Klerimed

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Klerimed 250 mg apvalkotās tabletes

Klerimed 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 250 mg vai 500 mg klaritromicīna (Clarithromycinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

250 mg: dzeltenas, ovālas, izliektas apvalkotās tabletes, kuru kodola izmērs ir 14 mm x 8 mm, ar dalījuma līniju vienā pusē.

Dalījuma līnija nav paredzēta tabletes salaušanai.

500 mg: dzeltenas, ovālas, izliektas apvalkotās tabletes, kuru kodola izmērs ir 19 mm x 10 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Klerimed tabletes ir indicēts pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma infekciju, kuras izraisa jutīgi mikroorganismi, ārstēšanai.

Indikācijas:

augšējo elpceļu infekcijas, tajā skaitā faringīts un sinusīts;

dziļo elpceļu infekcijas, tajā skaitā akūts un hronisks bronhīts un pneimonija;

vieglas līdz vidēji smagas ādas un mīksto audu infekcijas (piemēram, folikulīts, celulīts, roze);

akūts vidusauss iekaisums;

skābju nomākuma gadījumā klaritromicīns ir indicēts H. pylori eradikācijai, kā rezultātā samazinās divpadsmitpirkstu zarnas čūlas recidīva risks (skatīt „Sīkāka informācija” zemāk).

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par pareizu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

Sīkāka informācija

H. pylori ir tieši saistīts ar peptiskām čūlām. 90 līdz 100 % pacientu ar divpadsmitpirkstu zarnas čūlu ir inficēti ar šo mikroorganismu. Ir pierādīts, ka H. pylori eradikācija izteikti samazina divpadsmitpirkstu zarnas čūlas recidīva risku, tādejādi samazinot uzturošas antisekretoras terapijas nepieciešamību.

Labi kontrolētā, dubultaklā pētījumā ar H. pylori inficēti pacienti ar divpadsmitpirkstu zarnas čūlu 14 dienas saņēma 500 mg klaritromicīna trīs reizes dienā un 28 dienas saņēma 40 mg omeprazola dienā.

Klaritromicīns ir lietots citās terapiju shēmās H. pylori eradikācijai. Šīs terapijas shēmas ietvēra: klaritromicīns plus tinidazols un omeprazols; klaritromicīns plus tetraciklīns, bismuta subsalicilāts un ranitidīns.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Parastā ieteicamā klaritromicīna deva pieaugušajiem ir viena 250 mg tablete divas reizes dienā. Smagāku infekciju gadījumā devu var palielināt līdz 500 mg divas reizes dienā. Parastais terapijas ilgums ir 7 līdz 14 dienas.

Pediatriskā populācija

Bērni līdz 12 gadu vecumam: klaritromicīna tablešu lietošana nav pētīta bērniem, kuri jaunāki par 12 gadiem. Tādēļ bērniem līdz 12 gadu vecumam jālieto tikai klaritromicīna suspensija iekšķīgai lietošanai.

Bērni, kuri vecāki par 12 gadiem: devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu mazāku par 30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina uz pusi, t.i., 250 mg vienu reizi dienā vai 250 mg divas reizes dienā smagāku infekciju gadījumā. Šiem pacientiem terapija nedrīkst būt ilgāka par 14 dienām.

H. pylori izskaušana pacientiem

Trīskārša terapija (7 dienas): klaritromicīns (500 mg) divas reizes dienā kopā ar protonu sūkņu inhibitoru (atbilstoši apstiprinātajai dienas devai)* un 1000 mg amoksicilīna divas reizes dienā 7 dienas.

Trīskārša terapija (7 dienas): klaritromicīns (500 mg) divas reizes dienā kopā ar protonu sūkņu inhibitoru (atbilstoši apstiprinātajai dienas devai)* un 400 mg metronidazola divas reizes dienā 7 dienas.

Trīskārša terapija (7 -10 dienas): klaritromicīns (500 mg) divas reizes dienā kopā ar 20 mg omeprazola dienā un 1000 mg amoksicilīna divas reizes dienā 7 - 10 dienas.

Lietošanas veids

Tabletes jānorij veselas.

Uzturs neietekmē biopieejamību.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdu grupas antibiotiskajiem līdzekļiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar sekojošām zālēm: astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai terfenadīnu, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tajā skaitā ventrikulāru tahikardiju, ventrikulāru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar tikagreloru vai ranolazīnu.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (piemēram, ergotamīnu vai dihidroergotamīnu), jo tas var palielināt melnā rudzu grauda toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar pagarinātu QT intervālu (iedzimtu vai diagnosticētu pagarinātu QT intervālu) vai ventrikulārām sirds aritmijām, tajā skaitā torsades de pointes, anamnēzē (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem), ko plaši metabolizē CYP3A4 (lovastatīnu vai simvastatīnu), jo iespējams palielināts miopātijas, tajā skaitā rabdomiolīzes, risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Līdzīgi citiem spēcīgiem CYP3 inhibitoriem, klartitromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuri lieto kolhicīnu.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamu midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar hipokaliēmiju, jo iespējams pagarināts QT intervāls.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu aknu mazspēju un vienlaicīgiem nieru darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārsts nedrīkst nozīmēt klaritromicīnu grūtniecei, ja nav rūpīgi izvērtēta riska/ieguvuma attiecība, it īpaši pirmajos trīs grūtniecības mēnešos (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Saistībā ar klaritromicīna lietošanu ziņots par aknu darbības traucējumiem, tajā skaitā paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un hepatocelulāru un/vai holestātisku hepatītu ar vai bez dzeltes. Šie aknu darbības traucējumi var būt smagi, un parasti tie ir atgriezeniski. Dažos gadījumos ziņots par aknu mazspēju ar letālu iznākumu, un parasti tas bija saistīts ar nopietnām esošām slimībām un/vai vienlaicīgi lietotām zālēm. Ja rodas hepatīta pazīmes un simptomi, piemēram, anoreksija, dzelte, tumšas krāsas urīns, nieze vai jutīgs vēders, nekavējoties jāpārtrauc klaritromicīna lietošana.

Klaritromicīns tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Tāpēc piesardzība jāievēro, lietojot antibiotiskos līdzekļus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Piesardzība jāievēro, arī lietojot klaritromicīnu pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem iepriekš, iespējams, ir bijusi aknu slimība vai ir lietotas citas hepatotoksiskas zāles. Pacientiem jāiesaka pārtraukt zāļu lietošanu un konsultēties ar savu ārstu, ja rodas aknu slimības pazīmes vai simptomi, piemēram, anoreksija, dzelte, tumšas krāsas urīns, nieze vai jutīgs vēders.

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tajā skaitā makrolīdu grupas līdzekļiem, ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, kas var būt vieglā formā līdz pat dzīvību apdraudošs. Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz pat letālam kolītam. Antibakteriālo līdzekļu terapija izmaina normālo zarnu mikrofloru, kas var izraisīt C. difficile savairošanos. Jārēķinās ar to, ka visiem pacientiem, kuriem rodas caureja pēc antibiotisko līdzekļu lietošanas, iespējama CDIC. Ir ziņots, ka CDIC var attīstīties vairāk kā divus mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas, tāpēc nepieciešams iegūt detalizētu pacienta slimības vēsturi. Šī iemesla dēļ jāapsver klaritromicīna terapijas pārtraukšana, neskatoties uz indikāciju. Jāveic mikrobioloģiskā izmeklēšana, un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Jāizvairās lietot zāles, kas nomāc zarnu peristaltiku.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par kolchicīna toksicitāti, ja vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un kolchicīnu, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Daži no šiem gadījumiem bijuši pacientiem ar nieru mazspēju. Dažkārt ziņots par letālu iznākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga kolhicīna un klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar triazolobenzodiazepīniem, piemēram, triazolāmu un midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar citām ototoksiskām zālēm, it īpaši aminoglikozīdiem. Terapijas laikā un pēc tās beigām jāveic vestibulāro un dzirdes funkciju pārbaude.

Kardiovaskulārie notikumi

Lietojot makrolīdu grupas līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ziņots par pagarinātu sirds repolarizāciju un QT intervālu, kas ietver sirds aritmiju un torsades de pointes attīstības risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc, ņemot vērā, ka zemāk minētajos gadījumos iespējams palielināts ventrikulāru aritmiju risks (tajā skaitā torsades de pointes), klaritromicīns piesardzīgi jālieto sekojošos gadījumos:

pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds mazspēju, sirds vadīšanas traucējumiem vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipomagniēmiju. Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar hipokaliēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu);

pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu vai terfenadīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu);

klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar iedzimtu vai diagnosticētu pagarinātu QT intervālu vai ventrikulārām aritmijām anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Epidemioloģisko pētījumu, kur tika pētīti ar makrolīdiem saistītu nevēlamu kardiovaskulāro iznākumu riski, rezultāti atšķiras. Dažos novērojumu pētījumos tika atklāts rets īslaicīgas aritmijas, miokarda infarkta un kardiovaskulāras mirstības risks, kas saistīts ar makrolīdiem, tostarp ar klaritromicīnu. Klaritromicīna ordinēšanas laikā šie konstatējumi jāņem vērā, novērtējot ieguvumus no ārstēšanas.

Pneimonija

Ņemot vērā pieaugošo Streptococcus pneumoniae rezistenci pret makrolīdu grupas līdzekļiem, ir svarīgi veikt jutības testus, kad klaritromicīns tiek nozīmēts sadzīves pneimonijas ārstēšanai. Stacionārā iegūtas pneimonijas ārstēšanai klaritromicīns jālieto kombinācijā ar citiem piemērotiem antibiotiskajiem līdzekļiem.

Vieglas vai vidēji smagas ādas un mīksto audu infekcijas

Šīs infekcijas visbiežāk izraisa Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kur abi var būt rezistenti pret makrolīdu grupas līdzekļiem. Tāpēc ir svarīgi veikt jutīguma testus. Gadījumos, ja bēta-laktāma antibiotiskos līdzekļus nedrīkst lietot (piemēram, alerģija), citi antibiotiskie līdzekļi, piemēram, klindamicīns, var būt kā pirmās izvēles līdzekļi. Šobrīd tiek uzskatīts, ka makrolīdu grupas līdzekļu lietošana ir lietderīga tikai dažu ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, piemēram, tādu, ko izraisa Corynebacterium minutissimum, Acne vulgaris, roze un gadījumos, ja ārstēšana ar penicilīnu nav iespējama.

Gadījumā, ja tiek novērotas smagas akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, anafilakse, smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)), klaritromicīna terapija ir nekavējoties jāpārtrauc un steidzami ir jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Klaritromicīns piesardzīgi jālieto gadījumos, ja vienlaicīgi tiek lietots citohroma CYP3A4 enzīmu induktors (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni):

Vienlaicīga klaritromicīna lietošana ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nozīmējot klaritromicīna lietošanu vienlaicīgi ar citiem statīniem, jāievēro piesardzība. Pacientiem, kuri lietojuši klaritromicīnu vienlaicīgi ar statīniem, ziņots par rabdomiolīzi. Pacienti jānovēro attiecībā uz miopātijas pazīmēm un simptomiem. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams nozīmēt mazāko apstiprināto statīnu devu. Var apsvērt lietot statīnu, kas nav atkarīgs no CYP3A4 metabolisma (piemēram, fluvastatīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietojami hipoglikēmiskie līdzekļi/insulīns

Vienlaicīga klaritromicīna lietošana ar iekšķīgi lietojamiem hipoglikēmiskiem līdzekļiem (piemēram, sulfonilurīnvielām) un/vai insulīnu var izraisīt smagu hipoglikēmiju. Ieteicams rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietojami antikoagulanti

Gadījumos, kad klaritromicīnu lieto vienlaicīgi ar varfarīnu, var attīstīties smaga asiņošana un būtiski palielināts Starptautiskā Normalizētā Koeficienta (International Normalized Ratio - INR) rādītājs un protrombīna laiks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Gadījumos, kad vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un iekšķīgi lietojamus antikoagulantus, regulāri jākontrolē INR un protrombīna laiks.

Jebkādas antibakteriālas terapijas, piemēram, klaritromicīna, izmantošana, lai ārstētu H. pylori infekciju, var radīt zāļu rezistentus mikroorganismus.

Tāpat kā citu antibiotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ilgstoša lietošana var radīt kolonizāciju ar neparedzamu nejutīgu baktēriju un sēnīšu skaita palielināšanos. Ja rodas superinfekcija, jāuzsāk atbilstoša terapija.

Jāņem vērā arī krusteniskā rezistence starp klaritromicīnu un citiem makrolīdu grupas līdzekļiem, kā arī linkomicīnu un klindamicīnu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā pastāv iespēja attīstīties nopietniem zāļu mijiedarbības efektiem, sekojošo zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta

Cisaprīds, pimozīds, astemizols un terfenadīns

Ir saņemti ziņojumi par palielinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tajā skaitā ventrikulāru tahikardiju, priekškambaru mirdzēšanu un torsades de pointes. Līdzīgs efekts novērots, vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ziņots, ka makrolīdu grupas līdzekļi izmaina terfenadīna metabolismu, kā rezultātā palielinās terfenadīna līmenis, kas savukārt reizēm ir saistīts ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, ventrikulāru tahikardiju, ventrikulāru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta līmeņa palielināšanos serumā 2 līdz 3 reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmu iedarbību. Līdzīgs efekts novērots, vienlaicīgi lietojot astemizolu un citus makrolīdu grupas līdzekļus.

Ergotamīns/dihidroergotamīns

Pēcreģistrācijas perioda ziņojumi liecina, ka vienlaicīga klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna lietošana var radīt akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti, kas raksturojas ar asinsvadu spazmām, išēmiju ekstremitātēs un citos audos, ieskaitot centrālo nervu sistēmu. Klaritromicīna un šo zāļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Vienlaicīga klaritromicīna lietošana kopā ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo šos statīnus plaši metabolizē CYP 3A4 un vienlaicīgas klaritromicīna lietošanas gadījumā palielinās to koncentrācija plazmā, kā rezultātā palielinās miopātijas, tajā skaitā rabdomiolīzes, risks. Par rabdomiolīzi ziņots pacientiem, kuri vienlaicīgi ar klaritromicīnu lieto šos statīnus. Ja nav iespējams izvairīties no ārstēšanas ar klaritromicīnu, terapijas laikā jāpārtrauc ārstēšanos ar lovastatīnu vai simvastatīnu.

Nozīmējot klaritromicīna lietošanu vienlaicīgi ar statīniem, jāievēro piesardzība. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas klaritromicīna lietošanas ar statīniem, ieteicams nozīmēt mazāko apstiprināto statīna devu. Var apsvērt lietot statīnu, kas nav atkarīgs no CYP3A4 metabolisma (piemēram, fluvastatīns). Pacienti jānovēro attiecībā uz miopātijas pazīmēm un simptomiem

Citu zāļu ietekme uz klaritromicīnu

Zāles, kas inducē CYP3A (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, divšķautņu asinszāle), var veicināt klaritromicīna metabolismu. Tā rezultātā klaritromicīna koncentrācija var samazināties līdz subterapeitiskai, samazinoties tā efektivitātei. Turklāt var būt nepieciešams kontrolēt CYP3A induktoru koncentrāciju plazmā, jo, sakarā ar klaritromicīna izraisītu CYP3A nomākumu, varētu palielināties šo vielu koncentrācija (skatīt arī atbilstošu lietoto CYP3A4 inhibitora zāļu aprakstu). Vienlaicīgas rifabutīna un klaritromicīna lietošanas gadījumā attiecīgi palielinās rifabutīna koncentrācija serumā un samazinās klaritromicīna koncentrācija serumā vienlaicīgi ar palielinātu uveīta risku.

Ir zināms vai pastāv aizdomas, ka sekojošas zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; var būt nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana, vai jāparedz alternatīva ārstēšana.

Efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns

Tādi spēcīgi citohroma P450 metabolisma sistēmas induktori, kā efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var paātrināt klaritromicīna metabolismu un tādejādi samazināt klaritromicīna līmeni plazmā, tajā pašā laikā palielinot mikrobioloģiski aktīvā 14-OH-klaritromicīna līmeni plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte dažādām baktērijām ir dažāda, tad, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un enzīmu induktorus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var būt sliktāka.

Etravirīns

Etravirīns pavājina klaritromicīna iedarbību, lai gan aktīvā metabolīta (14-OH-klaritromicīna) koncentrācija paaugstinājās.

Flukonazols

21 veselam brīvprātīgajam vienlaicīga 200 mg flukonazola dienā un 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā lietošana palielināja vidējo minimālo klaritromicīna koncentrāciju līdzsvara stāvoklī (C_min) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC), attiecīgi par 33 % un 18 %. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas laikā netika būtiski ietekmēta aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija. Nav nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana.

Ritonavīrs

Farmakokinētiskais pētījums ir pierādījis, ka vienlaicīga 200 mg ritonavīra (ik pēc 8 stundām) un 500 mg klaritromicīna (ik pēc 12 stundām) lietošana izraisīja nozīmīgu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonavīru, klaritromicīna C_max palielinājās par 31 %, C_min palielinājās par 182 %, un AUC palielinājās par 77 %. Tika novērots būtībā pilnīgs 14-OH-klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna plašā terapeitiskā spektra dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sekojoša devu pielāgošana:

pacientiem ar kreatinīna klīrensu robežās no 30 līdz 60 ml/min - klaritromicīna deva jāsamazina par 50 %;

pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min - klaritromicīna deva jāsamazina par 75 %;

klaritromicīna devas, kas lielākas par 1000 mg dienā, nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ritonavīru.

Līdzīga devas pielāgošana ir jāapsver pacientiem ar nieru darbības traucējumiem gadījumos, ja ritonavīru lieto kā farmakokinētisko stimulētāju kopā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, ieskaitot atazanavīru un sakvinavīru (skatīt zemāk sadaļu „Abpusējas farmakokinētiskas mijiedarbības”).

Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm

Ar CYP3A saistīta mijiedarbība

Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību, lietošana var būt saistīta ar zāļu koncentrāciju palielināšanos, kas var pastiprināt vai pagarināt vienlaicīgi lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti un blakusparādības. Klaritromicīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri ārstējas ar citām zālēm, kas zināmas kā CYP3A enzīmu substrāti, it īpaši, ja CYP3A substrātam ir šaurs drošuma spektrs (piemēram, karbamazepīns) un/vai substrāts tiek plaši metabolizēts ar šo enzīmu.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto klaritromicīnu, ir jāapsver devas pielāgošana un, kad iespējams, rūpīgi jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā.

Ir zināms vai pastāv aizdomas, ka sekojošās zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu: alprazolāms, astemizols, karbamazepīns, cilostazols, cisaprīds, ciklosporīns, dizopiramīds, melnā rudzu grauda alkaloīdi, lovastatīns, metilprednizolons, midazolāms, omeprazols, iekšķīgi lietojamie antikoagulanti (piemēram, varfarīns, skatīt 4.4. apakšpunktu), atipiski antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, kvetiapīns), pimozīds, hinidīns, rifabutīns, sildenafils, simvastatīns, sirolims, takrolims, terfenadīns, triazolāms un vinblastīns. Starp zālēm, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem caur citiem izoenzīmiem citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir arī fenitoīns, teofilīns un valproāts.

Antiaritmiskie līdzekļi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par torsades de pointes, kas radies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas gadījumā. Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar šīm zālēm, elektrokardiogrammā jākontrolē QT intervāla pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē hinidīna un dizopiramīda koncentrācija serumā.

Pēcreģistrācijas pieredzē saņemti ziņojumi par hipoglikēmiju, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un dizopiramīdu. Tāpēc, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un dizopiramīdu, jānovēro glikozes līmenis asinīs.

Iekšķīgi lietojami hipoglikēmiskie līdzekļi/insulīns

Lietojot noteiktus hipoglikēmiskos līdzekļus, piemēram, nateglinīdu un repaglinīdu, klaritromicīns var nomākt CYP3A4 enzīmu, un vienlaicīgas lietošanas gadījumā var izraisīt hipoglikēmiju. Ieteicams rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni.

Omeprazols

Klaritromicīns (500 mg ik pēc 8 stundām) tika lietots veseliem pieaugušajiem kombinācijā ar omeprazolu (40 mg dienā). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, omeprazola līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā bija palielināta (C_max, AUC_0-24, un t_½ palielinājās attiecīgi par 30 %, 89 % un 34 %). Vidējā 24 stundu kuņģa pH vērtība bija 5,2, lietojot tikai omeprazolu, un 5,7, kad kopā ar omeprazolu tika lietots klaritromicīns.

Sildenafils, tadalafils un vardenafils

Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A starpniecību, un CYP3A var tikt nomākts, ja tiek lietots vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var izraisīt pastiprinātu fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbību. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar klaritromicīnu, jāapsver nepieciešamība samazināt sildenafila, tadalafila un vardenafila devas.

Teofilīns un karbamazepīns

Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu (p≤0,05) cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna līmeņa palielināšanos, kad jebkuras no šīm zālēm tika lietotas vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Var būt nepieciešama devas samazināšana.

Tolterodīns

Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 2D6 izoformas (CYP2D6) starpniecību. Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas grupā CYP3A nomākuma rezultātā būtiski palielinās tolterodīna koncentrācija serumā. CYP3A inhibitoru, piemēram, klaritromicīna, lietošanas gadījumā vājiem CYP2D6 metabolizētājiem var būt nepieciešama tolterodīna devas samazināšana.

Triazolobenzodiazepīni (piemēram, alprazolāms, midazolāms, triazolāms)

Lietojot midazolāmu vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divas reizes dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC palielinās 2,7 reizes un 7 reizes iekšķīgas lietošanas gadījumā. Jāizvairās no vienlaicīgas midazolāma un klaritromicīna lietošanas iekšķīgi. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu, ja vienlaicīgi ar klaritromicīnu tiek lietots intravenozi ievadāms midazolāms. Tāda pati piesardzība lietošanā jāievēro attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, ieskaitot triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kas nav atkarīgi no CYP3A attiecībā uz elimināciju (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), nav raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu.

Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piemēram, miegainību un apjukumu), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai nerodas pastiprināta CNS farmakoloģiskā iedarbība.

Citu zāļu mijiedarbība

Aminoglikozīdi

Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar citām ototoksiskām zālēm, it īpaši aminoglikozīdiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolhicīns

Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izvades mediatora – P-glikoproteīna (Pgp) – substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdu grupas līdzekļi nomāc CYP3A un Pgp. Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar kolhicīnu, klaritromicīna izraisītais Pgp un/vai CYP3A nomākums var izraisīt kolhicīna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Tiek uzskatīts, ka digoksīns ir izvades mediatora – P-glikoproteīna (Pgp) – substrāts. Zināms, ka klaritromicīns nomāc Pgp. Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu, klaritromicīna izraisītais Pgp nomākums var izraisīt digoksīna iedarbības pastiprināšanos. Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par palielinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri lieto klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu. Dažiem pacientiem ir bijušas klīniskas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, tajā skaitā potenciāli letālas aritmijas. Vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas gadījumā rūpīgi jānovēro digoksīna koncentrācija serumā.

Zidovudīns

Pieaugušiem HIV inficētiem pacientiem vienlaicīga iekšķīga klaritromicīna tablešu un zidovudīna terapija var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Tā kā tiek uzskatīts, ka klaritromicīns ietekmē vienlaicīgi iekšķīgi lietotā zidovudīna uzsūkšanos, šo mijiedarbību lielā mērā var novērst, pielāgojot klaritromicīna un zidovudīna devu lietošanu, atļaujot 4 stundu intervālu starp katru zāļu lietošanu. Šī mijiedarbība, šķiet, neattiecas uz ar HIV inficētiem bērniem, kuri lieto klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai dideoksiinozīnu. Maz ticams, ka šāda mijiedarbība ir iespējama gadījumā, ja klaritromicīns tiek ievadīts intravenozas infūzijas veidā.

Fenitoīns un valproāts

Saņemti spontāni un publicēti ziņojumi par mijiedarbību ar CYP3A inhibitoriem, tajā skaitā klaritromicīnu, un zālēm, kas netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību, tajā skaitā fenitoīnu un valproātu. Ieteicams noteikt šo zāļu līmeni serumā, ja tās lieto vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Ir saņemti ziņojumi par palielinātu koncentrāciju serumā.

Abpusējas farmakokinētiskas mijiedarbības

Atazanavīrs

Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divas reizes dienā) un atazanavīra (400 mg vienu reizi dienā) lietošanas gadījumā klaritromicīna iedarbība pastiprinājās 2 reizes, par 70 % samazinājās 14-OH-klaritromicīna iedarbība, un par 28 % palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna plašā terapeitiskā spektra dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss robežās no 30 līdz 60 ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50 %. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina par 75 % un jālieto piemērota klaritromicīnu saturoša zāļu forma. Klaritromicīna devas, kas lielākas par 1000 mg dienā, nedrīkst lietot vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem.

Kalcija kanālu blokatori

Hipotensijas riska dēļ, lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar kalcija kanālu blokatoriem, kurus metabolizē CYP3A4 (piemēram, verapamils, amlodipīns, diltiazems), jāievēro piesardzība. Mijiedarbības rezultātā var būt palielināta klaritromicīna, kā arī kalcija kanālu blokatoru, koncentrācija plazmā. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja klaritromicīnu un verapamilu, novēroja hipotensiju, bradiaritmiju un laktacidozi.

Itrakonazols

Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var palielināt itrakonazola koncentrāciju plazmā, turpretim itrakonazols var palielināt klaritromicīna koncentrāciju plazmā. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto itrakonazolu un klaritromicīnu, būtu rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātās vai pagarinātās farmakoloģiskās darbības pazīmes un simptomi.

Sakvinavīrs

Gan klaritromicīns, gan sakvinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. 12 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divas reizes dienā) un sakvinavīra (mīkstās želantīna kapsulas, 1200 mg trīs reizes dienā) lietošanas laikā novēroja sakvinavīra līdzsvara koncentrācijas laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) un maksimālās koncentrācijas (C_max) palielināšanos - attiecīgi par 177 % un 187 % lielākus rādītājus nekā lietojot sakvinavīru monoterapijā. Klaritromicīna AUC un C_max rādītāji bija par aptuveni 40 % lielāki nekā lietojot klaritromicīnu monoterapijā. Pētīto devu/zāļu formu ietvaros noskaidrots, ka lietojot šīs zāles vienlaicīgi īsu laika periodu nav nepieciešama devas pielāgošana. Zāļu mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sakvinavīra cietās želatīna kapsulas. Zāļu mijiedarbības pētījumos tikai ar sakvinavīru veiktie novērojumi varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sakvinavīru/ritonavīru. Lietojot sakvinavīru vienlaicīgi ar ritonavīru, jāņem vērā iespējamā ritonavīra ietekme uz klaritromicīnu (skatīt iepriekš sadaļu „Cita zāļu ietekme uz klaritromicīnu”.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klaritromicīna lietošanas drošums grūtniecēm nav pierādīts. Pamatojoties uz dažādiem rezultātiem, kas iegūti pētījumos ar pelēm, žurkām un pērtiķiem, nav iespējams izslēgt negatīvu ietekmi uz embrija/augļa attīstību. Tāpēc lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, pirms tam rūpīgi neizvērtējot riska/ieguvuma attiecību.

Barošana ar krūti

Klaritromicīna lietošanas drošums, barojot bērnu ar krūti, nav pierādīts.

Klaritromicīns izdalās mātes pienā cilvēkiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav pieejama informācija par klaritromicīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pirms vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā, ka šo zāļu lietošanas laikā iespējams reibonis, vertigo, apjukums un dezorientācija.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a) Drošuma profila kopsavilkums

Ļoti bieži un biežāk sastopamās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju, gan pieaugušajiem, gan bērniem ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas sajūtu izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas un tās atbilst zināmajam makrolīdu grupas antibiotisko līdzekļu drošuma profilam (skatīt sadaļu b) 4.8. apakšpunktā).

Klīniskajos pētījumos nenovēroja būtisku šo kuņģa - zarnu trakta blakusparādību sastopamības atšķirību starp pacientiem ar vai bez esošas mikobaktēriju infekcijas.

b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saistībā ar visām klaritromicīnu saturošām zāļu formām.

Blakusparādības, kas vismaz teorētiski saistītas ar klaritromicīna lietošanu ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām un sastopamības biežumam, izmantojot sekojošu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas pieredzē; nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sagrupētas to nopietnības samazināšanas secībā, ja nopietnība ir nosakāma.

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

≥1/10

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10

Retāk

≥1/1 000 līdz <1/100

Nav zināmi

(*nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Celulīts¹, kandidoze, gastroenterīts², infekcija³, maksts infekcija

Pseidomembranozais kolīts, roze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija, neitropēnija⁴, trombocitēmija³, eozonofīlija⁴

Agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi⁵

Anafilaktoīda reakcija¹, paaugstināta jutība

Anafilaktiska reakcija, angioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Trauksme, nervozitrāte³

Psihotiski traucējumi, apjukuma stāvoklis, depersonalizācija, depresija, dezorientācija, halucinācijas, neparasti sapņi, mānija

Nervu sistēmas traucējumi

Disgeizija, galvassāpes, garšas sajūtu izmaiņas

Samaņas zudums¹, diskinēzija¹, reibonis, miegainība⁶, trīce

Krampji, garšas sajūtas zudums, ožas sajūtu izmaiņas, ožas sajūtu zudums, parestēzija

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, dzirdes traucējumi, tinnīts

Kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds apstāšanās¹, priekškambaru mirdzēšana¹, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā⁷, ekstrasistoles¹, sirdsklauves

Torsades de pointes⁷, ventrikulāra tahikardija⁷, ventrikulāra fibrilācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Vazodilatācija¹

Asiņošana⁸

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Astma¹, asiņošana no deguna², plaušu embolija¹

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja⁹, vemšana, dispepsija, slikta dūša, sāpes vēderā

Ezofagīts¹, gastrozefageāla atviļņa slimība², gastrīts, proktalģija², stomatīts, glosīts, vēdera uzpūšanās⁴, aizcietējums, sausuma sajūta mutē, atraugas, meteorisms

Akūts pankreatīts, mēles krāsas izmaiņas, zobu krāsas izmaiņas

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Patoloģiski aknu funkcionālo analīžu rādītāji

Holestāze⁴, hepatīts⁴, palielināts alanīna aminotransferāzes līmenis, palielināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, palielināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis⁴

Aknu mazspēja¹⁰, hepatocelulāra dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, hiperhidroze

Bullozs dermatīts¹, nieze, nātrene, makulopapulāri izsitumi³

Akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa - Džonsona sindroms⁵, toksiska epidermāla nekrolīze⁵, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), akne

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas³, muskuļu – skeleta stīvums¹, mialģija²

Rabdomiolīze^2,11, miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs¹, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs¹

Nieru mazspēja, intersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Flebīts injekcijas vietā¹

Sāpes injekcijas vietā¹, iekaisums injekcijas vietā¹

Savārgums⁴, drudzis³, astēnija, sāpes krūškurvī⁴, drebuļi⁴, nogurums⁴

Izmeklējumi

Patoloģiska albumīnu globulīnu attiecība¹, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs⁴, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs⁴

Paaugstināts Starptautiskās Normalizētās Attiecības rādītājs⁸, pagarināts protrombīna laiks⁸, urīna krāsas izmaiņas

¹ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

² Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - ilgstošās darbības tabletes.

³ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

⁴ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - tūlītējas iedarbības tabletes

^5,7,9,10, Skatīt sadaļu a).

^6,8,11 Skatīt sadaļu c).

c) Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Dažos gadījumos, kad tika ziņots par rabdomiolīzi, klaritromicīns tika lietots vienlaicīgi ar statīniem, fibrātiem, kolchicīnu vai allopurinolu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālas nervu sistēmas (CNS) efektiem (piemēram, miegainību un apjukumu), ja vienlaicīgi lietoja klaritromicīnu un triazolāmu. Ieteicams novērot pacientus attiecībā uz pastiprinātiem farmakoloģiskajiem CNS efektiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Saņemti ziņojumi par klaritromicīna ilgstošas darbības tablešu esamību izkārnījumos, ko pārsvarā novēroja pacientiem ar anatomiskiem (ieskaitot ileostomu vai kolonostomu) vai funkcionāliem kuņģa – zarnu trakta darbības traucējumiem ar saīsinātu izvades laiku caur kuņģa – zarnu traktu. Vairākos ziņojumos bija minēts par tablešu atliekām saistībā ar caureju. Pacientiem, kuriem novēro tablešu atliekas izkārnījumos un nav stāvokļa uzlabošanās, ir jānomaina klaritromicīna zāļu forma (piemēram, uz suspensiju) vai citu antibiotisko līdzekli.

Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu (skatīt sadaļu e)).

d) Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos klaritromicīna suspensiju bērniem lietoja bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tāpēc bērniem līdz 12 gadu vecumam, jālieto suspensija, kas paredzēta lietošanai bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).

Paredzamais blakusparādību sastopamības biežums, veids un smaguma pakāpe bērniem ir tāda pati kā pieaugušajiem.

e) Citas īpašās pacientu grupas

Blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu

Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas, lai ārstētu mikobakteriālas infekcijas, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV - Human Immunodeficiency Virus) infekcijas vai vienlaicīgi esošo saslimšanu pazīmēm.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar klaritromicīna kopējām dienas devām 1000 mg un 2000 mg, bija: slikta dūša, vemšana, garšas izmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, meteorisms, galvassāpes, aizcietējums, dzirdes traucējumi, palielināts seruma glutamīna oksaloacetāta transamināzes (SGOT) un seruma glutamīna piruvāta transamināzes (SGPT) līmenis. Papildus tam, retāk tika ziņots par elpas trūkumu, bezmiegu un sausuma sajūtu mutē. Sastopamība bija salīdzināma tiem pacientiem, kuri bija ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti apmēram 3 - 4 reizes biežāka pacientiem, kuri saņēma kopējo dienas devu 4000 mg klaritromicīna.

Šiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot tās vērtības, kas bija ārpus katra atsevišķā testa nopietni izmainītā līmeņa (t.i. izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, apmēram 2 – 3 % šo pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg klaritromicīna dienā, bija izteikti palielināts SGOT un SGPT līmenis, kā arī izteikti zems balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam šo divu devu grupās bija arī palielināts slāpekļa urīnvielas līmenis asinīs (blood urea nitrogen - BUN). Nedaudz biežāk visu rādītāju novirzes novēroja pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā, izņemot balto asins šūnu rādītājus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Ziņojumi liecina, ka lielu klaritromicīna devu lietošanas gadījumā sagaidāmi simptomi no kuņģa – zarnu trakta puses. Vienam pacientam, kuram anamnēzē bija bipolāri traucējumi un kurš bija lietojis 8 g klaritromicīna, novēroja psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīdu uzvedību, hipokaliēmiju un hipoksēmiju.

Terapija

Ar pārdozēšanu saistītu nevēlamo blakusparādību gadījumā jāveic ātra neabsorbēto zāļu eliminācija un vispārēji uzturoši pasākumi. Tāpat kā citu makrolīdu grupas līdzekļu, arī klaritromicīna līmeni serumā nevar samazināt ne ar hemodialīzes, ne ar peritoneālas dialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie antibakteriālie līdzekļi, makrolīdi.

ATĶ kods: J01FA09

Klaritromicīns ir pussintētisks A eritromicīna atvasinājums. Tā antibakteriālā darbība izpaužas, saistoties pie jutīgu baktēriju 50S ribosomālās apakšvienības un nomācot olbaltumvielu sintēzi. Klaritromicīns ir uzrādījis augstu in vitro aktivitāti gan pret baktēriju standartcelmiem, gan pret izolātiem no klīniskiem pacientiem. Tas ļoti spēcīgi iedarbojas pret plašu aerobo un anaerobo grampozitīvo un gramnegatīvo mikroorganismu spektru. Klaritromicīna minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) parasti ir divas reizes mazāka nekā eritromicīna MIK.

Arī klaritromicīna 14-(R)-hidroksimetabolītam, kas veidojas kā pirmā loka metabolisma rezultātā, piemīt antibakteriālā iedarbība. Šī metabolīta MIK ir tāda pati kā sākotnējā savienojuma MIK vai vienu līdz divas reizes mazāka, izņemot pret Haemophilus influenzae, pret kuru 14-hidroksimetabolīts ir divas reizes aktīvāks nekā sākotnējais savienojums.

Klaritromicīns in vitro parasti uzrāda aktivitāti pret šādiem mikroorganismiem. Lūdzu skatīt zemāk tabulu par MIK robežkoncentrācijām.

Grampozitīvi mikroorganismi: Staphylococcus aureus (meticilīnjutīgie), Streptococcus pyogenes (A grupas bēta hemolītiskie streptokoki), alfa hemolītiskie streptokoki (Viridans grupa), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Gramnegatīvi mikroorganismi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Mikoplazmas: Mycoplasma pneumonia, Ureaplasma urealyticum.

Citi mikroorganismi: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Chlamydia pneumoniae.

Anaerobi mikroorganismi: pret makrolīdiem jutīgi Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Peptococcus sugas, Peptostreptococcus sugas, Propionibacterium acnes.

Klaritromicīns iedarbojas baktericīdi pret vairākiem baktēriju celmiem. Šādi mikroorganismi ir Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori un Campylobacter sugas.

Klaritromicīna aktivitāte pret H. pylori ir lielāka pie neitrāla pH līmeņa salīdzinājumā ar skābu pH līmeni.

H. pylori ir saistīta ar peptisko čūlas slimību, tajā skaitā, divpadsmitpirkstu zarnas un kuņģa čūlu, kuru gadījumā attiecīgi apmēram 95 % un 80 % šo pacientu ir inficēti ar H. pylori. Šiem pacientiem H. pylori ir arī nozīmīgs kuņģa čūlas recidīva attīstību veicinošs faktors.

Klaritromicīns ir lietots nelielam skaitam pacientu citās ārstēšanas shēmās. Iespējamā kinētiskā mijiedarbība nav pilnībā izpētīta. Lietotas šādas shēmas: klaritromicīns plus tinidazols un omeprazols; klaritromicīns plus tetraciklīns, bismuta subsalicilāts un ranitidīns; klaritromicīns plus tikai ranitidīns.

Klīniskajos pētījumos, lietojot dažādas H. pylori izskaušanas shēmas, pierādīts, ka H. pylori izskaušana novērš čūlas recidīvu.

Iegūtās rezistences sastopamības biežums izvēlētajām sugām var atšķirties dažādos ģeogrāfiskajos rajonos un mainīties laika gaitā, it īpaši, ārstējot smagas infekcijas, un tāpēc nepieciešams iegūt vietējo informāciju par rezistenci. Nepieciešamības gadījumā jākonsultējas ar ekspertu, ja vietējais rezistences sastopamības biežums ir tāds, ka vismaz dažu infekcijas veidu ārstēšanai līdzekļa izmantošanas lietderīgums ir apšaubāms.

Robežkoncentrācijas

Eiropas Pretmikrobu līdzekļu jutības noteikšanas komiteja (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) ir izstrādājusi sekojošas robežkoncentrācijas klaritromicīnam, lai atdalītu jutīgus organismus no rezistentiem.

Robežkoncentrācijas (MIK, mikrogrami/ml)

Mikroorganisms

Jutīgi (≤)

Rezistenti (>)

Streptococcus sugas

0,25 mikrogrami/ml

0,5 mikrogrami/ml

Staphylococcus sugas

1 mikrogrami/ml

2 mikrogrami/ml

Haemophilus sugas

1 mikrogrami/ml

32 mikrogrami/ml

Moraxella catarrhalis

0,25 mikrogrami/ml

0,5 mikrogrami/ml

Klaritromicīns tiek lietots H. pylori izskaušanai; minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) ir ≤ 0,25 mikrogrami/ml, ko Klīnisko un laboratorijas standartu institūts (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI) ir atzinis kā jutības robežpunktu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

H. pylori ir saistīta ar peptisko čūlas slimību, tajā skaitā divpadsmitpirkstu zarnas un kuņģa čūlu, kuru gadījumā attiecīgi apmēram 95 % un 80 % šo pacientu ir inficēti ar H. pylori. Šiem pacientiem H. pylori ir arī nozīmīgs kuņģa čūlas recidīva attīstību veicinošs faktors.

Klaritromicīns ir lietots nelielam skaitam pacientu citās ārstēšanas shēmās. Iespējamā kinētiskā mijiedarbība nav pilnībā izpētīta. Lietotas šādas shēmas: klaritromicīns plus tinidazols un omeprazols; klaritromicīns plus tetraciklīns, bismuta subsalicilāts un ranitidīns; klaritromicīns plus tikai ranitidīns.

Klīniskajos pētījumos, lietojot dažādas H. pylori izskaušanas shēmas, pierādīts, ka H. pylori izskaušana novērš čūlas recidīvu.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas klaritromicīns ātri un labi uzsūcas no kuņģa – zarnu trakta.

Izkliede, biotransformācija un eliminācija

Mikrobioloģiski aktīvais metabolīts 14-hidroksiklaritromicīns veidojas pirmā loka metabolisma rezultātā. Klaritromicīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo ēdiens neietekmē klaritromicīna biopieejamību. Klaritromicīna farmakokinētika nav lineāra, tomēr līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta 2 dozēšanas dienu laikā. Lietojot 250 mg divas reizes dienā, 15 – 20 % zāļu neizmainītā veidā izdalās ar urīnu. Lietojot 500 mg divas reizes dienā, ar urīnu izdalās vairāk zāļu (apmēram 36 %). 14-hidroksiklaritromicīns ir galvenais urīnā nosakāmais metabolīts, un tas sastāda 10 – 15 % no devas. Lielākā daļa atlikušās devas tiek izvadīta ar izkārnījumiem, galvenokārt ar žulti. 5 – 10 % pamatsavienojuma konstatējami izkārnījumos.

Lietojot 500 mg klaritromicīna trīs reizes dienā, klaritromicīna koncentrācija plazmā ir lielāka, salīdzinot ar 500 g lietošanu divas reizes dienā.

Klaritromicīns audos nodrošina vairākas reizes augstāku koncentrāciju nekā asinsritē. Palielināts līmenis konstatēts gan mandeļu, gan plaušu audos. Lietojot terapeitiskās devas, 80 % klaritromicīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Klaritromicīns nokļūst arī kuņģa gļotādā. Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar omeprazolu, klaritromicīna koncentrācija kuņģa gļotādā un kuņģa audos ir augstāka nekā lietojot tikai klaritromicīnu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūtos pētījumos ar pelēm un žurkām vidējā letālā deva bija lielāka nekā lielākā pieļaujamā deva (5 g/kg).

Atkārtotu devu pētījumos toksicitāte bija saistīta ar lietoto devu, ārstēšanas ilgumu un dzīvnieku sugu. Suņi bija jutīgāki nekā primāti vai žurkas. Galvenās klīniskās pazīmes toksisku devu lietošanas gadījumā bija vemšana, vājums, samazināts uztura patēriņš un ķermeņa masas palielināšanās, siekalošanās, dehidratācija un palielināta aktivitāte.

Visām sugām toksisko devu iedarbības primārais mērķa orgāns bija aknas. Toksisku ietekmi uz aknām novēroja ar agrīnu aknu funkcionālo testu rezultātu palielināšanās palīdzību. Pārtraucot zāļu lietošanu, rezultāti parasti normalizējās. Retāk bija skarti citi audi – kuņģis, aizkrūts dziedzeris, citi limfoīdie audi un nieres. Lietojot terapeitiskai devai līdzīgu devu, injicētas konjunktīvas un asarošanu novēroja tikai suņiem. Lietojot lielu 400 mg/kg dienas devu, dažiem suņiem un pērtiķiem radās radzenes apduļķojums un/vai tūska.

Auglības un vairošanās pētījumos ar žurkām nenovēroja nelabvēlīgu iedarbību. Teratogenitātes pētījumos ar žurkām (Wistar (iekšķīgi) un Spraque-Dawley (iekšķīgi un intravenozi)), Jaunzēlandes baltajiem trušiem un makaka sugas pērtiķiem nenovēroja teratogēnu klaritromicīna iedarbību. Tomēr turpmāk līdzīgā pētījumā ar Sprague-Dawley žurkām novēroja nelielu (6 %) kardiovaskulāru patoloģiju sastopamību, kas bija saistīta ar spontānām ģenētisku pārmaiņu izpausmēm. Divos pētījumos ar pelēm novēroja atšķirīgu (3 – 30 %) aukslēju šķeltnes sastopamību, un pērtiķiem novēroja embrija nāves gadījumus, bet tikai lietojot mātītei pārliecinoši toksisku devu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Mikrokristāliskā celuloze

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Povidons

Stearīnskābe

Magnija stearāts

Talks

Hipromeloze

Propilēnglikols

Sorbitāna oleāts

Vaniļa

Hinolīna dzeltenā laka (E104)

Titāna dioksīds (E171)

Hidroksipropilceluloze

Sorbīnskābe

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Tabletes iepakotas PVH/PVDH-Al blisteros/kartona kastītē.

Iepakojumi pa 12, 14 un 20 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Klerimed 250 mg apvalkotās tabletes (02-0376)

Klerimed 500 mg apvalkotās tabletes (02-0377)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002.gada 6.decembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008.gada 31.marts.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada marts.

SASKAŅOTS ZVA 12-04-2018

EQ 02-0376/IA/011

02-0377/IA/011

EQ PAGE 1