Klacid i.v.

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Klacid i.v. 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 739,5 mg klaritromicīna laktobionāta, kas atbilst 500 mg klaritromicīna (Clarithromycinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Klacid i.v. ir balts vai gandrīz balts, ciets, liofilizēts pulveris, kas satur 500 mg klaritromicīna flakonā un laktobionskābi, kas ir šķīdinoša viela. Pulveri pirms lietošanas izšķīdina ūdenī injekcijām.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Klacid i.v. ir indicēts gadījumos, kad pret klaritromicīnu jutīgu mikroorganismu izraisītu infekciju ārstēšanai tālāk minētajos apstākļos ir nepieciešama parenterāla terapija:

dziļo elpceļu infekcijas, piemēram, akūts un hronisks bronhīts un pneimonija (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu par jutības testu);

augšējo elpceļu infekcijas, piemēram, sinusīts un faringīts;

ādas un mīksto audu infekcijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu par jutības testu);

diseminētas vai lokalizētas mikobaktēriju Mycobacterium avium vai Mycobacterium intracellulare izraisītas infekcijas. Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum vai Mycobacterium kansasii izraisītas lokalizētas infekcijas.

Klacid i.v. ir indicēts pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma.

Klacid i.v. iedarbība pret dažādiem mikroorganismiem aprakstīta 5.1. apakšpunktā.

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Tikai intravenozai lietošanai.

Intravenozo terapiju drīkst veikt 2-5 dienas, tā jānomaina ar perorālo klaritromicīna terapiju, kad tas ir atbilstoši. (Norādījumus par rīkošanos skatīt 6.6. apakšpunktā).

Pieaugušie

Ieteicamā Klacid i.v. deva pieaugušajiem ir 500 mg ik pēc 12 stundām (1 g/dienā). Katru 500 mg devu ievada 60 minūšu ilgas infūzijas veidā pēc izšķīdināšanas piemērotā i.v. šķīdinātājā.

Pediatriskā populācija

Ieteicamā Klacid i.v. deva bērniem no 12 gadu vecuma ir tāda pati kā pieaugušajiem.

Nav pietiekamu datu, lai rekomendētu klaritromicīna intravenozās zāļu formas dozēšanas režīmu lietošanai pacientiem, kuri ir jaunāki par 12 gadiem. Ir veikti klīniskie pētījumi par klaritromicīna suspensijas lietošanu bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tādēļ bērniem līdz 12 gadiem jālieto klaritromicīna suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).

Gados vecāki pacienti

Kā pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu mazāku par 30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina līdz pusei no normālās ieteiktās devas.

Devas pacientiem ar mikobaktēriju infekcijām

Lai gan pašlaik nav datu par klaritromicīna i.v. lietošanu pacientiem ar pavājinātu imunitāti, ir pieejami dati par perorālā klaritromicīna lietošanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Diseminētu vai lokalizētu infekciju gadījumā (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) ieteicamā ārstēšana pieaugušajiem ir 1000 mg/dienā divās dalītās devās.

Pacienti, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar ritonavīru un kuriem ir:

Normāla nieru darbība

Pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina; tomēr 1000 mg klaritromicīna dienas devu nedrīkst lietot vienlaikus ar ritonavīru (skatīt 4.5. apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi).

Pavājināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min)

Pacientiem, kuri lieto ritonavīru un kuriem kreatinīna klīrenss ir 30-60 ml/min, klaritromicīna deva ir jāsamazina par 50% (skatīt 4.5. apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi).

Stipri pavājināta nieru darbība (kreatinīna klīrenss <30 ml/min)

Pacientiem, kuri lieto ritonavīru un kuriem kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min, klaritromicīna deva ir jāsamazina par 75% (skatīt 4.5. apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi).

Lietošanas veids

Klaritromicīnu i.v. jāievada vienā no lielākajām superficiālajām vēnām intravenozas infūzijas veidā 60 minūtēs, izmantojot aptuveni 2 mg/ml šķīduma koncentrāciju.

Klaritromicīnu nedrīkst ievadīt bolus vai intramuskulāras injekcijas veidā.

Sagatavošana lietošanai

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdu antibiotikām un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klaritromicīna lietošana vienlaicīgi ar kādām no tālāk minētajām zālēm ir kontrindicēta: astemizols, cisaprīds, domperidons, pimozīds, terfenadīns, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar tikagreloru vai ranolazīnu.

Vienlaikus klaritromicīna un melnā rudzu grauda alkaloīdu (piem., ergotamīna vai dihidroergotamīna) lietošana ir kontrindicēta, jo tas var izraisīt melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem anamnēzē ir bijusi QT intervāla pagarināšanās (iedzimta vai dokumentēta iegūta QT intervāla pagarināšanās) vai ventrikulāra kardiāla aritmija, iekaitot torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Palielināta miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes riska dēļ klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem), ko intensīvi metabolizē CYP3A4 (lovastatīns vai simvastatīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti ar hipokaliēmiju (QT intervāla pagarināšanās risks).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir smaga aknu mazspēja kombinācijā ar nieru darbības traucējumiem.

Tāpat kā citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru gadījumā – klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kuri lieto kolhicīnu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Bez rūpīgas riska un ieguvuma izvērtēšanas ārsts nedrīkst nozīmēt klaritromicīnu grūtniecēm, īpaši pirmo trīs grūtniecības mēnešu laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Klaritromicīns tiek metabolizēts galvenokārt ar aknu palīdzību. Tādēļ jāievēro piesardzība gadījumos, kad šo antibiotiku lieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad zāles tiek lietotas pacientiem ar vidējiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem.

Ir saņemti ziņojumi par aknu darbības traucējumiem, tai skaitā paaugstinātiem aknu enzīmiem, kā arī hepatocelulāru un/vai holestātisku hepatītu ar vai bez dzeltes, lietojot klaritromicīnu. Šie aknu darbības traucējumi var būt smagi un parasti ir atgriezeniski. Ir ziņots par letāliem aknu mazspējas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem var būt kāda iepriekšēja aknu slimība vai varbūt tika lietotas kādas citas hepatotoksiskas zāles. Pacientiem iesaka pārtraukt terapiju un konsultēties ar savu ārstu, ja parādās tādas aknu slimības pazīmes un simptomi kā anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze vai jutīgs vēders.

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tajā skaitā makrolīdiem, ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, kas var būt no viegla līdz dzīvību apdraudošam. Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz kolītam, kas var izraisīt nāvi. Antibakteriālo līdzekļu terapija izmaina normālo zarnu mikrofloru, kas var novest pie C. difficile pārmērīgas savairošanās. Jārēķinās ar to, ka visiem pacientiem, kuriem ir caureja, lietojot antibiotikas, var rasties CDIC. Ir ziņots, ka CDIC var attīstīties vairāk kā divus mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas, tāpēc nepieciešama rūpīga slimības vēsture. Tādēļ, neskatoties uz indikāciju, jāapsver klaritromicīna terapijas pārtraukšana. Jāveic mikrobu testēšana un jāuzsāk adekvāta terapija. Jāizvairās no tādu zāļu lietošanas, kas kavē zarnu peristaltiku.

Kolhicīns

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par kolhicīna toksicitāti vienlaicīgas klaritromicīna un kolhicīna lietošanas gadījumā, īpaši gados vecākiem pacientiem. Daži no šiem gadījumiem bijuši pacientiem ar nieru mazspēju. Ziņots par nāves iestāšanos dažiem no šiem pacientiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klaritromicīna un kolhicīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iesaka ievērot piesardzību, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un triazolbenzoldiazepīnus, piemēram, triazolāmu un intravenozu vai oromukozālu midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iesaka ievērot piesardzību, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un citas ototoksiskas zāles, īpaši aminoglikozīdus. Terapijas laikā un pēc tās jānovēro vestibulārās un dzirdes funkcijas.

Kardiovaskulārie notikumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar makrolīdiem, tostarp klaritromicīnu, tika novērots pagarināts QT intervāls, kas atspoguļo ietekmi uz sirds repolarizāciju, kas izraisa sirds aritmijas un torsades de pointes attīstības risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Paaugstināta pagarināta QT intervāla un ventrikulārās aritmijas riska (tostarp torsades de pointes) dēļ, klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta: pacientiem, kuri lieto jebkuru astemizolu, cisaprīdu, domperidonu, pimozīdu un terfenadīnu; pacientiem ar hipokaliēmiju; un pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai ventrikulāru aritmiju anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Turklāt klaritromicīs jālieto piesardzīgi šādiem pacientiem:

pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds mazspēju, vadīšanas traucējumiem vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

pacientiem ar hipomagniēmiju;

pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, kas nav kontrindicētas.

Epidemioloģisko pētījumu, kur tika pētīti ar makrolīdiem saistītu nevēlamu kardiovaskulāro iznākumu riski, rezultāti atšķiras. Dažos novērojumu pētījumos tika atklāts rets īslaicīgas aritmijas, miokarda infarkta un kardiovaskulāras mirstības risks, kas saistīts ar makrolīdiem, tostarp ar klaritromicīnu. Klaritromicīna ordinēšanas laikā šie konstatējumi jāņem vērā, novērtējot ieguvumus no ārstēšanas.

Pneimonija

Ņemot vērā pieaugošo Streptococcus pneumoniae rezistenci pret makrolīdiem, ir svarīgi veikt jutības testus, ja klaritromicīns tiek ordinēts sadzīves pneimonijas gadījumā. Hospitālās pneimonijas gadījumā klaritromicīns jālieto kombinācijā ar citām piemērotām antibiotikām.

Vieglas un vidēji smagas ādas un mīksto audu infekcijas

Visbiežāk šīs infekcijas izraisa Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kas abi var būt rezistenti pret makrolīdiem. Tādēļ ir svarīgi veikt jutības pārbaudi. Gadījumos, kad nevar lietot bēta-laktāma antibiotikas (piem., alerģija), pirmās izvēles zāles var būt citas antibiotikas, piemēram, klindamicīns. Pašreiz tiek uzskatīts, ka makrolīdiem ir loma dažu ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, piemēram, ko izraisa Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris un roze, kā arī situācijās, kad nevar lietot penicilīna grupas zāles.

Gadījumā, ja tiek novērotas smagas akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, anafilakse, smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)), klaritromicīna terapija ir nekavējoties jāpārtrauc un steidzami jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Klaritromicīnu jālieto piesardzīgi vienlaikus ar zālēm, kas inducē citohroma CYP3A4 enzīmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Vienlaikus klaritromicīna lietošana ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, izrakstot klaritromicīnu kopā ar citiem statīniem. Ir ziņots par rabdomiolīzi pacientiem, kuri lieto klaritromicīnu un statīnus. Pacienti jānovēro, vai nerodas miopātijas pazīmes un simptomi. Situācijā, kad nav iespējams izvairīties no vienlaikus klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams izrakstīt vismazāko reģistrēto statīna devu. Jāapsver tādu statīnu, kas nav atkarīgi no CYP3A metabolisma (piemēram, fluvastatīns), lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns

Vienlaikus klaritromicīna un perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu (piem., sulfonilurīnvielas atvasinājumu) un/vai insulīna lietošana var izraisīt būtisku hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie antikoagulanti

Ja klaritromicīnu lieto vienlaikus ar varfarīnu, ir iespējams nopietns hemorāģijas risks un būtisks starptautiskā normalizētā koeficienta (INR) un protrombīna laika pieaugums (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klaritromicīna un perorālo antikoagulantu vienlaikus lietošanas laikā pacientiem bieži jākontrolē INR un protrombīna laiks.

Jebkādas pretmikrobu terapijas, piemēram, klaritromicīna lietošana, lai ārstētu H. pylori infekciju, var radīt zāļu rezistentus mikroorganismus.

Ilgstoša klaritromicīna lietošana, tāpat kā lietojot citas antibiotikas, izraisa kolonizāciju ar pastiprinātu nejutīgu baktēriju un sēnīšu savairošanos. Ja rodas superinfekcijas, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Uzmanība jāpievērš arī krusteniskās rezistences veidošanās iespējamībai starp klaritromicīnu un citām makrolīdu grupas antibiotikām, kā arī ar linkomicīnu un klindamicīnu.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā pastāv iespēja attīstīties nopietniem zāļu mijiedarbības efektiem, sekojošo zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta.

Astemizols, cisaprīds, domperidons, pimozīds un terfenadīns

Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes. Līdzīga iedarbība tika novērota pacientiem, kuri vienlaikus lietoja klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ziņots par to, ka makrolīdi izmaina terfenadīna metabolismu, izraisot paaugstinātu terfenadīna līmeni, kas savukārt reizēm ir bijis saistīts ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna (tablešu) un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta seruma līmeņa paaugstināšanos divas līdz trīs reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmu ietekmi. Līdzīga iedarbība novērota, vienlaikus lietojot astemizolu un citus makrolīdus.

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Ziņojumi pēcreģistrācijas laikā liecina, ka klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna vienlaicīga lietošana ir bijusi saistīta ar akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti, kas raksturojas ar asinsvadu spazmām, išēmiju ekstremitātēs un citos audos, ieskaitot centrālo nervu sistēmu. Vienlaicīga klaritromicīna un melnā rudzu grauda alkaloīdu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Perorāls midazolāms

Kad midazolāmu lietoja vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc iekšķīgas midazolāma lietošanas tā AUC pieaug 7 reizes. Jāizvairās no vienlaicīgas midazolāma un klaritromicīna lietošanas iekšķīgi. (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Klaritromicīna lietošana vienlaikus ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo šos statīnus aktīvi metabolizē CYP3A4 un, lietojot vienlaikus ar klaritromicīnu, palielinās to koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina miopātijas, tai skaitā, rabdomiolīzes risku. Ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi saistībā ar pacientiem, kuri vienlaikus ar klaritromicīnu lietoja šos statīnus. Ja nevar izvairīties no klaritromicīna lietošanas, terapijas laikā uz laiku jāaptur lovastatīna un simvastatīna lietošana.

Jāievēro piesardzība, klaritromicīnu izrakstot vienlaikus ar statīniem. Gadījumos, kad nevar izvairīties no vienlaikus klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams izrakstīt mazāko reģistrēto statīna devu. Var apsvērt tāda statīna lietošanu, kura metabolisms nav atkarīgs no CYP3A (piem., fluvastatīns). Pacienti jānovēro, vai nerodas miopātijas pazīmes un simptomi.

Citu zāļu ietekme uz klaritromicīnu

Zāles, kas ir CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle), var inducēt klaritromicīna metabolismu. Tas var izraisīt subterapeitisku klaritromicīna līmeni, novedot pie samazinātas efektivitātes. Turklāt var būt nepieciešams novērot CYP3A induktora līmeni plazmā, kas varētu būt paaugstināts klaritromicīna izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ (skatīt arī atbilstošo izmantotā CYP3A4 induktora zāļu informāciju). Vienlaikus rifabutīna un klaritromicīna lietošanas rezultātā pieaug rifabutīna un samazinās klaritromicīna līmenis serumā, kā arī paaugstinās uveīta risks.

Ir zināms vai domājams, ka sekojošās zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; var būt nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana vai alternatīvas ārstēšanas apsvēršana.

Efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns

Tādi citohroma P450 metabolās sistēmas spēcīgie induktori kā efavirenzs, nevirapinīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var pastiprināt klaritromicīna metabolismu un tādā veidā samazināt klaritromicīna līmeni plazmā, tajā pašā laikā paaugstinot 14-OH-klaritromicīna, metabolīta, kas arī ir mikrobioloģiski aktīvs, līmeni plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte dažādām baktērijām ir dažāda, tad, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un enzīmu induktorus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var tikt pavājināta.

Etravirīns

Etravirīns samazina klaritromicīna iedarbību; taču aktīvā metabolīta, 14-OH-klaritromicīna, koncentrācija bija paaugstināta. Tā kā 14-OH-klaritromicīnam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium complex (MAC), kopējā aktivitāte pret šo patogēnu var būt izmainīta, tādēļ jāapsver klaritromicīnam alternatīvas MAC terapijas iespējas.

Flukonazols

Divdesmit vienam veselam brīvprātīgajam flukonazola 200 mg dienā un klaritromicīna 500 mg divreiz dienā vienlaicīga lietošana izsauca vidējās līdzsvara stāvokļa minimālās klaritromicīna koncentrācijas (C_min) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) pieaugumu, attiecīgi par 33% un 18%. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas laikā netika būtiski ietekmēta aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija. Nav nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana.

Ritonavīrs

Farmakokinētisks pētījums ir pierādījis, ka vienlaicīga 200 mg ritonavīra katras astoņas stundas un 500 mg klaritromicīna katras 12 stundas lietošana izraisīja ievērojamu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonavīru, klaritromicīna C_max palielinājās par 31%, C_min palielinājās par 182% un AUC palielinājās par 77%. Tika novērots būtībā pilnīgs 14-OH-klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sekojošā devu pielāgošana:

Pacientiem ar CL_CR 30-60 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 50%.

Pacientiem ar CL_CR <30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75%.

Par 1 g dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ritonavīru.

Līdzīga devu pielāgošana jāņem vērā pacientiem ar samazinātu nieru funkciju, kad ritonavīru lieto kā farmakokinētisko pastiprinātāju kombinācijā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, tajā skaitā atazanavīru un sahinavīru (skatīt zemāk apakšpunktā – Abpusējas zāļu mijiedarbības).

Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm

Ar CYP3A saistītas mijiedarbības

Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A, lietošana var tikt saistīta ar zāļu koncentrāciju paaugstināšanos, kas var pastiprināt vai paildzināt vienlaikus lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti un blakusparādības.

QT intervāla pagarināšanās un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardijas, kambaru fibrilācijas un torsades de pointes, riska dēļ, klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri saņem CYP3A substrātus astemizolu, cisaprīdu, domperidonu, pimozīdu un terfenadīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta arī vienlaicīgi ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem, perorālu midazolāmu, HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, ko galvenokārt metabolizē CYP3A4 (piemēram, lovastatīnu un simvastatīnu), kolhicīnu, tikagreloru un ranolazīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar citām zālēm, zināmām kā CYP3A enzīmu substrāti, īpaši, ja CYP3A substrātam ir samazināta drošuma robeža (piem., karbamazepīns) un/vai substrāts tiek intensīvi metabolizēts ar šo enzīmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu, ir jāapsver devas pielāgošana un, kad iespējams, stingri jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā. Ir zināms vai domājams, ka sekojošās zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu (saraksts nav pilnīgs): alprazolāms, karbamazepīns, cilostazols, ciklosporīns, dizopiramīds, ibrutinibs, metilprednizolons, midazolāms (intravenozs), omeprazols, perorālie antikoagulanti (piem., varfarīns), atipiski neiroleptiskie līdzekļi (piem., kvetiapīns), hinidīns, rifabutīns, sildenafils, sirolims, takrolims, triazolāms un vinblastīns.

Zāļu starpā, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem caur citiem izoenzīmiem citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir arī fenitoīns, teofilīns un valproāts.

Vienlaikus klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas gadījumā pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par hipoglikēmiju. Tādēļ vienlaikus klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas laikā jāuzrauga glikozes līmenis asinīs.

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns

Dažu hipoglikemizējošo līdzekļu, piemēram, nateglinīda un repaglinīda lietošanas gadījumā klaritromicīns var nomākt CYP3A enzīmu, kas, lietojot šīs zāles vienlaikus, var izraisīt hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes līmeņa uzraudzība.

Antiaritmiskie līdzekļi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par torsades de pointes, kas radies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas laikā. Šīs zāles lietojot vienlaicīgi ar klaritromicīnu, jākontrolē, vai elektrokardiogrammā neparādās QT pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē hinidīna un dizopiramīda līmenis serumā.

Omeprazols

Klaritromicīns (500 mg katras 8 stundas) tika lietots veseliem pieaugušajiem kombinācijā ar omeprazolu (40 mg katru dienu). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, omeprazola līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā bija palielināta (C_max, AUC_0‑24, un t_1/2 palielinājās attiecīgi par 30%, 89% un 34%). Vidējā 24 stundu kuņģa pH vērtība bija 5,2, lietojot tikai omeprazolu, un 5,7, kad kopā ar omeprazolu tika lietots klaritromicīns.

Sildenafils, tadalafils un vardenafils

Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A, un vienlaicīgi lietotais klaritromicīns var nomākt CYP3A. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var novest pie pastiprinātas fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbības. Lietojot kopā ar klaritromicīnu, jāapsver sildenafila, tadalafila un vardenafila devas samazināšana.

Teofilīns, karbamazepīns

Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu (p ≤0,05) cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna līmeņa paaugstināšanos, kad kādas no šīm zālēm tika lietotas vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Iespējams, jāapsver devas samazināšana.

Tolterodīns

Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 izoformas 2D6 (CYP2D6) starpniecību. Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas daļā CYP3A inhibīcijas rezultātā būtiski paaugstinās tolterodīna koncentrācija serumā. CYP3A inhibitoru, tādu kā klaritromicīns, klātbūtnē populācijas daļai ar vāju CYP2D6 metabolismu, var būt nepieciešama tolterodīna devas samazināšana.

Triazolobenzodiazepīni (piem., alprazolāms, midazolāms, triazolāms)

Kad midazolāmu lietoja vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC pieaug 2,7 reizes. Pacients rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu, ja vienlaicīgi tiek lietots midazolāms intravenozi un klaritromicīns. Oromukozāla midazolāma lietošana, kas varētu apiet zāļu presistēmisku elimināciju, iespējams, radīs līdzīgu mijiedarbību tai, kas novērota pēc intravenozas, nevis iekšķīgas midazolāma lietošanas. Tāda pati piesardzība lietošanā jāievēro attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, ieskaitot triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kuru eliminācija nav atkarīga no CYP3A (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu nav raksturīga.

Ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainību un apjukumu), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā iedarbība.

Citas zāļu mijiedarbības

Aminoglikozīdi

Ieteicama piesardzība gadījumos, kad klaritromicīns tiek lietots vienlaikus ar citām ototoksiskām zālēm, īpaši, aminoglikozīdiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolhicīns

Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izvades mediatora, P-glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdi inhibē CYP3A un Pgp. Ja klaritromicīnu un kolhicīnu lieto vienlaicīgi, klaritromicīna izraisītā Pgp un/vai CYP3A inhibīcija var izraisīt kolhicīna iedarbības pastiprināšanos. Klaritromicīna un kolhicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Domājams, ka digoksīns ir izvades mediatora, P-glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns inhibē Pgp. Ja klaritromicīnu un digoksīnu lieto vienlaicīgi, klaritromicīna izraisītā Pgp inhibīcija var izraisīt digoksīna iedarbības pastiprināšanos. Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi arī par paaugstinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri saņem klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu. Dažiem pacientiem ir bijušas klīniskas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, tajā skaitā potenciāli letālas aritmijas. Vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas laikā rūpīgi jāseko digoksīna koncentrācijai serumā.

Zidovudīns

Pieaugušiem ar HIV inficētiem pacientiem vienlaicīga klaritromicīna tablešu un zidovudīna iekšķīga lietošana var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Tā kā šķiet, ka klaritromicīns iejaucas vienlaicīgi iekšķīgi lietotā zidovudīna absorbcijā, šī mijiedarbība ir maz ticama, ja klaritromicīns tiek lietots intravenozas infūzijas veidā. Šī mijiedarbība, šķiet, neattiecas uz ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem, kuri saņem klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai dideoksiinozīnu.

Fenitoīns un valproāts

Ir saņemti spontāni un publicēti ziņojumi par CYP3A inhibitoru, tajā skaitā klaritromicīna mijiedarbību ar zālēm, kas, domājams, netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību (piem., fenitoīns un valproāts). Ieteicams noteikt šo zāļu līmeni serumā, ja tās lieto vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Ir ziņots par paaugstinātu līmeni serumā.

Abpusējas zāļu mijiedarbības

Atazanavīrs

Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un atazanavīra (400 mg vienreiz dienā) lietošanas rezultātā 2 reizes paaugstinājās klaritromicīna iedarbība, par 70% samazinājās 14-OH-klaritromicīna iedarbība, un par 28% palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēju nieru darbību (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina par 75%, lietojot nepieciešamo klaritromicīna zāļu formu. Par 1000 mg dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem.

Kalcija kanālu blokatori

Hipotensijas riska dēļ ieteicams ievērot piesardzību, ja klaritromicīns tiek lietots vienlaikus ar kalcija kanālu blokatoru, ko metabolizē CYP3A4 (piem., verapamilu, amlodipīnu, diltiazemu). Mijiedarbības dēļ var paaugstināties klaritromicīna un kalcija kanālu blokatora koncentrācija plazmā. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto klaritromicīnu un verapamilu, novērota hipotensija, bradiaritmijas un pienskābā acidoze.

Itrakonazols

Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var paaugstināt itrakonazola līmeni plazmā, un itrakonazols var paaugstināt klaritromicīna līmeni plazmā. Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem itrakonazolu un klaritromicīnu, būtu rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātās vai pagarinātās farmakoloģiskās iedarbības pazīmes un simptomi.

Sahinavīrs

Gan klaritromicīns, gan sahinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Divpadsmit veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un sahinavīra (mīkstās želatīna kapsulas, 1200 mg trīsreiz dienā) lietošanas laikā novēroja sahinavīra līdzsvara stāvokļa AUC un C_max lielumus, kas bija attiecīgi par 177% un 187% augstāki nekā, lietojot sahinavīru vienu pašu. Klaritromicīna AUC un C_max lielumi bija par aptuveni 40% augstāki nekā, lietojot klaritromicīnu vienu pašu. Devas/zāļu formas pētījumos noskaidrots, ka limitētas vienlaicīgas lietošanas laikā nav nepieciešama šo abu zāļu devu pielāgošana. Zāļu mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīra cietās želatīna kapsulas. Novērojumi no zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti tikai ar sahinavīru, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīra/ritonavīra terapiju. Ja sahinavīru lieto vienlaicīgi ar ritonavīru, ir jāņem vērā iespējamā ritonavīra ietekme uz klaritromicīnu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klaritromicīna lietošanas drošums grūtniecības periodā nav noskaidrots. Ņemot vērā dažādos rezultātus, kas iegūti pētījumos ar pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem, nevar izslēgt embriofetālās attīstības blakusparādību iespējamību. Tādēļ lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, rūpīgi neapsverot ieguvumus pret riskiem.

Barošana ar krūti

Klaritromicīna lietošanas drošums krūts barošanas laikā nav noskaidrots. Klaritromicīns izdalās mātes pienā cilvēkiem.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos ar žurkām nav pierādījumu par kaitīgu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav datu par klaritromicīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pirms pacients vada vai apkalpo mehānismus, ir jāņem vērā, ka, lietojot šīs zāles, potenciāli var rasties reibonis, vertigo, apjukums un dezorientācija.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās un biežās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju gan bērniem, gan pieaugušajiem ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas intensitātes un ir saskaņā ar zināmo drošuma profilu makrolīdu antibiotikām (skatīt 4.8. apakšpunkta b sadaļu).

Klīnisko pētījumu laikā netika novērotas būtiskas atšķirības šo kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumā starp pacientu populācijām ar vai bez iepriekšējas mikobaktēriju infekcijas.

b. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sekojošā tabula atspoguļo ziņotās blakusparādības no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes ar klaritromicīna tūlītējas izdales tabletēm, granulām iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, ilgstošās darbības tabletēm un modificētas darbības tabletēm.

Blakusparādības, kas uzskatāmas par vismaz iespējami saistītām ar klaritromicīnu, ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam, izmantojot sekojošo iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (blakusparādības no pēcreģistrācijas pieredzes; nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā, kad nopietnību bija iespējams novērtēt.

Orgānu sistēmas grupa

Ļoti bieži

≥1/10

Bieži

≥1/100 līdz <1/10

Retāk

≥1/1000 līdz <1/100

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Celulīts¹, kandidoze, gastroenterīts², infekcija³, vagināla infekcija

Pseidomembranozs kolīts, roze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija, neitropēnija⁴, trombocitēmija³, eozinofīlija⁴

Agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi⁵

Anafilaktoīda reakcija¹, hipersensitivitāte

Anafilaktiska reakcija, angioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nemiers, nervozitāte³

Psihotiski traucējumi, apjukuma stāvoklis, depersonalizācija, depresija, dezorientācija, halucinācijas, patoloģiski sapņi, mānija

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas izmaiņas, galvassāpes

Samaņas zudums¹, diskinēzija¹, reibonis, miegainība, tremors

Krampji, garšas zudums, ožas traucējumi, ožas zudums, parestēzija

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds apstāšanās¹, priekškambaru fibrilācija¹, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā, ekstrasistoles¹, sirdsklauves

Torsades de pointes, ventrikulāra tahikardija, ventrikulāra fibrilācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Vazodilatācija¹

Asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Astma¹, asiņošana no deguna², plaušu embolija¹

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, vemšana, dispepsija, slikta dūša, sāpes vēderā

Ezofagīts¹, gastroezofagāla refluksa slimība², gastrīts, proktalģija², stomatīts, glosīts, vēdera uzpūšanās⁴, aizcietējumi, sausa mute, atraugas, meteorisms

Akūts pankreatīts, mēles krāsas maiņa, zobu krāsas maiņa

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Patoloģiski aknu funkcijas testi

Holestāze⁴, hepatīts⁴, paaugstināta alanīna aminotransferāze, paaugstināta aspartāta aminotransferāze, paaugstināta gamma glutamiltransferāze⁴

Aknu mazspēja, hepatocelulāra dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, hiperhidroze

Bullozs dermatīts¹, nieze, nātrene, makulo-papulāri izsitumi³

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)), akne

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas³, skeleta muskuļu stīvums¹, mialģija²

Rabdomiolīze², miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs¹, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs¹

Nieru mazspēja, intersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Flebīts injekcijas vietā¹

Sāpes injekcijas vietā¹, iekaisums injekcijas vietā¹

Nespēks⁴, drudzis³, astēnija, sāpes krūtīs⁴, drebuļi⁴, nogurums⁴

Izmeklējumi

Patoloģiska albumīnu globulīnu attiecība¹, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs⁴, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs⁴

Paaugstināts starptautiskais normalizētais koeficients, pagarināts protrombīna laiks, patoloģiska urīna krāsa

¹ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - pulveris injekciju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

² Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - ilgstošās darbības tabletes

³ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

⁴ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - tūlītējas izdales tabletes

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Flebīts injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, asinsvada punkcijas vietas sāpes un iekaisums injekcijas vietā ir specifiski tikai klaritromicīna intravenozajai zāļu formai.

Dažos ziņojumus par rabdomiolīzi, klaritromicīns tika lietots vienlaikus ar citām zālēm, kas tiek saistītas ar rabdomiolīzi (piemēram, statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai allopuritolu) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainība un apjukums), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu (skatīt sadaļu e).

d. Pediatriskā populācija

Ir veikti klīniskie pētījumi par klaritromicīna suspensijas bērniem lietošanu vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tādēļ bērniem vecumā līdz 12 gadiem jālieto klaritromicīna suspensija bērniem.

Bērniem ir sagaidāms tāds pats blakusparādību biežums, veids un smagums kā pieaugušajiem.

e. Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nomāktu imūno sistēmu

Lai gan šobrīd nav datu par klaritromicīna i.v. lietošanu šajā pacientu grupā, ir pieejami dati par iekšķīgu klaritromicīna lietošanu ar HIV inficētiem pacientiem.

Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas, lai ārstētu mikobaktēriju infekcijas, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas vai blakus saslimšanu pamata pazīmēm.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg kopējām klaritromicīna dienas devām, bija: slikta dūša, vemšana, garšas izmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, meteorisms, galvassāpes, aizcietējumi, dzirdes traucējumi, paaugstināts seruma glutamīnoksalskābes transamināzes (SGOT jeb ASAT) un seruma glutamāta piruvāta transamināzes (SGPT jeb ALAT) līmenis. Papildus retāk tika ziņots par aizdusu, bezmiegu un sausumu mutē. Sastopamība bija salīdzināma pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti bija 3 līdz 4 reizes biežāka tiem pacientiem, kuri saņēma klaritromicīnu kopējā dienas devā 4000 mg.

Šiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot tās vērtības, kas bija ārpus katra atsevišķā testa rādītāja nopietni izmainītā līmeņa (t.i., izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, apmēram 2%-3% šo pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg klaritromicīna dienā, bija izteikti paaugstināts SGOT jeb ASAT un SGPT jeb ALAT līmenis, kā arī patoloģiski zems balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam abās šajās pacientu grupās bija arī paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs (BUN). Nedaudz lielāka visu parametru, izņemot balto asins šūnu skaitu, patoloģisko vērtību sastopamība tika novērota pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc Klacid i.v. (pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai) ievadīšana un jāuzsāk visi nepieciešamie uzturošie pasākumi.

Ziņojumi liecina, ka liela klaritromicīna daudzuma iekšķīga lietošana var izraisīt gastrointestinālus simptomus. Kāds pacients, kam anamnēzē bija bipolāri traucējumi, lietoja astoņus gramus klaritromicīna, un viņam radās psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīda uzvedība, hipokaliēmija un hipoksēmija.

Pārdozēšanas gadījumā radušās blakusparādības likvidē, ātri izvadot neabsorbētās zāles un pielietojot vispārējus pasākumus. Tāpat kā citu makrolīdu, arī klaritromicīna lietošanas gadījumā nav gaidāms, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze būtiski ietekmēs tā līmeni serumā.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretmikrobu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, makrolīds

ATĶ kods: J01FA09

Darbības mehānisms

Klaritromicīns ir pussintētisks eritromicīna A atvasinājums.

Mikrobioloģija

Klaritromicīna antibakteriālā darbība izpaužas, saistoties pie jutīgu baktēriju 50ās ribosomālās apakšvienības un nomācot olbaltumvielu sintēzi.

Klaritromicīns ir uzrādījis augstu in vitro aktivitāti gan pret baktēriju standartcelmiem, gan pret izolātiem no klīniskiem pacientiem. Tas ļoti spēcīgi darbojas pret plašu aerobo un anaerobo grampozitīvo un gramnegatīvo mikroorganismu spektru. Klaritromicīna minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) parasti ir divas reizes mazāka nekā eritromicīna MIK.

Arī klaritromicīna 14-hidroksimetabolītam, kas veidojas kā pirmā loka metabolīts, piemīt pretmikrobā darbība. Šī metabolīta MIK ir tāda pati kā sākotnējā savienojuma MIK vai vienu līdz divas reizes mazāka, izņemot pret H. influenzae, pret kuru 14‑hidroksimetabolīts ir divreiz aktīvāks nekā sākotnējais savienojums. Sākotnējais savienojums un 14-hidroksimetabolīts atkarībā no mikroorganismu celma uzrāda vai nu papildus vai sinerģisku iedarbību uz H. influenzae gan in vitro, gan in vivo.

Robežkoncentrācijas

Eiropas Pretmikrobu līdzekļu jutības noteikšanas komiteja (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) ir izstrādājusi sekojošas robežkoncentrācijas klaritromicīnam, lai atdalītu jutīgus organismus no rezistentiem.

Robežkoncentrācijas (MIK, μg/ml)

Mikroorganisms

Jutīgs (≤)

Rezistents (>)

Streptococcus sugas

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Staphylococcus sugas

1 μg/ml

2 μg/ml

Haemophilus sugas

1 μg/ml

32 μg/ml

Moraxella catarrhalis

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Klaritromicīns tiek lietots H. pylori izskaušanai, minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) ir ≤0,25 μg/ml, ko Klīnisko un laboratorijas standartu institūts (CLSI) ir atzinis kā jutības robežkoncentrāciju.

In vitro dati liecina arī par klaritromicīna ļoti labo aktivitāti pret Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae un Helicobacter (Campylobacter) pylori. In vitro un in vivo dati liecina, ka šai antibiotikai ir nozīmīga aktivitāte pret klīniski nozīmīgām mikobaktēriju sugām. In vitro dati liecina, ka Enterobacteriaceae, pseidomonu sugas un citi laktozi nefermentizējoši gramnegatīvi mikroorganismi nav jutīgi pret klaritromicīnu.

Ir pierādīts, ka klaritromicīns darbojas gan in vitro, gan klīnisku infekciju gadījumā pret lielāko daļu no šādu mikroorganismu celmiem.

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Citi mikroorganismi: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobaktērijas: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), kas sastāv no: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta laktamāzes producēšanai nevajadzētu ietekmēt klaritromicīna aktivitāti.

PIEZĪME: vairums meticilīnrezistento un oksacilīnrezistento stafilokoku celmu ir rezistenti pret

klaritromicīnu.

Helikobaktērijas: Helicobacter pylori.

104 pacientiem pirms ārstēšanas tika izolēts H. pylori un pirms terapijas sagatavotās kultūrās tika noteiktas klaritromicīna MIC. No šiem pacientiem četriem bija rezistenti celmi, diviem pacientiem bija celmi ar viduvēju jutību un 98 pacientiem bija jutīgi celmi.

Ir pieejami šādi in vitro dati, bet to klīniskā nozīme nav zināma. Klaritromicīns uzrāda in vitro aktivitāti pret lielāko daļu no šādu mikroorganismu celmiem; tomēr klaritromicīna drošums un efektivitāte ar šiem mikroorganismiem saistītu infekciju ārstēšanā nav apliecināti adekvātos un labi kontrolētos klīniskos pētījumos:

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi: Streptococcus agalactiae, Streptococci (C, F, G grupas), Viridans grupas streptokoki.

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Anaerobi grampozitīvi mikroorganismi: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Anaerobi gramnegatīvi mikroorganismi: Bacteroides melaninogenicus.

Spirohetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampilobaktērijas: Campylobacter jejuni.

Iegūtās rezistences izplatība atsevišķām sugām var atšķirties ģeogrāfiski un laika ziņā, un ir vēlama vietēja informācija par rezistenci, īpaši, ārstējot smagas infekcijas. Pēc nepieciešamības jālūdz speciālista padoms, kad vietējā rezistences izplatība ir tāda, ka zāļu lietderība ir apšaubāma vismaz dažu infekciju veidu gadījumā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Mikrobioloģiski aktīvais metabolīts 14-OH-klaritromicīns veidojas pirmā loka metabolismā, par ko liecina metabolīta mazākā bioloģiskā pieejamība pēc i.v. lietošanas. Pēc i.v. lietošanas sasniegtais klaritromicīna līmenis asinīs stipri pārsniedz MIK₉₀ biežāk sastopamajiem patogēniem, un 14-OH-klaritromicīna līmenis pārsniedz nepieciešamo koncentrāciju pret nozīmīgākajiem patogēniem, piemēram, H. influenzae.

Klaritromicīna un 14-hidroksimetabolīta farmakokinētika ir nelineāra; līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 3. i.v. lietošanas dienā. Pēc vienas, 60 minūšu laikā veiktas, 500 mg i.v. devas ievadīšanas aptuveni 33% klaritromicīna un 11% 14-OH-klaritromicīna tiek izvadīti urīnā pēc 24 stundām.

Klacid i.v. nesatur tartrazīnu vai citas azokrāsvielas, laktozi vai glutēnu.

Izkliede, biotransformācija un eliminācija

Pacienti ar normālu veselības stāvokli

Vienreizēju devu klīniskā pētījumā brīvprātīgajiem klaritromicīns i.v. tika ievadīts 75, 125, 250 vai 500 mg devās 100 ml infūzijas tilpumā 30 minūtēs, un 500, 750 vai 1000 mg devas 250 ml infūzijas tilpumā 60 minūtēs. Sākotnējās vielas vidējā maksimālā koncentrācija (C_max) variēja no 5,16 µg/ml pēc 500 mg devas līdz 9,40 µg/ml pēc 1000 mg devas (60 minūšu infūzija). 14-hidroksimetabolīta vidējā maksimālā koncentrācija (C_max) variēja no 0,66 µg/ml pēc 500 mg devas līdz 1,06 µg/ml pēc 1000 mg devas (60 minūšu infūzija).

Sākotnējās vielas vidējais galējās fāzes plazmas eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no devas un variēja no 3,8 stundām pēc 500 mg devas līdz 4,5 stundām pēc 1000 mg devas (60 minūšu infūzija) ievadīšanas. 14-hidroksimetabolīta vidējais noteiktais plazmas eliminācijas pusperiods liecināja par zināmu, no devas atkarīgu palielināšanos, lietojot lielākas devas, un variēja no 7,3 stundām pēc 500 mg devas līdz 9,3 stundām pēc 1000 mg devas (60 minūšu infūzija) ievadīšanas. Sākotnējai vielai vidējais laukums zem koncentrācijas laika līknes (AUC) parādīja nelineāru, no devas atkarīgu palielināšanos par 22,29 h•µg/ml pēc 500 mg devas līdz 53,26 h•µg/ml pēc 1000 mg devas ievadīšanas. 14-hidroksimetabolīta vidējais laukums zem koncentrācijas laika līknes (AUC) variēja no 8,16 h•µg/ml pēc 500 mg devas līdz 14,76 h•µg/ml pēc 1000 mg devas (60 minūšu infūzija) ievadīšanas.

Septiņu dienu daudzdevu klīniskā pētījumā pacientiem ievadīja 125 un 250 mg klaritromicīna i.v. infūzijas veidā 100 ml galīgā tilpuma 30 minūtēs vai 500 un 750 mg zāļu formas 250 ml galīgā tilpuma 60 minūtēs; devas ievadīja ar 12 stundu starplaiku.

Šajā pētījumā novērotā līdzsvara stāvokļa vidējā maksimālā klaritromicīna koncentrācija (C_max) palielinājās no 5,5 µg/ml, ievadot 500 mg devu, līdz 8,6 µg/ml, ievadot 750 mg devu. Vidējais šķietamais galējais eliminācijas pusperiods bija 5,3 stundas pēc 500 mg devas infūzijas 60 minūtēs un 4,8 stundas pēc 60 minūšu 750 mg infūzijas.

Novērotā 14-hidroksimetabolīta līdzsvara stāvokļa vidējā C_max palielinājās no 1,02 µg/ml, lietojot 500 mg devu, līdz 1,37 µg/ml, lietojot 750 mg devu. Šī metabolīta vidējais galējais eliminācijas pusperiods bija 7,9 un 5,4 stundas attiecīgi 500 un 750 mg devas grupās. Nekonstatēja nekādu noslieci atkarībā no devas.

Lietojot iekšķīgi divreiz dienā pa 250 mg, maksimālā līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tika sasniegta 2-3 dienās, un vidēji klaritromicīnam tā bija 1 µg/ml un 14-OH-klaritromicīnam 0,6 µg/ml, bet sākotnējās vielas un metabolīta eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 3-4 stundas un 5-6 stundas. Lietojot iekšķīgi divreiz dienā pa 500 mg, klaritromicīna un tā hidroksilētā metabolīta līdzsvara stāvokļa C_max tika sasniegta ar piekto devu. Pēc piektās un septītās devas ievadīšanas klaritromicīna līdzsvara stāvokļa C_max vidēji bija 2,7 un 2,9 µg/ml, tā hidroksilētajam metabolītam attiecīgi vidēji 0,88 un 0,83 µg/ml. Sākotnējās vielas eliminācijas pusperiods, lietojot 500 mg devu līmeni, bija 4,5-4,8 stundas, bet 14-OH-klaritromicīnam tas bija 6,9-8,7 stundas. Līdzsvara stāvoklī 14-OH-klaritromicīna līmenis nepalielinājās proporcionāli klaritromicīna devai, un gan klaritromicīna, gan tā hidroksilētā metabolīta šķietamais eliminācijas pusperiods lielāku devu lietošanas gadījumā sliecās būt ilgāks.

Šī klaritromicīna nelineārā farmakokinētiskā izturēšanās kopā ar vispārējo 14-hidroksilācijas un N-demetilācijas produktu veidošanās samazināšanos, lietojot lielākas devas liecina, ka klaritromicīna metabolisms lielu devu lietošanas gadījumā sasniedz piesātinājumu.

Nozīmīgākais metabolīts cilvēka plazmā ir klaritromicīna 14-hidroksi-(R)-epimērs, kas sasniedz 0,5 µg/ml un 1,2 µg/ml maksimālo līmeni pēc attiecīgi 250 mg un 1200 mg iekšķīgi lietotām devām. Cilvēkam, lietojot atsevišķas perorālas 250 mg vai 1200 mg klaritromicīna devas, urīnā izdalās 37,9% mazākās devas un 46,0% lielākās devas. Eliminācija izkārnījumos ir 40,2% un 29,1% (tika iekļauts arī subjekts ar tikai vienu izkārnījumu paraugu, kurā bija 14,1%) attiecīgo devu.

Pacienti

Klaritromicīns un tā 14-hidroksimetabolīts ātri izplatās organisma audos un šķidrumos. Audu un seruma koncentrācijas piemēri cilvēkam sniegti sekojošajā tabulā.

KONCENTRĀCIJA

(pēc 250 mg pēc 12 h)

Audu veids

Audi (µg/g)

Serums (µg/ml)

Mandeles

1,6

0,8

Plaušas

8,8

1,7

Pacienti ar mikobaktēriju infekcijām

Lai gan par klaritromicīna i.v. lietošanu mikobaktēriju infekciju gadījumā nav pieejami apkopoti dati, ir farmakokinētiskie dati par klaritromicīna tablešu lietošanu šo infekciju gadījumā.

Klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna līdzsvara koncentrācija, kas novērota pēc parastās klaritromicīna devas lietošanas pieaugušiem pacientiem ar HIV infekciju, bija tāda pati kā pacientiem ar normālu veselības stāvokli. Tomēr, lietojot lielākas devas, kas var būt nepieciešamas mikobaktēriju infekciju ārstēšanai, klaritromicīna koncentrācija bija daudz lielāka nekā tā, kas novērota parasto devu lietošanas gadījumā. Eliminācijas pusperiodi šo lielāko devu lietošanas gadījumā bija garāki, salīdzinot ar tiem, kas novēroti parasto devu lietošanas gadījumā pacientiem ar normālu veselības stāvokli. Lielākā klaritromicīna koncentrācija un garākais eliminācijas pusperiods šo devu lietošanas gadījumā atbilst zināmajai klaritromicīna farmakokinētikas nelinearitātei.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Nav zāļu parakstītājam nozīmīgu preklīnisko datu, kas papildinātu tos, kas jau minēti citos zāļu apraksta apakšpunktos.

Akūta toksicitāte

Konstatēts, ka intravenozā klaritromicīna LD₅₀ pelēm divos atsevišķos pētījumos bija 184 mg/kg un 227 mg/kg. Tas vairākas reizes pārsniedza LD₅₀ žurkām (64 mg bāzes/kg). Šie raksturlielumi bija mazāki nekā tie, kas iegūti pelēm, izmantojot citu zāļu ievadīšanas ceļu.

Toksicitātes pazīmes abām sugām bija samazināta aktivitāte, ataksija, raustīšanās, trīce, aizdusa un krampji.

Pētījumā pelēm, kurā tika iegūta 184 mg/kg LD₅₀, izdzīvojušo sekcijā un histopatoloģiskajos izmeklējumos nekonstatēja nekādas pārmaiņas, kas saistītas ar klaritromicīna i.v. lietošanu. Taču citos pētījumos ar pelēm un žurkām bija uzkrītoši atklājumi, kas liecināja par plaušu tūsku kopā ar plankumainu vai difūzu tumšsarkanu plaušu daivu nokrāsošanos dažiem dzīvniekiem, pēc akūtas nāves iestāšanās. Lai gan šo zāļu lietošana izraisīja līdzīgu iedarbību gan pelēm, gan žurkām, žurkām tā bija daudz toksiskāka nekā pelēm. Precīzu toksicitātes mehānismu nebija iespējams noskaidrot. Lai gan akūtās toksicitātes pazīmes liecināja par ietekmi uz centrālo nervu sistēmu, sekcijā dažām pelēm un žurkām atklājās izmaiņas plaušās.

Pelēm tika novērtēta dažu metabolītu akūtā intravenozā toksicitāte, kas apkopota sekojošajā tabulā.

Savienojums

LD₅₀ (mg/kg)

Sākotnējais savienojums

184 un 227

M1 metabolīts (dezmetil-)

200

M4 metabolīts (dezkladinozil-)

256

M5 metabolīts (izohidroksi-)

337

Toksicitātes pazīmes ietvēra kustību nomākumu, respiratoru distresu un kloniskus krampjus. Acīmredzams, ka šo metabolītu toksicitāte ir salīdzināma ar klaritromicīna toksicitāti gan kvalitātes, gan pakāpes ziņā.

Akūts vēnu kairinājums

Klaritromicīna i.v. šķīdumiem vērtēja spēju izraisīt vēnu kairinājumu malējā ausu vēnā trušiem. Šis pētījums parādīja, ka atsevišķas devas ievadīšana ļoti lielā koncentrācijā (7,5-30 mg/bāzes/ml) bija viegli kairinoša.

Subakūta toksicitāte

Subakūtas intravenozas toksicitātes pētījumi tika veikti vienu mēnesi, ievadot pa 15, 50 un 160 mg/kg/dienā žurkām un 5, 15, un 40 mg bāzes/kg/dienā pērtiķiem. Maksimālās devas, kas tika izmantotas devas noteikšanas pētījumos žurkām (robežās no 20 līdz 640 mg/kg/dienā) un pērtiķiem (robežās no 5 līdz 80 mg/kg/dienā), tika atzītas par sistēmiski toksiskām aknām, žults izvades sistēmai un nierēm. Tie ir tie paši orgāni, kas noteikti kā mērķa orgāni pētījumos, kuros klaritromicīns tika ievadīts iekšķīgi.

Viena mēneša pētījumos žurkām un pērtiķiem, lietojot attiecīgi 160 mg/kg un 40 mg/kg, smaga vēnu kairinājuma rašanās nepieļāva pietiekami lielu devu izmantošanu, lai skaidri pierādītu toksisko ietekmi uz mērķa orgāniem. Vēnu kairinājums radās, neskatoties uz mēģinājumiem palielināt devu, palielinot infūzijas tilpumu un palēninot infūzijas ātrumu.

Bezefekta devas žurkām un pērtiķiem, kas tika noteiktas viena mēneša subakūtajos pētījumos, bija attiecīgi 50 un 15 mg/kg/dienā, un šo līmeni noteica vēnu kairinājums lielāku devu ievadīšanas gadījumā.

Embriotoksicitāte žurkām

Žurkām ievadīja klaritromicīnu i.v. pa 15, 50 un 160 mg bāzes/kg/dienā caur astes vēnu. Nozīmīgas toksicitātes pazīmes mātītei parādījās 160 mg/kg (samazināts ķermeņa masas pieaugums un samazināts barības patēriņš) un 50 mg/kg dienas devas lietošanas gadījumā (samazināts barības patēriņš). Pārbaudāmās aktīvās vielas lokālā iedarbība ietvēra astes daļu pietūkumu, zilumu veidošanos, nekrozi un pilnīgu nokrišanu dzīvniekiem, kuri saņēma lielu devu. Nekonstatēja nekādu ietekmi uz vidējo notikumu skaitu implantācijas vietās vai resorbcijas biežumu. Nekonstatēja nekādas viscerālas vai skeleta patoloģijas zāļu ievadīšanas dēļ, izņemot no devas atkarīgu noslieci vīrišķā dzimuma augļu proporcijā ar nenoslīdējušiem sēkliniekiem. Tādējādi, neskatoties uz nozīmīgo toksicitāti mātītei, kas izpaudās kā vēnu kairinājums, samazināts barības patēriņš un samazināts ķermeņa masas pieaugums, visu devu lietošanas gadījumā nebija nekādu embriotoksicitātes, embrioletalitātes vai teratogenitātes pazīmju.

Embriotoksicitāte trušiem

Sapārotu trušu grupām ievadīja klaritromicīnu i.v. pa 3, 10 un 30 mg bāzes/kg/dienā. Viena mātīte, kas tika ārstēta ar 3 mg/kg/dienā, nobeidzās 29. grūsnības dienā. Vēnu kairinājumu konstatēja gan kontroles, gan visās terapijas grupās. Kairinājuma sastopamība un smaguma pakāpe bija tieši saistīta ar zāļu koncentrāciju zāļu formā. Toksicitātes pazīmes mātītei parādījās, lietojot 30 mg/kg/dienā (samazināts ķermeņa masas pieaugums un samazināts barības patēriņš). Abortu sastopamība 30 mg/kg/dienā terapijas grupā bija daudz lielāka nekā kontrolgrupā, taču visi izkritušie augļi bija kopumā normāli. Mātītes un augļa toksicitātes bezefekta līmenis bija attiecīgi 10 un 30 mg/kg/dienā.

Embriotoksicitāte pērtiķiem

Konstatēts, ka klaritromicīns izraisa embriju zaudēšanu pērtiķiem, ja tiek lietotas aptuveni desmit reižu lielākas devas par cilvēka perorālās dienas devas augšējo robežu (500 mg divreiz dienā), sākot ar 20. grūsnības dienu. Šo iedarbību attiecināja uz toksisko zāļu ietekmi mātītei, lietojot ļoti lielas devas. Papildus pētījumā grūsnām pērtiķienēm, lietojot aptuveni 2,5-5 reizes lielākas devas nekā parastās maksimālās paredzētās dienas devas (500 mg divreiz dienā), tās neradīja nekādu īpašu bīstamību augļiem.

Mutagenitāte

Pētījumi klaritromicīna mutagēnā potenciāla novērtēšanai tika veikti, izmantojot gan neaktivētas, gan žurku aknu mikrosomu aktivētas testu sistēmas (Eimsa tests). Šo pētījumu rezultāti nedeva nekādus mutagēnā potenciāla pierādījumus, ja zāļu koncentrācija bija 25 µg/Petri platē vai mazāka. 50 µg koncentrācijas gadījumā zāles bija toksiskas visiem pārbaudāmajiem celmiem.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktobionskābe

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Izšķīdināta/atšķaidīta preparāta uzglabāšanas nosacījumi

Sargāt no gaismas.

Sākotnējo šķīdumu pēc izšķīdināšanas (500 mg liofilizēta pulvera 10 ml injekciju ūdens) drīkst uzglabāt 24 stundas ledusskapī (2-8ºC).

Galīgo infūziju šķīdumu pēc atšķaidīšanas (500 mg liofilizēta pulvera 250 ml piemērota šķīdinātāja), drīkst uzglabāt 24 stundas ledusskapī (2-8ºC) vai 6 stundas temperatūrā līdz 25ºC.

No mikrobioloģiskā viedokļa – izšķīdinātais produkts ir jālieto nekavējoties. Ja tas netiek tūlīt izlietots, uzglabāšanas laiks un apstākļi pirms lietošanas ir lietotāja atbildībā un parasti nepārsniedz 24 stundas 2-8ºC temperatūrā, ja izšķīdināšana/atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas/atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

15 ml flintstikla cauruļveida flakons ar noņemamu vāciņu un pelēku brombutilgumijas aizbāzni liofilizēšanas procesam. 1 flakons kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana lietošanai

Galīgo infūzijas šķīdumu pagatavo šādi:

Pagatavojiet sākotnējo klaritromicīna i.v. šķīdumu, pievienojot 500 mg flakonam 10 ml sterila ūdens injekcijām. Izmantojiet tikai sterilu ūdeni injekcijām, jo citi šķīdinātāji var izraisīt izgulsnēšanos šķīdināšanas laikā. Neizmantojiet šķīdinātājus, kas satur konservantus vai neorganiskus sāļus. Pēc izšķīdināšanas katrā ml šķīduma ir 50 mg klaritromicīna i.v. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Pirms ievadīšanas pagatavotajam šķīdumam (500 mg 10 mililitros ūdens injekcijām) jāpievieno vismaz 250 ml viena no tālāk minētajiem šķīdinātājiem: 5% glikozes šķīdums Ringera-Laktāta šķīdumā, 5% glikozes šķīdums, Ringera-Laktāta šķīdums, 5% glikozes šķīdums 0,3% nātrija hlorīda šķīdumā, Normosol-M 5% glikozes šķīdumā, Normosol-R 5% glikozes šķīdumā, 5% glikozes šķīdums 0,45% nātrija hlorīda šķīdumā un 0,9% nātrija hlorīda šķīdums. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Pirms lietošanas apskatiet, vai šķīdumā nav citu daļiņu. Drīkst ievadīt tikai dzidru un bezkrāsainu šķīdumu bez redzamām daļiņām.

Likvidēšana

Nav īpašu prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan Healthcare SIA

Mūkusalas 101, Rīga, LV 1004

Latvija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

94-0306

REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 21. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 1. oktobris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

PAGE

PAGE 1