12h

↓ 20% / ↑

↔

viena deva

20%

Sulfametoksazola/trimetoprima devas maiņa vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar ritonavīra terapiju nav vajadzīga.

Antipsihotiskie/Neiroleptiskie līdzekļi

Klozapīns, pimozīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs klozapīna vai pimozīda koncentrācijas palielināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Haloperidols, risperidons, tioridazīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc paredzama haloperidola, risperidona un tioridazīna koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Lurazidons

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Sakarā ar ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, tiek sagaidīts, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies. Vienlaikus Norvir un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

β2-agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Ritonavīrs inhibē CYP3A4, kā rezultātā paredzama izteikta salmeterola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Tādēļ vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Kalcija kanālu blokatori

Amlodipīns, diltiazems, nifedipīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama kalcija kanālu blokatoru koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

20

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus NORVIR deva Ietekme uz Ietekme uz

lietoto zāļu (mg)

vienlaikus vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Endotelīna receptoru antagonisti

Bosentāns

Vienlaicīga bosentāna un ritonavīra lietošana var paaugstināt

bosentāna maksimālo līdzsvara koncentrāciju (Cmax) un laukumu zem koncentrācijas-laika līknes (AUC).

Riociguats

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var

palielināties koncentrācija. Riociguata lietošana vienlaikus ar

Norvir nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).

Melnā rudzu grauda atvasinājumi Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi Cisaprīds HCV proteāzes inhibitori Simeprevīrs
HMG Co-A reduktāzes inhibitori Atorvastatīns, fluvastatīns, lovastatīns, pravastatīns, rosuvastatīna, simvastatīns
Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi Etinilestradiols

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu cisaprīda koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

200 qd

100 q12h

↑ 7.2-reizes ↑ 4.7-reizes

Ritonavīrs paaugstina simeprevīra koncentrāciju plazmā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Ritonavīra un simeprevīra vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Paredzams, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas ir stipri atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, lovastatīnam un simvastatīnam, būs stipri paaugstināta koncentrācija plazmā, kad tos lietos vienlaicīgi ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija var pacientiem radīt noslieci uz miopātijām, tostarp rabdomiolīzi, tāpēc šo zāļu kombinācija ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no CYP3A. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jāizmanto mazākās iespējamās atorvastatīna vai rosuvastatīna devas. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, un mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja ir indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

50 µg viena deva

500 q12h

↓ 40%

↓ 32%

21

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu

NORVIR deva Ietekme uz

(mg)

vienlaikus

Ietekme uz vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Etinilestradiola koncentrācijas pazemināšanās dēļ jāapsver

barjermetožu vai citu nehormonālu kontracepcijas metožu

izmantošana, ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs kā pretretrovīrusu

līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Ritonavīrs ar lielu varbūtību mainīs dzemdes asiņošanas raksturojumu un mazinās

estradiolu saturošo pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti

Ciklosporīns, takrolīms, everolīms

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

ciklosporīna, takrolīma vai everolīma koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

blakusparādības.

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils

50, viena deva 600 q12h

↑ 13 reizes

↑ 2,4 reizes

Avanafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

Sildenafils Tadalafils Vardenafils

100, viena deva 500 q12h

↑ 11 reizes

↑ 4 reizes

Vienlaicīga sildenafila lietošana erektīlās disfunkcijas ārstēšanai,

un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas

pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi, un nekādos apstākļos

sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās (skatīt arī 4.4.

apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir

kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

20, viena deva 200 q12h

↑ 124%

↔

Vienlaicīga tadalafila lietošana erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un

ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas

pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi samazinātā devā,

nepārsniedzot 10 mg tadalafila 72 stundās un pastiprināti uzraugot,

vai nerodas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju, tadalafils tiek

lietots vienlaikus ar ritonavīru, skatīt tadalafila zāļu aprakstu.

5, viena deva 600 q12h

↑ 49 reizes

↑ 13

reizes

Vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

22

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus NORVIR deva Ietekme uz Ietekme uz

lietoto zāļu (mg)

vienlaikus vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Sedatīvie/miega līdzekļi

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, Ir liela varbūtība, ka vienlaicīga ritonavīra lietošana var

flurazepāms, perorāli un parenterāli paaugstināt klorazepāta, diazepāma, estazolāma un flurazepāma

lietots midazolāms

koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu). Midazolāmu plaši metabolizē CYP3A4. Lietošana

vienlaikus ar Norvir var izraisīt stipru šī benzodiazepīna

koncentrācijas palielināšanos. Nav veikti mijiedarbības pētījumi

Norvir un benzodiazepīnu vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

Ņemot vērā datus par citiem CYP3A4 inhibitoriem, paredzams, ka

midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi lielāka iekšķīgi

lietota midazolāma gadījumā. Tāpēc Norvir nedrīkst lietot

vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3.

apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Norvir lietojot vienlaikus ar

parenterāli ievadītu midazolāmu. Dati par parenterāli ievadīta

midazolāma lietošanu vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem

liecina par iespējamu midazolāma līmeņa paaugstināšanos plazmā

3 – 4 reizes. Ja Norvir lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu

midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos

apstākļos, kas nodrošina ciešu klīnisku uzraudzību un atbilstošu

medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas

sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši

gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

Triazolāms

0,125 viena

200, 4 devas

↑ >20 reizes ↑ 87%

deva

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību paaugstinās

triazolāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Petidīns

50 viena

500 q12h

↓ 62%

↓ 59%

perorāla deva

Norpetidīna metabolīts

↑ 47%

↑ 87%

Petidīna un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta paaugstinātās

metabolīta – norpetidīna – koncentrācijas dēļ, kuram piemīt gan

atsāpinoša, gan CNS stimulējoša darbība. Paaugstināta norpetidīna

koncentrācija var palielināt ietekmes risku uz CNS (piemēram,

krampjus), skatīt 4.3. apakšpunktu.

Alprazolāms

1, viena deva 200 q12h,

↑2,5 reizes

↔

2 dienas

500 q12h,

↓ 12%

↓ 16%

10 dienas

Pēc ritonavīra lietošanas sākšanas alprazolāma metabolisms tika

nomākts. Pēc ritonavīra lietošanas 10 dienas netika novērota

nekāda inhibējoša ietekme uz ritonavīru. Piesardzība jāievēro

dažas pirmās dienas, kad alprazolāms tiek lietots vienlaikus ar

ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas

pastiprinātāju, pēc tam sākas alprazolāma metabolisma indukcija.

Buspirons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

buspirona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Buspironu

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt

terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

23

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Miega zāles

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

NORVIR deva (mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Zolpidems

5

200, 4 devas

↑ 28%

↑ 22%

Zolpidemu un ritonavīru drīkst lietot vienlaicīgi, uzmanīgi kontrolējot, vai nerodas pārmērīga sedācija.

Smēķēšanas atmešana

Bupropions

150

100 q 12h

22%

 21%

150

600 q 12h

 66%

 62%

Bupropionu primāri metabolizē CYP2B6. Lietojot bupropionu vienlaicīgi ar atkārtotām ritonavīra devām, ir paredzams, ka pazemināsies bupropiona līmenis. Uzskata, ka šī iedarbība parāda bupropiona metabolisma indukciju. Tomēr, tā kā ritonavīrs arī inhibē CYP2B6 in vitro, ieteicamo bupropiona devu nevajag pārsniegt. Pretstatā ilgstošai ritonavīra lietošanai, pēc īslaicīgas mazu ritonavīra devu (200 mg divreiz dienā 2 dienas) lietošanas nebija nozīmīgas mijiedarbības ar bupropionu, kas liecina, ka bupropiona koncentrācija var samazināties vairākas dienas pēc vienlaicīgas ritonavīra lietošanas sākšanas.

Steroīdi

Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalējamo vai intranazālo flutikazona propionātu, ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu iedarbību, tostarp par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (iepriekš minētajā pētījumā konstatēts, ka kortizola līmenis plazmā pazeminājās pa 86%); līdzīga iedarbība iespējama arī ar citiem kortikosteroīdiem, ko metabolizē CYP3A, piemēram, ar budezonīdu un triamcinolonu. Tāpēc vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja un šo glikokortikoīdu lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver glikokortikoīdu devas samazināšana, rūpīgi kontrolējot, vai neparādās lokāla un sistēmiska iedarbība, vai jāsāk lietot glikokortikoīds, kas nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama pakāpeniska devas samazināšana ilgākā laika periodā.

Deksametazons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama deksametazona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Deksametazonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Prednizolons

20

200 q12h

↑ 28%

↑ 9%

Prednizolonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Metabolīta prednizolona AUC pēc 4 un 14 ritonavīra lietošanas dienām palielinājās attiecīgi pa 37% un 28%.

24

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus NORVIR deva Ietekme uz Ietekme uz

lietoto zāļu (mg)

vienlaikus vienlaikus

deva (mg)

lietoto zāļu lietoto zāļu

AUC

Cmax

Vairogdziedzera hormonu

aizstājterapija

Levotiroksīns

Ir ziņots par pēcreģistrācijas gadījumiem, kas liecina par

potenciālu mijiedarbību starp ritonavīru saturošiem līdzekļiem un

levotiroksīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz

pirmo mēnesi pēc ritonavīra terapijas uzsākšanas un/vai beigšanas

jākontrolē tiroīdstimulējošais hormons (TSH).

NN: Nav noskaidrots.

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu

2. Sulfametoksazols tika lietots kopā ar trimetoprimu.

Ir ziņojumi par ietekmi uz sirdi un nervu sistēmu, lietojot ritonavīru vienlaikus ar dizopiramīdu, meksiletīnu vai nefazodonu. Nevar izslēgt zāļu mijiedarbības iespējamību.

Papildus iepriekš minētajai mijiedarbībai jāņem vērā arī pastiprinātas terapeitiskās un toksiskās iedarbības varbūtība vienlaikus lietoto zāļu saistīšanās aizstāšanas dēļ ar olbaltumvielām, jo ritonavīrs izteikti saistās ar olbaltumvielām.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietoto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā.

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti (piemēram, omeprazols vai ranitidīns) var samazināt vienlaicīgi lietoto proteāzes inhibitoru koncentrāciju. Specifisku informāciju par vienlaicīgi lietotu skābi samazinošu līdzekļu ietekmi skatīt vienlaicīgi lietota proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Balstoties uz mijiedarbības pētījumiem ar ritonavīru, vienlaikus lietotiem proteāzes inhibitoriem (Lopinavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs), vienlaicīga omeprazola vai ranitidīna lietošana būtiski neietekmē ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja efektivitāti, neraugoties uz nelielām iedarbības izmaiņām (apmēram 6 – 18%).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Grūtniecības laikā ar ritonavīru ārstēts liels grūtnieču skaits (6100 dzīvi dzimušie), no kuriem 2800 dzīvi dzimušie tika pakļauti ietekmei pirmajā trimestrī. Šie dati pārsvarā attiecas uz iedarbību, kad ritonavīrs tika lietots kombinētā terapijā, bet mazākās devās, nekā terapeitiskās, kā farmakokinētikas pastiprinātājs citiem PI. Šie dati neliecina par biežākiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar sastopamību, kas novērota kopējās populācijas iedzimtu defektu uzraudzības sistēmās. Dati par dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Norvir, ja klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Ritonavīrs nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (PKL). Tāpēc ārstēšanas laikā jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti Ierobežoti publicētie dati pierāda, ka ritonavīrs izdalās mātes pienā. Nav informācijas par ritonavīra ietekmi zīdaiņiem, kas baroti ar krūti vai zāļu ietekmi uz piena ražošanu. Ņemot vērā iespējamos riskus (1) HIV transmisijai ( HIV negatīviem zīdaiņiem), (2) vīrusa rezistences attīstībai (HIV pozitīviem zīdaiņiem) un (3) nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kas

25

baroti ar krūti, HIV inficētām mātēm, kas lieto Norvir, nekādā gadījumā nav ieteicams barot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte Dati par ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem nenovēroja nelabvēlīgu ritonavīra ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Reibonis ir zināma blakusparādība, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Blakusparādības, kas saistītas ar ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu, ir atkarīgas no konkrētā vienlaikus lietotā PI. Informāciju par blakusparādībām meklējiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ritonavīru monoterapijā vai kombinācijās ar citām pretretrovīrusu zālēm bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (tai skaitā caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (augšdaļā, apakšdaļā)), neiroloģiski traucējumi (tai skaitā parestēzija un mutes parestēzija) un nogurums/nespēks.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Ziņots par tālāk minētajām vidēji smagām vai smagām blakusparādībām ar iespējamu vai varbūtēju saistību ar ritonavīra lietošanu. Katrā sastopamības grupā blakusparādības norādītas smaguma pakāpes samazināšanās secībā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 - < 1/10); retāk (> 1/1000 - < 1/100); reti (> 1/10 000 - < 1/1000): nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Blakusparādības, kurām sastopamības biežums norādīts kā nav zināms, tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Sistēmu orgānu klase

Biežums Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Samazināts leikocītu skaits, pazemināts

traucējumi

hemoglobīns, samazināts neitrofilu skaits,

palielināts eozinofilo leikocītu skaits,

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Bieži
Reti Bieži

Palielināts neitrofilu skaits Paaugstināta jutība, tostarp nātrene un sejas tūska Anafilakse Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, podagra, tūska un perifēra tūska, dehidratācija (parasti saistīta ar kuņģa-zarnu trakta simptomiem)

Retāk

Cukura diabēts

26

Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Reti Ļoti bieži
Bieži Bieži Retāk Bieži
Ļoti bieži Ļoti bieži
Bieži
Bieži
Ļoti bieži
Bieži Reti Ļoti bieži Bieži Bieži
Retāk Bieži Ļoti bieži
Bieži Bieži
Retāk

Hiperglikēmija
Garšas sajūtas traucējumi, mutes un perifēra parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija Bezmiegs, trauksme, apjukums, uzmanības traucējumi, ģībonis, krampji Neskaidra redze Miokarda infarkts Hipertensija, hipotensija, tai skaitā ortostatiska hipotensija, perifēra salšanas sajūta Faringīts, orofaringeālas sāpes, klepus
Sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), slikta dūša, caureja (tai skaitā smaga ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem), vemšana, gremošanas traucējumi
Anoreksija, vēdera pūšanās, mutes čūlas, asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, gastroezofagāla refluksa slimība, pankreatīts Hepatīts (tai skaitā paaugstināts ASAT, ALAT, GGT līmenis), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (tai skaitā dzelte) Nieze, izsitumi (tai skaitā eritematozi un makulopapulāri)
Akne
Stīvensa – Džonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze (TEN) Artalģija un muguras sāpes
Miozīts, rabdomiolīze, mialģija, miopātija, paaugstināts KFK līmenis Pastiprināta urinācija, nieru darbības traucējumi (piemēram, oligūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis)
Akūta nieru mazspēja Menorāģija
Nogurums, tai skaitā astēnija, pietvīkums, karstuma sajūta
Drudzis, ķermeņa masas samazināšanās Paaugstināts amilāzes līmenis, pazemināts brīvā un kopējā tiroksīna līmenis
Paaugstināts glikozes līmenis, paaugstināts magnija līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis

27

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Pacientiem, kuri saņem ritonavīru monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, piecas reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, klīnisks hepatīts un dzelte.
Vielmaiņas parametri Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, novērots pankreatīts, arī pacientiem, kuriem attīstījās hipertrigliceridēmija. Daži gadījumi beigušies letāli. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
2 gadus veciem un vecākiem bērniem Norvir drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Informācija par akūtu ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Viens pacients klīniskos pētījumos lietoja ritonavīru 1500 mg dienā 2 dienas un ziņoja par parestēziju, kas izzuda samazinot devu. Ziņots par nieru mazspējas gadījumu ar eozinofiliju.
Dzīvniekiem (žurkām un pelēm) novērotās toksiskuma pazīmes bija aktivitātes mazināšanās, ataksija, dispnoja un trīce.
Ārstēšana Ritonavīra pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tostarp dzīvībai svarīgo orgānu darbības kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ņemot vērā zāļu šķīdības īpašības un transintestinālo elimināciju, ārstējot pārdozēšanu, ieteicams veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli. Tā kā ritonavīrs tiek plaši metabolizēts aknās un plaši saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka dialīze nodrošina nozīmīgu zāļu izvadi no organisma.
28

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitors ATĶ kods: J05A E03.
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
Ritonavīra izraisītā farmakokinētikas pastiprināšana pamatojas uz ritonavīra kā spēcīga CYP3A mediētā metabolisma inhibitora darbību. Pastiprināšanas pakāpe ir saistīta ar vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma ceļu un vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora ietekmi uz ritonavīra metabolismu. Maksimālā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma inhibīcija parasti tiek sasniegta ar 100 mg ritonavīra dienā līdz 200 mg ritonavīra divreiz dienā un tā ir atkarīga no vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Papildus informāciju par ritonavīra ietekmi uz vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolismu skatiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu apraksta 4.5. apakšpunktā.
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīrs ir perorāli aktīvs peptidomimētisks HIV–1 un HIV–2 aspartilproteāzes inhibitors. HIV proteāzes nomākšana padara enzīmu nespējīgu pārveidot gag–pol poliproteīna priekšteci, kas noved pie morfoloģiski nenobriedušu HIV daļiņu, kas nav spējīgas sākt jaunu infekcijas ciklu, veidošanās. Ritonavīram piemīt selektīva afinitāte pret HIV proteāzi, kā arī neliela inhibējoša aktivitāte pret cilvēka aspartilproteāzi.
Ritonavīrs bija pirmais proteāzes inhibitors (apstiprināts 1996. gadā), kura efektivitāte tika apstiprināta pētījumā ar klīniskiem beigu vērtējamiem raksturlielumiem. Tomēr ritonavīra metabolismu kavējošo īpašību dēļ tā lietošana par citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju ir svarīgākais ritonavīra izmantošanas veids klīniskajā praksē (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ietekme uz elektrokardiogrammu
QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 45 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 5,5 (7,6) lietojot 400 mg ritonavīra divreiz dienā. 3. dienā ritonavīra darbība bija apmēram 1,5 reizes stiprāka nekā novērots pēc 600 mg lietošanas divreiz dienā līdzsvara stāvoklī. Nevienam dalībniekam QTcF nepalielinājās par  60 msec no sākotnējā vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.
Šajā pašā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,0 msec līdz 24,0 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 252 msec un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Rezistence
In vitro tika atlasīti un no pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām ritonavīra devām, izolēti pret ritonavīru rezistenti HIV–1 izolāti.
Ritonavīra pretretrovīrusu darbības pavājināšanās primāri ir saistīta ar proteāzes mutācijām V82A/F/T/S un I84V. Citu mutāciju uzkrāšanās proteāzes gēnā (tostarp 20., 33., 36., 46., 54., 71. un 90. pozīcijā) arī var veicināt ritonavīra rezistenci. Kopumā, ar ritonavīra rezistenci saistītajām mutācijām uzkrājoties, krustotās rezistences dēļ jutība pret atsevišķiem citiem PI var mazināties. Specifiska informācija par proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu atbildreakciju pret citiem proteāzes inhibitoriem, jāmeklē šo līdzekļu zāļu aprakstā vai oficiālajos regulārajos atjauninājumos.
29

Klīniskās farmakodinamikas dati
Ritonavīra iedarbību (lietojot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz slimības aktivitātes bioloģiskiem marķieriem, piemēram, CD4 šūnu skaitu un vīrusu RNS, vērtēja vairākos pētījumos, iesaistot ar HIV–1 inficētus pacientus. Tālāk minēti svarīgākie pētījumi.
Lietošana pieaugušajiem
Kontrolētā pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā, ar ritonavīru kā papildlīdzekli ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu analogiem un kuriem sākotnējais CD4 šūnu skaits  100 šūnas/l, konstatēja mirstības un AIDS simptomu kompleksa mazināšanos. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 16 nedēļu laikā bija -0,79 log10 (vidējais maksimālais samazinājums: 1,29 log10) ritonavīra grupā pret -0,01 log10 kontrolgrupā. Biežāk izmantotie nukleozīdi šajā pētījumā bija zidovudīns, stavudīns, didanozīns un zalcitabīns.
Pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā un kurā iesaistīja pacientus ar mazāk progresējušu HIV–1 infekciju (CD4 200 – 500 šūnas/l) bez iepriekšējas pretretrovīrusu terapijas, ritonavīrs kombinācijā ar zidovudīnu vai monoterapijas veidā mazināja vīrusu slodzi plazmā un palielināja CD4 šūnu skaitu. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas 48 nedēļu laikā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija -0,88 log10 ritonavīra grupā pret -0,66 log10 ritonavīra un zidovudīna grupā pret -0,42 log10 zidovudīna grupā.
Rezistences rašanās iespējamības dēļ, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā, ritonavīra terapijas turpināšana jāvērtē, ņemot vērā vīrusu slodzi.
Lietošana pediatriskajā populācijā
Atklātā pētījumā ar HIV inficētiem, klīniski stabiliem bērniem, kas tika pabeigts 1998. gadā, pēc 48 ārstēšanas nedēļām konstatēja nozīmīgu nosakāmā RNS līmeņa atšķirību (p = 0,03) par labu trīskāršai ārstēšanas shēmai (ritonavīrs, zidovudīns un lamivudīns).
2003. gadā pabeigtā pētījumā 50 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 4 nedēļām līdz diviem gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu, saņēma 350 - 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar 160 mg/m2 zidovudīna ik pēc 8 stundām un 4 mg/kg lamivudīna ik pēc 12 stundām. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 72% un 36% pacientu sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā pa 400 kopijām/ml attiecīgi 16. un 104. nedēļā. Atbildreakcija, lietojot abas dozēšanas shēmas, kā arī visās pacientu vecuma grupās bija līdzīga.
2000. gadā pabeigtā pētījumā 76 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz divpadsmit gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu un/vai stavudīnu, saņēma 350 vai 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar lamivudīnu un stavudīnu. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 50% un 57% pacientu no 350 un 450 mg/m2 devu grupām, attiecīgi, sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā līdz ≤ 400 kopijām/ml 48. nedēļā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Nav ritonavīra zāļu formas parenterālai ievadei, tādēļ uzsūkšanās apjoms un absolūtā bioloģiskā pieejamība nav noteikta. Ritonavīra farmakokinētiku, lietojot daudzkārtēju devu veidā, pētīja HIV pozitīviem pieaugušiem brīvprātīgajiem, paraugus ņemot pēc ēšanas. Lietojot daudzkārtējas devas, ritonavīra uzkrāšanās ir nedaudz mazāka nekā varētu būt, ņemot vērā datus par vienreizējas devas lietošanu, jo atkarībā no laika un devas palielinās šķietamais klīrenss (Cl/F). Konstatēja, ka laika gaitā ritonavīra vidējā minimālā koncentrācija mazinās, iespējams, enzīma indukcijas dēļ, bet tā stabilizējās 2. terapijas nedēļas beigās. Palielinot devu, laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (tmax) nemainījās (aptuveni 4 stundas). Nieru klīrenss vidēji bija < 0,1 l/h, un tas bija salīdzinoši nemainīgs visā devu diapazonā.
30

Farmakokinētikas raksturlielumi ritonavīra monoterapijas gadījumā, lietojot dažādas dozēšanas shēmas, parādīti šajā tabulā.

Ritonavīra dozēšanas shēma

100 mg reizi 100 mg 200 mg reizi 200 mg

600 mg

dienā

divreiz dienā1

dienā

divreiz dienā divreiz dienā

Cmax (µg/ml) 0,84  0,39

0,89

3,4  1,3

4,5  1,3

11,2  3,6

Ctrough (µg/ml) 0,08  0,04

0,22

0,16  0,10 0,6  0,2

3,7  2,6

AUC12 vai 24

6,6  2,4

6,2

20,0  5,6 21,92  6,48 77,5  31,5

(µgh/ml)

t½ (h)

~5

~5

~4

~8

~3 līdz 5

Cl/F (l/h)

17,2  6,6

16,1

10,8  3,1 10,0  3,2

8,8  3,2

1 Raksturlielumi izteikti kā ģeometriskie vidējie. Piezīme: ritonavīrs visu norādīto lietošanas shēmu

ietvaros tika lietots pēc ēšanas.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos:

Vienreizējas 100 mg devas ritonavīra pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas uzņemšana kopā ar mērena tauku satura maltīti (617 kcal, 29% kaloriju no taukiem) tika saistīta ar vidēji lielu ritonavīra AUC un Cmax samazināšanos, attiecīgi par 23% un 39%, salīdzinot ar tā uzņemšanu badošanās režīmā. Suspensijas uzņemšana kopā ar augsta tauku satura maltīti (917 kcal, 60% kaloriju no taukiem) tika saistīta ar vidēji lielu ritonavīra AUC un Cmax samazināšanos, attiecīgi par 32% un 49%, salīdzinot ar tā uzņemšanu badošanās režīmā.

Izkliede Ritonavīra šķietamais izkliedes tilpums (VB/F) pēc vienreizējās 600 mg devas lietošanas ir aptuveni 20 – 40 l. Konstatēja, ka aptuveni 98 – 99% ritonavīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem, kas 1,0 – 100 g /ml koncentrācijas robežās ir nemainīgs. Ritonavīrs vienlīdz izteikti saistās gan ar cilvēka alfa 1-skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar cilvēka seruma albumīnu (CSA).
Pētot zāļu izkliedi audos ar 14C–iezīmētu ritonavīru žurkām, konstatēja, ka augstākā ritonavīra koncentrācija ir aknās, virsnierēs, aizkuņģa dziedzerī, nierēs un vairogdziedzerī. Žurku limfmezglos noteiktā attiecība starp zāļu koncentrāciju audos un plazmā ir aptuveni 1, kas liecina par ritonavīra izplatību limfātiskos audos. Smadzenēs ritonavīrs nokļūst minimāli.

Metabolisms Konstatēts, ka ritonavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, galvenokārt, izozīms CYP3A4 un mazākā mērā CYP2D6 izoforma. Pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī in vitro eksperimentos ar cilvēku aknu mikrosomām konstatēja, ka ritonavīrs tiek pakļauts galvenokārt oksidatīvam metabolismam. Cilvēkam noteica 4 ritonavīra metabolītus. Izopropiltiazola oksidēšanās metabolīts (M–2) ir galvenais metabolīts un tam piemīt pamatsavienojumam līdzīga pretvīrusu aktivitāte. Tomēr M–2 metabolīta AUC bija aptuveni 3% no pamatsavienojuma AUC.

Konstatēts, ka mazām ritonavīra devām ir fundamentāla ietekme uz citu proteāzes inhibitoru (un citām CYP3A4 metabolizētām zālēm) farmakokinētiku, un citi proteāzes inhibitori var ietekmēt ritonavīra farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija Cilvēku pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu ritonavīru konstatēja, ka ritonavīra eliminācija notiek galvenokārt caur hepatobiliāro sistēmu; aptuveni 86% radioaktīvā elementa konstatēja izkārnījumos, no kura daļa, iespējams, bija neabsorbēts ritonavīrs. Šajos pētījumos netika atklāts, ka eliminācija caur nierēm būtu galvenais ritonavīra eliminācijas ceļš. Līdzīgus rezultātus ieguva pētījumos ar dzīvniekiem.

31

Īpašas pacientu grupas Nekonstatēja klīniski nozīmīgas AUC vai Cmax atšķirības vīriešiem un sievietēm. Ritonavīra farmakokinētiskie raksturlielumi nebija statistiski nozīmīgi atkarīgi no ķermeņa masas vai muskuļu masas. 50 līdz 70 gadus veciem pacientiem, kuri lietoja 100 mg ritonavīra vienlaikus ar Lopinavīru vai lielāku ritonavīra devu nekombinējot to ar citu proteāzes inhibitoru, novēroja līdzīgas ritonavīra plazmas koncentrācijas, kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Ritonavīra iedarbība pēc daudzkārtēju ritonavīra devu lietošanas veseliem brīvprātīgiem (500 mg divreiz dienā) un cilvēkiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju (A un B grupa atbilstoši Child Pugh klasifikācijai, 400 mg divreiz dienā) pēc devas normalizēšanas starp abām grupām būtiski neatšķīrās.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ritonavīra farmakokinētikas raksturlielumi nav pētīti. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav gaidāmas nekādas kopējā organisma klīrensa pārmaiņas.
Pediatriskā populācija Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir vecāki par 2 gadiem un kuri saņēma 250 mg/m2 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija bērniem, lietojot 350 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā, bija līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot 600 mg zāļu (aptuveni 330 mg/m2) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) par 2 gadiem vecākiem bērnu vecuma pacientiem bija aptuveni 1,5 – 1,7 reizes ātrāks nekā pieaugušiem indivīdiem.
Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem un kuri saņēma 350 mg/m2 – 450 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija šajā pētījumā bija ļoti dažāda un nedaudz zemāka nekā tā, kas tika konstatēta pieaugušajiem, kuri saņēma 600 mg (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) samazinājās līdz ar vecumu, un tā vidējais raksturlielums par 3 mēnešiem jaunākiem bērniem bija 9,0 l/h/m2, 7,8 l/h/m2 bērniem no 3 līdz 6 mēnešu vecumam un 4,4 l/h/m2 bērniem no 6 līdz 24 mēnešu vecumam.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka galvenie mērķa orgāni ir aknas, tīklene, vairogdziedzeris un nieres. Aknās novēroja hepatocelulāro, biliāro un fagocitāro elementu pārmaiņas ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tīklenes pigmentepitēlija (RPE – retinal pigment epithelium) hiperplāziju un tīklenes deģenerāciju novēroja visos ritonavīra pētījumos ar grauzējiem, bet šādas pārmaiņas nekonstatēja suņiem. Ultrastrukturāli pierādījumi liecina, ka šīs tīklenes pārmaiņas var attīstīties sekundāri fosfolipidozes dēļ. Tomēr klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja zāļu izraisītas pārmaiņas acīs. Vairogdziedzera pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc ritonavīra lietošanas pārtraukšanas. Klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera funkcionālo testu novirzes. Žurkām konstatēja nieru pārmaiņas – tubulāru deģenerāciju, hronisku iekaisumu un proteinūriju, un tās ir saistāmas ar sugai specifisku spontānu slimību. Turklāt klīniskos pētījumos nekonstatēja klīniski nozīmīgas patoloģiskas nieru pārmaiņas.
Toksiska ietekme uz attīstību žurkām (embrioletalitāte, samazināta augļa ķermeņa masa un pārkaulošanās aizkavēšanās, kā arī viscerālas pārmaiņas, tostarp aizkavēta sēklinieku noslīdēšana) radās galvenokārt gadījumos, kad deva bija toksiska mātei. Toksiska ietekme uz attīstību trušiem (embrioletalitāte, samazināts metiens un samazināta augļa ķermeņa masa) radās gadījumos, kad deva bija toksiska mātei.
Ritonavīram nekonstatēja mutagēniskas vai klastogēniskas īpašības, veicot vairākus in vitro un in vivo testus, to vidū Eimsa bakteriālo atgriezenisko mutāciju testu ar S. typhimurium un E. coli, peļu limfomas testu, peļu kodoliņu testu un hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem.
32

Ilgtermiņa kanceroģenēzes pētījumos ar pelēm un žurkām ritonavīram konstatēja šīm sugām specifisku tumorogēnisku iedarbību, bet tā nav nozīmīga cilvēkiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kopovidons Sorbitāna laurāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
36 mēneši Pēc samaisīšanas ar ēdienu vai šķidrumu, atbilstoši 4.2. apakšpunkta norādījumiem, izlietot 2 stundu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Polietilēna / alumīnija / polietilēna tereftalāta folijas paciņas. 30 paciņas vienā kartona iepakojumā. Iepakojumā ir arī trauciņš maisījuma pagatavošanai un divas 10 ml kalibrētas perorālās dozēšanas šļirces.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Detalizētu informāciju par Norvir pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanu un lietošanu pacientiem vai aprūpētājam skatīt lietošanas instrukcijas 3. punktā.
Uzņemšana ar uzturu  Uzberiet katras paciņas saturu uz mazas porcijas mīksta ēdiena (piemēram, ābolu biezeņa vai vaniļas pudiņa). Izlietojiet visu mīkstā ēdiena maisījumu 2 stundu laikā.
Uzņemšana ar šķidrumu Katras paciņa saturu jāizšķīdina 9,4 ml šķidruma (ūdens, šokolādes piena vai bērnu pārtikas), iegūstot gala koncentrāciju 10 mg/ml. Pacients/ aprūpētājs ir jāinstruē, ka jāvadās pēc šādām norādēm:
 Perorālās dozēšanas šļircei un trauciņam maisījuma pagatavošanai pirms lietošanas jābūt sausiem.
 Ievelciet pievienotajā perorālās dozēšanas šļircē 9,4 ml šķidruma, atbrīvojieties no gaisa burbuļiem un ielejiet šķidrumu trauciņā, kas paredzēts maisījuma pagatavošanai. Mērījumi jāveic ml, izmantojot šļirci.
 Ieberiet visu 1 paciņas saturu (100 mg) trauciņā maisījuma pagatavošanai.  Aizveriet vāciņu un spēcīgi sakratiet vismaz 90 sekundes, līdz maisījums izšķīdis vienmērīgi.  Ļaujiet šķidrumam pastāvēt 10 minūtes, lai pazūd lielākā daļa burbuļu.  Izmantojiet pievienoto perorālās dozēšanas šļirci, lai izmērītu un lietotu paredzēto ml tilpumu
(skatiet 4.2. apakšpunktu). Pirms devas lietošanas pārliecinieties, ka šķidrumā nav burbuļu.  Tiklīdz pulveris ir samaisīts, sagatavotā suspensija jāizlieto 2 stundu laikā.
33

 Izmetiet trauciņā atlikušo maisījumu.  Perorālās dozēšanas šļirce un trauciņš maisījuma pagatavošanai tūlīt pēc lietošanas jāizmazgā
ar siltu ūdeni un trauku mazgājamo līdzekli.  Ja šļirce salūst vai to kļūst grūti izmantot, izmetiet to un lietojiet jaunu. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/96/016/009 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 26. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 26. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
34

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Norvir 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg ritonavīra (Ritonavīr).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Balta, ovāla, ar iespiedumu [Abbott logo] un “NK”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ritonavīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar HIV–1 inficētu pacientu (pieaugušo un bērnu, kas ir 2 gadus veci vai vecāki) ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ritonavīrs jālieto tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Ritonavīra apvalkotās tabletes lieto iekšķīgi, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Norvir apvalkotās tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.
Devas
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
Kad ritonavīru lieto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts.
Tālāk minētie HIV-1 proteāzes inhibitori (PI) apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju norādītajās devās.
Pieaugušajiem: 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā 300 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā 700 mg fosamprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā Lopinavīra un ritonavīra kombinētā zāļu formā (lopinavīrs/ritonavīrs) 400 mg/100 mg vai 800 mg/ 200 mg 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Uzsākt terapiju pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART, pirmās 7 dienas ar 500 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, pēc tam 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā. 500 mg tipranavīra divreiz dienā kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā. Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju, tipranavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru.
35

600 mg darunavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Dažiem pacientiem, kuri jau iepriekš saņēmuši ART, var lietot 800 mg darunavīra vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā. Sīkāku informāciju par lietošanu vienu reizi dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši ART, skatīt darunavīra zāļu aprakstā. 800 mg darunavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART.
Bērniem un pusaudžiem Ritonavīru iesaka bērniem no 2 gadu vecuma. Tālākos norādījumus par devām lasiet citu proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā, kuri apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru. Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo dati par zāļu drošumu un efektivitāti ir nepietiekami.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Ritonavīrs primāri tiek metabolizēts aknās, tāpēc tas var būt piemērots uzmanīgai lietošanai par farmakokinētikas pastiprinātāju pacientiem ar nieru mazspēju, ņemot vērā konkrēto proteāzes inhibitoru, ar ko to lieto kopā. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Konkrētu informāciju par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).
Aknu darbības traucējumi Ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju nedrīkst dot pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar stabiliem, smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bez dekompensācijas, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jo iespējams paaugstināts vienlaikus lietotā PI līmenis. Konkrēti ieteikumi par ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir atkarīgi no proteāzes inhibitora, ar ko tas tiek lietots vienlaikus. Konkrētu informāciju par devām šai pacientu grupai lasiet vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Pieaugušajiem Norvir apvalkoto tablešu ieteicamā deva ir 600 mg (6 tabletes) divreiz dienā (kopā 1200 mg dienā) perorāli.
Pakāpeniska ritonavīra devas palielināšana terapijas sākumā var palīdzēt uzlabot zāļu panesamību. Ārstēšana jāsāk ar 300 mg (3 tabletes) divreiz dienā 3 dienas, pēc tam deva jāpalielina pa 100 mg (1 tabletei) divreiz dienā līdz 600 mg divreiz dienā ne ilgāk kā 14 dienu laikā. Pacienti nedrīkst lietot 300 mg divreiz dienā ilgāk nekā 3 dienas.
Bērniem un pusaudžiem (2 gadus veciem vai vecākiem bērniem) Norvir ieteicamā deva bērniem ir 350 mg/m2 divreiz dienā perorāli, un deva nedrīkst pārsniegt 600 mg divreiz dienā. Norvir sākumdevai jābūt 250 mg/m2, pēc tam deva ar 2 – 3 dienu starplaiku jāpalielina pa 50 mg/m2 divreiz dienā (lūdzu, skatīt Norvir 100 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Zāļu aprakstu).
Vecākiem bērniem ir iespējams uzturošās terapijas laikā Norvir pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai aizstāt ar mīkstajām tabletēm.
36

Devas bērniem pārejai no pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai uz tabletēm

Deva pulverim iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 176 mg (17,6 ml) divreiz dienā 262,5 mg (26,4 ml) divreiz dienā 350 mg (35,0 ml) divreiz dienā 438 mg (43,8 ml) divreiz dienā 526 mg (52,6 ml) divreiz dienā

Deva tabletēm
200 mg no rīta un 200 mg vakarā 300 mg no rīta un 300 mg vakarā 400 mg no rīta un 300 mg vakarā 500 mg no rīta un 400 mg vakarā 500 mg no rīta un 500 mg vakarā

Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo dati par zāļu drošumu un efektivitāti ir nepietiekami.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti Farmakokinētikas dati liecināja, ka devas koriģēšana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Pašlaik nav pieejami specifiski dati šai pacientu grupai un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti. Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās Tā kā ritonavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi Ritonavīrs tiek metabolizēts un izvadīts galvenokārt caur aknām. Farmakokinētiskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) deva nav jāpielāgo. Ritonavīru nedrīkst dot pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo nav datu par drošumu un efektivitāti. Šobrīd pieejamā informācija ir aprakstīta 5.1 un 5.2 apakšpunktos, bet rekomendācijas par devām nevar sniegt.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ritonavīru lietojot kā citu PI farmakokinētikas pastiprinātāju, par kontrindikācijām lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīru nedrīkst lietot par farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A un CYP2D6 mediēto biotransformāciju inhibitors. Tālāk minēto zāļu lietošana ir kontrindicēta, ja tās lieto kopā ar ritonavīru, un, ja vien nav norādīts citādi, kontrindikācija pamatojas uz ritonavīra spēju inhibēt vienlaikus lietoto zāļu metabolismu, izraisot palielinātu vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību un klīniski nozīmīgu blakusparādību risku.

Ritonavīra enzīmus modulējošā iedarbība var būt atkarīga no devas. Dažiem zāļu kontrindikācijas vairāk attiecināmas uz gadījumiem, kad ritonavīrs tiek lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, nevis farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, rifabutīnam un vorikonazolam):

37

Zāļu grupa

Zāles šajā grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās vai samazinās

1-adrenoreceptoru antagonisti Pretsāpju līdzekļi
Pretstenokardijas līdzekļi Pretvēža līdzekļi
Antiaritmiskie līdzekļi

Alfuzosīns
Petidīns, piroksikāms, propoksifēns
Ranolazīns
Venetoklakss
Amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta norpetidīna, piroksikāma un propoksifēna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās smaga elpošanas nomākuma vai hematoloģisku noviržu, vai citu nopietnu šiem līdzekļiem raksturīgu blakusparādību risks. Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā. Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas pielāgošanas fāzes laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona, hinidīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās aritmiju vai citu nopietnu šo līdzekļu blakusparādību risks.

Antibiotiskie līdzekļi Pretsēnīšu līdzekļi
Prethistamīna līdzekļi Pretpodagras līdzekļi
Pretmikobaktēriju līdzekļi
Antipsihotiskie/ neiroleptiskie līdzekļi

Fuzidīnskābe Vorikonazols Astemizols, terfenadīns Kolhicīns Rifabutīns
Lurazidons Klozapīns, pimozīds

Paaugstināta fuzidīnskābes un ritonavīra koncentrācija plazmā. Vienlaicīga ritonavīra (400 mg divreiz dienā un vairāk) un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ plazmā un iespējamās iedarbības izzušanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga ritonavīra pretretrovīrusu līdzekļa devā (500 mg divreiz dienā) un rifabutīna lietošana, jo palielinās rifabutīna koncentrācijas serumā un blakusparādību, tostarp uveīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteikumi attiecībā uz ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu kopā ar rifabutīnu minēti 4.5. apakšpunktā. Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta klozapīna un pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu hematoloģisku noviržu un citu nopietnu blakusparādību risks.

38

Melnā rudzu grauda atvasinājumi Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi HMG Co-A reduktāzes inhibitori PDE5 inhibitors
Nomierinošie/miega līdzekļi

Kvetiapīns
Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns Cisaprīds
Lovastatīns, simvastatīns
Avanafils Sildenafils
Vardenafils Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi lietots midazolāms un triazolāms

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju. Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks. Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu. Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta klorazepāta, diazepāma, estazolāma, flurazepāma, iekšķīgi lietota midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītas pārmērīgas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. (Par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu)

Ritonavīra līmenis pazeminās

Ārstniecības augu preparāti

Asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ritonavīrs neizārstē HIV-1 infekciju vai AIDS. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, var turpināt attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV-1 infekcijas komplikācijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Kad ritonavīru izmanto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem PI, jāņem vērā visi norādījumi un brīdinājumi, kas attiecas uz šo konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksts.

39

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
Pacienti ar hronisku caureju vai malabsorbciju Ja sākas caureja, ieteicama papildu uzraudzība. Salīdzinoši bieži sastopamā caureja ārstēšanas laikā ar ritonavīru var pasliktināt ritonavīra vai citu vienlaikus lietoto zāļu uzsūkšanos un vājināt iedarbību (samazinātās līdzestības dēļ). Ar ritonavīra lietošanu saistītā smagā un ilgstošā vemšana un/vai caureja var arī pavājināt nieru funkciju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt nieru darbību.
Hemofīlija Ar proteāžu inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofīlijas slimniekiem ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem tika papildus ievadīts faktors VIII. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Atklāta cēloniska sakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Tāpēc hemofīlijas slimniekiem jāpaskaidro, ka ir iespējama pastiprināta asiņošana.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Pankreatīts Ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko raksturlielumu novirzes (piemēram, paaugstināti seruma lipāzes vai amilāzes raksturlielumi), jāpārbauda pankreatīta diagnoze. Pacientiem, kuriem novēro šīs pazīmes vai simptomus, jāveic izmeklēšana un jāpārtrauc Norvir terapija, ja tiek uzstādīta pankreatīta diagnoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Aknu slimība Ritonavīru nedrīkst ordinēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Veicot vienlaikus B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt šo zāļu zāļu aprakstus.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts patoloģisku aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā, un šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana.
40

Nieru slimība Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc kopējā organisma klīrensa samazināšanās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā praksē lietojot tenofovira dizoproksila fumarātu ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālo tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
PR intervāla pagarināšanās Ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Norvir jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīru lietojot kā pretretrovīrusu līdzekli, jāņem vērā tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju 100 mg un 200 mg devā, nevar uzskatīt, ka tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību arī ir jāievēro. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāņem vērā visi brīdinājumi un norādījumi par piesardzību, kas attiecas uz konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā, kur ir norādīts, vai tālāk minētā informācija ir piemērojama.
PDE5 inhibitori Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
HMG-CoA reduktāzes inhibitori HMG–CoA reduktāzes inhibitoru simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A, tādējādi ritonavīra vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu nav ieteicama palielināta miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, riska dēļ. Arī vienlaikus ar atorvastatīnu, ko CYP3A metabolizē mazākā mērā, ritonavīrs jālieto uzmanīgi un mazākā devā. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jālieto mazākā atorvastatīna vai rosuvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, tāpēc mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
41

Kolhicīns Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Digoksīns Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka ritonavīra lietošana vienlaikus ar digoksīnu paaugstinās digoksīna līmeni. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri jau lieto digoksīnu, kad tiek sākta ritonavīra lietošana, digoksīna deva jāsamazina līdz pusei no pacienta normālās devas, un pacients vairākas nedēļas pēc vienlaicīgās ritonavīra un digoksīna lietošanas sākuma jānovēro rūpīgāk nekā parasti.
Pacientiem, kuri jau lieto ritonavīru, kad tiek sākta digoksīna lietošana, digoksīna deva jāpalielina lēnāk nekā parasti. Šajā periodā digoksīna līmenis jākontrolē intensīvāk nekā parasti, pēc nepieciešamības koriģējot devu, pamatojoties uz klīniskajām, elektrokardiogrāfiskajām un digoksīna līmeņa atradēm.
Etinilestradiols Lietojot ritonavīru terapeitiskās vai mazās devās, jāizmanto barjermetodes vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes, jo ritonavīrs ar lielu varbūtību mazina iedarbību un maina dzemdes asiņošanas veidu, kad to lieto vienlaikus ar estradiolu saturošiem pretapaugļošanās līdzekļiem.
Glikokortikoīdi Vienlaicīga ritonavīra un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Trazodons Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto trazodonu. Trazodons ir CYP3A4 substrāts, un paredzams, ka lietošana vienlaikus ar ritonavīru paaugstinās trazodona līmeni. Atsevišķas devas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem novērotās blakusparādības ir slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Rivaroksabāns Palielinātā asiņošanas riska dēļ nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Riociguats Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties riociguata iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorapaksars Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties vorapaksara iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Bedahilīns Spēcīgi CYP3A4 inhibiētāji, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc no bedahilīna lietošanas kopā ar ritonavīru jāizvairās, tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).
Delamanīds Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar
42

QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana HIV proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojums, lietojot tos kopā ar ritonavīru mazā devā, ir atkarīgs no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora.
Par mehānismiem un iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar PI mijiedarbības raksturojumu, lasiet 4.5. apakšpunktā. Lūdzu, lasiet arī konkrēto pastiprināto PI zāļu aprakstu.
Sahinavīrs Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas nedrīkst lietot. Pierādīts, ka lielākas ritonavīra devas ir saistītas ar palielinātu blakusparādību sastopamību. Vienlaicīga sahinavīra un ritonavīra lietošana izraisījusi nopietnas blakusparādības – galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar jau esošo aknu slimību.
Iespējamas smagas hepatotoksicitātes dēļ (kas izpaužas kā aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās), lietojot sahinavīru/ritonavīru kopā ar rifampicīnu, šīs trīs zāles nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tipranavīrs Tipranavīra lietošana vienlaikus ar 200 mg ritonavīra devām bijusi saistīta ar ziņojumiem par klīnisku hepatītu un aknu dekompensāciju, tostarp par dažiem letāliem gadījumiem. Pacientiem ar hronisku B hepatīta vai C hepatīta blakusinfekciju jāpievērš īpaša uzmanība, jo šiem pacientiem ir palielināts hepatotoksicitātes risks.
Nedrīkst lietot ritonavīru mazākās devās kā 200 mg divreiz dienā, jo tās var izmainīt kombinācijas efektivitātes raksturojumu.
Fosamprenavīrs Fosamprenavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divreiz dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt šīs kombinācijas lietošanas drošības raksturojumu, tāpēc tas nav ieteicams.
Atazanavīrs Vienlaicīga atazanavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg reizi dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt atazanavīra lietošanas drošības raksturojumus (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc tas nav ieteicams. Tikai tad, ja atazanavīrs ar ritonavīru tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg reizi dienā. Šajā gadījumā nepieciešama stingra klīniskā uzraudzība. Sīkāku informāciju skatīt atazanavīra zāļu aprakstā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja vai pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīram piemīt augsta afinitāte pret vairākām citohroma P450 (CYP) izoformām, un tas var nomākt oksidēšanos šādā secībā: CYP3A4 > CYP2D6. Lietojot vienlaikus ritonavīru un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Attiecībā uz atsevišķām zālēm (piemēram, alprazolāmu) ritonavīra inhibējošā ietekme uz CYP3A4 ar laiku var mazināties. Ritonavīram piemīt arī augsta afinitāte pret P glikoproteīnu, tas var kavēt šo transportētājvielu. Ritonavīra kavējoša ietekme (kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem vai bez tiem) uz P-gp aktivitāti ar laiku var mazināties (piemēram, digoksīns un feksofenadīns – skatīt tabulu “Ritonavīra ietekme uz nepretretrovīrusu zālēm”). Ritonavīrs var inducēt glikuronidāciju un oksidāciju ar CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, tādējādi palielinot dažu zāļu biotransformāciju, kas tiek metabolizētas šajā
43

lokā un var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var samazināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Zāles, kas ietekmē ritonavīra līmeni

Lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu preparātiem, var mazināties ritonavīra līmenis serumā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus. Tādēļ divšķautņu asinszāli saturošus augu preparātus nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, var palielināties ritonavīra līmenis. Var būt nepieciešams pielāgot ritonavīra devu. Enzīmus inducējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Noteiktas vienlaikus lietotas zāles (piemēram, delavirdīns, efavirenzs, fenitoīns un rifampicīns) var ietekmēt ritonavīra līmeni serumā. Šī mijiedarbība norādīta zāļu mijiedarbības tabulās tālāk.

Zāles, ko ietekmē ritonavīra lietošana

Mijiedarbība starp ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus, un citām nepretretrovīrusu zālēm norādīta turpmākajās tabulās.

Vienlaikus lietotās zāles Amprenavīrs Atazanavīrs
Darunavīrs Fosamprenavīrs
Indinavīrs
Nelfinavīrs

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar proteāzes inhibitoriem

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)
600 reizi 12h

NORVIR deva (mg)
100 reizi 12h

Novērtētās

AUC

zāles

Amprenavīrs2 ↑ 64%

Cmin ↑ 5 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē amprenavīra zāļu aprakstā.

300 q reizi 24h

100 reizi 24h

Atazanavīrs ↑ 86% Atazanavīrs1 ↑ 2 reizes

↑ 11 reizes ↑ 3-7 reizes

Ritonavīrs paaugstina atazanavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 300 mg atazanavīra reizi dienā kopā ar ritonavīru 100 mg reizi dienā lietošanas drošības un efektivitāte iepriekš ārstētiem pacientiem. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē atazanavīra zāļu aprakstā.

600, viena deva

100 reizi 12h

Darunavīrs ↑ 14 reizes

Ritonavīrs paaugstina darunavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Darunavīru jālieto kopā ar ritonavīru, lai garantētu tā terapeitisko iedarbību. Ritonavīra devas, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā, kopā ar darunavīru nav pētītas. Vairāk informācijas skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

700 reizi 12h

100 reizi 12h

Amprenavīrs ↑ 2,4 reizes ↑ 11 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra (no fosamprenavīra) līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Fosamprenavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Klīniskos

pētījumos ir apstiprināts fosamprenavīra 700 mg divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz

dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas kopā

ar fosamprenavīru nav pētītas. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē fosamprenavīra zāļu aprakstā.

800 reizi 12h

100 reizi 12h

Indinavīrs3 ↑ 178%

NN

400 reizi 12h

400 reizi 12h

Ritonavīrs ↑ 72% Indinavīrs3 ↔

NN ↑ 4 reizes

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina indinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā. Vienlaicīgas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) un indinavīra (800 mg divreiz dienā) lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var palielināties nefrolitiāzes risks.

1250 reizi 12h

100 reizi 12h

Nelfinavīrs ↑ 20-39% NN

750, viena deva

500 reizi 12h

Nelfinavīrs ↑ 152%

NN

44

Sahinavīrs Tipranavīrs

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina nelfinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai

kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu

no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par

100 mg divreiz dienā. 1000 reizi 12h

100 reizi 12h

Sahinavīrs4 ↑ 15 reizes ↑ 5 reizes

400 reizi 12h

400 reizi 12h

Ritonavīrs ↔

↔

Sahinavīrs4 ↑ 17 reizes NN

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina sahinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Sahinavīru drīkst lietot

tikai kombinācijā ar ritonavīru. Ritonavīrs 100 mg divreiz dienā kopā ar sahinavīru 1000 mg

divreiz dienā nodrošina sahinavīra sistēmisko iedarbību 24 stundu garumā, kas ir tāda pati vai

lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar sahinavīru 1200 mg trīs reizes dienā bez ritonavīra.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika pētīta 600 mg rifampicīna, lietota reizi dienā, mijiedarbība ar divreiz dienā lietotiem 1000 mg sahinavīra un 100 mg ritonavīra, 1 – 5 dienas pēc vienlaicīgās lietošanas novēroja smagu hepatocelulāru toksicitāti ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos līdz vairāk kā 20 reizēm virs normas augšējās robežas. Smagās hepatotoksicitātes riska dēļ sahinavīru/ritonavīru nedrīkst nozīmēt lietošanai kopā ar rifampicīnu.

Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē sahinavīra zāļu aprakstā.

500 reizi 12h

200 reizi 12h

Tipranavīrs ↑ 11 reizes ↑ 29 reizes

Ritonavīrs ↓ 40%

NN

Ritonavīrs paaugstina tipranavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Tipranavīrs jālieto kopā ar ritonavīru mazā devā, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Par 200 mg divreiz dienā mazākas ritonavīra devas nedrīkst lietot kopā ar tipranavīru, jo tās var mainīt šīs kombinācijas efektivitāti. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē tipranavīra zāļu aprakstā.

NN: Nav noteikts. 1. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 400 mg atazanavīra reizi dienā. 2. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 1200 mg amprenavīra divreiz dienā. 3. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 800 mg indinavīra trīs reizes dienā. 4. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 600 mg sahinavīra trīs reizes dienā.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

NORVIR deva (mg) Novērtētās AUC Cmin zāles

Didanozīns

200 reizi 12h

600 reizi 12h 2 h vēlāk

Didanozīns ↓ 13% ↔

Delavirdīns

Ritonavīru ieteicams lietot kopā ar uzturu, bet didanozīns jālieto tukšā dūšā, tāpēc starp šo zāļu

lietošanu jābūt 2,5 h. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

400 reizi 8h

600 reizi 12h

Delavirdīns1 ↔

↔

Ritonavīrs ↑ 50% ↑ 75%

Ņemot vērā vēsturisku datu salīdzinājumu, delavirdīna farmakokinētiku, šķiet, ritonavīrs neietekmēja. Lietojot kombinācijā ar delavirdīnu, var apsvērt ritonavīra devas samazināšanu.

Efavirenzs

600 reizi 24h

500 reizi 12h

Efavirenzs ↑ 21%

Ritonavīrs ↑ 17%

Efavirenzu lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, novērota lielāka blakusparādību (piemēram, reiboņa, sliktas dūšas, parestēzijas) un laboratorisko rezultātu noviržu (paaugstināts aknu enzīmu līmenis) sastopamība.

Maraviroks

100 reizi 12h

100 reizi 12h

Maraviroks ↑ 161 % ↑ 28%

Ritonavīrs paaugstina maraviroka līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Maraviroku var lietot kopā ar ritonavīru, lai pastiprinātu maraviroka darbību. Vairāk informācijas skatīt maraviroka zāļu aprakstā.

Nevirapīns

200 reizi 12h

600 reizi 12h

Nevirapīns ↔

↔

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar nevirapīnu neizraisa ne nevirapīna, ne ritonavīra klīniski nozīmīgas farmakokinētikas pārmaiņas.

Raltegravīrs

400, viena deva

100 q12h

Raltegravīrs ↓ 16% ↓ 1%

45

Zidovudīns

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar raltegravīru izraisa nelielu raltegravīra līmeņa pazemināšanos.

200 reizi 8h

300 reizi 6h

Zidovudīns ↓ 25% NN

Ritonavīrs var ierosināt zidovudīna glikuronidāciju, izraisot nelielu zidovudīna līmeņa pazemināšanos. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

NN: Nav noteikts. 1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles
Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti
Alfuzosīns

Vienlaikus

NORVIR

lietoto zāļu deva deva (mg)

(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Amfetamīna atvasinājumi

Amfetamīns

Ritonavīrs, lietojot to kā pretretrovīrusu līdzekli, domājams, inhibēs CYP2D6, un rezultātā paaugstināsies amfetamīna un tā atvasinājumu koncentrācija. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru pretretrovīrusu devās, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretsāpju līdzekļi

Buprenorfīns

16 reizi 24h

100 reizi 12h

↑ 57% ↑ 77%

Norbuprenorfīns

↑ 33% ↑ 108%

Glikuronīda metabolīti





Buprenorfīna un tā aktīvā metabolīta līmeņa paaugstināšanās plazmā neizraisa klīniski nozīmīgas farmakodinamiskas izmaiņas pacientiem, kuriem ir tolerance pret opioīdiem. Tāpēc, ja buprenorfīns un ritonavīrs tiek lietots vienlaikus, šo abu zāļu deva nav jāpielāgo. Ritonavīru lietojot kombinācijā ar citu proteāzes inhibitoru un buprenorfīnu, konkrētā dozēšanas informācija jāskatās vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs petidīns,

Fentanils

piroksikāma un propoksifēna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama fentanila

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Fentanilu lietojot vienlaikus ar

ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

Metadons1 Morfīns

blakusparādības (tai skaitā elpošanas nomākumu).

5, viena deva

500 reizi 12h

↓ 36%

↓ 38%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai farmakokinētikas pastiprinātāju, var būt nepieciešama lielāka metadona deva, jo notiek glikuronidācijas indukcija. Var būt nepieciešams apsvērt devas pielāgošanu, ņemot vērā pacienta klīnisko atbildreakciju pret metadona terapiju.

Ritonavīra, vienlaikus lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītās glikuronidācijas indukcijas dēļ var pazemināties morfīna līmenis.

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona un hinidīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

46

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Digoksīns

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)
0,5 viena IV deva

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

300 reizi 12h, 3

↑ 86%

NN

dienas

0,4 viena perorāla 200 reizi 12h, 13

↑ 22%



deva

dienas

Šo mijiedarbību varētu noteikt ritonavīra, lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītā Pglikoproteīna mediētās digoksīna izdalīšanās pārmaiņa. Paaugstinātais digoksīna līmenis, kas novērots pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretastmas līdzekļi
Teofilīns1

3 mg/kg q8h

500 reizi 12h

↓ 43%

↓ 32%

Lietojot kopā ar ritonavīru, CYP1A2 indukcijas dēļ var būt nepieciešama lielāka teofilīna deva.

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

Viena 20 mg deva Viena 40 mg deva Viena 40 mg deva

200 q12 h/1h ↑ 48%

pirms

200

↑ 19%

q12h/vienlaikus

200 q12h/6h pēc ↑ 11%

↑ 39% ↑ 4% ↑ 5%

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) un ritonavīra izraisītas akūtas P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. AUC un Cmax palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs. Vienlaikus lietojot afatinibu un Norvir, jāievēro piesardzība (skatīt afatiniba ZA). Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.

Ceritinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Vienlaikus lietojot ceritinibu un Norvir, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP.

Dasatinibs, nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns
Ibrutinibs

Lietojot kopā ar ritonavīru, var paaugstināties vinkristīna, vinblastīna koncentrācija serumā, radot potenciālu palielinātam blakusparādību biežumam.
Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties ibrutiniba koncentrācija, kas var palielināt toksicitātes risku, tajā skaitā arī audzēja līzes sindroma risku. No ibrutiniba un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums atsver risku un ritonavīru ir nepieciešams lietot, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes.

47

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Venetoklakss

Vienlaikus

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

(mg)

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra izraisītās CYP3A

inhibīcijas dēļ, kā rezultāts ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu

lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3.

apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Antikoagulanti
Rivaroksabāns
Vorapaksars

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu stabilā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz 75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā).

10, viena deva 600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

CYP3A un P-gp inhibīcija izraisa paaugstinātu rivaroksabāna līmeni

plazmā un farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt

palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu.

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties

koncentrācija. Vorapaksara lietošana vienlaikus ar Norvir nav ieteicama

(skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

Varfarīns S-varfarīns R-varfarīns
Pretkrampju līdzekļi
Karbamazepīns
Divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns
Antidepresanti
Amitriptilīns, fluoksetīns, imipramīns, nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns
Dezipramīns
Trazodons

5, viena deva

400 reizi 12h

↑ 9% ↓ 33%

↓ 9% ↔

CYP1A2 un CYP2C9 indukcija izraisa R-varfarīna līmeņa pazemināšanos, bet, S-varfarīnu lietojot kopā ar ritonavīru, novērota maza ietekme uz farmakokinētiku. Pazemināta R-varfarīna līmeņa dēļ var būt pavājināta antikoagulējošā iedarbība, tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, ieteicams kontrolēt antikoagulācijas raksturlielumus.

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Karbamazepīnu lietojot kopā ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.
Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inducē CYP2C9 izraisīto oksidēšanos un glikuronidāciju, tāpēc paredzama pretkrampju līdzekļa koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību. Fenitoīns var pazemināt ritonavīra līmeni serumā.

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc

paredzama imipramīna, amitriptilīna, nortriptilīna, fluoksetīna,

paroksetīna un sertralīna koncentrācijas palielināšanās. Lietojot šīs zāles

vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

100 viena

500 reizi 12h

↑ 145%

↑ 22%

perorāla deva

2-hidroksimetabolīta AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 15 un 67%. Lietojot dezipramīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli,

ieteicams samazināt dezipramīna devu.

50, viena deva 200 reizi 12h

↑ 2,4 reizes ↑ 34%

48

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

(mg)

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā

farmakokinētikas pastiprinātāju, tika konstatēta ar trazodonu saistīto

blakusparādību sastopamības palielināšanās. Ja trazodonu lieto kopā ar

ritonavīru, kombinācija jālieto uzmanīgi, sākot trazodona lietošanu ar

mazāko devu un kontrolējot klīnisko atbildreakciju un panesamību.

Pretpodagras terapija

Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ir paredzams, ka palielināsies kolhicīna koncentrācija. Ziņots, ka pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem, kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un ritonavīru, spēcīgas CYP3A4 un Pgp inhibīcijas dēļ ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās astemizola un terfenadīna koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Feksofenadīns

Ritonavīrs var mainīt P-glikoproteīna mediēto feksofenadīna izdalīšanos, ja to lieto kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, izraisot paaugstinātu feksofenadīna koncentrāciju. Paaugstinātais feksofenadīna līmenis var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija.

Loratadīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama loratadīna koncentrācijas paaugstināšanās plazma. Loratadīnu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Pretinfekcijas līdzekļi

Fuzidīnskābe Rifabutīns1

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās gan

fuzidīnskābes, gan ritonavīra koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

150 dienā

500 reizi 12h,

↑ 4 reizes

↑ 2,5 reizes

25-O-dezacetilrifabutīna metabolīts

↑ 38 reizes

↑ 16 reizes

Izteiktās rifabutīna AUC palielināšanās dēļ vienlaicīga rifabutīna un

ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu). Atsevišķu PI lietošanas gadījumā var būt indicēta

rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg 3 reizes nedēļā, ja ritonavīrs

tiek lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Specifiskos ieteikumus

lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Jāņem vērā

oficiālie ieteikumi par pareizu tuberkulozes ārstēšanu ar HIV inficētiem

pacientiem.

Rifampicīns Vorikonazols

Lai gan rifampicīns var inducēt ritonavīra metabolismu, ierobežots datu

apjoms liecina, ka tad, kad lielas ritonavīra devas (pa 600 mg divreiz

dienā) tiek lietotas kopā ar rifampicīnu, tā papildus inducējošā iedarbība

(kopā ar paša ritonavīra) ir maza un augstas devas ritonavīra terapijas

gadījumā tai var nebūt klīniski nozīmīgas ietekmes uz ritonavīra līmeni.

Ritonavīra ietekme uz rifampicīnu nav zināma.

200 reizi 12h 400 reizi 12h

↓ 82%

↓ 66%

200 reizi 12h 100 reizi 12h

↓ 39%

↓ 24%

Vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa un vorikonazola

lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās

dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un

ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāju lietošanas, ja vien

ieguvumu un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno

vorikonazola lietošanu.

49

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Atovakvons

Vienlaikus

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

(mg)

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inducē glikuronidāciju, tāpēc paredzama

atovakvona koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Atovakvonu lietojot

vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai

terapeitisko iedarbību.

Bedahilīns

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav pieejami. Mijiedarbības pētījumā, kurā lietoja vienreizēju bedahilīna devu un vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bija par 22 % lielāks bedahilīna zemlīknes laukums (area under curve, AUC). Domājams, ka šāds pieaugums rodas ritonavīra dēļ, un ilgstošas vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu tikt novērota pastiprināta iedarbība. Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Klaritromicīns

500 reizi 12h

200 reizi 8h ↑ 77%

↑ 31%

14-OH klaritromicīna metabolīts
Delamanīds
Eritromicīns, itrakonazols Ketokonazols
Sulfametoksazols/Trimetoprims2
Antipsihotiskie/Neiroleptiskie līdzekļi
Klozapīns, pimozīds

↓ 100%

↓ 99%

Klaritromicīna lielā terapeitiskā loga dēļ pacientiem ar normālu nieru

darbību deva nav jāsamazina. Par 1 g lielākas klaritromicīna dienas

devas nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli

vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem jāapsver klaritromicīna devas samazināšana: pacientiem,

kuriem kreatinīna klīrenss ir 30 – 60 ml/min, deva jāsamazina pa 50%,

pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min, deva

jāsamazina pa 75%.

Mijiedarbības pētījumu rezultāti par ritonavīra monoterapiju nav

pieejami. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā zāļu mijiedarbības pētījumā pēc 14 dienas ilgas vienlaicīgas 100 mg lielu delamanīda devu lietošanas divreiz dienā un 100 mg lopinavīra un 400 mg ritonavīra devu kombinācijas lietošanas divreiz dienā bija pa 30% palielinājusies delamanīda metabolīta DM-6705 iedarbības intensitāte. Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, tad, kad tiek uzskatīts, ka delamanīds jālieto vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt

4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama eritromicīna

un itrakonazola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot

eritromicīnu vai itrakonazolu vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

200 dienā

500 reizi

↑ 3,4 reizes

↑ 55%

12h

Ritonavīrs inhibē CYP3A mediēto ketokonazola metabolismu. Palielinātās gastrointestinālo un aknu blakusparādību sastopamības dēļ

jāapsver ketokonazola devas samazināšana, kad to lieto vienlaikus ar

ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas

pastiprinātāju.

800/160, viena 500 reizi

↓ 20% / ↑ 20% ↔

deva

12h

Sulfametoksazola/trimetoprima devas maiņa vienlaicīgas lietošanas

gadījumā ar ritonavīra terapiju nav vajadzīga.

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs klozapīna vai pimozīda koncentrācijas palielināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

50

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Haloperidols, risperidons, tioridazīns

Vienlaikus

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

(mg)

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc

paredzama haloperidola, risperidona un tioridazīna koncentrācijas

palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra

pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību

un blakusparādības.

Lurazidons

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Sakarā ar ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, tiek sagaidīts, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies. Vienlaikus Norvir un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

β2-agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Ritonavīrs inhibē CYP3A4, kā rezultātā paredzama izteikta salmeterola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Tādēļ vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Kalcija kanālu blokatori

Amlodipīns, diltiazems, nifedipīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama kalcija kanālu blokatoru koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Endotelīna receptoru antagonisti

Bosentāns

Vienlaicīga bosentāna un ritonavīra lietošana var paaugstināt bosentāna maksimālo līdzsvara koncentrāciju (Cmax) un laukumu zem koncentrācijas-laika līknes (AUC).

Riociguats

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Riociguata lietošana vienlaikus ar Norvir nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).

Melnā rudzu grauda atvasinājumi
Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns
Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi
Cisaprīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu cisaprīda koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

51

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles
HCV proteāzes inhibitori

Vienlaikus

NORVIR

lietoto zāļu deva deva (mg)

(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Simeprevirs

200 qd

100 q12h

↑ 7.2-reizes

↑ 4.7-reizes

Ritonavīrs paaugstina simeprevir koncentrāciju plazmā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Ritonavīra un simeprevira vienlaikus lietošana nav ieteicama.

HMG Co-A reduktāzes inhibitori
Atorvastatīns, fluvastatīns, lovastatīns, pravastatīns, rosuvastatīns, simvastatīns

Paredzams, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas ir stipri atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, lovastatīnam un simvastatīnam, būs stipri paaugstināta koncentrācija plazmā, kad tos lietos vienlaicīgi ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija var pacientiem radīt noslieci uz miopātijām, tostarp rabdomiolīzi, tāpēc šo zāļu kombinācija ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no CYP3A. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jāizmanto mazākās iespējamās atorvastatīna devas. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, un mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja ir indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

50 µg viena deva 500 reizi 12h ↓ 40%

↓ 32%

Etinilestradiola koncentrācijas pazemināšanās dēļ jāapsver

barjermetožu vai citu nehormonālu kontracepcijas metožu izmantošana,

ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā

farmakokinētikas pastiprinātājs. Ritonavīrs ar lielu varbūtību mainīs

dzemdes asiņošanas raksturojumu un mazinās estradiolu saturošo

pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsupresanti

Ciklosporīns, takrolīms, everolīms

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama ciklosporīna, takrolīma vai everolīma koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils Sildenafils
Tadalafils

50, viena deva

600 q12h

↑ 13 reizes

↑ 2,4 reizes

Avanafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

100, viena deva 500 reizi 12h ↑ 11 reizes

↑ 4 reizes

Vienlaicīga sildenafila lietošana erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi, un nekādos apstākļos sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

20, viena deva

200 reizi 12h ↑ 124%

↔

52

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

(mg)

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

Vienlaicīga tadalafila lietošana erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un

ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas

pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi samazinātā devā,

nepārsniedzot 10 mg tadalafila 72 stundās un pastiprināti uzraugot, vai

nerodas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju, tadalafils tiek lietots

vienlaikus ar ritonavīru, skatīt tadalafila zāļu aprakstu.

Vardenafils

5, viena deva

600 reizi 12h ↑ 49 reizes

↑ 13 reizes

Vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sedatīvie/miega līdzekļi

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi un parenterāli lietots midazolāms

Ir liela varbūtība, ka vienlaicīga ritonavīra lietošana var paaugstināt klorazepāta, diazepāma, estazolāma un flurazepāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Midazolāmu plaši metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar Norvir var izraisīt stipru šī benzodiazepīna koncentrācijas palielināšanos. Nav veikti mijiedarbības pētījumi Norvir un benzodiazepīnu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ņemot vērā datus par citiem CYP3A4 inhibitoriem, paredzams, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi lielāka iekšķīgi lietota midazolāma gadījumā. Tāpēc Norvir nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Norvir lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Dati par parenterāli ievadīta midazolāma lietošanu vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem liecina par iespējamu midazolāma līmeņa paaugstināšanos plazmā 3 – 4 reizes. Ja Norvir lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina ciešu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

Triazolāms

0,125 viena deva 200, 4 devas ↑ >20 reizes

↑ 87%

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību paaugstinās triazolāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Petidīns Norpetidīna metabolīts
Alprazolāms

50 viena perorāla 500 reizi 12h ↓ 62%

↓ 59%

deva

↑ 47%

↑ 87%

Petidīna un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta paaugstinātās

metabolīta – norpetidīna – koncentrācijas dēļ, kuram piemīt gan

atsāpinoša, gan CNS stimulējoša darbība. Paaugstināta norpetidīna koncentrācija var palielināt ietekmes risku uz CNS (piemēram, krampjus), skatīt 4.3. apakšpunktu.

1, viena deva

200 reizi 12h, ↑2,5 reizes

↔

2 dienas

500 reizi 12h, ↓ 12%

↓ 16%

10 dienas

Pēc ritonavīra lietošanas sākšanas alprazolāma metabolisms tika

nomākts. Pēc ritonavīra lietošanas 10 dienas netika novērota nekāda

inhibējoša ietekme uz ritonavīru. Piesardzība jāievēro dažas pirmās

dienas, kad alprazolāms tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, pēc tam sākas alprazolāma metabolisma indukcija.

53

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Buspirons

Vienlaikus

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

(mg)

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama buspirona

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Buspironu lietojot vienlaikus ar

ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

blakusparādības.

Miega zāles
Zolpidems
Smēķēšanas atmešana
Bupropions

5

200, 4 devas ↑ 28%

↑ 22%

Zolpidemu un ritonavīru drīkst lietot vienlaicīgi, uzmanīgi kontrolējot,

vai nerodas pārmērīga sedācija.

150

100 q 12h

22%

 21%

150

600 q 12h

 66%

 62%

Steroīdi
Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons
Deksametazons
Prednizolons
Vairogdziedzera hormonu aizstājterapija
Levotiroksīns

Bupropionu primāri metabolizē CYP2B6. Lietojot bupropionu vienlaicīgi ar atkārtotām ritonavīra devām, ir paredzams, ka pazemināsies bupropiona līmenis. Uzskata, ka šī iedarbība parāda bupropiona metabolisma indukciju. Tomēr, tā kā ritonavīrs arī inhibē CYP2B6 in vitro, ieteicamo bupropiona devu nevajag pārsniegt. Pretstatā ilgstošai ritonavīra lietošanai, pēc īslaicīgas mazu ritonavīra devu (200 mg divreiz dienā 2 dienas) lietošanas nebija nozīmīgas mijiedarbības ar bupropionu, kas liecina, ka bupropiona koncentrācija var samazināties vairākas dienas pēc vienlaicīgas ritonavīra lietošanas sākšanas.

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalējamo vai intranazālo

flutikazona propionātu, ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu iedarbību,

tostarp par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (iepriekš

minētajā pētījumā konstatēts, ka kortizola līmenis plazmā pazeminājās

pa 86%); līdzīga iedarbība iespējama arī ar citiem kortikosteroīdiem, ko

metabolizē CYP3A, piemēram, ar budezonīdu un triamcinolonu. Tāpēc

vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā

farmakokinētikas pastiprinātāja un šo glikokortikoīdu lietošana nav

ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver glikokortikoīdu devas samazināšana, rūpīgi kontrolējot, vai neparādās lokāla un sistēmiska iedarbība, vai jāsāk lietot glikokortikoīds, kas nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama pakāpeniska devas samazināšana ilgākā laika periodā.

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

deksametazona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Deksametazonu

lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko

iedarbību un blakusparādības.

20

200 reizi 12h

↑ 28%

↑ 9%

Prednizolonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Metabolīta prednizolona AUC pēc 4 un 14 ritonavīra lietošanas dienām palielinājās attiecīgi pa 37% un 28%.

Ir ziņots par pēcreģistrācijas gadījumiem, kas liecina par potenciālu mijiedarbību starp ritonavīru saturošiem līdzekļiem un levotiroksīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz pirmo mēnesi pēc ritonavīra terapijas uzsākšanas un/vai beigšanas jākontrolē tiroīdstimulējošais hormons.
NN: Nav noskaidrots. 1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu

54

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

NORVIR Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva deva (mg) vienlaikus

vienlaikus

(mg)

lietoto zāļu

lietoto zāļu

AUC

Cmax

2. Sulfametoksazols tika lietots kopā ar trimetoprimu.

Ir ziņojumi par ietekmi uz sirdi un nervu sistēmu, lietojot ritonavīru vienlaikus ar dizopiramīdu, meksiletīnu un nefazodonu. Nevar noliegt zāļu mijiedarbības iespējamību. Papildus iepriekš minētajai mijiedarbībai jāņem vērā arī pastiprinātas terapeitiskās un toksiskās iedarbības varbūtība vienlaikus lietoto zāļu saistīšanās aizstāšanas dēļ ar olbaltumvielām, jo ritonavīrs izteikti saistās ar olbaltumvielām.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietoto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā.

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti (piemēram, omeprazols vai ranitidīns) var samazināt vienlaicīgi lietoto proteāzes inhibitoru koncentrāciju. Specifisku informāciju par vienlaicīgi lietotu skābi samazinošu līdzekļu ietekmi skatīt vienlaicīgi lietota proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Balstoties uz mijiedarbības pētījumiem ar ritonavīru vienlaikus lietotiem proteāzes inhibitoriem (Lopinavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs), vienlaicīga omeprazola vai ranitidīna lietošana būtiski neietekmē ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja efektivitāti, neraugoties uz nelielām iedarbības izmaiņām (apmēram 6 – 18%).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Grūtniecības laikā ar ritonavīru ārstēts liels grūtnieču skaits (6100 dzīvi dzimušie), no kuriem 2800 dzīvi dzimušie tika pakļauti ietekmei pirmajā trimestrī. Šie dati pārsvarā attiecas uz iedarbību, kad ritonavīrs tika lietots kombinētā terapijā, bet mazākās devās, nekā terapeitiskās, kā farmakokinētikas pastiprinātājs citiem PI. Šie dati neliecina par biežākiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar sastopamību, kas novērota kopējās populācijas iedzimtu defektu uzraudzības sistēmās. Dati par dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Norvir, ja klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Ritonavīrs nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (PKL). Tāpēc ārstēšanas laikā jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti Ierobežoti publicētie dati pierāda, ka ritonavīrs izdalās mātes pienā. Nav informācijas par ritonavīra ietekmi zīdaiņiem, kas baroti ar krūti vai zāļu ietekmi uz piena ražošanu. Ņemot vērā iespējamos riskus (1) HIV transmisijai ( HIV negatīviem zīdaiņiem), (2) vīrusa rezistences attīstībai (HIV pozitīviem zīdaiņiem) un (3) nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, HIV inficētām mātēm, kas lieto Norvir, nekādā gadījumā nav ieteicams barot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte Dati par ritonavīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem nenovēroja nelabvēlīgu ritonavīra ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

55

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Reibonis ir zināma blakusparādība, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Blakusparādības, kas saistītas ar ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu, ir atkarīgas no konkrētā vienlaikus lietotā PI. Informāciju par blakusparādībām meklējiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ritonavīru monoterapijā vai kombinācijās ar citām pretretrovīrusu zālēm bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (tai skaitā caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (augšdaļā, apakšdaļā)), neiroloģiski traucējumi (tai skaitā parestēzija un mutes parestēzija) un nogurums/nespēks.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Ziņots par tālāk minētajām vidēji smagām vai smagām blakusparādībām ar iespējamu vai varbūtēju saistību ar ritonavīra lietošanu. Katrā sastopamības grupā blakusparādības norādītas smaguma pakāpes samazināšanās secībā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 - < 1/10); retāk (> 1/1000 - < 1/100); reti (> 1/10 000 - < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Blakusparādības, kurām norādīts, ka nav zināms sastopamības biežums, tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmu klase

Biežums Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Samazināts leikocītu skaits, pazemināts

traucējumi

hemoglobīns, samazināts neitrofilu skaits,

palielināts eozinofilo leikocītu skaits,

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk Bieži
Reti

Palielināts neitrofilu skaits Paaugstināta jutība tostarp nātrene un sejas tūska Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, podagra, tūska un perifēra tūska, dehidratācija (parasti saistīta ar kuņģa-zarnu trakta simptomiem)

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk Reti Ļoti bieži

Cukura diabēts Hiperglikēmija Garšas sajūtas traucējumi, mutes un perifēra parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija

56

Bieži

Bezmiegs, trauksme, apjukums, uzmanības traucējumi, ģībonis, krampji

Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži Retāk Bieži
Ļoti bieži

Neskaidra redze Miokarda infarkts Hipertensija, hipotensija, tai skaitā ortostatiska hipotensija, perifēra salšanas sajūta Faringīts, orofaringeālas sāpes, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži
Bieži Bieži Ļoti bieži

Sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), slikta dūša, caureja (tai skaitā smaga ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem), vemšana, gremošanas traucējumi Anoreksija, vēdera pūšanās, mutes čūlas, asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, gastroezofagāla refluksa slimība, pankreatīts Hepatīts (tai skaitā paaugstināts ASAT, ALAT, GGT līmenis), paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (tai skaitā dzelte) Nieze, izsitumi (tai skaitā eritematozi un makulopapulāri)

Bieži

Akne

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīna izvades sistēmas traucējumi

Reti Ļoti bieži
Bieži Bieži

Stīvensa – Džonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze (TEN) Artalģija un muguras sāpes
Miozīts, rabdomiolīze, mialģija, miopātija, paaugstināts KFK līmenis Pastiprināta urinācija, nieru darbības traucējumi (piemēram, oligūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Retāk Bieži
Ļoti bieži
Bieži Bieži
Retāk

Akūta nieru mazspēja Menorāģija
Nogurums, tai skaitā astēnija, pietvīkums, karstuma sajūta Drudzis, ķermeņa masas samazināšanās Paaugstināts amilāzes līmenis, pazemināts brīvā un kopējā tiroksīna līmenis Paaugstināts glikozes līmenis, paaugstināts magnija līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, piecas reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, klīnisks hepatīts un dzelte.

Vielmaiņas parametri Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

57

līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, novērots pankreatīts, arī pacientiem, kuriem attīstījās hipertrigliceridēmija. Daži gadījumi beigušies letāli. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
2 gadus veciom un vecākiem bērniem Norvir drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi Informācija par akūtu ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Viens pacients klīniskos pētījumos lietoja ritonavīru 1500 mg dienā 2 dienas un ziņoja par parestēziju, kas izzuda samazinot devu. Ziņots par nieru mazspējas gadījumu ar eozinofiliju.
Dzīvniekiem (žurkām un pelēm) novērotās toksiskuma pazīmes bija aktivitātes mazināšanās, ataksija, dispnoja un trīce.
Ārstēšana Ritonavīra pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tostarp dzīvībai svarīgo orgānu darbības kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ņemot vērā zāļu šķīdības īpašības un transintestinālo elimināciju, ārstējot pārdozēšanu, ieteicams veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli. Tā kā ritonavīrs tiek plaši metabolizēts aknās un plaši saistās ar olbaltumiem, dialīze nenodrošina nozīmīgu zāļu izvadi no organisma.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori ATĶ kods: J05A E03.
58

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
Ritonavīra izraisītā farmakokinētikas pastiprināšana pamatojas uz ritonavīra kā spēcīga CYP3A mediētā metabolisma inhibitora darbību. Pastiprināšanas pakāpe ir saistīta ar vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma ceļu un vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora ietekmi uz ritonavīra metabolismu. Maksimālā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma inhibīcija parasti tiek sasniegta ar 100 mg ritonavīra dienā līdz 200 mg ritonavīra divreiz dienā un tā ir atkarīga no vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Papildus informāciju par ritonavīra ietekmi uz vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolismu skatiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu apraksta 4.5. apakšpunktā.
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīrs ir perorāli aktīvs peptidomimētisks HIV–1 un HIV–2 aspartilproteāzes inhibitors. HIV proteāzes nomākšana padara enzīmu nespējīgu pārveidot gag–pol poliproteīna priekšteci, kas noved pie morfoloģiski nenobriedušu HIV daļiņu, kas nav spējīgas sākt jaunu infekcijas ciklu, veidošanās. Ritonavīram piemīt selektīva afinitāte pret HIV proteāzi, kā arī neliela inhibējoša aktivitāte pret cilvēka aspartilproteāzi.
Ritonavīrs bija pirmais proteāzes inhibitors (apstiprināts 1996. gadā), kura efektivitāte tika apstiprināta pētījumā ar klīniskiem beigu vērtējamiem raksturlielumiem. Tomēr ritonavīra metabolismu kavējošo īpašību dēļ tā lietošana par citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju ir svarīgākais ritonavīra izmantošanas veids klīniskajā praksē (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ietekme uz elektrokardiogrammu
QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 45 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 5,5 (7,6) lietojot 400 mg ritonavīra divreiz dienā. 3. dienā ritonavīra darbība bija apmēram 1,5 reizes stiprāka nekā novērots pēc 600 mg lietošanas divreiz dienā līdzsvara stāvoklī. Nevienam dalībniekam QTcF nepalielinājās par  60 msec no sākotnējā vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.
Šajā pašā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,0 msec līdz 24,0 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 252 msec un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Rezistence
In vitro tika atlasīti un no pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām ritonavīra devām, izolēti pret ritonavīru rezistenti HIV–1 izolāti.
Ritonavīra pretretrovīrusu darbības pavājināšanās primāri ir saistīta ar proteāzes mutācijām V82A/F/T/S un I84V. Citu mutāciju uzkrāšanās proteāzes gēnā (tostarp 20., 33., 36., 46., 54., 71. un 90. pozīcijā) arī var veicināt ritonavīra rezistenci. Kopumā, ar ritonavīra rezistenci saistītajām mutācijām uzkrājoties, krustotās rezistences dēļ jutība pret atsevišķiem citiem PI var mazināties. Specifiska informācija par proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu atbildreakciju pret citiem proteāzes inhibitoriem, jāmeklē šo līdzekļu zāļu aprakstā vai oficiālajos regulārajos atjauninājumos.
Klīniskās farmakodinamikas dati
Ritonavīra iedarbību (lietojot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz slimības aktivitātes bioloģiskiem marķieriem, piemēram, CD4 šūnu skaitu un vīrusu RNS, vērtēja vairākos pētījumos, iesaistot ar HIV–1 inficētus pacientus. Tālāk minēti svarīgākie pētījumi.
59

Lietošana pieaugušajiem
Kontrolētā pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā, ar ritonavīru kā papildlīdzekli ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu analogiem un kuriem sākotnējais CD4 šūnu skaits  100 šūnas/l, konstatēja mirstības un AIDS simptomu kompleksa mazināšanos. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 16 nedēļu laikā bija -0,79 log10 (vidējais maksimālais samazinājums: 1,29 log10) ritonavīra grupā pret -0,01 log10 kontrolgrupā. Biežāk izmantotie nukleozīdi šajā pētījumā bija zidovudīns, stavudīns, didanozīns un zalcitabīns.
Pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā un kurā iesaistīja pacientus ar mazāk progresējušu HIV–1 infekciju (CD4 200 – 500 šūnas/l) bez iepriekšējas pretretrovīrusu terapijas, ritonavīrs kombinācijā ar zidovudīnu vai monoterapijas veidā mazināja vīrusu slodzi plazmā un palielināja CD4 šūnu skaitu. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas 48 nedēļu laikā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija -0,88 log10 ritonavīra grupā pret -0,66 log10 ritonavīra un zidovudīna grupā pret -0,42 log10 zidovudīna grupā.
Rezistences rašanās iespējamības dēļ, kā aprakstīts apakšpunktā 4.1., ritonavīra terapijas turpināšana jāvērtē, ņemot vērā vīrusu slodzi.
Lietošana pediatriskajā populācijā
Atklātā pētījumā ar HIV inficētiem, klīniski stabiliem bērniem, kas tika pabeigts 1998. gadā, pēc 48 ārstēšanas nedēļām konstatēja nozīmīgu nosakāmā RNS līmeņa atšķirību (p = 0,03) par labu trīskāršai ārstēšanas shēmai (ritonavīrs, zidovudīns un lamivudīns).
2003. gadā pabeigtā pētījumā 50 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 4 nedēļām līdz diviem gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu, saņēma 350 - 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar 160 mg/m2 zidovudīna ik pēc 8 stundām un 4 mg/kg lamivudīna ik pēc 12 stundām. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 72% un 36% pacientu sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā par  400 kopijām/ml attiecīgi 16. un 104. nedēļā. Atbildreakcija, lietojot abas dozēšanas shēmas, kā arī visās pacientu vecuma grupās bija līdzīga.
2000. gadā pabeigtā pētījumā 76 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz divpadsmit gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu un/vai stavudīnu, saņēma 350 vai 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar lamivudīnu un stavudīnu. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 50% un 57% pacientu no 350 un 450 mg/m2 devu grupām, attiecīgi, sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā līdz ≤ 400 kopijām/ml 48. nedēļā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Nav ritonavīra zāļu formas parenterālai ievadei, tādēļ uzsūkšanās apjoms un absolūtā bioloģiskā pieejamība nav noteikta. Ritonavīra farmakokinētiku, lietojot daudzkārtēju devu veidā, pētīja HIV pozitīviem pieaugušiem brīvprātīgajiem, paraugus ņemot pēc ēšanas. Lietojot daudzkārtējas devas, ritonavīra uzkrāšanās ir nedaudz mazāka nekā varētu būt, ņemot vērā datus par vienreizējas devas lietošanu, jo atkarībā no laika un devas palielinās šķietamais klīrenss (Cl/F). Konstatēja, ka laika gaitā ritonavīra vidējā minimālā koncentrācija mazinās, iespējams, enzīma indukcijas dēļ, bet tā stabilizējās 2. terapijas nedēļas beigās. Palielinot devu, laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (tmax) nemainījās (aptuveni 4 stundas). Nieru klīrenss vidēji bija < 0,1 l/h, un tas bija salīdzinoši nemainīgs visā devu diapazonā.
Farmakokinētikas raksturlielumi ritonavīra monoterapijas gadījumā, lietojot dažādas dozēšanas shēmas, parādīti šajā tabulā. Ritonavīra koncentrācija plazmā pēc vienreizējas 100 mg tabletes devas lietošanas ir līdzīga kā lietojot mīksto kapsulu 100 mg devu pēc ēšanas.
60

Ritonavīra dozēšanas shēma

100 mg reizi 100 mg 200 mg reizi 200 mg

600 mg

dienā

divreiz dienā1

dienā

divreiz dienā divreiz dienā

Cmax (µg/ml) 0,84  0,39

0,89

3,4  1,3

4,5  1,3

11,2  3,6

Ctrough (µg/ml) 0,08  0,04

0,22

0,16  0,10 0,6  0,2

3,7  2,6

AUC12 vai 24

6,6  2,4

6,2

20,0  5,6 21,92  6,48 77,5  31,5

(µgh/ml)

t½ (h)

~5

~5

~4

~8

~3 līdz 5

Cl/F (l/h)

17,2  6,6

16,1

10,8  3,1 10,0  3,2

8,8  3,2

1 Raksturlielumi izteikti kā ģeometriskie vidējie. Piezīme: ritonavīrs visu norādīto lietošanas shēmu

ietvaros tika lietots pēc ēšanas.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos Uzturs nedaudz samazina Norvir tabletes biopieejamību. Vienreizējas Norvir tablešu 100 mg devas lietošana vienlaicīgi ar vidēji treknu maltīti (857 kcal, 31% kaloriju no taukiem) vai ļoti treknu maltīti (907 kcal, 52% kaloriju no taukiem) bija saistīta ar ritonavīra AUC un Cmax palielināšanos vidēji par 20-23%.

Izkliede Ritonavīra šķietamais izkliedes tilpums (VB/F) pēc vienreizējās 600 mg devas lietošanas ir aptuveni 20 – 40 l. Konstatēja, ka aptuveni 98 – 99% ritonavīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem, kas 1,0 – 100 g /ml koncentrācijas robežās ir nemainīgs. Ritonavīrs vienlīdz izteikti saistās gan ar cilvēka alfa 1-skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar cilvēka seruma albumīnu (CSA).
Pētot zāļu izkliedi audos ar 14C–iezīmētu ritonavīru žurkām, konstatēja, ka augstākā ritonavīra koncentrācija ir aknās, virsnierēs, aizkuņģa dziedzerī, nierēs un vairogdziedzerī. Žurku limfmezglos noteiktā attiecība starp zāļu koncentrāciju audos un plazmā ir aptuveni 1, kas liecina par ritonavīra izplatību limfātiskos audos. Smadzenēs ritonavīrs nokļūst minimāli.

Metabolisms Konstatēts, ka ritonavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, galvenokārt, izozīms CYP3A4 un mazākā mērā CYP2D6 izoforma. Pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī in vitro eksperimentos ar cilvēku aknu mikrosomām konstatēja, ka ritonavīrs tiek pakļauts galvenokārt oksidatīvam metabolismam. Cilvēkam noteica 4 ritonavīra metabolītus. Izopropiltiazola oksidēšanās metabolīts (M–2) ir galvenais metabolīts un tam piemīt pamatpreparātam līdzīga pretvīrusu aktivitāte. Tomēr M–2 metabolīta AUC bija aptuveni 3% no pamatpreparāta AUC.

Konstatēts, ka mazām ritonavīra devām ir fundamentāla ietekme uz citu proteāzes inhibitoru (un citu CYP3A4 metabolizētu preparātu) farmakokinētiku, un citi proteāzes inhibitori var ietekmēt ritonavīra farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija Cilvēku pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu ritonavīru konstatēja, ka ritonavīra eliminācija notiek galvenokārt caur hepatobiliāro sistēmu; aptuveni 86% radioaktīvā elementa konstatēja izkārnījumos, no kura daļa, iespējams, bija neabsorbēts ritonavīrs. Šajos pētījumos netika atklāts, ka eliminācija caur nierēm būtu galvenais ritonavīra eliminācijas ceļš. Līdzīgus rezultātus ieguva pētījumos ar dzīvniekiem.

Īpašas pacientu grupas Nekonstatēja klīniski nozīmīgas AUC vai Cmax atšķirības vīriešiem un sievietēm. Ritonavīra farmakokinētiskie raksturlielumi nebija statistiski nozīmīgi atkarīgi no ķermeņa masas vai muskuļu masas. 50 līdz 70 gadus veciem pacientiem, kuri lietoja 100 mg ritonavīra vienlaikus ar Lopinavīru vai lielāku ritonavīra devu nekombinējot to ar citu proteāzes inhibitoru, novēroja līdzīgas ritonavīra plazmas koncentrācijas, kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

61

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Ritonavīra iedarbība pēc daudzkārtēju ritonavīra devu lietošanas veseliem brīvprātīgiem (500 mg divreiz dienā) un cilvēkiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju (A un B grupa atbilstoši Child Pugh klasifikācijai, 400 mg divreiz dienā) pēc devas normalizēšanas starp abām grupām būtiski neatšķīrās.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ritonavīra farmakokinētikas raksturlielumi nav pētīti. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav gaidāmas nekādas kopējā organisma klīrensa pārmaiņas.
Pediatriskie pacienti Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir vecāki par 2 gadiem un kas saņēma 250 mg/m2 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija bērniem, lietojot 350 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā, bija līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot 600 mg zāļu (aptuveni 330 mg/m2) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) par 2 gadiem vecākiem bērnu vecuma pacientiem bija aptuveni 1,5 – 1,7 reizes ātrāks nekā pieaugušiem indivīdiem.
Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem un kuri saņēma 350 mg/m2 – 450 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija šajā pētījumā bija ļoti dažāda un nedaudz zemāka nekā tā, kas tika konstatēta pieaugušajiem, kuri saņēma 600 mg (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) samazinājās līdz ar vecumu, un tā vidējais raksturlielums par 3 mēnešiem jaunākiem bērniem bija 9,0 l/h/m2, 7,8 l/h/m2 bērniem no 3 līdz 6 mēnešu vecumam un 4,4 l/h/m2 bērniem no 6 līdz 24 mēnešu vecumam.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka galvenie mērķa orgāni ir aknas, tīklene, vairogdziedzeris un nieres. Aknās novēroja hepatocelulāro, biliāro un fagocitāro elementu pārmaiņas ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tīklenes pigmentepitēlija (RPE – retinal pigment epithelium) hiperplāziju un tīklenes deģenerāciju novēroja visos ritonavīra pētījumos ar grauzējiem, bet šādas pārmaiņas nekonstatēja suņiem. Ultrastrukturāli pierādījumi liecina, ka šīs tīklenes pārmaiņas var attīstīties sekundāri fosfolipidozes dēļ. Tomēr klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja zāļu izraisītas pārmaiņas acīs. Vairogdziedzera pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc ritonavīra lietošanas pārtraukšanas. Klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera funkcionālo testu novirzes. Žurkām konstatēja nieru pārmaiņas – tubulāru deģenerāciju, hronisku iekaisumu un proteinūriju, un tās ir saistāmas ar sugai specifisku spontānu slimību. Turklāt klīniskos pētījumos nekonstatēja klīniski nozīmīgas patoloģiskas nieru pārmaiņas.
Toksiska ietekme uz attīstību žurkām (embrioletalitāte, samazināta augļa ķermeņa masa un pārkaulošanās aizkavēšanās, kā arī viscerālas pārmaiņas, tostarp aizkavēta sēklinieku noslīdēšana) radās galvenokārt gadījumos, kad deva bija toksiska mātei. Toksiska ietekme uz attīstību trušiem (embrioletalitāte, samazināts metiens un samazināta augļa ķermeņa masa) radās gadījumos, kad deva bija toksiska mātei.
Ritonavīram nekonstatēja mutagēniskas vai klastogēniskas īpašības, veicot vairākus in vitro un in vivo testus, to vidū Eimsa bakteriālo atgriezenisko mutāciju testu ar S. typhimurium un E. coli, peļu limfomas testu, peļu kodoliņu testu un hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem.
Ilgtermiņa kanceroģenēzes pētījumos ar pelēm un žurkām ritonavīram konstatēja šīm sugām specifisku tumorogēnisku iedarbību, bet tā nav nozīmīga cilvēkiem.
62

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tablete: Kopovidons Sorbitāna laurāts Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Nātrija stearilfumarāts
Apvalks: Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Makrogols Hidroksipropilceluloze Talks Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Polisorbāts 80
6.2. Nesaderība
Nav zināma.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Norvir tabletes ir iepakotas baltās augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs, kas noslēgtas ar polipropilēna vāciņu.
Norvir mīkstās kapsulas ir pieejamas trīs iepakojuma veidos:  1 pudele ar 30 tabletēm  1 pudele ar 60 tabletēm  Multipakā ir 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
63

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/96/016/005-007 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 26. augusts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 26. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
64

PIELIKUMS II A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
65

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Apvalkotās tabletes un pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nīderlande Zāļu lietošanas instrukcijā jāuzrāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles, kurām ir parakstīšanas ierobežojumi (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
66

PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
67

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
68

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NORVIR PULVERIS IEKŠĶĪGI LIETOJAMAS SUSPENSIJAS PAGATAVOŠANAI kartona iepakojums ar 30 paciņām, katra paciņa satur 100 mg ritonavīra
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Norvir 100 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra paciņa satur 100 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 paciņas ar pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Iepakojumā ir arī trauciņš maisījuma pagatavošanai un divas perorālās dozēšanas šļirces.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30C
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
69

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/96/016/009 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Norvir 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
70

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZĀ IZMĒRA IEPAKOJUMA NORVIR PULVERIS IEKŠĶĪGI LIETOJAMAS SUSPENSIJAS PAGATAVOŠANAI –Paciņas marķējuma teksts 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Norvir 100 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ritonavirum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 100 mg
71

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NORVIR APVALKOTĀS TABLETES – kartona kastīte - ar Blue Box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Norvir 100 mg apvalkotās tabletes ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra tablete satur 100 mg ritonavīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Norvir tabletes jālieto kopā ar uzturu. Tabletes jānorij veselas. Tās nedrīkst košļāt, dalīt vai sasmalcināt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Bērniem neatverama aizdare
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
72

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/96/016/005 EU/1/96/016/006
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Norvir 100 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
73

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA NORVIR APVALKOTĀS TABLETES – pudeles marķējuma teksts
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Norvir 100 mg apvalkotās tabletes ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra tablete satur 100 mg ritonavīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā pudelē
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
74

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/96/016/005 EU/1/96/016/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
75

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NORVIR APVALKOTĀS TABLETES – multipakā ir 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotām tabletēm – ar Blue Box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Norvir 100 mg apvalkotās tabletes ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra tablete satur 100 mg ritonavīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multipaka: 90 (3 pudeles ar 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Norvir tabletes jālieto kopā ar uzturu. Tabletes jānorij veselas. Tās nedrīkst košļāt, dalīt vai sasmalcināt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Bērniem neatverama aizdare
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
76

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/96/016/007
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Norvir 100 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
77

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA NORVIR APVALKOTO TABLEŠU PUDELES MARĶĒJUMA TEKSTS – 3 PUDELĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Norvir 100 mg apvalkotās tabletes ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra tablete satur 100 mg ritonavīra
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
78

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/96/016/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
79

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
80

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Norvir 100 mg pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ritonavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Norvir un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas 3. Kā lietot Norvir 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Norvir 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Norvir un kādam nolūkam to lieto
Norvir satur aktīvo vielu - ritonavīru. Norvir ir proteāzes inhibitors, lietots HIV infekcijas kontrolei. Lai nodrošinātu Jūsu HIV infekcijas kontroli, Norvir tiek nozīmēts lietošanai kombinācijā ar citām pret-HIV zālēm (pretretrovīrusu līdzekļiem). Ārsts ar Jums apspriedīs, kura zāļu kombinācija ar Norvir Jums ir vispiemērotākā.
Norvir lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS.
2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas
Nelietojiet Norvir šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) Norvir sastāvdaļu,
- ja Jums ir smaga aknu slimība,
- ja Jūs pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm: - astemizols vai terfenadīns (bieži lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus – šīs zāles var būt pieejamas bez receptes); - amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns (lieto, lai ārstētu neritmisku sirdsdarbību); - dihidroergotamīns, ergotamīns (lieto, lai ārstētu migrēnas galvassāpes); - ergonovīns, metilergonovīns (lieto stipras asiņošanas apturēšanai, kas var rasties pēc dzemdībām vai aborta); - klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, triazolāms vai perorāli (iekšķīgi) lietots midazolāms (lieto, lai uzlabotu miegu un/vai mazinātu trauksmi); - klozapīns, pimozīds (lieto, lai ārstētu neparastas domas vai izjūtas); - kvetiapīns (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); - lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai); - ranolazīnu (lieto stenokardijas (hroniskas sāpes krūtīs) ārstēšanai); - petidīns, piroksikāms, propoksifēns (lieto, lai mazinātu sāpes);
81

- cisaprīds (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus); - rifabutīns (lieto, lai novērstu/ārstētu noteiktas infekcijas)*; - vorikonazols (lieto sēnīšinfekciju ārstēšanai)*; - simvastatīns, lovastatīns (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - alfuzosīns (lieto palielināta prostatas dziedzera ārstēšanai); - fuzidīnskābe (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai); - sildenafils, ja Jūs slimojat ar plaušu slimību, sauktu par pulmonālo arteriālo hipertensiju,
kas apgrūtina elpošanu. Pacienti, kuri neslimo ar šo slimību, var lietot sildenafilu impotencei (erektīlai disfunkcijai) sava ārsta uzraudzībā (skatīt punktā “Citas zāles un Norvir”); - avanafils vai vardenafils (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai); - kolhicīns (podagras ārstēšanai), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Norvir”); - divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus preparātus, jo tie var traucēt Norvir pilnvērtīgai iedarbībai. Divšķautņu asinszāle bieži ir augu preparātu, kurus Jūs varat iegādāties, sastāvā.
*Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu, ka Jūs varat rifabutīnu un/vai vorikonazolu lietot kopā ar Norvir balstdevu (samazinātu devu), bet pilnu Norvir devu nedrīkst lietot kopā ar šīm divām zālēm.
Ja Jūs pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, konsultējieties ar ārstu par citu zāļu izmantošanu Norvir lietošanas laikā.
Par lietošanu kopā ar dažām citām zālēm, kurām nepieciešams pievērst īpašu uzmanību, skatiet arī zāļu sarakstu punktā „Citas zāles un Norvir”.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Norvir lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Svarīga informācija
- Lietojot Norvir kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir svarīgi, lai Jūs arī uzmanīgi izlasītu šo citu zāļu lietošanas instrukciju. Šajās instrukcijās var būt papildu informācija par situācijām, kad Norvir nevajadzētu lietot. Ja Jums ir vēl kādi jautājumi par Norvir (ritonavīru) vai citām nozīmētajām zālēm, lūdzu, uzdodiet tos savam ārstam vai farmaceitam.
- Norvir nav HIV infekcijas vai AIDS ārstniecisks līdzeklis. - Cilvēkiem lietojot Norvir joprojām var attīstīties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV
infekciju vai AIDS. Tādēļ ir svarīgi atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Norvir. - Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt
izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai agrāk ir bijusi:
- Jums ir bijusi aknu slimība. - B vai C hepatīts, kas tiek ārstēts ar pretretrovīrusu zāļu kombinācijām, tā kā Jums ir palielināts
smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Iespējams ir nepieciešams regulāri veikt asins analīzes, lai pārliecinātos par pienācīgu aknu darbību. - Hemofīlija, tā kā ir saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu pacientiem ar hemofīliju, kuri ir lietojuši šāda tipa zāles (proteāzes inhibitorus). Šādas reakcijas iemesls nav zināms. Jums var būt nepieciešamas papildus zāles, lai palīdzētu asinsrecei (faktors VIII), lai būtu iespēja kontrolēt jebkura veida asiņošanu. - Erektīlā disfunkcija, tā kā zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var izraisīt pazeminātu asinsspiedienu un paildzinātu erekciju.
82

- Diabēts, tā kā ir saņemti ziņojumi par dažiem pacientiem, kuriem lietojot proteāzes inhibitorus, novērota cukura diabēta gaitas pasliktināšanās vai cukura diabēta rašanās.
- Nieru slimības, jo Jūsu ārstam var būt nepieciešams pārbaudīt citu Jūsu lietoto zāļu devas (tādu kā proteāzes inhibitori).
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas:
- Nepārejoša caureja vai vemšana, jo tas var mazināt Jūsu lietoto zāļu efektivitāti. - Slikta dūša (šķebina), vemšana vai ir vēdersāpes, jo tās var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma
pazīmes. Dažiem pacientiem, lietojot Norvir, var rasties nopietnas problēmas ar aizkuņģa dziedzeri. Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja tas ir attiecināms uz Jums. - Infekcijas simptomi – nekavējoši informējiet savu ārstu. Dažiem pacientiem ar progresējušu HIV infekciju (AIDS) neilgi pēc pret-HIV terapijas uzsākšanas var atkal parādīties iepriekšējās infekcijas simptomi, pat tad ja viņi nav zinājuši par tādiem. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildreakcijas uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām. Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs pamanāt kādas infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, nespēku, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāti, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu. - Locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, par to informējiet ārstu, tā kā tās var būt pazīmes kaulaudu atmiršanas problēmai (osteonekroze). Dažiem pacientiem, kuri lieto pretretrovīrusu līdzekļus, var attīstīties šī slimība. - Muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, it īpaši kombinētā pretretrovīrusa terapijā iekļaujot proteāzes inhibitorus un nukleozīda analogus. Retos gadījumos šīs muskuļu slimības ir bijušas nopietnas (skatīt 4. punktā Iespējamās blakusparādības).  Reibonis, galvas reibšana, sinkope vai neregulāri sirdspuksti. Dažiem pacientiem, lietojot Norvir, var būt izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG). Pasakiet savam ārstam, ja Jums ir sirds bojājums vai pārvades traucējumi. - Ja Jums ir kādas citas sūdzības par veselību, apspriediet tās ar savu ārstu cik ātri vien iespējams.
Bērni un pusaudži
Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Citas zāles un Norvir
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Ir dažas zāles, kuras Jūs nekādā gadījumā nedrīkstat lietot kopā ar Norvir. Tās minētas iepriekš 2. punktā aiz virsraksta “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”. Ir dažas zāles, kuras var lietot tikai noteiktos apstākļos, kuri aprakstīti tālāk.
Šie brīdinājumi ir jāņem vērā, ja Norvir tiek lietots kā pilna deva. Tomēr šie brīdinājumi var attiekties, kad Norvir ir lietots samazinātās devās (balstdevās) lietojot kopā ar citām zālēm.
83

Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, jo šādā gadījumā jāievēro īpaša piesardzība:
- Sildenafils vai tadalafils pret impotenci (erektīlai disfunkcijai). Var būt nepieciešamība samazināt šo zāļu devu un/vai lietošanas biežumu, lai izvairītos no asinsspiediena pazemināšanās un erekcijas paildzināšanās. Jūs nedrīkstat lietot Norvir ar sildenafilu, ja Jums ir pulmonālā arteriālā hipertensija (skatīt 2. punktā Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas). Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat tadalafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai.
- Kolhicīns podagras ārstēšanai, jo Norvir var paaugstināt šo zāļu līmeni asinīs. Ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi, Jūs nedrīkstat lietot Norvir vienlaikus ar kolhicīnu (skatīt arī iepriekš, “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”).
- Digoksīns (sirds zāles). Jūsu ārstam var būt nepieciešamība pielāgot Jums digoksīna devu un uzraudzīt Jūsu stāvokli lietojot vienlaikus ar Norvir, lai novērstu sirdsdarbības problēmas.
- Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi, kas satur etinilestradiolu, tā kā Norvir var pazemināt to efektivitāti. Tā vietā ir ieteicams lietot prezervatīvus vai citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes. Lietojot Norvir ar šāda tipa hormonālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem, Jūs varat novērot arī neregulāru dzemdes asiņošanu.
- Atorvastatīns vai rosuvastatīns (paaugstinātam holesterīna līmenim), tā kā Norvir var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs. Pirms holesterīna līmeni pazeminošu zāļu lietošanas kopā ar Norvir, konsultējieties ar ārstu (skatīt arī “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”).
- Steroīdi (piemēram, deksametazons, flutikazona propionāts, prednizolons vai triamcinolons), tā kā Norvir var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs, kas var veicināt Kušinga sindromu (apaļīgas sejas veidošanos) un samazināt steroīdo hormonu izdali. Jūsu ārsts var vēlēties samazināt Jūsu steroīdu devu vai veikt rūpīgu Jūsu blakusparādību kontroli.
- Trazodons (antidepresants), lietojot kopā ar Norvir, var izraisīt tādas nevēlamas blakusparādības, kā slikta dūša, reibonis, pazemināts asinsspiediens un sinkope.
- Rifampicīns un sahinavīrs (attiecīgi lieto tuberkulozes un HIV ārstēšanai) tā kā, lietojot kopā ar Norvir, var izraisīt smagus aknu darbības traucējumus.
- Bosentāns, riociguats (lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai), tā kā Norvir var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs.
Ir citas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Norvir, jo to iedarbība, vienlaikus lietojot, var pastiprināties vai pavājināties. Dažos gadījumos Jūsu ārstam var būt jāveic noteiktas pārbaudes, jāmaina devas vai regulāri Jūs jāizmeklē. Pasakiet ārstam, ja lietojat kādas recepšu vai bezrecepšu zāles, tostarp ārstniecības augu preparātus, taču īpaši svarīgi ir pieminēt tālāk norādītās zāles:
- amfetamīns vai amfetamīna atvasinājumi; - antibiotikas (piemēram, eritromicīns, klaritromicīns); - pretvēža līdzekļi (piemēram, afatinibs, ceritinibs, dasatinibs, ibrutinibs, nilotinibs, venetoklakss,
vinkristīns, vinblastīns); - antikoagulanti (piemēram, rivaroksabāns, vorapaksars, varfarīns); - antidepresanti (piemēram, amitriptilīns, dezipramīns, fluoksetīns, imipramīns, nefazodons,
nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns, trazodons); - pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols); - prethistamīna līdzekļi (piemēram, loratadīns, feksofenadīns); - pretretrovīrusu zāles, tostarp HIV proteāzes inhibitori (amprenavīrs, atazanavīrs, darunavīrs,
fosamprenavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs), un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI) (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns), un citi (didanozins, maraviroks, raltegravīrs, zidovudīns); - prettuberkulozes zāles (bedahilīns un delamanīds); - pretvīrusu zāles, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (simeprevīrs); - trauksmei, buspirons; - pretastmas līdzekļi, teofilīns, salmeterols; - atovakvons, noteikta tipa pneimonijas un malārijas ārstēšanai; - buprenorfīns, pretsāpju līdzeklis, ko lieto hronisku sāpju ārstēšanai;
84

- bupropions, ko lieto smēķēšanas atmešanai; - pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns); - sirds zāles (piemēram, dizopiramīds, meksiletīns un tādi kalcija kanālu blokatori kā amlodipīns,
diltiazems un nifedipīns); - imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, takrolīms, everolīms); - levotiroksīns (lieto, lai ārstētu vairogdziedzera darbības traucējumus); - morfīns un morfīnam līdzīgās zāles spēcīgu sāpju ārstēšanai (piemēram, metadons, fentanils); - miegazāles (piemēram, alprazolāms, zolpidēms) un midazolāms injekcijas veidā; - trankvilizatori (piemēram, haloperidols, risperidons, tioridazīns); - kolhicīns, podagras ārstēšanai.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nekādā gadījumā nedrīkstat lietot kopā ar Norvir. Tās minētas iepriekš 2. punktā aiz virsraksta “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”.
Norvir kopā ar uzturu un dzērienu
Skatiet 3. punktu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs domājat, ka esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, ir ļoti svarīgi pārrunāt to ar savu ārstu.
Ir liels informācijas apjoms par ārstēšanu ar ritonavīru (Norvir aktīvā viela) grūtniecības laikā. Kopumā sievietēm pēc pirmajiem trīs grūtniecības mēnešiem ritonavīrs tika lietots mazākā devā (balstdevā) kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem. Norvir lietošana neliecina par iedzimtu defektu biežuma palielināšanos salīdzinājumā ar kopējā iedzīvotāju grupā paredzamo.
Norvir var nokļūt mātes pienā. Ar HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Norvir lietošana var radīt reiboni. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat ietekmi.
3. Kā lietot Norvir
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles jālieto vienreiz vai divreiz dienā kopā ar ēdienu katru dienu.
Devām, kas iepakotas precīzi 100 mg apjomā (100, 200, 300, 400, 500 vai 600 mg), izberiet visu paciņas saturu pilnībā uz mīksta ēdiena (ābolu biezeņa vai vaniļas pudiņa) vai sajauciet ar nelielu daudzumu šķidruma (ūdens, šokolādes piena vai bērnu pārtikas) un izlietojiet visu porciju.
Devām, kas mazākas par 100 mg, un devām, kuru apjoms ir starp 100 mg robežām, ar šķidrumu jāsajauc viss paciņas saturs un tad jādozē atbilstošais ārsta norādītais ml tilpums, izmantojot perorālās dozēšanas šļirci.
Zāļu lietošanai, izmantojot barošanas caurulīti, sekojiet norādījumiem apakšpunktā „Kā uzņemt pareizu devu Norvir pulvera iekšķīgi lietojamās suspensijas, kas sajaukta ar pārtiku (pilna paciņa)?” Par maisījuma pagatavošanu ar ūdeni. Ievērojiet barošanas caurulītes lietošanas norādījumus, lai uzņemtu zāles.
Norvir ieteicamās devas:
85

 Ja Norvir lieto, lai pastiprinātu citu pret-HIV zāļu iedarbību, parasti deva pieaugušajiem ir 1 vai 2 paciņas vienu vai divas reizes dienā. Precīzākus ieteikumus par devām, tostarp bērniem, lasiet pret-HIV zāļu, ar kurām Norvir lieto kombinācijā, lietošanas instrukcijā.
 Ja ārsts Jums paraksta pilnu devu, pieaugušajiem jāsāk ar 3 paciņām no rīta un 3 paciņām pēc 12 stundām, pakāpeniski palielinot to 14 dienu laikā līdz pilnai devai – 6 paciņām divreiz dienā. Bērniem (2 – 12 gadu vecumā) ārstēšana jāuzsāk ar mazāku devu un jāpalielina līdz maksimālai ķermeņa lielumam atbilstošai devai.
Ārsts Jums pateiks, kāda deva ir jālieto.
Norvir jālieto katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV, neatkarīgi no tā, cik labi Jūs jūtaties. Ja kāda blakusparādība traucē lietot Norvir kā norādīts, nekavējoties informējiet ārstu. Caurejas epizožu laikā ārsts var lemt par papildus novērošanas nepieciešamību.
Lai zāles negaidīti nebeigtos, vienmēr pārliecinieties, ka Jums ir pietiekami daudz Norvir. Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, vai Jums ir pietiekami daudz Norvir līdz brīdim, kad varēsiet saņemt jaunu iepakojumu.
Norvir pulverim iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ir ilgstoša pēcgarša. Zemesriekstu sviesta, lazdu riekstu šokolādes krēma vai upeņu sīrupa lietošana uzturā uzreiz pēc zāļu lietošanas var palīdzēt likvidēt pēcgaršu mutē.
Vienā reizē pagatavojiet tikai vienu devu, izmantojot pareizo skaitu paciņu. Samaisot pulveri ar ēdienu vai šķidrumu, izlietojiet visu devu 2 stundu laikā. Nejauciet Norvir kopā ar kādu citu vielu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu vai farmaceitu.
Kā uzņemt pareizu devu Norvir pulvera iekšķīgi lietojamās suspensijas, kas sajaukta ar pārtiku (pilna paciņa)?
Sekojiet zemāk sniegtajiem norādījumiem:
1. solis. Pirms Norvir devas sajaukšanas sameklējiet visas nepieciešamās sastāvdaļas (skatiet 1. attēlu).
2. solis. Pārbaudiet recepti, lai pārliecinātos par paciņu skaitu vai pazvaniet savam ārstam vai farmaceitam.

1. attēls.

3. solis. Trauciņā ielieciet nelielu porciju mīksta ēdiena (ābolu biezeņa vai vaniļas pudiņa) (skatiet 2. attēlu).

86

2. attēls. 3. attēls. 4. attēls. 5. attēls. 6. attēls.

4. solis. Atplēsiet zāļu paciņu (skatiet 3. attēlu).
5. solis. Uzberiet VISU pulveri no paciņas uz ēdiena (skatiet 4. attēlu).
6. solis. Rūpīgi samaisiet (skatiet 5. attēlu).
7. solis. Iedodiet maisījumu pacientam. 8. solis. Jāizlieto ir VISA maisījuma porcija (skatiet 6. attēlu). Ja paliek pulvera pārpalikumi, pievienojiet vēl ēdienu un pasniedziet pacientam. Izlietot 2 stundu laikā.
87

9. solis. Izmetiet tukšo paciņu atkritumos. Nomazgājiet un nosusiniet maisījuma pagatavošanas vietu. Nekavējoties nomazgājiet karoti un trauciņu ar siltu ūdeni un trauku mazgājamo līdzekli (skatiet 7. attēlu). Noskalojiet un ļaujiet nožūt.

7. attēls.

Kā uzņemt pareizu devu Norvir pulvera iekšķīgi lietojamās suspensijas, kas sajaukta ar šķidrumu?

Sekojiet zemāk sniegtajiem norādījumiem:

Kas nepieciešams?

Pirms Norvir devas sajaukšanas sameklējiet visas 1. attēlā parādītās sastāvdaļas

1. attēls.

Var būt nepieciešama vairāk nekā 1 paciņa katrai devai. Pārbaudiet parakstīto etiķeti uz kartona iepakojuma vai neskaidrību gadījumā zvaniet savam ārstam vai farmaceitam. Ja nepieciešama vairāk nekā 1 paciņa, atkārtojiet visus soļus ar katru paciņu.

Šļirces lietošana

Skalas nolasīšana a. Katrs mililitrs (ml) ir norādīts kā cipars ar garāku līniju. b. Katri 0.2 ml ir norādīti ar īsāku līniju starp cipariem.

Pārbaudiet šļirci pirms katras izmantošanas reizes Jums būs nepieciešama jauna šļirce, ja:  nevarat šļirci iztīrīt;  nevarat nolasīt skalu;  nevarat pakustināt šļirces virzuli;  šļirce ir bojāta vai caura.

1. solis. Uzpildiet šļirci

2. attēls.

a. Iespiediet virzuli līdz galam šļircē. b. Ievietojiet šļirces galu šķidrumā. c. Lēnām velciet šļirces virzuli līdz 10 ml atzīmei uz skalas (skatiet 2. attēlu).

88

3. attēls. 4. attēls. 5. attēls. 6. attēls.
7. attēls.

2. solis. Pārvietojiet gaisa burbuļus uz šļirces galu
a. Turiet šļirci ar galu uz augšu. b. Ar otru roku viegli piesitiet pie šļirces. Tas ļaus gaisa burbuļiem pacelties uz augšu. c. Pavelciet šļirces virzuli uz leju. Uzmanieties, lai to neizvilktu. d. Vēlreiz viegli piesitiet pie šļirces. Tas ļaus atbrīvoties no gaisa burbuļiem un pārliecināties, ka tie visi ir šļirces augšgalā (skatiet 3. attēlu).
3. solis. Nomēriet šķidruma daudzumu a. Turiet šļirci ar galu uz augšu.
b. Lēnām virziet šļirces virzuli uz augšu, līdz tā gals ir pie 9,4 ml atzīmes – tas ļaus atbrīvoties no burbuļiem šļircē (skatiet 4. attēlu).
4. solis. Iztukšojiet šļirci
a. Lēnām virziet šļirces virzuli, lai iztukšotu šļirci trauciņā, kas paredzēts maisījuma pagatavošanai (skatiet 5. attēlu).
5. solis. Ieberiet trauciņā pulveri a. Atplēsiet zāļu paciņu. b. Izberiet visu pulveri trauciņā maisījuma pagatavošanai. c. Pārliecinieties, ka paciņa ir tukša.
Uzmanieties, lai neizbērtu pulveri ārpus trauciņa maisījuma pagatavošanai (skatiet 6. attēlu).
6. solis. Samaisiet pulveri un šķidrumu a. Cieši aizskrūvējiet vāciņu un kārtīgi sakratiet trauciņu maisījuma pagatavošanai vismaz 90 sekundes, kamēr viss maisījums izšķīdis vienmērīgi. b. Pārbaudiet, vai nav atlikuši pulvera gabaliņi. Ja ir, turpiniet kratīt, kamēr tie izšķīst. c. Šķidrums var izskatīties duļķains – tas ir normāli. d. Ļaujiet šķidrumam pastāvēt 10 minūtes, un pazudīs lielākā daļa gaisa burbuļu. e. Šķidruma augšpusē varētu būt daži mazi burbuļi – arī tas ir normāli (skatiet 7. attēlu).
89

8. attēls.
9. attēls. 10. attēls.

7. solis. Uzpildiet šļirci
a. Ievirziet šļirces virzuli līdz galam. b. Ievietojiet šļirces galu maisījuma trauciņā līdz apakšai. c. Lēnām virziet šļirces virzuli atpakaļ līdz 10 ml atzīmei – mēģiniet šļircē neievilkt burbuļus (skatiet 8. attēlu).
8. solis. Atbrīvojieties no burbuļiem a. Turiet šļirci ar galu uz augšu. b. Viegli piesitiet pie šļirces ar otru roku. Tas ļaus pārvietot burbuļus uz šļirces galu. c. Pavelciet šļirces virzuli uz leju. Uzmanieties, lai neizvilktu to laukā. d. Vēlreiz viegli uzsitiet pa šļirci, lai atbrīvotos no burbuļiem un tie pārvietotos uz šļirces galu (skatiet 9. attēlu). e. Lēnām pavirziet šļirces virzuli, līdz šļirces galā pamanāt nelielu daudzumu šķidruma. f. Ja šļircē ir lieli gaisa burbuļi, iztukšojiet šķidrumu no šļirces maisījuma trauciņā un vēlreiz veiciet darbības no 7. soļa.
9. solis. Nomēriet devu
a. Pārbaudiet parakstīto etiķeti uz kartona iepakojuma, lai pārliecinātos par devas daudzumu ml. Neskaidrību gadījumā zvaniet savam ārstam vai farmaceitam. b. Turiet šļirci pavērstu pret maisījuma trauciņu un lēnām virziet šļirces virzuli līdz nepieciešamajai devas ml atzīmei (skatiet 10. attēlu). c. Ja no šļirces izplūst pārāk daudz šķidruma, sāciet vēlreiz no 7. soļa. Uzmanieties, lai šķidrums neizlītu no maisījuma trauciņa.
10. solis. Iedodiet zāles pacientam
a. Ievietojiet šļirci pacientam mutē, pavēršot šļirces galu pret vaiga iekšpusi. b. Lēnām virziet šļirces virzuli, lai izspiestu visu zāļu devu (skatiet 11. attēlu). c. Iedodiet pacientam pilnu devu 2 stundu laikā pēc paciņas atvēršanas.
90

11. attēls.

11. solis (nepieciešamības gadījumā).

Ja nepieciešams izmantot vairāk par vienu paciņu, atkārtojiet procesu no sākuma.
12. solis. Pēc zāļu lietošanas
a. Ievietojiet tukšo paciņu un zāļu pārpalikumus no maisījuma trauciņa, ja tādi atlikuši, atkritumu maisiņā. b. Izņemiet no šļirces virzuli. c. Ar rokām nomazgājiet šļirci, virzuli, trauciņu maisījuma pagatavošanai un vāciņu ar siltu ūdeni un trauku mazgājamo līdzekli. Noskalojiet ar ūdeni un ļaujiet nožūt. Nemazgāt trauku mazgājamajā mašīnā. d. Nomazgājiet un nožāvējiet vietu, kurā veicāt zāļu maisījuma pagatavošanu.
Ja esat lietojis Norvir vairāk nekā noteikts
Jums var rasties nejutīgums, ādas tirpšana, durstīšanas sajūta, ja būsiet lietojis pārāk daudz Norvir. Ja Jūs saprotat, ka esat lietojis vairāk Norvir nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ja Jūs nevarat sazināties ar ārstu, nekavējoties dodieties uz neatliekamās palīdzības nodaļu slimnīcā.
Ja esat aizmirsis lietot Norvir
Ja esat izlaidis devu, pēc iespējas ātrāk lietojiet izlaisto devu. Tomēr, ja ir gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks, nelietojiet to devu, ko izlaidāt. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Norvir
Pat ja jūtaties labāk, nepārtrauciet Norvir lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Lietojot Norvir kā ieteikts, ir vislielākā iespēja aizkavēt rezistences rašanos pret zālēm.

4. Iespējamās blakusparādības

HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.

Tāpat kā visas zāles, Norvir var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Norvir blakusparādības, to lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir atkarīgas arī no šīm citām zālēm. Tāpēc ir svarīgi, lai Jūs uzmanīgi izlasītu šo citu zāļu lietošanas instrukcijas blakusparādību nodaļu.

Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem

 sāpes vēdera augšdaļā vai lejasdaļā  vemšana  caureja (var būt spēcīga)

 tirpšana vai nejutīgums plaukstās, pēdās vai ap lūpām un muti
 vājuma/noguruma sajūta

91

 slikta dūša  pietvīkums, karstuma sajūta  galvassāpes  reibonis  sāpes kaklā  klepus  kuņģa darbības traucējumi vai
gremošanas traucējumi
Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem
 alerģiskas reakcijas, tostarp ādas izsitumi (var būt sarkani, izcelti, niezoši), smaga ādas un citu audu tūska
 nespēja gulēt (bezmiegs)  trauksme  paaugstināts holesterīns  paaugstināts triglicerīdu līmenis  podagra  asiņošana no kuņģa  aknu iekaisums un dzeltena ādas krāsa
vai dzelteni acs baltumi  pastiprināta urinācija  samazināta nieru funkcija  krampji (lēkmes)  zems trombocītu līmenis asinīs  slāpes (dehidratācija)  patoloģiski smaga asiņošana menstruāciju
laikā
Retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem
 sirdslēkme  cukura diabēts

 slikta garša mutē  nervu bojājumi, kas var izraisīt vājumu un
sāpes  nieze  izsitumi  locītavu sāpes un muguras sāpes
 vēdera pūšanās (gāzu uzkrāšanās)  apetītes zudums  mutes čūlas  muskuļu sāpes (sāpīgums), jutīgums vai
vājums  drudzis  ķermeņa masas samazināšanās  laboratoriskie izmeklējumi:
izmaiņas asins analīžu rezultātos (tādos kā asins sastāvs un šūnu skaits asinīs)  apjukums  grūtības koncentrēties  ģībonis  neskaidra redze  plaukstu un pēdu tūska  augsts asinsspiediens  zems asinsspiediens un ģībšanas sajūta pieceļoties  aukstas plaukstas un pēdas  pinnes
 nieru mazspēja

Reti: var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem

 smagas vai dzīvību apdraudošas ādas reakcijas tai skaitā čūlas (StīvensaDžonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze)

 smagas alerģiskas reakcijas (anafilakse)  augsts glikozes līmenis asinīs

Informējiet savu ārstu, ja Jūs jūtaties slikti (šķebina), Jums ir vemšana, vai ir vēdersāpes, jo tās var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma pazīmes. Informējiet ārstu arī, ja Jums ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (it īpaši gurnā, ceļgalā vai plecā) un grūtības kustēties, jo tās var būt osteonekrozes pazīmes (skatīt arī 2. punktā Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas).

Saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu pacientiem ar A un B tipa hemofīliju ārstēšanas laikā ar Norvir vai citiem proteāzes inhibitoriem. Ja tā notiek Jums, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.

92

Pacientiem, kuri lieto Norvir, ziņots par izmainītiem aknu funkcionālo testu rezultātiem, hepatītu (aknu iekaisumu) un reti  dzelti. Dažiem cilvēkiem bija citas slimības vai arī viņi lietoja citas zāles. Pacientiem, ar esošu aknu slimību vai hepatītu, slimība var paasināties.
Saņemti ziņojumi par muskuļu sāpēm, muskuļu jutīgumu vai vājumu, īpaši gadījumos, kad tiek lietotas holesterīna līmeni pazeminošas zāles kombinācijā ar pretretrovīrusu terapiju, tostarp proteāzes inhibitoriem un nukleozīdu analogiem. Retos gadījumos muskuļu pārmaiņas bija nopietnas (rabdomiolīze). Neizskaidrojamu vai nemitīgu muskuļu sāpju, jutīguma, vājuma vai krampju gadījumos, pārstājiet lietot zāles, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz neatliekamās palīdzības nodaļu tuvākajā slimnīcā.
Pēc iespējas ātrāk informējiet savu ārstu, ja pēc Norvir lietošanas ievērojat kādus simptomus, kas liecina par alerģisku reakciju, piemēram, izsitumus, niezošus izsitumus vai apgrūtinātu elpošanu.
Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam sazināties ar ārstu, farmaceitu vai neatliekamās palīdzības nodaļu slimnīcā vai neatliekamības gadījumā meklēt medicīnisko palīdzību.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Norvir
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Norvir pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz paciņas un kartona iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Norvir pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai jāuzglabā temperatūrā līdz 30C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Norvir satur
- Aktīvā viela ir ritonavīrs. Viena paciņa Norvir satur 100 mg ritonavīra. - Citas sastāvdaļas ir kopovidons, sorbitāna laurāts, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds.
Norvir ārējais izskats un iepakojums
Norvir pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ir pieejams atsevišķās paciņās ar 100 mg ritonavīra katrā. 30 paciņas ir iepakotas kartona iepakojumā kopā ar trauciņu maisījuma pagatavošanai un 2 perorālās dozēšanas šļircēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Norvir ir pieejams arī kā kā apvalkotās tabletes, kas satur 100 mg ritonavīra.
93

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen
Vācija

Ražotājs

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen, Vācija

AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

94

España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910
France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)9 7518 4100
Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi apstiprināta: (MM/GGGG)
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

95

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Norvir 100 mg apvalkotās tabletes ritonavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Norvir un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas 3. Kā lietot Norvir 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Norvir 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Norvir un kādam nolūkam to lieto
Norvir satur aktīvo vielu - ritonavīru. Norvir ir proteāzes inhibitors, lietots HIV infekcijas kontrolei. Lai nodrošinātu Jūsu HIV infekcijas kontroli, Norvir tiek nozīmēts lietošanai kombinācijā ar citām pret-HIV zālēm (pretretrovīrusu līdzekļiem). Ārsts konsultēs par Jums visvairāk piemēroto zāļu kombināciju.
Norvir lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS.
2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas
Nelietojiet Norvir šādos gadījumos:
- ja Jums ir alerģija pret ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) Norvir sastāvdaļu,
- ja Jums ir smaga aknu slimība,
- ja Jūs pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm: - astemizols vai terfenadīns (bieži lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus – šīs zāles var būt pieejamas bez receptes); - amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns (lieto, lai ārstētu neritmisku sirdsdarbību); - dihidroergotamīns, ergotamīns (lieto, lai ārstētu migrēnas galvassāpes); - ergonovīns, metilergonovīns (lieto stipras asiņošanas apturēšanai, kas var rasties pēc dzemdībām vai aborta); - klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, triazolāms vai perorāli (iekšķīgi) lietots midazolāms (lieto, lai uzlabotu miegu un/vai mazinātu trauksmi); - klozapīns, pimozīds (lieto, lai ārstētu neparastas domas vai izjūtas); - kvetiapīns (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); - lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai); - ranolazīnu (lieto stenokardijas (hroniskas sāpes krūtīs) ārstēšanai);
96

- petidīns, piroksikāms, propoksifēns (lieto, lai mazinātu sāpes); - cisaprīds (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus); - rifabutīns (lieto, lai novērstu/ārstētu noteiktas infekcijas)*; - vorikonazols (lieto sēnīšinfekciju ārstēšanai)*; - simvastatīns, lovastatīns (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - alfuzosīns (lieto palielināta prostatas dziedzera ārstēšanai); - fuzidīnskābe (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai); - sildenafils, ja Jūs slimojat ar plaušu slimību, sauktu par pulmonālo arteriālo hipertensiju,
kas apgrūtina elpošanu. Pacienti, kuri neslimo ar šo slimību, var lietot sildenafilu impotencei (erektīlai disfunkcijai) sava ārsta uzraudzībā (skatīt punktā “Citas zāles un Norvir”); - avanafils vai vardenafils (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai); - kolhicīns (podagras ārstēšanai), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Norvir”); - divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus preparātus, jo tie var traucēt Norvir pilnvērtīgai iedarbībai. Divšķautņu asinszāle bieži ir augu preparātu, kurus Jūs varat iegādāties, sastāvā.
* Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu, ka Jūs varat rifabutīnu un/vai vorikonazolu lietot kopā ar Norvir balstdevu (samazinātu devu), bet pilnu ritonavīra devu nedrīkst lietot kopā ar šīm divām zālēm.
Ja Jūs pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, konsultējieties ar ārstu par citu zāļu izmantošanu Norvir lietošanas laikā.
Par lietošanu kopā ar dažām citām zālēm, kurām ir nepieciešams pievērst īpašu uzmanību, skatiet arī zāļu sarakstu punktā “Citas zāles un Norvir”.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Norvir lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Svarīga informācija
- Ja Norvir jālieto kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir svarīgi, lai Jūs arī uzmanīgi izlasītu šo citu zāļu lietošanas instrukciju. Šajās instrukcijās var būt papildu informācija par situācijām, kad Norvir nevajadzētu lietot. Ja Jums ir vēl kādi jautājumi par Norvir (ritonavīru) vai citām nozīmētajām zālēm, lūdzu, uzdodiet tos savam ārstam vai farmaceitam.
- Norvir nav HIV infekcijas vai AIDS ārstniecisks līdzeklis. - Cilvēkiem lietojot Norvir joprojām var attīstīties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV
infekciju vai AIDS. Tādēļ ir svarīgi atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Norvir. - Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt
izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai agrāk ir bijusi:
- Jums ir bijusi aknu slimība. - B vai C hepatīts, kas tiek ārstēts ar pretretrovīrusu zāļu kombinācijām, tā kā Jums ir palielināts
smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Iespējams ir nepieciešams regulāri veikt asins analīzes, lai pārliecinātos par pienācīgu aknu darbību. - Hemofīlija, tā kā ir saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu pacientiem ar hemofīliju, kuri ir lietojuši šāda tipa zāles (proteāzes inhibitorus). Šādas reakcijas iemesls nav zināms. Jums var būt nepieciešamas papildus zāles, lai palīdzētu asinsrecei (faktors VIII), lai būtu iespēja kontrolēt jebkura veida asiņošanu. - Erektīlā disfunkcija, tā kā zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var izraisīt pazeminātu asinsspiedienu un paildzinātu erekciju.
97

- Diabēts, tā kā ir saņemti ziņojumi par dažiem pacientiem, kuriem lietojot proteāzes inhibitorus, novērota cukura diabēta gaitas pasliktināšanās vai cukura diabēta rašanās.
- Nieru slimība, jo Jūsu ārstam var būt nepieciešams pārbaudīt citu Jūsu lietoto zāļu devas (tādu kā proteāzes inhibitori).
Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas:
- Nepārejoša caureja vai vemšana, jo tas var mazināt Jūsu lietoto zāļu efektivitāti. - Slikta dūša (šķebina), vemšana vai ir vēdersāpes, jo tās var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma
pazīmes. Dažiem pacientiem, lietojot Norvir, var rasties nopietnas problēmas ar aizkuņģa dziedzeri. Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja tas ir attiecināms uz Jums. - Infekcijas simptomi – nekavējoši informējiet savu ārstu. Dažiem pacientiem ar progresējušu HIV infekciju (AIDS) neilgi pēc pret-HIV terapijas uzsākšanas var atkal parādīties iepriekšējās infekcijas simptomi, pat tad ja viņi nav zinājuši par tādiem. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildreakcijas uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām. Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs pamanāt kādas infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, nespēku, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu. - Locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, par to informējiet ārstu, tā kā tās var būt pazīmes kaulaudu atmiršanas problēmai (osteonekroze). Dažiem pacientiem, kuri lieto pretretrovīrusu līdzekļus, var attīstīties šī slimība. - Muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, it īpaši kombinētā pretretrovīrusu terapijā iekļaujot proteāzes inhibitorus un nukleozīdu analogus. Retos gadījumos šīs muskuļu slimības ir bijušas nopietnas (skatīt 4. punktā Iespējamās blakusparādības). - Reibonis, galvas reibšana, sinkope vai neregulāri sirdspuksti. Dažiem pacientiem, lietojot Norvir, var būt izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG). Pasakiet savam ārstam, ja Jums ir sirds bojājums vai vadāmības traucējumi. - ja Jums ir kādas citas sūdzības par veselību, apspriediet tās ar savu ārstu cik ātri vien iespējams.
Bērni un pusaudži
Norvir nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Citas zāles un Norvir
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, kas saņemtas bez receptes. Ir dažas zāles, kuras Jūs nekādā gadījumā nedrīkstat lietot kopā ar Norvir. Tās minētas iepriekš 2. punktā aiz virsraksta “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”. Ir dažas zāles, kuras var lietot tikai noteiktos apstākļos, kuri aprakstīti tālāk. Šie brīdinājumi ir jāņem vērā, ja Norvir tiek lietots kā pilna deva. Tomēr šie brīdinājumi var attiekties, kad Norvir ir lietots samazinātās devās (balstdevās) lietojot kopā ar citām zālēm.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, jo šādā gadījumā jāievēro īpaša piesardzība:
- Sildenafils vai tadalafils pret impotenci (erektīlai disfunkcijai). Var būt nepieciešamība samazināt šo zāļu devu un/vai lietošanas biežumu, lai izvairītos no asinsspiediena pazemināšanās un erekcijas paildzināšanās. Jūs nedrīkstat lietot Norvir ar sildenafilu, ja Jums ir pulmonālā arteriālā hipertensija (skatīt arī 2. punktu Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas). Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat tadalafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai.
98

- Kolhicīns podagras ārstēšanai, jo Norvir var paaugstināt šo zāļu līmeni asinīs. Ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi, Jūs nedrīkstat lietot Norvir vienlaikus ar kolhicīnu (skatīt arī iepriekš, “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”).
- Digoksīns (sirds zāles). Jūsu ārstam var būt nepieciešamība palāgot Jums digoksīna devu un uzraudzīt Jūsu stāvokli lietojot vienlaikus ar Norvir, lai novērstu sirdsdarbības problēmas.
- Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi, kas satur etinilestradiolu, tā kā Norvir var pazemināt to efektivitāti. Tā vietā ir ieteicams lietot prezervatīvus vai citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes. Lietojot Norvir ar šāda tipa hormonālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem, Jūs varat novērot arī neregulāru dzemdes asiņošanu.
- Atorvastatīns vai rosuvastatīns (paaugstinātam holesterīna līmenim), tā kā Norvir var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs. Pirms holesterīna līmeni pazeminošu zāļu lietošanas kopā ar Norvir, konsultējieties ar ārstu (skatīt arī “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”).
- Steroīdi (piemēram, deksametazons, flutikazona propionāts, prednizolons, triamcinolons), tā kā Norvir var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs, kas var veicināt Kušinga sindromu (apaļīgas sejas veidošanos) un samazināt steroīdo hormonu izdali. Jūsu ārsts var vēlēties samazināt Jūsu steroīdu devu vai veikt rūpīgu Jūsu blakusparādības kontroli.
- Trazodons (antidepresants), lietojot kopā ar Norvir var izraisīt tādas nevēlamas blakusparādības, kā slikta dūša, reibonis, pazemināts asinsspiediens un sinkope.
- Rifampicīns un sahinavīrs (attiecīgi lieto tuberkulozes un HIV ārstēšanai) tā kā, vienlaikus lietojot kopā ar Norvir var izraisīt smagus aknu darbības traucējumus.
- Bosentāns, riociguats (lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai), tā kā Norvir var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs.
Ir citas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Norvir, jo to iedarbība, vienlaikus lietojot, var pastiprināties vai pavājināties. Dažos gadījumos Jūsu ārstam var būt jāveic noteiktas pārbaudes, jāmaina devas vai regulāri Jūs jāizmeklē. Pasakiet ārstam, ja lietojat kādas recepšu vai bezrecepšu zāles, tostarp ārstniecības augu preparātus, taču īpaši svarīgi ir pieminēt tālāk norādītās zāles:
- amfetamīns vai amfetamīna atvasinājumi; - antibiotikas (piemēram, eritromicīns, klaritromicīns); - pretvēža līdzekļi (piemēram, afatinibs, ceritinibs, dasatinibs, ibrutinibs, nilotinibs, venetoklakss,
vinkristīns, vinblastīns); - antikoagulanti (piemēram, rivaroksabāns, vorapaksars, varfarīns); - antidepresanti (piemēram, amitriptilīns, dezipramīns, fluoksetīns, imipramīns, nefazodons,
nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns, trazodons); - pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols); - prethistamīna līdzekļi (piemēram, loratadīns, feksofenadīns); - pretretrovīrusu zāles, tostarp HIV proteāzes inhibitori (amprenavīrs, atazanavīrs, darunavīrs,
fosamprenavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs), nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori jeb NNRTI (delavirdīns, efavirenzs, nevirapīns) un citas zāles (didanozīns, maraviroks, raltegravīrs, zidovudīns); - prettuberkulozes zāles (bedahilīns un delamanīds); - pretvīrusu zāles, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (simeprevirs); - trauksmei, buspirons; - pretastmas līdzekļi, teofilīns, salmeterols; - atovakvons, noteikta tipa pneimonijas un malārijas ārstēšanai; - buprenorfīns, pretsāpju līdzeklis, ko lieto hronisku sāpju ārstēšanai; - bupropions, ko lieto smēķēšanas atmešanai; - pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns); - sirds zāles (piemēram, dizopiramīds, meksiletīns un tādi kalcija kanālu blokatori kā amlodipīns, diltiazems un nifedipīns); - imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, takrolīms, everolīms); - levotiroksīns (lieto, lai ārstētu vairogdziedzera darbības traucējumus); - morfīns un morfīnam līdzīgās zāles spēcīgu sāpju ārstēšanai (piemēram, metadons, fentanils); - miegazāles (piemēram, alprazolāms, zolpidēms) un midazolāms injekcijas veidā; - trankvilizatori (piemēram, haloperidols, risperidons, tioridazīns);
99

- kolhicīns, podagras ārstēšanai.
Ir dažas zāles, kuras Jūs nekādā gadījumā nedrīkstat lietot kopā ar Norvir. Tās minētas iepriekš 2. punktā aiz virsraksta “Nelietojiet Norvir šādos gadījumos”.
Norvir kopā ar uzturu un dzērienu
Norvir tabletes ieteicams lietot kopā ar uzturu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs domājat, ka esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, ir ļoti svarīgi pārrunāt to ar savu ārstu.
Ir liels informācijas apjoms par ārstēšanu ar ritonavīru (Norvir aktīvā viela) grūtniecības laikā. Kopumā sievietēm pēc pirmajiem trīs grūtniecības mēnešiem ritonavīrs tika lietots mazākā devā (balstdevā) kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem. Norvir lietošana neliecina par iedzimtu defektu biežuma palielināšanos salīdzinājumā ar kopējā iedzīvotāju grupā paredzamo.
Norvir var nokļūt mātes pienā. Ar HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Norvir lietošana var radīt reiboni. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat ietekmi.
3. Kā lietot Norvir
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles jālieto vienreiz vai divreiz dienā kopā ar ēdienu katru dienu.
Svarīgi ir Norvir tabletes norīt veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.
Norvir ieteicamās devas:
 Ja Norvir lieto, lai pastiprinātu noteiktu citu pret-HIV zāļu iedarbību, parasti deva pieaugušajiem ir 1 – 2 tabletes vienu vai divas reizes dienā. Precīzākus ieteikumus par devām, tostarp bērniem, lasiet pret-HIV zāļu, ar kurām Norvir lieto kombinācijā, lietošanas instrukcijā.
 Ja ārsts Jums paraksta pilnu devu, pieaugušajiem jāsāk ar 3 tabletēm no rīta un 3 tabletēm pēc 12 stundām, pakāpeniski palielinot to 14 dienu laikā līdz pilnai devai – 6 tabletēm - divreiz dienā (kopā 1200 mg dienā). Bērniem (2 – 12 gadu vecumā) ārstēšana jāuzsāk ar mazāku devu un jāpalielina līdz maksimālai ķermeņa lielumam atbilstošai devai.
Ārsts Jums pateiks, kāda deva ir jālieto.
Norvir jālieto katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV, neatkarīgi no tā, cik labi Jūs jūtaties. Ja kāda blakusparādība traucē lietot Norvir kā norādīts, nekavējoties pasakiet to ārstam. Caurejas epizožu laikā ārsts var lemt par papildus novērošanas nepieciešamību.
Lai zāles negaidīti nebeigtos, vienmēr pārliecinieties, ka Jums ir pietiekami daudz Norvir. Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, vai Jums ir pietiekami daudz Norvir līdz brīdim, kad varēsiet saņemt jaunu iepakojumu.
100

Ja esat lietojis Norvir vairāk nekā noteikts
Jūs varat izjust nejutīgumu, ādas tirpšanu, durstīšanas sajūtu, ja būsiet lietojis pārāk daudz Norvir. Ja Jūs saprotat, ka esat lietojis vairāk Norvir nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ja Jūs nevarat sazināties ar ārstu, nekavējoties dodieties uz neatliekamās palīdzības nodaļu slimnīcā.
Ja esat aizmirsis lietot Norvir
Ja esat izlaidis devu, pēc iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto devu. Tomēr, ja ir gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks, nelietojiet to devu, ko izlaidāt. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Norvir
Pat ja jūtaties labāk, nepārtrauciet Norvir lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Lietojot Norvir kā ieteikts, ir vislielākā iespēja aizkavēt rezistences rašanos pret zālēm.

4. Iespējamās blakusparādības

HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.

Tāpat kā visas zāles, Norvir var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Norvir blakusparādības, to lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir atkarīgas arī no šīm citām zālēm. Tāpēc ir svarīgi, lai Jūs uzmanīgi izlasītu šo citu zāļu lietošanas instrukcijas blakusparādību nodaļu.

Iespējamo blakusparādību biežums sakārtots atbilstoši šādai klasifikācijai:

Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem

 sāpes vēdera augšdaļā vai lejasdaļā  vemšana  caureja (var būt spēcīga)  slikta dūša  pietvīkums, karstuma sajūta  galvassāpes  reibonis  sāpes kaklā  klepus  kuņģa darbības traucējumi vai
gremošanas traucējumi

 tirpšana vai nejutīgums plaukstās, pēdās vai ap lūpām un muti
 vājuma/noguruma sajūta  slikta garša mutē  nervu bojājumi, kas var izraisīt vājumu un
sāpes  nieze  izsitumi  locītavu sāpes un muguras sāpes

Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem

 alerģiskas reakcijas, tostarp ādas izsitumi (var būt sarkani, izcelti, niezoši), smaga ādas un citu audu tūska
 nespēja gulēt (bezmiegs)  trauksme  paaugstināts holesterīna līmenis  paaugstināts triglicerīdu līmenis  podagra  asiņošana no kuņģa

 vēdera pūšanās (gāzu uzkrāšanās)  apetītes zudums  mutes čūlas  muskuļu sāpes (sāpīgums), jutīgums vai
vājums  drudzis  ķermeņa masas samazināšanās  laboratoriskie izmeklējumi:
izmaiņas asins analīžu rezultātos

101

 aknu iekaisums un dzeltena ādas krāsa vai dzelteni acs baltumi
 pastiprināta urinācija  samazināta nieru funkcija  krampji (lēkmes)  zems trombocītu līmenis asinīs  slāpes (dehidratācija)  patoloģiski smaga asiņošana menstruāciju
laikā
Retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem
 sirdslēkme  cukura diabēts

(tādos kā asins sastāvs un šūnu skaits asinīs)  apjukums  grūtības koncentrēties  ģībonis  neskaidra redze  plaukstu un pēdu tūska  augsts asinsspiediens  zems asinsspiediens un ģībšanas sajūta pieceļoties  aukstas plaukstas un pēdas  pinnes
 nieru mazspēja

Reti: var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem

 smagas vai dzīvību apdraudošas ādas reakcijas, tai skaitā čūlas (StīvensaDžonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze)

 smagas alerģiskas reakcijas (anafilakse)  augsts glikozes līmenis asinīs

Informējiet savu ārstu, ja Jūs jūtaties slikti (šķebina), Jums ir vemšana, vai ir vēdersāpes, jo tās var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma pazīmes. Informējiet ārstu arī, ja Jums ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (it īpaši gurnā, ceļgalā vai plecā) un grūtības kustēties, jo tās var būt osteonekrozes pazīmes (skatīt arī 2. punktu “Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Norvir lietošanas”).

Saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu pacientiem ar A un B tipa hemofīliju ārstēšanas laikā ar Norvir vai citiem proteāzes inhibitoriem. Ja tā notiek ar Jums, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.

Pacientiem, kuri lieto Norvir, ziņots par izmainītiem aknu funkcionālo testu rezultātiem, hepatītu (aknu iekaisumu) un reti  dzelti. Dažiem cilvēkiem bija citas slimības vai arī viņi lietoja citas zāles. Pacientiem, ar esošu aknu slimību vai hepatītu, slimība var paasināties.

Saņemti ziņojumi par muskuļu sāpēm, muskuļu jutīgumu vai vājumu, īpaši gadījumos, kad tiek lietotas holesterīna līmeni pazeminošas zāles kombinācijā ar pretretrovīrusu terapiju, tostarp proteāzes inhibitoriem un nukleozīdu analogiem. Retos gadījumos muskuļu pārmaiņas bija nopietnas (rabdomiolīze). Neizskaidrojamu vai nemitīgu muskuļu sāpju, jutīguma, vājuma vai krampju gadījumos, pārstājiet lietot zāles, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz neatliekamās palīdzības nodaļu tuvākajā slimnīcā.

Pēc iespējas ātrāk informējiet savu ārstu, ja pēc Norvir lietošanas ievērojat kādus simptomus, kas liecina par alerģisku reakciju, piemēram, izsitumus, niezošus izsitumus vai apgrūtinātu elpošanu.

Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam sazināties ar ārstu, farmaceitu vai neatliekamās palīdzības nodaļu slimnīcā vai neatliekamības gadījumā meklēt medicīnisko palīdzību.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām

102

izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Norvir
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Norvir pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Norvir satur
- Aktīvā viela ir ritonavīrs. Katrā tabletē ir 100 mg ritonavīra.
- Citas tabletes sastāvdaļas ir: kopovidons, sorbitāna laurāts, bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, nātrija stearilfumarāts.
- Tabletes apvalka sastāvdaļas ir hipromeloze, titāna dioksīds, makrogols, hidroksipropilceluloze, talks, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, polisorbāts 80.
Norvir ārējais izskats un iepakojums
Norvir apvalkotās tabletes ir baltā krāsā ar [Abbott logo] un koda “NK” iespiedumu.
Norvir apvalkotās tabletes ir pieejamas trīs iepakojuma veidos: - 1 pudele ar 30 tabletēm, - 1 pudele ar 60 tabletēm, - Multipakā ir 3 pudeles ar 30 apvalkotām tabletēm katrā (90 tabletes).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Norvir ir pieejams arī kā pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, kas satur 100 mg ritonavīra.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen
Vācija
Ražotājs
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
103

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910

Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00

France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501

România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35

Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777

Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200

104

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

105