Klacid

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Klacid 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg klaritromicīna (Clarithromycinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši dzeltena, ovāla apvalkotā tablete 9 x 19 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Klacid ir indicēts pret to jutīgu mikroorganismu izraisītu infekciju ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma.

Indikācijas:

dziļo elpceļu infekcijas, piemēram, akūts un hronisks bronhīts un pneimonija (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu par jutības testu);

augšējo elpceļu infekcijas, piemēram, sinusīts un faringīts;

ādas un mīksto audu infekcijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu par jutības testu);

akūts vidusauss iekaisums;

H. pylori izskaušanai pacientiem ar divpadsmitpirkstu zarnas čūlu.

Klacid 500 mg iedarbība pret dažādiem mikroorganismiem aprakstīta 5.1. apakšpunktā.

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem ar elpceļu/ādas un mīksto audu infekcijām un akūtu vidusauss iekaisumu

Pieaugušie un bērni no 12 gadu vecuma

Parastā ieteicamā klaritromicīna deva ir 250 mg divreiz dienā 7 dienas, bet Klacid 500 mg apvalkotās tabletes lieto smagāku infekciju gadījumā, kad devu var palielināt līdz 500 mg divreiz dienā līdz 14 dienām ilgi.

Pediatriskā populācija (līdz 12 gadu vecumam)

Klaritromicīna tūlītējas izdales tablešu lietošana nav pētīta bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem. Ir veikti klīniskie pētījumi par klaritromicīna suspensijas lietošanu bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tādēļ bērniem līdz 12 gadiem jālieto klaritromicīna suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).

Gados vecāki cilvēki

Tāpat kā pieaugušajiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu mazāku par 30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina uz pusi, t.i., 250 mg vienu reizi dienā vai 250 mg divas reizes dienā smagāku infekciju gadījumā. Šiem pacientiem terapija nedrīkst būt ilgāka par 14 dienām.

Tā kā Klacid 500 mg apvalkotās tabletes nevar dalīt, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem nepieciešama mazāka (250 mg divas reizes dienā) deva, jālieto Klacid 250 mg apvalkotās tabletes.

H. pylori izskaušana pacientiem ar divpadsmitpirkstu zarnas čūlu (pieaugušajiem)

Trīskārša terapija (7-14 dienas)

Viena Klacid 500 mg apvalkotā tablete divreiz dienā kopā ar 30 mg lansoprazola divreiz dienā un 1000 mg amoksicilīna divreiz dienā 7-14 dienas.

Trīskārša terapija (7 dienas)

Viena Klacid 500 mg apvalkotā tablete divreiz dienā un 30 mg lansoprazola divreiz dienā jālieto kopā ar 400 mg metronidazola divreiz dienā 7 dienas.

Trīskārša terapija (7 dienas)

Viena Klacid 500 mg apvalkotā tablete divreiz dienā un 40 mg omeprazola vienreiz dienā jālieto kopā ar 1000 mg amoksicilīna divreiz dienā vai 400 mg metronidazola divreiz dienā 7 dienas.

Trīskārša terapija (10 dienas)

Viena Klacid 500 mg apvalkotā tablete divreiz dienā kopā ar 20 mg omeprazola divreiz dienā un 1000 mg amoksicilīna divreiz dienā 10 dienas.

Klaritromicīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo ēdiens neietekmē bioloģiskās pieejamības apjomu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdu antibiotikām un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Tā kā nav iespējams samazināt 500 mg dienas devu, klaritromicīna 500 mg tabletes ir kontrindicētas pacientiem, kam kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min. Šai pacientu grupai var izmantot citas zāļu formas.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar sekojošajām zālēm: astemizols, cisaprīds, domperidons, pimozīds, terfenadīns, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar tikagreloru vai ranolazīnu.

Vienlaikus klaritromicīna un melnā rudzu grauda alkaloīdu (piem., ergotamīna vai dihidroergotamīna) lietošana ir kontrindicēta, jo tas var izraisīt melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem anamnēzē ir bijusi QT intervāla pagarināšanās (iedzimta vai dokumentēta iegūta QT intervāla pagarināšanās) vai ventrikulāra kardiāla aritmija, iekaitot torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus).

Palielināta miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes riska dēļ klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem), ko intensīvi metabolizē CYP3A4 (lovastatīns vai simvastatīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti ar hipokaliēmiju (QT intervāla pagarināšanās risks).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir smaga aknu mazspēja kombinācijā ar nieru darbības traucējumiem.

Tāpat kā citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru gadījumā – klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kuri lieto kolhicīnu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Bez rūpīgas riska un ieguvuma izvērtēšanas ārsts nedrīkst nozīmēt klaritromicīnu grūtniecēm, īpaši pirmo trīs grūtniecības mēnešu laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Klaritromicīns tiek metabolizēts galvenokārt ar aknu palīdzību. Tādēļ jāievēro piesardzība gadījumos, kad šo antibiotiku lieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad zāles tiek lietotas pacientiem ar vidējiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem.

Ir saņemti ziņojumi par aknu darbības traucējumiem, tai skaitā paaugstinātiem aknu enzīmiem, kā arī hepatocelulāru un/vai holestātisku hepatītu ar vai bez dzeltes, lietojot klaritromicīnu. Šie aknu darbības traucējumi var būt smagi un parasti ir atgriezeniski. Ir ziņots par letāliem aknu mazspējas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem var būt kāda iepriekšēja aknu slimība vai varbūt tika lietotas kādas citas hepatotoksiskas zāles. Pacientiem iesaka pārtraukt terapiju un konsultēties ar savu ārstu, ja parādās tādas aknu slimības pazīmes un simptomi kā anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze vai jutīgs vēders.

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tajā skaitā makrolīdiem, ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, kas var būt no viegla līdz dzīvību apdraudošam. Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz kolītam, kas var izraisīt nāvi. Antibakteriālo līdzekļu terapija izmaina normālo zarnu mikrofloru, kas var novest pie C. difficile pārmērīgas savairošanās. Jārēķinās ar to, ka visiem pacientiem, kuriem ir caureja, lietojot antibiotikas, var rasties CDIC. Ir ziņots, ka CDIC var attīstīties vairāk kā divus mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas, tāpēc nepieciešama rūpīga slimības vēsture. Tādēļ, neskatoties uz indikāciju, jāapsver klaritromicīna terapijas pārtraukšana. Jāveic mikrobu testēšana un jāuzsāk adekvāta terapija. Jāizvairās no tādu zāļu lietošanas, kas kavē zarnu peristaltiku.

Kolhicīns

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par kolhicīna toksicitāti vienlaicīgas klaritromicīna un kolhicīna lietošanas gadījumā, īpaši gados vecākiem pacientiem. Daži no šiem gadījumiem bijuši pacientiem ar nieru mazspēju. Ziņots par nāves iestāšanos dažiem no šiem pacientiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klaritromicīna un kolhicīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iesaka ievērot piesardzību, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un triazolbenzoldiazepīnus, piemēram, triazolāmu un intravenozu vai oromukozālu midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iesaka ievērot piesardzību, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un citas ototoksiskas zāles, īpaši aminoglikozīdus. Terapijas laikā un pēc tās jānovēro vestibulārās un dzirdes funkcijas.

Kardiovaskulārie notikumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar makrolīdiem, tostarp klaritromicīnu, tika novērots pagarināts QT intervāls, kas atspoguļo ietekmi uz sirds repolarizāciju, kas izraisa sirds aritmijas un torsades de pointes attīstības risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Paaugstināta pagarināta QT intervāla un ventrikulārās aritmijas riska (tostarp torsades de pointes) dēļ, klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta: pacientiem, kuri lieto jebkuru astemizolu, cisaprīdu, domperidonu, pimozīdu un terfenadīnu; pacientiem ar hipokaliēmiju; un pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai ventrikulāru aritmiju anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Turklāt klaritromicīs jālieto piesardzīgi šādiem pacientiem:

pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds mazspēju, vadīšanas traucējumiem vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

pacientiem ar hipomagniēmiju;

pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, kas nav kontrindicētas.

Epidemioloģisko pētījumu, kur tika pētīti ar makrolīdiem saistītu nevēlamu kardiovaskulāro iznākumu riski, rezultāti atšķiras. Dažos novērojumu pētījumos tika atklāts rets īslaicīgas aritmijas, miokarda infarkta un kardiovaskulāras mirstības risks, kas saistīts ar makrolīdiem, tostarp ar klaritromicīnu. Klaritromicīna ordinēšanas laikā šie konstatējumi jāņem vērā, novērtējot ieguvumus no ārstēšanas.

Pneimonija

Ņemot vērā pieaugošo Streptococcus pneumoniae rezistenci pret makrolīdiem, ir svarīgi veikt jutības testus, ja klaritromicīns tiek ordinēts sadzīves pneimonijas gadījumā. Hospitālās pneimonijas gadījumā, klaritromicīns jālieto kombinācijā ar citām piemērotām antibiotikām.

Vieglas un vidēji smagas ādas un mīksto audu infekcijas

Visbiežāk šīs infekcijas izraisa Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kas abi var būt rezistenti pret makrolīdiem. Tādēļ ir svarīgi veikt jutības pārbaudi. Gadījumos, kad nevar lietot bēta-laktāma antibiotikas (piem., alerģija), pirmās izvēles zāles var būt citas antibiotikas, piemēram, klindamicīns. Pašreiz tiek uzskatīts, ka makrolīdiem ir loma dažu ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, piemēram, ko izraisa Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris un roze, kā arī situācijās, kad nevar lietot penicilīna grupas zāles.

Gadījumā, ja tiek novērotas smagas akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, anafilakse, smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)), klaritromicīna terapija ir nekavējoties jāpārtrauc un steidzami jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Klaritromicīnu jālieto piesardzīgi vienlaikus ar zālēm, kas inducē citohroma CYP3A4 enzīmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Vienlaikus klaritromicīna lietošana ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, izrakstot klaritromicīnu kopā ar citiem statīniem. Ir ziņots par rabdomiolīzi pacientiem, kuri lieto klaritromicīnu un statīnus. Pacienti jānovēro, vai nerodas miopātijas pazīmes un simptomi. Situācijā, kad nav iespējams izvairīties no vienlaikus klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams izrakstīt vismazāko reģistrēto statīna devu. Jāapsver tādu statīnu, kas nav atkarīgi no CYP3A metabolisma, (piemēram, fluvastatīns), lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns

Vienlaikus klaritromicīna un perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu (piem., sulfonilurīnvielas atvasinājumu) un/vai insulīna lietošana var izraisīt būtisku hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie antikoagulanti

Ja klaritromicīnu lieto vienlaikus ar varfarīnu, ir iespējams nopietns hemorāģijas risks un būtisks starptautiskā normalizētā koeficienta (INR) un protrombīna laika pieaugums (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klaritromicīna un perorālo antikoagulantu vienlaikus lietošanas laikā pacientiem bieži jākontrolē INR un protrombīna laiks.

Jebkādas pretmikrobu terapijas, piemēram, klaritromicīna lietošana, lai ārstētu H. pylori infekciju, var radīt zāļu rezistentus mikroorganismus.

Ilgstoša klaritromicīna lietošana, tāpat kā lietojot citas antibiotikas, izraisa kolonizāciju ar pastiprinātu nejutīgu baktēriju un sēnīšu savairošanos. Ja rodas superinfekcijas, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Uzmanība jāpievērš arī krusteniskās rezistences veidošanās iespējamībai starp klaritromicīnu un citām makrolīdu grupas antibiotikām, kā arī ar linkomicīnu un klindamicīnu.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā pastāv iespēja attīstīties nopietniem zāļu mijiedarbības efektiem, sekojošo zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta.

Astemizols, cisaprīds, domperidons, pimozīds un terfenadīns

Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes. Līdzīga iedarbība tika novērota pacientiem, kuri vienlaikus lietoja klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ziņots par to, ka makrolīdi izmaina terfenadīna metabolismu, izraisot paaugstinātu terfenadīna līmeni, kas savukārt reizēm ir bijis saistīts ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta seruma līmeņa paaugstināšanos divas līdz trīs reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmu ietekmi. Līdzīga iedarbība novērota, vienlaikus lietojot astemizolu un citus makrolīdus.

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Ziņojumi pēcreģistrācijas laikā liecina, ka klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna vienlaicīga lietošana ir bijusi saistīta ar akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti, kas raksturojas ar asinsvadu spazmām, išēmiju ekstremitātēs un citos audos, ieskaitot centrālo nervu sistēmu. Vienlaicīga klaritromicīna un melnā rudzu grauda alkaloīdu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Perorāls midazolāms

Kad midazolāmu lietoja vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc iekšķīgas midazolāma lietošanas tā AUC pieaug 7 reizes. Jāizvairās no vienlaicīgas midazolāma un klaritromicīna lietošanas iekšķīgi. (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Klaritromicīna lietošana vienlaikus ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo šos statīnus aktīvi metabolizē CYP3A4 un, lietojot vienlaikus ar klaritromicīnu, palielinās to koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina miopātijas, tai skaitā, rabdomiolīzes risku. Ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi saistībā ar pacientiem, kuri vienlaikus ar klaritromicīnu lietoja šos statīnus. Ja nevar izvairīties no klaritromicīna lietošanas, terapijas laikā uz laiku jāaptur lovastatīna un simvastatīna lietošana.

Jāievēro piesardzība, klaritromicīnu izrakstot vienlaikus ar statīniem. Gadījumos, kad nevar izvairīties no vienlaikus klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams izrakstīt mazāko reģistrēto statīna devu. Var apsvērt tāda statīna lietošanu, kura metabolisms nav atkarīgs no CYP3A (piem., fluvastatīns). Pacienti jānovēro, vai nerodas miopātijas pazīmes un simptomi.

Citu zāļu ietekme uz klaritromicīnu

Zāles, kas ir CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle), var inducēt klaritromicīna metabolismu. Tas var izraisīt subterapeitisku klaritromicīna līmeni, novedot pie samazinātas efektivitātes. Turklāt var būt nepieciešams novērot CYP3A induktora līmeni plazmā, kas varētu būt paaugstināts klaritromicīna izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ (skatīt arī atbilstošo izmantotā CYP3A4 induktora zāļu informāciju). Vienlaikus rifabutīna un klaritromicīna lietošanas rezultātā pieaug rifabutīna un samazinās klaritromicīna līmenis serumā, kā arī paaugstinās uveīta risks.

Ir zināms vai domājams, ka sekojošās zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; var būt nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana vai alternatīvas ārstēšanas apsvēršana.

Efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns

Tādi citohroma P450 metabolās sistēmas spēcīgie induktori kā efavirenzs, nevirapinīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var pastiprināt klaritromicīna metabolismu un tādā veidā samazināt klaritromicīna līmeni plazmā, tai pat laikā paaugstinot 14-OH-klaritromicīna, metabolīta, kas arī ir mikrobioloģiski aktīvs, līmeni plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte dažādām baktērijām ir dažāda, tad, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un enzīmu induktorus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var tikt pavājināta.

Etravirīns

Etravirīns samazina klaritromicīna iedarbību; taču aktīvā metabolīta, 14-OH-klaritromicīna, koncentrācija bija paaugstināta. Tā kā 14-OH-klaritromicīnam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium complex (MAC), kopējā aktivitāte pret šo patogēnu var būt izmainīta; tādēļ, jāapsver klaritromicīnam alternatīvas MAC terapijas iespējas.

Flukonazols

Divdesmit vienam veselam brīvprātīgajam flukonazola 200 mg dienā un klaritromicīna 500 mg divreiz dienā vienlaicīga lietošana izsauca vidējās līdzsvara stāvokļa minimālās klaritromicīna koncentrācijas (C_min) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) pieaugumu attiecīgi par 33% un 18%. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas laikā netika būtiski ietekmēta aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija. Nav nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana.

Ritonavīrs

Farmakokinētisks pētījums ir pierādījis, ka vienlaicīga 200 mg ritonavīra katras astoņas stundas un 500 mg klaritromicīna katras 12 stundas lietošana izraisīja ievērojamu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonavīru, klaritromicīna C_max palielinājās par 31%, C_min palielinājās par 182% un AUC palielinājās par 77%. Tika novērots būtībā pilnīgs 14-OH-klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sekojošā devu pielāgošana:

Pacientiem ar CL_CR 30-60 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 50%.

Pacientiem ar CL_CR <30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75%.

Par 1 g dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru.

Līdzīga devu pielāgošana jāņem vērā pacientiem ar samazinātu nieru funkciju, kad ritonavīru lieto kā farmakokinētisko pastiprinātāju kombinācijā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, tai skaitā atazanavīru un sahinavīru (skatīt zemāk apakšpunktā – Abpusējas zāļu mijiedarbības).

Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm

Ar CYP3A saistītas mijiedarbības

Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A, lietošana var tikt saistīta ar zāļu koncentrāciju paaugstināšanos, kas var pastiprināt vai paildzināt vienlaikus lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti un blakusparādības.

QT intervāla pagarināšanās un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardijas, kambaru fibrilācijas un torsades de pointes, riska dēļ, klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri saņem CYP3A substrātus astemizolu, cisaprīdu, domperidonu, pimozīdu un terfenadīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta arī vienlaicīgi ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem, perorālu midazolāmu, HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, ko galvenokārt metabolizē CYP3A4 (piemēram, lovastatīnu un simvastatīnu), kolhicīnu, tikagreloru un ranolazīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar citām zālēm, zināmām kā CYP3A enzīmu substrāti, īpaši, ja CYP3A substrātam ir samazināta drošuma robeža (piem., karbamazepīns) un/vai substrāts tiek intensīvi metabolizēts ar šo enzīmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu, ir jāapsver devas pielāgošana un, kad iespējams, stingri jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā. Ir zināms vai domājams, ka sekojošās zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu (saraksts nav pilnīgs): alprazolāms, karbamazepīns, cilostazols, ciklosporīns, dizopiramīds, ibrutinibs, metilprednizolons, midazolāms (intravenozs), omeprazols, perorālie antikoagulanti (piem., varfarīns), atipiski neiroleptiskie līdzekļi (piem., kvetiapīns), hinidīns, rifabutīns, sildenafils, sirolims, takrolims, triazolāms un vinblastīns (saraksts nav pilnīgs).

Zāļu starpā, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem caur citiem izoenzīmiem citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir arī fenitoīns, teofilīns un valproāts.

Vienlaikus klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas gadījumā pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par hipoglikēmiju. Tādēļ vienlaikus klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas laikā jāuzrauga glikozes līmenis asinīs.

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns

Dažu hipoglikemizējošo līdzekļu, piemēram, nateglinīda un repaglinīda lietošanas gadījumā klaritromicīns var nomākt CYP3A enzīmu, kas, lietojot šīs zāles vienlaikus, var izraisīt hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes līmeņa uzraudzība.

Antiaritmiskie līdzekļi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par torsades de pointes, kas radies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas laikā. Šīs zāles lietojot vienlaicīgi ar klaritromicīnu, jākontrolē, vai elektrokardiogrammā neparādās QT pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē hinidīna un dizopiramīda līmenis serumā.

Omeprazols

Klaritromicīns (500 mg katras 8 stundas) tika lietots veseliem pieaugušajiem kombinācijā ar omeprazolu (40 mg katru dienu). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, omeprazola līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā bija palielināta (C_max, AUC_0‑24, un t_1/2 palielinājās attiecīgi par 30%, 89% un 34%). Vidējā 24 stundu kuņģa pH vērtība bija 5,2, lietojot tikai omeprazolu, un 5,7, kad kopā ar omeprazolu tika lietots klaritromicīns.

Sildenafils, tadalafils un vardenafils

Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A, un vienlaicīgi lietotais klaritromicīns var nomākt CYP3A. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var novest pie pastiprinātas fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbības. Lietojot kopā ar klaritromicīnu, jāapsver sildenafila, tadalafila un vardenafila devas samazināšana.

Teofilīns, karbamazepīns

Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu (p≤0,05) cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna līmeņa paaugstināšanos, kad kādas no šīm zālēm tika lietotas vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Iespējams, jāapsver devas samazināšana.

Tolterodīns

Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 izoformas 2D6 (CYP2D6) starpniecību. Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas daļā CYP3A inhibīcijas rezultātā būtiski paaugstinās tolterodīna koncentrācija serumā. CYP3A inhibitoru, tādu kā klaritromicīns, klātbūtnē populācijas daļai ar vāju CYP2D6 metabolismu, var būt nepieciešama tolterodīna devas samazināšana.

Triazolobenzodiazepīni (piem., alprazolāms, midazolāms, triazolāms)

Kad midazolāmu lietoja vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC pieaug 2,7 reizes. Pacients rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu, ja vienlaicīgi tiek lietots midazolāms intravenozi un klaritromicīns. Oromukozāla midazolāma lietošana, kas varētu apiet zāļu presistēmisku elimināciju, iespējams, radīs līdzīgu mijiedarbību tai, kas novērota pēc intravenozas, nevis iekšķīgas midazolāma lietošanas. Tāda pati piesardzība lietošanā jāievēro attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, ieskaitot triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kuru eliminācija nav atkarīga no CYP3A (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu nav raksturīga.

Ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainību un apjukumu), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā iedarbība.

Citas zāļu mijiedarbības

Aminoglikozīdi

Ieteicama piesardzība gadījumos, kad klaritromicīns tiek lietots vienlaikus ar citām ototoksiskām zālēm, īpaši, aminoglikozīdiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolhicīns

Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izvades mediatora, P-glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdi inhibē CYP3A un Pgp. Ja klaritromicīnu un kolhicīnu lieto vienlaicīgi, klaritromicīna izraisītā Pgp un/vai CYP3A inhibīcija var izraisīt kolhicīna iedarbības pastiprināšanos. Klaritromicīna un kolhicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Domājams, ka digoksīns ir izvades mediatora, P-glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns inhibē Pgp. Ja klaritromicīnu un digoksīnu lieto vienlaicīgi, klaritromicīna izraisītā Pgp inhibīcija var izraisīt digoksīna iedarbības pastiprināšanos. Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi arī par paaugstinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri saņem klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu. Dažiem pacientiem ir bijušas klīniskas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, tai skaitā potenciāli letālas aritmijas. Vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas laikā rūpīgi jāseko digoksīna koncentrācijai serumā.

Zidovudīns

Pieaugušiem ar HIV inficētiem pacientiem vienlaicīga klaritromicīna tablešu un zidovudīna iekšķīga lietošana var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Tā kā šķiet, ka klaritromicīns iejaucas vienlaicīgi iekšķīgi lietotā zidovudīna absorbcijā, šo mijiedarbību lielā mērā var novērst, pielāgojot klaritromicīna un zidovudīna devas tā, lai tiktu ievērots 4 stundu intervāls starp šo divu zāļu lietošanu. Šī mijiedarbība, šķiet, neattiecas uz ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem, kuri saņem klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai dideoksiinozīnu. Šī mijiedarbība ir maz ticama, ja klaritromicīns tiek lietots intravenozas infūzijas veidā.

Fenitoīns un valproāts

Ir saņemti spontāni un publicēti ziņojumi par CYP3A inhibitoru, tajā skaitā klaritromicīna mijiedarbību ar zālēm, kas, domājams, netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību (piem., fenitoīns un valproāts). Ieteicams noteikt šo zāļu līmeni serumā, ja tās lieto vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Ir ziņots par paaugstinātu līmeni serumā.

Abpusējas zāļu mijiedarbības

Atazanavīrs

Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un atazanavīra (400 mg vienreiz dienā) lietošanas rezultātā 2 reizes paaugstinājās klaritromicīna iedarbība, par 70% samazinājās 14-OH-klaritromicīna iedarbība, un par 28% palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēju nieru darbību (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina par 75%, lietojot nepieciešamo klaritromicīna zāļu formu. Par 1000 mg dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem.

Kalcija kanālu blokatori

Hipotensijas riska dēļ ieteicams ievērot piesardzību, ja klaritromicīns tiek lietots vienlaikus ar kalcija kanālu blokatoru, ko metabolizē CYP3A4 (piem., verapamilu, amlodipīnu, diltiazemu). Mijiedarbības dēļ var paaugstināties klaritromicīna un kalcija kanālu blokatora koncentrācija plazmā. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto klaritromicīnu un verapamilu, novērota hipotensija, bradiaritmijas un pienskābā acidoze.

Itrakonazols

Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var paaugstināt itrakonazola līmeni plazmā, un itrakonazols var paaugstināt klaritromicīna līmeni plazmā. Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem itrakonazolu un klaritromicīnu, būtu rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātās vai pagarinātās farmakoloģiskās iedarbības pazīmes un simptomi.

Sahinavīrs

Gan klaritromicīns, gan sahinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Divpadsmit veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un sahinavīra (mīkstās želatīna kapsulas, 1200 mg trīsreiz dienā) lietošanas laikā novēroja sahinavīra līdzsvara stāvokļa AUC un C_max lielumus, kas bija attiecīgi par 177% un 187% augstāki nekā, lietojot sahinavīru vienu pašu. Klaritromicīna AUC un C_max lielumi bija par aptuveni 40% augstāki nekā, lietojot klaritromicīnu vienu pašu. Devas/zāļu formas pētījumos noskaidrots, ka limitētas vienlaicīgas lietošanas laikā nav nepieciešama šo abu zāļu devu pielāgošana. Zāļu mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīra cietās želatīna kapsulas. Novērojumi no zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti tikai ar sahinavīru, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīra/ritonavīra terapiju. Ja sahinavīru lieto vienlaicīgi ar ritonavīru, ir jāņem vērā iespējamā ritonavīra ietekme uz klaritromicīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu „Ritonavīrs”).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klaritromicīna lietošanas drošums grūtniecības periodā nav noskaidrots. Ņemot vērā dažādos rezultātus, kas iegūti pētījumos ar pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem, nevar izslēgt embriofetālās attīstības blakusparādību iespējamību. Tādēļ lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, rūpīgi neapsverot ieguvumus pret riskiem.

Barošana ar krūti

Klaritromicīna lietošanas drošums krūts barošanas laikā nav noskaidrots. Klaritromicīns izdalās mātes pienā cilvēkiem.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos ar žurkām nav pierādījumu par kaitīgu iedarbību (skatīt apakšpunktu 5.3).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav datu par klaritromicīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pirms pacients vada vai apkalpo mehānismus, ir jāņem vērā, ka, lietojot šīs zāles, potenciāli var rasties reibonis, vertigo, apjukums un dezorientācija.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās un biežās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju gan bērniem, gan pieaugušajiem ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas intensitātes un ir saskaņā ar zināmo drošuma profilu makrolīdu antibiotikām (skatīt 4.8. apakšpunkta b sadaļu).

Klīnisko pētījumu laikā netika novērotas būtiskas atšķirības šo kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumā starp pacientu populācijām ar vai bez iepriekšējas mikobaktēriju infekcijas.

b. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sekojošā tabula atspoguļo ziņotās blakusparādības no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes ar klaritromicīna tūlītējas izdales tabletēm, granulām iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, ilgstošās darbības tabletēm un modificētas darbības tabletēm.

Blakusparādības, kas uzskatāmas par vismaz iespējami saistītām ar klaritromicīnu, ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam, izmantojot sekojošo iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (blakusparādības no pēcreģistrācijas pieredzes; nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā, kad nopietnību bija iespējams novērtēt.

Orgānu sistēmas grupa

Ļoti bieži

≥1/10

Bieži

≥1/100 līdz <1/10

Retāk

≥1/1000 līdz <1/100

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Celulīts¹, kandidoze, gastroenterīts², infekcija³, vagināla infekcija

Pseidomembranozs kolīts, roze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija, neitropēnija⁴, trombocitēmija³, eozinofīlija⁴

Agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi⁵

Anafilaktoīda reakcija¹, hipersensitivitāte

Anafilaktiska reakcija, angioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nemiers, nervozitāte³

Psihotiski traucējumi, apjukuma stāvoklis, depersonalizācija, depresija, dezorientācija, halucinācijas, patoloģiski sapņi, mānija

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas izmaiņas, galvassāpes

Samaņas zudums¹, diskinēzija¹, reibonis, miegainība, tremors

Krampji, garšas zudums, ožas traucējumi, ožas zudums, parestēzija

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds apstāšanās¹, priekškambaru fibrilācija¹, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā, ekstrasistoles¹, sirdsklauves

Torsades de pointes, ventrikulāra tahikardija, ventrikulāra fibrilācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Vazodilatācija¹

Asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Astma¹, asiņošana no deguna², plaušu embolija¹

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, vemšana, dispepsija, slikta dūša, sāpes vēderā

Ezofagīts¹, gastroezofagāla refluksa slimība², gastrīts, proktalģija², stomatīts, glosīts, vēdera uzpūšanās⁴, aizcietējumi, sausa mute, atraugas, meteorisms

Akūts pankreatīts, mēles krāsas maiņa, zobu krāsas maiņa

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Patoloģiski aknu funkcijas testi

Holestāze⁴, hepatīts⁴, paaugstināta alanīna aminotransferāze, paaugstināta aspartāta aminotransferāze, paaugstināta gamma glutamiltransferāze⁴

Aknu mazspēja, hepatocelulāra dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, hiperhidroze

Bullozs dermatīts¹, nieze, nātrene, makulo-papulāri izsitumi³

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)), akne

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas³, skeleta muskuļu stīvums¹, mialģija²

Rabdomiolīze², miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs¹, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs¹

Nieru mazspēja, intersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Flebīts injekcijas vietā¹

Sāpes injekcijas vietā¹, iekaisums injekcijas vietā¹

Nespēks⁴, drudzis³, astēnija, sāpes krūtīs⁴, drebuļi⁴, nogurums⁴

Izmeklējumi

Patoloģiska albumīnu globulīnu attiecība¹, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs⁴, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs⁴

Paaugstināts starptautiskais normalizētais koeficients, pagarināts protrombīna laiks, patoloģiska urīna krāsa

¹ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - pulveris injekciju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

² Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - ilgstošās darbības tabletes

³ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

⁴ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - tūlītējas izdales tabletes

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Flebīts injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, asinsvada punkcijas vietas sāpes un iekaisums injekcijas vietā ir specifiski tikai klaritromicīna intravenozajai zāļu formai.

Dažos ziņojumus par rabdomiolīzi, klaritromicīns tika lietots vienlaikus ar citām zālēm, kas tiek saistītas ar rabdomiolīzi (piemēram,statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai allopuritolu) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainība un apjukums), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu (skatīt sadaļu e).

d. Pediatriskā populācija

Ir veikti klīniskie pētījumi par klaritromicīna suspensijas bērniem lietošanu vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tādēļ, bērniem vecumā līdz 12 gadiem jālieto klaritromicīna suspensija bērniem.

Bērniem ir sagaidāms tāds pat blakusparādību biežums, veids un smagums kā pieaugušajiem.

e. Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nomāktu imūno sistēmu

Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas, lai ārstētu mikobaktēriju infekcijas, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas vai blakus saslimšanu pamata pazīmēm.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg kopējām klaritromicīna dienas devām, bija: slikta dūša, vemšana, garšas izmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, meteorisms, galvassāpes, aizcietējumi, dzirdes traucējumi, paaugstināts seruma glutamīnoksalskābes transamināzes (SGOT jeb ASAT) un seruma glutamāta piruvāta transamināzes (SGPT jeb ALAT) līmenis. Papildus retāk tika ziņots par aizdusu, bezmiegu un sausumu mutē. Sastopamība bija salīdzināma pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti bija 3 līdz 4 reizes biežāka tiem pacientiem, kuri saņēma klaritromicīnu kopējā dienas devā 4000 mg.

Šiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot tās vērtības, kas bija ārpus katra atsevišķā testa rādītāja nopietni izmainītā līmeņa (t.i., izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, apmēram 2%-3% šo pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg klaritromicīna dienā, bija izteikti paaugstināts SGOT jeb ASAT un SGPT jeb ALAT līmenis, kā arī patoloģiski zems balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam abās šajās pacientu grupās bija arī paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs (BUN). Nedaudz lielāka visu parametru, izņemot balto asins šūnu skaitu, patoloģisko vērtību sastopamība tika novērota pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi liecina, ka liela klaritromicīna daudzuma iekšķīga lietošana var izraisīt gastrointestinālus simptomus. Kāds pacients, kam anamnēzē bija bipolāri traucējumi, lietoja astoņus gramus klaritromicīna, un viņam radās psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīda uzvedība, hipokaliēmija un hipoksēmija.

Pārdozēšanas gadījumā radušās blakusparādības likvidē, ātri izvadot neabsorbētās zāles un pielietojot vispārējus pasākumus. Tāpat kā citu makrolīdu, arī klaritromicīna lietošanas gadījumā nav gaidāms, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze būtiski ietekmēs tā līmeni serumā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretmikrobu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, makrolīdi

ATĶ kods: J01FA09

Klaritromicīns ir pussintētisks makrolīdu grupas antibiotisks līdzeklis, kas iegūts, CH₃O grupu eritromicīna laktona gredzena 6. pozīcijā aizstājot ar hidroksilgrupu (OH). Tātad klaritromicīns ir 6‑O‑metil-A eritromicīns.

Mikrobioloģija

Klaritromicīna antibakteriālās darbības pamatā ir piesaistīšanās pie jutīgo baktēriju ribosomu 5OS subvienībām un proteīnu sintēzes nomākšana.

Klaritromicīnam in vitro pierādīta lieliska aktivitāte gan pret baktēriju parastajiem celmiem, gan pret klīniskajiem izolātiem. Tas ir ļoti iedarbīgs pret dažādiem aerobiem un anaerobiem grampozitīviem un gramnegatīviem mikroorganismiem. Klaritromicīna minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIC) parasti ir par vienu log2 atšķaidījumu iedarbīgākas nekā eritromicīna MIC.

In vitro dati liecina, ka klaritromicīnam piemīt arī lieliska aktivitāte pret Legionella pneumophila un Mycoplasma pneumoniae. Tas baktericīdi iedarbojas pret Helicobacter pylori; šī klaritromicīna aktivitāte ir lielāka neitrālā, nevis skābā pH. In vitro un in vivo dati liecina, ka šim antibiotiskajam līdzeklim piemīt aktivitāte pret klīniski nozīmīgām mikobaktēriju sugām. In vitro dati liecina, ka enterobaktērijas, Pseudomonas sp. un citi laktozi nefermentējošie gramnegatīvie mikroorganismi pret klaritromicīnu nav jutīgi.

Klacid 500 mg aktivitāte pret vairumu turpmāk norādīto mikroorganismu celmu pierādīta gan in vitro, gan klīniskas infekcijas gadījumā, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā.

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi: Staphylococcus aureus (meticilīna jutīgs), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Citi mikroorganismi: Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobaktērijas: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium komplekss (MAC), kuru veido: Mycobacterium avium, Mycobacterium Intracellulare.

Bēta laktamāzes sintēzei nevajadzētu ietekmēt klaritromicīna aktivitāti.

PIEZĪME: vairums meticilīnrezistento un oksacilīnrezistento stafilokoku celmu ir rezistenti pret klaritromicīnu.

Helikobaktērijas

Helicobacter pylori

No 104 pacientiem pirms ārstēšanas tika izolēta H. pylori kultūra un tika noteikta klaritromicīna MIC. Četriem no šiem pacientiem bija rezistenti baktēriju celmi, diviem pacientiem bija infekcija ar vidēji jutīgiem celmiem, bet 98 pacientiem bija jutīgi helikobaktērijas celmi.

Pieejami turpmāk norādītie in vitro rezultāti, taču to klīniskā nozīme nav zināma. Klaritromicīnam piemīt in vitro aktivitāte pret vairumu turpmāk norādīto mikroorganismu celmu, taču klaritromicīna drošums un efektivitāte šo mikroorganismu ierosināto klīnisko infekciju ārstēšanā atbilstošos un labi kontrolētos klīniskos pētījumos nav pierādīta.

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi: Streptococcus agalactiae, Streptokoki (C, F, G grupa), Viridans grupas streptokoki.

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Anaerobi grampozitīvi mikroorganismi: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Anaerobi gramnegatīvi mikroogranismi: Bacteroides melaninogenicus.

Spirohētas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampilobaktērijas: Campylobacter jejuni.

Klaritromicīna galvenais metabolīts cilvēkam un citiem primātiem ir mikrobioloģiski aktīvs savienojums 14‑OH‑klaritromicīns. Pret vairumu mikroorganismu šis metabolīts ir tikpat aktīvs vai 1 – 2 reizes mazāk aktīvs nekā klaritromicīns, izņēmums ir H. influenzae, pret kuru tas ir divreiz aktīvāks nekā klaritromicīns. In vitro un in vivo klaritromicīnam un 14‑OH metabolītam atkarībā no baktērijas celma ir vai nu aditīva, vai sinerģiska iedarbība.

Rezistence

Iegūtās rezistences izplatība atsevišķām sugām var atšķirties ģeogrāfiski un laika ziņā, un ir vēlama vietēja informācija par rezistenci, īpaši, ārstējot smagas infekcijas. Pēc nepieciešamības jālūdz speciālista padoms, kad vietējā rezistences izplatība ir tāda, ka zāļu lietderība ir apšaubāma vismaz dažu infekciju veidu gadījumā.

Krusteniskās rezistences veidošanās iespējama starp klaritromicīnu un citām makrolīdu grupas antibiotikām, kā arī ar linkomicīnu un klindamicīnu.

Šiem mikroorganismiem ir novērota iegūta rezistence pret klaritromicīnu:

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi: Staphylococcus aureus (meticilīna rezistents), Staphylococcus aureus (meticilīna jutīgs), koagulāzes negatīvi staphylococci, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp.

Robežkoncentrācijas

Eiropas Pretmikrobu līdzekļu jutības noteikšanas komiteja (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) ir izstrādājusi sekojošas robežkoncentrācijas klaritromicīnam, lai atdalītu jutīgus organismus no rezistentiem.

Robežkoncentrācijas (MIK, μg/ml)

Mikroorganisms

Jutīgs (≤)

Rezistents (>)

Streptococcus sugas

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Staphylococcus sugas

1 μg/ml

2 μg/ml

Haemophilus sugas

1 μg/ml

32 μg/ml

Moraxella catarrhalis

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Klaritromicīns tiek lietots H. pylori izskaušanai, minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) ir ≤0,25 μg/ml, ko Klīnisko un laboratorijas standartu institūts (CLSI) ir atzinis kā jutības robežkoncentrāciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Iekšķīgi lietota klaritromicīna kinētika ir plaši pētīta dažādu sugu dzīvniekiem un pieaugušiem cilvēkiem. Šajos pētījumos pierādīts, ka klaritromicīns uzsūcas viegli un strauji, un absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50 %. Neparedzēta uzkrāšanās tika novērota maz vai tās nebija, un metaboliskās pārveides pēc vairākkārtējas dozēšanas nevienā sugā nemainījās. Pārtikas uzņemšana uzreiz pēc devas ieņemšanas palielina klaritromicīna biopieejamību par vidēji 25 %. Kopā šis palielinājums ir niecīgs un, ja zāles tiek lietotas atbilstoši ieteiktai dozēšanas shēmai, tā klīniskai nozīmei jābūt nelielai. Tādēļ klaritromicīnu var lietot gan kopā ar pārtiku, gan tukšā dūšā.

Izkliede, biotransformācija un eliminācija

In vitro

In vitro pētījumi liecina, ka tad, ja klaritromicīna koncentrācija ir robežās no 0,45 līdz 4,5 μg/ml, tā vidējā piesaistīšanās pie proteīniem cilvēka plazmā ir aptuveni 70 %. Šī saistības pakāpe samazinās līdz 41 %, ja klaritromicīna koncentrācija ir 45,0 μg/ml, un tas liecina par iespējamu klaritromicīna saistīšanās vietas piesātinājumu, taču tas tika novērots tikai tad, ja klaritromicīna koncentrācija ievērojami pārsniedza terapeitisko zāļu līmeni.

Klīniski veselas pētāmās personas

Lietojot klaritromicīnu pa 250 mg divas reizes dienā, maksimālā līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta pēc divām vai trīs dienām, un bija attiecīgi klaritromicīnam un 14‑OH‑klaritromicīnam vidēji aptuveni 1 μg/ml un 0,6 μg/ml, savukārt sākotnējo zāļu un metabolīta eliminācijas periods bija attiecīgi no trīs līdz četrām stundām un no piecām līdz sešām stundām. Lietojot pa 500 mg divas reizes dienā, sākotnējo zāļu un tā hidroksilētā metabolīta līdzsvara koncentrācijas C_max tika sasniegta pēc piektās devas. Pēc piektās un septītās devas klaritromicīna līdzsvara koncentrācijas vidējā C_max bija attiecīgi 2,7 un 2,9 μg/ml; tā hidroksilētā metabolīta vidējā C_max bija attiecīgi 0,88 un 0,83 μg/ml. Sākotnējās vielas puseliminācijas periods pēc 500 mg devas bija no 4,5 līdz 4,8 stundām, savukārt 14‑OH‑klaritromicīna puseliminācijas periods bija no 6,9 līdz 8,7 stundām. Līdzsvara koncentrācijā 14‑OH‑klaritromicina līmenis nepalielinājās proporcionāli klaritromicīna devai, un pēc lielākām devām bija nosliece uz klaritromicīna un tā hidroksilētā metabolīta šķietamā puseliminācijas perioda palielināšanos. Klaritromicīna nelineārā farmakokinētika kopā ar 14‑hidroksilēšanas un N‑demetilēšanas produktu veidošanās kopējo samazināšanos pēc lielākām devām liecina, ka klaritromicīna metabolisma nelinearitāte pēc lielākām devām kļūst izteiktāka.

Pieaugušiem cilvēkiem, kuri lietojuši vienreizējas iekšķīgas klaritromicīna 250 mg un 1200 mg devas, ar urīnu tika izvadīti 37,9 % mazākās devas un 46,0 % lielākās devas. Ar fēcēm tika izvadīti attiecīgi 40,2 % un 29,1 % (to vidū bija arī viens pētījuma dalībnieks, kuram tikai viens fēču paraugs saturēja 14,1 %) devas.

Pacienti

Klaritromicīns un tā 14‑OH metabolīts viegli izkliedējas ķermeņa audos un šķidrumos. Ierobežoti dati par nelielu pacientu skaitu liecina, ka pēc iekšķīgām devām klaritromicīns nesasniedz nozīmīgu līmeni muguras smadzeņu šķidrumā (t. i., pacientiem ar normālu hematoencefālisko barjeru līmenis CSŠ ir tikai 1‑2 % no līmeņa serumā). Koncentrācija audos parasti ir vairākas reizes lielāka nekā koncentrācija serumā. Piemēri par koncentrāciju audos un serumā norādīti tabulā turpmāk.

KONCENTRĀCIJA

(pēc lietošanas pa 250 mg ik pēc 12 stundām)

Audi

Audos

(μg/g)

Serumā

(μg/ml)

Mandeles

1,6

0,8

Plaušas

8,8

1,7

Aknu funkciju traucējumi

Pētījumā, kurā pēc klaritromicīna lietošanas pa 250 mg divas reizes dienā un vienas 250 mg devas trešajā dienā klīniski veseli brīvprātīgie tika salīdzināti ar pētāmām personām, kurām bija aknu funkciju traucējumi, klaritromicīna līdzsvara koncentrācija plazmā un sistēmiskais klīrenss abās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Savukārt 14‑OH metabolīta līdzsvara koncentrācija pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem bija izteikti zemāka. Šo klaritromicīna metaboliskā klīrensa samazināšanos ar 14‑hidroksilāciju daļēji mazināja pastiprināts sākotnējo zāļu renālais klīrenss, tādēļ pētāmām personām ar aknu funkciju traucējumiem un klīniski veseliem brīvprātīgajiem sākotnējo zāļu līdzsvara koncentrācijas līmenis bija līdzīgs. Šie rezultāti liecina, ka pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu funkciju traucējumiem, bet normālu nieru darbību deva nav jāpielāgo.

Nieru funkciju traucējumi

Tika veikts pētījums, lai novērtētu un salīdzinātu vairāku iekšķīgu klaritromicīna 500 mg devu farmakokinētiskās īpašības pētāmām personām ar normālu un pavājinātu nieru darbību. Pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem gan klaritromicīna, gan tā 14‑OH metabolīta līmenis plazmā, puseliminācijas periods, C_max un C_min bija augstāks un AUC bija lielāks. Eliminācijas konstante un izvadīšana ar urīnu bija mazāka. Šo raksturlielumu atšķirības pakāpe korelēja ar nieru darbības traucējumu pakāpi – jo smagāki bija nieru darbības traucējumi, jo nozīmīgākas bija atšķirības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Tika veikts arī pētījums, kurā vairāku iekšķīgu klaritromicīna 500 mg devu drošums un farmakokinētiskās īpašības klīniski veseliem, gados vecākiem vīriešiem un sievietēm tika novērtētas un salīdzinātas ar drošumu un farmakokinētiskajām īpašībām klīniski veseliem, jauniem, pieaugušiem vīriešiem. Gados vecāko pētāmo personu grupā gan klaritromicīna, gan 14‑OH metabolīta līmenis asins plazmā bija augstāks un eliminācija bija lēnāka nekā gados jaunāko pētāmo personu grupā. Taču tad, ja renālais klīrenss tika korelēts ar kreatinīna klīrensu, abas grupas neatšķīrās. Šie rezultāti ļāva secināt, ka jebkādas klaritromicīna farmakokinētikas atšķirības ir saistītas ar nieru darbību, nevis vecumu kā neatkarīgo faktoru.

Lietošana vienlaikus ar omeprazolu

Tika veikts pētījums par farmakokinētiku pēc 500 mg klaritromicīna lietošanas trīs reizes dienā kopā ar omeprazolu pa 40 mg vienu reizi dienā. Ja tika lietots tikai klaritromicīns pa 500 mg ik pēc astoņām stundām, vidējā līdzsvara C_max vērtība bija aptuveni 3,8 μg/ml, bet vidējā C_min vērtība bija aptuveni 1,8 μg/ml. Klaritromicīna vidējā AUC0‑8 bija 22,9 μg/h/ml. Klaritromicīnu dozējot pa 500 mg trīs reizes dienā, T_max un eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 2,1 stunda un 5,3 stundas.

Ja klaritromicīns pa 500 mg trīs reizes dienā tika lietots kopā ar omeprazolu pa 40 mg vienu reizi dienā, šajā pētījumā tika novērota omeprazola puseliminācijas perioda un AUC0‑24 palielināšanās. Visiem pētījuma dalībniekiem pēc omeprazola lietošanas kopā ar klaritromicīnu vidējais omeprazola AUC0‑24 bija par 89 % lielāks, bet omeprazola T1/2 harmoniskais vidējais bija par 34 % lielāks nekā pēc tikai omeprazola lietošanas. Klaritromicīnu lietojot kopā ar omeprazolu, klaritromicīna līdzsvara C_max, C_min un AUC0‑8 palielinājās par attiecīgi 10 %, 27 % un 15 %, salīdzinot ar vērtībām, kādas tika novērotas pēc klaritromicīna lietošanas kopā ar placebo.

Līdzsvara stāvoklī klaritromicīna koncentrācija kuņģa gļotādā sešas stundas pēc devas lietošanas klaritromicīna/omeprazola grupā bija aptuveni 25 reizes lielāka nekā tikai klaritromicīna grupā. Ja klaritromicīns tika lietots kopā ar omeprazolu, sešas stundas pēc devas lietošanas klaritromicīna vidējā koncentrācija kuņģa audos bija aptuveni 2 reizes lielāka nekā pēc klaritromicīna lietošanas kopā ar placebo.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Lielos pētījumos ar pelēm un žurkām vidējā letālā deva bija lielāka nekā augstākā pieļaujamā deva (5 g/kg).

Atkārtotu devu pētījumos toksiskums bija saistīts ar devu, ārstēšanas ilgumu un dzīvnieku sugu. Suņi bija jutīgāki, nekā primāti vai žurkas. Galvenās klīniskās pazīmes toksisko devu lietošanas gadījumā bija vemšana, vājums, samazināts uztura patēriņš un ķermeņa masas pieaugums, siekalošanās, dehidratācija un palielināta aktivitāte. Visām sugām toksisko devu iedarbības primārais mērķa orgāns bija aknas. Toksisku ietekmi uz aknām konstatēja ar agrīnu aknu funkcionālo testu rezultātu palielināšanās palīdzību. Pārtraucot zāļu lietošanu, rezultāti parasti normalizējās. Retāk bija skarti citi audi – kuņģis, aizkrūts dziedzeris, citi limfoīdie audi un nieres. Lietojot terapeitiskai devai līdzīgu devu, injicētas konjunktīvas un asarošanu novēroja tikai suņiem. Lietojot lielu 400 mg/kg dienas devu, dažiem suņiem un pērtiķiem radās radzenes apduļķojums un/vai radzenes tūska.

Auglības un vairošanās pētījumos ar žurkām nelabvēlīgu iedarbību nekonstatēja. Teratoģenēzes pētījumos ar žurkām (Wistar (p.o.) un Spraque-Dawley (p.o. un i.v.)), Jaunzēlandes baltajiem trušiem un makaka sugas pērtiķiem klaritromicīna teratogēnu iedarbību nekonstatēja. Tomēr turpmāk līdzīgā pētījumā ar Sprague-Dawley žurkām konstatēja nelielu (6%) kardiovaskulāru patoloģiju sastopamību, kas bija saistīta ar spontānām ģenētisku pārmaiņu izpausmēm. Divos pētījumos ar pelēm konstatēja atšķirīgu (3-30%) aukslēju šķeltnes sastopamību, un pērtiķiem novēroja embrija nāves gadījumus, tikai lietojot mātītei pārliecinoši toksisku devu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Kroskarmelozes nātrija sāls

Celuloze, mikrokristāliskā

Silīcija dioksīds

Povidons (K vērtība 29-32)

Stearīnskābe

Magnija stearāts

Talks

Tabletes apvalks:

Hipromeloze

Sorbitāna oleāts

Propilēnglikols

Titāna dioksīds

Vanilīns

Hinolīna dzeltenais (E104 alumīnija krāsviela)

Hidroksipropilceluloze

Sorbīnskābe

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

14, 16, 20, 21, 30, 42, 100 vai 120 tabletes PVH/PVdH/Al folijas blisteru iepakojumā kopā ar lietošanas instrukciju.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan Healthcare SIA

Mūkusalas iela 101, Rīga, LV 1004

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

10-0609

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 26. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 17. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

PAGE 1