Ritonavir Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg ritonavīra (Ritonavir).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra apvalkotā tablete satur 6,15 mg nātrija stearilfumarāta, kas atbilst 0,362 mg nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Baltas vai gandrīz baltas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, aptuveni 17,1 mm garas un 9,1 mm platas, ar iespiedumu “H” vienā pusē un “R9” otrā pusē.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Ritonavīrs kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem ir indicēts ar HIV–1 inficētu pacientu (pieaugušo un bērnu, kas ir 2 gadus veci vai vecāki) ārstēšanai.

Devas un lietošanas veids

Ritonavīrs jālieto tādu ārstu uzraudzībā, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes lieto iekšķīgi, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktā). Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Devas

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Kad ritonavīru lieto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts (ZA).

Tālāk minētie HIV-1 proteāzes inhibitori apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju norādītajās devās.

Pieaugušajiem:

600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm divreiz dienā

300 mg atazanavīra vienreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm vienreiz dienā

700 mg fosamprenavīra divreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm divreiz dienā

Lopinavīra un ritonavīra kombinētā zāļu formā (lopinavīrs/ritonavīrs) 400 mg/100 mg vai 800 mg/ 200 mg

1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Uzsākt terapiju pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART, pirmās 7 dienas ar 500 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm divreiz dienā, pēc tam 1000 mg sahinavīra divreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm divreiz dienā.

500 mg tipranavīra divreiz dienā kopā ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju, tipranavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru).

600 mg darunavīra divreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm divreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (ART). Dažiem pacientiem, kuri jau iepriekš saņēmuši ART, var lietot 800 mg darunavīra vienu reizi dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm vienu reizi dienā. Sīkāku informāciju par lietošanu vienu reizi dienā pacientiem, kuri iepriekš jau saņēmuši ART, skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

800 mg darunavīra vienreiz dienā kopā ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm vienreiz dienā pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ART

Bērniem un pusaudžiem

Ritonavīru iesaka bērniem no 2 gadu vecuma. Tālākos norādījumus par devām lasiet citu proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā, kuri apstiprināti lietošanai kopā ar ritonavīru.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi: ritonavīrs primāri tiek metabolizēts aknās, tāpēc tas var būt piemērots uzmanīgai lietošanai par farmakokinētikas pastiprinātāju pacientiem ar nieru mazspēju, ņemot vērā konkrēto proteāzes inhibitoru,,ar ko to lieto kopā. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās. Konkrētu informāciju par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā (ZA).

Aknu darbības traucējumi: ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju nedrīkst dot pacientiem ar dekompensētu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav veikti farmakokinētikas pētījumi pacientiem ar stabiliem, smagiem aknu darbības traucējumiem (C grupa pēc Child Pugh klasifikācijas) bez dekompensācijas, tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jo iespējams paaugstināts vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora līmenis. Konkrēti ieteikumi par ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir atkarīgi no proteāzes inhibitora, ar ko tas tiek lietots vienlaikus. Konkrētu informāciju par devām šai pacientu grupai lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Pieaugušajiem

Ritonavir Accord 100 mg apvalkoto tablešu ieteicamā deva ir 600 mg (6 tabletes) divreiz dienā (kopā 1200 mg dienā) perorāli.

Pakāpeniska ritonavīra devas palielināšana terapijas sākumā var palīdzēt uzlabot zāļu panesamību. Ārstēšana jāsāk ar 300 mg (3 tabletes) divreiz dienā 3 dienas, pēc tam deva jāpalielina pa 100 mg (1 tabletei) divreiz dienā līdz 600 mg divreiz dienā ne ilgāk kā 14 dienu laikā. Pacienti nedrīkst lietot 300 mg divreiz dienā ilgāk nekā 3 dienas.

Bērniem un pusaudžiem (2 gadus veciem vai vecākiem bērniem)

Ritonavīra ieteicamā deva bērniem ir 350 mg/m2 divreiz dienā perorāli, un deva nedrīkst pārsniegt 600 mg divreiz dienā. Ritonavīra sākumdevai jābūt 250 mg/m2, pēc tam deva ar 2 – 3 dienu starplaiku jāpalielina pa 50 mg/m2 divreiz dienā (lietošanai šajā populācijā varētu būt piemēroti citi zāļu veidi/stiprumi)

Vecākiem bērniem ir iespējams uzturošās terapijas laikā šķīdumu iekšķīgai lietošanai aizstāt ar tabletēm.

Bērniem paredzēto devu konversija no iekšķīgi lietojama šķīduma uz tabletēm.

Šķīduma iekšķīgai lietošanai deva

Tabletes deva

175 mg (2,2 ml) divreiz dienā

200 mg no rīta un 200 mg vakarā

350 mg (4,4 ml) divreiz dienā

400 mg no rīta un 300 mg vakarā

437.5 mg (5,5 ml) divreiz dienā

500 mg no rīta un 400 mg vakarā

525 mg (6,6 ml) divreiz dienā

500 mg no rīta un 500 mg vakarā

Ritonavīru nav ieteicams lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam, jo dati par zāļu drošumu un efektivitāti ir nepietiekami.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Farmakokinētikas dati liecināja, ka devas koriģēšana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pašlaik nav pieejami specifiski dati šai pacientu grupai un tādēļ specifiski ieteikumi par devu nav sniegti. Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama kopējā organisma klīrensa samazināšanās Tā kā ritonavīrs stipri saistās ar olbaltumiem, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzes vai peritoneālās dialīzes palīdzību.

Aknu darbības traucējumi

Ritonavīrs tiek metabolizēts un izvadīts galvenokārt caur aknām. Farmakokinētiskie dati liecina, ka pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu) deva nav jāpielāgo. Ritonavīru nedrīkst dot pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ritonavīra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadu vecumam, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1 un 5.2 apakškpunktos, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ritonavīru lietojot kā citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju, par kontrindikācijām lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīru nedrīkst lietot par farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli pacientiem ar dekompensētu aknu slimību.

In vitro un in vivo pētījumos pierādīts, ka ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A un CYP2D6 mediēto biotransformāciju inhibitors. Tālāk minēto zāļu lietošana ir kontrindicēta, ja tās lieto kopā ar ritonavīru, un, ja vien nav norādīts citādi, kontrindikācija pamatojas uz ritonavīra spēju inhibēt vienlaikus lietoto zāļu metabolismu, izraisot palielinātu vienlaikus lietoto zāļu kopējo iedarbību un klīniski nozīmīgu blakusparādību risku.

Ritonavīra enzīmus modulējošā iedarbība var būt atkarīga no devas. Dažām zālēm kontrindikācijas vairāk attiecināmas uz gadījumiem, kad ritonavīrs tiek lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, nevis farmakokinētikas pastiprinātājs (piemēram, rifabutīnam un vorikonazolam):

Zāļu grupa

Zāles šajā grupā

Pamatojums

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās vai samazinās

α1-adrenoreceptoru

antagonists

Alfuzosīns

Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pretsāpju līdzekļi

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns

Paaugstināta norpetidīna, piroksikāma un

propoksifēna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās smaga elpošanas nomākuma vai hematoloģisku noviržu, vai citu nopietnu šiem līdzekļiem raksturīgu nevēlamu blakusparādību risks.

Pretstenokardijas

līdzekļi

Ranolazīns

Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā,

tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai

bīstamu reakciju iespējamība (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Pretvēža līdzekļi

Venetoklakss

Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā.

Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu

lietošanas sākumā un devas pielāgošanas fāzes

laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns

Paaugstināta amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona, hinidīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās aritmiju vai citu nopietnu šo līdzekļu nevēlamu blakusparādību risks.

Antibiotiskie līdzekļi

Fuzidīnskābe

Paaugstināta fuzidīnskābes un ritonavīra koncentrācija plazmā.

Pretsēnīšu līdzekļi

Pretpodagras līdzekļi

Vorikonazols

Kolhicīns

Vienlaicīga ritonavīra (400 mg divreiz dienā un vairāk) un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ plazmā un iespējamās iedarbības izzušanas dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks.

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Rifabutīns

Vienlaicīga ritonavīra pretretrovīrusu līdzekļa devā (500 mg divreiz dienā) un rifabutīna lietošana, jo palielinās rifabutīna koncentrācijas serumā un nevēlamu blakusparādību, tostarp uveīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktā). Ieteikumi attiecībā uz ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu kopā ar rifabutīnu minēti 4.5. apakšpunktā.

Antipsihotiskie/Neiroleptiskie līdzekļi

Lurazidons

Klozapīns, pimozīds,

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paaugstināta klozapīna un pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu hematoloģisku noviržu un citu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks.

Kvetiapīns

Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda atvasinājumi

Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju.

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks.

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

Lovastatīns, simvastatīns

Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

PDE5 inhibitors

Avanafils

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

Sildenafils

Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā.

Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto nevēlamu blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Vardenafils

Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā).

Nomierinošie/miega līdzekļi

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi lietots midazolāms un triazolāms

Paaugstināta klorazepāta, diazepāma, estazolāma, flurazepāma, iekšķīgi lietota midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītas pārmērīgas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. (Par piesardzību, lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ritonavīra līmenis pazeminās

Ārstniecības augu preparāti

Asinszāle

Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ritonavīrs neizārstē HIV-1 infekciju vai AIDS. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru vai kādu citu pretretrovīrusu terapiju, var turpināt attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV-1 infekcijas komplikācijas.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Kad ritonavīru izmanto kā farmakokinētikas pastiprinātāju kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem, jāņem vērā visi norādījumi un brīdinājumi, kas attiecas uz šo konkrēto proteāzes inhibitoru, tāpēc jālasa konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksts.

Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletessatur nātriju

Šīs zāles satur 0,362 mg nātrija katrā tabletes. Jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Pacienti ar hronisku caureju vai malabsorbciju

Ja sākas caureja, ieteicama papildu uzraudzība. Salīdzinoši bieži sastopamā caureja ārstēšanas laikā ar ritonavīru var pasliktināt ritonavīra vai citu vienlaikus lietoto zāļu uzsūkšanos un vājināt iedarbību (samazinātās līdzestības dēļ). Ar ritonavīra lietošanu saistītā smagā un ilgstošā vemšana un/vai caureja var arī pavājināt nieru funkciju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt nieru darbību.

Hemofīlija

Ar proteāzes inhibitoriem ārstētiem A un B tipa hemofilijas slimniekiem ziņots par pastiprinātu asiņošanu, tostarp spontānām ādas hematomām un hemartrozēm. Dažiem pacientiem tika papildus ievadīts faktors VIII. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšana ar proteāzes inhibitoriem tika turpināta vai atsākta, ja ārstēšana bija pārtraukta. Atklāta cēloniska sakarība, lai gan darbības mehānisms nav noskaidrots. Tāpēc hemofilijas slimniekiem jāpaskaidro, ka ir iespējama pastiprināta asiņošana.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ja rodas par pankreatītu liecinoši klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai laboratorisko raksturlielumu novirzes (piemēram, paaugstināti seruma lipāzes vai amilāzes raksturlielumi), jāpārbauda pankreatīta diagnoze. Pacientiem, kuriem novēro šīs pazīmes vai simptomus, jāveic izmeklēšana un jāpārtrauc Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes terapija, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Imūnās sistēmas reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Imūnsistēmai atjaunojoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Aknu slimība

Ritonavīru nedrīkst ordinēt pacientiem ar dekompensētu aknu slimību ( skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu un tiem, kuri tiek ārstēti ar kombinētu pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu blakusparādību risks. Veicot vienlaikus B vai C hepatīta pretvīrusu terapiju, lūdzu, skatīt šo zāļu zāļu aprakstus.

Pacientiem ar iepriekš pastāvošu aknu disfunkciju, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts patoloģisku aknu darbības traucējumu sastopamības biežums kombinētas pretretrovīrusu terapijas laikā, un šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana.

Nieru slimība

Ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc kopējā organisma klīrensa samazināšanās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav paredzama (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Klīniskā praksē lietojot tenofovira dizoproksila fumarātu ir ziņots par nieru mazspēju, nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālo tubulopātiju (tai skaitā Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

PR intervāla pagarināšanās

Ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes jālieto piesardzīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīru lietojot kā pretretrovīrusu līdzekli, jāņem vērā tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju 100 mg un 200 mg devā, nevar uzskatīt, ka tālāk minētie brīdinājumi un norādījumi par piesardzību arī ir jāievēro. Ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, jāņem vērā visi brīdinājumi un norādījumi par piesardzību, kas attiecas uz konkrēto proteāzes inhibitoru, tāpēc jālasa konkrētā proteāzes inhibitora zāļu apraksta 4.4. apakšpunkts, kur ir norādīts, vai tālāk minētā informācija ir piemērojama.

PDE5 inhibitori

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāordinē sildenafils vai tadalafils. Ritonavīra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, piemēram, hipotensiju un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga avanafila vai vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktā).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori

HMG–CoA reduktāzes inhibitoru simvastatīna un lovastatīna metabolisms ir ļoti atkarīgs no CYP3A, tādējādi ritonavīra vienlaikus lietošana ar simvastatīnu vai lovastatīnu nav ieteicama palielināta miopātijas, tostarp rabdomiolīzes, riska dēļ. Arī vienlaikus ar atorvastatīnu, ko CYP3A metabolizē mazākā mērā, ritonavīrs jālieto uzmanīgi un mazākā devā. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jālieto mazākā atorvastatīna vai rosuvastatīna deva. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, tāpēc mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja indicēta ārstēšana ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Kolhicīns

Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Digoksīns

Ipaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka ritonavīra lietošana vienlaikus ar digoksīnu paaugstinās digoksīna līmeni. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Pacientiem, kuri jau lieto digoksīnu, kad tiek sākta ritonavīra lietošana, digoksīna deva jāsamazina līdz pusei no pacienta normālās devas, un pacients vairākas nedēļas pēc vienlaicīgās ritonavīra un digoksīna lietošanas sākuma jānovēro rūpīgāk nekā parasti.

Pacientiem, kuri jau lieto ritonavīru, kad tiek sākta digoksīna lietošana, digoksīna deva jāpalielina lēnāk nekā parasti. Šajā periodā digoksīna līmenis jākontrolē intensīvāk nekā parasti, pēc nepieciešamības koriģējot devu, pamatojoties uz klīniskajām, elektrokardiogrāfiskajām un digoksīna līmeņa atradēm.

Etinilestradiols

Lietojot ritonavīru terapeitiskās vai mazās devās, jāizmanto barjermetodes vai citas nehormonālas kontracepcijas metodes, jo ritonavīrs ar lielu varbūtību mazina iedarbību un maina dzemdes asiņošanas veidu, kad to lieto vienlaikus ar estradiolu saturošiem pretapaugļošanās līdzekļiem.

Glikokortikoīdi

Vienlaicīga ritonavīra un flutikazona vai citu glikokortikoīdu, ko metabolizē CYP3A4, lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības, tostarp Kušinga sindroma un virsnieru nomākuma, risku (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Trazodons

Ipaša uzmanība jāpievērš, kad ritonavīrs tiek ordinēts pacientiem, kuri lieto trazodonu. Trazodons ir CYP3A4 substrāts, un paredzams, ka lietošana vienlaikus ar ritonavīru paaugstinās trazodona līmeni. Atsevišķas devas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem novērotās blakusparādības ir slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Rivaroksabāns

Palielinātā asiņošanas riska dēļ nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Riociguats

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties riociguata iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vorapaksars

Vienlaicīga ritonavīra lietošana nav ieteicama, jo var pastiprināties vorapaksara iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bedahilīns

Spēcīgi CYP3A4 inhibiētāji, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto nevēlamo blakusparādību risku. Tāpēc no bedahilīna lietošanas kopā ar ritonavīru jāizvairās, tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds

Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

HIV proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojums, lietojot tos kopā ar ritonavīru mazā devā, ir atkarīgs no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora.

Par mehānismiem un iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar proteāzes inhibitoru mijiedarbības raksturojumu, lasiet 4.5. apakšpunktā. Lūdzu, lasiet arī konkrēto pastiprināto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstu.

Sahinavīrs

Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas nedrīkst lietot. Pierādīts, ka lielākas ritonavīra devas ir saistītas ar palielinātu blakusparādību sastopamību. Vienlaicīga sahinavīra un ritonavīra lietošana izraisījusi nopietnas blakusparādības – galvenokārt diabētisko ketoacidozi un aknu darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar jau esošo aknu slimību.

Iespējamas smagas hepatotoksicitātes dēļ (kas izpaužas kā aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās), lietojot sahinavīru/ritonavīru kopā ar rifampicīnu, šīs trīs zāles nedrīkst lietot kopā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tipranavīrs

Tipranavīra lietošana vienlaikus ar 200 mg ritonavīra devām bijusi saistīta ar ziņojumiem par klīnisku hepatītu un aknu dekompensāciju, tostarp par dažiem letāliem gadījumiem. Pacientiem ar hronisku B hepatīta vai C hepatīta blakusinfekciju jāpievērš īpaša uzmanība, jo šiem pacientiem ir palielināts hepatotoksicitātes risks.

Nedrīkst lietot ritonavīru mazākās devās kā 200 mg divreiz dienā, jo tās var izmainīt kombinācijas efektivitātes raksturojumu.

Fosamprenavīrs

Fosamprenavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg divreiz dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt šīs kombinācijas lietošanas drošuma raksturojumu, tāpēc tas nav ieteicams.

Atazanavīrs

Vienlaicīga atazanavīra lietošana kopā ar ritonavīru devās, kas pārsniedz 100 mg reizi dienā, nav klīniski pārbaudīta. Lielāku ritonavīra devu lietošana var ietekmēt atazanavīra lietošanas drošuma raksturojumus (ietekme uz sirdi, hiperbilirubinēmija), tāpēc tas nav ieteicams. Tikai tad, ja atazanavīrs ar ritonavīru tiek lietots vienlaikus ar efavirenzu, var apsvērt ritonavīra devas palielināšanu līdz 200 mg reizi dienā. Šajā gadījumā nepieciešama stingra klīniskā uzraudzība. Sīkāku informāciju skatīt atazanavīra zāļu aprakstā.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja vai pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīram piemīt augsta afinitāte pret vairākām citohroma P450 (CYP) izoformām, un tas var nomākt oksidēšanos šādā secībā: CYP3A4 > CYP2D6. Lietojot vienlaikus Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Attiecībā uz atsevišķām zālēm (piemēram, alprazolāmu) ritonavīra inhibējošā ietekme uz CYP3A4 ar laiku var mazināties. Ritonavīram piemīt arī augsta afinitāte pret P glikoproteīnu, tas var kavēt šo transportētājvielu. Ritonavīra kavējoša ietekme (kopā ar citiem proteāzes inhibitoriem vai bez tiem) uz P-gp aktivitāti ar laiku var mazināties (piemēram, digoksīns un feksofenadīns – skatīt tabulu “Ritonavīra ietekme uz ne-pretretrovīrusu zālēm”). Ritonavīrs var inducēt glikuronidāciju un oksidāciju ar CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, tādējādi palielinot dažu zāļu biotransformāciju, kas tiek metabolizētas šajā lokā un var samazināt šo zāļu sistēmisko ietekmi, kas var samazināt vai saīsināt to terapeitisko darbību.

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Zāles, kas ietekmē ritonavīra līmeni

Lietojot vienlaikus ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem augu preparātiem, var mazināties ritonavīra līmenis serumā, jo divšķautņu asinszāle inducē zāles metabolizējošos enzīmus. Tādēļ divšķautņu asinszāli saturošus augu preparātus nedrīkst lietot kombinācijā ar ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāli, jāpārtrauc tās lietošana un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusa līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles lietošanu, var palielināties ritonavīra līmenis. Var būt nepieciešams pielāgot ritonavīra devu. Enzīmus inducējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Noteiktas vienlaikus lietotas zāles (piemēram, delavirdīns, efavirenzs, fenitoīns un rifampicīns) var ietekmēt ritonavīra līmeni serumā. Šī mijiedarbība norādīta zāļu mijiedarbības tabulās tālāk.

Zāles, ko ietekmē ritonavīra lietošana

Mijiedarbība starp ritonavīru un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus, un citām ne-pretretrovīrusu zālēm norādīta turpmākajās tabulās.

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar proteāzes inhibitoriem

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīra deva (mg)

Novērtētās zāles

AUC

C_min

Amprenavīrs

600 q12h

100 q12h

Amprenavīrs²

↑ 64%

↑ 5 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 600 mg amprenavīra divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Bērniem ritonavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot vienlaikus ar amprenavīra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, jo pastāv abu zāļu formu palīgvielu izraisītas toksicitātes risks. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē amprenavīra zāļu aprakstā.

Atazanavīrs

300 q24h

100 q24h

Atazanavīrs

Atazanavīrs¹

↑ 86%

↑ 2 reizes

↑ 11 reizes

↑ 3 - 7 reizes

Ritonavīrs paaugstina atazanavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts 300 mg atazanavīra reizi dienā kopā ar ritonavīru 100 mg reizi dienā lietošanas drošums un efektivitāte iepriekš ārstētiem pacientiem. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē atazanavīra zāļu aprakstā.

Darunavīrs

600 vienreiz

100 q12h

Darunavīrs

↑ 14 reizes

Ritonavīrs paaugstina darunavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Darunavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Ritonavīra devas, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā, kopā ar darunavīru nav pētītas. Vairāk informācijas skatīt darunavīra zāļu aprakstā.

Fosamprenavīrs

700 q12h

100 q12h

Amprenavīrs

↑2,4 reizes

↑11 reizes

Ritonavīrs paaugstina amprenavīra (no fosamprenavīra) līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Fosamprenavīrs jālieto kopā ar ritonavīru, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Klīniskos pētījumos ir apstiprināts fosamprenavīra 700 mg divreiz dienā kopā ar ritonavīru 100 mg divreiz dienā lietošanas drošums un efektivitāte. Par 100 mg divreiz dienā lielākas ritonavīra devas kopā ar fosamprenavīru nav pētītas. Vairāk informācijas skatīt fosamprenavīra

zāļu aprakstā.

Indinavīrs

800 q12h

100 q12h

Indinavīrs³

↑178%

NN

Ritonavīrs

↑ 72%

NN

400 q12h

400 q12h

Indinavīrs³

↔︎

↑4 reizes

Ritonavīrs

↔︎

↔︎

Ritonavīrs paaugstina indinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā. Vienlaicīgas ritonavīra (100 mg divreiz dienā) un indinavīra (800 mg divreiz dienā) lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība, jo var palielināties nefrolitiāzes risks.

Nelfinavīrs

1250 q12h

100 q12h

Nelfinavīrs

↑20 līdz 39%

NN

750 vienreiz

500 q12h

Nelfinavīrs

Ritonavīrs

↑152%

↔︎

NN

↔︎

Ritonavīrs paaugstina nelfinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Atbilstošas devas šai kombinācijai attiecībā uz lietošanas efektivitāti un drošumu nav noskaidrotas. Minimālu ieguvumu no ritonavīra mediētā farmakokinētikas pastiprinājuma sasniedz ar devām, kas ir lielākas par 100 mg divreiz dienā.

Sahinavīrs

1000 q12h

100 q12h

Sahinavīrs⁴

Ritonavīrs

↑15 reizes

↔︎

↑ 5 reizes

↔︎

400 q12h

400 q12h

Sahinavīrs⁴

Ritonavīrs

↑17 reizes

↔︎

NN

↔︎

Ritonavīrs paaugstina sahinavīra līmeni serumā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Sahinavīru drīkst lietot tikai kombinācijā ar ritonavīru. Ritonavīrs 100 mg divreiz dienā kopā ar sahinavīru 1000 mg divreiz dienā nodrošina sahinavīra sistēmisko iedarbību 24 stundu garumā, kas ir tāda pati vai lielāka nekā tā, kas tiek sasniegta ar sahinavīru 1200 mg trīs reizes dienā bez ritonavīra.

Klīniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, kurā tika pētīta 600 mg rifampicīna, lietota reizi dienā, mijiedarbība ar divreiz dienā lietotiem 1000 mg sahinavīra un 100 mg ritonavīra, 1 – 5 dienas pēc vienlaicīgās lietošanas novēroja smagu hepatocelulāru toksicitāti ar transamināžu līmeņa paaugstināšanos līdz vairāk kā 20 reizēm virs normas augšējās robežas. Smagās hepatotoksicitātes riska dēļ sahinavīru/ritonavīru nedrīkst nozīmēt lietošanai kopā ar rifampicīnu.

Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē sahinavīra zāļu aprakstā.

Tipranavīrs

500 q12h

200 q12h

Tipranavīrs

↑11 reizes

↑29 reizes

Ritonavīrs

↓40%

NN

Ritonavīrs paaugstina tipranavīra līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Tipranavīrs jālieto kopā ar ritonavīru mazā devā, lai nodrošinātu tā terapeitisko iedarbību. Par 200 mg divreiz dienā mazākas ritonavīra devas nedrīkst lietot kopā ar tipranavīru, jo tās var mainīt šīs kombinācijas efektivitāti. Vairāk informācijas ārstiem jāmeklē tipranavīra zāļu aprakstā.

NN: Nav noteikts.

1. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 400 mg atazanavīra reizi dienā.

2. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 1200 mg amprenavīra divreiz dienā.

3. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 800 mg indinavīra trīs reizes dienā.

4. Pamatojoties uz krusteniska pētījuma salīdzinājumu ar tikai 600 mg sahinavīra trīs reizes dienā

Zāļu mijiedarbība – ritonavīrs ar pretretrovīrusu līdzekļiem, izņemot proteāzes inhibitorus

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietoto zāļu deva (mg)

Ritonavīra deva (mg)

Novērtētās zāles

AUC

C_min

Didanozīns

200 q12h

600 q12h 2h vēlāk

Didanozīns

↓13%

↔︎

Ritonavīru ieteicams lietot kopā ar uzturu, bet didanozīns jālieto tukšā dūšā, tāpēc starp šo zāļu lietošanu jābūt 2,5 h. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

Delavirdīns

400 q8h

600 q12h

Delavirdīns¹

↔︎

↔︎

Ritonavīrs

↑50%

↑75%

Ņemot vērā vēsturisku datu salīdzinājumu, delavirdīna farmakokinētiku, šķiet, ritonavīrs neietekmēja. Lietojot kombinācijā ar delavirdīnu, var apsvērt ritonavīra devas samazināšanu.

Efavirenzs

600 q24h

500 q12h

Efavirenzs

↑21%

Ritonavīrs

↑17%

Efavirenzu lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, novērota lielāka nevēlamu blakusparādību (piemēram, reiboņa, sliktas dūšas, parestēzijas) un laboratorisko rezultātu noviržu (paaugstināts aknu enzīmu līmenis) sastopamība.

Maraviroks

100 q12h

100 q12h

Maraviroks

↑161%

↑28%

Ritonavīrs paaugstina maraviroka līmeni serumā CYP3A inhibīcijas dēļ. Maraviroku var lietot kopā ar ritonavīru, lai pastiprinātu maraviroka darbību. Vairāk informācijas skatīt maraviroka zāļu aprakstā..

Nevirapīns

200 q12h

600 q12h

Nevirapīns

↔︎

↔︎

Ritonavīrs

↔︎

↔︎

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar nevirapīnu neizraisa ne nevirapīna, ne ritonavīra klīniski nozīmīgas farmakokinētikas pārmaiņas

Raltegravir

400 vienreiz

100 q12h

Raltegravir

↓ 16%

↓ 1%

Ritonavīra lietošana vienlaikus ar raltegravīru izraisa nelielu raltegravīra līmeņu pazemināšanos.

Zidovudīns

200 q8h

300 q6h

Zidovudīns

↓ 25%

NN

Ritonavīrs var ierosināt zidovudīna glikuronidāciju, izraisot nelielu zidovudīna līmeņa pazemināšanos. Devas maiņa nebūtu vajadzīga.

NN: Nav noteikts

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu.

Ritonavīra ietekme uz vienlaikus lietotām ne-pretretrovīrusu zālēm

Vienlaikus lietotās zāles

Vienlaikus lietotās zāles

Ritonavīra deva (mg)

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu AUC

Ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu C_max

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs alfuzosīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Amfetamīna atvasinājumi

Amfetamīns

Ritonavīrs, lietojot to kā pretretrovīrusu līdzekli, domājams, inhibēs CYP2D6, un rezultātā paaugstināsies amfetamīna un tā atvasinājumu koncentrācija. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Pretsāpju līdzekļi

Buprenorfīns

Norbuprenorfīns

Glikuronīda metabolīti

16 q24h

100q12h

↑57%

↑33%

↔︎

↑77%

↑108%

↔︎

Buprenorfīna un tā aktīvā metabolīta līmeņa paaugstināšanās plazmā neizraisa klīniski nozīmīgas farmakodinamiskas izmaiņas pacientiem, kuriem ir tolerance pret opioīdiem. Tāpēc, ja buprenorfīns un ritonavīrs tiek lietots vienlaikus, šo abu zāļu deva nav jāpielāgo. Ritonavīru lietojot kombinācijā ar citu proteāzes inhibitoru un buprenorfīnu, konkrētā dozēšanas informācija jāskatās vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Petidīns, piroksikāms, propoksifēns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs petidīna, piroksikāma un propoksifēna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fentanils

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama fentanila koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Fentanilu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības (tai skaitā elpošanas nomākumu).

Metadons¹

5, viena deva

500 q12h

↓36%

↓38%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai farmakokinētikas pastiprinātāju, var būt nepieciešama lielāka metadona deva, jo notiek glikuronidācijas indukcija. Var būt nepieciešams apsvērt devas pielāgošanu, ņemot vērā pacienta klīnisko atbildreakciju pret metadona terapiju.

Morfīns

Ritonavīra, vienlaikus lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītās glikuronidācijas indukcijas dēļ var pazemināties morfīna līmenis.

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama ranolazīna koncentrācijas palielināšanās. Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons, bepridils, dronedarons, enkainīds, flekainīds, propafenons, hinidīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs amiodarona, bepridila, dronedarona, enkainīda, flekainīda, propafenona un hinidīna koncentrācijas paaugstināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Digoksīns

0,5 viena IV deva

300 q12h, 3 dienas

↑86%

NN

0,4 viena perorāla deva

200 q12h, 13 dienas

↑22%

↔︎

Šo mijiedarbību varētu noteikt ritonavīra, lietota kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, izraisītā P- glikoproteīna mediētās digoksīna izdalīšanās pārmaiņa. Paaugstinātais digoksīna līmenis, kas novērots pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pretastmas līdzekļi

Teofilīns¹

3 mg/kg q8h

500 q12h

↓43%

↓32%

Lietojot kopā ar ritonavīru, CYP1A2 indukcijas dēļ var būt nepieciešama lielāka teofilīna deva.

Pretvēža līdzekļi

Afatinibs

Viena 20 mg deva

Viena 40 mg deva

Viena 40 mg deva

200 q12 h/1h

pirms

200

q12h/vienlaikus

200 q12h/6h pēc

↑ 48%

↑ 19%

↑ 11%

↑ 39%

↑ 4%

↑ 5%

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) un ritonavīra izraisītas akūtas P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. AUC un Cmax palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs. Vienlaikus lietojot afatinibu un ritonavīru, jāievēro piesardzība (skatīt afatiniba zāļu aprakstu). Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām NBP.

Ceritinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Vienlaikus lietojot ceritinibu un ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba zāļu aprakstu. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām NBP.

Dasatinibs, nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns

Lietojot kopā ar ritonavīru, var paaugstināties vinkristīna, vinblastīna koncentrācija serumā, radot potenciālu palielinātam nevēlamu blakusparādību biežumam.

Ibrutinibs

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties ibrutiniba koncentrācija, kas var palielināt toksicitātes risku, tajā skaitā arī audzēja līzes sindroma risku. No ibrutiniba un ritonavīra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums atsver risku un ritonavīru ir nepieciešams lietot, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes.

Venetoklakss

Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā rezultāts ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu stabilā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz 75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā).

Antikoagulanti

Rivaroksabāns

10, viena deva

600 q12h

↑153%

↑55%

CYP3A un P-gp inhibīcija izraisa paaugstinātu rivaroksabāna līmeni plazmā un farmakodinamiskās iedarbības pieaugumu, kas var izraisīt palielinātu asiņošanas risku. Tāpēc nav ieteicams lietot ritonavīru pacientiem, kuri saņem rivaroksabānu.

Vorapaksars

Ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Vorapaksara lietošana vienlaikus ar ritonavīru nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara zāļu aprakstu).

Varfarīns

S-varfarīns↑

5, viena deva

400 q12h

↑9%

↓9%

R-varfarīns

↓33%

↔︎

CYP1A2 un CYP2C9 indukcija izraisa R-varfarīna līmeņa pazemināšanos, bet, S-varfarīnu lietojot kopā ar ritonavīru, novērota maza ietekme uz farmakokinētiku. Pazemināta R-varfarīna līmeņa dēļ var būt pavājināta antikoagulējošā iedarbība, tāpēc, lietojot varfarīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, ieteicams kontrolēt antikoagulācijas raksturlielumus.

Pretkrampju līdzekļi

Karbamazepīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Karbamazepīnu lietojot kopā ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.

Divalproekss, lamotrigīns, fenitoīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inducē CYP2C9 izraisīto oksidēšanos un glikuronidāciju, tāpēc paredzama pretkrampju līdzekļa koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību. Fenitoīns var pazemināt ritonavīra līmeni serumā.

Antidepresanti

Amitriptilīns, fluoksetīns, imipramīns, nortriptilīns, paroksetīns, sertralīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc paredzama imipramīna, amitriptilīna, nortriptilīna, fluoksetīna, paroksetīna un sertralīna koncentrācijas palielināšanās. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Dezipramīns

100, viena perorāla deva

500 q12h

↑145%

↑22%

2-hidroksimetabolīta AUC un Cmax samazinājās par attiecīgi 15 un 67%. Lietojot dezipramīnu vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli, ieteicams samazināt dezipramīna devu.

Trazodons

50, viena deva

200 q12h

↑2,4 reizes

↑34%

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, tika konstatēta ar trazodonu saistīto nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanās. Ja trazodonu lieto kopā ar ritonavīru, kombinācija jālieto uzmanīgi, sākot trazodona lietošanu ar mazāko devu un kontrolējot klīnisko atbildreakciju un panesamību.

Pretpodagras terapija

Kolhicīns

Lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ir paredzams, ka palielināsies kolhicīna koncentrācija.

Ziņots, ka pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem, kuri vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un ritonavīru, spēcīgas CYP3A4 un P-gp inhibīcijas dēļ ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Prethistamīna līdzekļi

Astemizols, terfenadīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās astemizola un terfenadīna koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Feksofenadīns

Ritonavīrs var mainīt P-glikoproteīna mediēto feksofenadīna izdalīšanos, ja to lieto kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, izraisot paaugstinātu feksofenadīna koncentrāciju. Paaugstinātais feksofenadīna līmenis var ar laiku pazemināties, jo sākas indukcija.

Loratadīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama loratadīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Loratadīnu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.

Pretinfekcijas līdzekļi

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga ritonavīra lietošana, domājams, paaugstinās gan fuzidīnskābes, gan ritonavīra koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Rifabutīns¹

150 dienā

500 q12h

↑4 reizes

↑2,5 reizes

25-O-dezacetilrifabutīna metabolīts

↑38 reizes

↑16 reizes

Izteiktās rifabutīna AUC palielināšanās dēļ vienlaicīga rifabutīna un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Atsevišķu proteāzes inhibitoru.lietošanas gadījumā var būt indicēta rifabutīna devas samazināšana līdz 150 mg 3 reizes nedēļā, ja ritonavīrs tiek lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Specifiskos ieteikumus lasiet vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā. Jāņem vērā oficiālie ieteikumi par pareizu tuberkulozes ārstēšanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Rifampicīns

Lai gan rifampicīns var inducēt ritonavīra metabolismu, ierobežots datu apjoms liecina, ka tad, kad lielas ritonavīra devas (pa 600 mg divreiz dienā) tiek lietotas kopā ar rifampicīnu, tā papildus inducējošā iedarbība (kopā ar paša ritonavīra) ir maza un augstas devas ritonavīra terapijas gadījumā tai var nebūt klīniski nozīmīgas ietekmes uz ritonavīra līmeni. Ritonavīra ietekme uz rifampicīnu nav zināma.

Vorikonazols

200 q12h

400 q12h

↓ 82%

↓ 66%

200 q12h

100 q12h

↓ 39%

↓ 24%

Vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa un vorikonazola lietošana ir kontrindicēta vorikonazola koncentrācijas samazināšanās dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktā). Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanas, ja vien ieguvumu un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

Atovakvons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inducē glikuronidāciju, tāpēc paredzama atovakvona koncentrācijas pazemināšanās plazmā. Atovakvonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt līmeni serumā vai terapeitisko iedarbību.

Bedahilīns

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav pieejami. Mijiedarbības pētījumā, kurā lietoja vienreizēju bedahilīna devu un vairākas lopinavīra/ritonavīra devas, bija par 22 % lielāks bedahilīna AUC. Domājams, ka šāds pieaugums rodas ritonavīra dēļ, un ilgstošas vienlaicīgas lietošanas gadījumā varētu tikt novērota pastiprināta iedarbība. Ar bedahilīnu saistītu nevēlamo blakusparādību riska dēļ no vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Klaritromicīns

500 q12h

200 q8h

↑77%

↑31%

14-OH-klaritromicīna metabolīts

↓100%

↓ 99%

Klaritromicīna lielā terapeitiskā loga dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Par 1 g lielākas klaritromicīna dienas devas nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver klaritromicīna devas samazināšana: pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30 – 60 ml/min, deva jāsamazina par 50%, pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min, deva jāsamazina par 75%.

Delamanīds

Pētījumi par mijiedarbību ar atsevišķi lietotu ritonavīru nav pieejami. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā zāļu mijiedarbības pētījumā pēc 14 dienas ilgas vienlaicīgas 100 mg lielu delamanīda devu lietošanas divreiz dienā un 400 mg lopinavīra un 100 mg ritonavīra devu kombinācijas lietošanas divreiz dienā bija par 30% palielinājusies delamanīda metabolīta DM-6705 iedarbības intensitāte. Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, tad, kad tiek uzskatīts, ka delamanīds jālieto vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).

Eritromicīns, itrakonazols

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama eritromicīna un itrakonazola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot eritromicīnu vai itrakonazolu vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.

Ketokonazols

200 dienā

500 q12h

↑3,4 reizes

↑ 55%

Ritonavīrs inhibē CYP3A mediēto ketokonazola metabolismu. Palielinātās gastrointestinālo un aknu nevēlamo blakusparādību sastopamības dēļ jāapsver ketokonazola devas samazināšana, kad to lieto vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju.

Sulfametoksazols/ Trimetoprims²

800/160,

viena deva

500 q12h

↓20%

↑ 20%

↔︎

Sulfametoksazola/trimetoprima devas maiņa vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar ritonavīra terapiju nav vajadzīga.

Antipsihotiskie/Neiroleptiskie līdzekļi

Klozapīns, pimozīds,

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs klozapīna vai pimozīda koncentrācijas palielināšanos plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Haloperidols, risperidons, tioridazīns

Ritonavīrs, lietots kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP2D6, tāpēc paredzama haloperidola, risperidona, tioridazīna koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīra pretretrovīrusu devām, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.3. apakšpunktā).

Kvetiapīns

Sakarā ar ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, tiek sagaidīts, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies. Vienlaikus ritonavīra un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti.

β2-agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Ritonavīrs inhibē CYP3A4, kā rezultātā paredzama izteikta salmeterola koncentrācijas palielināšanās plazmā. Tādēļ vienlaikus lietošana nav ieteicama.

Kalcija kanālu blokatori

Amlodipīns, diltiazems, nifedipīns

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama kalcija kanālu blokatoru koncentrācijas palielināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.

Endotēlija antagonisti

Bosentāns

Vienlaicīga bosentāna un ritonavīra lietošana var paaugstināt bosentāna maksimālo līdzsvara koncentrāciju (Cmax) un laukumu zem koncentrācijas-laika līknes (AUC).

Riociguats

Ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija. Riociguata lietošana vienlaikus ar ritonavīru nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata zāļu aprakstu).

Melnā rudzu grauda atvasinājumi

Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību izraisīs paaugstinātu cisaprīda koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā).

HCV proteāzes inhibitori

Simeprevīrs

200 qd

100 q12h

↑7,2 reizes

↑4,7 reizes

Ritonavīrs paaugstina simeprevīra koncentrāciju plazmā CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Ritonavīra un simeprevīra vienlaikus lietošana nav ieteicama.

HMG Co-A reduktāzes inhibitori

Atorvastatīns, fluvastatīns, lovastatīns, pravastatīns, rosuvastatīns, simvastatīns

Paredzams, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas ir stipri atkarīgi no CYP3A metabolisma, piemēram, lovastatīnam un simvastatīnam, būs ievērojami paaugstināta koncentrācija plazmā, kad tos lietos vienlaicīgi ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju. Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija var pacientiem radīt noslieci uz miopātijām, tostarp rabdomiolīzi, tāpēc šo zāļu kombinācija ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktā). Atorvastatīna metabolisms ir mazāk atkarīgs no CYP3A. Kaut gan rosuvastatīna eliminācija nav atkarīga no CYP3A, tomēr, lietojot vienlaicīgi ar ritonavīru, ziņots par rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs, taču tās varētu būt transportētāja inhibīcijas sekas. Lietojot kopā ar ritonavīru kā farmakokinētikas pastiprinātāju vai kā pretretrovīrusu līdzekli, jāizmanto mazākās iespējamās atorvastatīna devas. Pravastatīna un fluvastatīna metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, un mijiedarbība ar ritonavīru nav paredzama. Ja ir indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu.

Hormonālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

50 μg, viena deva

500 q12h

↓ 40%

↓ 32%

Etinilestradiola koncentrācijas pazemināšanās dēļ jāapsver barjermetožu vai citu nehormonālu kontracepcijas metožu izmantošana, ja vienlaikus tiek lietots ritonavīrs kā pretretrovīrusu līdzeklis vai kā farmakokinētikas pastiprinātājs. Ritonavīrs ar lielu varbūtību mainīs dzemdes asiņošanas raksturojumu un mazinās estradiolu saturošo pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktā)

Imūnsupresanti

Ciklosporīns, takrolīms, everolīms

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A4, tāpēc paredzama ciklosporīna, takrolīma vai everolīma koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Lietojot šīs zāles vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.

Fosfodiesterāzes PDE5 inhibitori

Avanafils

50, viena deva

600 q12h

↑13 reizes

↑2,4 reizes

Avanafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sildenafils

100, viena deva

500 q12h

↑11 reizes

↑4 reizes

Vienlaicīga sildenafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi, un nekādos apstākļos sildenafila deva nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga sildenafila un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tadalafils

20, viena deva

200 q12h

↑124%

↔︎

Vienlaicīga tadalafila - erektīlās disfunkcijas ārstēšanai, un ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana jāveic piesardzīgi samazinātā devā, nepārsniedzot 10 mg tadalafila 72 stundās un pastiprināti uzraugot, vai nerodas nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju, tadalafils tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru, skatīt tadalafila zāļu aprakstu.

Vardenafils

5, viena deva

600 q12h

↑49 reizes

↑13 reizes

Vardenafila lietošana kopā ar ritonavīru ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sedatīvie/miega līdzekļi

Klorazepāts, diazepāms, estazolāms, flurazepāms, iekšķīgi un parenterāli lietots midazolāms

Ir liela varbūtība, ka vienlaicīga ritonavīra lietošana var paaugstināt klorazepāta, diazepāma, estazolāma un flurazepāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Midazolāmu plaši metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaikus ar ritonavīru var izraisīt stipru šī benzodiazepīna koncentrācijas palielināšanos. Nav veikti mijiedarbības pētījumi ritonavīra un benzodiazepīnu vienlaicīgas lietošanas gadījumā. Ņemot vērā datus par citiem CYP3A4 inhibitoriem, paredzams, ka midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi lielāka iekšķīgi lietota midazolāma gadījumā. Tāpēc ritonavīru nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, ritonavīru lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Dati par parenterāli ievadīta midazolāma lietošanu vienlaikus ar citiem proteāzes inhibitoriem liecina par iespējamu midazolāma līmeņa paaugstināšanos plazmā 3 – 4 reizes. Ja ritonavīru lieto vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina ciešu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.

Triazolāms

0,125, viena deva

200, 4 devas

↑ >20 reizes

↑87%

Vienlaicīga ritonavīra lietošana ar lielu varbūtību paaugstinās triazolāma koncentrāciju plazmā, tāpēc tā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Petidīns

50, viena perorāla deva

500 q12h

↓62%

↓59%

Norpetidīna metabolīts

↑47%

↑87%

Petidīna un ritonavīra lietošana ir kontrindicēta paaugstinātās metabolīta – norpetidīna – koncentrācijas dēļ, kuram piemīt gan atsāpinoša, gan CNS stimulējoša darbība. Paaugstināta norpetidīna koncentrācija var palielināt ietekmes risku uz CNS (piemēram, krampjus), skatīt 4.3. apakšpunktā.

Alprazolāms

1, viena deva

200 q12h, 2 dienas

↑2,5 reizes

↔︎

500 q12h, 10 dienas

↓12%

↓16%

Pēc ritonavīra lietošanas sākšanas alprazolāma metabolisms tika nomākts. Pēc ritonavīra lietošanas 10 dienas netika novērota nekāda inhibējoša ietekme uz ritonavīru. Piesardzība jāievēro dažas pirmās dienas, kad alprazolāms tiek lietots vienlaikus ar ritonavīru kā pretretrovīrusu līdzekli vai kā farmakokinētikas pastiprinātāju, pirms sākas alprazolāma metabolisma indukcija.

Buspirons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama buspirona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Buspironu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.

Miega zāles

Zolpidems

5

200, 4 devas

↑28%

↑22%

Zolpidemu un ritonavīru drīkst lietot vienlaicīgi, uzmanīgi kontrolējot, vai nerodas pārmērīga sedācija.

Smēķēšanas atmešana

Bupropions

150

100 q12h

↓22%

↓21%

150

600 q12h

↓66%

↓62%

Bupropionu primāri metabolizē CYP2B6. Lietojot bupropionu vienlaicīgi ar atkārtotām ritonavīra devām, ir paredzams, ka pazeminās bupropiona līmenis. Uzskata, ka šī iedarbība parāda bupropiona metabolisma indukciju. Tomēr, tā kā ritonavīrs arī inhibē CYP2B6 in vitro, ieteicamo bupropiona devu nevajag pārsniegt. Pretstatā ilgstošai ritonavīra lietošanai, pēc īslaicīgas mazu ritonavīra devu (200 mg divreiz dienā 2 dienas) lietošanas nebija nozīmīgas mijiedarbības ar bupropionu, kas liecina, ka bupropiona koncentrācija var samazināties vairākas dienas pēc vienlaicīgas ritonavīra lietošanas sākšanas.

Steroīdi

Inhalējams, injicējams vai intranazāli

ievadāms flutikazona propionāts,

budezonīds vai triamcinolons

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalējamo vai intranazālo flutikazona propionātu, ziņots par sistēmisku kortikosteroīdu iedarbību, tostarp par Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (iepriekš minētajā pētījumā konstatēts, ka kortizola līmenis plazmā pazeminājās pa 86%); līdzīga iedarbība iespējama arī ar citiem kortikosteroīdiem, ko metabolizē CYP3A, piemēram, ar budezonīdu un triamcinolonu. Tāpēc vienlaicīga ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa vai kā farmakokinētikas pastiprinātāja un šo glikokortikoīdu lietošana nav ieteicama, ja vien iespējamais ārstēšanas guvums neatsver sistēmiskās kortikosteroīdu iedarbības risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver glikokortikoīdu devas samazināšana, rūpīgi kontrolējot, vai neparādās lokāla un sistēmiska iedarbība, vai jāsāk lietot glikokortikoīds, kas nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazons). Turklāt glikokortikoīdu lietošanas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama pakāpeniska devas samazināšana ilgākā laika periodā.

Deksametazons

Ritonavīrs, lietots kā farmakokinētikas pastiprinātājs vai kā pretretrovīrusu līdzeklis, inhibē CYP3A, tāpēc paredzama deksametazona koncentrācijas paaugstināšanās plazmā. Deksametazonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības.

Prednizolons

20

200 q12h

↑ 28%

↑ 9%

Prednizolonu lietojot vienlaikus ar ritonavīru, ieteicams rūpīgi kontrolēt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. Metabolīta prednizolona AUC pēc 4 un 14 ritonavīra lietošanas dienām palielinājās attiecīgi pa 37% un 28%.

Vairogdziedzera hormonu aizstājterapija

Levotiroksīns

Ir ziņots par pēcreģistrācijas gadījumiem, kas liecina par potenciālu mijiedarbību starp ritonavīru saturošiem līdzekļiem un levotiroksīnu. Pacientiem, kas ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz pirmo mēnesi pēc ritonavīra terapijas uzsākšanas un/vai beigšanas jākontrolē tiroīdstimulējošais hormons.

NN: Nav noteikts

1. Pamatojoties uz paralēlu grupu salīdzinājumu

2. Sulfametoksazols tika lietots kopā ar trimetoprimu.

Ir ziņojumi par ietekmi uz sirdi un nervu sistēmu, lietojot ritonavīru vienlaikus ar dizopiramīdu, meksiletīnu un nefazodonu. Nevar noliegt zāļu mijiedarbības iespējamību.

Papildus iepriekš minētajai mijiedarbībai jāņem vērā arī pastiprinātas terapeitiskās un toksiskās iedarbības varbūtība vienlaikus lietoto zāļu saistīšanās aizstāšanas dēļ ar olbaltumvielām, jo ritonavīrs izteikti saistās ar olbaltumvielām.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Svarīga informācija par zāļu mijiedarbību, ritonavīru lietojot kā farmakokinētikas pastiprinātāju, atrodama arī vienlaikus lietoto proteāzes inhibitoru zāļu aprakstā.

Protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti: protonu sūkņa inhibitori un H2-receptoru antagonisti (piemēram, omeprazols vai ranitidīns) var samazināt vienlaicīgi lietoto proteāzes inhibitoru koncentrāciju. Specifisku informāciju par vienlaicīgi lietotu skābi samazinošu līdzekļu ietekmi skatīt vienlaicīgi lietota proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Balstoties uz mijiedarbības pētījumiem ar ritonavīru vienlaikus lietotiem proteāzes inhibitoriem (lopinavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs), vienlaicīga omeprazola vai ranitidīna lietošana būtiski neietekmē ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja efektivitāti, neraugoties uz nelielām iedarbības izmaiņām (apmēram 6 – 18%).

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūtniecības laikā ar ritonavīru ārstēts liels grūtnieču skaits ( 6100 dzīvi dzimušo), no kuriem 2800

dzīvi dzimušie tika pakļauti ietekmei pirmajā trimestrī. Šie dati pārsvarā attiecas uz iedarbību, kad ritonavīrs tika lietots kombinētā terapijā, bet mazākās devās nekā terapeitiskās, kā farmakokinētikas pastiprinātājs citiem proteāzes inhibitoriem. Šie dati neliecina par biežākiem iedzimtiem defektiem, salīdzinot ar sastopamību, kas novērota kopējās populācijas iedzimtu defektu uzraudzības sistēmās. Dati par dzīvniekiem liecina par toksisku ietekmi uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes, ja klīniski nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Ritonavīrs nelabvēlīgi mijiedarbojas ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (PKL). Tāpēc ārstēšanas laikā jāizmanto alternatīva, efektīva un droša kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Ierobežoti publicētie dati pierāda, ka ritonavīrs izdalās mātes pienā.

Nav informācijas par ritonavīra ietekmi zīdaiņiem, kas baroti ar krūti vai zāļu ietekmi uz piena ražošanu. Ņemot vērā iespējamos riskus (1) HIV transmisijai ( HIV negatīviem zīdaiņiem), (2) vīrusa rezistences attīstībai (HIV pozitīviem zīdaiņiem) un (3) nopietnām blakusparādībām zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm, kas lieto Ritonavir Accord 100 mg apvalkotās tabletes, nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

Dati par ritonavīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ritonavīra ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tā kā miegainība un reibonis ir zināmas nevēlamas blakusparādības, tas jāņem vērā vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību apkopojums

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Blakusparādības, kas saistītas ar ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošanu, ir atkarīgas no konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Informāciju par blakusparādībām meklējiet konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu aprakstā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Blakusparādības pieaugušiem pacientiem no klīniskiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pacientiem, kuri saņēma ritonavīru monoterapijā vai kombinācijās ar citām pretretrovīrusu zālēm bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi (tai skaitā caureja, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (augšdaļā, apakšdaļā)), neiroloģiski traucējumi (tai skaitā parestēzija un mutes parestēzija) un nogurums/nespēks.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Ziņots par tālāk minētajām vidēji smagām vai smagām blakusparādībām ar iespējamu vai varbūtēju saistību ar ritonavīra lietošanu. Katrā sastopamības grupā blakusparādības norādītas smaguma pakāpes samazināšanās secībā: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 - < 1/10); retāk (> 1/1 000 - < 1/100); reti

(> 1/10 000 - < 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Nevēlamās blakusparādības, kurām norādīts, ka nav zināms sastopamības biežums, tika atklātas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamās lakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

Samazināts leikocītu skaits, pazemināts hemoglobīns, samazināts neitrofilu skaits, palielināts eozinofilo leikocītu skaits, trombocitopēnija

Palielināts neitrofilu skaits

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Reti

Paaugstināta jutība tostarp nātrene un sejas tūska

Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Retāk

Reti

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, podagra, tūska un perifēra tūska, dehidratācija (parasti saistīta ar kuņģa-zarnu trakta simptomiem)

Cukura diabēts

Hiperglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Garšas sajūtas traucējumi, mutes un perifēra parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija

Bezmiegs, trauksme, apjukums, uzmanības traucējumi, ģībonis, krampji

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Miokarda infarkts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, hipotensija, tai skaitā ortostatiska hipotensija, perifēra salšanas sajūta

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Faringīts, orofaringeālas sāpes, klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Bieži

Sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), slikta dūša, caureja (tai skaitā smaga ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem), vemšana, gremošanas traucējumi

Anoreksija, vēdera pūšanās, mutes čūlas, asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, gastroezofagāla refluksa slimība, pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatīts (tai skaitā paaugstināts ASAT, ALAT, GGT līmenis), asinīs paaugstināts bilirubīna līmenis (tai skaitā dzelte)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Reti

Nieze, izsitumi (tai skaitā eritematozi un makulopapulāri)

Akne

Stīvensa – Džonsona sindroms, toksiska epidermālā nekrolīze (TEN)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Bieži

Artalģija un muguras sāpes

Miozīts, rabdomiolīze, mialģija, miopātija, paaugstināts KFK līmenis

Nieru un urīna izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

Pastiprināta urinācija, nieru darbības traucējumi (piemēram, oligūrija, paaugstināts kreatinīna līmenis)

Akūta nieru mazspēja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Menorāgija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Bieži

Nogurums, tai skaitā astēnija, pietvīkums, karstuma sajūta

Drudzis, ķermeņa masas samazināšanās

Izmeklējumi

Bieži

Retāk

Paaugstināts amilāzes līmenis, pazemināts brīvā un kopējā tiroksīna līmenis

Paaugstināts glikozes līmenis, paaugstināts magnija līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru monoterapijas veidā vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem, novērota aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās, piecas reizes pārsniedzot normas augšējo robežu, klīnisks hepatīts un dzelte.

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri saņem ritonavīru, novērots pankreatīts, arī pacientiem, kuriem attīstījās hipertrigliceridēmija. Daži gadījumi beigušies letāli. Pacientiem ar progresējušu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ritonavīra drošuma raksturojums bērniem no 2 gadu vecuma ir līdzīgs kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/" \hwww.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Simptomi

Informācija par akūtu ritonavīra pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Viens pacients klīniskos pētījumos lietoja ritonavīru 1500 mg dienā 2 dienas un ziņoja par parestēziju, kas izzuda samazinot devu. Ziņots par nieru mazspējas gadījumu ar eozinofiliju.

Dzīvniekiem (žurkām un pelēm) novērotās toksiskuma pazīmes bija aktivitātes mazināšanās, ataksija, dispnoja un trīce.

Ārstēšana

Ritonavīra pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Ritonavīra pārdozēšanas ārstēšanai jāietver vispārēji uzturoši pasākumi, tostarp dzīvībai svarīgo orgānu darbības kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ņemot vērā zāļu šķīdības īpašības un transintestinālo elimināciju, ārstējot pārdozēšanu, ieteicams veikt kuņģa skalošanu un lietot aktivēto ogli. Tā kā ritonavīrs tiek plaši metabolizēts aknās un plaši saistās ar olbaltumiem, dialīze nenodrošina nozīmīgu zāļu izvadi no organisma.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, proteāzes inhibitori, ATĶ kods: J05A E03.

Ritonavīra kā farmakokinētikas pastiprinātāja lietošana

Ritonavīra izraisītā farmakokinētikas pastiprināšana pamatojas uz ritonavīra kā spēcīga CYP3A mediētā metabolisma inhibitora darbību. Pastiprināšanas pakāpe ir saistīta ar vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma ceļu un vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora ietekmi uz ritonavīra metabolismu. Maksimālā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora metabolisma inhibīcija parasti tiek sasniegta ar Ritonavir Accord 100 mg apvalkotajām tabletēm dienā vai ar 200 mg ritonavīra divreiz dienā un tā ir atkarīga no vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora. Papildus informāciju par ritonavīra ietekmi uz vienlaikus lietotā PI metabolismu skatiet konkrētā vienlaikus lietotā proteāzes inhibitora zāļu apraksta 4.5. apakšpunktā.

Ritonavīra kā pretretrovīrusu līdzekļa lietošana

Ritonavīrs ir perorāli aktīvs peptidomimētisks HIV–1 un HIV–2 aspartilproteāzes inhibitors. HIV proteāzes nomākšana padara enzīmu nespējīgu pārveidot gag–pol poliproteīna priekšteci, kas noved pie morfoloģiski nenobriedušu HIV daļiņu, kas nav spējīgas sākt jaunu infekcijas ciklu, veidošanās. Ritonavīram piemīt selektīva afinitāte pret HIV proteāzi, kā arī neliela inhibējoša aktivitāte pret cilvēka aspartilproteāzi.

Ritonavīrs bija pirmais PI (apstiprināts 1996. gadā), kura efektivitāte tika apstiprināta pētījumā ar klīniskiem mērķa kritērijiem. Tomēr ritonavīra metabolismu kavējošo īpašību dēļ tā lietošana par citu proteāzes inhibitoru farmakokinētikas pastiprinātāju ir svarīgākais ritonavīra izmantošanas veids klīniskajā praksē (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ietekme uz elektrokardiogrammu

QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 45 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 5,5 (7,6) lietojot 400 mg ritonavīra divreiz dienā. 3. dienā ritonavīra darbība bija apmēram 1,5 reizes stiprāka nekā novērots pēc 600 mg lietošanas divreiz dienā līdzsvara stāvoklī. Nevienam dalībniekam QTcF nepalielinājās par ≥60 msec no sākotnējā vai QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 msec slieksni.

Šajā pašā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,0 msec līdz 24,0 msec 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 252 msec un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rezistence

In vitro tika atlasīti un no pacientiem, kas ārstēti ar terapeitiskām ritonavīra devām, izolēti pret ritonavīru rezistenti HIV–1 izolāti.

Ritonavīra pretretrovīrusu darbības pavājināšanās primāri ir saistīta ar proteāzes mutācijām V82A/F/T/S un I84V. Citu mutāciju uzkrāšanās proteāzes gēnā (tostarp 20., 33., 36., 46., 54., 71. un

90. pozīcijā) arī var veicināt ritonavīra rezistenci. Kopumā, ar ritonavīra rezistenci saistītajām mutācijām uzkrājoties, krustotās rezistences dēļ jutība pret atsevišķiem citiem proteāzes inhibitoriem var mazināties. Specifiska informācija par proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu atbildreakciju pret citiem proteāzes inhibitoriem, jāmeklē šo līdzekļu zāļu aprakstos vai oficiālajos regulārajos atjauninājumos.

Klīniskās farmakodinamikas dati

Ritonavīra iedarbību (lietojot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz slimības aktivitātes bioloģiskiem marķeriem, piemēram, CD4 šūnu skaitu un vīrusu RNS, vērtēja vairākos pētījumos, iesaistot ar HIV–1 inficētus pacientus. Tālāk minēti svarīgākie pētījumi.

Lietošana pieaugušajiem

Kontrolētā pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā, ar ritonavīru kā papildlīdzekli ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar nukleozīdu analogiem un kuriem sākotnējais CD4 šūnu skaits ≤100 šūnas/µl, konstatēja mirstības un AIDS simptomu kompleksa mazināšanos. Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, 16 nedēļu laikā bija -0,79 log10 (vidējais maksimuma samazinājums: 1,29 log10) ritonavīra grupā pret -0,01 log10 kontrolgrupā. Biežāk izmantotie nukleozīdi šajā pētījumā bija zidovudīns, stavudīns, didanozīns un zalcitabīns.

Pētījumā, kas tika pabeigts 1996. gadā un kurā iesaistīja pacientus ar mazāk progresējušu HIV–1 infekciju (CD4 200 – 500 šūnas/µl) bez iepriekšējas pretretrovīrusu terapijas, ritonavīrs kombinācijā ar zidovudīnu vai monoterapijas veidā mazināja vīrusu slodzi plazmā un palielināja CD4 šūnu skaitu.

Vidējās HIV RNS līmeņa pārmaiņas 48 nedēļu laikā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija -0,88 log10 ritonavīra grupā pret -0,66 log10 ritonavīra un zidovudīna grupā pret -0,42 log10 zidovudīna grupā.

Rezistences rašanās iespējamības dēļ, kā aprakstīts apakšpunktā 4.1., ritonavīra terapijas turpināšana jāvērtē, ņemot vērā vīrusu slodzi.

Lietošana pediatriskajā populācijā

Atklātā pētījumā ar HIV inficētiem, klīniski stabiliem bērniem, kas tika pabeigts 1998. gadā, pēc 48 ārstēšanas nedēļām konstatēja nozīmīgu nosakāmā RNS līmeņa atšķirību (p = 0,03) par labu trīskāršai ārstēšanas shēmai (ritonavīrs, zidovudīns un lamivudīns).

2003. gadā pabeigtā pētījumā 50 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 4 nedēļām līdz diviem gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu, saņēma 350 - 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar 160 mg/m2 zidovudīna ik pēc 8 stundām un 4 mg/kg lamivudīna ik pēc 12 stundām. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 72% un 36% pacientu sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā par ≤400 kopijām/ml attiecīgi 16. un 104. nedēļā. Atbildreakcija, lietojot abas dozēšanas shēmas, kā arī visās pacientu vecuma grupās bija līdzīga.

2000. gadā pabeigtā pētījumā 76 ar HIV-1 inficēti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz divpadsmit gadiem, kuri iepriekš nebija ārstēti ar proteāzes inhibitoru un lamivudīnu un/vai stavudīnu, saņēma 350 vai 450 mg/m2 ritonavīra ik pēc 12 stundām vienlaikus ar lamivudīnu un stavudīnu. Mērķtiecīgās ārstēšanas analīzēs 50% un 57% pacientu no 350 un 450 mg/m2 devu grupām, attiecīgi, sasniedza HIV-1 RNS samazināšanos plazmā līdz ≤ 400 kopijām/ml 48. nedēļā.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Nav ritonavīra zāļu formas parenterālai ievadei, tādēļ uzsūkšanās apjoms un absolūtā bioloģiskā pieejamība nav noteikta. Ritonavīra farmakokinētiku, lietojot daudzkārtēju devu veidā, pētīja HIV pozitīviem pieaugušiem brīvprātīgajiem, paraugus ņemot pēc ēšanas. Lietojot daudzkārtējas devas, ritonavīra uzkrāšanās ir nedaudz mazāka nekā varētu būt, ņemot vērā datus par vienreizējas devas lietošanu, jo atkarībā no laika un devas palielinās šķietamais klīrenss (Cl/F). Konstatēja, ka laika gaitā ritonavīra vidējā minimālā koncentrācija mazinās, iespējams, enzīma indukcijas dēļ, bet tā stabilizējās

2. terapijas nedēļas beigās. Palielinot devu, laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai (tmax) nemainījās (aptuveni 4 stundas). Nieru klīrenss vidēji bija < 0,1 l/h, un tas bija salīdzinoši nemainīgs visā devu diapazonā.

Farmakokinētikas raksturlielumi ritonavīra monoterapijas gadījumā, lietojot dažādas dozēšanas shēmas, parādītas šajā tabulā. Ritonavīra koncentrācija plazmā pēc vienreizējas 100 mg tabletes devas lietošanas ir līdzīga kā lietojot mīksto želatīna kapsulu 100 mg devu pēc ēšanas.

Ritonavīra dozēšanas shēma

100 mg reizi dienā

100 mg

divreiz dienā¹

200 mg

reizi dienā

200 mg

divreiz dienā

600 mg

divreiz dienā

C_max (µg/ml)

0,84 ± 0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

C_trough (µg/ml)

0,08 ± 0,04

0,22

0,16 ± 0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

AUC_{12 vai 24}

(µg·h/ml)

6,6 ± 2,4

6,2

20,0 ± 5,6

21,92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

t_1/2 (h)

~5

~5

~4

~8

~3 līdz 5

Cl/F (L/h)

17,2 ± 6,6

16,1

10,8 ± 3,1

10,0 ± 3,2

8,8 ± 3,2

¹Raksturlielumi izteikti kā ģeometriskie vidējie. Piezīme: ritonavīrs visu norādīto lietošanas shēmu ietvaros tika lietots pēc ēšanas.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

Uzturs nedaudz samazina ritonavīra apvalkoto tablešu biopieejamību. Vienreizējas ritonavīra apvalkoto tablešu 100 mg devas lietošana vienlaicīgi ar vidēji treknu maltīti (857 kcal, 31% kaloriju no taukiem) vai ļoti treknu maltīti (907 kcal, 52% kaloriju no taukiem) bija saistīta ar ritonavīra AUC un Cmax palielināšanos vidēji par 20-23%.

Izkliede

Ritonavīra šķietamais izkliedes tilpums (VB/F) pēc vienreizējās 600 mg devas lietošanas ir aptuveni 20

– 40 l. Konstatēja, ka aptuveni 98 – 99% ritonavīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem, kas 1,0 – 100 µg /ml koncentrācijas robežās ir nemainīgs. Ritonavīrs vienlīdz izteikti saistās gan ar cilvēka alfa 1-skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar cilvēka seruma albumīnu (CSA).

Pētot zāļu izkliedi audos ar 14C–iezīmētu ritonavīru žurkām, konstatēja, ka augstākā ritonavīra koncentrācija ir aknās, virsnierēs, aizkuņģa dziedzerī, nierēs un vairogdziedzerī. Žurku limfmezglos noteiktā attiecība starp zāļu koncentrāciju audos un plazmā ir aptuveni 1, kas liecina par ritonavīra izplatību limfātiskos audos. Smadzenēs ritonavīrs nokļūst minimāli.

Metabolisms

Konstatēts, ka ritonavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, galvenokārt, izozīms CYP3A4 un mazākā mērā CYP2D6. Pētījumos ar dzīvniekiem, kā arī in vitro eksperimentos ar cilvēku aknu mikrosomām konstatēja, ka ritonavīrs tiek pakļauts galvenokārt oksidatīvam metabolismam. Cilvēkam noteica 4 ritonavīra metabolītus. Izopropiltiazola oksidēšanās metabolīts (M–2) ir galvenais metabolīts un tam piemīt pamatsavienojumam līdzīga pretvīrusu aktivitāte. Tomēr M–2 metabolīta AUC bija aptuveni 3% no pamatsavienojuma AUC.

Konstatēts, ka mazām ritonavīra devām ir fundamentāla ietekme uz citu proteāzes inhibitoru (un citu CYP3A4 metabolizētu preparātu) farmakokinētiku, un citi proteāzes inhibitori var ietekmēt ritonavīra farmakokinētiku (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Eliminācija

Cilvēku pētījumos ar radioaktīvi iezīmētu ritonavīru konstatēja, ka ritonavīra eliminācija notiek galvenokārt caur hepatobiliāro sistēmu; aptuveni 86% radioaktīvā elementa konstatēja izkārnījumos, no kuras daļa, iespējams, bija neabsorbēts ritonavīrs. Šajos pētījumos netika atklāts, ka eliminācija caur nierēm būtu galvenais ritonavīra eliminācijas ceļš. Līdzīgus rezultātus ieguva pētījumos ar dzīvniekiem.

Īpašas pacientu grupas

Nekonstatēja klīniski nozīmīgas AUC vai Cmax atšķirības vīriešiem un sievietēm. Ritonavīra farmakokinētiskie raksturlielumi nebija statistiski nozīmīgi atkarīgi no ķermeņa masas vai muskuļu masas. 50 līdz 70 gadus veciem pacientiem, kuri lietoja 100 mg ritonavīra vienlaikus ar lopinavīru vai lielāku ritonavīra devu nekombinējot to ar citu proteāzes inhibitoru, novēroja līdzīgas ritonavīra plazmas koncentrācijas, kā gados jaunākiem pieaugušiem pacientiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ritonavīra iedarbība pēc daudzkārtēju ritonavīra devu lietošanas veseliem brīvprātīgiem (500 mg divreiz dienā) un cilvēkiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju (A un B grupa atbilstoši Child Pugh klasifikācijai, 400 mg divreiz dienā) pēc devas normalizēšanas starp abām grupām būtiski neatšķīrās.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ritonavīra farmakokinētikas raksturlielumi nav pētīti. Tomēr, tā kā ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav gaidāmas nekādas kopējā organisma klīrensa pārmaiņas.

Pediatriskie pacienti

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir vecāki par 2 gadiem un kas saņēma 250 mg/m² – 400 mg/m² zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija bērniem, lietojot 350 – 400 mg/m² zāļu divreiz dienā, bija līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot 600 mg zāļu (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā.

Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m²) par 2 gadiem vecākiem bērnu vecuma pacientiem bija aptuveni 1,5 – 1,7 reizes ātrāks nekā pieaugušiem indivīdiem.

Ritonavīra līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskos raksturlielumus pētīja ar HIV inficētiem bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem un kuri saņēma 350 mg/m² – 450 mg/m² zāļu divreiz dienā. Ritonavīra koncentrācija šajā pētījumā bija ļoti dažāda un nedaudz zemāka nekā tā, kas tika konstatēta pieaugušajiem, kuri saņēma 600 mg (aptuveni 330 mg/m²) divreiz dienā. Visās devu grupās ritonavīra perorālais klīrenss (CL/F/m²) samazinājās līdz ar vecumu, un tā vidējais raksturlielums par 3 mēnešiem jaunākiem bērniem bija 9,0 l/h/m², 7,8 l/h/m2 bērniem no 3 līdz 6 mēnešu vecumam un

4,4 l/h/m² bērniem no 6 līdz 24 mēnešu vecumam.

Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtoto devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem konstatēja, ka galvenie mērķa orgāni ir aknas, tīklene, vairogdziedzeris un nieres. Aknās novēroja hepatocelulāro, biliāro un fagocitāro elementu pārmaiņas ar aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Tīklenes pigmentepitēlija (RPE – retinal pigment epithelium) hiperplāziju un tīklenes deģenerāciju novēroja visos ritonavīra pētījumos ar grauzējiem, bet šādas pārmaiņas nekonstatēja suņiem. Ultrastrukturāli pierādījumi liecina, ka šīs tīklenes pārmaiņas var attīstīties sekundāri fosfolipidozes dēļ. Tomēr klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja zāļu izraisītas pārmaiņas acīs. Vairogdziedzera pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc ritonavīra lietošanas pārtraukšanas. Klīniskos pētījumos ar cilvēkiem nekonstatēja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera funkcionālo testu novirzes. Žurkām konstatēja nieru pārmaiņas – tubulāru deģenerāciju, hronisku iekaisumu un proteinūriju, un tās ir saistāmas ar sugai specifisku spontānu slimību. Turklāt klīniskos pētījumos nekonstatēja klīniski nozīmīgas patoloģiskas nieru pārmaiņas.

Toksiska ietekme uz attīstību žurkām (embrioletalitāte, samazināta augļa ķermeņa masa un pārkaulošanās aizkavēšanās, kā arī viscerālas pārmaiņas, tostarp aizkavēta sēklinieku noslīdēšana) radās galvenokārt gadījumos, kad deva bija toksiska mātei. Toksiska ietekme uz attīstību trušiem (embrioletalitāte, samazināts metiens un samazināta augļa ķermeņa masa) radās gadījumos, kad deva bija toksiska mātei.

Ritonavīram nekonstatēja mutagēniskas vai klastogēniskas īpašības, veicot vairākus in vitro un in vivo testus, to vidū Eimsa bakteriālo atgriezenisko mutāciju testu ar S. typhimurium un Escherichia coli, peļu limfomas testu, peļu kodoliņu testu un hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem.

Ilgtermiņa kanceroģenēzes pētījumos ar pelēm un žurkām ritonavīram konstatēja šīm sugām specifisku tumorogēnisku iedarbību, bet tā nav nozīmīga cilvēkiem.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Tablete:

Kopovidons

Sorbitāna laurāts (E493)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Nātrija stearilfumarāts

Apvalks:

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Hidroksipropilceluloze (E463)

Talks (E553b)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Polisorbāts 80 (E433)

Nesaderība

Nav zināma.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc zāļu pudeles pirmās atvēršanas: 120 dienas

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Iepakojuma veids un saturs

Baltas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, kas noslēgtas ar baltu, bērniem neatveramu (uzskrūvējamu) polipropilēna vāciņu.

Iepakojuma lielumi: 30 un 120 tabletes

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Reģ. Nr. 17-0052

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2017.gada 06.marts

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04.2019

SASKAŅOTS ZVA 25-04-2019