Ritonavir Mylan

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ritonavir Mylan 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg ritonavīra (ritonavirum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 87,75 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Dzeltena, aptuveni 19,1 x 10,2 mm liela kapsulas formas apvalkota tablete, kurai vienā pusē ir iegravēts teksts “M163”, bet otra puse ir gluda.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ritonavīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar HIV–1 inficētu pacientu (pieaugušo un bērnu, kas ir 2 gadus veci vai vecāki) ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Ritonavir Mylan jālieto tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana Kad ritonavīru lieto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts.
Tālāk minētie HIV-1 proteāzes inhibitori (PI) apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju norādītajās devās.
Pieaugušajiem: 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā. 300 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā. 700 mg fosamprenavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā. Lopinavīra un ritonavīra kombinētā zāļu formā (lopinavīrs/ritonavīrs) 400 mg/100 mg vai 800 mg/ 200 mg. 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Uzsākt terapiju pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART, pirmās 7 dienas ar 500 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā, pēc tam 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā. 500 mg tipranavīra divreiz dienā kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju, tipranavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru).
2

600 mg darunavīra divreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Dažiem pacientiem, kuri jau iepriekš saņēmuši ART, var lietot 800 mg darunavīra vienu reizi dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienu reizi dienā. Sīkāku informāciju par lietošanu vienu reizi dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši ART, skatīt darunavīra zāļu aprakstā. 800 mg darunavīra vienreiz dienā kopā ar 100 mg ritonavīra vienreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART.
Bērniem un pusaudžiem Ritonavīru iesaka bērniem no 2 gadu vecuma. Tālākos norādījumus par devām lasiet citu proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā, kuri apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Ritonavīrs primāri tiek metabolizēts aknās, tāpēc tas var būt piemērots uzmanīgai lietošanai par farmakokinētikas pastiprinātāju pacientiem ar nieru mazspēju, ņemot vērā konkrēto proteāzes inhibitoru, ar ko to lieto kopā. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Konkrētu informāciju par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).
Aknu darbības traucējumi Ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju nedrīkst dot pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar stabiliem, smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bez dekompensācijas, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jo iespējams paaugstināts vienlaikus lietotā PI līmenis. Konkrēti ieteikumi par ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir atkarīgi no proteāzes inhibitora, ar ko tas tiek lietots vienlaikus. Konkrētu informāciju par devām šai pacientu grupai lasiet vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Pieaugušajiem Ritonavīra ieteicamā deva ir 600 mg (6 tabletes) divreiz dienā (kopā 1200 mg dienā) perorāli.
Pakāpeniska ritonavīra devas palielināšana terapijas sākumā var palīdzēt uzlabot zāļu panesamību. Ārstēšana jāsāk ar 300 mg (3 tabletes) divreiz dienā 3 dienas, pēc tam deva jāpalielina pa 100 mg (1 tabletei) divreiz dienā līdz 600 mg divreiz dienā ne ilgāk kā 14 dienu laikā. Pacienti nedrīkst lietot 300 mg divreiz dienā ilgāk nekā 3 dienas.
Pediatriskā populācija (2 gadus veciem vai vecākiem bērniem) Ritonavīra ieteicamā deva bērniem ir 350 mg/m2 divreiz dienā perorāli, un deva nedrīkst pārsniegt 600 mg divreiz dienā. Ritonavīra sākumdevai jābūt 250 mg/m2, pēc tam deva ar 2 – 3 dienu starplaiku jāpalielina pa 50 mg/m2 divreiz dienā.
Cita zāļu forma/stiprums var būt piemērotāks lietošanai šajā populācijā.
Vecākiem bērniem ir iespējams uzturošās terapijas laikā tabletes aizstāt ar citām zāļu formām.
3

Devas bērniem pārejai no šķīduma iekšķīgai lietošanai uz tabletēm

Deva šķīdumam iekšķīgai lietošanai 175 mg (2,2 ml) divreiz dienā 350 mg (4,4 ml) divreiz dienā 437,5 mg (5,5 ml) divreiz dienā 525 mg (6,6 ml) divreiz dienā

Deva tabletēm 200 mg no rīta un 200 mg vakarā 400 mg no rīta un 300 mg vakarā 500 mg no rīta un 400 mg vakarā 500 mg no rīta un 500 mg vakarā

Ritonavīru nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo dati par zāļu drošumu un efektivitāti ir nepietiekami.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti Farmakokinētikas dati liecināja, ka devas koriģēšana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi Pašlaik nav pieejami specifiski dati šai pacientu grupai un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti. Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās Tā kā ritonavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi Ritonavīrs tiek metabolizēts un izvadīts galvenokārt caur aknām. Farmakokinētiskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) deva nav jāpielāgo. Ritonavīru nedrīkst dot pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Ritonavīru nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo nav datu par drošumu un efektivitāti. Šobrīd pieejamā informācija ir aprakstīta 5.1 un 5.2 apakškpunktos, bet rekomendācijas par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Ritonavir Mylan apvalkotās tabletes jālieto perorāli kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ritonavir Mylan apvalkotās tabletes jānorij veselas. Tās nedrīkst košļāt, dalīt vai sasmalcināt.

4

4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Ritonavīru lietojot kā citu PI farmakokinētikas pastiprinātāju, par kontrindikācijām lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Ritonavīru nedrīkst lietot par farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību. In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A un CYP2D6 mediēto biotransformāciju inhibitors. Tālāk minēto zāļu lietošana ir kontrindicēta, ja tās lieto kopā ar ritonavīru, un, ja vien nav norādīts citādi, kontrindikācija pamatojas uz ritonavīra spēju inhibēt vienlaikus lietoto zāļu metabolismu, izraisot palielinātu vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību un klīniski nozīmīgu blakusparādību risku. Ritonavīra enzīmus modulējošā iedarbība var būt atkarīga no devas. Dažu zāļu kontrindikācijas vairāk attiecināmas uz gadījumiem, kad ritonavīrs tiek lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, nevis farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, rifabutīnam un vorikonazolam):
5

Zāļu grupa

Zāles šajā grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās vai samazinās

1-adrenoreceptoru antagonisti Pretsāpju līdzekļi
Pretstenokardijas līdzekļi Pretvēža līdzekļi
Antiaritmiskie līdzekļi
Antibiotiskie līdzekļi Pretsēnīšu līdzekļi
Prethistamīna līdzekļi Pretpodagras līdzekļi
Pretmikobaktēriju līdzekļi
Antipsihotiskie/ neiroleptiskie līdzekļi

Alfuzosīns Petidīns, piroksikāms, propoksifēns
Ranolazīns
Venetoklakss
Amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns Fuzidīnskābe Vorikonazols
Astemizols, terfenadīns Kolhicīns
Rifabutīns
Lurazidons
Klozapīns, pimozīds

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta norpetidīna, piroksikāma un propoksifēna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās smaga elpošanas nomākuma vai hematoloģisku noviržu, vai citu nopietnu šiem līdzekļiem raksturīgu blakusparādību risks.
Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā. Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas pielāgošanas fāzes laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona, hinidīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās aritmiju vai citu nopietnu šo līdzekļu blakusparādību risks.
Paaugstināta fuzidīnskābes un ritonavīra koncentrācija plazmā.
Vienlaicīga ritonavīra (400 mg divreiz dienā un vairāk) un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ plazmā un iespējamās iedarbības izzušanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.
Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga ritonavīra pretretrovīrusu līdzekļa devā (500 mg divreiz dienā) un rifabutīna lietošana, jo palielinās rifabutīna koncentrācijas serumā un blakusparādību, tostarp uveīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktā). Ieteikumi attiecībā uz ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu kopā ar rifabutīnu minēti 4.5. apakšpunktā.
Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta klozapīna un pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu hematoloģisku noviržu un citu nopietnu blakusparādību risks.

6

Melnā rudzu grauda atvasinājumi Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi HMG Co-A reduktāzes inhibitori PDE5 inhibitors
Nomierinošie/miega līdzekļi

Kvetiapīns
Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns Cisaprīds
Lovastatīns, simvastatīns
Avanafils Sildenafils
Vardenafils Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi lietots midazolāms un triazolāms

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju.
Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks.
Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).
Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).
Paaugstināta klorazepāta, diazepāma, estazolāma, flurazepāma, iekšķīgi lietota midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītas pārmērīgas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. (Par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu)

Ritonavīra līmenis pazeminās

Ārstniecības augu preparāti

Asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ritonavīrs neizārstē HIV-1 infekciju vai AIDS. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, var turpināt attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV-1 infekcijas komplikācijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Kad ritonavīru izmanto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem PI, jāņem vērā visi norādījumi un brīdinājumi, kas attiecas uz šo konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksts.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

7

Pacienti ar hronisku caureju vai malabsorbciju Ja sākas caureja, ieteicama papildu uzraudzība. Salīdzinoši bieži sastopamā caureja ārstēšanas laikā ar ritonavīru var pasliktināt ritonavīra vai citu vienlaikus lietoto zāļu uzsūkšanos un vājināt iedarbību (samazinātās līdzestības dēļ). Ar ritonavīra lietošanu saistītā smagā un ilgstošā vemšana un/vai caureja var arī pavājināt nieru funkciju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt nieru darbību.
Hemofīlija Ar proteāžu inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem tika papildus ievadīts faktors VIII. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Atklāta cēloniska sakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Tāpēc hemofilijas slimniekiem jāpaskaidro, ka ir iespējama pastiprināta asiņošana.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Pankreatīts Ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko raksturlielumu novirzes (piemēram, paaugstināti seruma lipāzes vai amilāzes raksturlielumi), jāpārbauda pankreatīta diagnoze. Pacientiem, kuriem novēro šīs pazīmes vai simptomus, jāveic izmeklēšana un jāpārtrauc ritonavīra terapija, ja tiek uzstādīta pankreatīta diagnoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Aknu slimība Ritonavīru nedrīkst ordinēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Veicot vienlaikus B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt šo zāļu zāļu aprakstus.
Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts patoloģisku aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā, un šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana.
Nieru slimība
8

Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc kopējā organisma klīrensa samazināšanās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama(skatīt arī 4.2. apakšpunktu).
Klīniskā praksē lietojot tenofovira dizoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālo tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
PR intervāla pagarināšanās Ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem ritonavīrs jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar citām zālēm
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana Ritonavīru lietojot kā pretretrovīrusu līdzekli, jāņem vērā tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju 100 mg un 200 mg devā, nevar uzskatīt, ka tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību arī ir jāievēro. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāņem vērā visi brīdinājumi un norādījumi par piesardzību, kas attiecas uz konkrēto PI, tāpēc jālasa konkrētā PI zāļu apraksta 4.4. apakšpunktā, kur ir norādīts, vai tālāk minētā informācija ir piemērojama.
PDE5 inhibitori Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktā).
HMG-CoA reduktāzes inhibitori HMG–CoA reduktāzes inhibitoru simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A, tādējādi ritonavīra vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu nav ieteicama palielināta miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, riska dēļ. Arī vienlaikus ar atorvastatīnu, ko CYP3A metabolizē mazākā mērā, ritonavīrs jālieto uzmanīgi un mazākā devā. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jālieto mazākā atorvastatīna vai rosuvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, tāpēc mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Kolhicīns Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
9

Digoksīns Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka ritonavīra lietošana vienlaikus ar digoksīnu paaugstinās digoksīna līmeni. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Pacientiem, kuri jau lieto digoksīnu, kad tiek sākta ritonavīra lietošana, digoksīna deva jāsamazina līdz pusei no pacienta normālās devas, un pacients vairākas nedēļas pēc vienlaicīgās ritonavīra un digoksīna lietošanas sākuma jānovēro rūpīgāk nekā parasti.
Pacientiem, kuri jau lieto ritonavīru, kad tiek sākta digoksīna lietošana, digoksīna deva jāpalielina lēnāk nekā parasti. Šajā periodā digoksīna līmenis jākontrolē intensīvāk nekā parasti, pēc nepieciešamības koriģējot devu, pamatojoties uz klīniskajām, elektrokardiogrāfiskajām un digoksīna līmeņa atradēm.
Etinilestradiols Lietojot ritonavīru terapeitiskās vai mazās devās, jāizmanto barjermetodes vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes, jo ritonavīrs ar lielu varbūtību mazina iedarbību un maina dzemdes asiņošanas veidu, kad to lieto vienlaikus ar estradiolu saturošiem pretapaugļošanās līdzekļiem.
Glikokortikoīdi Vienlaicīga ritonavīra un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Trazodons Īpaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto trazodonu. Trazodons ir CYP3A4 substrāts, un paredzams, ka lietošana vienlaikus ar ritonavīru paaugstinās trazodona līmeni. Atsevišķas devas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem novērotās blakusparādības ir slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Rivaroksabāns Palielinātā asiņošanas riska dēļ nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Riociguats Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties riociguata iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vorapaksars Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties vorapaksara iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Bedahilīns Spēcīgi CYP3A4 inhibiētāji, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc no bedahilīna lietošanas kopā ar ritonavīru jāizvairās, tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).
Delamanīds Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
10

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana HIV proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojums, lietojot tos kopā ar ritonavīru mazā devā, ir atkarīgs no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora.
Par mehānismiem un iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar PI mijiedarbības raksturojumu, lasiet 4.5. apakšpunktā. Lūdzu, lasiet arī konkrēto pastiprināto PI zāļu aprakstu.
Sahinavīrs Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas nedrīkst lietot. Pierādīts, ka lielākas ritonavīra devas ir saistītas ar palielinātu blakusparādību sastopamību. Vienlaicīga sahinavīra un ritonavīra lietošana izraisījusi nopietnas blakusparādības – galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar jau esošo aknu slimību.
Iespējamas smagas hepatotoksicitātes dēļ (kas izpaužas kā aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās), lietojot sahinavīru/ritonavīru kopā ar rifampicīnu, šīs trīs zāles nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Tipranavīrs Tipranavīra lietošana vienlaikus ar 200 mg ritonavīra devām bijusi saistīta ar ziņojumiem par klīnisku hepatītu un aknu dekompensāciju, tostarp par dažiem letāliem gadījumiem. Pacientiem ar hronisku B hepatīta vai C hepatīta blakusinfekciju jāpievērš īpaša uzmanība, jo šiem pacientiem ir palielināts hepatotoksicitātes risks.
Nedrīkst lietot ritonavīru mazākās devās kā 200 mg divreiz dienā, jo tās var izmainīt kombinācijas efektivitātes raksturojumu.
Fosamprenavīrs Fosamprenavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divreiz dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt šīs kombinācijas lietošanas drošuma raksturojumu, tāpēc tas nav ieteicams.
Atazanavīrs Vienlaicīga atazanavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg reizi dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt atazanavīra lietošanas drošuma raksturojumus (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc tas nav ieteicams. Tikai tad, ja atazanavīrs ar ritonavīru tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg reizi dienā. Šajā gadījumā nepieciešama stingra klīniskā uzraudzība. Sīkāku informāciju skatīt atazanavīra zāļu aprakstā.
Palīgvielas Šīs zāles satur 87,75 mg nātrija vienā tabletē, kas ir līdzvērtīgi 4.4% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.
Šo zāļu maksimālā dienas deva ir līdzvērtīga 53% no PVO ieteiktās maksimālās nātrija devas.
Uzskata, ka ritonavīrs ir ar lielu nātrija daudzumu. Tas īpaši jāievēro pacientiem ar zema satura nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja vai pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīram piemīt augsta afinitāte pret vairākām citohroma P450 (CYP) izoformām, un tas var nomākt oksidēšanos šādā secībā: CYP3A4 > CYP2D6. Lietojot vienlaikus ritonavīru un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Attiecībā uz atsevišķām zālēm (piemēram, alprazolāmu) ritonavīra inhibējošā ietekme uz CYP3A4 ar laiku var mazināties.
11

Ritonavīram piemīt arī augsta afinitāte pret P glikoproteīnu, tas var kavēt šo transportētājvielu. Ritonavīra kavējoša ietekme (kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem vai bez tiem) uz P-gp aktivitāti ar laiku var mazināties (piemēram, digoksīns un feksofenadīns – skatīt tabulu “Ritonavīra ietekme uz nepretretrovīrusu zālēm”). Ritonavīrs var inducēt glikuronidāciju un oksidāciju ar CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, tādējādi palielinot dažu zāļu biotransformāciju, kas tiek metabolizētas šajā lokā un var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var samazināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par gadījumiem, kas norāda uz iespējamu mijiedarbību starp ritonavīru saturošām zālēm un levotiroksīnu. Pacientiem, kurus ārstē ar levotiroksīnu, jākontrolē tireotropā hormona (TSH) līmenis vismaz pirmajā mēnesī pēc ritonavīra terapijas uzsākšanas un/vai pabeigšanas.

Zāles, kas ietekmē ritonavīra līmeni

Lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu preparātiem, var mazināties ritonavīra līmenis serumā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus. Tādēļ divšķautņu asinszāli saturošus augu preparātus nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, tās lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, var palielināties ritonavīra līmenis. Var būt nepieciešams pielāgot ritonavīra devu. Enzīmus inducējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Noteikti vienlaikus lietotas zāles (piemēram, delavirdīns, efavirenzs, fenitoīns un rifampicīns) var ietekmēt ritonavīra līmeni serumā. Šī mijiedarbība norādīta zāļu mijiedarbības tabulās tālāk.

Zāles, ko ietekmē ritonavīra lietošana

Mijiedarbība starp ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus, un citām nepretretrovīrusu zālēm norādīta turpmākajās tabulās.

Vienlaikus lietotās zāles Amprenavīrs
Atazanavīrs
Darunavīrs
Fosamprenavīrs

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar proteāzes inhibitoriem

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīra deva (mg)

Novērtētās zāles

AUC

Cmin

600 reizi 12h

100 reizi 12h

Amprenavīrs2 ↑ 64%

↑ 5 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Bērniem ritonavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot vienlaikus ar amprenavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, jo pastāv abu zāļu formu palīgvielu izraisītas toksicitātes risks. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē amprenavīra zāļu aprakstā.

300 q reizi 24h

100 reizi 24h

Atazanavīrs ↑ 86%

↑ 11 reizes

Atazanavīrs1 ↑ 2 reizes

↑ 3-7 reizes

Ritonavīrs paaugstina atazanavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 300 mg atazanavīra reizi dienā kopā ar ritonavīru 100 mg reizi dienā lietošanas drošums un efektivitāte iepriekš ārstētiem pacientiem. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē atazanavīra zāļu aprakstā.

600, viena deva

100 reizi 12h

Darunavīrs ↑ 14 reizes

Ritonavīrs paaugstina darunavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Darunavīru jālieto kopā ar ritonavīru, lai garantētu tā terapeitisko iedarbību. Ritonavīra devas, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā, kopā ar darunavīru nav pētītas. Vairāk informācijas skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

700 reizi 12h

100 reizi 12h

Amprenavīrs ↑ 2,4 reizes ↑ 11 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra (no fosamprenavīra) līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Fosamprenavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Klīniskos

12

Indinavīrs Nelfinavīrs Sahinavīrs
Tipranavīrs

pētījumos ir apstiprināts fosamprenavīra 700 mg divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas kopā ar fosamprenavīru nav pētītas. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē fosamprenavīra zāļu aprakstā.

800 reizi 12h

100 reizi 12h

Indinavīrs3 ↑ 178%

NN

Ritonavīrs ↑ 72%

NN

400 reizi 12h

400 reizi 12h

Indinavīrs3 ↔

↑ 4 reizes

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina indinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā. Vienlaicīgas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) un indinavīra (800 mg divreiz dienā) lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var palielināties nefrolitiāzes risks.

1250 reizi 12h

100 reizi 12h

Nelfinavīrs ↑ 20-39% NN

750, viena deva

500 reizi 12h

Nelfinavīrs ↑ 152%

NN

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina nelfinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

1000 reizi 12h

100 reizi 12h

Sahinavīrs4 ↑ 15 reizes ↑ 5 reizes

Ritonavīrs ↔

↔

400 reizi 12h

400 reizi 12h

Sahinavīrs4 ↑ 17 reizes NN

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīrs paaugstina sahinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Sahinavīru drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru. Ritonavīrs 100 mg divreiz dienā kopā ar sahinavīru 1000 mg divreiz dienā nodrošina sahinavīra sistēmisko iedarbību 24 stundu garumā, kas ir tāda pati vai lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar sahinavīru 1200 mg trīs reizes dienā bez ritonavīra.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika pētīta 600 mg rifampicīna, lietota reizi dienā, mijiedarbība ar divreiz dienā lietotiem 1000 mg sahinavīra un 100 mg ritonavīra, 1 – 5 dienas pēc vienlaicīgās lietošanas novēroja smagu hepatocelulāru toksicitāti ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos līdz vairāk kā 20 reizēm virs normas augšējās robežas. Smagās hepatotoksicitātes riska dēļ sahinavīru/ritonavīru nedrīkst nozīmēt lietošanai kopā ar rifampicīnu.

Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē sahinavīra zāļu aprakstā.

500 reizi 12h

200 reizi 12h

Tipranavīrs ↑ 11 reizes ↑ 29 reizes

Ritonavīrs ↓ 40%

NN

Ritonavīrs paaugstina tipranavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Tipranavīrs jālieto kopā ar ritonavīru mazā devā, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Par 200 mg divreiz dienā mazākas ritonavīra devas nedrīkst lietot kopā ar tipranavīru, jo tās var mainīt šīs kombinācijas efektivitāti. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē tipranavīra zāļu aprakstā.

NN: Nav noteikts. 1. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 400 mg atazanavīra reizi dienā. 2. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 1200 mg amprenavīra divreiz dienā. 3. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 800 mg indinavīra trīs reizes dienā. 4. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 600 mg sahinavīra trīs reizes dienā.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīra deva (mg)

Novērtētās AUC

Cmin

zāles

Didanozīns

200 reizi 12h

600 reizi 12h 2 h vēlāk

Didanozīns ↓ 13% ↔

Ritonavīru ieteicams lietot kopā ar uzturu, bet didanozīns jālieto tukšā dūšā, tāpēc starp šo zāļu lietošanu jābūt 2,5 h. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

Delavirdīns

400 reizi 8h

600 reizi 12h

Delavirdīns1 ↔

↔

13

Efavirenzs Maraviroks Nevirapīns Raltegravīrs Zidovudīns

Ritonavīrs ↑ 50% ↑ 75%

Ņemot vērā vēsturisku datu salīdzinājumu, delavirdīna farmakokinētiku, šķiet, ritonavīrs neietekmēja. Lietojot kombinācijā ar delavirdīnu, var apsvērt ritonavīra devas samazināšanu.

600 reizi 24h

500 reizi 12h

Efavirenzs ↑ 21%

Ritonavīrs ↑ 17%

Efavirenzu lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, novērota lielāka blakusparādību (piemēram, reiboņa, sliktas dūšas, parestēzijas) un laboratorisko rezultātu noviržu (paaugstināts aknu enzīmu līmenis) sastopamība.

100 reizi 12h

100 reizi 12h

Maraviroks

↑ 161 %

↑ 28%

Ritonavīrs paaugstina maraviroka līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Maraviroku var lietot kopā ar ritonavīru, lai pastiprinātu maraviroka darbību. Vairāk informācijas skatīt maraviroka zāļu aprakstā.

200 reizi 12h

600 reizi 12h

Nevirapīns ↔

↔

Ritonavīrs ↔

↔

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar nevirapīnu neizraisa ne nevirapīna, ne ritonavīra klīniski nozīmīgas farmakokinētikas pārmaiņas.

400, viena deva

100 q12h

raltegravīrs ↓ 16% ↓ 1%

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar raltegravīru izraisa nelielu raltegravīra līmeņu pazemināšanos.

200 reizi 8h

300 reizi 6h

Zidovudīns ↓ 25% NN

Ritonavīrs var ierosināt zidovudīna glikuronidāciju, izraisot nelielu zidovudīna līmeņa pazemināšanos. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

NN: Nav noteikts. 1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles
Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti
Alfuzosīns
Amfetamīna atvasinājumi

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīr a deva
(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Amfetamīns
Pretsāpju līdzekļi

Ritonavīrs, lietojot to kā pretretrovīrusu līdzekli, domājams, inhibēs CYP2D6, un rezultātā paaugstināsies amfetamīna un tā atvasinājumu koncentrācija. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru pretretrovīrusu devās, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Buprenorfīns

16 reizi 24h

100 reizi 12h

↑ 57% ↑ 77%

Norbuprenorfīns

↑ 33% ↑ 108%

Glikuronīda metabolīti





Buprenorfīna un tā aktīvā metabolīta līmeņa paaugstināšanās plazmā neizraisa klīniski nozīmīgas farmakodinamiskas izmaiņas pacientiem, kuriem ir tolerance pret opioīdiem. Tāpēc, ja buprenorfīns un ritonavīrs tiek lietots vienlaikus, šo abu zāļu deva nav jāpielāgo. Ritonavīru lietojot kombinācijā ar citu proteāzes inhibitoru un buprenorfīnu, konkrētā dozēšanas informācija jāskatās vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs petidīna, piroksikāma un propoksifēna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

14

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Fentanils

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīr a deva
(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama fentanila

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Fentanilu lietojot vienlaikus

ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

blakusparādības (tai skaitā elpošanas nomākumu).

Metadons1

5, viena deva

500 reizi 12h

↓ 36%

↓ 38%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai farmakokinētikas pastiprinātāju, var būt nepieciešama lielāka metadona deva, jo notiek glikuronidācijas indukcija. Var būt nepieciešams apsvērt devas pielāgošanu, ņemot vērā pacienta klīnisko atbildreakciju pret metadona terapiju.

Morfīns

Ritonavīra, vienlaikus lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītās glikuronidācijas indukcijas dēļ var pazemināties morfīna līmenis.

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona un hinidīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Digoksīns

0,5 viena IV deva 300 reizi 12h, 3

↑ 86%

NN

dienas

0,4 viena perorāla 200 reizi 12h, 13

↑ 22%



deva

dienas

Šo mijiedarbību varētu noteikt ritonavīra, lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītā Pglikoproteīna mediētās digoksīna izdalīšanās pārmaiņa. Paaugstinātais digoksīna līmenis, kas novērots pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretastmas līdzekļi

Teofilīns1

3 mg/kg q8h

500 reizi 12h

↓ 43%

↓ 32%

Lietojot kopā ar ritonavīru, CYP1A2 indukcijas dēļ var būt nepieciešama lielāka teofilīna deva.

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

Viena 20 mg deva Viena 40 mg deva Viena 40 mg deva

200 q12 h/1h ↑ 48%

pirms

200

↑ 19%

q12h/vienlaikus

200 q12h/6h pēc ↑ 11%

↑ 39% ↑ 4% ↑ 05%

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) un ritonavīra izraisītas akūtas P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. AUC un Cmax palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs. Vienlaikus lietojot afatinibu un ritonavīru, jāievēro piesardzība (skatīt afatiniba ZA). Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.

15

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīr a deva
(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Ceritinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Vienlaikus lietojot ceritinibu un ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP.

Venetoklakss

Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā rezultāts ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Dasatinibs, nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns
Antikoagulanti
Rivaroksabāns
Vorapaksars

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu stabilā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz 75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā).
Lietojot kopā ar ritonavīru, var paaugstināties vinkristīna, vinblastīna koncentrācija serumā, radot potenciālu palielinātam blakusparādību biežumam.

10, viena deva 600 q12h

↑ 153%

↑ 55%

CYP3A un P-gp inhibīcija izraisa paaugstinātu rivaroksabāna līmeni

plazmā un farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt

palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc nav ieteicams lietot ritonavīru

pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu.

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties

koncentrācija. Vorapaksara lietošana vienlaikus ar ritonavīru nav

ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

Varfarīns S-varfarīns R-varfarīns
Pretkrampju līdzekļi
Karbamazepīns
Divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns
Antidepresanti
Amitriptilīns, fluoksetīns, imipramīns, nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns

5, viena deva

400 reizi 12h

↑ 9% ↓ 33%

↓ 9% ↔

CYP1A2 un CYP2C9 indukcija izraisa R-varfarīna līmeņa pazemināšanos, bet, S-varfarīnu lietojot kopā ar ritonavīru, novērota maza ietekme uz farmakokinētiku. Pazemināta R-varfarīna līmeņa dēļ var būt pavājināta antikoagulējošā iedarbība, tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, ieteicams kontrolēt antikoagulācijas raksturlielumus.

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Karbamazepīnu lietojot kopā ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.
Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inducē CYP2C9 izraisīto oksidēšanos un glikuronidāciju, tāpēc paredzama pretkrampju līdzekļa koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību. Fenitoīns var pazemināt ritonavīra līmeni serumā.

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc paredzama imipramīna, amitriptilīna, nortriptilīna, fluoksetīna, paroksetīna un sertralīna koncentrācijas palielināšanās. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktā).

16

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Dezipramīns

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)
100 viena perorāla deva

Ritonavīr a deva
(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

500 reizi 12h

↑ 145%

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax
↑ 22%

2-hidroksimetabolīta AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 15 un 67%. Lietojot dezipramīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, ieteicams samazināt dezipramīna devu.

Trazodons

50, viena deva 200 reizi 12h

↑ 2,4 reizes ↑ 34%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, tika konstatēta ar trazodonu saistīto blakusparādību sastopamības palielināšanās. Ja trazodonu lieto kopā ar ritonavīru, kombinācija jālieto uzmanīgi, sākot trazodona lietošanu ar mazāko devu un kontrolējot klīnisko atbildreakciju un panesamību.

Pretpodagras terapija

Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ir paredzams, ka palielināsies kolhicīna koncentrācija. Ziņots, ka pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem, kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un ritonavīru, spēcīgas CYP3A4 un P-gp inhibīcijas dēļ ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās astemizola un terfenadīna koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Feksofenadīns

Ritonavīrs var mainīt P-glikoproteīna mediēto feksofenadīna izdalīšanos, ja to lieto kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, izraisot paaugstinātu feksofenadīna koncentrāciju. Paaugstinātais feksofenadīna līmenis var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija.

Loratadīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama loratadīna koncentrācijas paaugstināšanās plazma. Loratadīnu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Pretinfekcijas līdzekļi

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās gan fuzidīnskābes, gan ritonavīra koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Rifabutīns1

150 dienā

500 reizi 12h,

↑ 4 reizes

↑ 2,5 reizes

25-O-dezacetilrifabutīna metabolīts

↑ 38 reizes

↑ 16 reizes

Izteiktās rifabutīna AUC palielināšanās dēļ vienlaicīga rifabutīna un

ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktā). Atsevišķu PI lietošanas gadījumā var būt indicēta

rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg 3 reizes nedēļā, ja ritonavīrs tiek lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Specifiskos ieteikumus lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pareizu tuberkulozes ārstēšanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Rifampicīns Vorikonazols

Lai gan rifampicīns var inducēt ritonavīra metabolismu, ierobežots

datu apjoms liecina, ka tad, kad lielas ritonavīra devas (pa 600 mg

divreiz dienā) tiek lietotas kopā ar rifampicīnu, tā papildus inducējošā

iedarbība (kopā ar paša ritonavīra) ir maza un augstas devas ritonavīra

terapijas gadījumā tai var nebūt klīniski nozīmīgas ietekmes uz

ritonavīra līmeni. Ritonavīra ietekme uz rifampicīnu nav zināma.

200 reizi 12h 400 reizi 12h

↓ 82%

↓ 66%

200 reizi 12h 100 reizi 12h

↓ 39%

↓ 24%

17

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

Ritonavīr Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva (mg)

a deva
(mg)

vienlaikus lietoto zāļu AUC

vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa un vorikonazola

lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās

dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktā). Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola

un ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāju lietošanas, ja vien

ieguvumu un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno

vorikonazola lietošanu.

Atovakvons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inducē glikuronidāciju, tāpēc paredzama atovakvona koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Atovakvonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību.

Bedahilīns

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav pieejami. Mijiedarbības pētījumā, kurā lietoja vienreizēju bedahilīna devu un vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bija par 22 % lielāks bedahilīna zemlīknes laukums (area under curve, AUC). Domājams, ka šāds pieaugums rodas ritonavīra dēļ, un ilgstošas vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu tikt novērota pastiprināta iedarbība. Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Klaritromicīns

500 reizi 12h

200 reizi 8h ↑ 77%

↑ 31%

14-OH klaritromicīna metabolīts Delamanīds
Eritromicīns, itrakonazols Ketokonazols Sulfametoksazols/Trimetoprims2

↓ 100%

↓ 99%

Klaritromicīna lielā terapeitiskā loga dēļ pacientiem ar normālu nieru

darbību deva nav jāsamazina. Par 1 g lielākas klaritromicīna dienas

devas nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu

līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Pacientiem ar nieru

darbības traucējumiem jāapsver klaritromicīna devas samazināšana:

pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30 – 60 ml/min, deva

jāsamazina pa 50%, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks

nekā 30 ml/min, deva jāsamazina pa 75%.

Mijiedarbības pētījumu rezultāti par ritonavīra monoterapiju nav

pieejami. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā zāļu mijiedarbības pētījumā pēc 14 dienas ilgas vienlaicīgas 100 mg lielu delamanīda devu lietošanas divreiz dienā un 100 mg lopinavīra un 400 mg ritonavīra devu kombinācijas lietošanas divreiz dienā bija pa 30% palielinājusies delamanīda metabolīta DM-6705 iedarbības intensitāte. Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, tad, kad tiek uzskatīts, ka delamanīds jālieto vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži

kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama

eritromicīna un itrakonazola koncentrācijas palielināšanās plazmā.

Lietojot eritromicīnu vai itrakonazolu vienlaikus ar ritonavīru,

ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

200 dienā

500 reizi 12h

↑ 3,4 reizes

↑ 55%

Ritonavīrs inhibē CYP3A mediēto ketokonazola metabolismu. Palielinātās gastrointestinālo un aknu blakusparādību sastopamības dēļ jāapsver ketokonazola devas samazināšana, kad to lieto vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas

pastiprinātāju.

800/160, viena 500 reizi

↓ 20% / ↑ 20% ↔

deva

12h

Sulfametoksazola/trimetoprima devas maiņa vienlaicīgas lietošanas

gadījumā ar ritonavīra terapiju nav vajadzīga.

18

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles
Antipsihotiskie/Neiroleptiskie līdzekļi

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīr a deva
(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Klozapīns, pimozīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs klozapīna vai pimozīda koncentrācijas palielināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Haloperidols, risperidons, tioridazīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc paredzama haloperidola, risperidona un tioridazīna koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Lurazidons

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kvetiapīns

Sakarā ar ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, tiek sagaidīts, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies. Vienlaikus ritonavīra un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti (skatīt 4.3. apakšpunktā).

β2-agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Ritonavīrs inhibē CYP3A4, kā rezultātā paredzama izteikta salmeterola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Tādēļ vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Kalcija kanālu blokatori

Amlodipīns, diltiazems, nifedipīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama kalcija kanālu blokatoru koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Endotelīna receptoru antagonisti

Bosentāns

Vienlaicīga bosentāna un ritonavīra lietošana var paaugstināt bosentāna maksimālo līdzsvara koncentrāciju (Cmax) un laukumu zem koncentrācijas-laika līknes (AUC).

Riociguats

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Riociguata lietošana vienlaikus ar ritonavīru nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).

Melnā rudzu grauda atvasinājumi
Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns
Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi
Cisaprīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu cisaprīda koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

19

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles
HCV proteāzes inhibitori

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīr a deva
(mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Simeprevīrs

200 qd

100 q12h

↑ 7.2-reizes

↑ 4.7-reizes

Ritonavīrs paaugstina simeprevīra koncentrāciju plazmā CYP3A4

inhibīcijas dēļ. Ritonavīra un simeprevīra vienlaikus lietošana nav

ieteicama.

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

Atorvastatīns, fluvastatīns, lovastatīns, pravastatīns, rosuvastatīns, simvastatīns

Paredzams, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas ir stipri atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, lovastatīnam un simvastatīnam, būs stipri paaugstināta koncentrācija plazmā, kad tos lietos vienlaicīgi ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija var pacientiem radīt noslieci uz miopātijām, tostarp rabdomiolīzi, tāpēc šo zāļu kombinācija ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no CYP3A. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jāizmanto mazākās iespējamās atorvastatīna vai rosuvastatīna devas. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, un mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja ir indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

50 µg viena deva 500 reizi 12h ↓ 40%

↓ 32%

Etinilestradiola koncentrācijas pazemināšanās dēļ jāapsver

barjermetožu vai citu nehormonālu kontracepcijas metožu

izmantošana, ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs kā pretretrovīrusu

līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Ritonavīrs ar lielu

varbūtību mainīs dzemdes asiņošanas raksturojumu un mazinās

estradiolu saturošo pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.4.

apakšpunktā).

Imūnsupresanti

Ciklosporīns, takrolīms, everolīms
Fosfodiesterāzes PDE5 inhibitori

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama ciklosporīna, takrolīma vai everolīma koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

Avanafils Sildenafils
Tadalafils

50, viena deva

600 q12h

↑ 13 reizes

↑ 2,4 reizes

Avanafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

100, viena deva 500 reizi 12h ↑ 11 reizes

↑ 4 reizes

Vienlaicīga sildenafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi, un nekādos apstākļos sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

20, viena deva

200 reizi 12h ↑ 124%

↔

20

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus

Ritonavīr Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva (mg)

a deva
(mg)

vienlaikus lietoto zāļu AUC

vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Vienlaicīga tadalafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra

kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja

lietošana jāveic piesardzīgi samazinātā devā, nepārsniedzot 10 mg

tadalafila 72 stundās un pastiprināti uzraugot, vai nerodas

blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju, tadanafils tiek

lietots vienlaikus ar ritonavīru, skatīt tadanafila zāļu aprakstu.

Vardenafils

5, viena deva

600 reizi 12h ↑ 49 reizes

↑ 13 reizes

Vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sedatīvie/miega līdzekļi

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi un parenterāli lietots midazolāms

Ir liela varbūtība, ka vienlaicīga ritonavīra lietošana var paaugstināt klorazepāta, diazepāma, estazolāma un flurazepāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Midazolāmu plaši metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar ritonavīru var izraisīt stipru šī benzodiazepīna koncentrācijas palielināšanos. Nav veikti mijiedarbības pētījumi ritonavīra un benzodiazepīnu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ņemot vērā datus par citiem CYP3A4 inhibitoriem, paredzams, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi lielāka iekšķīgi lietota midazolāma gadījumā. Tāpēc ritonavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, ritonavīru lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Dati par parenterāli ievadīta midazolāma lietošanu vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem liecina par iespējamu midazolāma līmeņa paaugstināšanos plazmā 3 – 4 reizes. Ja ritonavīru lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina ciešu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

Triazolāms

0,125 viena deva 200, 4 devas ↑ >20 reizes

↑ 87%

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību paaugstinās triazolāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Petidīns Norpetidīna metabolīts
Alprazolāms

50 viena perorāla deva

500 reizi 12h

↓ 62% ↑ 47%

↓ 59% ↑ 87%

Petidīna un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta paaugstinātās

metabolīta – norpetidīna – koncentrācijas dēļ, kuram piemīt gan

atsāpinoša, gan CNS stimulējoša darbība. Paaugstināta norpetidīna

koncentrācija var palielināt ietekmes risku uz CNS (piemēram,

krampjus), skatīt 4.3. apakšpunktā.

1, viena deva

200 reizi 12h, ↑2,5 reizes

↔

2 dienas

500 reizi 12h, ↓ 12% 10 dienas

↓ 16%

Pēc ritonavīra lietošanas sākšanas alprazolāma metabolisms tika

nomākts. Pēc ritonavīra lietošanas 10 dienas netika novērota nekāda

inhibējoša ietekme uz ritonavīru. Piesardzība jāievēro dažas pirmās

dienas, kad alprazolāms tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru kā

pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, pēc

tam sākas alprazolāma metabolisma indukcija.

21

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām nepretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles Buspirons

Vienlaikus

Ritonavīr Ietekme uz

Ietekme uz

lietoto zāļu deva (mg)

a deva
(mg)

vienlaikus lietoto zāļu AUC

vienlaikus lietoto zāļu Cmax

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama buspirona

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Buspironu lietojot vienlaikus

ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un

blakusparādības.

Miega zāles
Zolpidems
Smēķēšanas atmešana
Bupropions

5

200, 4 devas ↑ 28%

↑ 22%

Zolpidemu un ritonavīru drīkst lietot vienlaicīgi, uzmanīgi

kontrolējot, vai nerodas pārmērīga sedācija.

150

100 q 12h

22%

 21%

150

600 q 12h

 66%

 62%

Steroīdi
Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons
Deksametazons Prednizolons

Bupropionu primāri metabolizē CYP2B6. Lietojot bupropionu vienlaicīgi ar atkārtotām ritonavīra devām, ir paredzams, ka pazeminās bupropiona līmenis. Uzskata, ka šī iedarbība parāda bupropiona metabolisma indukciju. Tomēr, tā kā ritonavīrs arī inhibē CYP2B6 in vitro, ieteicamo bupropiona devu nevajag pārsniegt. Pretstatā ilgstošai ritonavīra lietošanai, pēc īslaicīgas mazu ritonavīra devu (200 mg divreiz dienā 2 dienas) lietošanas nebija nozīmīgas mijiedarbības ar bupropionu, kas liecina, ka bupropiona koncentrācija var samazināties vairākas dienas pēc vienlaicīgas ritonavīra lietošanas sākšanas.

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalējamo vai intranazālo

flutikazona propionātu, ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu

iedarbību, tostarp par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu

(iepriekš minētajā pētījumā konstatēts, ka kortizola līmenis plazmā

pazeminājās pa 86%); līdzīga iedarbība iespējama arī ar citiem

kortikosteroīdiem, ko metabolizē CYP3A, piemēram, ar budezonīdu

un triamcinolonu. Tāpēc vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu

līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja un šo glikokortikoīdu

lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums

neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4.

apakšpunktu). Jāapsver glikokortikoīdu devas samazināšana, rūpīgi

kontrolējot, vai neparādās lokāla un sistēmiska iedarbība, vai jāsāk lietot glikokortikoīds, kas nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama pakāpeniska devas samazināšana ilgākā laika periodā.

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā

pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama

deksametazona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā.

Deksametazonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi

kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības.

20

200 reizi 12h

↑ 28%

↑ 9%

Prednizolonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Metabolīta prednizolona AUC pēc 4 un 14 ritonavīra lietošanas dienām palielinājās attiecīgi pa 37% un 28%.

NN: Nav noskaidrots.

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu

2. Sulfametoksazols tika lietots kopā ar trimetoprimu.

22

Ir ziņojumi par ietekmi uz sirdi un nervu sistēmu, lietojot ritonavīru vienlaikus ar dizopiramīdu, meksiletīnu un nefazodonu. Nevar izslēgt zāļu mijiedarbības iespējamību.
Papildus iepriekš minētajai mijiedarbībai jāņem vērā arī pastiprinātas terapeitiskās un toksiskās iedarbības varbūtība vienlaikus lietoto zāļu saistīšanās aizstāšanas dēļ ar olbaltumvielām, jo ritonavīrs izteikti saistās ar olbaltumvielām.
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietoto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā.
Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti (piemēram, omeprazols vai ranitidīns) var samazināt vienlaicīgi lietoto proteāzes inhibitoru koncentrāciju. Specifisku informāciju par vienlaicīgi lietotu skābi samazinošu līdzekļu ietekmi skatīt vienlaicīgi lietota proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Balstoties uz mijiedarbības pētījumiem ar ritonavīru vienlaikus lietotiem proteāzes inhibitoriem (Lopinavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs), vienlaicīga omeprazola vai ranitidīna lietošana būtiski neietekmē ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja efektivitāti, neraugoties uz nelielām iedarbības izmaiņām (apmēram 6 – 18%).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Grūtniecības laikā ar ritonavīru ārstēts liels grūtnieču skaits (6100 dzīvi dzimušie), no kuriem 2800 dzīvi dzimušie tika pakļauti ietekmei pirmajā trimestrī. Šie dati pārsvarā attiecas uz iedarbību, kad ritonavīrs tika lietots kombinētā terapijā, bet mazākās devās, nekā terapeitiskās, kā farmakokinētikas pastiprinātājs citiem PI. Šie dati neliecina par biežākiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar sastopamību, kas novērota kopējās populācijas iedzimtu defektu uzraudzības sistēmās. Dati par dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ritonavīru, ja klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.
Ritonavīrs nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (PKL). Tāpēc ārstēšanas laikā jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.
Barošana ar krūti
Ierobežoti publicētie dati pierāda, ka ritonavīrs izdalās mātes pienā.
Nav informācijas par ritonavīra ietekmi zīdaiņiem, kas baroti ar krūti vai zāļu ietekmi uz piena ražošanu. Ņemot vērā iespējamos riskus (1) HIV transmisijai (HIV negatīviem zīdaiņiem), (2) vīrusa rezistences attīstībai (HIV pozitīviem zīdaiņiem) un (3) nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm, kas lieto ritonavīru, nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.
Fertilitāte
Dati par ritonavīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem nenovēroja nelabvēlīgu ritonavīra ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Reibonis ir zināma blakusparādība, kas jāņem vērā, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
23

Drošuma profila kopsavilkums

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana Blakusparādības, kas saistītas ar ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu, ir atkarīgas no konkrētā vienlaikus lietotā PI. Informāciju par blakusparādībām meklējiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ritonavīru monoterapijā vai kombinācijās ar citām pretretrovīrusu zālēm bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (tai skaitā caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (augšdaļā, apakšdaļā)), neiroloģiski traucējumi (tai skaitā parestēzija un mutes parestēzija) un nogurums/nespēks.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Ziņots par tālāk minētajām vidēji smagām vai smagām blakusparādībām ar iespējamu vai varbūtēju saistību ar ritonavīra lietošanu. Katrā sastopamības grupā blakusparādības norādītas smaguma pakāpes samazināšanās secībā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 - < 1/10); retāk (> 1/1000 - < 1/100); reti (> 1/10 000 - < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Blakusparādības, kurām norādīts, ka nav zināms sastopamības biežums, tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmu klase

Biežums Blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Samazināts leikocītu skaits, pazemināts

traucējumi

hemoglobīns, samazināts neitrofilu skaits,

palielināts eozinofilo leikocītu skaits,

trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk Bieži
Reti

Palielināts neitrofilu skaits
Paaugstināta jutība tostarp nātrene un sejas tūska Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, podagra, tūska un perifēra tūska, dehidratācija (parasti saistīta ar kuņģa-zarnu trakta simptomiem)

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk Reti Ļoti bieži
Bieži

Cukura diabēts Hiperglikēmija Garšas sajūtas traucējumi, mutes un perifēra parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija
Bezmiegs, trauksme, apjukums, uzmanības traucējumi, ģībonis, krampji

Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Bieži Retāk

Neskaidra redze Miokarda infarkts

24

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži Ļoti bieži

Hipertensija, hipotensija, tai skaitā ortostatiska hipotensija, perifēra salšanas sajūta
Faringīts, orofaringeālas sāpes, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži Bieži Bieži
Ļoti bieži

Sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), slikta dūša, caureja (tai skaitā smaga ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem), vemšana, gremošanas traucējumi
Anoreksija, vēdera pūšanās, mutes čūlas, asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, gastroezofagāla refluksa slimība, pankreatīts
Hepatīts (tai skaitā paaugstināts ASAT, ALAT, GGT līmenis), asinīs paaugstināts bilirubīna līmenis (tai skaitā dzelte)
Nieze, izsitumi (tai skaitā eritematozi un makulopapulāri)

Bieži

Akne

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīna izvades sistēmas traucējumi

Reti Ļoti bieži
Bieži Bieži

Stīvensa – Džonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze (TEN) Artalģija un muguras sāpes
Miozīts, rabdomiolīze, mialģija, miopātija, paaugstināts KFK līmenis Pastiprināta urinācija, nieru darbības traucējumi (piemēram, oligūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Retāk Bieži
Ļoti bieži
Bieži Bieži
Retāk

Akūta nieru mazspēja Menorāgija
Nogurums, tai skaitā astēnija, pietvīkums, karstuma sajūta Drudzis, ķermeņa masas samazināšanās Paaugstināts amilāzes līmenis, pazemināts brīvā un kopējā tiroksīna līmenis Paaugstināts glikozes līmenis, paaugstināts magnija līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, piecas reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, klīnisks hepatīts un dzelte.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

25

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, novērots pankreatīts, arī pacientiem, kuriem attīstījās hipertrigliceridēmija. Daži gadījumi beigušies letāli. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Ritonavīra drošuma profils bērniem no 2 gadu vecuma, ir līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Informācija par akūtu ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Viens pacients klīniskos pētījumos lietoja ritonavīru 1500 mg dienā 2 dienas un ziņoja par parestēziju, kas izzuda samazinot devu. Ziņots par nieru mazspējas gadījumu ar eozinofiliju.
Dzīvniekiem (žurkām un pelēm) novērotās toksiskuma pazīmes bija aktivitātes mazināšanās, ataksija, dispnoja un trīce.
Ārstēšana
Ritonavīra pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tostarp dzīvībai svarīgo orgānu darbības kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ņemot vērā zāļu šķīdības īpašības un transintestinālo elimināciju, ārstējot pārdozēšanu, ieteicams veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli. Tā kā ritonavīrs tiek plaši metabolizēts aknās un plaši saistās ar olbaltumiem, dialīze nenodrošina nozīmīgu zāļu izvadi no organisma.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori ATĶ kods: J05A E03.
Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana
Ritonavīra izraisītā farmakokinētikas pastiprināšana pamatojas uz ritonavīra kā spēcīga CYP3A mediētā metabolisma inhibitora darbību. Pastiprināšanas pakāpe ir saistīta ar vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma ceļu un vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora ietekmi uz ritonavīra
26

metabolismu. Maksimālā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma inhibīcija parasti tiek sasniegta ar 100 mg ritonavīra dienā vai ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā un tā ir atkarīga no vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Papildus informāciju par ritonavīra ietekmi uz vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolismu skatiet konkrētā vienlaikus lietotā PI zāļu apraksta 4.5. apakšpunktā.
Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana
Ritonavīrs ir perorāli aktīvs peptidomimētisks HIV–1 un HIV–2 aspartilproteāzes inhibitors. HIV proteāzes nomākšana padara enzīmu nespējīgu pārveidot gag–pol poliproteīna priekšteci, kas noved pie morfoloģiski nenobriedušu HIV daļiņu, kas nav spējīgas sākt jaunu infekcijas ciklu, veidošanās. Ritonavīram piemīt selektīva afinitāte pret HIV proteāzi, kā arī neliela inhibējoša aktivitāte pret cilvēka aspartilproteāzi.
Ritonavīrs bija pirmais proteāzes inhibitors (apstiprināts 1996. gadā), kura efektivitāte tika apstiprināta pētījumā ar klīniskiem beigu vērtējamiem raksturlielumiem. Tomēr ritonavīra metabolismu kavējošo īpašību dēļ tā lietošana par citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju ir svarīgākais ritonavīra izmantošanas veids klīniskajā praksē (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ietekme uz elektrokardiogrammu
QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 45 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 5,5 (7,6) lietojot 400 mg ritonavīra divreiz dienā. 3. dienā ritonavīra darbība bija apmēram 1,5 reizes stiprāka nekā novērots pēc 600 mg lietošanas divreiz dienā līdzsvara stāvoklī. Nevienam dalībniekam QTcF nepalielinājās par  60 msec no sākotnējā vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.
Šajā pašā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,0 msec līdz 24,0 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 252 msec un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Rezistence
In vitro tika atlasīti un no pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām ritonavīra devām, izolēti pret ritonavīru rezistenti HIV–1 izolāti.
Ritonavīra pretretrovīrusu darbības pavājināšanās primāri ir saistīta ar proteāzes mutācijām V82A/F/T/S un I84V. Citu mutāciju uzkrāšanās proteāzes gēnā (tostarp 20., 33., 36., 46., 54., 71. un 90. pozīcijā) arī var veicināt ritonavīra rezistenci. Kopumā, ar ritonavīra rezistenci saistītajām mutācijām uzkrājoties, krustotās rezistences dēļ jutība pret atsevišķiem citiem PI var mazināties. Specifiska informācija par proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu atbildreakciju pret citiem proteāzes inhibitoriem, jāmeklē šo līdzekļu zāļu aprakstā vai oficiālajos regulārajos atjauninājumos.
Klīniskās farmakodinamikas dati
Ritonavīra iedarbību (lietojot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz slimības aktivitātes bioloģiskiem marķeriem, piemēram, CD4 šūnu skaitu un vīrusu RNS, vērtēja vairākos pētījumos, iesaistot ar HIV–1 inficētus pacientus. Tālāk minēti svarīgākie pētījumi.
Lietošana pieaugušajiem Kontrolētā pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā, ar ritonavīru kā papildlīdzekli ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu analogiem un kuriem sākotnējais CD4 šūnu skaits  100 šūnas/l, konstatēja mirstības un AIDS simptomu kompleksa mazināšanos. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 16 nedēļu laikā bija -0,79 log10 (vidējais maksimuma
27

samazinājums: 1,29 log10) ritonavīra grupā pret -0,01 log10 kontrolgrupā. Biežāk izmantotie nukleozīdi šajā pētījumā bija zidovudīns, stavudīns, didanozīns un zalcitabīns.

Pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā un kurā iesaistīja pacientus ar mazāk progresējušu HIV–1
infekciju (CD4 200 – 500 šūnas/l) bez iepriekšējas pretretrovīrusu terapijas, ritonavīrs kombinācijā ar zidovudīnu vai monoterapijas veidā mazināja vīrusu slodzi plazmā un palielināja CD4 šūnu skaitu. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas 48 nedēļu laikā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija -0,88 log10 ritonavīra grupā pret -0,66 log10 ritonavīra un zidovudīna grupā pret -0,42 log10 zidovudīna grupā.

Rezistences rašanās iespējamības dēļ, kā aprakstīts apakšpunktā 4.1. Terapeitiskās indikācijas, ritonavīra terapijas turpināšana jāvērtē, ņemot vērā vīrusu slodzi.

Lietošana pediatriskajā populācijā Atklātā pētījumā ar HIV inficētiem, klīniski stabiliem bērniem, kas tika pabeigts 1998. gadā, pēc 48 ārstēšanas nedēļām konstatēja nozīmīgu nosakāmā RNS līmeņa atšķirību (p = 0,03) par labu trīskāršai ārstēšanas shēmai (ritonavīrs, zidovudīns un lamivudīns).

2003. gadā pabeigtā pētījumā 50 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 4 nedēļām līdz diviem gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu, saņēma 350 - 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar 160 mg/m2 zidovudīna ik pēc 8 stundām un 4 mg/kg lamivudīna ik pēc 12 stundām. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 72% un 36% pacientu sasniedza HIV-1 RNS
samazināšanos plazmā par  400 kopijām/ml attiecīgi 16. un 104. nedēļā. Atbildreakcija, lietojot abas dozēšanas shēmas, kā arī visās pacientu vecuma grupās bija līdzīga.

2000. gadā pabeigtā pētījumā 76 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz divpadsmit gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu un/vai stavudīnu, saņēma 350 vai 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar lamivudīnu un stavudīnu. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 50% un 57% pacientu no 350 un 450 mg/m2 devu grupām, attiecīgi, sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā līdz ≤ 400 kopijām/ml 48. nedēļā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Nav ritonavīra zāļu formas parenterālai ievadei, tādēļ uzsūkšanās apjoms un absolūtā bioloģiskā pieejamība nav noteikta. Ritonavīra farmakokinētiku, lietojot daudzkārtēju devu veidā, pētīja HIV pozitīviem pieaugušiem brīvprātīgajiem, paraugus ņemot pēc ēšanas. Lietojot daudzkārtējas devas, ritonavīra uzkrāšanās ir nedaudz mazāka nekā varētu būt, ņemot vērā datus par vienreizējas devas lietošanu, jo atkarībā no laika un devas palielinās šķietamais klīrenss (Cl/F). Konstatēja, ka laika gaitā ritonavīra vidējā minimālā koncentrācija mazinās, iespējams, enzīma indukcijas dēļ, bet tā stabilizējās 2. terapijas nedēļas beigās. Palielinot devu, laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (tmax) nemainījās (aptuveni 4 stundas). Nieru klīrenss vidēji bija < 0,1 l/h, un tas bija salīdzinoši nemainīgs visā devu diapazonā.

Farmakokinētikas raksturlielumi ritonavīra monoterapijas gadījumā, lietojot dažādas dozēšanas shēmas, parādītas šajā tabulā. Ritonavīra koncentrācija plazmā pēc vienreizējas 100 mg tabletes devas lietošanas ir līdzīga kā lietojot mīksto kapsulu 100 mg devu pēc ēšanas.

Cmax (µg/ml)
Ctrough (µg/ml)
AUC12 vai 24
(µgh/ml) t½ (h) Cl/F (l/h)

100 mg reizi dienā
0,84  0,39 0,08  0,04 6,6  2,4
~5 17,2  6,6

Ritonavīra dozēšanas shēma

100 mg

200 mg reizi

divreiz dienā1

dienā

0,89

3,4  1,3

0,22

0,16  0,10

6,2

20,0  5,6

~5

~4

16,1

10,8  3,1

200 mg divreiz dienā
4,5  1,3 0,6  0,2 21,92  6,48
~8 10,0  3,2

600 mg divreiz dienā
11,2  3,6 3,7  2,6 77,5  31,5
~3 līdz 5 8,8  3,2

28

1 Raksturlielumi izteikti kā ģeometriskie vidējie. Piezīme: ritonavīrs visu norādīto lietošanas shēmu ietvaros tika lietots pēc ēšanas.
Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos
Uzturs nedaudz samazina ritonavīra tabletes biopieejamību. Vienreizējas ritonavīra tablešu 100 mg devas lietošana vienlaicīgi ar vidēji treknu maltīti (857 kcal, 31% kaloriju no taukiem) vai ļoti treknu maltīti (907 kcal, 52% kaloriju no taukiem) bija saistīta ar ritonavīra AUC un Cmax pazemināšanos vidēji par 20-23%.
Izkliede
Ritonavīra šķietamais izkliedes tilpums (VB/F) pēc vienreizējās 600 mg devas lietošanas ir aptuveni 20 – 40 l. Konstatēja, ka aptuveni 98 – 99% ritonavīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem, kas 1,0 – 100 g/ml koncentrācijas robežās ir nemainīgs. Ritonavīrs vienlīdz izteikti saistās gan ar cilvēka alfa 1-skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar cilvēka seruma albumīnu (CSA).
Pētot zāļu izkliedi audos ar 14C–iezīmētu ritonavīru žurkām, konstatēja, ka augstākā ritonavīra koncentrācija ir aknās, virsnierēs, aizkuņģa dziedzerī, nierēs un vairogdziedzerī. Žurku limfmezglos noteiktā attiecība starp zāļu koncentrāciju audos un plazmā ir aptuveni 1, kas liecina par ritonavīra izplatību limfātiskos audos. Smadzenēs ritonavīrs nokļūst minimāli.
Metabolisms
Konstatēts, ka ritonavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, galvenokārt, izozīms CYP3A4 un mazākā mērā CYP2D6. Pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī in vitro eksperimentos ar cilvēku aknu mikrosomām konstatēja, ka ritonavīrs tiek pakļauts galvenokārt oksidatīvam metabolismam. Cilvēkam noteica 4 ritonavīra metabolītus. Izopropiltiazola oksidēšanās metabolīts (M–2) ir galvenais metabolīts un tam piemīt pamatsavienojumam līdzīga pretvīrusu aktivitāte. Tomēr M–2 metabolīta AUC bija aptuveni 3% no pamatsavienojuma AUC.
Konstatēts, ka mazām ritonavīra devām ir fundamentāla ietekme uz citu proteāzes inhibitoru (un citu CYP3A4 metabolizētu preparātu) farmakokinētiku, un citi proteāzes inhibitori var ietekmēt ritonavīra farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktā).
Eliminācija
Cilvēku pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu ritonavīru konstatēja, ka ritonavīra eliminācija notiek galvenokārt caur hepatobiliāro sistēmu; aptuveni 86% radioaktīvā elementa konstatēja izkārnījumos, no kuras daļa, iespējams, bija neabsorbēts ritonavīrs. Šajos pētījumos netika atklāts, ka eliminācija caur nierēm būtu galvenais ritonavīra eliminācijas ceļš. Līdzīgus rezultātus ieguva pētījumos ar dzīvniekiem.
Īpašas pacientu grupas
Nekonstatēja klīniski nozīmīgas AUC vai Cmax atšķirības vīriešiem un sievietēm. Ritonavīra farmakokinētiskie raksturlielumi nebija statistiski nozīmīgi atkarīgi no ķermeņa masas vai muskuļu masas. 50 līdz 70 gadus veciem pacientiem, kuri lietoja 100 mg ritonavīra vienlaikus ar Lopinavīru vai lielāku ritonavīra devu nekombinējot to ar citu proteāzes inhibitoru, novēroja līdzīgas ritonavīra plazmas koncentrācijas, kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Ritonavīra iedarbība pēc daudzkārtēju ritonavīra devu lietošanas veseliem brīvprātīgiem (500 mg divreiz dienā) un cilvēkiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju (A un B grupa atbilstoši Child Pugh klasifikācijai, 400 mg divreiz dienā) pēc devas normalizēšanas starp abām grupām būtiski neatšķīrās.
29

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ritonavīra farmakokinētikas raksturlielumi nav pētīti. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav gaidāmas nekādas kopējā organisma klīrensa pārmaiņas.
Pediatriskie pacienti Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir vecāki par 2 gadiem un kas saņēma 250 mg/m2 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija bērniem, lietojot 350 – 400 mg/m2 zāļu divreiz dienā, bija līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot 600 mg zāļu (aptuveni 330 mg/m2) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) par 2 gadiem vecākiem bērnu vecuma pacientiem bija aptuveni 1,5 – 1,7 reizes ātrāks nekā pieaugušiem indivīdiem.
Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem un kuri saņēma 350 mg/m2 – 450 mg/m2 zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija šajā pētījumā bija ļoti dažāda un nedaudz zemāka nekā tā, kas tika konstatēta pieaugušajiem, kuri saņēma 600 mg (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m2) samazinājās līdz ar vecumu, un tā vidējais raksturlielums par 3 mēnešiem jaunākiem bērniem bija 9,0 l/h/m2, 7,8 l/h/m2 bērniem no 3 līdz 6 mēnešu vecumam un 4,4 l/h/m2 bērniem no 6 līdz 24 mēnešu vecumam.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka galvenie mērķa orgāni ir aknas, tīklene, vairogdziedzeris un nieres. Aknās novēroja hepatocelulāro, biliāro un fagocitāro elementu pārmaiņas ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tīklenes pigmentepitēlija (RPE – retinal pigment epithelium) hiperplāziju un tīklenes deģenerāciju novēroja visos ritonavīra pētījumos ar grauzējiem, bet šādas pārmaiņas nekonstatēja suņiem. Ultrastrukturāli pierādījumi liecina, ka šīs tīklenes pārmaiņas var attīstīties sekundāri fosfolipidozes dēļ. Tomēr klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja zāļu izraisītas pārmaiņas acīs. Vairogdziedzera pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc ritonavīra lietošanas pārtraukšanas. Klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera funkcionālo testu novirzes. Žurkām konstatēja nieru pārmaiņas – tubulāru deģenerāciju, hronisku iekaisumu un proteinūriju, un tās ir saistāmas ar sugai specifisku spontānu slimību. Turklāt klīniskos pētījumos nekonstatēja klīniski nozīmīgas patoloģiskas nieru pārmaiņas.
Toksiska ietekme uz attīstību žurkām (embrioletalitāte, samazināta augļa ķermeņa masa un pārkaulošanās aizkavēšanās, kā arī viscerālas pārmaiņas, tostarp aizkavēta sēklinieku noslīdēšana) radās galvenokārt gadījumos, kad deva bija toksiska mātei. Toksiska ietekme uz attīstību trušiem (embrioletalitāte, samazināts metiens un samazināta augļa ķermeņa masa) radās gadījumos, kad deva bija toksiska mātei.
Ritonavīram nekonstatēja mutagēniskas vai klastogēniskas īpašības, veicot vairākus in vitro un in vivo testus, to vidū Eimsa bakteriālo atgriezenisko mutāciju testu ar S. typhimurium un E. coli, peļu limfomas testu, peļu kodoliņu testu un hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem.
Ilgtermiņa kanceroģenēzes pētījumos ar pelēm un žurkām ritonavīram konstatēja šīm sugām specifisku tumorogēnisku iedarbību, bet tā nav nozīmīga cilvēkiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tablete
Kopovidons Sorbitāna laurāts
30

Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens Nātrija hlorīds Nātrija stearilfumarāts
Apvalks
Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Makrogols Hidroksipropilceluloze Talks Dzelzs oksīds, dzeltenais (E172) Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens Polisorbāts 80
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi. Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
ABPE pudele ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu, kurā iestrādāts desikants. Iepakojuma lielumi: 30, 90, vairāku kastīšu iepakojums pa 90 (3 iepakojumi pa 30) un 100 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/17/1242/001 EU/1/17/1242/002 EU/1/17/1242/003 EU/1/17/1242/004
31

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2017 10. Novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
32

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
33

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Generics UK Limited Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL LIELBRITĀNIJA
McDermott Laboratories Limited T/A Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road Dublin 13 ĪRIJA
Mylan Hungary Kft./Mylan Hungary Ltd. Mylan utca 1 2900 Komarom UNGĀRIJA
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
34

35

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
36

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN TIEŠĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ritonavir Mylan 100 mg apvalkotās tabletes Ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Liels nātrija daudzums. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete. 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojums: 90 (3 iepakojumi pa 30) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Jālieto kopā ar uzturu. Tabletes jānorij veselas. Tās nedrīkst košļāt, dalīt vai sasmalcināt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā. Atvēršanas datums: __________
38

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/17/1242/001 EU/1/17/1242/002 EU/1/17/1242/003 EU/1/17/1242/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ritonavir Mylan
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
39

40

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ritonavir Mylan 100 mg apvalkotās tabletes Ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Liels nātrija daudzums. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete. 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Jālieto kopā ar uzturu. Tabletes jānorij veselas. Tās nedrīkst košļāt, dalīt vai sasmalcināt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
41

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/17/1242/001 EU/1/17/1242/002 EU/1/17/1242/003 EU/1/17/1242/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
42

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
43

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ritonavir Mylan 100 mg apvalkotās tabletes Ritonavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Ritonavir Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Ritonavir Mylan lietošanas 3. Kā lietot Ritonavir Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ritonavir Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ritonavir Mylan un kādam nolūkam to lieto
Ritonavir Mylan satur aktīvo vielu - ritonavīru. Ritonavīrs ir proteāzes inhibitors, lietots HIV infekcijas kontrolei. Lai nodrošinātu Jūsu HIV infekcijas kontroli, ritonavīrs tiek nozīmēts lietošanai kombinācijā ar citām pret-HIV zālēm (pretretrovīrusu līdzekļiem). Ārsts konsultēs par Jums visvairāk piemēroto zāļu kombināciju.
Ritonavir Mylan lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS.
2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Ritonavir Mylan lietošanas
Nelietojiet Ritonavir Mylan šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, - ja Jums ir smaga aknu slimība, - ja Jūs pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm:
- astemizols vai terfenadīns (bieži lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus – šīs zāles var būt pieejamas bez receptes);
- amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns (lieto, lai ārstētu neritmisku sirdsdarbību);
- dihidroergotamīns, ergotamīns (lieto, lai ārstētu migrēnas galvassāpes); - ergonovīns, metilergonovīns (lieto stipras asiņošanas apturēšanai, kas var rasties pēc
dzemdībām vai aborta); - klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, triazolāms vai perorāli (iekšķīgi) lietots
midazolāms (lieto, lai uzlabotu miegu un/vai mazinātu trauksmi); - klozapīns, pimozīds (lieto, lai ārstētu neparastas domas vai izjūtas); - kvetiapīns (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); - lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai); - ranolazīnu (lieto stenokardijas (hroniskas sāpes krūtīs) ārstēšanai); - petidīns, piroksikāms, propoksifēns (lieto, lai mazinātu sāpes); - cisaprīds (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus); - rifabutīns (lieto, lai novērstu/ārstētu noteiktas infekcijas)*;
44

- vorikonazols (lieto sēnīšinfekciju ārstēšanai)*; - simvastatīns, lovastatīns (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - alfuzosīns (lieto palielināta prostatas dziedzera ārstēšanai); - fuzidīnskābe (lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai); - sildenafils, ja Jūs slimojat ar plaušu slimību, sauktu par pulmonālo arteriālo hipertensiju,
kas apgrūtina elpošanu. Pacienti, kuri neslimo ar šo slimību, var lietot sildenafilu impotencei (erektīlai disfunkcijai) sava ārsta uzraudzībā (skatīt punktā Citas zāles un Ritonavir Mylan); - avanafils vai vardenafils (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai); - kolhicīns (podagras ārstēšanai), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Ritonavir Mylan”); - divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošus preparātus, jo tie var traucēt ritonavīra pilnvērtīgai iedarbībai. Divšķautņu asinszāle bieži ir augu preparātu, kurus Jūs varat iegādāties, sastāvos. * Jūsu ārsts var pieņemt lēmumu, ka Jūs varat rifabutīnu un/vai vorikonazolu lietot kopā ar ritonavīra balstdevu (samazinātu devu), bet pilnu ritonavīra devu nedrīkst lietot kopā ar šīm divām zālēm.
Ja Jūs pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, konsultējieties ar ārstu par citu zāļu izmantošanu Ritonavir Mylan lietošanas laikā.
Zāļu, kurām ir nepieciešams pievērst īpašu uzmanību, drošai lietošanai, pārlasiet arī zāļu sarakstu punktā “Citas zāles un Ritonavir Mylan”.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Ritonavir Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Svarīga informācija - Ja Ritonavir Mylan jālieto kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir svarīgi, lai Jūs arī
uzmanīgi izlasītu šo citu zāļu lietošanas instrukciju. Šajās instrukcijās var būt papildu informācija par situācijām, kad ritonavīru nevajadzētu lietot. Ja Jums ir vēl kādi jautājumi par Ritonavir Mylan (ritonavīru) vai citām nozīmētajām zālēm, lūdzu, uzdodiet tos savam ārstam vai farmaceitam. - Ritonavīrs nav HIV infekcijas vai AIDS ārstniecisks līdzeklis. - Cilvēkiem lietojot ritonavīru, joprojām var attīstīties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju vai AIDS. Tādēļ ir svarīgi atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Ritonavir Mylan. - Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai agrāk ir bijusi:
- Aknu slimība. - B vai C hepatīts, kas tiek ārstēts ar pretretrovīrusu zāļu kombinācijām, tā kā Jums ir palielināts
smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Iespējams ir nepieciešams regulāri veikt asins analīzes, lai pārliecinātos par pienācīgu aknu darbību. - Hemofīlija, tā kā ir saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu pacientiem ar hemofīliju, kuri ir lietojuši šāda tipa zāles (proteāzes inhibitorus). Šādas reakcijas iemesls nav zināms. Jums var būt nepieciešamas papildus zāles, lai palīdzētu asinsrecei (faktors VIII), lai būtu iespēja kontrolēt jebkura veida asiņošanu. - Erektīlā disfunkcija, tā kā zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var izraisīt pazeminātu asinsspiedienu un paildzinātu erekciju. - Diabēts, tā kā ir saņemti ziņojumi par dažiem pacientiem, kuriem lietojot proteāzes inhibitorus, novērota cukura diabēta gaitas pasliktināšanās vai cukura diabēta rašanās. - Nieru slimība, jo Jūsu ārstam var būt nepieciešams pārbaudīt citu Jūsu lietoto zāļu devas (tādu kā proteāzes inhibitori).
45

Pastāstiet ārstam, ja Jums rodas:
- Nepārejoša caureja vai vemšana, jo tas var mazināt Jūsu lietoto zāļu efektivitāti. - Slikta dūša (šķebina), vemšana vai ir vēdersāpes, jo tās var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma
pazīmes. Dažiem pacientiem, lietojot ritonavīru, var rasties nopietnas problēmas ar aizkuņģa dziedzeri. Pēc iespējas ātrāk informējiet ārstu, ja tas ir attiecināms uz Jums. - Infekcijas simptomi – nekavējoši informējiet savu ārstu. Dažiem pacientiem ar progresējušu HIV infekciju (AIDS) neilgi pēc pret-HIV terapijas uzsākšanas var atkal parādīties iepriekšējās infekcijas simptomi, pat tad ja viņi nav zinājuši par tādiem. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildreakcijas uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām. Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs pamanāt kādas infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, nespēku, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu. - Locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, par to informējiet ārstu, tā kā tās var būt pazīmes kaulaudu atmiršanas problēmai (osteonekroze). Dažiem pacientiem, kuri lieto pretretrovīrusu līdzekļus, var attīstīties šī slimība. - Muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, it īpaši kombinētā pretretrovīrusu terapijā iekļaujot proteāzes inhibitorus un nukleozīdu analogus. Retos gadījumos šīs muskuļu slimības ir bijušas nopietnas (skatīt 4. punktā Iespējamās blakusparādības). - Reibonis, galvas reibšana, sinkope vai neregulāri sirdspuksti. Dažiem pacientiem, lietojot ritonavīru, var būt izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG). Pasakiet savam ārstam, ja Jums ir sirds bojājums vai vadāmības traucējumi. - ja Jums ir kādas citas sūdzības par veselību, apspriediet tās ar savu ārstu cik ātri vien iespējams.
Bērni un pusaudži
Ritonavir Mylan nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Citas zāles un Ritonavir Mylan
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz zālēm, kas saņemtas bez receptes. Ir dažas zāles, kuras Jūs nekādā gadījumā nedrīkstat lietot kopā ar ritonavīru. Tās minētas iepriekš 2. punktā aiz virsraksta “Nelietojiet Ritonavir Mylan šādos gadījumos”. Ir dažas zāles, kuras var lietot tikai noteiktos apstākļos, kuri aprakstīti tālāk.
Šie brīdinājumi ir jāņem vērā, ja Ritonavir Mylan tiek lietots kā pilna deva. Tomēr šie brīdinājumi var attiekties, kad Ritonavir Mylan ir lietots samazinātās devās (balstdevās) lietojot kopā ar citām zālēm.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm, jo šādā gadījumā jāievēro īpaša piesardzība:
- Sildenafils vai tadalafils pret impotenci (erektīlai disfunkcijai). Var būt nepieciešamība samazināt šo zāļu devu un/vai lietošanas biežumu, lai izvairītos no asinsspiediena pazemināšanās un erekcijas paildzināšanās. Jūs nedrīkstat lietot Ritonavir Mylan ar sildenafilu, ja Jums ir pulmonālā arteriālā hipertensija (skatīt arī 2. punktu Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Ritonavir Mylan lietošanas). Pastāstiet savam ārstam, ja lietojiet tadalafilu pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai.
- Kolhicīns podagras ārstēšanai, jo ritonavīrs var paaugstināt šo zāļu līmeni asinīs. Ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi, Jūs nedrīkstat lietot ritonavīru vienlaikus ar kolhicīnu (skatīt arī iepriekš, “Nelietojiet Ritonavir Mylan šādos gadījumos”).
46

- Digoksīns (sirds zāles). Jūsu ārstam var būt nepieciešamība pielāgot Jums digoksīna devu un uzraudzīt Jūsu stāvokli lietojot vienlaikus ar Ritonavir Mylan, lai novērstu sirdsdarbības problēmas.
- Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi, kas satur etinilestradiolu, tā kā ritonavīrs var pazemināt to efektivitāti. Tā vietā ir ieteicams lietot prezervatīvus vai citas nehormonālas pretapaugļošanās metodes. Lietojot ritonavīru ar šāda tipa hormonālajiem pretapaugļošanās līdzekļiem, Jūs varat novērot arī neregulāru dzemdes asiņošanu.
- Atorvastatīns vai rosuvastatīns (paaugstinātam holesterīna līmenim), tā kā ritonavīrs var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs. Pirms holesterīna līmeni pazeminošu zāļu lietošanas kopā ar ritonavīru, konsultējieties ar ārstu (skatīt arī “Nelietojiet Ritonavir Mylan šādos gadījumos”).
- Steroīdi (piemēram, deksametazons, flutikazona propionāts, prednizolons, triamcinolons), tā kā ritonavīrs var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs, kas var veicināt Kušinga sindromu (apaļīgas sejas veidošanos) un samazināt steroīdo hormonu izdali. Jūsu ārsts var vēlēties samazināt Jūsu steroīdu devu vai veikt rūpīgu Jūsu blakusparādības kontroli.
- Trazodons (antidepresants), lietojot kopā ar ritonavīru, var izraisīt tādas nevēlamas blakusparādības, kā slikta dūša, reibonis, pazemināts asinsspiediens un sinkope.
- Rifampicīns un sahinavīrs (attiecīgi lieto tuberkulozes un HIV ārstēšanai) tā kā, vienlaikus lietojot kopā ar ritonavīru, var izraisīt smagus aknu darbības traucējumus.
- Bosentāns, riociguats (lieto pulmonālas arteriālas hipertensijas ārstēšanai), tā kā ritonavīrs var paaugstināt šo zāļu koncentrāciju asinīs.
Ir citas zāles, kuras Jūs nedrīkstat lietot kopā ar ritonavīru, jo to iedarbība, vienlaikus lietojot, var pastiprināties vai pavājināties. Dažos gadījumos Jūsu ārstam var būt jāveic noteiktas pārbaudes, jāmaina devas vai regulāri Jūs jāizmeklē. Pasakiet ārstam, ja lietojat kādas recepšu vai bezrecepšu zāles, tostarp ārstniecības augu preparātus, taču īpaši svarīgi ir pieminēt tālāk norādītās zāles:
- amfetamīns vai amfetamīna atvasinājumi; - antibiotikas (piemēram, eritromicīns, klaritromicīns); - pretvēža līdzekļi (piemēram, afatinibs, ceritinibs, dasatinibs, nilotinibs, venetoklakss,
vinkristīns, vinblastīns); - antikoagulanti (piemēram, rivaroksabāns, vorapaksars, varfarīns); - antidepresanti (piemēram, amitriptilīns, dezipramīns, fluoksetīns, imipramīns, nefazodons,
nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns, trazodons); - pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols); - prethistamīna līdzekļi (piemēram, loratadīns, feksofenadīns); - pretretrovīrusu zāles, tostarp HIV proteāzes inhibitori (amprenavīrs, atazanavīrs, darunavīrs,
fosamprenavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs), nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori jeb NNRTI (delavirdīns, efevirenzs, nevirapīns) un citas zāles (didanozīns, maraviroks, raltegravīrs, zidovudīns); - prettuberkulozes zāles (bedahilīns un delamanīds); - pretvīrusu zāles, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (simeprevīrs); - trauksmei, buspirons; - pretastmas līdzekļi, teofilīns, salmeterols; - atovakvons, noteikta tipa pneimonijas un malārijas ārstēšanai; - buprenorfīns, pretsāpju līdzeklis, ko lieto hronisku sāpju ārstēšanai; - bupropions, ko lieto smēķēšanas atmešanai; - pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns); - sirds zāles (piemēram, dizopiramīds, meksiletīns un tādi kalcija kanālu blokatori kā amlodipīns, diltiazems un nifedipīns); - imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, takrolīms, everolīms); - morfīns un morfīnam līdzīgās zāles spēcīgu sāpju ārstēšanai (piemēram, metadons, fentanils); - miegazāles (piemēram, alprazolāms, zolpidēms) un midazolāms injekcijas veidā; - trankvilizatori (piemēram, haloperidols, risperidons, tioridazīns); - kolhicīns, podagras ārstēšanai; - levotiroksīns (lieto vairogdziedzera darbības traucējumu ārstēšanai).
47

Ir dažas zāles, kuras Jūs nekādā gadījumā nedrīkstat lietot kopā ar ritonavīru. Tās minētas iepriekš 2. punktā aiz virsraksta “Nelietojiet Ritonavir Mylan šādos gadījumos”.
Ritonavir Mylan kopā ar uzturu:
Ritonavir Mylan tabletes ieteicams lietot kopā ar uzturu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs domājat, ka esat grūtniece vai plānojat grūtniecību, ir ļoti svarīgi pārrunāt to ar savu ārstu.
Ir liels informācijas apjoms par ārstēšanu ar ritonavīru (Ritonavir Mylan aktīvā viela) grūtniecības laikā. Kopumā sievietēm pēc pirmajiem trīs grūtniecības mēnešiem ritonavīrs tika lietots mazākā devā (balstdevā) kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem. Ritonavīra lietošana neliecina par iedzimtu defektu biežuma palielināšanos salīdzinājumā ar kopējā iedzīvotāju grupā paredzamo.
Ritonavīrs var nokļūt mātes pienā. Ar HIV inficētas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, lai izvairītos no HIV pārnešanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ritonavir Mylan lietošana var radīt reiboni. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat ietekmi.
Ritonavir Mylan satur nātriju
Šīs zāles satur 87,75 mg nātrija katrā tabletē. Tas ir līdzvērtīgi 4.4% ieteicamās maksimālās nātrija dienas devas pieaugušajiem. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir nepieciešamas piecas vai vairāk tabletes dienā ilgāku laiku, īpaši, ja Jums ir ieteikts ievērot zema satura sāls (nātrija) diētu.
3. Kā lietot Ritonavir Mylan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles jālieto vienreiz vai divreiz dienā kopā ar ēdienu katru dienu.
Svarīgi ir Ritonavir Mylan tabletes norīt veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.
Ritonavir Mylan ieteicamās devas:  Ja Ritonavir Mylan lieto, lai pastiprinātu noteiktu citu pret-HIV zāļu iedarbību, parasti deva
pieaugušajiem ir 1 – 2 tabletes vienu vai divas reizes dienā. Precīzākus ieteikumus par devām, tostarp bērniem, lasiet pret-HIV zāļu, ar kurām Ritonavir Mylan lieto kombinācijā, lietošanas instrukcijā.  Ja ārsts Jums paraksta pilnu devu, pieaugušajiem jāsāk ar 3 tabletēm no rīta un 3 tabletēm pēc 12 stundām, pakāpeniski palielinot to 14 dienu laikā līdz pilnai devai – 6 tabletēm - divreiz dienā (kopā 1200 mg dienā). Bērniem (2 – 12 gadu vecumā) ārstēšana jāuzsāk ar mazāku devu un jāpalielina līdz maksimālai ķermeņa lielumam atbilstošai devai.
Ārsts Jums pateiks, kāda deva ir jālieto.
Citas šo zāļu formas var būt vairāk piemērotas bērniem, kuriem ir grūtības norīt tabletes.
Ritonavir Mylan jālieto katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV, neatkarīgi no tā, cik labi Jūs jūtaties. Ja kāda blakusparādība traucē lietot Ritonavir Mylan kā norādīts, nekavējoties pasakiet to ārstam. Caurejas epizožu laikā ārsts var lemt par papildus novērošanas nepieciešamību.
48

Lai zāles negaidīti nebeigtos, vienmēr pārliecinieties, ka Jums ir pietiekami daudz Ritonavir Mylan. Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, vai Jums ir pietiekami daudz Ritonavir Mylan līdz brīdim, kad varēsiet saņemt jaunu iepakojumu.
Ja esat lietojis Ritonavir Mylan vairāk nekā noteikts
Jūs varat izjust nejutīgumu, ādas tirpšanu, durstīšanas sajūtu, ja būsiet lietojis pārāk daudz ritonavīra. Ja Jūs saprotat, ka esat lietojis vairāk Ritonavir Mylan nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Ja Jūs nevarat sazināties ar ārstu, nekavējoties dodieties uz neatliekamās palīdzības nodaļu slimnīcā.
Ja esat aizmirsis lietot Ritonavir Mylan
Ja esat izlaidis devu, pēc iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto devu. Tomēr, ja ir gandrīz pienācis nākamās devas lietošanas laiks, nelietojiet to devu, ko izlaidāt. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Ritonavir Mylan
Pat ja jūtaties labāk, nepārtrauciet Ritonavir Mylan lietošanu, iepriekš nekonsultējoties ar ārstu. Lietojot Ritonavir Mylan kā ieteikts, ir vislielākā iespēja aizkavēt rezistences rašanos pret zālēm.

4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ritonavīra blakusparādības, to lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, ir atkarīgas arī no šīm citām zālēm. Tāpēc ir svarīgi, lai Jūs uzmanīgi izlasītu šo citu zāļu lietošanas instrukcijas blakusparādību nodaļu.

Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem
 sāpes vēdera augšdaļā vai lejasdaļā
 vemšana  caureja (var būt spēcīga)  slikta dūša  pietvīkums, karstuma sajūta  galvassāpes  reibonis  sāpes kaklā  klepus  kuņģa darbības traucējumi vai
gremošanas traucējumi
Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem
 alerģiskas reakcijas, tostarp ādas izsitumi (var būt sarkani, izcelti, niezoši), smaga ādas un citu audu tūska

 tirpšana vai nejutīgums plaukstās, pēdās vai ap lūpām un muti
 vājuma/noguruma sajūta  slikta garša mutē  nervu bojājumi, kas var izraisīt vājumu
un sāpes  nieze  izsitumi  locītavu sāpes un muguras sāpes
 vēdera pūšanās (gāzu uzkrāšanās)  apetītes zudums  mutes čūlas

49

 nespēja gulēt  trauksme  paaugstināts holesterīna līmenis  paaugstināts triglicerīdu līmenis  podagra  asiņošana no kuņģa  aknu iekaisums un dzeltena ādas krāsa
vai dzelteni acs baltumi  pastiprināta urinācija  samazināta nieru funkcija  krampji (lēkmes)  zems trombocītu līmenis asinīs  slāpes (dehidratācija)  patoloģiski smaga asiņošana
menstruāciju laikā
Retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem
 sirdslēkme  cukura diabēts

 muskuļu sāpes (sāpīgums), jutīgums vai vājums
 drudzis  ķermeņa masas samazināšanās  laboratoriskie izmeklējumi:
izmaiņas asins analīžu rezultātos (tādos kā asins sastāvs un šūnu skaits asinīs)  apjukums  grūtības koncentrēties  ģībonis  neskaidra redze  plaukstu un pēdu tūska  augsts asinsspiediens  zems asinsspiediens un ģībšanas sajūta pieceļoties  aukstas plaukstas un pēdas  pinnes
 nieru mazspēja

Reti: var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem

 smagas vai dzīvību apdraudošas ādas reakcijas, tai skaitā čūlas (StīvensaDžonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze)

 smagas alerģiskas reakcijas (anafilakse)  augsts glikozes līmenis asinīs

Informējiet savu ārstu, ja Jūs jūtaties slikti (šķebina), Jums ir vemšana, vai ir vēdersāpes, jo tās var būt aizkuņģa dziedzera iekaisuma pazīmes. Informējiet ārstu arī, ja Jums ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (it īpaši gurnā, ceļgalā vai plecā) un grūtības kustēties, jo tās var būt osteonekrozes pazīmes (skatīt arī 2. punktu “Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Ritonavir Mylan lietošanas”).

Saņemti ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu pacientiem ar A un B tipa hemofiliju ārstēšanas laikā ar ritonavīru vai citiem proteāzes inhibitoriem. Ja tā notiek ar Jums, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.

Pacientiem, kuri lieto ritonavīru, ziņots par izmainītiem aknu funkcionālo testu rezultātiem, hepatītu
(aknu iekaisumu) un reti  dzelti. Dažiem cilvēkiem bija citas slimības vai arī viņi lietoja citas zāles. Pacientiem, ar esošu aknu slimību vai hepatītu, slimība var paasināties.

Saņemti ziņojumi par muskuļu sāpēm, muskuļu jutīgumu vai vājumu, īpaši gadījumos, kad tiek lietotas holesterīna līmeni pazeminošas zāles kombinācijā ar pretretrovīrusu terapiju, tostarp proteāzes inhibitoriem un nukleozīdu analogiem. Retos gadījumos muskuļu pārmaiņas bija nopietnas (rabdomiolīze). Neizskaidrojamu vai nemitīgu muskuļu sāpju, jutīguma, vājuma vai krampju gadījumos, pārstājiet lietot zāles, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai nekavējoties dodieties uz neatliekamās palīdzības nodaļu tuvākajā slimnīcā.

Pēc iespējas ātrāk informējiet savu ārstu, ja pēc Ritonavir Mylan lietošanas ievērojat kādus simptomus, kas liecina par alerģisku reakciju, piemēram, izsitumus, niezošus izsitumus vai apgrūtinātu elpošanu.

50

Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam sazināties ar ārstu, farmaceitu vai neatliekamās palīdzības nodaļu slimnīcā vai neatliekamības gadījumā meklējiet medicīnisko palīdzību.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Ritonavir Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai pudeles marķējuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pēc pirmās atvēršanas izlietot 100 dienu laikā.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ritonavir Mylan satur
- Aktīvā viela ir ritonavīrs. Katrā tabletē ir 100 mg ritonavīra. - Citas tabletes sastāvdaļas ir: kopovidons, sorbitāna laurāts, koloidālais bezūdens silīcija
dioksīds, nātrija hlorīds, nātrija stearilfumarāts (skatīt 2. punktu “Ritonavir Mylan satur nātriju”). - Tabletes apvalka sastāvdaļas ir hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols, hidroksipropilceluloze, talks, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, polisorbāts 80.
Ritonavir Mylan ārējais izskats un iepakojums
Ritonavir Mylan apvalkotās tabletes ir dzeltenas, kapsulas formas tabletes, kurām vienā pusē ir iegravēts teksts “M163”, bet otra puse ir gluda.
Ritonavir Mylan apvalkotās tabletes ir pieejamas plastmasas pudelēs ar skrūvējamu vāciņu un 30, 90, 100 tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumā pa 90 tabletēm (satur 3 pudeles, kas katra satur 30 tabletes).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Mylan S.A.S., 117 Allée des Parcs, 69800, Saint-Priest, Francija
Ražotājs Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Lielbritānija
McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories trading as Mylan Dublin,
51

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Īrija
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, Komárom, H-2900 Ungārija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: +420 222 004 400
Danmark Mylan AB Tlf: + 46 855 522 750 (Sverige)
Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6172 888 01
Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410
España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712
France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)
Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418
Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56

52

Hrvatska Mylan EPD d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

România A&G Med Trading SRL Tel: + 4021 332 49 91

Ireland
Generics [UK] Ltd. Tel: + 44 1707 853000 (United Kingdom)

Slovenija
GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85

Ísland
Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Svíþjóð)

Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921

Suomi/Finland
Mylan OY Puh/Tel: + 358 20 720 9555

Κύπρος
Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969

Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750

Latvija
BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta: {MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

53