Viekirax

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām. 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg ombitasvīra (ombitasvirum), 75 mg paritaprevīra (paritaprevirum) un 50 mg ritonavīra (ritonavirum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā. 3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Rozā krāsā, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 18,8 mm x 10,0 mm, ar iegravējumu „AV1” vienā pusē. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Viekirax ir indicēts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Informāciju par C hepatīta vīrusa (CHV) genotipa specifisko aktivitāti skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Viekirax jāuzsāk un jākontrolē ārstam, kuram ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā. Devas Ieteicamā perorālā Viekirax deva ir divas 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg tabletes vienu reizi dienā kopā ar uzturu. Viekirax jālieto kombinācijā ar citām zālēm CHV infekcijas ārstēšanai (skatīt 1. tabulu).
2

1. tabula. Vienlaicīgai lietošanai ieteicamās zāles un Viekirax terapijas ilgums atkarībā no pacientu populācijas

Pacientu populācija

Terapija*

Terapijas ilgums

1.b genotips, ar kompensētu aknu cirozi vai bez tās

Viekirax + dasabuvīrs

12 nedēļas Iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1.b genotipa infekciju un minimālu vai vidēji izteiktu fibrozi var apsvērt
8 nedēļu terapiju** (skatīt 5.1. apakšpunktā, GARNET pētījums)

1.a genotips, bez aknu cirozes Viekirax + dasabuvīrs + ribavirīns*

12 nedēļas

1.a genotips, ar kompensētu aknu cirozi

Viekirax + dasabuvīrs + ribavirīns*

24 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktā)

4. genotips, bez aknu cirozes vai ar kompensētu aknu cirozi

Viekirax + ribavirīns

12 nedēļas

* Piebilde: ja pacientam ir nezināma 1. apakšgenotipa vīrusu infekcija vai jaukta 1. genotipa vīrusu infekcija, jāizmanto 1.a genotipa vīrusu infekcijas ārstēšanai ieteicamā shēma. ** Novērtējot aknu slimības smaguma pakāpi ar neinvazīvām metodēm, asins biomarķieru kombinācija vai aknu cietības mērījumu un asins analīzes kombinācija palielina precizitāti, un šīs pārbaudes veicamas pirms 8 nedēļu terapijas visiem pacientiem ar vidēji izteiktu fibrozi.

Instrukciju par specifisku dasabuvīra un ribavirīna devu lietošanu, tai skaitā devas pielāgošanu, skatīt atbilstošos zāļu aprakstos.
Izlaistas devas

Ja ir izlaista Viekirax deva, nozīmēto devu var ieņemt 12 stundu laikā. Ja pēc parastā Viekirax lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, aizmirstā deva NAV jālieto un pacientam nākamā deva jāieņem parastajā plānotajā laikā. Pacienti jāinstruē nelietot dubultu devu.
Īpašas pacientu grupas
HIV blakusinfekcija

Jāizmanto 1. tabulā norādītā shēma. Ieteicamās HIV pretvīrusu zāļu devas skatīt 4.4 (Pacientu ārstēšana ar HIV blakusinfekciju) un 4.5. apakšpunktā. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Aknu transplantu recipienti

Aknu transplantu recipientiem ar 1. genotipa CHV infekciju ir ieteicama Viekirax un dasabuvīra kombinācijas lietošana 24 nedēļu garumā. Viekirax kombinācijā ar ribavirīnu lietošana ir ieteicama 4. genotipa CHV infekcijai. Terapijas sākumā var būt piemērota mazāka ribavirīna deva. Pētījumā ar aknu transplantu recipientiem ribavirīna deva tika noteikta individuāli, un vairums pētījuma dalībnieku saņēma 600 – 800 mg lielas dienas devas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ieteicamās kalcineirīna inhibitoru devas skatīt 4.5. apakšpunktā.
Gados vecāki pacienti

Viekirax devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā Viekirax devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam jālieto ribavirīns, informāciju par tā lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

3

Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh) Viekirax devas pielāgošana nav nepieciešama. Viekirax ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 4.3 un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Viekirax drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Apvalkotā tablete ir paredzēta iekšķīgai lietošanai. Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela (piemēram, pacienti nedrīkst tableti košļāt, sasmalcināt vai izšķīdināt). Lai palielinātu uzsūkšanos, Viekirax tabletes jālieto kopā ar uzturu, neņemot vērā tauku un kaloriju saturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Etinilestradiolu saturošu zāļu, piemēram, vairuma kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu un maksts gredzenu, lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīgi ar Viekirax nav atļauts lietot zāles, kas ir atkarīgas no CYP3A klīrensa ziņā un kuru paaugstinātais līmenis plazmā ir saistīts ar nopietnām blakusparādībām (skatīt 4. 5. apakšpunktu). Piemēri ir minēti tālāk.
CYP3A4 substrāti:
• alfuzosīna hidrohlorīds; • amiodarons, disopiramīds, dronedarons, hinidīns, ranolazīns; • astemizols, terfenadīns; • cisaprīds; • kolhicīns pacientiem, kuriem ir nieru vai aknu darbības traucējumi; • ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns un metilergometrīns; • fuzidīnskābe; • lovastatīns, simvastatīns, atorvastatīns; • lurazidons; • midazolāms (perorāli), triazolāms; • pimozīds; • kvetiapīns; • salmeterols; • sildenafils (lietojot plaušu artēriju hipertensijas ārstēšanai); • tikagrelors.
Ir paredzams, ka Viekirax lietošana (kopā ar dasabuvīru vai bez tā) vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem enzīmu induktoriem pazeminās ombitasvīra, paritaprevīra un ritonavīra koncentrāciju plazmā un vājinās to terapeitisko iedarbību, tāpēc nedrīkst lietot vienlaicīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tālāk ir minēti kontrindicēto spēcīgo un vidēji spēcīgo enzīmu induktoru piemēri.
4

Enzīmu induktori:
• karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls; • efavirenzs, nevirapīns, etravirīns; • enzalutamīds; • mitotāns; • rifampicīns; • divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
Ir paredzams, ka Viekirax lietošana kopā ar dasabuvīru vai bez tā vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem paaugstinās paritaprevīra koncentrāciju plazmā un tos nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Viekirax (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tālāk ir minēti kontrindicēto spēcīgo CYP3A4 inhibitoru piemēri.
CYP3A4 inhibitori:
• kobicistāts; • indinavīrs, lopinavīrs/ritonavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs; • itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols; • klaritomicīns, telitromicīns; • konivaptāns.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
Viekirax nav ieteicams monoterapijas veidā, tādēļ tas jālieto kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Aknu dekompensācijas un aknu mazspējas risks pacientiem ar aknu cirozi
Pēc tirdzniecības uzsākšanas ir ziņots par aknu dekompensāciju un aknu mazspēju, tostarp arī aknu transplantāciju vai letālu iznākumu, pacientiem, kuri ārstēti ar Viekirax ar un bez dasabuvīra un ar un bez ribavirīna. Lielākajai daļai šo pacientu ar smagu iznākumu jau pirms ārstēšanas uzsākšanas bija progresējošas vai dekompensētas cirozes pazīmes. Lai arī progresējošas aknu slimības dēļ ir grūti noteikt cēloņsakarību, iespējamo risku nevar pilnībā izslēgt.
Viekirax ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 4.2., 4.3., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Cirozes pacientiem: • Uzraudzīt aknu dekompensācijas klīniskās pazīmes un simptomus (piemēram, ascīts, aknu encefalopātija, varikozu vēnu asiņošana). • Uzsākot ārstēšanu, pirmo 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un, ņemot vērā klīniskos rādītājus, arī vēlāk, ir nepieciešami aknu laboratoriskie izmeklējumi. • Ja pacientam novēro aknu dekompensācijas pazīmes, ārstēšana jāpārtrauc.
ALAT līmeņa paaugstināšanās
Klīniskajos pētījumos par Viekirax un dasabuvīra lietošanu kopā ar ribavirīnu vai bez tā aptuveni 1% dalībnieku (35 no 3039) radās pārejoša ALAT līmeņa paaugstināšanās līdz līmenim, kas > 5 reizes augstāks par normu. ALAT līmeņa paaugstināšanās bija asimptomātiska un parasti tika novērota terapijas pirmajās četrās nedēļās, turklāt netika novērota vienlaicīga bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Turpinot lietot, Viekirax un dasabuvīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā, ALAT līmenis aptuveni divu nedēļu laikā pēc paaugstināšanās pakāpeniski pazeminājās.
5

Šī ALAT līmeņa paaugstināšanās ievērojami biežāka (6 no 25) bija pētījumu dalībnieku apakšgrupās, kas lietoja etinilestradiolu saturošas zāles, piemēram, kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus vai kontraceptīvos vaginālos gredzenus (skatīt 4.3. apakšpunktu). Turpretim ALAT paaugstināšanās gadījumu sastopamība pētījuma dalībniecēm, kuras lietoja cita veida estrogēnus, kas parasti tiek lietoti hormonu aizstājterapijai (t. i., perorāli un lokāli lietojamās estradiola un konjugēto estrogēnu formas), bija līdzīga tai (aptuveni 1% katrā grupā), kas novērota pētījuma dalībniecēm, kuras nelietoja estrogēnus saturošas zāles.
Pacientēm, kuras lieto etinilestradiolu saturošas zāles (t. i., vairumu kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu vai kontraceptīvos vaginālos gredzenus), to vietā jāsāk lietot alternatīvi kontracepcijas līdzekļi (piemēram, tie, kas satur tikai progestīnu, vai nehormonālie kontracepcijas līdzekļi) pirms sākt ārstēties ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Lai gan ar Viekirax un dasabuvīru saistītā AlAT līmeņa paaugstināšanās ir asimptomātiska, pacienti jāinstruē uzmanīties no agrīnajiem aknu iekaisuma brīdinājuma simptomiem, piemēram, nespēka, vājuma, ēstgribas zuduma, sliktas dūšas un vemšanas, kā arī vēlīnajām pazīmēm, piemēram, dzeltes un izkārnījumu krāsas pārmaiņām, kā arī šādu simptomu gadījumā nekavējoties konsultēties ar ārstu. Ierastā veidā jākontrolē aknu enzīmu līmenis pacientiem, kam nav aknu ciroze (par cirozes gadījumiem, skatīt iepriekš). Zāļu lietošanas agrīnas pārtraukšanas dēļ ir iespējama rezistences attīstība, tomēr ietekme uz turpmāko terapiju nav zināma.
Grūtniecība un ribavirīna lietošana
Skatīt arī 4.6. apakšpunktu.
Lietojot Viekirax kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm un pacientu partnerēm, skatīt 4.6. apakšpunktu un sīkāku informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.
Lietošana kopā ar takrolimu, sirolimu un everolimu
Lietojot Viekirax un dasabuvīru vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamo takrolimu, sirolimu vai everolimu, palielinās imūnsupresantu koncentrācija, jo ritonavīrs inhibē CYP3A (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot Viekirax un dasabuvīru vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamo takrolimu, novēroti nopietni un/vai dzīvībai bīstami notikumi, un līdzīgs risks var būt sagaidāms ar sirolimu un everolimu.
Jāizvairās lietot takrolimu vai sirolimu vienlaicīgi ar Viekirax un dasabuvīru, ja vien ieguvums nepārsniedz risku. Ja takrolims vai sirolims tiek lietots vienlaicīgi ar Viekirax un dasabuvīru, jāievēro piesardzība. Ieteicamās devas un uzraudzības stratēģiju skatīt 4.5 apakšpunktā. Everolimu nevar lietot, jo trūkst atbilstošas devas stipruma devas pielāgošanai.
Sākot lietot Viekirax un dasabuvīru, kā arī visā šo zāļu lietošanas laikā, jāuzrauga takrolima vai sirolimu koncentrācija asinīs un pēc vajadzības jāpielāgo zāļu deva un/vai lietošanas biežums. Bieži jāpārbauda, vai pacientiem nav kādu izmaiņu nieru darbībā vai ar takrolimu vai sirolimu saistītu nevēlamo blakusparādību. Papildu norādījumus par takrolima vai sirolima lietošanu un uzraudzību skatīt tā zāļu aprakstā.
Genotipa specifiska aktivitāte
Terapijas shēmas atkarībā no CHV genotipa skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par viroloģisko un klīnisko aktivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā.
Pacientiem ar 2., 3., 5. un 6. genotipa CHV infekciju Viekirax efektivitāte nav noteikta, tādēļ Viekirax nav atļauts lietot pacientiem ar šo genotipu vīrusu infekcijām.
Vienlaicīga lietošana ar citiem tiešās darbības pretvīrusu medikamentiem pret CHV
Viekirax efektivitāte un drošums ir pierādīts kombinācijai ar dasabuvīru ar vai bez ribavirīna. Viekirax vienlaicīga lietošana ar citām pretvīrusu zālēm nav pētīta un tādēļ nav ieteicama.
6

Atkārtota terapija
Viekirax efektivitāte pacientiem, kuri jau ir saņēmuši šo preparātu vai tās pašas grupas zāles (NS3/4A inhibitorus vai NS5A inhibitorus), nav pierādīta. Par krustenisko rezistenci, skatīt arī 5.1 apakšpunktā.
Glikokortikoīda lietošana, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, flutikazons)
Piesardzība jāievēro, ja Viekirax lieto kopā ar flutikazonu vai citiem glikokortikoīdiem, ko metabolizē CYP3A4. Vienlaicīga lietošana kopā ar inhalējamiem glikokortikoīdiem, ko metabolizē CYP3A4, var palielināt glikokortikoīdu sistēmisko iedarbību, un, ritonavīru saturošu lietošanas shēmu gadījumā ir ziņots par Kušinga sindromu un sekojošu virsnieru nomākumu. Viekirax vienlaicīga lietošana kopā ar glikokortikoīdiem, it īpaši ilgtermiņa periodā, jāuzsāk tikai tad, ja potenciālais ieguvums no terapijas atsver sistēmisko kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar kolhicīnu
Viekirax ar vai bez dasabuvīra mijiedarbība ar kolhicīnu nav izvērtēta. Kolhicīna devas samazināšana vai ārstēšanas ar kolhicīnu pārtraukšana ieteicama pacientiem ar normālu nieru vai aknu funkciju, ja ir nepieciešama ārstēšana ar Viekirax, ar vai bez dasabuvīra. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, kolhicīna lietošana ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Lietošanai kopā ar statīniem
Simvastatīna, lovastatīna un atorvastīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Rosuvastatīns Paredzams, ka Viekirax ar dasabuvīru palielinātu rosuvastatīna iedarbību vairāk kā 3 reizes. Ja rosuvastatīna terapija ir nepieciešama ārstēšanas periodā, maksimālai rosuvastatīna dienas devai vajadzētu būt 5 mg (skatīt apakšpunktu 4.5., 2. tabulu). Rosuvastatīnu, kombinējot ar Viekirax bez dasabuvīra, rosuvastatīna darbības pieaugums ir mazāk izteikts. Šajā kombinācijā maksimālajai rosuvastatīna dienas devai vajadzētu būt 10 mg (skatīt apakšpunktu 4.5., 2. tabulu).
Pitavastatīns un fluvastatīns Mijiedarbība starp pitavastatīnu, fluvastatīnu un Viekirax nav pētīta. Teorētiski, paredzams, ka Viekirax ar vai bez dasabuvīra paaugstinās pitavastatīna un fluvastatīna iedarbību. Pitavastatīna/ fluvastatīna īslaicīga pārtraukšana ir ieteicama uz laiku, kamēr notiek ārstēšana ar Viekirax. Ja ārstēšanās periodā ir nepieciešama statīnu lietošana, ir iespēja lietot samazinātu pravastatīna/ rosuvastatīna devu (skatīt apakšpunktu 4.5., 2. tabula).
Pacientu ar HIV blakusinfekciju ārstēšana
Ritonavīru mazās devās, kas ir daļa no noteiktās Viekirax devas kombinācijas, var izvēlēties PI rezistences gadījumā pacientiem ar HIV blakusinfekciju, kas netiek ārstēti ar antiretrovirālo terapiju. Pacientus ar HIV blakusinfekciju bez surpresīvās pretretrovīrusu terapijas nedrīkst ārstēt ar Viekirax.
Zāļu mijiedarbība rūpīgi jāuzrauga, ņemot vērā HIV blakusinfekcijas apstākļus (sīkāk skatīt apakšpunktu 4.5., 2. tabulu).
Atazanavīrs var tikt lietots kopā ar Viekirax un dasabuvīru, ja lieto vienlaicīgi. Ņemot vērā, ka atazanavīrs jālieto bez ritonavīra, tā kā ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā tiek lietots kā daļa no Viekirax. Vienlaicīga lietošana paaugstinātu hiperbilirubinēmijas risku (ieskaitot acu dzelti), jo īpaši, kad ribavirīns ir daļa no hepatīta C ārstēšanas terapijas.
7

Darunavīrs, dozēts 800 mg vienu reizi dienā, ja vienlaicīgi lietots kopā ar Viekirax un dasabuvīru, ja nav plašās PI rezistences (pazeminātas darunavīra iedarbības). Jāņem vērā, ka darunavīrs jālieto bez ritonavīra, tā kā ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā tiek lietots kā daļa no Viekirax.
HIV proteāzes inhibitori, izņemot atazanavīru un darunavīru (piemēram, indinavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs, lopinavīrs/ ritonavīrs) ir kontrindicēti (skatīt 4.3. apakšpunktā).
Raltegravīra iedarbība ir būtiski palielināta (2 reizes). Kombinācija nebija saistīta ar jebkādiem konkrētiem drošuma apsvērumiem ierobežotā pacientu grupā, kas tika ārstēta 12-24 nedēļas
Rilpivirīna iedarbība būtiski palielinās (3 reizes), kad rilpivirīns tiek lietots kopā ar Viekirax un dasabuvīru, ar izrietošu potenciālu QT pagarināšanos. Ja HIV proteāzes inhibitoru pievieno (atazanavīru, darunavīru), rilpivirīna iedarbība var vēl vairāk palielināties un tādēļ nav rekomendējama. Rilpivirīnu jālieto piesardzīgi, atkārtoti kontrolējot EKG.
NNRTI, izņemot rilpivirīnu (efavirenzs, etravirīns un nevirapīns) lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).
B vīrushepatīta reaktivācija
Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Depresija vai psihiska slimība
Ziņots par depresijas un retāk pašnāvniecisku domu gadījumiem, lietojot Viekirax ar vai bez dasabuvīra terapijas, lielākajā daļā gadījumu kombinācijā ar ribavirīnu. Lai gan dažos gadījumos pacienta anamnēzē bija depresija, psihiska slimība un/vai vielu ļaunprātīga lietošana, cēloņsakarību ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra terapijas izslēgt nav iespējams. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar depresiju vai psihisku slimību anamnēzē. Pacienti un kopēji ir jāinstruē informēt zāļu parakstītāju par jebkādām izmaiņām uzvedībā un garastāvoklī un jebkādām pašnāvnieciskām domām.
Lietošana cukura diabēta pacientiem
Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, cukura diabēta pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, ir rūpīgi jākontrolē cukura līmenis, jo īpaši ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā, un nepieciešamības gadījumā jāmaina diabēta medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli.
Pediatriskā populācija
Viekirax drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Viekirax var lietot kopā ar dasabuviru vai bez tā. Vienlaicīgas lietošanas laikā šīs aktīvās vielas mijiedarbojas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šo vielu mijiedarbība ir uzskatāma par kombinētu.
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Lietošana vienlaicīgi ar enzīmu induktoriem var palielināt nevēlamo blakusparādību un AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 2. tabulu). Lietošana vienlaicīgi ar etinilestradiolu var palielināt AlAT līmeņa
8

paaugstināšanās risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Kontrindicēto enzīmu induktoru piemēri ir norādīti 4.3. apakšpunktā.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Viekirax spēja ietekmēt citu zāļu farmakokinētiku In vivo veiktos zāļu mijiedarbības pētījumos ir vērtēta kombinācijas (arī ritonavīra) kopējā efektivitāte.
Tālāk ir aprakstītas specifiskās transportvielas un metabolizējošie enzīmi, ko ietekmē Viekirax lietošana kopā ar dasabuvīru vai bez tā. Visus ieteikumus par iespējamo mijiedarbību ar citām zālēm un ieteicamās devas skatīt 2. tabulā.
Zāles, kuras metabolizē CYP3A4 Ritonavīrs spēcīgi inhibē CYP3A. Viekirax (kopā ar dasabuvīru vai bez tā) lietošana vienlaicīgi ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē CYP3A, var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā. Zāles, kuru klīrenss ir stipri atkarīgs no CYP3A un kuru līmeņa palielināšanās plazmā ir saistīta ar nopietnām blakusparādībām, lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).
Mijiedarbības pētījumos vērtētie CYP3A4 substrāti, kuru devas varētu būt jāsamazina un/vai to lietošanas laikā jānodrošina klīniska uzraudzība (skatīt 2. tabulu), ir ciklosporīns, sirolims, takrolims, amlodipīns, rilpivirīns un alprazolāms. Citi CYP3A4 substrāti, kuru deva var būt jāsamazina un, kuru lietošanas laikā jānodrošina klīniska uzraudzība, ir kalcija kanālu blokatori (piemēram, nifedipīns) un trazodons. Lai gan CYP3A metabolizē arī buprenorfīnu un zolpidēmu, zāļu mijiedarbības pētījumu rezultāti liecina, ka vienlaicīgas Viekirax lietošanas (kopā ar dasabuvīru vai bez tā) laikā to deva nav jāpielāgo (skatīt 2. tabulu).
Zāles, kuras transportē OATP un OCT1 Paritaprevīrs inhibē transportvielas OATP1B1 un OATP1B3 uzņemšanu aknās, un paritaprevīrs kopā ar ritonavīru inhibē OATP2B1. Ritonavīrs ir OCT1 inhibitors in vitro, bet klīniskā saistība nav zināma. Viekirax (kopā ar dasabuvīru vai bez tā) lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 vai OCT1 substrāti, var palielināt šo transportvielu substrātu koncentrāciju plazmā, un tādēļ, iespējams, var būt jāpielāgo to deva un jānodrošina klīniska uzraudzība. Šādas zāles ir arī daži statīni (skatīt 2. tabulu), feksofenadīns, repaglinīds un angiotenzīna II receptoru antagonisti (piemēram, valsartāns).
Zāļu mijiedarbības pētījumos vērtētie OATP1B1/3 substrāti ir pravastatīns un rosuvastatīns (skatīt 2. tabulu).
Zāles, kuras transportē KVRP (krūts vēža rezistentais proteīns) Paritaprevīrs, ritonavīrs un dasabuvīrs inhibē KVRP in vitro. Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir KVRP substrāti, var palielināt šo transportvielu substrātu koncentrāciju plazmā, un tādēļ, iespējams, var būt jāpielāgo to deva un jānodrošina klīniska uzraudzība. Šādas zāles ir sulfasalazīns, imatinibs un daži statīni (skatīt 2. tabulu).
Zāļu mijiedarbības pētījumos vērtētie KVRP substrāti iekļaujot rosuvastatīnu (skatīt 2. tabulu).
Zāles, kuras transportē P-glikoproteīns zarnās Lai gan paritaprevīrs, ritonavīrs un dasabuvīrs in vitro inhibē P-gp, pēc vienlaicīgas Viekirax un dasabuvīra kombinācijas lietošanas nozīmīgas P-gp substrāta digoksīna iedarbības intensitātes pārmaiņas nav novērotas. Tomēr digoksīna vienlaicīgas lietošanas ar Viekirax bez dasabuvīra gadījumā, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā (skatīt 2. tabulu). Viekirax var palielināt zāļu iedarbību, kuras ir jutīgas pret P-gp aktivitātes izmaiņām zarnās (piemēram, dabigatrāna eteksilāts).
Zāles, kuras metabolizē glikuronidācija (UGT1A1) Paritaprevīrs, ombitasvīrs un dasabuvīrs inhibē UGT1A1. Vienlaicīga Viekirax (kopā ar dasabuvīru vai bez tā) un zāļu, ko galvenokārt metabolizē UGT1A1, lietošana var palielināt to koncentrāciju plazmā, tādēļ gadījumos, kad tiek lietotas zāles ar šauru terapeitisko indeksu, piemēram, levotiroksīns, ir ieteicama parastā klīniskā novērošana. Konkrētākus norādījumus par raltegravīru un buprenorfīnu, kuri izvērtēti zāļu mijiedarbības pētījumos, skatīt arī 2. tabulā.
9

Zāles, kuras metabolizē CYP2C19 Vienlaicīga Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā lietošana var vājināt CYP2C19 metabolizēto zāļu (piemēram, lansoprazola, esomeprazola un s-mefenitoīna) iedarbības intensitāti, kuras dēļ ir jāpielāgo devas un/vai jānodrošina klīniska uzraudzība. Mijiedarbības pētījumos vērtētie CYP2C19 substrāti ir omeprazols un escitaloprāms (skatīt 2. tabulu).
Zāles, kuras metabolizē CYP2C9 Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā lietošana neietekmēja CYP2C9 substrāta varfarīna iedarbības intensitāti. Nav paredzams, ka būtu jāpielāgo citu CYP2C9 substrātu (NPL, piemēram, ibuprofēna), pretdiabēta līdzekļu (piemēram, glimepirīda, glipizīda) devas.
Zāles, kuras metabolizē CYP2D6 vai CYP1A2 Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā) lietošana neietekmēja CYP2D6/CYP1A2 substrāta duloksetīna iedarbības intensitāti. Samazinājās CYP1A2 substrāta ciklobenzaprīna iedarbības intensitāte. Ja tiek lietoti citi CYP1A2 substrāti (piemēram, ciprofloksacīns, ciklobenzaprīns, teofilīns vai kofeīns), var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana. Nav paredzams, ka būtu jāpielāgo CYP2D6 substrātu (piemēram, desipramīna, metoprolola vai dekstrometorfāna) devas.
Zāles, kuras izdalās caur nierēm, izmantojot transportvielu proteīnu Ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs neaizkavē organiskās anjonu transportvielas (OAT1) in vivo, kā parāda mijiedarbības trūkums ar tenofovīru (OAT1 substrātu). In vitro pētījumi liecina, ka ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs neinhibē organisko katjonu pārvadātājus (OCT2), organiskās anjonu transportvielas (OAT3) vai vairāku zāļu un toksisko proteīnu izdalīšanās proteīnus (MATE1 un MATE2K) klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
Tāpēc nav paredzams, ka Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā ietekmēs zāles, kuru ekskrēcija galvenokārt notiek caur nierēm ar šīm transportvielām (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Citu zāļu spēja ietekmēt ombitasvīra, paritaprevīra un dasabuvīra farmakokinētiku
Zāles, kuras inhibē CYP3A4 Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem var palielināt paritaprevīra koncentrāciju (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).
Enzīmu induktori Ir paredzams, ka Viekirax un dasabuvīra lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem enzīmu induktoriem pazeminās ombitasvīra, paritaprevīra, ritonavīra un dasabuvīra koncentrāciju plazmā un vājinās to terapeitisko iedarbību. Kontrindicēto enzīmu induktoru piemēri ir norādīti 4.3. apakšpunktā un 2.tabulā.
Zāles, kuras inhibē CYP3A4 un transportvielu proteīnus Paritaprevīrs tiek eliminēts caur CYP3A4 metabolisma ceļu un izvadīts ar žulti (aknu transportvielu OATP1B1, P gp un KVRP - substrāts). Jāpievērš uzmanība, kad Viekirax lietots kopā ar zālēm, kuras ir gan mēreni CYP3A4 inhibitori, gan vairāku transportvielu inhibitori (P-gp, KVRP un/vai OATP1B1/ OATP1B3). Šīs zāles var klīniski nozīmīgi palielināt paritaprevīra iedarbības intensitāti (piemēram, ritonavīrs ar atazanavīru, eritromicīnu, diltiazēmu vai verapamilu).
Zāles, kuras inhibē transportvielu proteīnus P- gp, KVRP, OATP1B1 un/vai OATP1B3 spēcīgiem inhibitoriem ir potenciāls palielināt paritaprevīra iedarbību. Nav paredzams, ka šo transportvielu inhibīcija izraisīs klīniski nozīmīgu ombitasvīra un dasabuvīra iedarbības intensitātes pastiprināšanos.
Pacienti, kuri lieto K vitamīna antagonistus
Tā kā, lietojot Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā, var mainīties aknu darbība, ieteicams rūpīgi uzraudzīt Starptautiskā Standartizētā Koeficienta (International Normalised Ratio (INR)) vērtības.
10

Zāļu mijiedarbības pētījumi

Ieteikumi par Viekirax ar vai bez dasabuvīra lietošanu kopā ar citiem medikamentiem ir norādīti 2. tabulā.

Ja pacients jau lieto zāles vai uzsāk zāļu lietošanu Viekirax ar vai bez dasubavīra lietošanas laikā, kur potenciālā mijiedarbība ir paredzama, jāapsver vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana vai atbilstoša klīniskā kontrole (2. tabula).

Ja vienlaicīgi lietoto zāļu devu pielāgošanu veic saistībā ar Viekirax vai Viekirax ar dasubavīra terapiju, devas atkārtoti jāpielāgo, kad Viekirax vai Viekirax ar dasubavīru lietošana ir pabeigta.

2. tabulā sniegta informācija par vidējo rādītāju attiecību pēc mazāko kvadrātu metodes (Least Squares Means Ratio (90% ticamības intervāls)) efektu uz Viekirax (ar dasabuvīru vai bez tā) un vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju.

Mijiedarbības apjoms, ja lieto kopā ar zālēm, kas uzskaitītas 2. tabulā, ir līdzīgs (≤ 25% atšķirība vidējo rādītāju attiecībās pēc mazāko kvadrātu metodes (Least Squares Means Ratio)) starp Viekirax terapiju ar vai bez dasabuvīra, ja vien nav norādīts citādi. Zāļu mijiedarbība tika vērtēta Viekirax un dasabuvīra shēmai, bet ne Viekirax bez dasabuvīra shēmai ar karbamazepīnu, furosemīdu, zolpidēmu, darunavīru (divreiz dienā), darunavīru (lietošana vakarā), atazanavīru (lietošana vakarā), rilpivirīnu, abakavīru/lamivudīnu, dolutegravīru, metformīnu, sulfometoksazolu/trimetoprimu, ciklobenzaprīnu, karisoprodolu, hidrokodonu/paracetamolu vai diazepāmu. Tādējādi, lietojot šīs zāles, pētījumu rezultātus un dozēšanas rekomendācijas Viekirax un dasabuvīra shēmai var ekstrapolēt uz Viekirax bez dasabuvīra.

Paritaprevīra, ombitasvīra, dasabuvīra un vienlaicīgi lietotām zālēm bultiņu virziens norāda iedarbības izmaiņu virzienu (Cmax un AUC) (↑= pieaugums vairāk nekā par 20%, ↓ = samazinājums vairāk nekā par 20%, ↔ = nav izmaiņu vai izmaiņas ir mazākas nekā par 20%). Šis saraksts nav pilnīgs.

2. tabula. Viekirax (kopā ar dasabuvīru vai bez tā) mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles un

LIETO

IEDARBĪB Cmax

iespējamais

KOPĀ AR A

mijiedarbības

mehānisms

ALFA1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

Alfuzosīns

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

↑ alfuzosīns

Mehānisms:

dasabuvīra

ritonavīrs

inhibē CYP3A.

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

AMINOSALICILĀTS

Sulfasalazīns Viekirax ar

vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra

paritaprevīrs,

ritonavīrs un

dasabuvīrs

inhibē KVRP.

Nav pētīts. Paredzams: ↑ sulfasalazīns

Viekirax ar vai bez dasabuvīra vienlaicīgi lietojot ar sulfasalazīnu, jāievēro piesardzība.

ANGIOTENSĪNA RECEPTORU BLOKATORI

Valsartāns

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Losartāns

vai bez

↑ valsartāns

Kandesartāns dasabuvīra ↑ losartāns

↑ kandesartāns

Mehānisms:

paritaprevīrs

inhibē CYP3A4

Ir ieteicama pacientu
klīniska novērošana. un devas samazināšana, kad Viekirax ar vai bez
dasabuvīra tiek lietots kopā ar angiotensīna receptoru blokatoriem.

11

Zāles un

LIETO

IEDARBĪB Cmax

iespējamais

KOPĀ AR A

mijiedarbības

mehānisms

un/vai OATP1B

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

ĀNTIANGINĀLIE/ ANTIARITMISKI LĪDZEKĻI

Amiodarons

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Disopiramīds vai bez

Dronedarons dasabuvīra ↑ amiodarons

Hinidīns

↑ disopiramīds

Ranolazīns

↑ dronedarons

↑ hinidīns

Mehānisms:

↑ ranolazīns

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4.

Digoksīns

Viekirax + ↔ digoksīns 1,15

dasabuvīrs

(1,04-

Viena 0,5 mg

1,27)

deva

↔

1,03

ombitasvīrs (0,97-

Mehānisms:

1,10)

paritaprevīrs,

↔

0,92

ritonavīrs un

paritaprevīrs (0,80-

dasabuvīrs

1,06)

inhibē P-gp.

↔

0,99

dasabuvīrs (0,92-

1,07)

Viekirax bez

↑ digoksīns

1,58 (1,43-

dasabuvīra

1,73)

1,16 (1,091,23)
1,00 (0,981,03)
0,94 (0,811,08)
0,97 (0,911,02)
1,36 (1,211,54)

1,01 (0,97-1,05)
0,99 (0,96-1,02)
0,92 (0,82-1,02)
0,99 (0,92-1,07)
1,24 (1,07-1,43)

↔ ombitasvīrs
↔ paritaprevīrs

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs tam, kas novērots ar Viekirax +
dasabuvīru.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaut arī digoksīna devas pielāgošana nav nepieciešama, ir ieteicama atbilstoša digoksīna līmeņa kontrole serumā.
Samazināt digoksīna devu par 30-50 %. Ieteicama atbilstoša digoksīna līmeņa kontrole serumā.

ANTIBIOTIKAS (SISTĒMISKAI LIETOŠANAI)

Klaritromicīns Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

↑ klaritromicīns

Telitromicīns dasabuvīra

↑ telitromicīns

Mehānisms:

klaritromicīns

↑ paritaprevīrs

un ritonavīrs

↑ dasabuvīrs

inhibē

CYP3A4/P-gp.

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eritromicīns
Mehānisms: eritromicīns, paritaprevīrs, ritonavīrs un dasabuvīrs inhibē CYP3A4/P-gp. Fuzidīnskābe

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams: vai bez dasabuvīra ↑ eritromicīns
↑ paritaprevīrs ↑ dasabuvīrs
Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams: vai bez

Viekirax ar vai bez
dasabuvīra lietojot kopā ar eritromicīnu var paaugstināt eritromicīna un paritaprevīra koncentrāciju. Ieteicams ievērot piesardzību. Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt

12

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4.

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

dasabuvīra ↑ fuzidīnskābe

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri 4.3. apakšpunktu).

sulfometoksazol Viekirax ar s, trimetoprims dasabuvīru

800/160 mg divreiz dienā

Mehānisms:

dasabuvīra

iedarbības

pastiprināšanās,

iespējams,

tādēļ, ka

trimetoprims

Viekirax

inhibē CYP2C8 bez

dasabuvīra

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI

Enzalutamīds Viekirax ar

vai bez

Mitotāns

dasabuvīra

Mehānisms: enzalutamīds vai mitotāns inhibē CYP3A4.

↑ sulfamet-

1,21

1,17

1,15

oksazols, (1,15-1,28) (1,14-1,20) (1,10-1,20)

↑ trimeto-

1,17

1,22

1,25

prims

(1,12-1,22) (1,18-1,26) (1,19-1,31)

↔

0,88

0,85

NP

ombitasvīr (0,83-0,94) (0,80-0,90)

s

↓

0,78

0,87

NP

paritaprevī (0,61-1,01) (0,72-1,06)

rs

↑

1,15

1,33

NP

dasabuvīrs (1,02-1,31) (1,23-1,44)

Nav pētīts:

paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīru.

Nav pētīts. Paredzams:

↓ ombitasvīrs ↓ paritaprevīrs ↓ dasabuvīrs

Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Imatinibs
Mehānisms: paritaprevīrs, ritonavīrs un dasabuvīrs inhibē KVRP.

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

↑ imatinibs

dasabuvīra

Ir ieteicama pacientu
klīniska novērošana un imatinība devas samazināšana.

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns

Viekirax +

dasabuvīrs

viena 5 mg

deva un citi K

vitamīna

antagonisti

Viekirax bez dasabuvīra

↔ Rvarfarīns
↔ Svarfarīns
↔ ombitasvīrs
↔ paritaprevīrs
↔ dasabuvīrs
↔ Rvarfarīns ↔ S-

1,05

0,88

0,94

(0,95- (0,81-

(0,84-1,05)

1,17)

0,95)

0,96

0,88

0,95

(0,85- (0,81-

(0,88-1,02)

1,08)

0,96)

0.94

0.96

0.98

(0,89- (0,93-

(0,95-1,02)

1,00)

1,00)

0,98 1,07

0,96

(0,82- (0,89-

(0,85-1,09)

1,18)

1,27)

0,97

0,98

1,03

(0,89- (0,91-

(0,94-1,13)

1,06)

1,06)

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

Kaut arī nav paredzamas izmaiņas varfarīna farmakokinētikā, ieteicams rūpīgi kontrolēt INR, lietojot jebkuru K vitamīna antagonistu. Tas
nepieciešams tāpēc, ka, lietojot Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā, mainās aknu darbība.

13

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms
Dabigatrāna eteksilāts
Mehānisms: paritaprevīrs un ritonavīrs inhibē intestinālo Pgp.

LIETO KOPĀ AR
Viekirax ar vai bez dasabuvīra

IEDARBĪB Cmax A
varfarīns ↔ Paritaprevīrs ↔ Ombitasvīrs Nav pētīts. Paredzams:
↑ dabigatrāna eteksilāts

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri
Viekirax bez dasabuvīra var paaugstināt dabigatrāna eteksilāta koncentrāciju plazmā. Ieteicams ievērot piesardzību.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns 200 mg vienu

Viekirax + dasabuvīrs

↔

1,10

karbamazepī (1,07-

ns

1,14)

1,17 (1,131,22)

1,35 (1,27-1,45)

reizi dienā turpinot 200 mg divas reizes

↓

0,84

karbamazepī (0,82-

na 10, 11 - 0,87)

0,75 (0,730,77)

0,57 (0,54-0,61)

dienā

epoksīds

Mehānisms: karbamazepīns inducē CYP3A4.

↓

0,69

0,69

N/A

ombitasvīrs (0,61- (0,64-

0,78)

0,74)

↓

0,34

0,30

N/A

paritaprevīrs (0,25- (0,23-

0,48)

0,38)

↓ dasabuvīrs 0,45

0,30

N/A

(0,41- (0,28-

0,50)

0,33)

Viekirax bez

Nav pētīts: līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax + dasabuvīru.

dasabuvīra

Fenobarbitāls

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams: vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra ↓ ombitasvīrs

fenobarbitāls

↓ paritaprevīrs

inducē CYP3A4.

↓ dasabuvīrs

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fenitoīns
Mehānisms: fenitoīns inducē CYP3A4.

Viekirax ar vai bez dasabuvīra

Nav pētīts. Paredzams:
↓ ombitasvīrs ↓ paritaprevīrs ↓ dasabuvīrs

S-mefenitoīns
Mehānisms: ritonavīrs inducē CYP2C19.

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams: vai bez dasabuvīra ↓ s-mefenitoīns

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Klīniska novērošana un s-mefenitoīna devas pielāgošana var būt nepieciešama.

ANTIDEPRESANTI

Escitaloprāms Viekirax + ↔

1,00

0,87

N/A

dasabuvīrs escitaloprām (0,96- (0,80-

Escitaloprāma devas pielāgošana nav

14

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms Viena 10 mg
deva

LIETO KOPĀ AR

Viekirax bez dasabuvīra

Duloksetīns Viena 60 mg deva

Viekirax + dasabuvīrs

Viekirax bez dasabuvīra

Trazodons
Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4.

Viekirax ar vai bez dasabuvīra

IEDARBĪB Cmax A

AUC

Ctrough

s

1,05)

0,95)

↑ S-

1,15

1,36

N/A

desmetilcital (1,10- (1,03-

oprāms

1,21)

1,80)

↔

1,09

1,02

0,97

ombitasvīrs (1,01- (1,00-

(0,92-1,02)

1,18)

1,05)

↔

1,12

0,98

0,71

paritaprevīrs (0,88- (0,85-

(0,56-0,89)

1,43)

1,14)

↔

1,10

1,01

0,89

dasabuvīrs (0,95- (0,93-

(0,79-1,00)

1,27)

1,10)

↓

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

escitaloprām s

tam, kas novērots ar Viekirax + dasabuvīru.

↔ S-

1,17

1,07 N/A

desmetilcital (1,08-

(1,01-

oprāms

1,26)

1,13)

↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ombitasvīrs

tam, kas novērots ar Viekirax +

↔

dasabuvīru.

paritaprevīrs

↓

0,79

0,75

N/A

dulkosetīns (0,67- (0,67-

0,94)

0,83)

↔

0.98

1.00

1.01

ombitasvīrs (0.88- (0.95-

(0.96-1.06)

1.08)

1.06)

↓

0.79

0.83

0.77

paritaprevīrs (0.53- (0.62-

(0.65-0.91)

1.16)

1.10)

↔

0,94

0,92

0,88

dasabuvīrs (0,81- (0,81-

(0,76-1,01)

1,09)

1,04)

↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

dulkosetīns tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ombitasvīrs tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru

↔

1,07

0,96

0,93

paritaprevīrs (0,63-

(0,70- (0,76-1,14)

1,81)

1,32)

Nav pētīts. Paredzams:

↑ trazodons

Klīniskie komentāri nepieciešama.
Duloksetīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Trazodonu jālieto ievērojot uzmanību un jāapsver iespējami mazākā trazodona devas lietošana.

ANTIDIURĒTISKAIS HORMONS

Konivaptāns

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra ↑ konivaptāns

konivaptāns un

↑ paritaprevīrs

paritaprevīrs/

↑ dasabuvīrs

ritonavīrs/

ombitasvīrs

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

15

Zāles un

LIETO

iespējamais

KOPĀ AR

mijiedarbības

mehānisms

inhibē

CYP3A4/P-gp.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Ketokonazols Viekirax ar

400 mg vienu dasabuvīru

reizi dienā

Mehānisms: ketokonazols un
paritaprevīrs/ ritonavīrs/ ombitasvīrs inhibē CYP3A4/P-gp.

Viekirax bez dasabuvīra

Itrakonazols Posakonazols

Viekirax + dasabuvīrs

Mehānisms: itrakonazols, posakonazols un
paritaprevīrs/ ritonavīrs/ ombitasvīrs inhibē CYP3A4 un/vai P-gp.

Viekirax bez dasabuvīra

IEDARBĪB Cmax A

AUC

Ctrough

↑

1,15

2,17

N/A

ketokonazol (1,09- (2,05-

s

1,21)

2,29)

↔

0,98

1,17

N/A

ombitasvīrs (0,90- (1,11-

1,06)

1,24)

↑

1,37

1,98

N/A

paritaprevīrs (1,11- (1,63-

1,69)

2,42)

↑ dasabuvīrs 1,16

1,42

N/A

(1,03- (1,26-

1,32)

1,59)

↑

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ketokonazol

tam, kas novērots ar Viekirax +

s

dasabuvīru.

↑

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ombitasvīrs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

↑

1,72

2,16 N/A

paritaprevīrs (1,32-

(1,76-

2,26)

2,66)

Nav pētīts. Paredzams:

↑ itrakonazols ↑ posakonazols ↑ paritaprevīrs ↑ dasabuvīrs

Vorikonazols
Mehānisms: ritonavīrs inducē CYP2C19 un ritonavīrs inhibē CYP3A4

Viekirax ar vai bez dasabuvīra

Nav pētīts. Paredzams CYP2C19 plašajiem metabolizētājiem:
↓ vorikonazols ↑ paritaprevīrs ↑ dasabuvīrs
Nav pētīts. Paredzams, ka vājiem CYP2C19 metabolizētājiem:

↑ vorikonazols ↑ paritaprevīrs ↑ dasabuvīrs

Klīniskie komentāri
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

PRETPODAGRAS ZĀLES

Kolhicīns

Viekirax ar

vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra

ritonavīrs inhibē

CYP3A4.

Nav pētīts. Paredzams: ↑ kolhicīns

16

Samazināta kolhicīna deva vai ārstēšanas ar kolhicīnu pārtraukšana ir ieteicama pacientiem
ar normālu nieru vai

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

ANTIHISTAMĪNA LĪDZEKĻI

Astemizols Terfenadīns
Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4.

Viekirax ar vai bez dasabuvīra

Nav pētīts. Paredzams: ↑ Astemizols/ terfenadīns

Klīniskie komentāri
aknu darbību, ja nepieciešama ārstēšana ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra. Kolhicīna vienlaicīga lietošana ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra ir kontraindicēta pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Feksofenadīns
Mehānisms: paritaprevīrs inhibē OATP1B1.

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams: vai bez
dasabuvīra ↑ Feksofenadīns

Jāievēro piesardzība Viekirax ar vai bez
dasabuvīra lietojot kopā ar feksofenadīnu.

ANTIHIPERLIPIDĒMISKI LĪDZEKĻI

Gemfibrozils Paritaprevīr ↑

1,21

1,38

N/A

600 mg divreiz s/ ritonavīrs paritaprevīrs (0,94- (1,18-

dienā

+

1,57)

1,61)

dasabuvīrs ↑ dasabuvīrs 2,01

11,25

N/A

Mehānisms:

(1,71- (9,05-

gemfibrozila

2,38)

13,99)

izraisītas

Viekirax

Nav pētīts.

CYP2C8 un

bez

Nav paredzama mijiedarbība, lietojot gemfibrozilu

OATP1B1

dasabuvīra

kopā ar Viekirax bez dasabuvīra.

inhibīcijas dēļ ir

iespējama

dasabuvīra un

paritaprevīra

iedarbības

intensitātes

palielināšanās.

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra ↓ ombitasvīrs

rifampicīns

↓ paritaprevīrs

inducē

↓ dasabuvīrs

CYP3A4.

Vienlaicīga Viekirax un dasabuvīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Gemfibrozila devas pielāgošana nav nepieciešama.
Viekirax devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

ANTIPSIHOTISKI LĪDZEKĻI

Lurazidons

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Pimozīds

vai bez

↑ pimozīds,

Kvetiapīns

dasabuvīra ↑ kvetiapīns

↑ lurazidons

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

17

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms Mehānisms: ritonavīrs inducē CYP3A4.

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

PRETTROMBOCĪTU LĪDZEKĻI

Tikagrelors

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Vienlaicīga lietošana ir

vai bez

kontrindicēta (skatīt

Mehānisms: dasabuvīra ↑ tikagrelors

4.3. apakšpunktu).

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4.

BIGUANĪDU GRUPAS PRETHIPERGLIKĒMIJAS LĪDZEKĻI IEKŠĶĪGAI LIETOŠANAI

Metformīns

Viekirax ar

↓

0,77

Viekirax lietojot ar vai

dasabuvīru metformīns (0,71-

0,90

bez dasabuvīra,

Viena 500 mg

0,83) (0,84-0,97)

NP

vienlaicīgi lietota

deva

↔

0,92

metformīna devas

ombitasvīrs (0,87-

1,01

1,01

pielāgošana nav

0,98) (0,97-1,05) (0,98-1,04) nepieciešama.

↓

0,63

paritaprevīrs (0,44-

0,80

1,22

0,91) (0,61-1,03) (1,13-1,31)

↔ dasabuīrs 0,83

(0,74-

0,86

0,95

0,93) (0,78-0,94) (0,84-1,07)

Viekirax

Nav pētīts.

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīra

dasabuvīru.

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns

Viekirax + ↑ amlodipīns 1,26

2,57

NA

Ieteicama amlodipīna

dasabuvīrs

(1,11- (2,31-

devas samazināšana par

Viena 5 mg

1,44)

2,86)

50% un pacientu

deva

↔

1,00

1,00

1,00

klīniska novērošana.

ombitasvīrs (0,95- (0,97-

(0,97-1,04)

Mehānisms:

1,06)

1,04)

ritonavīrs inhibē CYP3A4.

↓

0,77

paritaprevīrs (0,64-

0,94)

0,78 (0,680,88)

0,88 (0,80-0,95)

↔

1,05

1,01

0,95

dasabuvīrs (0,97- (0,96-

(0,89-1,01)

1,14)

1,06)

Viekirax

Nav pētīts.

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīra

dasabuvīru.

Diltiazems

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Jāievēro piesardzība

Verapamils

vai bez

paredzamās

dasabuvīra ↑ diltiazems, verapamils

paritaprevira iedarbības

Mehānisms:

↑ paritaprevīrs

pastiprināšanās dēļ.

inhibē

↑/ ↔ dasabuvīrs

CYP3A4/ P-gp.

Lietojot kopā ar

Viekirax ar vai bez

dasabuvīra, kalcija

kanālu blokatoru devas

samazināšana un

klīniskā novērošana ir

ieteicama.

Nifedipīns

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Lietojot kopā ar

vai bez

Viekirax ar vai bez

18

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms Mehānisms: inhibē CYP3A4.

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

dasabuvīra ↑ nifedipīns

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri
dasabuvīra, kalcija kanālu blokatoru devas samazināšana un klīniskā novērošana ir ieteicama.

KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiols/ Viekirax ar ↔

1,16

1,06

1,12

norgestimāts

dasabuvīru etinilestradio (0,90-

(0,96- (0,94-1,33)

vai bez tā ls

1,50)

1,17)

0,035/0,25 mg

Norgestimāta metabolīti:

vienu reizi

↑ norgestrels 2,26

2,54

2,93

dienā

(1,91-

(2,09- (2,39-3,57)

Mehānisms:

2,67)

3,09)

paritaprevīrs, ombitasvīrs un

↑ norelgestro

2,01 (1,77-

2,60 (2,30-

3,11 (2,51-3,85)

dasabuvīrs var inhibēt UGT.

mīns

2,29)

2,95)

↔

1,05

0,97

1,00

ombitasvīrs (0,81-

(0,81- (0,88- 1,12)

1,35)

1,15)

↓

0,70

0,66

0,87

paritaprevīrs (0,40-

(0,42- (0,67-1,14)

1,21)

1,04)

0,51

0,48

0,53

↓ dasabuvīrs (0,22-

(0,23- (0,30- 0,95)

1,18)

1,02)

Noretindrons Viekirax + ↔

0,83

0,91

0,85

(tikai

dasabuvīrs noretindrons (0,69-

(0,76- (0,64-1,13)

progestīnu

1,01)

1,09)

saturošas zāles) 0,35 mg vienu
reizi dienā

↔ ombitasvīrs

1,00 (0,931,08)

0,99 (0,941,04)

0,97 (0,90-1,03)

↑

1,24

1,23

1,43

paritaprevīrs (0,95-

(0,96- (1,13-1,80)

1,62)

1,57)

↔

1,01

0,96

0,95

dasabuvīrs

(0,90-

(0,85- (0,80-1,13)

1,14)

1,09)

Viekirax

Nav pētīts.

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīra

dasabuvīru.

DIURĒTISKI LĪDZEKĻI

Furosemīds

Viekirax + ↑ furosemīds 1,42

1,08

NA

dasabuvīrs

(1,17-

(1,00-

Viena 20 mg

1,72)

1,17)

deva

↔

1,14

1,07

1,12

Mehānisms:

ombitasvīrs

(1,031,26)

(1,011,12)

(1,08-1,16)

iespējams, paritaprevīrs, ombitasvīrs un dasabuvīrs inhibē UGT1A1.

↔ paritaprevīrs
↔ dasabuvīrs

0,93 (0,631,36) 1,12 (0,961,31)

0,92 (0,701,21) 1,09 (0,961,23)

1,26 (1,16-1,38)
1,06 (0,98-1,14)

Viekirax

Nav pētīts.

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīra

dasabuvīru.

MELNĀ RUDZU GRAUDA ALKALOĪDI

Etinilestradiolu saturošie perorālie kontracepcijas līdzekļi ir kontrindicēti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Noretindrona vai Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Pacienti jākontrolē attiecībā uz klīniskām parādībām. Furosemīda deva var būt jāsamazina par 50%. Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.

19

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms Ergotamīns Dihidroergotamī ns
Ergonovīns Metilergometrīn s
Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4.

LIETO KOPĀ AR
Viekirax ar vai bez dasabuvīra

IEDARBĪB Cmax A

AUC

Nav pētīts. Paredzams: ↑ melno rudzu graudu atvasinājumi

Ctrough

Klīniskie komentāri
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

INHALĒJAMIE GLIKOKORTIKOĪDI

Flutikazons

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra ↑ flutikazons

ritonavīrs inhibē

CYP3A4.

KUŅĢA-ZARNU TRAKTA PROKINĒTISKIE LĪDZEKĻI

Cisaprīds

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra ↑ cisaprīds

ritonavīrs inhibē

CYP3A4.

CHV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

Sofosbuvīrs

Viekirax ar ↑

1,61

2,12

NP

dasabuvīru sofosbuvīr (1,38-1,88) (1,91-2,37)

400 mg vienreiz

s

dienā

↑ GS-

1,02

1,27

NP

331007

(0,90-1,16) (1,14-1,42)

Mehānisms:

↔

0,93

0,93

0,92

paritaprevīrs, ritonavīrs un

ombitasvīr (0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88-0,96) s

dasabuvīrs inhibē BCRP un P-gp

↔

0,81

0,85

0,82

paritaprevī (0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67-1,01)

rs

↔

1,09

1,02

0,85

dasabuvīrs (0,98-1,22) (0,95-1,10) (0,76-0,95)

Viekirax Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs tam, kas novērots

bez

ar Viekirax un dasabuvīru.

dasabuvīra

ĀRSTNIECĪBAS AUGU PREPARĀTI

Divšķautņu

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

asinszāle

vai bez

(Hypericum

dasabuvīra ↓ dasabuvīrs

perforatum)

↓ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

Mehānisms:

divšķautņu

asinszāle inducē

CYP3A4.

Flutikazona vienlaicīga lietošana var palielināt sistēmisko flutikazona ekspozīciju. Viekirax vienlaicīga lietošana ar flutikazonu, it īpaši ilgtermiņā, jāuzsāk, ja iespējamais ārstēšanas ieguvums attaisno sistēmisko kortikosteroīdu izraisīto risku (4.4. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, vienlaicīgi lietota sofosbuvīra devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

20

Zāles un iespējamais

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

mijiedarbības

mehānisms

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: PROTEĀZES INHIBITORI

Ctrough

Klīniskie komentāri

Vispārējo informāciju par ārstēšanu pacientiem ar HIV blakusinfekciju, tai skaitā informāciju par iespējamām

pretvīrusu terapijas shēmām, kuras var lietot, skatīt 4.4. apakšpunktā (Pacientu ar HIV blakusinfekciju ārstēšana).

Atazanavīrs

Viekirax + ↔

0,91

1,01

0,90

Ja vienlaicīgi tiek

dasabuvīrs atazanavīrs

(0,84-

(0,93- (0,81-1,01) lietots Viekirax ar

300 mg vienu

0,99)

1,10)

dasabuvīru, atazanavīra

reizi dienā

↓

0,77

0,83

0,89

ieteicamā deva ir 300

(lietots tajā pašā

ombitasvīrs (0,70-

(0,74- (0,78-1,02) mg bez ritonavīra.

laikā)

0,85)

0,94)

Atazanavīrs jālieto tajā

↑

1,46

1,94

3,26

paša laikā, kad

Mehānisms:

paritaprevīrs (1,06-

(1,34- (2,06-5,16) Viekirax ar dasabuvīru.

atazanavīra

199)

2,81)

Viekirax sastāvā

izraisīta

↔

0,83

0,82

0,79

esošais ritonavīrs

OATP1B1/B3

dasabuvīrs

(0,71-

(0,71- (0,66-0,94) paātrinās atazanavīra

un CYP3A

0,96)

0,94)

farmakokinētiku.

inhibīcija var palielināt paritaprevīra iedarbības intensitāti.

Viekirax bez dasabuvīra

↔ atazanavīrs
↑ paritaprevīrs

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīrs.

2,74

2,87

3,71

(1,76-

(2,08- (2,87-4,79)

Viekirax lietojot ar
dasabuvīru, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Atazanavīrs/ ritonavīrs

↔
ombitasvīrs
Viekirax + ↔ dasabuvīrs atazanavīrs

4,27)

3,97)

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīrs.

1,02

1,19

1,68

(0,92-

(1,11- (1,44-1,95)

Ārstējot ar atazanavīru, Viekirax bez
dasabuvīra lietošana nav ieteicama (↑ paritaprevīrs).

300/100 mg vienu reizi dienā (lietots ar 12 stundu starplaiku)
Mehānisms: paritaprevīra iedarbības

↔ ombitasvīrs
↑ paritaprevīrs
↔ dasabuvīrs

1,13) 0,83 (0,720,96) 2,19 (1,612,98) 0,81 (0,730,91)

1,28) 0,90 (0,781,02) 3,16 (2,404,17) 0,81 (0,710,92)

1,00 (0,89-1,13)
11,95 (8,9415,98) 0,80 (0,65-0,98)

Vienlaicīgi lietots atazanavīrs un Viekirax ar dasabuvīru paaugstina bilirubīna līmeni, it sevišķi, ja ribavirīns ir daļa no hepatīta C ārstēšanas režīma (skatīt 4.4 un 4.8. apakšpunktus).

intensitāti var Viekirax

Nav pētīts:

palielināt

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

atazanavīra

dasabuvīra

dasabuvīru

izraisīta

OATP1B1/B3

inhibīcija un

ritonavīra

papilddevas

izraisīta

CYP3A

inhibīcija.

Darunavīrs

Viekirax + ↓ darunavīrs 0,92

0,76

0,52

Darunavīra ieteicamā

dasabuvīrs

(0,87-

(0,71- (0,47-0,58) deva ir 800 mg vienreiz

0,98)

0,82)

dienā, bez ritonavīra, ja

800 mg vienu

↔

0,86

0,86

0,87

to lieto tajā pašā laikā

reizi dienā

ombitasvīrs (0,77-

(0,79- (0,82-0,92) kopā ar Viekirax un

(lietots tajā pašā

0,95)

0,94)

dasabuvīru (tā sastāvā

laikā)

↑

1,54

1,29

1,30

esošais ritonavīrs

paritaprevīrs (1,14-

(1,04- (1,09-1,54) paātrinās darunavīra

Mehānisms nav

2,09)

1,61)

farmakokinētiku).

zināms

↔

1,10

0,94

0,90

Šāds ārstēšanas režīms

21

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms
Darunavīrs/ ritonavīrs 600 mg/100 mg divas reizes dienā Mehānisms nav zināms
Darunavīrs/ ritonavīrs 800 mg/100 mg vienu reizi dienā (lietots ar 12 stundu starplaiku)
Mehānisms nav zināms
Lopinavīrs/ ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā Mehānisms: lopinavīra un lielāku ritonavīra devu izraisīta CYP3A/efluksa transportvielu inhibīcija var palielināt

LIETO KOPĀ AR
Viekirax bez dasabuvīra
Viekirax + dasabuvīrs
Viekirax bez dasabuvīra Viekirax + dasabuvīrs
Viekirax bez dasabuvīra Viekirax + dasabuvīrs
Viekirax bez dasabuvīra

IEDARBĪB Cmax A

AUC

Ctrough

dasabuvīrs
↔ darunavīrs

(0,881,37) 0,99 (0,921,08)

(0,781,14) 0,92 (0,841,00)

(0,76-1,06)
0,74 (0,63-0,88)

↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ombitasvīrs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

↑

2,09

1,94

1,85

paritaprevīrs (1,35-

(1,36- (1,41-2,42)

3,24)

2,75)

↔

0,87

0,80

0,57

darunavīrs

(0,79-

(0,74- (0,48-0,67)

0,96)

0,86)

↓

0,76

0,73

0,73

ombitasvīrs (0,65-

(0,66- (0,64-0,83)

0,88)

0,80)

↓

0,70

0,59

0,83

paritaprevīrs (0,43-

(0,44- (0,69-1,01)

1,12)

0,79)

↓ dasabuvīrs 0,84

0,73

0,54

(0,67-

(0,62- (0,49-0,61)

1,05)

0,86)

Nav pētīts.

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīru

↑ darunavīrs 0,79

1,34

0,54

(0,70-

(1,25- (0,48-0,62)

0,90)

1,43)

↔

0,87

0,87

0,87

ombitasvīrs (0,82-

(0,81- (0,80-0,95)

0,93)

0,93)

↓

0,70

0,81

1,59

paritaprevīrs (0,50-

(0,60- (1,23-2,05)

0,99)

1,09)

↓ dasabuvīrs 0,75

0,72

0,65

(0,64-

(0,64- (0,58-0,72)

0,88)

0,82)

Nav pētīts:

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīru

↔ lopinavīrs 0,87

0,94

1,15

(0,76-

(0,81- (0,93-1,42)

0,99)

1,10)

↔

1,14

1,17

1,24

ombitasvīrs (1,01-

(1,07- (1,14-1,34)

1,28)

1,28)

↑

2,04

2,17

2,36

paritaprevīrs (1,30-

(1,63- (1,00-5,55)

3,20)

2,89)

↔

0,99

0,93

0,68

dasabuvīrs

(0,75-

(0,75- (0,57-0,80)

1,31)

1,15)

↔ lopinavīrs Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

↑

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

Klīniskie komentāri
var tikt lietots, ja nav plašās PI rezistences (pazemināta darunavīra iedarbība, kas saistīta ar RAMs), skatīt arī 4.4. apakšpunktu. Devas pielāgošana nav nepieciešama Viekirax lietojot ar dasabuvīru. Vienlaicīgi lietots darunavīrs ar Viekirax ar dasabuvīru nav ieteicams pacientiem ar plašu PI rezistenci. Ārstējot ar darunavīru, Viekirax lietot bez dasabuvīra nav ieteicams (↑ paritaprevīrs).
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

22

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms paritaprevīra iedarbības intensitāti.

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

ombitasvīrs
↑ paritaprevīrs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

4,76

6,10

12,33

(3,54-

(4,30-

(7,30-

6,39)

8,67)

20,84)

Klīniskie komentāri

Indinavīrs Sahinavīrs Tipranavīrs

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams: vai bez
dasabuvīra ↑ paritaprevīrs

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mehānisms:

Proteāzes

inhibitori inhibē

CYP3A4.

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Rilpivirīns2

Viekirax + ↑ rilpivirīns

2,55

3,25

3,62

dasabuvīrs

(2,08-

(2,80- (3,12-4,21)

25 mg vienu

3,12)

3,77)

reizi dienā

↔

1,11

1,09

1,05

lietots no rīta

ombitasvīrs (1,02-

(1,04- (1,01-1,08)

kopā ar ēdienu

1,20)

1,14)

Mehānisms:

↑ paritaprevīrs

1,30 (0,94-

1,23 (0,93-

0,95 (0,84-1,07)

ritonavīrs

1,81)

1,64)

inhibē CYP3A4.

↔ dasabuvīrs

1,18 (1,02-

1,17 (0,99-

1,10 (0,89-1,37)

1,37)

1,38)

Viekirax

Nav pētīts:

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīra

dasabuvīru

Vienlaicīga vienreiz dienā Viekirax lietošana kopā ar rilpivirīnu var tikt piemērota tikai pacientiem bez
apzinātas QT intervāla pagarināšanās, un ja netiek lietotas citas
zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos. Ja kombinācija tiek lietota, jāveic atkārtotu elektrokardiogrammas
monitorēšanu, skatīt 4.4. apakšpunktu.
Viekirax lietojot ar vai
bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Efavirenzs/ Emtricitabīns / tenofovīra disoproksila fumarātu 600/ 300/ 200 mg vienu reizi dienā

Viekirax ar vai bez dasabuvīra

Efavirenza (enzīma induktora) vienlaicīga lietošana ar paritaprevīru/ritonavīru + dasabuvīru izraisīja ALAT palielināšanos un agrīnu izstāšanos no pētījuma.

Vienlaicīga lietošana ar efavirenzu ir
kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mehānisms:

efavirenzs var

inducēt

CYP3A4.

Nevirapīns

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Vienlaicīga lietošana ir

Etravirīns

vai bez

kontrindicēta (skatīt

dasabuvīra ↓ ombitasvīrs

4.3. apakšpunktu).

↓ paritaprevīrs

↓ dasabuvīrs

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES ĶĒDES PĀRVIETOŠANAS INHIBITORI

Dolutegravīrs Viekirax ar ↑dolutegra

1,22

1,38

1,36 Viekirax lietojot ar

dasabuvīru

vīrs

(1,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55) dasabuvīru vai bez tā,

23

Zāles un iespējamais

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

mijiedarbības

mehānisms

50 mg vienreiz

↔

dienā

ombitasvīr

0,96

0,95

0,92

s

(0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98)

Mehānisms: var

↔

būt saistīts ar

paritaprevī

0,89

0,84

0,66

paritaprevīra,

rs

(0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75)

dasabuvīra un ombitasvīra izraisītu UGT1A1
inhibīciju un ritonavīra

Viekirax bez dasabuvīra

↔

1,01

0,98

0,92

dasabuvīrs (0,92-1,11) (0,92-1,05) (0,85-0,99)

Nav pētīts.

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīru.

izraisītu

CYP3A4

inhibīciju

Raltegravīrs

Viekirax + ↑

2,33

2,34

2,00

dasabuvīrs raltegravīrs

(1,66-

(1,70- (1,17-3,42)

400 mg divas

3,27)

3,24)

reizes dienā

Vienlaicīgas lietošanas laikā netika novērotas klīniski

būtiskas dasabuvīra, paritaprevīra un ombitasvīra

iedarbības izmaiņas (pamatojoties uz vēsturisko datu

Mehānisms:

salīdzinājumu).

paritaprevīra, ombitasvīra un dasabuvīra izraisīta UGT1A1 inhibī cija var
palielināt raltegravīra

Viekirax bez dasabuvīra

↑

1,22

1,20

1,13

raltegravīrs

(0,78-

(0,74- (0,51-2,51)

1,89)

1,95)

Vienlaicīgas lietošanas laikā netika novērotas klīniski

būtiskas dasabuvīra, paritaprevīra un ombitasvīra

iedarbības izmaiņas (pamatojoties uz vēsturisko datu

salīdzinājumu).

iedarbības

intensitāti.

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: NUKLEOZĪDU INHIBITORI

Abakavīrs/ lamivudīns

Viekirax ar

↔

0,87

0,94

dasabuvīru abakavīrs (0,78-0,98) (0,90-0,99)

NA

↓

0,78

0,88

1,29

600/300 mg

lamivudīns (0,72-0,84) (0,82-0,93) (1,05-1,58)

vienreiz dienā

↔

ombitasvīr

0,82

0,91

0,92

s

(0,76-0,89) (0,87-0,95) (0,88-0,96)

↔

paritaprevī

0,84

0,82

0,73

rs

(0,69-1,02) (0,70-0,97) (0,63-0,85)

↔

0,94

0,91

0,95

dasabuvīrs (0,86-1,03) (0,86-0,96) (0,88-1,02)

Viekirax

Nav pētīts.

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīra

dasabuvīru.

Emtricitabīns/ Viekirax + ↔

1,05

1,07

1,09

tricitabīns/

dasabuvīrs emtricitabīns (1,00-

(1,00- (1,01-1,17)

tenofovīrs

1,12)

1,14)

↔

1,07

1,13

1,24

200 mg vienu

tenofovīrs

(0,93-

(1,07- (1,13-1,36)

reizi

1,24)

1,20)

dienā/300 mg

↔

0,89

0,99

0,97

vienu reizi

ombitasvīrs

(0,810,97)

(0,931,05)

(0,90-1,04)

dienā

↓

0,68

0,84

1,06

Klīniskie komentāri
vienlaicīgi lietota dolutegravīra devas pielāgošana nav nepieciešama.
Raltegravīru lietojot kopā ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Viekirax lietojot ar dasabuvīru vai bez tā, vienlaicīgi lietota abakavīra vai lamivudīna devas pielāgošana nav nepieciešama.
Emtricitabīnu/ tenofovīru lietojot kopā ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra, devu pielāgošana nav nepieciešama.

24

Zāles un iespējamais

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

mijiedarbības

mehānisms

paritaprevīrs (0,42-

(0,59- (0,83-1,35)

1,11)

1,17)

↔

0,85

0,85

0,85

dasabuvīrs

(0,74-

(0,75- (0,73-0,98)

0,98)

0,96)

Viekirax ↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

bez

emtricitabīns tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīra

dasabuvīru.

↔

0,80

1,01

1,13

tenofovīrs

(0,71-

(0,96- (1,06-1,21)

0,90)

1,07)

↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ombitasvīrs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

↔

1,02

1,04

1,09

paritaprevīrs (0,63-

(0,74- (0,88-1,35)

1,64)

1,47)

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: FARMAKOKINĒTIKAS PASTIPRINĀTĀJS

Kobicistatu

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

saturoša shēma vai bez

dasabuvīra ↑ ombitasvīrs

Mehānisms:

↑ paritaprevīrs

kobicistats

↑ dasabuvīrs

inhibē

CYP3A4.

Klīniskie komentāri
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīns Viekirax + ↑

dasabuvīrs rosuvastatīns

5 mg vienu reizi

dienā

↔

ombitasvīrs

Mehānisms:

paritaprevīrs

↑

inhibē

paritaprevīrs

OATP1B, un

paritaprevīrs,

↔

ritonavīrs un dasabuvīrs

dasabuvīrs

inhibē KVRP. Viekirax ↑

bez

rosuvastatīns

dasabuvīra

7,13 (5,119,96) 0,92 (0,821,04) 1,59 (1,132,23) 1,07 (0,921,24) 2,61 (2,013,39)

2,59 (2,093,21) 0,89 (0,830,95) 1,52 (1,231,90) 1,08 (0,921,26) 1,33 (1,141,56)

0,59 (0,51-0,69)
0,88 (0,83-0,94)
1,43 (1,22-1,68)
1,15 (1,05-1,25)
0,65 (0,57-0,74)

Pravastatīns
10 mg vienu reizi dienā
Mehānisms: paritaprevīrs inhibē OATP1B1.

Viekirax + dasabuvīrs

↔ ombitasvīrs
↑ paritaprevīrs
↑ pravastatīns
↔ ombitasvīrs
↔ dasabuvīrs

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru.

1,40

1,22

1,06

(1,12-

(1,.05- (0,85-1,32)

1,74)

1,41)

1,37

1,82

NA

(1,11- (1,60-

1,69)

2,08)

0,95

0,89

0,94

(0,89- (0,83-

(0,89-0,99)

1,02)

0,95)

1,00

0,96

1,03

(0,87- (0,85-

(0,91-1,15)

1,14)

1,09)

Rosuvastatīna maksimālai devai jābūt 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Viekirax lietojot ar dasabuvīru, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Rosuvastatīna maksimālai devai jābūt 10 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Viekirax devas pielāgošana nav nepieciešama.
Par 50% jāsamazina pravastatīna deva.
Viekirax lietojot ar dasabuvīru, devas pielāgošana nav nepieciešama.

25

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms
Fluvastatīns Mehānisms: paritaprevīrs inhibē OATP1B/ KVRP. Pitavastatīns Mehānisms: paritaprevīrs inhibē OATP1B.

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

Viekirax bez dasabuvīra
Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā

↑

0,96

1,13

1,39

paritaprevīrs (0,69- (0,92-

(1,21-1,59)

1,32)

1,38)

↑

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

pravastatīns

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru

↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ombitasvīrs tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru

↑

1,44

1,33

1,28

paritaprevīrs (1,15- (1,09-

(0,83-1,96)

1,81)

1,62)

Nav pētīts: Paredzams:

↑ fluvastatīns

↑ pitavastatīns

Klīniskie komentāri
Vienlaicīga fluvastatīna un pitavastatīna lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktā). Viekirax lietošanas laikā fluvastatīna un pitavastatīna īslaicīga lietošana ir jāatliek. Ja statīna ārstēšana ir nepieciešama terapijas periodā, jāpāriet uz zemāku pravastatīna vai rosuvastatīna devu.

Lovastatīns Simvastatīns Atorvastatīns

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams: vai bez
dasabuvīra ↑ lovastatīns, simvastatīns, atorvastatīns

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mehānisms: inhibē CYP3A4/
OATP1B.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

Viekirax +

dasabuvīrs

30 mg vienu

reizi dienā3

Mehānisms: ciklosporīnu ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4 inhibī cija, un
paritaprevīra iedarbības intensitāte var palielināties ciklosporīna izraisītas OATP/KVRP/P
-gp inhibīcijas

Viekirax bez dasabuvīra

↑ ciklosporīns
↔ ombitasvīrs
↑ paritaprevīrs
↓ dasabuvīrs
↑ ciklosporīns
↔ ombitasvīrs
↑ paritaprevīrs

1,01

5,82

15,8

(0,85- (4,73-

(13,81-

1,20)

7,14)

18,09)

0,99

1,08

1,15

(0,92- (1,05-

(1,08-1,23)

1,07)

1,11)

1,44

1,72

1,85

(1,16- (1,49-

(1,58-2,18)

1,78)

1,99)

0,66

0,70

0,76

(0,58- (0,65-

(0,71-0,82)

0,75)

0,76)

0,83

4,28

12,8

(0,72- (3,66-

(10,6-15,6)

0,94)

5,01)

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru

1,39

1,46

1,18

(1,10- (1,29-

(1,08-1,30)

Uzsākot vienlaicīgu lietošanu ar Viekirax, jālieto viena piektā daļa no kopējās ciklosporīna dienas devas vienu reizi dienā kopā ar Viekirax. Kontrolējiet ciklosporīna līmeni un pielāgojiet devu un/vai lietošanas biežumu, pēc nepieciešamības.
Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.

26

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms dēļ. Everolims
Viena 0,75 mg deva
Mehānisms: Everolima darbību ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4 inhibīcija
Sirolims
Viena 0,5 mg deva5
Mehānisms: Sirolima darbību ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4 inhibīcija

LIETO KOPĀ AR Viekirax ar dasabuvīru
Viekirax bez dasabuvīra Viekirax ar dasabuvīru
Viekirax bez dasabuvīra

IEDARBĪB Cmax A

AUC

Ctrough

1,75)

1,64)

↑

4,74

27,1

16,1

everolims

(4,295,25)

(24,530,1)

(14,517,9)4

↔

0,99

1,02

1,02

ombitasvīrs (0,95-
1,03)

(0,991,05)

(0,99-1,06)

↔

1,22

1,26

1,06

paritaprevīr (1,03-

s

1,43)

(1,071,49)

(0,97-1,16)

↔

1,03

1,08

1,14

(0,90- (0,98-

(1,05-1,23)

1,18)

1,20)

Nav pētīts:

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīru.

↑ sirolims
↔
ombitasvīrs
↔
paritaprevīr s
↔
dasabuvīrs

6,40 (5,347,68)
1,03 (0,931,15) 1,18 (0,911,54)
1,04 (0,891,22)

38,0 (31,545,8) 1,02 (0,961,09) 1,19 (0,971,46)
1,07 (0,951,22)

19,6 (16,722,9)6 1,05 (0,98- 1,12)
1,16 (1,00- 1,34)
1,13 (1,01-1,25)

Nav pētīts: Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un dasabuvīru.

Klīniskie komentāri
Everolimu nav ieteicams lietot kopā ar Viekirax būtiskas everolima iedarbības pastiprināšanās dēļ, jo nevar atbilstoši pielāgot devas ar pieejamiem devas stiprumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Sirolimu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar Viekirax un dasabuvīru, ja vien ieguvums nepārsniedz risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja sirolimu lieto kopā ar Viekirax un dasabuvīru, sirolimu lieto 0,2 mg divas reizes nedēļā (katru 3. vai 4. dienu, ik nedēļu vienās un tajās pašās divās nedēļas dienās). Sirolima koncentrācija asinīs ir jāpārbauda reizi 4 līdz 7 dienās līdz 3 secīgās analīzes ir uzrādījušas stabilu sirolima minimālo koncentrāciju.

5 dienas pēc Viekirax un dasabuvīra terapijas pabeigšanas, jāatsāk tādas pašas sirolima devas un dozēšanas biežums, kādas tās bija pirms Viekirax un
dasabuvīra terapijas, līdztekus ar ierasto sirolima koncentrācijas uzraudzību asinīs.

Takrolims
Viena 2 mg deva7

Viekirax + ↑ takrolims dasabuvīrs
↔

3,99 (3,214,97) 0,93

57,1

16,6

(45,5- 1,7) (13,0-21,2)

0,94

0,94

Takrolimu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar Viekirax un dasabuvīru, ja vien

27

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms
Mehānisms: takrolimu ietekmē ritonavīra izraisīta CYP3A4 inhibī cija.

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

Viekirax bez dasabuvīra

ombitasvīrs
↓ paritaprevīrs
↔ dasabuvīrs
↑ takrolims
↔ ombitasvīrs ↓ paritaprevīrs

(0,88- (0,89-

(0,91-0,96)

0,99)

0,98)

0,57

0,66

0,73

(0,42- (0,54-

(0,66-0,80)

0,78)

0,81)

0,85

0,90

1,01

(0,73- (0,80-

(0,91-1,11)

0,98)

1,02)

4,27

85,8

24,6

(3,49- (67,9-108) (19,7-30,8)

5,22)

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs tam, kas novērots ar Viekirax +

dasabuvīru

Klīniskie komentāri
ieguvums nepārsniedz risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja takrolimu lieto vienlaicīgi ar Viekirax un dasabuvīru, takrolimu nedrīkst lietot dienā, kad tiek sākta Viekirax un dasabuvīra lietošana. Sākot no nākamās dienas pēc tam, kad sākta Viekirax un dasabuvīra lietošana, takrolimu atsāk lietot samazinātā devā, pamatojoties uz takrolima koncentrāciju asinīs. Takrolima ieteicamā deva ir 0,5 mg ik pēc 7 dienām.

INHALĒTIE BETA-AGONISTI

Salmeterols

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

Mehānisms: dasabuvīra ↑ salmeterols

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4.

Sākot lietot Viekirax un dasabuvīru, jāuzrauga takrolima koncentrācija asinīs un pēc vajadzības jāpielāgo šo zāļu deva un/vai lietošanas biežums.Pabeidzot lietot Viekirax un dasabuvīru, atbilstošu takrolima devu un lietošanas biežumu nosaka, pamatojoties uz takrolima koncentrāciju asinīs.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

INSULĪNA SEKRĒCIJU VEICINOŠI LĪDZEKĻI Repaglinīds Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:
vai bez
Mehānisms: dasabuvīra ↑ repaglinīds paritaprevīrs inhibē OATP1B1.

Repaglinīdu jālieto ievērojot uzmanību un, iespējams, jāsamazina repaglinīda devas, kad lietots kopā ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra.

MIORELAKSANTI

Karisoprodols Viekirax ar ↓

0,54

0,62

NA

Karisoprodola devas

viena 250 mg dasabuvīru karisoprod (0,47-0,63) (0,55-0,70)

pielāgošana nav

deva

ols

nepieciešama, deva

↔

0,98

0,95

0,96 jāpalielina atbilstoši

28

Zāles un iespējamais

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

mijiedarbības

mehānisms

Mehānisms:

ombitasvīr (0,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92-0,99)

ritonavīrs

s

inducē

↔

0,88

0,96

1,14

CYP2C19

paritaprevī (0,75-1,03) (0,85-1,08) (1,02-1,27)

rs

↔

0,96

1,02

1,00

dasabuvīrs (0,91-1,01) (0,97-1,07) (0,92-1,10)

Viekirax bez

Nav pētīts.

dasabuvīra Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīru.

Ciklobenzaprī Viekirax ar ↓ cikloben-

0,68

0,60

NA

ns viena 5 mg dasabuvīru zaprīns

(0,61-0,75) (0,53-0,68)

deva

↔

0,98

1,00

1,01

ombitasvīr (0,92-1,04) (0,97-1,03) (0,98-1,04)

Mehānisms:

s

vājāka

↔

1,14

1,13

1,13

iedarbība,

paritaprevī (0,99-1,32) (1,00-1,28) (1,01-1,25)

iespējams,

rs

tādēļ, ka ritonavīrs inducē CYP1A2

Viekirax bez dasabuvīra

↔

0,98

1,01

1,13

dasabuvīrs (0,90-1,07) (0,96-1,06) (1,07-1,18)

Nav pētīts.

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīru.

NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI

Paracetamols Viekirax ar ↔

1,02

1,17

NA

(lietojot

dasabuvīru paracetamo (0,89-1,18) (1,09-1,26)

fiksētu

ls

hidrokodona

↔

un

ombitasvīr

1,01

0,97

0,93

paracetamola

s

(0,93-1,10) (0,93-1,02) (0,90-0,97)

devu)

↔

Viena 300 mg

paritaprevī

1,01

1,03

1,10

rs

(0,80-1,27) (0,89-1,18) (0,97-1,26)

deva

↔

1,13

1,12

1,16

dasabuvīrs (1,01-1,26) (1,05-1,19) (1,08-1,25)

Viekirax bez

Nav pētīts.

dasabuvīra Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīru.

Hidrokodons Viekirax ar ↑ hidrokod

1,27

1,90 NP

(lietojot

dasabuvīru ons

(1,14-1,40) (1,72-2,10)

fiksētu

Ombitasvīra, paritaprevīra un dasabuvīra iedarbības

hidrokodona

pārmaiņas atbilst tām, kas jau aprakstītas saistībā ar

un

paracetamolu.

paracetamola Viekirax bez

Nav pētīts.

devu)

dasabuvīra Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

Viena 5 mg

dasabuvīru.

deva

Klīniskie komentāri
klīniskajām indikācijām.
Ciklobenzaprīna devas nav pielāgošana nav nepieciešama, deva jāpalielina atbilstoši klīniskajām indikācijām.
Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, vienlaicīgi lietota paracetamola devas pielāgošana nav nepieciešama.
Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, jāapsver hidrokodona devas samazināšana par 50% un/vai klīniska uzraudzība.

Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4. OPIOĪDI Metadons
20-120 mg vienu reizi

Viekirax + ↔ Rdasabuvīrs metadons
↔ S-

1,04 (0,981,11) 0,99

1,05 (0,981,11) 0,99

0,94 (0,87-1,01)
0,86

Metadona un Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav

29

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms dienā5

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Viekirax bez dasabuvīra

metadons (0,91- (0,89-

(0,76-0,96)

1,08)

1,09)

↔ paritaprevīrs/ombitasvīrs/dasabuvīrs (pamatojas uz

krustenisko pētījumu salīdzinājuma)

nepieciešama.

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs tam, kas novērots ar Viekirax + dasabuvīru.

Buprenorfīns/ Viekirax + ↑

2,18 2,07

3,12

naloksons

dasabuvīrs buprenorfīns (1,78- (1,78-2,40) (2,29-4,27)

2,68)

↑

2,07 1,84

2,10

4-24 mg/1-6 mg
vienu reizi dienā5

norbuprenor fīns ↑ naloksons

(1,433,01) 1,18 (0,81-

(1,30-2,60) (1,49-2,97)

1,28

N/A

(0,92-

Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4, un
paritaprevīrs, ombitasvīrs un dasabuvīrs inhibē UGT.

Viekirax bez dasabuvīra

1,73)

1,79)

↔ ombitasvīrs/paritaprevīrs/ dasabuvīrs (pamatojas

uz krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

↑

1,19

1,51

1,65

buprenorfīns (1,01- (1,27-1,78) (1,30-2,08)

1,40)

↑

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

norbuprenorf tam, kas novērots ar Viekirax +

īns

dasabuvīru

↔

naloksons

↔ ombitasvīrs/ paritaprevīrs (pamatojas uz

krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

FOSFODIESTERĀZES (PDE5) INHIBITORI

Sildenafils

Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

(kad lietots

vai bez

tikai

dasabuvīra ↑ sildenafils

pulmonālas

arteriālas

hipertensijas

(PAH)

ārstēšanai)

Buprenorfīna/ naloksona un Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mehānisms:

ritonavīrs

inhibē CYP3A4.

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols 40 mg vienu

Viekirax + ↓ dasabuvīrs omeprazols

reizi dienā Mehānisms:

↔ ombitasvīrs

ritonavīrs inducē CYP2C19.

↔ paritaprevīrs

↔ dasabuvīrs

Viekirax bez

↓ omeprazols

0,62 (0,480,80) 1,02 (0,951,09) 1,19 (1,041,36) 1,13 (1,031,25) 0,48 (0,29-

0,62 (0,510,75) 1,05 (0,981,12) 1,18 (1,031,37) 1,08 (0,981,20) 0,46 (0,27-

N/A
1,04 (0,98-1,11)
0,92 (0,76-1,12)
1,05 (0,93-1,19)

Ja klīniski nepieciešams, jālieto lielākas omeprazola devas.
Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.

N/A

30

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms
Esomeprazols Lansoprazols

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

dasabuvīra
Viekirax ar vai bez dasabuvīra

0,78)

0,77)

↔

Mijiedarbības apjoms bija līdzīgs

ombitasvīrs

tam, kas novērots ar Viekirax +

↔

dasabuvīru

paritaprevīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ esomeprazols, lansoprazols

Mehānisms:

ritonavīrs

inducē

CYP2C19.

SEDATĪVIE/HIPNOTISKIE LĪDZEKĻI

Zolpidēms

Viekirax + ↔ dasabuvīrs zolpidēms

0,94 (0,76-

0,95 NA (0,74-

Viena 5 mg

1,16)

1,23)

deva

↔

1,07

1,03

1,04

ombitasvīrs (1,00-

(1,00- (1,00-1,08)

1,15)

1,07)

↓

0,63

0,68

1,23

paritaprevīrs (0,46-

(0,55- (1,10-1,38)

0,86)

0,85)

↔

0,93

0,95

0,92

dasabuvīrs

(0,84-

(0,84- (0,83-1,01)

1,03)

1,08)

Viekirax

Nav pētīts:

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīra

dasabuvīru.

Alprazolāms

Viekirax + ↑

1,09

1,34 NA

dasabuvīrs alprazolāms (1,03-

(1,15-

Viena 0,5 mg

1,15)

1,55)

deva

↔

0,98

1,00

0,98

ombitasvīrs (0,93-

(0,96- (0,93-1,04)

Mehānisms:

1,04)

1,04)

ritonavīrs inhibē CYP3A4.

↔ paritaprevīrs

0,91 (0,641,31)

0,96 (0,731,27)

1,12 (1,02-1,23)

↔

0,93

0,98

1,00

dasabuvīrs

(0,83-

(0,87- (0,87-1,15)

1,04)

1,11)

Viekirax

Nav pētīts:

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax +

dasabuvīra

dasabuvīru.

Perorāli lietots Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

Midazolāms

vai bez

Triazolāms

dasabuvīra ↑ midazolāms vai triazolāms

Klīniskie komentāri
Ja klīniski nepieciešams, jālieto lielākas esomeprazola/ lansoprazola devas.
Zolpidēma devas pielāgošana nav nepieciešama. Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Ir ieteicama pacientu klīniska novērošana. Pamatojoties ar klīnisko atbildes reakciju, var apsvērt alprazolāma devas samazināšanu. Viekirax lietojot ar vai bez dasabuvīra, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Mehānisms: ritonavīrs inhibē CYP3A4

Ja parenterāli lietotu midazolāmu lieto kopā ar Viekirax ar vai bez
dasabuvīra, jānodrošina rūpīga klīniskā novērošana vai nerodas elpošanas nomākums un/vai ilgstoša sedācija. Jāapsver devas pielāgošana.

31

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

Diazepāms

Viekirax ar ↓diazepām

1,18

0,78

NP

dasabuvīru s

(1,07-1,30) (0,73-0,82)

Viena 2 mg

↓

1,10

0,56

NP

deva

nordiazepā (1,03-1,19) (0,45-0,70)

ms

Mehānisms:

↔

1,00

0,98

0,93

ritonavīrs

ombitasvīr (0,93-1,08) (0,93-1,03) (0,88-0,98)

inducē

s

CYP2C19

↔

0,95

0,91

0,92

paritaprevī (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-1,03)

rs

↔

1,05

1,01

1,05

dasabuvīrs (0,98-1,13) (0,94-1,08) (0,98-1,12)

Viekirax

Nav pētīts.

bez

Paredzams līdzīgs efekts kā novērots ar Viekirax un

dasabuvīra

dasabuvīru.

VAIROGDZIEDZERA HORMONI

Levotiroksīns Viekirax ar Nav pētīts. Paredzams:

vai bez

Mehānisms:

dasabuvīra ↑ levotiroksīns

paritaprevīrs,

ombitasvīrs un

dasabuvīrs

inhibē

UGT1A1.

Diazepāma devas pielāgošana nav nepieciešama, deva jāpalielina atbilstoši klīniskajām indikācijām.
Var būt nepieciešama klīniskā novērošana un levotiroksīna devas pielāgošana.

32

Zāles un iespējamais mijiedarbības mehānisms

LIETO

IEDARBĪB Cmax

KOPĀ AR A

AUC

Ctrough

Klīniskie komentāri

1. Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg vienreiz dienā (vakarā) ir lietots arī kopā ar Viekirax (kopā ar
dasabuvīru vai bez tā). Ietekme uz DAA un lopinavīra un Cmax un AUC bija līdzīga tai, kas novērota pēc lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg divas reizes dienā lietojot kopā ar Viekirax (kopā ar dasabuvīru vai bez tā).

2. Divās pētījuma grupās rilpivirīns kopā ar Viekirax un dasabuvīrs tika lietots arī vakarā kopā ar ēdienu un vakarā četras stundas pēc vakariņām. Ietekme uz rilpivirīna iedarbības intensitāti bija līdzīga tai, kas novērota pēc tam, kad tas no rīta bija lietots kopā ar ēdienu, Viekirax un dasabuvīru (skatīt tabulu iepriekš).

3. Ciklosporīns pa 100 mg tika lietots monoterapijas veidā, pa 10 mg kopā ar Viekirax un pa 30 mg kopā ar Viekirax un dasabuvīru. Norādītas normalizētas ciklosporīna devas mijiedarbības ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra dēļ.

4. C12 = koncentrācija pēc 12 stundām pēc vienas everolima devas.
5. Sirolims 2 mg tika lietots monoterapijā, 0,5 mg lietots kopā ar Viekirax un dasabuvīru. Nepieciešama sirolima devu attiecības normalizēšana tā mijiedarbības dēļ ar Viekirax un dasabuvīru.

6. C24 = koncentrācija pēc 24 stundām pēc vienas ciklosporīna, takrolima vai sirolima devas.
7. Takrolims pa 2 mg tika lietots monoterapijas veidā, 0,5 mg kopā ar Viekirax, un pa 2 mg kopā ar Viekirax
un dasabuvīru. Norādītas normalizētas takrolima devas mijiedarbības ar Viekirax ar vai bez dasabuvīra dēļ.

8. Ziņotas metadona, buprenorfīna un naloksona normalizētās devas.

Piebilde: kopā ar Viekirax un dasabuvīru tika lietotas šādas devas: ombitasvīrs 25 mg, paritaprevīrs 150 mg, ritonavīrs 100 mg vienu reizi dienā, un dasabuvīrs 400 mg vai 250 mg divas reizes dienā. Dasabuvīra iedarbība ir līdzīga 400 mg formulējumam un 250 mg tabletei.Visos zāļu mijiedarbības pētījumos tika lietotas atkārtotas Viekirax devas (kopā ar dasabuvīru vai bez tā). Izņēmums bija pētījums par mijiedarbību ar karbamazepīnu, gemfibrozilu, ketokonazolu un sulfametoksazola un trimetoprima kombināciju.

Pediatriskā populācija

Zāļu mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Lietojot Viekirax kopā ar ribavirīnu jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai izvairītos no nevēlamas grūtniecības pacientēm sievietēm un sieviešu kārtas partnerēm pacientiem vīriešiem. Visām dzīvnieku sugām, kas pakļautas ribavirīna iedarbībai, ir pierādīta būtiska teratogēna un/vai embriotoksiska iedarbība, tādēļ ribavirīns ir kontrindicēts sievietēm, kuras ir grūtnieces un pacientiem vīriešiem, kuru partneres ir grūtnieces. Sīkāku informāciju skatīt ribavirīna zāļu aprakstā.

Pacientes: sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot ribavirīnu, ja vien viņas terapijas laikā ar ribavirīnu un 4 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi. Etinilestradiols ir kontrindicēts kombinācijā ar Viekirax (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti un viņu partneres: pacientiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm ribavirīna terapijas laikā un 7 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

33

Grūtniecība
Dati par Viekirax lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ļoti ierobežoti. Pētījumos ar ombitasvīru un paritaprevīru/ritonavīru dzīvniekiem parādās malformācijas (skatīt 5.3.apakšpunktā). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Viekirax nedrīkst lietot grūtniecības laikā vai sievietes reproduktīvajā vecumā, neizmantojot efektīvu kontracepciju.
Ja ribavirīnu lieto vienlaicīgi ar Viekirax, tad ir spēkā kontrindikācijas par ribavirīna lietošanu grūtniecības laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai paritaprevīrs/ritonavīrs vai ombitasvīrs un to metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie farmakodinamiskie dati dzīvniekiem liecina par aktīvās vielas un metabolītu izdalīšanos pienā ( sīkāku informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā). Tā kā zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, ir iespējamas zāļu blakusparādības, lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Viekirax, jāpieņem, izvērtējot ieguvumu no terapijas sievietei. Informāciju par pacientiem, kuri saņem ribavirīnu, jāskatās arī ribavirīna zāļu apraksts.
Fertilitāte
Nav pieejami dati cilvēkam par Viekirax ietekmi uz fertilitāti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktā).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka terapijas laikā ar Viekirax kombinācijā ar dasabuvīru un ribavirīnu ir ziņots par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Drošuma kopsavilkums pamatots ar 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu kopējiem datiem vairāk nekā 2600 cilvēkiem, kuri saņēma Viekirax un dasabuvīru ar vai bez ribavirīna.
Pacientiem, kuri saņem Viekirax un dasabuvīru kopā ar ribavirīnu, visbiežāk ziņotās blakusparādības (vairāk nekā 20% pacientu) bija nogurums un slikta dūša. Procentuālais pacientu skaits, kuri neatgriezeniski pārtrauca ārstēšanos, saistībā ar blakusparādībām bija 0,2% (5/2044) un 4,8% (99/2044) pacientu, tika samazināta ribavirīna deva, saistībā ar blakusparādībām.
Pacientiem, kuri saņem Viekirax un dasabuvīru bez ribavirīna, blakusparādības, kas parasti tiek saistītas ar ribavirīnu (piemēram, slikta dūša, bezmiegs, anēmija) tika novērotas retāk un neviens pētījuma dalībnieks (0/588) pilnībā nepārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ.
Viekirax un dasabuvīru kombinācijas drošuma profils bija līdzīgs pacientiem bez aknu cirozes, un ar kompensētu aknu cirozi, izņemot pārejošas hiperbilirubinēmijas palielinātu sastopamības biežumu, kad ribavirīns bija daļa no ārstēšanas shēmas.
34

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

3. tabulā ir uzskaitītas blakusparādības, kuru cēloņasakarība ar paritaprevīra/ombitasvīra/ritonavīra un dasabuvīra un/vai ribavirīna kombinācijas lietošanu ir vismaz pamatota iespējamība. Vairums 3. tabulā minēto blakusparādību pēc Viekirax un dasabuvīra shēmu lietošanas bija 1. smaguma pakāpes.

Nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000).

3.tabula. Ar Viekirax novērotās blakusparādības kombinācijā ar dasabuvīru un ribavirīnu vai bez tā.

Biežums

Viekirax un dasabuvīrs un ribavirīns* N = 2,044

Viekirax un dasabuvīrs N = 588

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja

Bieži

Vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze

Bieži

Reti

Angioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Dehidratācija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Astēnija Nogurums

Nieze Angioedēma

*dati satur informāciju par 2. un 3. fāzes klīniskiem pētījumiem visiem pacientiem, kas inficēti ar 1 tipa genotipu, tai skaitā pacientiem ar cirozi. Piebilde. Laboratorisko izmeklējumu rezultātu anomālijas skatīt 4. tabulā.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Laboratorisko rādītāju novirzes
Noteiktu laboratorisko rādītāju izmaiņas ir atspoguļotas 4.tabulā. Lai vienkāršotu izklāstu, ir sniegta blakus tabula; starp pētījumiem, kas atšķiras pēc pētījuma dizaina, tiešu salīdzinājumu nevar izdarīt.

35

4.tabula. Noteiktas ārstēšanas rezultātā radušās laboratorisko rādītāju novirzes

SAPPHIRE I un II

PEARL II, III, un IV

Laboratoriskie rādītāji

Viekirax un dasabuvīrs + ribavirīns
12 nedēļas N = 770
n %)

ALAT >5-20 × NAR* (3. pakāpe)

6/765 (0,8%)

Viekirax un dasabuvīrs
12 nedēļas N = 509 n (%)
1/509 (0,2%)

TURQUOISE II (pacienti ar cirozi)
Viekirax un dasabuvīrs +
ribavirīns
12 vai 24 nedēļas N = 380 n (%)
4/380 (1,1%)

>20 × NAR (4.pakāpe)
Hemoglobīns <100-80 g/L (2.pakāpe) <80-65 g/L (3.pakāpe) <65 g/L (4.pakāpe) Kopējais bilirubīns >3-10 × NAR (3.pakāpe)

3/765 (0,4%)
41/765 (5,4%) 1/765 (0,1%)
0
19/765 (2,5%)

>10 × NAR (4.pakāpe)

1/765 (0,1%)

*NAR: Normas augšējā robeža

0
0 0 0
2/509 (0,4%) 0

2/380 (0,5%)
30/380 (7,9%) 3/380 (0,8%) 1/380 (0,3%)
37/380 (9,7%) 0

ALAT palielināšanās serumā

Saskaņā ar apvienotajiem klīnisko pētījumu rezultātiem par Viekirax un dasabuvīra lietošanu kopā ar ribavirīnu vai bez tā 1% pētījumu dalībnieku pēc terapijas sākšanas ALAT līmenis serumā paaugstinājās līdz līmenim, kas > 5 reizes augstāks par normas augšējo robežu (NAR). Tā kā šādas paaugstināšanās sastopamība starp sievietēm, kas vienlaicīgi lietoja etinilestradiolu saturošas zāles, bija 26%, šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar Viekirax (kopā ar dasabuvīru vai bez tā) ir kontrindicēta. ALAT līmeņa paaugstināšanās netika novērota, lietojot citus estrogēnus (piemēram, estradiolu un konjugētos estrogēnus), kas parasti tiek lietoti hormonu aizstājterapijai. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska, parasti radās terapijas pirmajās četrās nedēļās (vidēji pēc 20 dienām, amplitūda — pēc 8–57 dienām), un vairumā gadījumu izzuda, turpinot terapiju. Paaugstināta ALAT līmeņa dēļ Viekirax un dasabuvīra lietošanu pārtrauca divas pacientes, un viena no viņām lietoja etinilestradiolu. Trīs pacientes Viekirax un dasabuvīra lietošanu pārtrauca uz 1–7 dienām, un viena no viņām lietoja etinilestradiolu. Vairums šo AlAT līmeņa paaugstināšanās gadījumu bija pārejoši un novērtēti kā saistīti ar zālēm. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti nebija saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos. Aknu ciroze nebija AlAT līmeņa paaugstināšanās riska faktors (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bilirubīna līmeņa palielināšanās serumā

Pārejoša bilirubīna līmeņa palielināšanās serumā (galvenokārt netiešā) tika novērota pacientiem, kuri saņēma Viekirax un dasabuvīru kopā ar ribavirīnu, kas saistīta ar bilirubīna transportieru OATP1B1/1B3 nomākumu ar paritaprevīru un ribavirīna inducēto hemolīzi. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās radās pēc terapijas uzsākšanas, sasniedzot maksimumu 1 pētījuma nedēļā, un parasti izzuda, terapiju turpinot. Bilirubīna līmeņa palielināšanās netika saistīta ar aminotransferāžu līmeņa palielināšanos. Netiešā bilirubīna līmeņa biežuma palielināšanās bija mazāka pacientiem, kuri nesaņēma ribavirīnu.

Aknu transplantu recipientiem

Ar CHV inficētajiem transplantu recipientiem, kas papildus imūnsupresantiem saņēma Viekirax, dasabuvīru un ribavirīnu, novēroto blakusparādību veidi bija līdzīgi tiem, kas 3. fāzes pētījumos novēroti ar Viekirax, dasabuvīru un ribavirīnu ārstētajiem pacientiem, tomēr dažu gadījumu veidu sastopamība bija lielāka. 10 dalībniekiem (29,4%) pēc pētījuma sākuma hemoglobīna līmenis bija < 10 g/dl. 10 no 34 dalībniekiem (29,4%) hemoglobīna līmeņa pazemināšanās dēļ tika mainīta ribavirīna deva un 2,9% (vienam no 34)
36

ribavirīna lietošana tika uz laiku pārtraukta. Ribavirīna devas pielāgošana neietekmēja SVR sastopamību. Pieciem dalībniekiem bija jāievada eritropoetīns, un visiem šiem pacientiem ārstēšana bija sākta ar 1000– 1200 mg lielu ribavirīna dienas devu. Nevienam dalībniekam netika pārlietas asinis.
Pacienti ar vienlaicīgu CHV un HIV-1 infekciju
Kopējās drošuma īpašības dalībniekiem ar vienlaicīgu CHV un HIV-1 infekciju bija līdzīgas tām, kas novērotas dalībniekiem, kam bija tikai CHV infekcija. 17 dalībniekiem (27,0%) bija pārejoša kopējā (galvenokārt netiešā) bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 3 x NAR. 15 no šiem dalībniekiem bija saņēmuši atazanavīru. Nevienam no dalībniekiem, kam bija hiperbilirubinēmija, nebija vienlaicīgas aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās.
Ar GT1 inficēti pacienti ar cirozi vai bez tās, kuriem ir nopietni nieru darbības traucējumi vai nieru slimība terminālā stadijā (NSTS)
Viekirax ar dasabuvīru un ar vai bez ribavirīna vērtēja 68 pētījuma dalībniekiem ar 1. genotipa infekciju ar cirozi vai bez tās, kuriem bija smagi nieru darbības traucējumi vai NSTS (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kopējais drošuma profils pētījuma dalībniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgs tam, kas iepriekš veiktajos 3. fāzes pētījumos bija novērots pacientiem bez smagiem nieru darbības traucējumiem, izņemot to, ka lielākai daļai pētījumu dalībnieku bija nepieciešama iejaukšanās ar ribavirīnu saistītas hemoglobīna līmeņa serumā pazemināšanās dēļ. Vidējais pirmsterapijas hemoglobīna līmenis bija 12,1 g/dl un vidējais hemoglobīna līmeņa samazinājums terapijas beigās pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja RBV, bija 1,2 g/dl. Trīsdesmit deviņiem no šiem 50 pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja ribavīrīnu, bija jāpārtrauc ribavirīna lietošana, un 11 no šiem pētījuma dalībniekiem tika ārstēti ar eritropoetīnu. Četriem pētījuma dalībniekiem hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl. Diviem pētījuma dalībniekiem tika veikta asins pārliešana. Anēmija kā nevēlama blakusparādība netika novērota 18 ar GT1b inficētiem pētījuma dalībniekiem, kuri nesaņēma ribavirīnu. Viekirax ar vai bez dasabuvīratika vērtēts 18 ar GT1a un ar GT4 inficētiem pacientiem, kas nelietoja arī ribavirīnu; šiem pētījuma dalībniekiem anēmija kā nevēlama blakusparādība netika novērota.
Blakusparādības, par kurām ziņots pēc tirdzniecības uzsākšanas
Pēc zāļu tirdzniecības uzsākšanas novērotas sekojošas blakusparādības Viekirax ar vai bez dasabuvīra un ar vai bez ribavirīna ārstēšanas laikā. Šo blakusparādību biežums nav zināms. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju.
Imūnās sistēmas traucējumi: Anafilaktiskas reakcijas.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi: Aknu dekompensācija un aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Viekirax lietošanas drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta. Dati nav pieejami.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Augstākā dokumentētā viena reizes deva, ko lietojuši veseli brīvprātīgie bija 400 mg paritaprevīra (ar 100 mg ritonavīra), 200 mg ritonavīra (ar 100 mg paritaprevīra) un 350 mg ombitasvīra. Nevienā pētījumā nav novērotas ar paritaprevīru, ritonavīru vai ombitasvīru saistītas blakusparādības. Pēc vislielāko
37

paritaprevīra/ritonavīra devu lietošanas ir novērota pārejoša netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Pārdozēšanas gadījumā rekomendē pacientu novērošanu, vai nerodas jebkādas blakusparādību pazīmes vai simptomi, vai iedarbība, tad nekavējoties jāuzsāk atbilstoša simptomātiska ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā darbība: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai; tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AP53
Darbības mehānisms
Viekirax lietošana kopā ar dasabuvīru ļauj kombinēt trīs tiešas darbības pretvīrusu līdzekļus, kam ir atšķirīgs darbības mehānisms vairākos vīrusa dzīvescikla posmos un kuru rezistences profili pret mērķa CHV nepārklājas. Informāciju par dasabuvīra farmakoloģiskajām īpašībām skatīt tā zāļu aprakstā.
Ritonavīrs
Ritonavīrs nav aktīvs pret CHV. Ritonavīrs ir CYP3A inhibitors, kas palielina CYP3A substrāta paritaprevīra sistēmiskās iedarbības intensitāti.
Ombitasvīrs
Ombitasvīrs ir vīrusa replikācijai obligāti nepieciešamā CHV NS5A inhibitors.
Paritaprevīrs
Paritaprevīrs ir CHV NS3/4A proteāzes inhibītors, un šī proteāze ir nepieciešama CHV kodētā poliproteīna proteolītiskai šķelšanai (par NS3, NS4A, NS4B, NS5A un NS5B funkcionāliem proteīniem) un obligāti nepieciešama vīrusa replikācijai.
Aktivitāte šūnu kultūrā un/vai bioķīmiskos pētījumos
Ombitasvīrs
Ombitasvīra EC50 pret 1.a-H77 un 1b-Con1 genotipa celmiem CHV replikona šūnu kultūras testā bija attiecīgi 14,1 un 5 pM. Ja vidē bija 40% cilvēka plazmas, ombitasvīra aktivitāte samazinājās 11-13 reizes. CHV replikona šūnu kultūras testā ombitasvīra vidējā EC50 pret replikoniem, kas saturēja NS5A no terapijai nepakļautu 1.a un 1.b genotipa izolātu izlases, bija attiecīgi 0,66 pM (intervāls no 0,35 līdz 0,88 pM; n=11) un 1,0 pM (intervāls no 0,74 līdz 1,5 pM; n=11). Ombitasvīra EC50 vērtības pret replikona šūnu līnijām, kas bija konstruētas, izmantojot NS5A no 2.a, 2.b, 3.a, 4.a, 5.a un 6.a genotipu pārstāvošiem atsevišķiem izolātiem, bija attiecīgi 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 un 366 pM.
Paritaprevīrs
Paritaprevīra EC50 pret 1.a-H77 un 1b-Con1 genotipa celmiem CHV replikona šūnu kultūras testos bija attiecīgi 1,0 un 0,21 nM. Ja vidē bija 40% cilvēka plazmas, paritaprevīra aktivitāte samazinājās 24-27 reizes. CHV replikona šūnu kultūras testā paritaprevīra vidējā EC50 pret replikoniem, kas saturēja NS3 no terapijai nepakļautu 1.a un 1.b genotipa izolātu izlases, bija attiecīgi 0,86 nM (intervāls no 0,43 līdz 1,87 nM; n=11) un 0,06 nM (intervāls no 0,03 līdz 0,09 nM; n=9). Paritaprevīra EC50 vērtība pret 2a-JFH-1 replikona šūnu līniju bija 5,3 nM, bet EC50 vērtība pret replikona šūnu līnijām, kas bija konstruētas, izmantojot NS3 no 3a, 4a un 6a genotipu pārstāvošiem atsevišķiem izolātiem, bija attiecīgi 19, 0,09 un 0,68 nM. Ritonavīram netika konstatēta tieša pretvīrusu ietekme pret CHV subgenomisko replikonu replikāciju, un ritonavīra klātbūtne vidē neietekmēja paritaprevīra pretvīrusu aktivitāti in vitro.
38

Rezistence
Šūnu kultūrā
1. genotipa vīruss
Šūnu kultūrā atlasītā vai 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos atklātā rezistence pret paritaprevīru un ombitasvīru vai rezistence, ko rada attiecīgi NS3 un NS5A varianti, fenotipiski tika raksturota atbilstošos 1.a vai 1.b genotipa replikonos.
Jutību pret paritaprevīru samazināja 1.a genotipa CHV NS3 substitūcijas F43L, R155K, A156T un D168A/F/H/V/Y. 1.a genotipa replikonā substitūcijas F43L, R155K un A156T paritaprevīra aktivitāti samazināja attiecīgi 20, 37 un 17 reizes. Substitūcija D168V paritaprevīra aktivitāti samazināja 96 reizes, bet pārējās D168 substitūcijas – 50 līdz 219 reizes. Paritaprevīra aktivitāti pret 1.a genotipa vīrusu nozīmīgi neietekmēja (aktivitāte samazinājās ne vairāk par 3 reizēm) vienkāršās substitūcijas V36A/M, V55I, Y56H, Q80K vai E357K. Salīdzinot ar vienkāršām substitūcijām R155K vai D168, divkāršie varianti – V36LM, F43L, Y56H, Q80K vai E357K kopā ar R155K vai D168 substitūciju – paritaprevīra aktivitāti samazināja vēl papildus 2 līdz 3 reizes. CHV1.b genotipa replikonā substitūcijas D168A, D168H, D168V UN D168Y paritaprevīra aktivitāti samazināja attiecīgi 76, 159 un 337 reizes. Tikai Y56H substitūcijas ietekmi nebija iespējams noteikt sliktās replikācijas spējas dēļ, taču substitūciju Y56H un D168A/V/Y kombinācija paritaprevīra aktivitāti samazināja 700–4118 reižu.
Jutību pret ombitasvīru samazināja 1.a genotipa CHV NS5A substitūcijas M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N un M28T/V + Q30R. 1.a genotipa replikonā substitūcijas M28V un H58D samazināja ombitasvīra aktivitāti attiecīgi 896, 58 un 243 reizes, bet substitūcijas Q30E/R, L31V un Y93C/H/N – attiecīgi 1326, 800, 155 un 1675–66740 reizes. Y93H, Y93N vai M28V kombinācijā ar Q30R ombitasvīra aktivitāti samazināja vairāk nekā 42 802 reižu. Jutību pret ombitasvīru samazināja 1.b genotipa CHV NS5A substitūcijas L28T, L31F/V, kā arī Y9H viena pati vai kombinācijā ar L28M, R30Q, L31F/M/V vai P58S. 1.b genotipa replikonā 30. un 31. pozīcijas aminoskābju varianti ombitasvīra aktivitāti samazināja mazāk nekā 10 reizes. Ombitasvīra aktivitāte pret 1.b genotipa vīrusu ar substitūciju Y93H, R30Q kombinācijā ar L28T, Y93H vai L31M kombinācijā ar Y93H samazinājās attiecīgi 661, 77, 284 un 142 reizes. Visas pārējās divkāršās substitūcijas – Y93H kombinācijas ar substitūciju 28., 31. vai 58. pozīcijā – ombitasvīra aktivitāti samazināja vairāk nekā 400 reižu.
4. genotipa vīruss
4.a genotipa vīrusa gadījumā šūnu kultūrā atlasītā rezistence pret paritaprevīru vai ombitasvīru, ko radīja attiecīgi NS3 vai NS5A varianti, tika raksturota fenotipiski. Jutību pret paritaprevīru CHV NS3 substitūcijas R155C, A156T/V un D168H/V samazināja 40 līdz 323 reizes. Jutību pret ombitasvīru NS5A substitūcija L28V samazināja 21 reizi.
Pirmsterapijas CHV substitūciju/polimorfismu ietekme uz terapijas iznākumu
Lai noskaidrotu jau pirms terapijas esošo NS3/4A, NS5A vai NS5B aminoskābju substitūciju/polimorfismu saistību ar ieteiktās terapijas shēmas iznākumu, tika veikta apvienota analīze par pētījuma dalībniekiem ar 1. genotipa CHV infekciju 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos, kuri bija ārstēti ar ombitasvīru, paritaprevīru un nenukleotīdu tipa NS5B inhibitoru dasabuvīru (kopā ar ribavirīnu vai bez tā).
Šajā analīzē, kas tika veikta par vairāk nekā 500 1.a genotipa paraugiem pirms terapijas sākuma, visbiežāk atklātie ar rezistenci saistītie varianti bija NS5A variants M28V (7,4%) un NS5B variants S556G (2,9%). NS3 variants Q80K, lai arī tas ir ļoti bieži sastopams polimorfisms (41,2% paraugu), rada minimālu rezistenci pret paritaprevīru. Ar rezistenci saistītie NS3 varianti aminoskābju pozīcijās R155 un D168 pirms terapijas bija sastopami reti (mazāk nekā 1% paraugu). Šajā analīzē, kas tika veikta par vairāk nekā 200 1.b genotipa paraugiem pirms terapijas sākuma, visbiežāk atklātie ar rezistenci saistītie varianti bija NS5A variants Y93H (7,5%) un NS5B varianti C316N (17,0%) un S556G (15%). Tā kā, lietojot ieteicamās terapijas shēmas, neveiksmīgas pretvīrusu terapijas biežums ar 1.a un 1.b genotipa CHV inficētiem
39

pacientiem bija mazs, pirms terapijas sastopamiem vīrusa variantiem ir maza ietekme uz noturīgas virusoloģiskās atbildes reakcijas (sustained virological response – SVR) sasniegšanas iespēju.

Klīniskos pētījumos

No 2510 ar 1. genotipa CHV inficētiem 2.b un 3. fāzes klīnisko pētījumu dalībniekiem, kuri bija ārstēti, izmantojot ombitasvīra, paritaprevīra un dasabuvīra shēmas kopā ar ribavirīnu vai bez tā (8, 12 vai 24 nedēļu garumā), neveiksmīga pretvīrusu terapija (galvenokārt slimības recidīvs pēc terapijas beigām) bija 74 pētījuma dalībniekiem (3%). Terapijas izraisītie vīrusa varianti un to izplatība pacientiem ar neveiksmīgu pretvīrusu terapiju raksturoti 5. tabulā. Ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem 67 pētījumu dalībniekiem NS3 varianti tika atklāti 50 pētījumu dalībniekiem, NS5A varianti tika atklāti 46 pētījumu dalībniekiem, NS5B varianti tika atklāti 37 pētījumu dalībniekiem, bet ar terapiju saistīti vīrusa varianti visos trīs terapijas mērķproteīnos tika atklāti 30 pētījumu dalībniekiem. Ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem 7 pacientiem ar terapiju saistīti NS3 varianti tika atklāti 4 pētījuma dalībniekiem, NS5A varianti tika atklāti 2 pētījuma dalībniekiem, bet gan NS3, gan NS5A variants tika atklāts 1 pētījuma dalībniekam. Nevienam ar 1.b genotipa vīrusu inficētam pētījuma dalībniekam netika atklāti terapijas izraisīti vīrusa varianti visos 3 terapijas mērķproteīnos.

5. tabula. Terapijas izraisītās aminoskābju substitūcijas apvienotajā Viekirax un dasabuvīra analīzē RBV saturošas un RBV nesaturošas terapijas shēmas grupās 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos (N=2 510)

Mērķproteīns NS3

Radušās aminoskābju substitūcijasa V55Ic Y56Hc I132Vc

1.a genotips N=67b % (n) 6 (4)
9 (6)
6 (4)

1.b genotips N=7 % (n) 42,9 (3)d
-

R155K

13,4 (9)

-

D168A D168V

6 (4) 50,7 (34)

42,9 (3)d

D168Y

7,5 (5)

-

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5%

-

NS5A

M28T M28Ve Q30Re

20,9 (14)

-

9 (6)

-

40,3 (27)

-

Y93H

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

< 5%

-

NS5B A553T

6,1 (4)

S556G

33,3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, < 5%

D559G, D559N, Y561H

a. Novērotas vismaz 2 pētījuma dalībniekiem ar viena apakštipa vīrusu.

b. NS5B mērķproteīnam N=66.

c. Substitūcijas tika novērotas kombinācijā ar citām terapijas izraisītām substitūcijām NS3 pozīcijā

R155 vai D168.

d. Novērota kombinācijā 1.b genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem.

e. Novērota kombinācijā 6% (4/67) pētījuma dalībnieku.

Piezīme: sekojošie varianti tika atlasīti šūnu kultūrā, bet nebija radušies pēc terapijas sākuma: NS3

varianti – 1.a genotipa vīrusam A156T un 1.b genotipa vīrusam R155Q un D168H; NS5A varianti – 1.a

genotipa vīrusam Y93C/H un 1.b genotipa vīrusam L31F/V vai Y93H kombinācijā ar L28M, L31F/V

vai P58S; un NS5B varianti – 1.a genotipa vīrusam Y448H un 1.b genotipa vīrusam M414T un Y448H.

Ar rezistenci saistīto substitūciju persistence

Ar rezistenci pret paritaprevīru, ombitasvīru un dasabuvīru saistīto attiecīgi NS3, NS5A un NS5B aminoskābju substitūciju pastāvība ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem tika pētīta 2.b fāzes klīniskajos pētījumos. Paritaprevīra lietošanas izraisītie NS3 varianti V36A/M, R155K vai D168V

40

tika atklāti 47 pētījumu dalībniekiem. Ombitasvīra lietošanas izraisītie NS5A varianti M28T, M28V vai Q30R tika atklāti 32 pētījumu dalībniekiem. Dasabuvīra lietošanas izraisītie NS5B varianti M414T, G554S, S556G, G558R vai D559G/N tika atklāti 34 pētījumu dalībniekiem. NS3 varianti V36A/M un R155K, kā arī NS5B varianti M414T un S556G vēl arvien tika novēroti 48. nedēļā pēc terapijas beigām, savukārt NS3 variants D168V un visi pārējie NS5B varianti 48. nedēļā pēc terapijas beigām vairs netika novēroti. Visi zāļu lietošanas izraisītie NS5A varianti vēl arvien bija novērojami 48. nedēļā pēc terapijas beigām. Tā kā ar 1.b genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā bija augsts SVR biežums, terapijas izraisīto vīrusa variantu pastāvības tendences ar šī genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā nebija iespējams noskaidrot. Fakts, ka nav atklāts vīruss, kam ir ar rezistenci saistīta substitūcija, neliecina, ka tas vairs nav sastopams klīniski nozīmīgā līmenī. Ar rezistenci pret Viekirax un dasabuvīru saistītas substitūcijas saturoša vīrusa rašanās vai pastāvības ilglaicīga klīniskā ietekme uz turpmāko ārstēšanu nav zināma. Krusteniskā rezistence Ir sagaidāma krusteniska rezistence pret NS5A inhibitoriem, NS3/4A proteāzes inhibītoriem un nenukleozīdu NS5B inhibītoriem farmakoterapeitiskās grupas ietvaros. Ombitasvīra, paritaprevīra vai dasabuvīra iepriekšējas lietošanas ietekme uz citu NS5A inhibītoru, NS3/4A proteāzes inhibītoru vai NS5B inhibītoru efektivitāti nav pētīta. Klīniskā efektivitāte un drošums Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa infekciju Viekirax efektivitāte un drošums kombinācijā ar dasabuvīru un kopā ar ribavirīnu vai bez tā tika vērtēts astoņos 3. fāzes klīniskajos pētījumos, tai skaitā divos pētījumos, kuros piedalījās tikai pacienti ar aknu cirozi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), un kopā šajos pētījumos piedalījās vairāk nekā 2360 pacientu ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa hronisku infekciju, kā redzams 6. tabulā.
41

6. tabula. 3. fāzes, globāli, daudzcentru pētījumi par Viekirax un dasabuvīra kombinācijas lietošanu kopā ar ribavirīnu (RBV) vai bez tā

Terapiju

CHV

Pētījums

saņēmušo

genotips

pacientu skaits (GT)

Iepriekš neārstēti pacienti, bez aknu cirozes

SAPPHIRE I

631

GT1

Kopsavilkums par pētījuma plānojumu
A grupa: Viekirax un dasabuvīrs + RBV B grupa: placebo

PEARL III

419

GT1b

A grupa: Viekirax un dasabuvīrs + RBV B grupa: Viekirax un dasabuvīrs

PEARL IV

305

GT1.a

A grupa: Viekirax un dasabuvīrs + RBV B grupa: Viekirax un dasabuvīrs

GARNET (nemaskēts)

166

GT1b

Viekirax un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs (8 nedēļas)

Ar peginterferonu un ribavirīnu ārstēti pacienti bez aknu cirozes

SAPPHIRE II

394

GT1

A grupa: Viekirax un dasabuvīrs + RBV B grupa: placebo

PEARL II (atklāts pētījums)

179

GT1b

A grupa: Viekirax un dasabuvīrs + RBV B grupa: Viekirax un dasabuvīrs

Iepriekš neārstēti un ar peginterferonu un ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti ar kompensētu aknu

cirozi

TURQUOISE

II (atklāts

380

pētījums)

A grupa: Viekirax un dasabuvīrs + RBV

GT1

(12 nedēļas) B grupa: Viekirax un dasabuvīrs + RBV

(24 nedēļas)

TURQUOISE

III (atklāts

60

GT1b Viekirax un dasabuvīrs (12 nedēļas)

pētījums)

Visos astoņos pētījumos Viekirax deva bija pa 25 mg/150 mg/100 mg vienu reizi dienā un dasabuvīra deva bija pa 250 mg divas reizes dienā. Pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja ribavirīnu, tā deva bija 1000 mg dienā pētījuma dalībniekiem, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 75 kg, vai 1200 mg dienā pētījuma dalībniekiem, kuru ķermeņa masa bija vismaz 75 kg.

Primārais mērķa kritērijs, lai noteiktu CHV izārstēšanas rādītāju, 3. fāzes pētījumos bija noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija (SVR), kas tika definēta kā nekvantitējams vai nenosakāms CHV RNS līmenis 12 nedēļas pēc terapijas beigām (SVR12). Terapijas ilgums visos klīniskajos pētījumos bija noteikts, un tas nebija atkarīgs no pētījuma dalībnieka CHV RNS līmeņa (netika ievērots no atbildes reakcijas atkarīgs algoritms). CHV RNS līmenis plazmā klīniskajos pētījumos tika noteikts, izmantojot COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija), kas paredzēts lietošanai ar High Pure sistēmu (izņemot GARNET, kur izmantoja COBAS AmpliPrep/ COBAS TaqMan CHV testu (2.0 versija). High Pure sistēmas testam bija zemāka nosakāmā robeža (lower limit of quantification (LLOQ) – 25 SV/ml, un AmpliPrep testam LLOQ bija 15 SV/ml.

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pieaugušie

SAPPHIRE-I –1. genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains: nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N=631) vidējais vecums bija 52 gadi (intervāls: no 18 līdz 70 gadu vecumam); 54,5% dalībnieku bija vīrieši; 5,4% dalībnieku bija melnādaini; 15,2% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 79,1% dalībnieku pirms terapijas sākšanas CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml; 15,4% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 8,7% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3); 67,7% pētījuma dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 32,3% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

42

7. tabula. SVR12 rādītājs 1. genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem SAPPHIRE-I pētījumā

Terapijas iznākums

Viekirax un dasabuvīrs kopā ar RBV 12 nedēļas

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

456/473

96,4

94,7; 98,1

CHV 1.a genotips

308/322

95,7

93,4; 97,9

CHV 1.b genotips

148/151

98,0

95,8; 100,0

Galarezultāts pētījuma dalībniekiem, kas nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikāa

1/473

0,2

Recidīvs Citsb

7/463

1,5

9/473

1,9

a. Pierādīts CHV RNS līmenis ≥ 25 SV/ml pēc tam, kad terapijas laikā panāktais CHV RNS līmenis bija

< 25 SV/ml, pierādīts CHV RNS līmeņa paaugstinājums par 1 log10 SV/ml, salīdzinot ar zemāko līmeni, vai CHV RNS pastāvīgi ≥ 25 SV/ml vismaz 6 terapijas nedēļas.

b. Cits ietver agrīnu zāļu lietošanas pārtraukšanu, kas nav saistīta ar neveiksmīga pretvīrusu terapiju un

trūkstošas CHV RNS līmeņa vērtības SVR12 perioda laikā..

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija neveiksmīgas pretvīrusu terapijas ārstēšanas laikā, un vienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju radās slimības recidīvs.

PEARL-III – 1.b genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains: nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, ar terapijas shēmu kontrolēts pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N=419) vidējais vecums bija 50 gadi (intervāls: no 19 līdz 70 gadu vecumam), 45,8% dalībnieku bija vīrieši; 4,8% dalībnieku bija melnādaini; 9,3% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 73,3% dalībnieku pirms terapijas sākšanas CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml; 20,3% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 10,0% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

8. tabula. SVR12 rādītājs 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL III pētījumā

Viekirax un dasabuvīrs 12 nedēļas

Terapijas iznākums

Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N

% 95% TI

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikā

1/210

0,5

Recidīvs

0/210

0

Cits

0/210

0

0/209

0

0/209

0

0/209

0

PEARL-IV– 1.a genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains: nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, ar terapijas shēmu kontrolēts pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N=305) vidējais vecums bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz 70 gadu vecumam); 65,2% dalībnieku bija vīrieši; 11,8% dalībnieku bija melnādaini; 20,7% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 86,6% dalībnieku pirms terapijas sākšanas CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml; 18,4% dalībnieku bija portālā fibroze (F2) un 17,7% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).
43

9. tabula. SVR12 rādītājs 1.a genotipa vīrusa inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL IV pētījumā

Terapijas iznākums

Viekirax un dasabuvīrs 12 nedēļas

Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N % 95% TI

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

97/100 97,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikā

1/100 1,0

Recidīvs

1/98

1,0

Cits

1/100 1,0

93,7; 100,0

185/205
6/205 10/194 4/205

90,2 86,2; 94,3
2,9 5,2 2,0

GARNET – 1.b genotips, iepriekš neārstēti, bez cirozes.

Plānojums: Terapija:

nemaskēts, vienas grupas, daudzcentru, visā pasaulē Viekirax un dasabuvīrs 8 nedēļas

Ārstētām pētāmām personām (N=166) vecuma mediāna bija 53 gadi (robežās no 22 līdz 82); 56,6% bija sievietes; 3,0% bija mongoloīdās rases pārstāvji; 0,6% bija melnādainie; 7,2% sākotnēji CHV RNS līmenis bija vismaz 6 000 000 SV/ml; 9% bija progresējusi fibroze (F3) un 98,2% bija CHV 1.b genotipa infekcija (pa vienai pētāmai personai bija 1.a, 1.d un 6. genotipa infekcija).
10. tabula. SVR12 iepriekš neārstētām pētāmām personām ar 1.b genotipa infekciju un bez cirozes

SVR12 95% TIa F0-F1 F2 F3

Viekirax un dasabuvīrs 8 nedēļas n/N (%)
160/163 (98,2)
96,1, 100,0 138/139 (99,3)b
9/9 (100) 13/15 (86,7)c

a. Aprēķināts, izmantojot normālo tuvināšanu binomiālai izkliedei b. 1 pacients izstājās līdzestības trūkuma dēļ c. Recidīvs 2/15 pacientiem (apstiprināts CHV RNS ≥ 15 SV/ml pēc ārstēšanas pirms SVR12 starplaika vai tā laikā pētāmām personām ar CHV RNS < 15 SV/ml pēdējā pārbaudē, ja ārstēšana ilgusi vismaz 51 dienu).
Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās ar peginterferonu un ribavirīnu ārstēti pieaugušie
SAPPHIRE-II – 1. genotipa vīruss, ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti bez aknu cirozes
Dizains: nejaušināts, globāls, dubultmaskēts, placebo kontrolēts daudzcentru pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas
Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N=394) vidējais vecums bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz 71 gada vecumam); 49,0% pacientu nebija atbildes reakcijas pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV; 21,8% pacientu bija daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV, bet 29,2% pacientu bija recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 57,6% dalībnieku bija vīrieši; 8,1% dalībnieku bija melnādaini; 20,6% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 87,1% dalībnieku pirms terapijas sākšanas CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,8% dalībnieku bija portālā fibroze (F2), bet 14,5% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3); 58,4% pētījuma dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 41,4% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

44

11. tabula. SVR12 rādītājs 1. genotipa vīrusu inficētiem, ar peginterferonu un ribavirīnu ārstētiem pacientiem SAPPHIRE-II pētījumā

Terapijas iznākums SVR12 visā pētījumā 1.a genotipa CHV
Nulles atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV
Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV
Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV 1.b genotipa CHV
Nulles atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV
Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV
Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12
NPVT terapijas laikā Recidīvs Cits

Viekirax un dasabuvīrs kopā ar RBV

12 nedēļas

n/N

%

95% TI

286/297

96,3

94,1; 98,4

166/173

96,0

93,0: 98,9

83/87

95,4

91,0; 99,8

36/36

100

47/50

94,0

119/123

96,7

56/59

94,9

100,0; 100,0 87,4; 100,0 93,6; 99,9
89,3; 100,0

28/28 35/36

100

100,0; 100,0

97,2

91,9; 100,0

0/297

0

7/293

2,4

4/297

1,3

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija neveiksmīga pretvīrusu terapijas ārstēšanas laikā, un 2 pētījuma dalībniekiem ar 1.b genotipa CHV infekciju radās recidīvs.

PEARL-II – 1.b genotipa vīruss ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains: nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N=179) vidējais vecums bija 57 gadi (intervāls: no 26 līdz 70 gadu vecumam); 35,2% pacientu nebija atbildes reakcijas pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV; 28,5% pacientu bija daļēja reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV, bet 36,3% pacientu bija recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 54,2% dalībnieku bija vīrieši; 3,9% dalībnieku bija melnādaini; 12,8% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 87,7% dalībnieku pirms terapijas sākšanas CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,9% dalībnieku bija portālā fibroze (F2) un 14,0% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

45

12. tabula. SVR12 1.b genotipa vīrusu inficētiem, ar peginterferonu un ribavirīnu ārstētiem pacientiem PEARL II pētījumā

Viekirax un dasabuvīrs 12 nedēļas

Terapijas iznākums

Kopā ar RBV

Bez RBV

SVR12 visā pētījumā

n/N % 95% TI

n/N % 95% TI

86/88 97,7 94,6; 100,0 91/91 100 95,9; 100,0

Nulles atbildes reakcija pret
iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV
Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV
Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV

30/31 96,8 90,6; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0 24/25 96,0 88,3; 100,0 26/26 100 87,1; 100,0 32/32 100 89,3; 100,0 33/33 100 89,6; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

NPVT terapijas laikā

0/88 0

Recidīvs

0/88 0

0/91 0 0/91 0

Cits

2/88 2,3

0/91 0

Klīniskais pētījums, kurā piedalījās pacienti ar kompensētu aknu cirozi

TURQUOISE-II– iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar kompensētu aknu cirozi

Dizains: nejaušināts globāls, atklāts daudzcentru pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 vai 24 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N=380) vidējais vecums bija 58 gadi (intervāls: no 21 līdz 71 gada vecumam); 42,1% pētījuma dalībnieku bija iepriekš neārstēti; 36,1% pacientu nebija atbildes reakcijas pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV; 8,2% pacientu bija daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV, bet 13,7% pacientu bija recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 70,3% dalībnieku bija vīrieši; 3,2% dalībnieki bija melnādaini; 14,7% dalībnieku trombocītu skaits bija mazāks par 90 x 109/l; 49,7% dalībnieku albumīna līmenis bija zemāks par 40 g/l; 86,1% dalībnieku pirms terapijas sākšanas CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml; 24,7% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 68,7% dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 31,3% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

46

13. tabula. SVR12 rādītājs 1.genotipa vīrusu inficētiem pacientiem ar kompensētu aknu cirozi, kuri bija iepriekš neārstēti vai bija iepriekš ārstēti ar pegIFN/RBV

Terapijas iznākums
SVR12 visā pētījumā 1.a genotipa CHV Iepriekš neārstēti Nulles atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV 1.b genotipa CHV Iepriekš neārstēti Nebija atbildes reakcijas pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Daļēja atbildes reakcija pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV

Viekirax un dasabuvīru kopā ar RBV

12 nedēļas

n/N

%

TIa

24 nedēļas

n/N

%

TIa

191/208 91,8 87,6; 96,1 166/172 96,5 93,4; 99,6

124/140 88,6 83,3; 93,8 115/121 95,0 91,2; 98,9

59/64 92,2

53/56 94,6

40/50 80,0

39/42 92,9

11/11 100

10/10

100

14/15
67/68 22/22 25/25

93,3
98,5 95,7; 100 100 100

13/13
51/51 18/18 20/20

100
100 93,0; 100 100 100

6/7

85,7

3/3

100

14/14 100

10/10

100

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12
NPVT terapijas laikā Recidīvs Cits

1/208

0,5

12/203 5,9

4/208

1,9

3/172

1,7

1/164

0,6

2/172 1,21

a. Primārās efektivitātes mērķa kritērijiem (kopējais SVR12 rādītājs) ir izmantoti 97,5% ticamības intervāli; efektivitātes papildu mērķa kritērijiem (SVR12 rādītājs ar 1.a genotipa un 1.b genotipa CHV inficētiem pētījuma dalībniekiem) izmantoti 95% ticamības intervāli.

Pētījuma dalībniekiem ar cirozi un ar 1.a genotipa infekciju recidīvu biežums atbilstoši sākotnējā stāvokļa rādītāju laboratoriskām vērtībām attēlots 14. tabulā.

14. tabula TURQUOISE-II: Recidīvu biežums atbilstoši sākotnējā stāvokļa rādītāju laboratoriskām vērtībām pēc 12. un 24. nedēļu ārstēšanas pētījuma dalībniekiem ar Genotipa 1.a infekciju un kompensētu cirozi.

Pētījuma dalībnieku skaits terapijas beigās AFP* < 20 ng/ml, trombocīti ≥ 90 x 109/l, UN albumīns ≥ 35 g/l pirms ārstēšanas
Jā (visiem iepriekš minētiem parametriem) Nē (jebkuram no iepriekš minētiem parametriem)
*AFP= alfa fetoproteīns

Viekirax un
dasabuvīrs ar RBV 12. nedēļu grupa 135

Viekirax un
dasabuvīrs ar RBV 24. nedēļu grupa 113

1/87 (1%) 10/48 (21%)

0/68 (0%) 1/45 (2%)

Pētījuma dalībniekiem ar visām trim atbilstošām sākotnējā stāvokļa laboratoriskām vērtībām (AFP* < 20 ng/ml, trombocīti ≥ 90 x 109/l, albumīns ≥ 35 g/l) recidīvu biežums bija līdzīgs kā pacientiem pēc 12. un 24. nedēļu ārstēšanas.

47

TURQUOISE-III: iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar kompensētu aknu cirozi

Dizains: globāls, atklāts daudzcentru pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs bez ribavirīna 12 nedēļas

60 pacienti tika nejaušināti atlasīti un ārstēti, un 60 no 60 (100%) sasniedza SVR12. Galvenie raksturlielumi ir parādīti zemāk.

15. tabula. Pētījuma TURQUOISE-III galvenie demogrāfiskie dati

Raksturlielumi Vecums, mediānais (vecums) gados Vīriešu dzimuma pārstāvji, n (%) Iepriekšēja CHV terapija:
neārstēti, n (%) ar pegIFN/RBV ārstētie, n (%) Albumīna līmenis, mediānais g/l < 35, n (%)
≥ 35, n (%) Trombocītu skaits, mediānais (× 109/l)
< 90, n (%)
≥ 90, n (%)

N = 60 60,5 (26-78) 37 (61)
27 (45) 33 (55) 40.0 10 (17) 50 (83) 132,0 13 (22) 47 (78)

Klīnisko pētījumu apvienotās analīzes

Reakcijas noturība

Kopumā CHV RNS līmeņa noteikšanas rezultāti gan SVR12, gan SVR24 laika punktos 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos tika iegūti par 660 pētījumu dalībniekiem. Šiem pacientiem SVR12 pozitīvā prognostiskā vērtība, paredzot SVR24, bija 99,8%.

Apvienotā efektivitātes analīze

3. fāzes klīniskajos pētījumos 1075 pētījumu dalībnieki ar 1. genotipa CHV infekciju (tai skaitā 181 pacients ar kompensētu aknu cirozi) saņēma ieteicamo terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu). 16. tabulā redzams SVR dati šiem pētījumu dalībniekiem.

No pētījumu dalībniekiem, kuri saņēma ieteicamo terapijas shēmu, 97% pacientu sasniedza SVR (un no 181 pētījumu dalībnieka ar kompensētu aknu cirozi 97% pacientu sasniedza SVR), savukārt 0,5% pacientu bija viroloģisks uzlabojums, bet 1,2% pacientu radās recidīvs pēc terapijas beigām.

48

16. tabula. SVR12 rādītājs pēc ieteicamās terapijas shēmas atkarībā no pacientu grupas

1.b genotipa CHV Viekirax un dasabuvīrs

Bez aknu cirozes

Ar kompensētu aknu cirozi

1.a genotipa CHV

Viekirax un dasabuvīrs

ar RBV

Bez aknu

Ar kompensētu

cirozes

aknu cirozi

Ārstēšanas ilgums

12 nedēļas

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas*

Iepriekš neārstēti

100% (210/210) 100% (27/27)

96% (403/420) 95% (53/56)

Iepriekš ārstēti ar

100% (91/91)

100% (33/33)

96% (166/173) 95% (62/65)

pegIFN + RBV

Recidīvs pēc

100% (33/33)

100% 3/3

94% (47/50)

100% (13/13)

iepriekšējās terapijas

Daļēja atbildes

100% (26/26)

100% (5/5)

100% (36/36) 100% (10/10)

reakcija pret

iepriekšējo terapiju

Nulles atbildes

100% (32/32)

100% (7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)

reakcija pret

iepriekšējo terapiju

Citi pegIFN/RBV 0

100% (18/18)+

0

0

terapijas

neveiksmīgi

iznākumi

KOPĀ

100% (301/301) 99% (67/68)

96% (569/593) 95% (115/121)

+Cita veida pegIFN/RBV terapijas neveiksmīgi iznākumi ietver sliktāk dokumentētus atbildes reakcijas

neesamības gadījumus, recidīvus/uzliesmojumus terapijas laikā vai cita veida pegIFN terapijas

neveiksmīgus iznākumus.

2. fāzes klīniskajos pētījumos M13-393 (PEARL-I) un M12-536 pētījumos tika izvērtēta Viekirax lietošana bez ribavirīna un bez dasabuvīra 1.b genotipa inficētiem pētījuma dalībniekiem. PEARL I tika veikts ASV un Eiropā, M12-536 Japānā. Iepriekš ārstētiem pētījuma dalībniekiem nebija atbildes reakcijas pret iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV. Ombitasvīra, paritaprevīra, ritonavīra devas bija 25 mg, 150 mg, 100 mg vienu reizi dienā PEARL-I pētījumā, kamēr M12-536 pētījumā paritaprevīra deva bija 100 mg vai 150 mg. Ārstēšanas ilgums bija 12.nedēļas iepriekš neārstētiem pētījuma dalībniekiem, 12 līdz 24 nedēļas ārstēšana iepriekš ārstētiem pētījuma dalībniekiem un 24 nedēļas pētījuma dalībniekiem ar cirozi. Visumā, 107 no 113 pētījuma dalībniekiem bez cirozes un 147 no 155 pētījuma dalībniekiem ar cirozi sasniedza SVR12 pēc 12 līdz 24 nedēļu ārstēšanas.

2. fāzes klīniskajās pētījumā M11-652 (AVIATOR) Viekirax ar ribavirīnu un bez dasabuvīra tika pētīts 12 nedēļas 1. genotipa iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem bez aknu cirozes pētījuma dalībniekiem. Paritaprevīra deva bija 100 mg vai 200 mg un ombitasvīra deva 25 mg. Ribavirīna deva bija atkarīga no pētījuma dalībnieka ķermeņa svara (1000 mg - 1200 mg dienā). Visumā, 72 no 79 iepriekš neārstētiem (45 no 52 1.a genotipa un 27 no 27 1.b genotipa) pētījuma dalībniekiem un 40 no 45 iepriekš ārstētiem pētījuma dalībniekiem (21 no 26 1.a genotipa un 19 no 19 1.b genotipa) sasniedza SVR12 pēc 12 nedēļu ārstēšanas.

Ribavirīna devas pielāgošanas ietekme uz SVR iespēju

3. fāzes klīniskajos pētījumos ribavirīna devas pielāgošana terapijas laikā nebija vajadzīga 91,5% pētījumu dalībnieku. 8,5% pētījumu dalībnieku, kuriem terapijas laikā tika pielāgota ribavirīna deva, SVR rādītājs (98,5%) bija līdzīgs kā pētījumu dalībniekiem, kuriem visā terapijas laikā sākotnējā ribavirīna deva saglabājās nemainīga.

49

TURQUOISE-I: iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar vienlaicīgu HCV GT1 vai GT4/HIV-1 infekciju, bet bez aknu cirozes vai ar kompensētu aknu cirozi
Dizains: nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums Zāles: 12 vai 24 nedēļas Viekirax kopā ar dasabuvīru vai bez tā, vienlaikus lietojot vai nelietojot no ķermeņa masas atkarīgas ribavirīna devas
Ieteicamās devas pacientiem ar vienlaicīgu CHV un HIV-1 infekciju skatīt 4.2. apakšpunktā. Pacienti, kam vienlaikus bija CHV GT1 vai GT4 un HIV-1 infekcija, saņēma stabilu HIV-1 infekcijas ārstēšanai paredzētu pretretrovīrusu terapijas (ART) shēmu, kurai tika izmantots ar ritonavīru pastiprināts atazanavīrs, raltegravīrs, dolutegravīrs (tikai 2. daļā) vai darunavīrs (tikai 1.b daļā un 2. daļā pacientiem ar GT4 infekciju). Šī shēma tika izmantota vienlaikus ar pamatterapiju, kam tika izmantota tenofovīra kombinācija ar emtricitabīnu vai lamivudīnu.
Pētījuma 1. daļa bija 2. fāzes pilotpētījums par divām pacientu grupām. 1.a daļā bija 63 pacienti, un 1.b daļā bija 22 pacienti. 2. daļa bija 3. fāzes pētījums par grupu, kurā bija 233 pacienti.
Visi 1.a daļas pacienti 12 vai 24 nedēļas saņēma Viekirax, dasabuvīru un ribavirīnu. Ārstēto dalībnieku (n = 63) vidējais vecums bija 51 gads (31–69). 24% bija melnādaini, 19% bija kompensēta aknu ciroze, 67% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 33% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV, 89% bija 1.a genotipa CHV infekcija.

1.b daļā visi pacienti 12 nedēļas saņēma Viekirax, dasabuvīru un ribavirīnu. Ārstēto pacientu (n = 22) vecuma mediāna bija 54 gadi ( 34–68). 41% pacientu bija melnādaini, 14% bija kompensēta ciroze, 86% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 14% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV un 68% bija 1.a genotipa CHV infekcija.

2. daļā pacienti, kam bija CHV GT1 infekcija, 12 vai 24 nedēļas saņēma Viekirax un dasabuvīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Pacienti, kam bija CHV GT4 infekcija, 12 vai 24 nedēļas saņēma Viekirax un ribavirīnu. Ārstēto pacientu (n = 233) vecuma mediāna bija 49 gadi ( 26–69). 10% pacientu bija melnādaini, 12% bija kompensēta ciroze, 66% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 32% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV un 2% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar sofosbuvīru.

17. tabulā ir parādīti ar SVR12 saistītie primārās efektivitātes analīzes rezultāti, kas iegūti par pacientiem ar vienlaicīgu CHV GT1 un HIV-1 infekciju, kuri pētījuma TURQUOISE-I 2. daļā saņēma ieteicamo terapijas shēmu.

17. tabula. Primārais SVR12 novērtējums par pacientiem ar vienlaicīgu CHV GT1 un HIV1 infekciju, kuri piedalījās pētījuma TURQUOISE-1 2. daļā

Mērķa kritērijs

Viekirax un dasabuvīrs ar ribavirīnu vai bez tā
12 vai 24 nedēļas N = 200a

SVR12, n/N (%) (95% TI)

194/200 (97,0) (93,6–98,6)

Iznākums SVR12 nesasniegušajiem pacientiem

Viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā

1

Recidīvs pēc ārstēšanas

1

Citsb

4

a. Iekļauti visi 2. daļā piedalījušies pacienti ar CHV GT1 infekciju, izņemot G grupas pacientus, kas nesaņēma ieteicamo shēmu.
b. Iekļauti pacienti, kam zāļu lietošana tika pārtraukta nevēlamu blakusparādību dēļ, kuri tika zaudēti novērošanai vai pacientu atteikšanās dēļ, kā arī pacienti, kam bija atkārtota infekcija.

50

Citās pētījuma daļās veiktās efektivitātes analīzes liecināja par līdzīgu SVR12 sastopamību. 1.a daļā SVR12 sasniedza 29/31 (93,5%) pacienti 12 nedēļu grupā (95% TI: 79,3%, 98,2%) un 29/32 (90,6%) pacienti 24 nedēļu grupā (95% TI: 75,8% – 96,8%). 12 nedēļu grupā bija viens recidīva gadījums un 1 viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā 24 nedēļu grupā. 1.b daļā SVR12 sasniedza 22/22 (100%) pacienti (95% TI: 85,1%, 100%). 2. daļā SVR12 sasniedza 27/28 (96,4%) pacienti ar HCV GT4/HIV-1 vienlaicīgu infekciju (95% TI: 82,3%, 99,4%) bez viroloģiskas neveiksmes.
Tas nozīmē, ka SVR12 sastopamība dalībniekiem ar vienlaicīgu CHV un HIV-1 infekciju atbilda SVR12 sastopamībai 3. fāzes pētījumos, kuru dalībniekiem bija tikai CHV infekcija.
CORAL-I: neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti vismaz 3 mēnešus pēc aknu vai 12 mēnešus pēc nieru transplantācijas
Dizains: nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums Zāles: Viekirax un dasabuvīrs 12 vai 24 nedēļas kopā ar pētnieka izvēlētām ribavirīna devām vai bez tām, ja ir GT1 vai GT4 infekcija.
Pacientiem, kam bija transplantētas aknas, bet nebija cirozes un GT1 infekcijas, Viekirax un dasabuvīrs kopā ar RBV vai bez tā tika lietots 12–24 nedēļas. Pacientiem, kam bija transplantētas aknas un bija ciroze, Viekirax un dasabuvīrs tika lietots kopā ar RBV (pacientiem ar GT1a infekciju 24 nedēļas [n = 4], pacientiem ar GT1b infekciju 12 nedēļas [n = 2]). Pacientiem, kam bija transplantētas nieres, bet nebija cirozes, zāles tika lietotas 12 nedēļas (pacientiem ar GT1a infekciju kopā ar RBV [n = 9], pacientiem ar GT1b infekciju bez RBV [n = 3]). Pacientiem, kam bija transplantētas aknas un bija GT4 infekcija, Viekirax tika lietots kopā ar RBV (pacientiem bez cirozes 12 nedēļas [n = 2], pacientam ar cirozi 24 nedēļas [n = 1]). Ribavirīna deva tika noteikta individuāli un pēc pētnieka ieskatiem. Lielākā daļa pacientu saņēma 600– 800 mg sākumdevu, un vairums pacientu šādu devu saņēma arī pētījuma beigās.
Pavisam tika ārstēti 129 pacienti. 84 pacientiem bija GT1a infekcija, 41 pacientam bija GT1b infekcija, 1 pacientam bija cita tipa GT1 infekcija, un 3 pacientiem bija GT4 infekcija. Kopumā 61% pacientu bija F0–F1 stadijas fibroze, 26% pacientu bija F2 stadijas fibroze, 9% pacientu bija F3 stadijas fibroze, un 4% pacientu bija F4 stadijas fibroze. 61% pacientu pirms transplantācijas bija ārstēta CHV infekcija. Lielākā daļa (81%) dalībnieku, kuri lietoja imūnsistēmu nomācošās zāles, bija takrolima lietotāji, bet pārējie dalībnieki lietoja ciklosporīnu.
No visiem dalībniekiem, kam pēc aknu transplantācijas bija GT1 infekcija, 111/114 (97,4%) dalībnieku sasniedza SVR12; 2 dalībniekiem pēc ārstēšanas bija slimības recidīvs, un 1 dalībniekam ārstēšanas laikā bija slimības saasinājums. Starp dalībniekiem, kam pēc nieru transplantācijas bija GT1 infekcija, 9/12 (75%) pacientu sasniedza SVR12, tomēr viroloģiskas neveiksmes netika novērotas. Visi 3 (100%) dalībnieki, kam pēc aknu transplantācijas bija GT4 infekcija, sasniedza SVR12.
Klīniskais pētījums ar pacientiem, kas saņem aizstājterapiju ar opioīdiem
2. fāzes daudzcentru nemaskētā pētījumā ar vienu grupu 38 vēl neārstēti vai ar pegIFN/RBV ārstēti dalībnieki bez aknu cirozes, kuriem bija 1. genotipa vīrusu infekcija un kuri lietoja stabilas metadona devas (n = 19) vai buprenorfīna devas kopā ar naloksonu vai bez tā (n = 19), 12 nedēļu garumā saņēma Viekirax, dasabuvīru un ribavirīnu. Ārstēto dalībnieku vidējais vecums bija 51 gads ( 26–64). 65,8% bija vīrieši, un 5,3% bija melnādaini. Vairumam (86,8%) sākotnējais CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml un vairumam (84,2%) bija 1.a genotipa infekcija, 15,8% bija portāla fibroze (F2), 5,3% bija tiltveida fibroze (F3), un 94,7% CHV infekcija vēl nebija ārstēta.
Kopumā SVR sasniedza 37 (97,4%) no 38 dalībniekiem. Nevienam dalībniekam nebija viroloģiskas neveiksmes ārstēšanas laikā vai recidīva.
51

RUBY-I; iepriekš neārstēti vai ar pegIFN + RBV ārstēti pacienti ar cirozi vai bez tās, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība terminālā stadijā (NSTS)

Dizains: Terapija:

daudzcentru, atklāts pētījums Viekirax un dasabuvīrs ar vai bez RBV 12 vai 24 nedēļas

Smagi nieru darbības traucējumi vai NSTS ietver HNS 4. stadijā, ko raksturo eGFĀ <30-15 ml/min/1,73 m2, vai HNS 5. stadijā, ko raksturo <15 ml/min/1,73 m2 vai kuras gadījumā nepieciešama hemodialīze. Ārstēto pētījuma dalībnieku (N=68) vecuma mediāna bija 58 gadi (diapazons: 32-77 gadi); 83,8% bija vīrieši; 58,8% bija melnādaini; 73,5% pētījuma dalībnieku bija inficēti ar HCV GT1a; 75,0% bija 5. stadijas HNS un 69,1% tika veikta hemodialīze.

Sešdesmit četri pētījuma dalībnieki no 68 (94,1%) sasniedza SVR12. Vienam dalībniekam 4. nedēļā pēc terapijas iestājās recidīvs, 2 dalībnieki priekšlaicīgi pārtrauca lietot pētījuma zāles un 1 dalībniekam trūka SVR12 datu.

RUBY-I drošuma informācijas iztirzājumu skatīt arī 4.8. apakšpunktā.

Vēl vienā atklātā 3.b fāzes pētījumā, kurā tika vērtēta 12 nedēļu Viekirax lietošana ar vai bez dasabuvīra un bez RBV iepriekš neārstētiem ar GT1a un GT4 inficētiem pacientiem bez cirozes ar HNS 4. vai 5. stadijā (Ruby II), SVR12 īpatsvars bija 94,4% (17/18), viroloģiskās neveiksmes vai recidīva terapijas laikā nebija nevienam dalībniekam.

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās pacienti ar 4. genotipa C hepatīta vīrusa hronisku infekciju

PEARL- I– 4. genotipa vīruss, iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains: nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums Zāles: iepriekš neārstētiem pacientiem: Viekirax bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas ar pegIFN un RBV ārstētiem pacientiem: Viekirax un ribavirīna devas, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Pētījuma dalībnieku (N=135) vidējais vecums bija 51 gads (intervāls: no 19 līdz 70 gadu vecumam); 63,7% vēl nebija ārstēti, 17,0% nebija reaģējuši uz ārstēšanu ar pegIFN/RBV, 6,7% bija daļēji reaģējuši uz ārstēšanu ar pegIFN/RBV, 12,6% bija recidīvs pēc ārstēšanas ar pegIFN/RBV, 65,2% dalībnieku bija vīrieši; 8,9% dalībnieku bija melnādaini; 69,6% dalībnieku pirms terapijas sākšanas CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml; 6,7% dalībnieku bija tiltveida fibroze (F3).

18. tabula. SVR12 dati 4. genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem vai ar pegIFN/RBV ārstētiem pacientiem PEARL I pētījumā

Terapijas iznākums

Ombitasvīrs + paritaprevīrs + ritonavīrs*

12 nedēļas

Neārstēti,

Neārstēti,

kopā ar RBV

n/N

%

bez RBV

n/N

%

SVR12 visā pētījumā Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12
NPVT terapijas laikā Recidīvs Cits

42/42

100%

40/44

90,9%

0/42

0

1/44

2,3%

0/42

0

2/44

4,5%

0/42

0

1/44

2,3%

* Ombitasvīra tabletes, paritaprevīra tabletes un ritonavīra kapsulas lietotas atsevišķi.

Ārstēti ar pegIFN + RBV, kopā ar RBV
n/N % 49/49 100%

0/49

0

0/49

0

0/49

0

AGATE-1 – iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar kompensētu aknu cirozi

52

Dizains: nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums Zāles: Viekirax un ribavirīna devas, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 vai 16 nedēļas

Pētījuma dalībnieku vecuma mediāna bija 56 gadi (32 līdz 81), 50% bija iepriekš neārstēti, 28% nebija reaģējuši uz ārstēšanu ar pegIFN/RBV, 10% bija daļēji reaģējuši uz ārstēšanu ar pegIFN/RBV, 13% bija recidīvs pēc ārstēšanas ar pegIFN/RBV, 70% bija vīrieši; 17% bija melnādaini, 73% sākotnējais CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml, 17% trombocītu skaits bija mazāks par 90 x 109/l, un 4% albumīnu līmenis bija mazāks par 3,5 mg/dl.

19. tabula. cirozi

SVR12 pētījuma dalībniekiem ar 4. genotipa CHV infekciju un kompensētu aknu

SVR12 % (n/N)
Iznākums pacientiem bez SVR12 Viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā Recidīvs pēc ārstēšanas Cits

Ombitasvīra+ paritaprevīra + ritonavīra un

RBV kombinācija

Pēc 12 nedēļām

Pēc 16 nedēļām

97% (57/59)

98% (60/61)

2 (1/59) 0 (0/57) 2 (1/59)

0 (0/61) 0 (0/59) 2 (1/61)

Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi Viekirax vienā vai vairākās shēmās pētījumu rezultātu iesniegšanu pediatriskās populācijas hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Viekirax un dasabuvīra kombinācijas farmakokinētiskās īpašības tika izvērtētas veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un pētījumu dalībniekiem ar hronisku C hepatītu. 20. tabulā redzamas Viekirax pa 25 mg/150 mg/100 mg vienu reizi dienā un dasabuvīra pa 250 mg divreiz dienā lietošanas panāktās vidējās Cmax un AUC vērtības pēc vairākkārtīgas devu lietošanas kopā ar pārtiku veseliem brīvprātīgajiem.
20. tabula. Ģeometriski vidējā Cmax, AUC pēc Viekirax pa 150 mg/100 mg/25 mg vienu reizi dienā un dasabuvīra pa 250 mg divreiz dienā vairāku devu lietošanas kopā ar pārtiku veseliem brīvprātīgajiem

Ombitasvīrs Paritaprevīrs Ritonavīrs

Cmax (ng/ml) (% CV) 127 (31) 1470 (87) 1600 (40)

AUC (ng*h/ml) (% CV) 1420 (36) 6990 (96) 9470 (41)

Uzsūkšanās
Ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcās, un vidējais Tmax bija aptuveni 4 līdz 5 stundas. Ombitasvīra kopējā iedarbība palielinājās proporcionāli devai, bet paritaprevīra un ritonavīra kopējā iedarbība palielinājās intensīvāk nekā tieši proporcionāli devai. Ombitasvīra uzkrāšanās bija minimāla, bet ritonavīra un paritaprevīra uzkrāšanās bija aptuveni 1,5 līdz 2 reizes lielāka. Kombinācijas farmakokinētiskais līdzsvars tika sasniegts aptuveni pēc 12 dozēšanas dienām.
Absolūtā ombitasvīra un paritaprevīra biopieejamība bija aptuveni 50%, kad lietots kā Viekirax ar pārtiku.
Paritaprevīra/ritonavīra ietekme uz ombitasvīru un dasabuvīru
53

Paritaprevīra/ritonavīra klātbūtnē dasabuvīra iedarbības intensitāte samazinājās par aptuveni 50–60%, bet ombitasvīra iedarbības intensitāte palielinājās par 31–47%.
Ombitasvīra ietekme uz paritaprevīru/ritonavīru un dasabuvīru
Ombitasvīra klātbūtne paritaprevīra iedarbības intensitāti ietekmēja minimāli (par 5–27%), bet dasabuvīra iedarbības intensitāte palielinājās par aptuveni 30%.
Dasabuvīra ietekme uz paritaprevīru/ritonavīru un ombitasvīru
Dasabuvīra klātbūtnē paritaprevīra iedarbības intensitāte palielinājās par 50–65%, bet ombitasvīra iedarbības intensitāte nemainījās.
Pārtikas ietekme
Ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs jālieto kopā ar pārtiku. Visos veiktajos klīniskajos pētījumos ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs ir lietots kopā ar ēdienu.
Salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, pārtika palielināja ombitasvīra, paritaprevīra un ritonavīra kopējo iedarbību (AUC) par attiecīgi 82%, 211% un 49%. Kopējās iedarbības palielinājums bija līdzīgs neatkarīgi no maltītes veida (piemēram, ļoti trekna maltīte, salīdzinot ar vidēji treknu maltīti) vai kaloriju daudzuma (aptuveni 600 kcal, salīdzinot ar aptuveni 1000 kcal). Lai panāktu maksimālu uzsūkšanos, Viekirax jālieto kopā ar pārtiku neatkarīgi no tauku vai kaloriju satura tajā.
Izplatīšanās organismā
Ombitasvīrs, paritaprevīrs un un ritonavīrs stipri saistās pie plazmas proteīniem. Saistīšanās pie plazmas proteīniem pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem nav būtiski atšķirīga. Koncentrāciju attiecība asinīs un plazmā cilvēkam bija robežās no 0,6 līdz 0,8, un tas liecina, ka ombitasvīrs un paritaprevīrs izplatās galvenokārt ar asins plazmu. Cilvēka plazmas proteīniem bija saistījušies aptuveni 99,9% ombitasvīra. Paritaprevīra saistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem bija aptuveni 97 līdz 98,6%. Ar cilvēka plazmas proteīniem bija saistījušies vairāk nekā 99% ritonavīra.
In vitro dati liecina, ka paritaprevīrs ir cilvēka aknu uzņemšanas transportproteīnu OATP1B1 un OATP1B3 substrāts.
Biotransformācija
Ombitasvīrs
Ombitasvīra metabolisms notiek ar amīda hidrolīzi, kam seko oksidatīvais metabolisms. Pēc vienreizējas 25 mg tikai 14C-ombitasvīra devas nemainīta zāļu viela veidoja 8,9% visas radioaktivitātes cilvēka plazmā; cilvēka plazmā tika atklāti kopumā 13 metabolīti. Uzskata, ka šiem metabolītiem nav pretvīrusu aktivitātes vai farmakoloģiskās aktivitātes pret citiem farmakoloģiskajiem receptoriem.
Paritaprevīrs
Paritaprevīrs metabolizējas galvenokārt caur CYP3A4, bet mazākā pakāpē – arī caur CYP3A5. Pēc vienreizējas 200 mg/100 mg 14C-paritaprevīra/ritonavīra devas iekšķīgas lietošanas cilvēkiem pamatsavienojums bija galvenais asinsritē esošais savienojums, kas atbilda aptuveni 90% radioaktivitātes plazmā. Asinsritē atklāti vismaz 5 nenozīmīgāki paritaprevīra metabolīti, kas atbilda aptuveni 10% radioaktivitātes plazmā. Uzskata, ka šiem metabolītiem nav pretvīrusu aktivitātes.
54

Ritonavīrs
Ritonavīru metabolizē galvenokārt CYP3A, bet mazākā pakāpē – CYP2D6. Pēc vienreizējas 600 mg 14C-ritonavīra devas lietošanas iekšķīgi lietojama šķīduma formā cilvēkiem gandrīz visa radioaktivitāte plazmā tika saistīta ar nemainītu ritonavīru.
Eliminācija
Ombitasvīrs
Pēc ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanas kopā ar dasabuvīru vai bez tā, ombitasvīra vidējais plazmas pusperiods bija aptuveni 21–25 stundas. Pēc 25 mg lielas 14C-ombitasvīra no izkārnījumiem tika atgūti aptuveni 90% radioaktivitātes, un no urīna tika atgūta radioaktivitātes daudzums (2%). 88% kopējā no izkārnījumiem atgūtā radioaktivitātes daudzuma attiecās uz neizmainītu cilmjvielu, un tas norāda, ka ombitasvīra ekskrēcija galvenokārt notiek kopā ar žulti.
Paritaprevīrs
Pēc ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra dozēšanas kopā ar dasabuvīru vai bez tā paritaprevīra vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija aptuveni 5,5 stundas. Pēc 200 mg 14C-paritaprevīra devas lietošanas kopā ar 100 mg ritonavīra aptuveni 88% radioaktivitātes tika atklāta fēcēs, bet ierobežota radioaktivitāte (8,8%) tika konstatēta urīnā. Metabolisms tāpat kā cilmjvielu izvadīšana notiek kopā ar žulti kas veicina paritaprevīra izvadi.
Ritonavīrs
Pēc ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra dozēšanas ritonavīra vidējais plazmas eliminācijas pusperiods bija aptuveni 4 stundas. Pēc 600 mg 14C-ritonavīra devas lietošanas iekšķīgi lietojama šķīduma formā 86,4% radioaktivitātes tika atklāta fēcēs, bet 11,3% devas tika izvadīti ar urīnu.
In vitro mijiedarbības dati
Ombitasvīrs un paritaprevīrs in vivo neinhibē organisko anjonu transportvielu OAT1, un nav paredzams, ka šīs vielas klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs organisko katjonu transportvielu OCT1 un OCT2, organisko anjonu transportvielu OAT3 un vairāku zāļu vai toksīnu izvadīšanas proteīnu MATE1 un MATE2K. Ritonavira neinhibē OAT1 un nav paredzams, ka šīs vielas klīniski nozīmīgā koncentrācijā inhibēs OCT2, OAT3, MATE1 un MATE2K.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, 10 gadu palielinājums vai samazinājums no 54 gadu vecuma (vidējais vecums 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt ombitasvīra iedarbības izmaiņas par <10%, un paritaprevīra iedarbības izmaiņas par ≤ 20%. Nav farmakokinētiskas informācija par pacientiem, kas vecāki par 75 gadu vecumu.
Dzimums vai ķermeņa masa
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, ombitasvīra iedarbība sievietēm varētu būt aptuveni par 55%, paritaprevīra iedarbība par 100% un ritonavīra iedarbība par 15% izteiktāka nekā vīriešiem. Ķermeņa masas izmaiņas par 10 kg, sākot no 76 kg (vidējais svars 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt ombitasvīra iedarbības izmaiņas par <10%, un bez izmaiņām paritaprevīra iedarbībā. Ķermeņa svars nav būtisks faktors ritonavīra iedarbības intensitātē.
55

Rase vai etniskā grupa
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, mongoloīdās rases pārstāvjiem ombitasvīra iedarbība bija par 18% līdz 21% s intensitāte, un paritaprevīra iedarbība bija par 37% līdz 39% izteiktāka nekā pārējiem. Ritonavīra iedarbības intensitāte bija līdzīga mongoloīdās rases pārstāvjiem un pārējiem.
Nieru darbības traucējumi
Ombitasvīra, paritaprevīra un ritonavīra kopējās iedarbības izmaiņas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Ierobežotie dati par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā liecina, ka arī šajā pacientu grupā nenotiek klīniski nozīmīgas iedarbības intensitātes intensitātes pārmaiņas. Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā Viekirax ar vai bez dasabuvīra devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
25 mg ombitasvīra, 150 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra kombinācijas farmakokinētika, lietojot to kopā ar 400 mg dasabuvīra vai bez tā, tika pētīta pacientiem ar viegliem (CrCl: 60 līdz 89 ml/min), vidēji smagiem (CrCl: 30 līdz 59 ml/min) un smagiem (CrCl: 15 līdz 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem.
Pēc Viekirax un dasabuvīra lietošanas
Salīdzinot pētījuma dalībniekus ar normālu nieru darbību, ombitasvīra iedarbība bija līdzīgas ar pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Salīdzinot pētījuma dalībniekus ar normālu nieru darbību, paritaprevīra vidējās Cmax vērtības bija līdzīgas, bet un AUC vērtības bija par līdz 19%, 33% un 45% lielākas atbilstoši ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem. Ritonavīra koncentrācija plazmā palielinājās, kad nieru darbība samazinājās: ritonavīra vidējās Cmax un AUC vērtības bija par 26% līdz 42% lielākas, 48% līdz 80% lielākas, un 66% līdz 114 lielākas atbilstoši, pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem.
Pēc Viekirax
Pēc Viekirax lietošanas ombitasvīra, paritaprevīra un ritonavīra kopējās iedarbības izmaiņas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgas izmaiņām, kādas tika novērotas pēc Viekirax lietošanas kopā ar dasabuvīru, un tās neuzskata par klīniski nozīmīgām.
Aknu darbības traucējumi
Pēc Viekirax un dasabuvīra lietošanas
25 mg ombitasvīra, 200 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra un 400 mg dasabuvīra kombinācijas farmakokinētika tika pētīta CHV neinficētiem pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klaifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem.
Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem paritaprevīra, ritonavīra un ombitasvīra vidējās Cmax un AUC vērtības bija attiecīgi par 29% līdz 48%, par 34% līdz 38% un par līdz 8% mazākas nekā pētījumu dalībniekiem ar normālu aknu darbību.
Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ombitasvīra un ritonavīra vidējās Cmax un AUC vērtības bija attiecīgi par 29% līdz 30% un par 30% līdz 33% mazākas, bet paritaprevīra vidējā Cmax un AUC vērtība bija par 26% līdz 62% lielāka nekā pētījumu dalībniekiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem paritaprevīra vidējās Cmax un AUC vērtības bija palielinājušās 3,2 līdz 9,5 reizes, ritonavīra vidējās Cmax vērtības bija par 35% mazākas, bet AUC vērtības – par 13% lielākas, savukārt ombitasvīra vidējās Cmax un AUC vērtības bija par attiecīgi 68% un 54% mazākas
56

nekā pētījumu dalībniekiem ar normālu aknu darbību, tādēļ pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Viekirax nedrīkst lietot (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Salīdzinot ar pacientiem bez aknu cirozes, CHV inficētiem pacientiem ar kompensētu aknu cirozi (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), paritaprevīra AUC vērtība pieauga līdz 2,2-2,4 reizēm , un 3 līdz 4 reizes pacientiem ar B klases cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas.
Pēc Viekirax lietošanas
25 mg ombitasvīra, 200 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra farmakokinētika pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem nav pētīta. 25 mg ombitasvīra, 200 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra un 400 mg dasabuvīra kombinācijas farmakokinētikas izpētes rezultātus var ekstrapolēt uz 25 mg ombitasvīra, 200 mg paritaprevīra un 100 mg ritonavīra kombināciju.
Pediatriskā populācija
Viekirax farmakokinētika bērniem nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ombitasvīrs
Standarta in vitro un in vivo testu grupā, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testā, cilvēka perifēro asiņu limfocītu hromosomu aberācijas testā un in vivo žurku mikrokodolu testā, ombitasvīrs un tā galvenie neaktīvie metabolīti cilvēka ķermenī (M29, M36) nebija genotoksisks.
Ombitasvīrs nebija kancerogēns 6 mēnešus ilgā transgēno peļu pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (150 mg/kg/dienā), kuras panāktā ombitasvīra AUC kopējā iedarbība aptuveni 26 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc ieteicamās klīniskās devas 25 mg lietošanas.
Līdzīgi, ombitasvīrs nebija kancerogēns 2 gadu ilgā žurku pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (30 mg/kg dienā), kuras panāktā ombitasvīra iedarbība aptuveni 16 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc 25 mg devas lietošanas.
Ombitasvīrs radīja malformāciju trušiem ar maksimālo iedarbību 4 reizes augstāku kā AUC iedarbību ar ieteicamo klīnisko devu. Malformācijas retāka saslimšana tika novērota galvenokārt acīs (mikroftalmija) un zobiem (priekšzobu iztrūkums). Pielielināts saslimstības skaits ar atvērtā acu plakstiņu peļu augļiem, kurām lietots ombitasvīrs; tomēr saistība ar ombitasvīra terapiju nav skaidra. Galvenie neaktīvie cilvēkam atklātie ombitasvīra metabolīti nebija teratogēni pelēm, ja to kopējā iedarbība bija aptuveni 26 reizes lielāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam pēc ieteicamās klīniskās devas lietošanas. Ombitasvīram nebija ietekme uz fertilitāti, kad tika pētīts pelēm. Nemainīts ombitasvīrs bija galvenais savienojums žurku pienā laktācijas periodā, taču neietekmēja mazuļus. Ombitasvīra metabolīti grūsnām žurkām cauri placentai tika pārnesti minimālā daudzumā.
Paritaprevīrs/ritonavīrs
In vitro cilvēka hromosomu aberācijas testā paritaprevīram bija pozitīvi rezultāti. Baktēriju mutāciju testā, kā arī divos in vivo ģenētiskās toksikoloģijas testos (žurkas kaulu smadzeņu mikrokodolu un žurku aknu Comet testā) paritaprevīram bija negatīvi rezultāti.
Paritaprevīrs/ritonavīrs nebija kancerogēns 6 mēnešus ilgā transgēno peļu pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (300 mg/30 mg/kg/dienā), kuras panāktā paritaprevīra AUC kopējā iedarbība aptuveni 38 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc ieteicamās devas 150 mg lietošanas. Tāpat paritaprevīrs/ritonavīrs nebija kancerogēns 2 gadus ilgā žurku pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai devai (300 mg/30 mg/kg/dienā), kuras panāktā paritaprevīra AUC kopējā iedarbība aptuveni 8 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc ieteicamās devas 150 mg lietošanas.
57

Paritaprevīrs/ritonavīrs radīja zemu malformācijas (atvērts acs plakstiņš) saslimšanu pelēm 32/8 reizes augstāku kā cilvēkiem ar ieteicamo klīnisko devu. Paritaprevīram/ritonavīram nebija ietekmes uz embriju un augļu dzīvotspēju vai uz fertilitāti žurkām ar iedarbību 2 līdz 8 reizes lielāku nekā kopējā iedarbība cilvēkam pēc ieteicamās klīniskās devas lietošanas. Paritaprevīra un tā hidrolīzes produkts M13 bija galvenie savienojumi žurku pienā laktācijas periodā, taču neietekmēja mazuļus. Paritaprevīra metabolīti grūsnām žurkām cauri placentai tika pārnesti minimālā daudzumā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kopovidons E vitamīna polietilēnglikola sukcināts Propilēnglikola monolaurāts Sorbitāna monolaurāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Nātrija stearilfumarāts
Tabletes apvalks Polivinilspirts (E1203) Polietilēnglikols 3350 Talks (E553b) Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blisteriepakojumi. 56 tabletes (multipakas iepakojums, kas satur 4 iekšējos iepakojumus pa 14 tabletēm katrā).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
58

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/982/001

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

59

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
60

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas. Turpmāk reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Lai vērtētu ar Viekirax saistītas hepatocelulāras karcinomas recidīvu rašanos, reģistrācijas apliecības īpašniekam, pamatojoties uz apstiprināto protokolu un izmantojot labi definētas pacientu grupas kohortas datus, jāveic prospektīvs drošuma pētījums un jāiesniedz tā rezultāti. Pētījuma gala ziņojums jāiesniedz līdz:

Izpildes termiņš 2021. gada 2. ceturksnim

61

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
62

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
63

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējais multipakas kartona iepakojums 56 (4 iepakojumi pa 14) apvalkotām tabletēm – ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg apvalkotās tabletes ombitasvirum / paritaprevirum / ritonavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg ombitasvīra, 75 mg paritaprevīra un 50 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multipaka: 56 (4 iepakojumi pa 14) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietot divas tabletes no rīta.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
64

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/982/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ viekirax 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN
65

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Multipakas iekšējais kartona iepakojums ar 14 apvalkotām tabletēm – bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg apvalkotās tabletes ombitasvirum / paritaprevirum / ritonavirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg ombitasvīra, 75 mg paritaprevīra un 50 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes Multipakas sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietot divas tabletes no rīta.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
66

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/982/001 13. SĒRIJAS NUMURS<, DĀVINĀJUMA UN ZĀĻU KODS> Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ viekirax
67

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES FOLIJA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg tabletes ombitasvirum / paritaprevirum / ritonavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logo) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
68

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
69

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg apvalkotās tabletes Ombitasvirum/paritaprevirum/ritonavirum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Viekirax un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Viekirax lietošanas 3. Kā lietot Viekirax 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Viekirax 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Viekirax un kādam nolūkam tās lieto
Viekirax ir pretvīrusu zāles, lai ārstētu pieaugušos ar hronisku (ilgstošu) C hepatītu (infekcijas slimību, kas skar aknas, un ko izraisa C hepatīta vīruss). Tās satur aktīvo vielu ombitasvīru, paritaprevīru un ritonavīru.
Trīs aktīvo vielu kombinētā iedarbība aptur C hepatīta vīrusa vairošanos un spēju inficēt jaunas šūnas, attīrot Jūsu asinis no vīrusa ilgākā laika periodā. Ombitasvīrs un paritaprevīrs sadarbojas, bloķējot divas dažādas olbaltumvielas, kas vīrusam nepieciešamas, lai vairotos. Ritonavīrs darbojas kā „pastiprinātājs”, lai paildzinātu paritaprevīra darbību ķermenī.
Viekirax tabletes lieto kopā ar citām pretvīrusu zālēm, tādām kā dasabuvīrs un ribavirīns. Ārsts izstāstīs Jums, kuras no šīm zālēm Jums jālieto kopā ar Viekirax.
Ir ļoti svarīgi, ka Jūs izlasītu arī citu pretvīrusu zāļu lietošanas instrukcijas, kuras Jūs lietosiet kopā ar Viekirax. Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, lūdzu, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
2. Kas Jums jāzina pirms Viekirax lietošanas
Nelietojiet Viekirax šādos gadījumos: • Ja Jums ir alerģija pret ombitasvīru, paritaprevīru, ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. • Ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, kas nav saistīti ar C hepatītu. • Ja Jūs lietojat jebkuras zāles, kas norādītas nākamajā tabulā. Tas ir tādēļ, ka lietojot Viekirax kopā ar
šīm zālēm, var rasties nopietnas, dzīvībai bīstamas blakusparādības. Šīs zāles var ietekmēt veidu, kādā darbojas Viekirax, un Viekirax var ietekmēt veidu, kādā darbojas šīs citas zāles.
70

Zāles, kuras nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Viekirax

Zāles vai aktīvās vielas

Zāļu lietošanas mērķis

Alfuzosīns

Palielinātas prostatas ārstēšanai.

Amiodarons, disopiramīds, dronedarons

Lieto, lai novērstu sirdsdarbības

ritma traucējumus.

Astemizols, terfenadīns

Alerģijas simptomu ārstēšanai. Šīs zāles var būt

pieejamas bez receptes.

Atorvastatīns, lovastatīns, simvastatīns

Holesterīna līmeņa asinīs samazināšanai.

Karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls

Epilepsijas ārstēšanai.

Cisaprīds

Lieto dažādām kuņģa problēmām.

Klaritromicīns, fuzidīnskābe, rifampicīns,

Bakteriālu infekciju ārstēšanai.

telitromicīns

Kolhicīns pacientiem ar smagiem nieru un aknu Lieto podagras saasinājumiem.

darbības traucējumiem

Konivaptāns

Lieto nātrija līmeņa normalizēšanai asinīs.

Efavirenzs, etravirīns, lopinavīrs/ritonavīrs,

HIV infekcijas ārstēšanai.

sahinavīrs, tipranavīrs, nevirapīns, indinavīrs,

kobicistats

Enzalutamīds

Prostatas vēža ārstēšanai.

Ergotamīns, dihidroergotamīns

Migrēnas galvassāpju ārstēšanai.

Ergonovīns, metilergometrīns

Lieto pie dzemdībām.

Etinilestradiolu saturošas zāles, piemēram, tās, Kontracepcijai.

kas ir lielākās daļas kontracepcijas tablešu un

vaginālo kontracepcijas gredzenu sastāvā

Itrakonazols, ketokonazols, posakonazols,

Sēnīšu infekcijas ārstēšanai.

vorikonazols

Midazolāms, triazolāms (kad lieto iekšķīgi)

Trauksmes vai miega traucējumu ārstēšanai.

Mitotāns

Lieto ļaundabīgiem virsnieru audzēja

simptomiem.

Pimozīds, lurazidons

Šizofrēnijas ārstēšanai.

Kvetiapīns

Šizofrēnijai, bipolāriem traucējumiem un

smagām depresijas epizodēm.

Hinidīns

Lieto, lai novērstu sirdsdarbības

ritma traucējumus vai malārijas ārstēšanai.

Ranolazīns

Hroniskai stenokardijai (sāpes krūšukurvī).

Salmeterols

Astmas ārstēšanai.

Sidenafils

Ja to lieto, lai ārstētu sirds un plaušu slimību, ko

sauc par pulmonālu hipertensiju.

Divšķautņu asinszāle (hypericum perforatum)

Augu izcelsmes zāles, ko lieto trauksmes vai

vieglas depresijas ārstēšanai. Šīs zāles ir

pieejamas bez receptes.

Tikagrelors

Novērš asins sarecēšanu.

Nelietojiet Viekirax, ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, pirms Viekirax lietošanas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms Viekirax lietošanas, ja Jums: - ir kāda aknu slimība, izņemot C hepatītu; - pašlaik ir vai kādreiz ir bijusi B hepatīta vīrusinfekcija, jo šajā gadījumā ārsts, iespējams, Jūs vēlēsies novērot stingrāk; - ir cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar Viekirax, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt glikozes līmeni asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar tādām zālēm kā Viekirax, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).

71

Lietojot Viekirax ar dasabuvīru, pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir šādi simptomi, jo tie var būt aknu darbības traucējumu pasliktināšanās pazīmes:
− Slikta dūša, vemšana vai ēstgribas zudums; − pamanāt ādas vai acu dzelti; − Jūsu urīns ir tumšāks nekā parasti; − apjukums; − pamanāt pietūkumu Jūsu vēdera zonā.
Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), pirms Viekirax lietošanas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Izstāstiet savam ārstam, ja Jūsu slimības vēsturē ir depresija vai psihiska slimība. Depresija, arī pašnāvnieciskas domas un uzvedība, ir aprakstīta dažiem pacientiem, kas lietoja šīs zāles, īpaši pacientiem, kas bija slimojuši ar depresiju vai psihisku slimību, un pacientiem, kas kopā ar šīm zālēm lietoja ribavirīnu. Jums un Jūsu kopējam ir arī nekavējoties jāinformē Jūsu ārsts par jebkādām uzvedības vai garastāvokļa izmaiņām un jebkādām pašnāvnieciskām domām, ja tādas Jums rodas.
Asins analīzes Pirms terapijas uzsākšanas ar Viekirax, terapijas laikā un pēc tās, ārsts Jums veiks asins analīzes. Tas ir tādēļ, lai ārsts varētu: • Izlemt, kādas citas zāles Jums jālieto kopā ar Viekirax un cik ilgi. • Apstiprināt, vai ārstēšana ir efektīva un, vai Jums vairs nav hepatīta C vīrusa. • Pārbaudīt, vai Jums nav ar Viekirax vai citām pretvīrusu zālēm, ko ārsts Jums izrakstījis lietošanai
kopā ar Viekirax (piemēram, dasabuvīru un ribavirīnu), saistītas blakusparādības.
Bērni un pusaudži Nedodiet Viekirax bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Viekirax lietošana bērniem un pusaudžiem līdz šim nav pētīta.
Citas zāles un Viekirax Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis un pirms sākat lietot.
Ir dažas zāles, ko Jūs nedrīkstat lietot kopā ar Viekirax, skatīt iepriekš minēto tabulu „Zāles, kuras nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Viekirax”. Ja Jūs lietojat jebkādas zāles, kas minētas tālāk pievienotajā tabulā, pirms Viekirax lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ārstam var būt nepieciešams mainīt šo zāļu devas. Pirms Jūs lietojat Viekirax, pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat arī hormonālās kontracepcijas līdzekļus. Skatīt sadaļu par kontracepciju.
72

Zāles, par kuru lietošanu Jums jāpastāsta ārstam pirms Viekirax lietošanas uzsākšanas

Zāles vai aktīvās vielas

Zāļu lietošanas mērķis

Alprazolāms, diazepāms

Trauksmes, panikas lēkmju un miega traucējumu

ārstēšanai.

Ciklosporīns, everolims, sirolims, takrolims

Imūnsistēmas nomākšanai.

Ciklobenzaprīns, karisoprodols

Pret muskuļu spazmām.

Kolhicīns pacientiem ar normāliem nieru un aknu Lieto pret podagras saasinājumiem vai ģimenei

darbības analīžu rezultātiem

raksturīgu Vidusjūras drudzi.

Digoksīns, amlodipīns, nifedipīns, valsartāns,

Sirds slimību vai augsta asinsspiediena

diltiazems, verapamils, kandesartāns, losartāns ārstēšanai.

Furosemīds

Liekā šķidruma izvadīšanai no organisma.

Hidrokodons

Sāpju novēršanai.

Levotiroksīns

Vairogdziedzera slimību ārstēšanai.

Rilpivirīns, darunavīrs, atazanavīrs

HIV infekcijas ārstēšanai.

Omeprazols, lansoprazols, esomeprazols

Kuņģa čūlas un citu kuņģa saslimšanu ārstēšanai.

Imatinibs

Dažu asins vēžu ārstēšanai.

Fluvastatīns, pitavastatīns, pravastatīns,

Lai samazinātu holesterīna līmeni asinīs.

rosuvastatīns

Dabigatrāns

Asins šķidrināšanai.

Feksofenadīns

Lieto siena drudzim.

S-mefenitoīns

Lieto epilepsijai.

Sulfasalazīns

Iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanai.

Repaglinīds

Lieto cukura līmeņa asinīs pazemināšanai.

Eritromicīns

Bakteriālu infekciju ārstēšanai.

Steroīdi vai kortikosteroīdi līdzekļi (piemēram, Daudzu dažādu traucējumu ārstēšanai, tai skaitā,

flutikazons)

smagu slimību un alerģiju ārstēšanai.

Trazodons

Spriedzes un depresijas ārstēšanai.

Varfarīns un citas līdzīgas zāles, ko sauc par K Asins šķidrināšanai.

vitamīna antagonistiem*

*Jūsu ārstam var nākties biežāk lūgt Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu asins recēšanas spēju.

Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai, ja neesat pārliecināts), pirms Viekirax lietošanas, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Grūtniecība un kontracepcija

Viekirax ietekme uz grūtniecību nav zināma. Viekirax nedrīkst lietot grūtniecības laikā un sievietes reproduktīvā vecumā, neizmantojot efektīvas kontracepcijas metodes.

• Jums vai Jūsu partnerim ārstēšanas laikā ir jālieto efektīva kontracepcijas metode. Etinilestradiolu saturošus kontracepcijas līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus ar Viekirax. Vaicājiet ārstam, kādas kontracepcijas metodes Jums ir vispiemērotākās.

Papildus piesardzība ir nepieciešama, ja Viekirax tiek lietotas kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var izraisīt iedzimtus defektus. Ribavirīns paliek organismā vēl ilgu laiku pēc tā lietošanas pārtraukšanas, tāpēc jālieto efektīva kontracepcijas metode gan ārstēšanas laikā, gan pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

• Ja sievietei, lietojot ribavirīnu, iestājas grūtniecība, pastāv iedzimtu defektu risks bērniem.

• Arī tām sievietēm, kurām iestājas grūtniecība no partnera, kurš lieto ribavirīnu, pastāv iedzimtu defektu risks bērniem.

• Izlasiet ribavirīna lietošanas instrukcijā punktu „Kontracepcija”. Ir svarīgi, ka gan vīrieši, gan sievietes izlasa šo informāciju.

73

• Ja Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Viekirax un ribavirīnu, vai nākamos mēnešos pēc ārstēšanas pārtraukšanas, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.
Barošana ar krūti Viekirax lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Viekirax aktīvās vielas (ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs), izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Daži pacienti pēc Viekirax un citu C hepatīta ārstēšanai paredzēto zāļu vienlaicīgas lietošanas ir sūdzējušies par stipru noguruma sajūtu. Ja jūtaties noguris, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet nekādus mehānismus.
3. Kā lietot Viekirax
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Viekirax tabletes parasti tiek lietotas kopā ar citām pretvīrusu zālēm – dasabuvīru un ribavirīnu.
Cik daudz tablešu Jums jālieto Ieteicamā deva ir divas tabletes, ko lieto kopā no rītiem.
Kā lietot • Lietojiet tabletes no rītiem kopā ar uzturu. Uztura veids nav svarīgs. • Tabletes jānorij veselas. • Nekošļājiet, nesasmalciniet vai nesadaliet tabletes, jo tās var būt rūgtas.
Cik ilgi jālieto Viekirax Jums būs jālieto Viekirax 8, 12 vai 24 nedēļas. Ārsts Jums pateiks, cik ilga būs Jūsu ārstēšana. Nepārtrauciet Viekirax lietošanu, ja vien ārsts nav Jums to teicis. Ir ļoti svarīgi, lai Jūs pabeigtu pilnu ārstēšanas kursu. Tas dos lielāku iespēju zālēm izārstēt C hepatīta vīrusa infekciju.
Ja esat lietojis Viekirax vairāk nekā noteikts Ja Jūs nejauši lietojāt vairāk nekā ieteicamo devu, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu vai jādodas uz tuvāko slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu, lai varētu paskaidrot, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Viekirax Ir svarīgi neaizmirst lietot šo zāļu devu. Ja Jūs aizmirsāt lietot devu un tas ir: • Vairāk nekā 12 stundas līdz Jūsu nākamajai devai – lietojiet aizmirsto devu kopā ar uzturu, cik ātri
vien iespējams. • Mazāk nekā 12 stundas līdz Jūsu nākamajai devai – nelietojiet aizmirsto devu, bet parastā laikā
lietojiet nākamo devu kopā ar uzturu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Pārtrauciet lietot Viekirax un nekavējoties pastāstiet ārstam vai dodieties pēc medicīniskās palīdzības, ja rodas sekojošas blakusparādības:
Blakusparādības, kas rodas lietojot Viekirax ar vai bez dasabuvīra un ar vai bez ribavirīna Biežums nav zināms: nevar noteikt pēc pieejamiem datiem • Nopietnas alerģiskas reakcijas, pazīmes var būt:
o grūtības elpot vai norīt,
74

o reibonis vai miegainība, kas var būt pazemināta asinsspiediena dēļ, o sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums, o ādas izsitumi un nieze.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums rodas šādas blakusparādības:
Blakusparādības, kas rodas lietojot Viekirax kopā ar dasabuvīru Bieži: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 10 • Nieze. Reti: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 1000 • ādas slāņu pietūkums, kas var rasties jebkurā ķermeņa daļā, tai skaitā sejā, mēlē un rīklē un var
apgrūtināt rīšanu vai elpošanu (angioedēma).
Blakusparādības, kas rodas lietojot Viekirax kopā ar dasabuvīru un ribavirīnu Ļoti bieži: var ietekmēt vairāk nekā 1 cilvēku no 10
• Izteikta noguruma sajūta (vājums) • Slikta dūša • Nieze • Miega traucējumi (bezmiegs) • Vājuma sajūta vai enerģijas trūkums (astēnija) • Caureja Bieži: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 10 • Anēmija (zems sarkano asins ķermenīšu daudzums) • Vemšana Retāk: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 100 • Dehidratācija Reti: var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 1000 • ādas slāņu pietūkums, kas var rasties jebkurā ķermeņa daļā, tai skaitā sejā, mēlē un rīklē un var
apgrūtināt rīšanu vai elpošanu (angioedēma).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Viekirax
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
75

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Viekirax satur
• Katra apvalkotā tablete satur 12,5 mg ombitasvīra, 75 mg paritaprevīra un 50 mg ritonavīra. • Citas sastāvdaļas ir:
- Tabletes kodols: kopovidons, E vitamīna polietilēnglikola sukcināts, propilēnglikola monolaurāts, sorbitāna monolaurāts, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E551), nātrija stearilfumarāts.
- Tabletes apvalks: polivinilspirts (E1203), polietilēnglikols 3350, talks (E553b), titāna dioksīds (E171) un sarkanais dzelzs oksīds (E172).

Viekirax ārējais izskats un iepakojums Viekirax tabletes ir rozā krāsā, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 18,8 mm x 10,0 mm ar iegravējumu „AV1” vienā pusē. Viekirax tabletes ir iepakotas folijas blisteros pa 2 tabletēm. Katrs iepakojums satur 56 tabletes (multipakas iepakojums, kas satur 4 iekšējos iepakojumus pa 14 tabletēm katrā).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija

Ražotājs: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111 Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0 Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011 Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023 Luxembourg /Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811 Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600 Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201 Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00 Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

76

España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10 France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00 Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000 Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 -78 00 Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400 România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35 Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060 Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777 Suomi/ Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200 Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600 United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

77