Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

Kartona kastīte, PVH/PVDH/Al blisteris, N60
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas pastākļi.
Lopinavirum Ritonavirum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Zāļu produkta identifikators

17-0051-01

Zāļu reģistrācijas numurs

17-0051

Ražotājs

Pharmadox Healthcare Ltd, Malta; Accord Healthcare Limited, United Kingdom

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

06-MAR-17

Reģ. apliecības derīguma termiņš

05-MAR-22

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

200 mg/50 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Accord Healthcare B.V., Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam

Lopinavir/ Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

Lopinavir/ritonavir

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums vai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

Kas ir Lopinavir/Ritonavir Accord un kādam nolūkam to lieto

Kas Jums jāzina pirms Lopinavir/Ritonavir Accord lietošanas vai lietošanas bērnam

Kā lietot Lopinavir/Ritonavir Accord

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Lopinavir/Ritonavir Accord

Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Lopinavir/Ritonavir Accord un kādam nolūkam to lieto

Ārsts Jums parakstījis Lopinavir/Ritonavir Accord, lai palīdzētu kontrolēt cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju. Lopinavir/Ritonavir Accord to veic, palēninot infekcijas izplatīšanos Jūsu organismā.

Lopinavir/Ritonavir Accord neizārstē HIV infekciju vai AIDS.

Lopinavir/Ritonavir Accord lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS.

Lopinavir/Ritonavir Accord satur aktīvās vielas – lopinavīru un ritonavīru. Lopinavir/Ritonavir Accord ir pretretrovīrusu zāles. Tās pieder pie zāļu grupas, ko sauc par proteāzes inhibitoriem.

Lopinavir/Ritonavir Accord tiek nozīmēts lietošanai kombinācijā ar citām pretvīrusu zālēm. Jūsu ārsts pārrunās ar Jums un noteiks, kādas zāles Jums ir piemērotākas.

2. Kas Jums jāzina pirms Lopinavir/Ritonavir Accord lietošanas vai lietošanas bērnam

Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir Accord šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret lopinavīru, ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi.

Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir Accord kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm:

astemizolu vai terfenadīnu (parasti lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus - šīs zāles var iegādāties arī bez receptes);

iekšķīgi lietotu midazolāmu, triazolāmu (lieto trauksmes un/vai miega traucējumu mazināšanai);

pimozīdu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai);

kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai);

lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai);

ranolazīnu (lieto hronisku sāpju krūtīs (stenokardija) ārstēšanai);

cisaprīdu (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus);

ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai);

amiodaronu, dronedaronu (lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai);

lovastatīnu, simvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs);

alfuzosīnu (lieto vīriešiem, lai ārstētu palielinātas prostatas simptomus (labdabīgu prostatas hiperplāziju (LPH)));

fuzidīnskābi (lieto, lai ārstētu ādas infekcijas, ko izraisa Staphylococcus baktērijas, piemēram, impetigo un inficētu dermatītu). Fuzidīnskābes lietošanu, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas, jāveic ārsta uzraudzībā (skatīt punktā “Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir Accord”);

kolhicīnu (tiek lietots, lai ārstētu podagru), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt punktā „Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir Accord”);

elbasvīru/grazoprevīru (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai);

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar dasabuvīru vai bez tā (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai);

avanafilu vai vardenafilu (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai);

sildenafilu lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai (augsts asinsspiediens plaušu artērijā). Sildenafila lietošana pacientiem erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var būt ārsta uzraudzībā (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir Accord”);

zāles, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).

Informāciju par dažām citām zālēm, kuru lietošanas gadījumā jāievēro īpaša piesardzība, lasiet zāļu sarakstā tālāk tekstā aiz „Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir Accord”.

Ja pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, jautājiet ārstam par nepieciešamību veikt izmaiņas vai nu kāda Jūsu stāvokļa ārstēšanā, vai pretvīrusu terapijā.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Lopinavir/Ritonavir Accord lietošanas konsultējieties ar ārstu.

Svarīga informācija

Ar Lopinavir/Ritonavir Accord nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS.

Cilvēkiem lietojot Lopinavir/Ritonavir Accord joprojām var attīstīties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju un AIDS. Tādēļ ir svarīgi, atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Lopinavir/Ritonavir Accord.

Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.

Izstāstiet ārstam, ja Jums vai Jūsu bērnam ir vai agrāk ir bijusi

- A un B tipa hemofīlija. Lopinavir/Ritonavir Accord var palielināt asiņošanas risku;

cukura diabēts, jo pacientiem, kuri lietojuši Lopinavir/Ritonavir Accord, ziņots par paaugstinātu glikozes līmeni asinīs;

aknu slimības, jo pacientiem ar pārciestām aknu slimībām, tai skaitā, hronisku B vai C hepatītu, ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks.

Informējiet savu ārstu, ja Jums vai Jūsu bērnam ir

slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, apgrūtināta elpošana un izteikts muskuļu vājums kājās un rokās, jo šie simptomi var liecināt par paaugstinātu pienskābes līmeni;

slāpes, bieža urinēšana, redzes miglošanās vai ķermeņa masas samazināšanās, jo tas var liecināt par paaugstinātu cukura līmeni asinīs;

slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, jo stipra triglicerīdu (taukvielu asinīs) līmeņa paaugstināšanās tiek uzskatīta par pankreatīta (aizkuņģa dziedzera iekaisuma) riska faktoru, un šie simptomi var liecināt par šo traucējumu;

dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistisku infekciju anamnēzē iepriekšējās infekcijas iekaisuma pazīmes un simptomi var parādīties neilgi pēc terapijas pret HIV uzsākšanas. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnsistēmas darbības uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām, kas var pastāvēt pat bez jebkādiem redzamiem simptomiem.

Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad

imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs ievērojat jebkādus infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājums, nespēks, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte, lūdzu, nekavējoties par to informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu;

locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, jo dažiem pacientiem, kuri lieto šīs zāles, var sākties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asiņu apgādes zudums kaulos). Daži no šīs slimības riska faktoriem ir kombinētas pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija (imūnās sistēmas aktivitātes samazināšanās), palielināts ķermeņa masas indekss;

muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, īpaši apvienojumā ar šīm zālēm. Retos gadījumos šīs muskuļu slimības ir bijušas nopietnas;

reiboņa, apskurbuma simptomi, ģībšana vai patoloģiska sirdsdarbības sajūta. Lopinavir/Ritonavir Accord var izraisīt Jūsu sirds ritma un Jūsu sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas. Šīs izmaiņas var būt redzamas EKG (elektrokardiogrammā).

Citas zāles un Lopinavir/Ritonavir Accord

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot:

antibiotikas (piemēram, rifabutīns, rifampicīns, klaritromicīns);

pretvēža zāles (piemēram, afatinibs, ceritinibs, ibrutinibs, venetoklakss, lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori, tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns un vinblastīns);

antikoagulanti (piemēram, varfarīns, rivaroksabāns, vorapaksars);

antidepresanti (piemēram, trazodons, bupropions);

pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, lamotrigīns un valproāts);

pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols);

zāles pret podagru (piemēram, kolhicīns). Ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi, nelietojiet Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaikus ar kolhicīnu (skatīt arī iepriekš, „Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir Accord šādos gadījumos”);

zāles pret tuberkulozi (bedahilīns, delamanīds);

pretvīrusu līdzekļi, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (piemēram, boceprevīrs, simeprevīrs un telaprevīrs);

zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (piemēram, sildenafils un tadalafils);

fuzidīnskābi lieto, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas (piemēram, osteomielīts);

sirds zāles, to vidū:

digoksīns;

kalcija kanālu antagonisti (piemēram, felodipīns, nifedipīns, nikardipīns);

zāles sirdsdarbības ritma koriģēšanai (piemēram, bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns, hinidīns);

HIV CCR5 antagonisti (piemēram, maraviroks);

HIV-1 integrāzes inhibitori (piemēram, raltegravīrs);

zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs (piemēram, atorvastatīns, lovastatīns, rosuvastatīns vai simvastatīns);

zāles astmas un citu ar plaušām saistītu traucējumu ārstēšanai, piemēram, hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS) (piemēram, salmeterols);

zāles plaušu arteriālās hipertensijas (augsts asinsspiediens plaušu artērijā) ārstēšanai (piemēram, bosentāns, riociguats, sildenafils, tadalafils);

imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, sirolīms (rapamicīns), takrolīms);

zāles smēķēšanas atmešanas atvieglošanai (piemēram, bupropions);

pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils);

morfīnam līdzīgas zāles (piemēram, metadons);

nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, efavirenzs, nevirapīns);

iekšķīgi lietojami pretapaugļošanās līdzekļi vai kontraceptīva plākstera lietošana, lai izsargātos no grūtniecības (skatīt punktu tālāk „Pretapaugļošanās līdzekļi”);

proteāžu inhibitori (piemēram, fosamprenavīrs, indinavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs);

sedatīvi līdzekļi (piemēram, injekcijas veidā ievadīts midazolāms);

steroīdi (piemēram, budezonīds, deksametazons, flutikazona propionāts, etinilestradiols, triamcinolons);

levotiroksīnu (lieto vairogdziedzera slimību ārstēšanai)

Informāciju par zālēm, kuras nedrīkst lietot kopā ar Lopinavir/Ritonavir Accord, lasiet punktā „Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir Accord kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm” iepriekš tekstā.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, arī par tādām, ko izsniedz bez receptes.

Zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (avanafils, vardenafils, sildenafils, tadalafils)

Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir Accord, ja pašlaik lietojat avanafilu vai vardenafilu.

Jūs nedrīkstat lietot Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaicīgi ar sildenafilu, lai ārstētu plaušu arteriālo hipertensiju (augsts asinsspiediens plaušu artērijā) (skatīt arī punktu Nelietojiet Lopinavir/Ritonavir Accord šādos gadījumos iepriekš tekstā).

Ja lietojat sildenafilu vai tadalafilu kopā ar Lopinavir/Ritonavir Accord, Jums var rasties tādas blakusparādības kā pazemināts asinsspiediens, ģībonis, redzes pārmaiņas un par 4 stundām ilgāka dzimumlocekļa erekcija. Ja erekcija ilgst vairāk par 4 stundām, Jums nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, lai izvairītos no paliekoša dzimumlocekļa bojājuma. Ārsts var Jums izskaidrot šos simptomus.

Pretapaugļošanās līdzekļi

Ja lietojat iekšķīgi lietojamos pretapaugļošanās līdzekļus vai kontracepcijas plāksteri, lai izsargātos no grūtniecības, Jums jāizmanto papildus vai cita veida pretapaugļošanās metode (piemēram, prezervatīvs), jo Lopinavir/Ritonavir Accord var mazināt iekšķīgi lietojamo un plākstera veida pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti.

Lopinavir/Ritonavir Accord nemazina HIV nodošanas risku citiem cilvēkiem. Dzimumkontakta laikā jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi, lai nepieļautu slimības pārnešanu (piemēram, jāizmanto prezervatīvi).

Grūtniecība un barošana ar krūti

Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.

Sievietes barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot Lopinavir/Ritonavir Accord, ja vien ārsts nav īpaši norādījis.

Ar HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nebarot bērnu ar krūti, jo pastāv iespēja ar mātes pienu bērnu inficēt ar HIV.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Lopinavir/Ritonavir Accord iespējamā ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav īpaši pārbaudīta. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat kādas blakusparādības (piemēram, sliktu dūšu), kas var ietekmēt Jūsu spēju droši veikt šādas darbības. Tā vietā, sazinieties ar ārstu.

3. Kā lietot Lopinavir/Ritonavir Accord

Svarīgi ir Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes norīt veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis.

Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Cik daudz Lopinavir/Ritonavir Accord jālieto un kad?

Lietošana pieaugušajiem

Parastā deva pieaugušajiem ir pa 400 mg/100 mg divas reizes dienā, t. i., ik pēc 12 stundām, kombinācijā ar citām zālēm pret HIV. Pieauguši pacienti, kuri agrāk nav lietojuši citas pretvīrusu zāles, var lietot Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes arī reizi dienā 800 mg/200 mg devas veidā. Ārsts pateiks, cik tablešu jālieto. Pieaugušie pacienti, kuri iepriekš ir saņēmuši citas pretvīrusu zāles, var lietot Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes reizi dienā 800 mg/200 mg devas veidā, ja viņu ārsts tā ir nolēmis.

Lopinavir/Ritonavir Accord nedrīkst lietot reizi dienā kopā ar efavirenzu, nevirapīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu.

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi.

Lietošana bērniem

Ārsts noteiks bērnam nepieciešamo devu (tablešu skaitu), ņemot vērā bērna auguma garumu un ķermeņa masu.

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi.

Ja Jūs vai Jūsu bērns esat lietojis Lopinavir/Ritonavir Accord vairāk nekā noteikts

Ja Jūs saprotat, ka esat lietojis Lopinavir/Ritonavir Accord vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu.

Ja Jūs nevarat sazināties ar savu ārstu, dodieties uz slimnīcu.

Ja Jūs vai Jūsu bērns esat aizmirsis lietot Lopinavir/Ritonavir Accord

Ja Jūs lietojat Lopinavir/Ritonavir Accord divas reizes dienā

- Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu 6 stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu ārsts.

- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 6 stundas, nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojat ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jūs lietojat Lopinavir/Ritonavir Accord vienreiz dienā

- Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu 12 stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu ārsts.

- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojiet ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jūs vai Jūsu bērns pārtraucat lietot Lopinavir/Ritonavir Accord

Nemainiet dienas devu un nepārtrauciet Lopinavir/Ritonavir Accord lietošanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu.

Lopinavir/Ritonavir Accord jālieto katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV infekciju, neatkarīgi no tā, cik labi Jūs jūtaties.

Lietojot Lopinavir/Ritonavir Accord saskaņā ar ieteikumiem, Jums būs labākas izredzes aizkavēt rezistences veidošanos pret šīm zālēm.

Ja kāda blakusparādība traucē lietot Lopinavir/Ritonavir Accord kā norādīts, nekavējoties informējiet ārstu.

Lai zāles negaidīti nebeigtos, vienmēr pārliecinieties, ka Jums ir pietiekami daudz Lopinavir/Ritonavir Accord. Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, vai Jums pietiks Lopinavir/Ritonavir Accord līdz brīdim, kad varēsiet saņemt jaunu iepakojumu.

Turpiniet lietot šīs zāles, līdz ārsts Jums dos citus norādījumus.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, Lopinavir/Ritonavir Accord var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Var būt grūti atšķirt blakusparādības, ko izraisījusi Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana, un blakusparādības, ko var izraisīt citas vienlaikus lietotas zāles un HIV infekcijas komplikācijas.

HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.

Pacienti, kuri lietoja šīs zāles, ziņoja par tālāk minētām blakusparādībām. Nekavējoties izstāstiet ārstam, ja novērojat šos vai citus simptomus. Ja stāvoklis neuzlabojas vai pasliktinās, meklējiet medicīnisku palīdzību.

Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem:

caureja;

slikta dūša;

augšējo elpceļu infekcijas.

Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem:

aizkuņģa dziedzera iekaisums;

vemšana, palielināts vēders, sāpes vēdera augšdaļā un lejasdaļā, gāzu izdalīšanās, gremošanas traucējumi, samazināta apetīte, kuņģa satura atvilnis barības vadā, kas var izraisīt sāpes;

Pastāstiet ārstam, ja Jums ir slikta dūša, vemšana vai sāpes vēderā, jo tas var liecināt par pankreatītu (aizkuņģa dziedzera iekaisumu).

kuņģa, tievo zarnu vai resnās zarnas tūskainība vai iekaisums;

paaugstināts holesterīna līmenis Jūsu asinīs, paaugstināts triglicerīdu (taukvielu paveids) līmenis Jūsu asinīs, augsts asinsspiediens;

samazināta organisma spēja pārstrādāt cukuru, tai skaitā cukura diabēts, svara zudums;

zems sarkano asins ķermenīšu skaits, zems balto asins ķermenīšu skaits, kas parasti piedalās cīņā pret infekciju;

izsitumi, ekzēma, zvīņu uzkrāšanās taukainā ādā;

reibonis, trauksme, grūtības gulēt;

noguruma sajūta, enerģijas un spēka iztrūkums, galvassāpes, ieskaitot migrēnu;

hemoroīdi;

aknu iekaisums, tai skaitā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās;

alerģiskas reakcijas, tai skaitā nātrene un mutes iekaisums;

apakšējo elpceļu infekcijas;

limfmezglu palielināšanās;

impotence, patoloģiski stipra vai ilgstoša menstruālā asiņošana vai menstruāciju iztrūkums;

muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas, sāpes locītavās, muskuļos un mugurā;

perifērās nervu sistēmas nervu bojājumi;

nakts svīšana, nieze, izsitumi, tai skaitā, puni uz ādas, ādas iekaisums, ādas un matu poru iekaisums, šķidruma uzkrāšanās šūnās vai audos.

Retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem:

patoloģiski sapņi;

garšas izmaiņas vai zudums;

matu izkrišana;

patoloģiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), ko sauc par atrioventrikulāru blokādi;

pangu veidošanās Jūsu artēriju iekšpusē, kas var izraisīt sirdslēkmi vai insultu;

asinsvadu un kapilāru iekaisums;

žultsceļu iekaisums;

nekontrolēta ķermeņa kratīšanās;

aizcietējumi;

dziļo vēnu iekaisums sakarā ar asins trombu;

sausa mute;

nespēja kontrolēt zarnu darbību;

tievo zarnu sākumdaļas, kas atrodas uzreiz aiz kuņģa, iekaisums, ievainojums vai čūla gremošanas traktā, asiņošana no zarnu trakta vai no taisnās zarnas;

sarkanie asins ķermenīši urīnā;

tauku nogulsnēšanās aknās, palielinātas aknas;

sēklinieku nefunkcionēšana;

simptomu uzliesmojums, kas saistīti ar neaktīvu Jūsu ķermeņa infekciju (imunitātes atjaunošanās);

palielināta apetīte;

patoloģiski augsts bilirubīna (pigments, kas rodas sabrūkot sarkanajiem asins ķermenīšiem) līmenis asinīs;

samazināta dzimumtieksme;

nieru iekaisums;

kaulu atmiršana, ko izraisa slikta asins apgāde šim rajonam;

jēlums vai čūlas mutē, kuņģa un zarnu iekaisums;

nieru mazspēja;

muskuļšķiedru sabrukšana, kā rezultātā notiek muskuļšķiedru satura (mioglobīna) izdalīšanās asinsritē;

troksnis vienā vai abās ausīs, piemēram, zumēšana, zvanīšana vai svilpšana;

trīce;

patoloģiska vienas vārstules slēgšanās (Jūsu sirds trikuspidālā vārstule);

vertigo (griešanās sajūta);

redzes traucējumi, patoloģiska redze;

svara pieaugums.

Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: Citas ziņotās ar lopinavīra/ritonavīra lietošanu saistītās blakusparādības:

dzeltena āda vai acs baltumi (dzelte);

smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas vai čūlas (Stīvensa-Džonsona sindroms un erythema multiforme).

Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv

Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Lopinavir/Ritonavir Accord

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Kā ir jāatbrīvojas no neizlietotā Lopinavir/Ritonavir Accord?

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos.

Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Lopinavir/Ritonavir Accord satur

Aktīvās vielas ir lopinavīrs un ritonavīrs.

Katra Lopinavir/Ritonavir Accord tablete satur 200 mg lopinavīra un 50 mg ritonavīra.

Citas sastāvdaļas ir šādas:

Tablete: kopovidons, sorbitāna laurāts, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, nātrija stearilfumarāts.

Tabletes apvalks: hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), makrogols (polietilēnglikols 400), hidroksipropilceluloze (E463), talks (E553b), koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551), makrogols (polietilēnglikols 3350), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), polisorbāts 80 (E433).

Lopinavir/Ritonavir Accord ārējais izskats un iepakojums

Lopinavir/Ritonavir Accord apvalkotās tabletes ir dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas, apvalkotas tabletes ar iespiedumu “H” vienā pusē un “L3” otrā pusē.

Lopinavir/Ritonavir Accord apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos, kas satur 120 tabletes (1 plastmasas pudele ar 120 tabletēm) un 360 tabletes (3 plastmasas pudeles ar 120 tabletēm katrā). Ir pieejami arī blisteriepakojumi ar 60 un 120 tabletēm (1 kastīte ar 120 tabletēm vai 3 kastītes ar 40 tabletēm katrā).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

Ražotājs

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Lielbritānija

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola, PLA 3000, Malta

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Vācija

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg Filmtabletten

Spānija

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Nīderlande

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmomhulde tabletten

Austrija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg Filmtabletten

Beļģija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg Filmtabletten/ comprimé pelliculé/ filmomhulde tabletten

Bulgārija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg film-coated tablets

Horvātija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg filmom obložene tablete

Kipra

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg film-coated tablets

Dānija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg filmovertrukne tabletter

Igaunija

Lopinavir / Ritonavir Accord

Somija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg kalvopäällysteiset tabletit

Ungārija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmtabletta

Itālija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg

Lietuva

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg plėvele dengtos tabletės

Latvija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg apvalkotās tabletes

Malta

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg film-coated tablets

Norvēģija

Lopinavir / Ritonavir Accord

Polija

Lopinavir / Ritonavir Accord

Rumānija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg tabletki powlekane

Slovēnija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmsko obložene tablete

Zviedrija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg filmdragerade tabletter

Lielbritānija

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg film-coated tablets

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 07/2019.

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra (lopinavir) kopā ar 50 mg ritonavīra

(ritonavir) (farmakokinētikas pastiprinātājs).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Lopinavir/Ritonavir Accord ir dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, apmēram 19 mm garas un 10,2 mm platas ar iespiestu “H” vienā pusē un ´L3”otrā pusē.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Lopinavir/Ritonavir Accord kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecākiem par 2 gadiem.

Lopinavir/Ritonavir Accord ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devas un lietošanas veids

Lopinavir/Ritonavir Accord drīkst ordinēt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Devas

Pieaugušajie un pusaudži: ieteicamā Lopinavir/Ritonavir Accord tablešu standarta deva ir 400/100 mg (divas 200/50 mg tabletes) divreiz dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad pacienta ārstēšanai par nepieciešamu uzskata lietošanu reizi dienā, Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes var lietot pa 800/200 mg (pa četrām

200/50 mg tabletēm) reizi dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Reizi dienā lietošana būtu jāpiemēro tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem ir ļoti maz ar proteāzes inhibitoru (PI) saistītu mutāciju (t.i., ņemot vērā klīniskā pētījuma rezultātus, mazāk nekā 3 PI mutācijas, pilnu populācijas aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) un būtu jāņem vērā mazāk pastāvīgs virusoloģiskā nomākuma risks (skatīt 5.1. apakšpunktu) un lielāks caurejas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu), salīdzinot ar ieteikto standarta lietošanas shēmu – divreiz dienā. Pacientiem, kuriem ir apgrūtināta rīšana, ir pieejams šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Pediatriskā populācija (2 gadus veciem un vecākiem): Lopinavir/Ritonavir Accord tablešu pieaugušo devu (400/100 mg divreiz dienā) var lietot 40 kg vai smagākiem bērniem,

kā arī tiem, kuriem ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)* ir lielāks nekā 1,4 m². 200/50 mg tablešu lietošana bērniem, kas vieglāki par 40 kg un tiem, kuriem ĶVL ir no 0,5 līdz 1,4 m², nav piemērota. Pamatojoties uz pieejamo datu apjomu, Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana reizi dienā pediatriskiem pacientiem nav atļauta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

* Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas

ĶVL (m²) = √ (Augums (cm) x X Svars (kg) / 3600)

Bērni līdz 2 gadu vecumam: Lopinavir/Ritonavir Accord drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīts. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns

Tabulā sniegti ieteikumi par Lopinavir/Ritonavir Accord tablešu lietošanu bērniem, ņemot vērā ĶVL, ja Lopinavir/Ritonavir Accord tiek lietots kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Norādījumi par devām bērniem, vienlaikus lietojot

efavirenzu vai nevirapinu

Ķermeņa virsmas laukums

(m²)

Ieteicamā lopinavīra/ritonavīra deva (mg)

divreiz dienā.

≥ 0,5 - < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 - < 1,2

300/75 mg*

≥ 1,2 - < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg*

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

* Šo devu nevar iegūt lietojot šīs zāles, jo nepieciešamas zāles, ar stiprumu 100/25 mg. Jāpārliecinās, vai ir pieejamas citu ražotāju lopinavīru/ritonavīru saturošas zāles ar stiprumu 100/25mg.

Aknu darbības traucējumi: HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Lopinavir/Ritonavir Accord nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Grūtniecības un pēcdzemdību perioda laikā devas pielāgošana nav nepieciešama.

Sakarā ar to, ka trūkst farmakokinētisko un klīnisko datu, grūtniecēm lopinavīra/ritonavīra vienreiz dienā lietošana nav ieteicama.

Lietošanas veids

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes lieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nesakošļājot, nesalaužot vai nesasmalcinot. Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

Smaga aknu mazspēja.

Lopinavir/Ritonavir Accord satur lopinavīru un ritonavīru, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lopinavir/Ritonavir Accord nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šo zāļu starpā ir:

Zāļu grupa

Zāļu nosaukums

grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās

α1 adrenoreceptoru

antagonisti

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaicīga lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Zāles stenokardijas ārstēšanai

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā, kas var palielināt smagu un/vai dzīvību apdraudošu reakciju iespējamību (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Antiaritmiski līdzekļi

Amiodarons,

dronedarons

Paaugstināta amiodarona un dronedarona koncentrācija plazmā. Tādēļ palielinās aritmiju

vai citu nopietnu blakusparādību risks. (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā. Dermatoloģisku infekciju gadījumā, vienlaicīga

lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pretvēža līdzekļi

Venetoklakss

Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā. Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pretpodagras līdzekļi

Kolhicīns

Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Antihistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna

koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Antipsihotiski

līdzekļi/Neiroleptiski

līdzekļi

Lurazidons

Pimozīds

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi, palielinot šī līdzekļa izraisītu smagu hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas

nevēlamas ietekmes risku.

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu. Vienlaicīga lietošana ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda

alkaloīdi

Dihidroergotamīns,

ergonovīns,

ergotamīns,

metilergonovīns

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta

prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Tiešas darbības

pretvīrusu līdzekļi pret C hepatītu

Elbasvīrs/grazoprevīrs

Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

ar dasabuvīru vai bez tā

Palielināts alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paaugstināta paritaprevīra koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG Co-A reduktāzes

inhibitori

Lovastatīns,

simvastatīns

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5.

apakšpunktu).

Fosfodiesterāzes

(PDE5) inhibitori

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaicīgu sildenafila

lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sedatīvie/ miega

līdzekļi

Midazolāms iekšķīgi,

triazolāms

Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug

ar šiem līdzekļiem saistīto izteiktas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5.

apakšpunktā.

Lopinavīra/ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

Ārstniecības augu

preparāti

Divšķautņu asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar blakusslimībām

Aknu darbības traucējumi: nav pētīts Lopinavir/Ritonavir Accord lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Lopinavir/Ritonavir Accord ir kontrindicēts (skatīt 4.3.

apakšpunktu). Pacientiem ar B vai C hepatītu, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir

palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.

Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver terapijas pārtraukšanas vai atcelšanas iespēja.

Tika ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc 7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.

Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un rūpīga medicīniskā uzraudzība jānodrošina terapijas laikā.

Nieru darbības traucējumi: tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Hemofīlija: ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, ieskaitot spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.

Pankreatīts

Pacientiem, kuri saņem Lopinavir/Ritonavir Accord, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.

Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, Lopinavir/Ritonavir Accord terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Imūnās reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination

antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz

asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem un var izraisīt smagus klīniskus stāvokļus vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imunitātes reaktivācijas laikā ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Lopinavir/Ritonavir Accord jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Zāļu mijiedarbība

Lopinavir/Ritonavir Accord satur lopinavīru un ritonavīru, un abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lopinavir/Ritonavir Accord domājams palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo

iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto nevēlamo blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, lopinavīru/ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Lopinavir/Ritonavir Accord kombinācijā ar:

tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu);

riociguatu nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu);

vorapaksāru nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu);

fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu);

salmetrolu nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu);

rivaroksabānu nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lopinavir/Ritonavir Accord nav ieteicams lietot kombinācijā ar atorvastatīnu. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitori: pacientiem, kuri saņem Lopinavir/Ritonavir Accord, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Lopinavir/Ritonavir Accord un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila un Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Īpaši uzmanīgi Lopinavir/Ritonavir Accord jāordinē vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Lopinavir/Ritonavir Accord var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot Lopinavir/Ritonavir Accord, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt Lopinavir/Ritonavir Accord kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Lopinavir/Ritonavir Accord nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Lopinavir/Ritonavir Accord izraisa ievērojamu lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiski samazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavīra/ritonavīra iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku Lopinavir/Ritonavir Accord devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams vienlaikus lietot Lopinavir/Ritonavir Accord un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citi faktori

Ar Lopinavir/Ritonavir Accord nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām. Jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi. Cilvēkiem, kuri lieto Lopinavir/Ritonavir Accord, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Lopinavir/Ritonavir Accord satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus Lopinavir/Ritonavir Accord un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Lopinavir/Ritonavir Accord klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pierādīts, ka Lopinavir/Ritonavir Accord in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.

Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.

Visi pētījumi par mijiedarbību, ja vien nav norādīts citādi, tika veikti izmantojot Lopinavir/Ritonavir Accord kapsulas, kas nodrošina par 20% mazāku lopinavīra ietekmi, nekā 200/50 mg tabletes.

Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.

Mijiedarbību tabula

Mijiedarbība starp Lopinavir/Ritonavir Accord un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔︎”, reizi dienā ar “QD”, divreiz dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").

Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t. i. 400/100 mg divreiz dienā).

Vienlaikus lietotās

zāles pa

terapeitiskajām

jomām

Ietekme uz zāļu līmeni

Ģeometriskā vidējā AUC, C_max, C_min pārmaiņa (%)

Mijiedarbības mehānisms

Klīniskie ieteikumi par

lietošanu vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Accord

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns

Lopinavīrs: ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Abakavīrs, zidovudīns

Abakavīrs, zidovudīns: koncentrācija var pazemināties pastiprinātās lopinavīra/ritonavīra glikuronidācijas dēļ.

Pazeminātās abakavīra un zidovudīna koncentrācijas klīniskā nozīme nav zināma.

Tenofovīrs, 300 mg QD

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 32%

C_max: ↔︎

C_min : ↑51%

Lopinavīrs: ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama. Augstāka tenofovīra koncentrācija var pastiprināt ar tenofovīra lietošanu saistītās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus.

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 20%

C_max: ↓ 13%

C_min: ↓ 42%

Lopinavir/Ritonavir Accord tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divreiz dienā, lietojot kopā ar efavirenzu. Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto efavirenzu.

Efavirenzs, 600 mg QD

(Lopinavīrs/ritonavīrs 500/125 mg BID)

Lopinavīrs: ↔︎
(salīdzinot ar 400/100 mg BID, lietojot vienu pašu)

Nevirapīns, 200 mg BID

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 27%

C_max: ↓ 19%

C_min: ↓ 51%

Lopinavir/Ritonavir Accord tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divreiz dienā, lietojot kopā ar nevirapīnu. Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto nevirapīnu.

Etravirīns

(Lopinavīrs/ritonavīrs

tabletes 400/100 mg

BID)

Etravirīns :

AUC: ↓ 35%

C_min: ↓ 45%

C_max: ↓ 30%

Lopinavīrs :

AUC: ↔︎

C_min: ↓ 20%

C_max: ↔︎

Devas pielāgošana nav

nepieciešama.

Rilpivirīns

(Lopinavīrs/ritonavīrs

400/100 mg

BID)

Rilpivirīns:

AUC: ↑ 52%

C_min: ↑ 74%

C_max: ↑ 29%

Lopinavīrs:

AUC: ↔︎

C_min: ↓ 11%

C_max: ↔︎

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

Vienlaikus Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana ar

rilpivirīnu izraisa rilpivirīna

koncentrācijas pieaugumu

plazmā, taču devas pielāgošana

nav nepieciešama.

HIV CCR5 antagonists

Maraviroks

Maraviroks:
AUC: ↑ 295%
C_max: ↑ 97%
Lopinavīra/ritonavīra izraisīta CYP3A inhibīcija.

Lietojot vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Accord tabletēm 400/100 mg divreiz dienā, maraviroka deva jāsamazina līdz 150 mg divreiz dienā.

Integrāzes inhibitors

Raltegravīrs

Raltegravīrs:

AUC: ↔︎

C_max: ↔︎

C₁₂: ↓ 30%

Lopinavīrs: ↔︎

Devas pielāgošana nav

nepieciešama

Vienlaikus lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār

nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/ ritonavīrs (700/100 mg BID)

(Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg BID)

vai

Fosamprenavīrs (1400 mg BID)

(Lopinavīrs/ritonavīrs 533/133 mg BID)

Fosamprenavīrs: amprenavīra koncentrācija samazinās nozīmīgi.

Palielinātu fosamprenavīra devu (1400 mg BID) lietošana kopā ar lopinavīru/ritonavīru (533/133 mg BID) pacientiem, lietojot kombinēto shēmu, kuri iepriekš lietojuši proteāzes inhibitorus, izraisīja lielāku gastrointestinālu blakusparādību un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos sastopamību, nepaaugstinot viroloģisko efektivitāti, salīdzinot ar standarta fosamprenavīra/ritonavīra devām. Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav ieteicama. Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto amprenavīru.

Indinavīrs, 600 mg BID

Indinavīrs:
AUC: ↔︎
C_min: ↑ 3,5 reizes
C_max: ↓

(salīdzinot ar indinavīru 800 mg TID vienu pašu)
Lopinavīrs: ↔︎
(attiecībā uz vēsturisko salīdzinājumu)

Šīs kombinācijas pareizās devas, ņemot vērā efektivitāti un lietošanas drošumu, nav noteiktas.

Sakvinavīrs 1000 mg BID

Sakvinavīrs: ↔︎

Devas pielāgošana nav

nepieciešama

Tipranavīrs/ritonavīrs

(500/100 mg BID)

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 55%

C_min: ↓ 70%

C_max: ↓ 47%

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav ieteicama.

Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi

Omeprazols (40 mg QD)

Omeprazols: ↔︎

Lopinavīrs: ↔︎

Devas pielāgošana nav

nepieciešama

Ranitidīns (150 mg

viena deva)

Ranitidīns: ↔︎

Devas pielāgošana nav

nepieciešama

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Alfuzosīns: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, tiek paredzēts, ka paaugstināsies alfuzosīna koncentrācija.

Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var paaugstināties ar alfuzosīnu saistītā toksicitāte, tai skaitā hipotensija.

Pretsāpju līdzekļi

Fentanils

Fentanils:
Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ paaugstināta koncentrācija plazmā, palielina blakusparādību riskus (elpošanas nomākums, sedācija).

Lietojot fentanilu vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Accord, ieteicams rūpīgi kontrolēt blakusparādības (sevišķi elpošanas nomākumu, kā arī sedāciju).

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna koncentrācijas palielināšanās.

Lopinavīra/ritonavīra lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

dronedarons

Amiodarons un dronedarons: Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītas CYP3A4 inhibīcijas dēļ var paaugstināties šo zāļu koncentrācija.

Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana vienlaikus ar amiodaronu vai dronedaronu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var palielināties aritmijas un citu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks.

Digoksīns

Digoksīns:
Koncentrācija plazmā var paaugstināties, jo Lopinavir/Ritonavir Accord inhibē P-glikoproteīnu. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties līdz ar Pgp indukciju.

Vienlaicīgas Lopinavir/Ritonavir Accord un digoksīna lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība un jāveic terapeitiska zāļu monitorēšana digoksīna koncentrācijas kontrolei, ja tas ir iespējams. Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad Lopinavir/Ritonavir Accord tiek parakstīts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka akūtā inhibējošā ritonavīra ietekme uz Pgp nozīmīgi paaugstinās digoksīna līmeni. Paredzams, ka digoksīna lietošanas sākšana pacientiem, kuri jau lieto Lopinavir/Ritonavir Accord, izraisīs mazāku digoksīna koncentrācijas palielināšanos nekā gaidīts.

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns un hinidīns

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns, hinidīns:
lietojot kopā ar Lopinavir/Ritonavir Accord, koncentrācijas var palielināties.

Jāievēro piesardzība un ieteicama terapeitiska zāļu koncentrācijas uzraudzība, ja iespējams.

Antibiotikas

Klaritromicīns

Klaritromicīns:
paredzama vidēji izteikta klaritromicīna AUC palielināšanās lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KrKL <30 ml/min) jāapsver klaritromicīna devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar traucētu aknu vai nieru darbību, jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu kopā ar Lopinavir/Ritonavir Accord.

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

(Ritonavīrs 200 mg

divreiz dienā)

Afatinibs:

AUC: ↑

Cmax: ↑

Palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.

Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītas BCRP (krūts vēža rezistences proteīna/ABCG2) un akūtas Pgp inhibīcijas dēļ

Vienlaikus lietojot afatinibu un Lopinavir/Ritonavir Accord, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt afatiniba zāļu aprakstā. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.

Ceritinibs

Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

Vienlaikus lietojot ceritinibu un Lopinavir/Ritonavir Accord, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba zāļu aprakstā. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP.

Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori, piemēram, dasatinibs un nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns

Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns, vinblastīns:

Paaugstināts blakusparādību risks paaugstinātās koncentrācijas serumā dēļ, Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža līdzekļu panesību.

Ibrutinibs

Koncentrācijas serumā var būt palielinātas lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Vienlaicīga Lopinavir/Ritonavir Accord un ibrutiniba lietošana var pastiprināt ibrutiniba iedarbību, kas var palielināt toksicitātes rašanās risku, ieskaitot audzēja sabrukšanas sindromu.

Jāizvairās no Lopinavir/Ritonavir Accord un ibrutiniba vienlaicīgas lietošanas.

Ja tiek uzskatīts, ka ieguvums no zāļu lietošanas atsver iespējamo risku un Lopinavir/Ritonavir Accord ir jālieto, samaziniet ibrutiniba devu līdz 140 mg un rūpīgi vērojiet pacientu vai nerodas toksicitātes pazīmes.

Venetoklakss

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra/lopinavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā rezultātā ir palielināts audzēja sabrukšanas sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu uzturošā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz 75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā). Pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas ir saistītas ar venetoklaksa toksicitāti.

Antikoagulanti

Varfarīns

Varfarīns:
Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP2C9 indukcijas dēļ, var tikt ietekmētas koncentrācijas.

Ieteicams novērot INR (international normalised ratio - starptautisko normalizēto attiecību).

Rivaroksabāns

(Ritonavīrs 600 mg divreiz dienā)

Rivaroksabāns:
AUC: ↑ 153%
C_max: ↑ 55%
CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

Rivaroksabāna un Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaicīga lietošana var pastiprināt rivaroksabāna iedarbību, kas var palielināt asiņošanas risku. Rivaroksabānu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar Lopinavir/Ritonavir Accord (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vorapaksars

Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

Vorapaksara un Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara zāļu aprakstu).

Pretkrampju līdzekļi

Fenitoīns

Fenitoīns:
Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas dēļ, mēreni pazeminājās koncentrācija līdzsvara stāvoklī.

Lopinavīrs:
fenitoīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, pazeminās koncentrācija.

Jāievēro piesardzība, Lopinavir/Ritonavir Accord lietojot vienlaikus ar fenitoīnu.

Lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē fenitoīna līmenis.

Iespējams jāparedz Lopinavir/Ritonavir Accord devas palielināšana, lietojot kopā ar fenitoīnu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto fenitoīnu.

Karbamazepīns un fenobarbitāls

Karbamazepīns:
Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, var paaugstināties koncentrācija serumā

Lopinavīrs:
karbamazepīna un fenobarbitāla izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var pazemināties koncentrācija.

Jāievēro piesardzība, Lopinavir/Ritonavir Accord lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu vai fenobarbitālu.

Lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, jākontrolē karbamazepīna un fenobarbitāla līmenis.

Iespējams jāparedz lopinavīra/ritonavīra devas palielināšana, lietojot kopā ar karbamazepīnu un fenobarbitālu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta.

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletes nedrīkst lietot vienu reizi dienā, ja vienlaikus lieto karbamazepīnu un fenobarbitālu.

Lamotrigīns un valproāts

Lamotrigīns:

AUC: ↓ 50%

C_max: ↓ 46%

C_min: ↓ 56%

Lamotrigīna glikuronizācijas inducēšanas dēļ

Valproāts: ↓

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nav pavājināta VPS iedarbība gadījumā, kad vienlaikus tiek lietots Lopinavir/Ritonavir Accord un valproiskābe.

Pacientiem, kam lamotrigīna balstdevas lietošanas laikā tiek uzsākta vai pārtraukta Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana:

lamotrigīna deva var būt jāpalielina, ja tiek pievienots Lopinavir/Ritonavir Accord, vai jāsamazina, ja tiek pārtraukta Lopinavir/Ritonavir Accord lietošana; tādēļ jākontrolē lamotrigīna koncentrācija plazmā, jo īpaši pirms ārstēšanas ar Lopinavir/Ritonavir Accord, kā arī 2 nedēļu laikā pēc tās uzsākšanas vai pārtraukšanas, lai noskaidrotu, vai nav jāpielāgo lamotrigīna deva.

Pacientiem, kas jau lieto Lopinavir/Ritonavir Accord un kam tiek uzsākta lamotrigīna lietošana: nav jāpielāgo devas ieteiktās lamotrigīna devas kāpināšanas laikā.

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

Trazodons vienā devā

(Ritonavīrs, 200 mg BID)

Trazodons:
AUC: ↑ 2,4 reizes

Pēc vienlaicīgas trazodona un ritonavīra lietošanas novērotas šādas blakusparādības: slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis.

Nav zināms, vai lopinavīra/ritonavīra kombinācija izraisa līdzīgu trazodona kopējās iedarbības pastiprināšanos. Kombinācija lietojama piesardzīgi un jāapsver mazākas trazodona devas lietošana.

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols un itrakonazols

Ketokonazols, itrakonazols: Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, var paaugstināties koncentrācijas serumā.

Lielas ketokonazola un itrakonazola devas
(> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.

Vorikonazols

Vorikonazols:
var pazemināties koncentrācija.

Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un mazas devas ritonavīra (100 mg BID), kādu satur Lopinavir/Ritonavir Accord, lietošanas, ja vien ieguvuma un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

Pretpodagras terapija

Kolhicīns viena deva

(Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)

Kolhicīns:
AUC : ↑ 3 reizes
C_max : ↑ 1.8 reizes
Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavir/Ritonavir Accord un kolhicīna vienlaicīga lietošana pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kolhicīnu saistītās nopietnās un dzīvībai bīstamās reakcijas, piemēram, neiromuskulāra toksicitāte, arī rabdomiolīze (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar normālu nieru vai aknu darbību jāārstē ar lopinavīru/ritonavīru, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu. Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Antihistamīna līdzekļi

Astemizols

Terfenadīns

Var būt paaugstināta koncentrācija serumā lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga lietošana ar astemizolu un terfenadīnu ir kontrindicēta, jo tādējādi var palielināties šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pretinfekcijas līdzekļi

Fuzidīnskābe

Fuzidīnskābe:
var būt paaugstināta koncentrācija lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Dermatoloģisku indikāciju gadījumā, Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta, sakarā ar palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto blakusparādību risku, īpaši rabdomiolīzes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja lieto kaulu un locītavu infekciju gadījumā, kad no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, ļoti ieteicama ir rūpīga klīniska muskulāru blakusparādību novērošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Bedahilīns

(vienreizēja deva)

(Lopinavīrs/ritonavīrs

400/100 mg BID,

vairākas devas)

Bedahilīns:

AUC: ↑ 22%

C_max: ↔︎

Ilgstoši lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, var novērot izteiktāku ietekmi uz bedahilīna koncentrāciju plazmā. Iespējama CYP3A4 inhibīcija lopinavīra/ritonavīra dēļ.

Ar bedahilīnu saistītu nevēlamo blakusparādību riska dēļ no bedahilīna un lopinavīra/ritonavīra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg

BID)

(lopinavīrs/ritonavīrs

400/100 mg BID)

Delamanīds AUC: ↑ 22%

DM-6705 (delamanīda aktīvais metabolīts):

AUC: ↑ 30%

Ilgstoši lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, var novērot izteiktāku ietekmi uz DM-6705 koncentrāciju plazmā.

Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, gadījumos, kad tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar lopinavīru/ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Rifabutīns, 150 mg QD

Rifabutīns (sākotnējās zāles un aktīvais 25-O- dezacetilmetabolīts):
AUC: ↑ 5,7 reizes

C_max : ↑ 3,5 reizes

Lietojot vienlaicīgi ar Lopinavir/Ritonavir Accord, ieteicamā rifabutīna deva ir
150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdien- trešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzams ekspozīcijas pret rifabutīnu pieaugums. Pacientiem, kuri nepanes 150 mg devu 3 reizes nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatcerās, ka 150 mg deva divreiz nedēļā var nesniegt optimālo ekspozīciju pret rifabutīnu, tādējādi var būt rifamicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama Lopinavir/Ritonavir Accord devas pielāgošana.

Rifampicīns

Lopinavīrs:
rifampicīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var novērot stipru lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos.

Lopinavir/Ritonavir Accord nav ietiecams lietot vienlaikus ar rifampicīnu, jo lopinavīra koncentrācijas samazināšanās var savukārt nozīmīgi mazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Lopinavir/Ritonavir Accord 400 mg/400 mg devas pielāgošana (t. i., Lopinavir/Ritonavir Accord
400/100 mg + ritonavīrs 300 mg) divreiz dienā nodrošina rifampicīna CYP 3A4 inducējošās ietekmes kompensāciju. Tomēr šāda devas pielāgošana var būt saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos un gastrointestinālu traucējumu pastiprināšanos. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par noteikti nepieciešamu. Ja šādu vienlaikus lietošanu uzskata par absolūti nepieciešamu, palielināto Lopinavir/Ritonavir Accord devu 400 mg/400 mg divreiz dienā kopā ar rifampicīnu var lietot stingrā zāļu drošuma un terapeitiskā kontrolē. Lopinavir/Ritonavir Accord deva pakāpeniski jāpalielina tikai pēc rifampicīna lietošanas uzsākšanas (skatīt
4.4. apakšpunktu).

Antipsihotiski lidzekļi

Lurazidons

Pimozīds

Kvetiapīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas palielināšanās.

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama pimozīda koncentrācijas paaugstināšanās.

Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra

izraisīto CYP3A inhibīciju, ir

paredzams, ka kvetiapīna

koncentrācija paaugstināsies.

Lietošana vienlaikus ar

lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga Lopinavir/Ritonavir Accord un pimozīda lietošana ir kontrindicēta, jo tas var palielināt smagu hematoloģisku patoloģiju vai citu šī līdzekļa izraisītu smagu nevēlamu blakusparādību risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaikus Lopinavir/Ritonavir Accord un kvetiapīna

lietošana ir kontrindicēta, jo tas

var paaugstināt ar kvetiapīnu

saistīto toksicitāti.

Benzodiazepīni

Midazolāms

Midazolāms iekšķīgi:

AUC: ↑ 13 reizes

Midazolāms parenterāli:

AUC: ↑ 4 reizes

Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Lopinavir/Ritonavir Accord nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Lopinavir/Ritonavir Accord lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Ja Lopinavir/Ritonavir Accord tiek lietots vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

Beta₂-adrenoceptoru agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Salmeterols: Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, ir sagaidāma koncentrācijas paaugstināšanās.

Kombinācijas rezultātā, saistībā ar salmeterolu, paaugstinās kardiovaskulāro blakusparādību risks, tai skaitā QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauves un sīnusa tahikardija. Līdz ar to, Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaikus lietošana ar salmeterolu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatori

Felodipīns, nifedipīns un nikardipīns

Felodipīns, nifedipīns, nikardipīns:
Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, koncentrācijas var paaugstināties.

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Accord, ieteicama klīniska terapeitiskās iedarbības un blakusparādību uzraudzība.

Kortikosteroīdi

Deksametazons

Lopinavīrs:
deksametazona izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var pazemināties koncentrācija.

Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Accord, ieteicama pretvīrusu iedarbības klīniska uzraudzība.

Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons

Flutikazona propionāts:

Koncentrācija plazmā ↑ Kortizola līmenis ↓ 86%

Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonavīru un inhalēja vai intranazāli lietoja flutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu. Tādējādi, vienlaikus lietot Lopinavir/Ritonavir Accord un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazonu). Turklāt, pārtraucot glikokortikoīdu lietošanu, devas samazināšana būtu jāveic pakāpeniski ilgākā periodā.

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils

(ritonavīrs 600 mg BID)

Avanafils:

AUC: ↑ 13 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Avanafila lietošana kopā ar Lopinavir/Ritonavir Accord ir kontrindicēta (skatīt 4.3.

apakšpunktu).

Tadalafils

Tadalafils :

AUC: ↑ 2 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Plaušu arteriālas hipertensijas ārstēšanai:
Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaikus lietošana ar sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lopinavir/Ritonavir Accord vienlaikus lietošana ar tadalafilu nav ieteicama.

Erektīlās disfunkcijas ārstēšanai: Iīpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad pacientiem, kuri lieto Lopinavir/Ritonavir Accord, tiek parakstīts sildenafils vai tadalafils – pastiprināti jākontrolē, vai nerodas blakusparādības, tai skaitā hipotensijas, ģīboņa, redzes pārmaiņu un paildzinātas erekcijas, pastiprināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā ar Lopinavir/Ritonavir Accord, sildenafila devas nekādā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās un tadalafila samazinātās devās, kas nepārsniedz 10 mg tadalafila ik pēc 72 stundām.

Sildenafils

Sildenafils:

AUC: ↑ 11 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Vardenafils

Vardenafils:

AUC: ↑ 49 reizes Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Vardenafila lietošana kopā ar Lopinavir/Ritonavir Accord ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns

Koncentrācija serumā var būt paaugstināta lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavir/Ritonavir Accord un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tai skaitā asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Koncentrācija serumā var būt paaugstināta lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavir/Ritonavir Accord un cisaprīda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var palielināt šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HCV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi

Elbasvīrs/grazoprevīrs

(50/200 mg QD)

Elbasvīrs:

AUC: ↑ 2,71 reize

Cmax: ↑ 1,87 reizes

C24: ↑ 3,58 reizes

Grazoprevīrs:

AUC: ↑ 11,86 reizes

Cmax: ↑ 6,31 reize

C24: ↑ 20,70 reizes

(mehānismu kombinācija, ieskaitot CYP3A inhibīciju)

Lopinavīrs: ↔︎

Elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga lietošana ar Lopinavir/Ritonavir Accord ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs+ dasabuvīrs

(25/150/100 mg QD + 400 mg divas reizes dienā)

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes

dienā

Ombitasvīrs: ↔︎

Paritaprevīrs:

AUC: ↑ 2,17 reizes

Cmax: ↑ 2,04 reizes

Ctrough: ↑ 2,36 reizes

(CYP3A/izplūdes transportvielu inhibīcija)

Dasabuvīrs: ↔︎ Lopinavīrs: ↔︎

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg QD tika lietots kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar dasabuvīru vai bez tā. Ietekme uz DAA un lopinavīru bija līdzīga tai, ko novēroja, kad tika lietots lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ ritonavīrs

(25/150/100 mg QD)

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā

Ombitasvīrs: ↔︎

Paritaprevīrs:

AUC: ↑ 6,10 reizes

Cmax: ↑ 4,76 reizes

Ctrough: ↑ 12,33 reizes

(CYP3A/izplūdes transportvielu

inhibīcija)

Lopinavīrs: ↔︎

HCV proteāzes inhibitori

Boceprevīrs 800 mg trīs reizes dienā

Boceprevīrs:

AUC: ↓ 45%

C_max : ↓ 50%

C_min: ↓ 57%

Lopinavīrs:

AUC: ↓ 34%

C_max : ↓ 30%

C_min: ↓ 43%

Lopinavir/Ritonavir Accord un boceprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Simeprevīrs 200 mg vienreiz dienā

(ritonavīrs 100 mg BID)

Simeprevīrs:

AUC: ↑ 7,2-reizes

C_max: ↑ 4,7- reizes

C_min: ↑ 14,4- reizes

Lopinavir/Ritonavir Accord un simeprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Telaprevīrs 750 mg trīs reizes dienā

Telaprevirs:

AUC: ↓ 54%

C_max: ↓ 53%

C_min: ↓ 52%

Lopinavīrs: ↔︎

Lopinavir/Ritonavir Accord un telaprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Ārstniecības augu preparāti

Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)

Lopinavīrs:
Aārstniecības auga divšķautņu asinszāles preparāta izraisītās CYP3A indukcijas dēļ, var pazemināties koncentrācija.

Divšķautņu asinszāli saturošus ārstniecības augu līdzekļus nedrīkst kombinēt ar lopinavīru un ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāles līdzekļus, to lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles līdzekļu lietošanu, lopinavīra un ritonavīra līmenis var palielināties. Var būt jāpielāgo Lopinavir/Ritonavir Accord deva. Inducējošā iedarbība var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tāpēc Lopinavir/Ritonavir Accord droši var sākt lietot divas nedēļas pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas.

Imūnsupresanti

Ciklosporīns, sirolims (rapamicīns) un takrolims

Ciklosporīns, sirolims (rapamicīns), takrolims: Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, var palielināties koncentrācijas.

Ieteicama biežāka terapeitiskās koncentrācijas kontrole, līdz šo zāļu līmenis plazmā nav stabilizējies.

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi

Lovastatīns un simvastatīns

Lovastatīns, simvastatīns: Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, ir stipri paaugstināta koncentrācija plazmā.

Tā kā palielināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, tostarp rabdomiolīzi, šo līdzekļu lietošana kombinācijā ar Lopinavir/Ritonavir Accord kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Atorvastatīns

Atorvastatīns:

AUC: ↑ 5,9 reizes

C_max : ↑ 4,7 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lopinavir/Ritonavir Accord kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicams. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rosuvastatīns, 20 mg QD

Rosuvastatīns:
AUC: ↑ 2 reizes
C_max: ↑ 5 reizes
Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi metabolizē CYP3A4, tomēr tā koncentrācijas palielināšanās plazmā tika sasniegta. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt transporta proteīnu inhibīcijas sekas.

Lopinavir/Ritonavir Accord lietojot vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver devu samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fluvastatīns vai pravastatīns

Fluvastatīns, pravastatīns: klīniski būtiska mijiedarbība nav paredzama.
Pravastatīns netiek metabolizēts ar CYP450.
Fluvastatīns daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C9.

Ja ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru ir indicēta, iesaka fluvastatīnu vai pravastatīnu.

Opioīdi

Buprenorfīns, 16 mg QD

Buprenorfīns: ↔︎

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Metadons

Metadons: ↓

Ieteicams kontrolēt metadona koncentrāciju plazmā.

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Vienlaicīgas Lopinavir/Ritonavir Accord un etinilestradiolu saturošu pretapaugļošanās līdzekļu (neatkarīgi no pretapaugļošanās līdzekļa zāļu formas, piemēram, perorālas vai plākstera) lietošanas gadījumā, jāizmanto papildu kontracepcijas metode.

Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais metabolīts hidroksibupropions: AUC un C_max ↓ ~50% .

Šo ietekmi varētu izraisīt bupropiona metabolisma indukcija.

Ja lopinavīra/ritonavīra un bupropiona vienlaikus lietošana ir absolūti nepieciešama, tas jāveic stingrā bupriopiona klīniskās efektivitātes uzraudzībā, nepārsniedzot ieteikto devu, neņemot vērā novēroto indukciju.

Vairogdziedzera hormona aizstājterapija

Levotiroksīns

Pēc-reģistrācijas periodā ziņots par gadījumiem, kas norāda uz iespējamo mijiedarbību starp ritonaviru saturošām zālem un levotiroksīnu.

Vairogdziedzeri stimulējošais hormons (VSH) novērojams pacientiem, kas tiek ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz pirmo mēnesi pēc uzsākšanas un/vai lopinavira/ritonavira terapijas pārtraukšanas.

Vazodilatējoši līdzekļi:

Bosentāns

Lopinavīrs/ritonavīrs:
var samazināties lopinavīra/ritonavīra koncentrācija plazmā, bosentāna izraisītās CYP3A4 indukcijas dēļ.

Bosentāns:

AUC: ↑ 5 reizes

C_max: ↑ 6 reizes

Sākotnējais bosentāna C_min:
↑ apmēram 48 reizes. Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Lietojot Lopinavir/Ritonavir Accord kopā ar bosentānu, jāievēro piesardzība. Ja Lopinavir/Ritonavir Accord lieto vienlaikus ar bosentānu, jākontrolē HIV terapijas efektivitāte un pacientiem rūpīgi jānovēro bosentāna toksicitāte, īpaši vienlaikus lietošanas pirmajā nedēļā.

Riociguats

Lopinavir/Ritonavir Accord izraisītas CYP3A un P-gp

inhibīcijas dēļ serumā var

palielināties koncentrācija.

Riociguata lietošana vienlaikus ar Lopinavir/Ritonavir Accord nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata zāļu aprakstu).

Citas zāles

Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama starp Lopinavir/Ritonavir Accord un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Parasti uzskata, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dati, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošumu auglim.

Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar lopinavīru/ritonavīru saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā.

Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz

iepriekš minētajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās ar pienu. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Parasti uzskata, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Lopinavir/Ritonavir Accord ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Lopinavīra/ritonavīra drošums ir pētīts II-IV fāzes klīniskos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 pacienti saņēma 800/200 mg devu (pa 6 kapsulām vai pa 4 tabletēm) reizi dienā. Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), lopinavīru/ritonavīru lietoja

kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar lopinavīra/ritonavīra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Lietojot lopinavīru/ritonavīru reizi dienā, caurejas risks var

būt lielāks. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk

hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto

blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7 % pacientu.

Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos lopinavīra/ritonavīra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā:

Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā “nav zināmi”.

Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā

Orgānu sistēmas grupa

Sastopamības biežums

Blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas

Bieži

Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas, tajā skaitā celulīts, folikulīts un furunkuls

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija, leikopēnija, neitropēnija, limfadenopātija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība, tajā skaitā nātrene un angioedēma

Retāk

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Hipogonādisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Glikozes traucējumi asinīs, tajā skaitā cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterolēmija, samazināts svars, samazināta apetīte

Retāk

Palielināts svars, palielināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers

Retāk

Patoloģiski sapņi, samazināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes (tajā skaitā migrēna), neiropātija (tajā skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs

Retāk

Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija, ageizija, trīce

Acu bojājumi

Retāk

Redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Troksnis ausīs, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts, atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālā vārstuļa insuficience

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija

Retāk

Dziļo vēnu tromboze

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Caureja, slikta dūša

Bieži

Pankreatīts¹, vemšana, gastroezofageālā refluksa slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā (augšdaļā un lejas daļā), vēdera uzpūšanās, dispepsija, hemoroīdi, flatulence

Retāk

Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tajā skaitā kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē, izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējums, sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts, tajā skaitā AsAT, AlAT, GGT palielinājums

Retāk

Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts, hiperbilirubinēmija

Nav zināmi

Dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, tajā skaitā makulopapulozi izsitumi, dermatīts/izsitumi, tajā skaitā ekzēma un seboreisks dermatīts, svīšana naktīs, nieze

Retāk

Alopēcija, kapilarīts, vaskulīts

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tajā skaitā artraļģija un muguras sāpes, muskuļu darbības traucējumi, piemēram, vājums un spazmas

Retāk

Rabdomiolīze, osteonekroze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Samazināts kreatinīna klīrenss, nefrīts, hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi- amenoreja, pastiprināta menstruālā asiņošana

Vispārējie traucējumi un reakcija ievadīšanas vietā

Bieži

Nogurums, ieskaitot astēniju

¹ Skatīt 4.4. apakšpunktu: pankreatīts un lipīdi.

c. Atlasītu blakusparādību apraksts

Ir ziņots par Kušinga sindromu pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu; tas var rasties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīdu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnās reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām oportuniskām infekcijām. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimīns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārīgi zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgstošu kombinētās pretretrovīrusu terapijas (CART) iedarbību. Sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu apakšpunktā b).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Uz šo brīdi pieredze par akūtu lopinavīra/ritonavīra pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota.

Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.

Lopinavir/Ritonavir Accord pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Lopinavir/Ritonavir Accord pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neabsorbēto aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neabsorbēto aktīvo vielu, var izmantot aktivēto ogli. Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.

Darbības mehānisms: lopinavīrs nodrošina Lopinavir/Ritonavir Accord pretvīrusu darbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.

Ietekme uz elektrokardiogrammu: QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvās vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem,12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), lopinavīru/ritonavīru lietojot attiecīgi 400/100 mg divreiz dienā un supraterapeitisku devu – 800/200 mg divreiz dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divreiz dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 ms līdz 9,5 ms veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu reizi vai divas reizes dienā. Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 ms, salīdzinot ar sākumstāvokli, vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 ms slieksni.

Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 ms līdz 24,4 ms 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 ms, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pretvīrusu aktivitāte in vitro: in vitro lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK₅₀ pret HIV– 1_IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK₅₀ bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem HIV–1.

Rezistence
In vitro izlases rezistence:

In vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot lopinavīru/ritonavīru. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos.

Kopumā in vitro veiktā lopinavīra un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinavīru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenavīru, sakvinavīru un nelfinavīru.

Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu skaitu analizētiem izolātiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, rezistences pret lopinavīru selekcija netika novērota. Detalizētāku klīnisko pētījumu aprakstu skatīt tālāk.

Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem

Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota, analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem, divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā. Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz lopinavīra/ritonavīra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tika novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots 4,3 kārtīgs IK₅₀ pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).

Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra vidējā EK₅₀ pret izolātiem ar 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK₅₀ pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija vidēji trīs mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā. Papildus iepriekš aprakstītajām mutācijām, recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma lopinavīra/ritonavīra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru, un recidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu lopinavīra jutību, kas iegūti no lopinavīra/ritonavīra terapiju saņemošiem pacientiem, tika novērotas I47A un L76V mutācijas.

Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju veida nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.

Lopinavīra/ritonavīra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga: samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret lopinavīra/ritonavīra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavīra EK₅₀ pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 – 96 reizes augstāka nekā EK₅₀ pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar lopinavīru/ritonavīru, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem HIV RNS līmeni plazmā ≤ 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 līdz 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildreakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne lopinavīra/ritonavīra terapiju, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu darbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņēma lopinavīru/ritonavīru.

Krustotā rezistence: citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc lopinavīra/ritonavīra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par lopinavīra/ritonavīra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Vidējā lopinavīra IK₅₀ palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinavīru, sakvinavīru un atazanavīru. Tika konstatēta neliela amprenavīra aktivitātes samazināšanās pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar vidējo tā IK₅₀ palielināšanos no 3,7 līdz 8 reizēm attiecīgi. Izolāti saglabāja jutību pret tipranavīru ar vidējo tā IK₅₀ palielināšanos pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavīra lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivis zāļu aprakstā.

Klīniskie rezultāti

Lopinavīra/ritonavīra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar lopinavīru/ritonavīru.

Lietošana pieaugušajiem

Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija

M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem lopinavīrs/ritonavīrs (400/100 mg divreiz dienā) pētīšanai, salīdzinot ar nelfinavīru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm³ (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm³) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log₁₀ kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log₁₀ kopijas/ml).

1. tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: Pētījums M98-863

Lopinavīrs/ritonavīrs (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopijas/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa

207

195

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par neveiksmīgu.
† p< 0,001

Sākot no 24. terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai simts trīspadsmit ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

Pētījums M05 - 730 bija randomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums, kurā tika salīdzināta antiretrovirāla terapija ar lopinavīru/ritonavīru 800 /200 mg vienu reizi dienā kopā ar tenofovīru DF un emtricitabīnu pret lopinavīru/ritonavīru 400 /100 mg divas reizes dienā kopā ar tenofovīru DF un emtricitabīnu 664 iepriekš neārstētiem pacientiem. Ņemot vērā farmakokinētisko mijiedarbību starp lopinavīru/ritonavīru un tenofovīru (skatīt 4.5. apakšpunktu), šī pētījuma rezultāti var nebūt stingri ekstrapolējami, salīdzinot ar citām shēmām, kurās tiek izmantots lopinavīrs/ritonavīrs. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, saņemot vai nu lopinavīru/ritonavīru 800 /200 mg vienu reizi dienā (n = 333) vai lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā (n = 331). Tālāka stratifikācija katrā grupā bija 1:1 (tabletes pret mīkstajām kapsulām). Pacienti lietoja vai nu tabletes, vai mīkstās kapsulas 8 nedēļas, pēc tam atlikušo pētījuma laiku visi pacienti lietoja tikai tablešu formu reizi dienā vai divas reizes dienā. Pacienti lietoja emtricitabīnu 200 mg vienu reizi dienā un tenofovīru DF 300 mg vienu reizi dienā. Protokolā noteiktais līdzvērtīgums, zāles lietojot vienu reizi dienā, salīdzinot ar devu divreiz dienā, tika pierādīts, ja zemākā atšķirības 95 % ticamības intervāla robeža proporcionāli subjektu ar atbildes reakciju (deva reizi dienā mīnus deva divreiz dienā ) 48. nedēļā samazinājās par 12%. Iesaistīto pacientu vidējais vecums bija 39 gadi (diapazonā no 19 līdz 71), 75 % bija baltās rases pārstāvji un 78 % bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 216 šūnas/mm³ (robežās no 20-775 šūnas/mm³) un vidējais sākotnējais plazmas HIV - 1 RNS bija 5,0 log₁₀ kopijas/ml (diapazons: 1,7-7,0 log₁₀ kopijas/ml).

2. tabula

Pētījuma subjektu virusoloģiskā atbilde 48.un 96. nedēļā

48. nedēļa

96. nedēļa

QD (vienu reizi dienā)

BID (divas reizes dienā)

Atšķirība

[95% TI]

QD (vienu reizi dienā)

BID (divas reizes dienā)

Atšķirība

[95% TI]

NC= neveiksme

257/333

(77,2%)

251/331

(75,8%)

1,3 %

[-5,1, 7,8]

216/333

(64,9%)

229/331

(69,2%)

-4,3%

[-11,5, 2.8]

Novērotie rezultāti

257/295

(87,1%)

250/280

(89,3%)

-2,2%

[-7,4, 3,1]

216/247

(87,4%)

229/248

(92,3%)

-4,9%

[-10,2, 0,4]

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa

186

198

238

254

Sākot ar 96. nedēļu bija pieejami QD grupas 25 pacientu un BID grupas 26 pacientu genotipa rezistences testēšanas rezultāti, kuriem bija nepilnīga virusoloģiskās atbildes reakcija. QD grupā nevienam pacientam nenovēroja rezistenci pret lopinavīru, bet BID grupā- 1 pacientam, kam bija būtiska rezistence pret proteāzes inhibitoriem sākumā, pētījumā papildus uzrādīja rezistenci pret lopinavīru.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret lopinavīru/ritonavīru (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar lopinavīru/ritonavīru tika ārstēti simts pacienti (no tiem 51 pacients saņēma 400/100 mg devu divreiz dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divreiz dienā, vai 400/200 mg devu divreiz dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg lopinavīra/ritonavīra lietošanu divreiz dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divreiz dienā visā pētījuma laikā).

3. tabula

Galarezultāti 360. nedēļā: Pētījums M97-720

Lopinavīrs/ritonavīrs (N=100)

HIV RNA < 400 kopijas/ml

61%

HIV RNA < 50 kopijas/ml

59%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa

501

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze, un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M06 - 802 bija randomizēts atklāts pētījums, kurā salīdzināja drošumu, panesamību un pretvīrusu darbību, lietojot lopinavīra/ritonavīra tabletes vienu reizi dienā un divas reizes dienā 599 pacientiem ar nosakāmu vīrusu slodzi, saņemot savu pašreizējo pretvīrusu terapiju. Pacienti iepriekš nebija lietojuši lopinavīru/ritonavīru. Pacienti tika randomizēti attiecībā 1:1, saņemot vai nu lopinavīru/ritonavīru 800 /200 mg vienu reizi dienā (n = 300) vai lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā (n = 299). Pacienti saņēma vismaz divus nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitorus, ko noteica pētnieki. Iesaistītie pacienti bija ar mērenu PI pieredzi un vairāk nekā puse pacientu nekad nav saņēmuši iepriekšēju PI, un aptuveni 80 % pacientu bija vīrusu celmi ar mazāk nekā 3 PI mutācijām. Vidējais iesaistīto pacientu vecums bija 41 gads (robežās no 21 līdz 73), 51 % bija baltās rases pārstāvji un 66 % bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 254 šūnas/mm³ (robežās no 4-952 šūnas/mm³) un vidējais sākotnējais plazmas HIV - 1 RNS bija 4,3 log₁₀ kopijas/ml ( diapazons: 1,7-6,6 log₁₀ kopijas/ml). Apmēram 85 % pacientu vīrusu slodze bija < 100000 kopijas/ml.

4. tabula

Pētījuma subjektu virusoloģiskā atbilde 48. nedēļā; pētījums 802

BID

Atšķirība

[95% TI]

NC= neveiksme

171/300

(57%)

161/299

(53,8%)

3,2%

[-4,8%, 11,1%]

Novērotie dati

171/225

(76,0%)

161/223

(72,2%)

3,8%

[-4,3%, 11,9%]

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm³) pieaugums no sākotnējā līmeņa

135

122

Sākot ar 48.nedēļu bija pieejami QD grupas 75 pacientu un 75 pacientu no BID grupas genotipa rezistences testēšanas rezultāti, kuriem bija nepilnīga virusoloģiskās atbildes reakcija. QD grupā 6/75 (8%) pacientiem uzrādīja jaunu primāro proteāzes inhibitoru mutāciju (kodonos 30, 32, 48, 50,82, 84, 90), un 12/77 (16%) pacientiem BID grupā.

Pediatriskā populācija

M98-940 bija atklāts pētījums, kurā lopinavīra/ritonavīra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m², vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m². Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām katram pacientam. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m² devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4+T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm³, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log₁₀ kopijas/ml.

5. tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: pētījums M98-940

Iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (N=44)

Iepriekš saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (N=56)

HIV RNS < 400 kopijas/ml

84%

75%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā līmeņa

404

284

KONCERT/PENTA 18 ir prospektīvs, multicentru, randomizēts, atklāts pētījums, kas izvērtēja farmakokinētisko profilu, efektivitāti un drošumu lopinavīra/ritonavīra 100 mg/25 mg tablešu devai divreiz dienā, salīdzinot ar devu vienreiz dienā, nosakot devu pēc ķermeņa masas, kā daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas (cART) vīrusu novājinātiem HIV-1 inficētiem bērniem (n=173). Bērni tika iekļauti, ja viņi bija jaunāki par 18 gadiem, ar ķermeņa masu ≥15 kg, saņēma cART, kas ietvēra lopinavīru/ritonavīru, HIV-1 ribonukleīnskābi (RNS) <50 kopijas/ml, vismaz 24 nedēļas un varēja norīt tabletes. 48. nedēļā divreiz dienā lietotas devas (n=87) efektivitāte un drošums pediatriskajai populācijai, kam tika dots lopinavīrs/ritonavīrs 100 mg/25 mg tabletēs, atbilda efektivitātes un drošuma rādītājiem iepriekšējos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem, izmantojot lopinavīru/ritonavīru divreiz dienā. Procentuālais pacientu skaits, kam tika apstiprināts vīrusa recidīvs ≥50 kopijas/ml 48. nedēļā, kad tika veikta atkārtota pārbaude, pediatrijas pacientiem bija lielāks, lietojot lopinavīra/ritonavīra tabletes reizi dienā (12%), nekā pacientu skaits, kas saņēma devu divreiz dienā (8%, p = 0,19), galvenokārt tāpēc, ka līdzestība grupā, kura saņēma devu vienu reizi dienā, bija zemāka. Efektivitātes datus, kas labvēlīgāki divreiz dienā lietotās devas režīmam, pastiprina atšķirības farmakokinētiskajās īpašībās, kas ir būtiski labvēlīgākas divreiz dienā lietotas devas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divreiz dienā. In vitro lopinavīra EK₅₀ ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ lopinavīra/ritonavīra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās: atkārtoti lietojot 400/100 mg lopinavīru un ritonavīru divreiz dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu, lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 μg/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas vidēji bija 8,1 ± 5,7 μg/ml. Lopinavīra AUC 12 stundu dozēšanas intervālā, vidēji bija 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos: lietojot vienu lopinavīra/ritonavīra tableti 400/100 mg devu kopā ar uzturu (augsts tauku saturs 872 kcal, 56% no taukiem), salīdzinot at lietošanu tukšā dūšā, netika novērotas būtiskas AUC un C_max izmaiņas. Tādēļ lopinavīra/ritonavīra tabletes var lietot neatkarīgi no ēdienreizes. Lopinavīra/ritonavīra tabletēm arī novērota mazāka farmakokinētiskā mainība, lietojot dažāda veida uzturu, salīdzinot ar lopinavīra/ritonavīra mīkstām kapsulām.

Izkliede: līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa-1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg lietošanas divreiz dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.

Biotransformācija: in vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar ¹⁴C-lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg lopinavīra/ritonavīra lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4-okso un 4- hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavīra koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām līdz 2 nedēļām.

Eliminācija: pēc 400/100mg ¹⁴C- lopinavīra/ritonavīra lietošanas attiecīgi apmēram 10,4±2,3% un 82,6± 2,5% no lietotās ¹⁴C-lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods 12 stundu dozēšanas intervālā, vidēji bija 5–6 stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 6 līdz 7 l/st.

Lietošana vienreiz dienā: vienreiz dienā lietota lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika ir pētīta ar HIV inficētiem pacientiem, kuri nebija lietojuši antiretrovirālo terapiju. Lopinavīru/ritonavīru 800/200 mg lietoja kombinācijā ar 200 mg emtricitabīna un tenofovīra DF 300 mg reizi dienā. Vairāku devu 800/200 mg lopinavīrs un ritonavīrs reizi dienā, lietojot 2 nedēļas bez ēšanas ierobežojumiem (n =16), radīja vidēji ± SN lopinavīra maksimālo plazmas koncentrāciju (C_max ) 14,8±3,5µg/ml, kas tika sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas bija5,5±5,4µg/ml. Lopinavīra AUC 24 stundu dozēšanas intervālā vidēji bija 206,5±89,7µg•h/ml.

Salīdzinājumā ar lietošanu divreiz dienā, lietošana vienreiz dienā saistīta ar C_min/C_vid vērtības samazināšanos aptuveni par 50%.

Īpašas pacientu grupas

Bērni

Farmakokinētikas dati bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. 300/75 mg/m² divreiz dienā un 230/57,5 mg/m² divreiz dienā lopinavīra/ritonavīra farmakokinētiku pētīja kopumā 53 pacientiem – bērniem, kuru vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Lopinavīra līdzsvara koncentrācijas AUC, C_max un C_min vidēji bija attiecīgi 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml un 3,4 ± 2,1 μg/ml pēc lopinavīra/ritonavīra 230/57,5 mg/m² lietošanas divreiz dienā bez nevirapīna (n = 12) un attiecīgi 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml un 3,6 ± 3,5 μg/ml pēc 300/75 mg/m² lietošanas divreiz dienā ar nevirapīnu (n = 12). Lietojot 230/57,5 mg/m² divreiz dienā bez nevirapīna un 300/75 mg/m² divreiz dienā kopā ar nevirapīnu, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divreiz dienā bez nevirapīna.

Dzimums, rase un vecums

Lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods

Atklātā farmakokinētikas pētījumā 12 ar HIV inficētām sievietēm, kurām grūtniecības laiks bija mazāks nekā 20 nedēļas un, kuras saņēma kombinētu pretretrovīrusu terapiju, sākotnēji nozīmēja lopinavīru/ritonavīru 400mg/100mg (divas 200mg/50 mg tabletes) divas reizes dienā līdz 30 grūtniecības nedēļai. 30. grūtniecības nedēļā deva tika palielināta līdz 500mg/125mg (divas 200mg/50mg tabletes plus viena 100mg/25 mg tablete) divas reizes dienā, līdz pacientēm bija 2 nedēļas pēc dzemdībām. Lopinavīra koncentrācija plazmā tika mērīta četros 12-stundu periodos otrajā trimestrī (20-24 grūtniecības nedēļās), trešajā trimestrī (32 grūtniecības nedēļās) pēc devas palielināšanas un 8 nedēļas pēc dzemdībām. Devas palielināšana neizraisīja būtisku lopinavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Citā atklātā farmakokinētikas pētījumā 19 ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma

lopinavīru/ritonavīru 400mg/100mg divas reizes dienā kā daļu no pretretrovīrusu terapijas grūtniecības laikā un jau pirms grūtniecības iestāšanās. Farmakokinētiskām analīzēm, lai analizētu kopējo un nesaistīto lopinavīra koncentrācijas līmeni plazmā, tika paņemta virkne asins paraugu pirms devas un intervālos ar 12 stundu kursu 2. trimestrī un 3. trimestrī, dzemdību laikā un 4-6 nedēļas pēc dzemdībām (sievietēm, kuras turpināja terapiju pēc dzemdībām).

6. tabulā ir atspoguļoti farmakokinētiskie dati ar HIV-1 inficētām grūtniecēm, kuras saņēma

lopinavīru/ritonavīru 400mg/100mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Lopinavīra vidējie (SK%) farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara stāvoklī ar HIV inficētām grūtniecēm

Farmakokinētiskie rādītāji

2 trimestris

n = 17*

3 trimestris

n = 23

Pēc dzemdībām

n = 17**

AUC_0-12 μg•hr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

C_max

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

C_predose μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 pie C_max

** n = 16 pie C_predose

Nieru mazspēja

Lopinavīra/ritonavīra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavīra nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja

Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divreiz dienā lopinavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavīra koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas divreiz spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija palielināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.

Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos ar žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī: 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.

Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.

Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un augļa attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.

Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Tablete:

Kopovidons
Sorbitāna laurāts
Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds
Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)
Makrogols (Polietilēnglikols 400)

Hidroksipropilceluloze (E463)

Talks (E553b)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Makrogols (Polietilēnglikols 3350)
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Polisorbāts 80 (E433)

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

ABPE pudeles un PVH/PVDH-Al blisteri: 2 gadi

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

Baltas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, kas satur desikantu - 2 g silika gēla un noslēgtas ar baltiem propilēna vāciņiem. Katra pudele satur 120 tabletes.
Pieejami divi iepakojuma lielumi:
- 1 pudele ar 120 tabletēm
- 3 pudeles ar 120 tabletēm (360 tabletes).

Blisteriepakojumi

Pieejami trīs iepakojumu lielumi:

PVH/PVDH-Al blisteri kartona kastītē ar 60 apvalkotajām tabletēm.

PVH/PVDH-Al blisteri kartona kastītē ar 120 apvalkotajām tabletēm.

PVH/PVDH-Al blisteri kartona kastītē ar 40 apvalkotajām tabletēm. Katra paka satur 3 kastītes (120 tabletes).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Reģ.Nr. 17-0051

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

06/03/2017

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

Lopinavir/Ritonavir Accord

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes

Aktualitātes

2025. gada 1. janvārī spēkā stāsies izmaiņas Zāļu valsts aģentūras maksas pakalpojumu cenrādī

Turpmāk Veselības inspekcija fiziskām personām izsniegs apliecinājumu par ārstniecības personas parakstu un reģistrāciju

Turpmāk Veselības inspekcija fiziskām personām izsniegs apliecinājumu par ārstniecības personas parakstu un reģistrāciju

Lopinavir/Ritonavir Accord variācijas

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes Kartona kastīte, PVH/PVDH/Al blisteris, N120

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes Kartona kastīte, PVH/PVDH/Al blisteris, N120

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes Kartona kastīte, ABPE pudele, N120

Lopinavir/Ritonavir Accord 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes Kartona kastīte, ABPE pudele, N360

Populārākie meklējumi

Pāriet uz