Klacid

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Klacid 125 mg/5 ml granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katri 5 ml sagatavotas suspensijas satur 125 mg klaritromicīna (Clarithromycinum) (1 ml satur 25 mg klaritromicīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Saharoze 550 mg/ml

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Baltas vai gandrīz baltas granulas suspensijas pagatavošanai.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Klacid 125 mg/5 ml ir indicēts pret to jutīgu mikroorganismu izraisītu infekciju ārstēšanai bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem.

Terapeitiskās indikācijas ietver:

apakšējo elpceļu infekcijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu par jutības testu);

augšējo elpceļu infekcijas;

ādas un mīksto audu infekcijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu par jutības testu);

akūtu vidusauss iekaisumu.

Klacid 125 mg/5 ml iedarbība pret dažādiem mikroorganismiem aprakstīta 5.1. apakšpunktā.

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pediatriskā populācija (līdz 12 gadu vecumam)

Ir veikti klīniskie pētījumi par klaritromicīna suspensijas lietošanu bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tādēļ bērniem līdz 12 gadiem jālieto klaritromicīna suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).

Atkarībā no izraisošā mikroorganisma un slimības smaguma, ārstēšanas ilgums parasti ir 5-10 dienas. Klacid 125 mg/5 ml rekomendējamās dienas devas bērniem ir apkopotas tabulā, un par pamatu ir ņemts ieteikums lietot preparātu 7,5 mg/kg divas reizes dienā. Devas līdz pat 500 mg divas reizes dienā lieto smagu infekciju ārstēšanai. Pagatavoto suspensiju var lietot atsevišķi vai kopā ar maltīti, un var lietot kopā ar pienu.

Klacid 125 mg/5 ml deva, ņemot vērā ķermeņa masu (kg)

Ķermeņa masa*

(kg)

Aptuvenais vecums

(gadi)

Deva

(ml)

divreiz dienā

Dozēšana divreiz dienā (mg)

8-11

1-2

2,50

62,5

12-19

3-6

5,00

125

20-29

7-9

7,50

187,5

30-40

10-12

10,00

250

* Bērniem, kuru ķermeņa masa <8 kg, devu aprēķina uz kg ķermeņa masas (aptuveni 7,5 mg/kg divas reizes dienā).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Bērniem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu mazāku par 30 ml/min/1.73 m², klaritromicīna deva jāsamazina uz pusi, t.i., 250 mg vienu reizi dienā vai 250 mg divas reizes dienā smagāku infekciju gadījumā. Šiem pacientiem terapija nedrīkst būt ilgāka par 14 dienām.

Lietošanas veids

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdu antibiotikām un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar sekojošajām zālēm: astemizols, cisaprīds, domperidons, pimozīds, terfenadīns, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp, kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar tikagreloru vai ranolazīnu.

Vienlaikus klaritromicīna un melnā rudzu grauda alkaloīdu (piem., ergotamīna vai dihidroergotamīna) lietošana ir kontrindicēta, jo tas var izraisīt melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietojamu midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kuriem anamnēzē ir bijusi QT intervāla pagarināšanās (iedzimta vai dokumentēta iegūta QT intervāla pagarināšanās) vai ventrikulāra kardiāla aritmija, iekaitot torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus).

Palielināta miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes riska dēļ klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem), ko intensīvi metabolizē CYP3A4 (lovastatīns vai simvastatīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti ar hipokaliēmiju (QT intervāla pagarināšanās risks).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir smaga aknu mazspēja kombinācijā ar nieru darbības traucējumiem.

Tāpat kā citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru gadījumā – klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kuri lieto kolhicīnu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Bez rūpīgas riska un ieguvuma izvērtēšanas ārsts nedrīkst nozīmēt klaritromicīna suspensiju grūtniecēm, īpaši pirmo trīs grūtniecības mēnešu laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Klaritromicīns tiek metabolizēts galvenokārt ar aknu palīdzību. Tādēļ jāievēro piesardzība gadījumos, kad šo antibiotiku lieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad zāles tiek lietotas pacientiem ar vidējiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem.

Ir saņemti ziņojumi par aknu darbības traucējumiem, tai skaitā paaugstinātiem aknu enzīmiem, kā arī hepatocelulāru un/vai holestātisku hepatītu ar vai bez dzeltes, lietojot klaritromicīnu. Šie aknu darbības traucējumi var būt smagi un parasti ir atgriezeniski. Ir ziņots par letāliem aknu mazspējas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem var būt kāda iepriekšēja aknu slimība vai varbūt tika lietotas kādas citas hepatotoksiskas zāles. Pacientiem iesaka pārtraukt terapiju un konsultēties ar savu ārstu, ja parādās tādas aknu slimības pazīmes un simptomi kā anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze vai jutīgs vēders.

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tajā skaitā makrolīdiem, ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, kas var būt no viegla līdz dzīvību apdraudošam. Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz kolītam, kas var izraisīt nāvi. Antibakteriālo līdzekļu terapija izmaina normālo zarnu mikrofloru, kas var novest pie C. difficile pārmērīgas savairošanās. Jārēķinās ar to, ka visiem pacientiem, kuriem ir caureja, lietojot antibiotikas, var rasties CDIC. Ir ziņots, ka CDIC var attīstīties vairāk nekā divus mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas, tāpēc nepieciešama rūpīga slimības vēsture. Tādēļ, neskatoties uz indikāciju, jāapsver klaritromicīna terapijas pārtraukšana. Jāveic mikrobu testēšana un jāuzsāk adekvāta terapija. Jāizvairās no tādu zāļu lietošanas, kas kavē zarnu peristaltiku.

Kolhicīns

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par kolhicīna toksicitāti vienlaicīgas klaritromicīna un kolhicīna lietošanas gadījumā, īpaši gados vecākiem pacientiem. Daži no šiem gadījumiem bijuši pacientiem ar nieru mazspēju. Ziņots par nāves iestāšanos dažiem no šiem pacientiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klaritromicīna un kolhicīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Iesaka ievērot piesardzību, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un triazolbenzoldiazepīnus, piemēram, triazolāmu un intravenozu vai oromukozālu midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iesaka ievērot piesardzību, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un citas ototoksiskas zāles, īpaši aminoglikozīdus. Terapijas laikā un pēc tās jānovēro vestibulārās un dzirdes funkcijas.

Kardiovaskulārie notikumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar makrolīdiem, tostarp klaritromicīnu, tika novērots pagarināts QT intervāls, kas atspoguļo ietekmi uz sirds repolarizāciju, kas izraisa sirds aritmijas un torsades de pointes attīstības risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Paaugstināta pagarināta QT intervāla un ventrikulārās aritmijas riska (tostarp torsades de pointes) dēļ, klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta: pacientiem, kuri lieto jebkuru astemizolu, cisaprīdu, domperidonu, pimozīdu un terfenadīnu; pacientiem ar hipokaliēmiju; un pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos vai ventrikulāru aritmiju anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Turklāt klaritromicīs jālieto piesardzīgi šādiem pacientiem:

pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds mazspēju, vadīšanas traucējumiem vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

pacientiem ar hipomagniēmiju;

pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, kas nav kontrindicētas.

Epidemioloģisko pētījumu, kur tika pētīti ar makrolīdiem saistītu nevēlamu kardiovaskulāro iznākumu riski, rezultāti atšķiras. Dažos novērojumu pētījumos tika atklāts rets īslaicīgas aritmijas, miokarda infarkta un kardiovaskulāras mirstības risks, kas saistīts ar makrolīdiem, tostarp ar klaritromicīnu. Klaritromicīna ordinēšanas laikā šie konstatējumi jāņem vērā, novērtējot ieguvumus no ārstēšanas.

Pneimonija

Ņemot vērā pieaugošo Streptococcus pneumoniae rezistenci pret makrolīdiem, ir svarīgi veikt jutības testus, ja klaritromicīns tiek ordinēts sadzīves pneimonijas gadījumā. Hospitālās pneimonijas gadījumā klaritromicīns jālieto kombinācijā ar citām piemērotām antibiotikām.

Vieglas un vidēji smagas ādas un mīksto audu infekcijas

Visbiežāk šīs infekcijas izraisa Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kas abi var būt rezistenti pret makrolīdiem. Tādēļ ir svarīgi veikt jutības pārbaudi. Gadījumos, kad nevar lietot bēta-laktāma antibiotikas (piem., alerģija), pirmās izvēles zāles var būt citas antibiotikas, piemēram, klindamicīns. Pašreiz tiek uzskatīts, ka makrolīdiem ir loma dažos ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, piemēram, ko izraisa Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris un roze, kā arī situācijās, kad nevar lietot penicilīna grupas zāles.

Gadījumā, ja tiek novērotas smagas akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, anafilakse, smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)), klaritromicīna terapija ir nekavējoties jāpārtrauc un steidzami jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Klaritromicīnu jālieto piesardzīgi vienlaikus ar zālēm, kas inducē citohroma CYP3A4 enzīmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Vienlaikus klaritromicīna lietošana ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, izrakstot klaritromicīnu kopā ar citiem statīniem. Ir ziņots par rabdomiolīzi pacientiem, kuri lieto klaritromicīnu un statīnus. Pacienti jānovēro, vai nerodas miopātijas pazīmes un simptomi. Situācijā, kad nav iespējams izvairīties no vienlaikus klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams izrakstīt vismazāko reģistrēto statīna devu. Jāapsver tādu statīnu, kas nav atkarīgi no CYP3A metabolisma (piemēram, fluvastatīns), lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns

Vienlaikus klaritromicīna un perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu (piem., sulfonilurīnvielas atvasinājumu) un/vai insulīna lietošana var izraisīt būtisku hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Perorālie antikoagulanti

Ja klaritromicīnu lieto vienlaikus ar varfarīnu, ir iespējams nopietns hemorāģijas risks un būtisks starptautiskā normalizētā koeficienta (INR) un protrombīna laika pieaugums (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klaritromicīna un perorālo antikoagulantu vienlaikus lietošanas laikā pacientiem bieži jākontrolē INR un protrombīna laiks.

Jebkādas pretmikrobu terapijas, piemēram, klaritromicīna lietošana, lai ārstētu H. pylori infekciju, var radīt zāļu rezistentus mikroorganismus.

Ilgstoša klaritromicīna lietošana, tāpat kā lietojot citas antibiotikas, izraisa kolonizāciju ar pastiprinātu nejutīgu baktēriju un sēnīšu savairošanos. Ja rodas superinfekcijas, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Uzmanība jāpievērš arī krusteniskās rezistences veidošanās iespējamībai starp klaritromicīnu un citām makrolīdu grupas antibiotikām, kā arī linkomicīnu un klindamicīnu.

Palīgvielas

Klaritromicīna granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur saharozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību. Saharozes daudzums jāņem vērā, izrakstot zāles pacientiem ar diabētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā pastāv iespēja attīstīties nopietniem zāļu mijiedarbības efektiem, sekojošo zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta.

Astemizols, cisaprīds, domperidons, pimozīds un terfenadīns

Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes. Līdzīga iedarbība tika novērota pacientiem, kuri vienlaikus lietoja klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ziņots par to, ka makrolīdi izmaina terfenadīna metabolismu, izraisot paaugstinātu terfenadīna līmeni, kas savukārt reizēm ir bijis saistīts ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta seruma līmeņa paaugstināšanos divas līdz trīs reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmu ietekmi. Līdzīga iedarbība novērota, vienlaikus lietojot astemizolu un citus makrolīdus.

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Ziņojumi pēcreģistrācijas laikā liecina, ka klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna vienlaicīga lietošana ir bijusi saistīta ar akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti, kas raksturojas ar asinsvadu spazmām, išēmiju ekstremitātēs un citos audos, ieskaitot centrālo nervu sistēmu. Vienlaicīga klaritromicīna un melnā rudzu grauda alkaloīdu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Perorāls midazolāms

Kad midazolāmu lietoja vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc iekšķīgas midazolāma lietošanas tā AUC pieaug 7 reizes. Jāizvairās no vienlaicīgas midazolāma un klaritromicīna lietošanas iekšķīgi. (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Klaritromicīna lietošana vienlaikus ar lovastatīnu un simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo šos statīnus aktīvi metabolizē CYP3A4 un, lietojot vienlaikus ar klaritromicīnu, palielinās to koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina miopātijas, tai skaitā, rabdomiolīzes risku. Ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi saistībā ar pacientiem, kuri vienlaikus ar klaritromicīnu lietoja šos statīnus. Ja nevar izvairīties no klaritromicīna lietošanas, terapijas laikā uz laiku jāaptur lovastatīna un simvastatīna lietošana.

Jāievēro piesardzība, klaritromicīnu izrakstot vienlaikus ar statīniem. Gadījumos, kad nevar izvairīties no vienlaikus klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams izrakstīt mazāko reģistrēto statīna devu. Var apsvērt tāda statīna lietošanu, kura metabolisms nav atkarīgs no CYP3A (piem., fluvastatīns). Pacienti jānovēro, vai nerodas miopātijas pazīmes un simptomi.

Citu zāļu ietekme uz klaritromicīnu

Zāles, kas ir CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle), var inducēt klaritromicīna metabolismu. Tas var izraisīt subterapeitisku klaritromicīna līmeni, novedot pie samazinātas efektivitātes. Turklāt var būt nepieciešams novērot CYP3A induktora līmeni plazmā, kas varētu būt paaugstināts klaritromicīna izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ (skatīt arī atbilstošo izmantotā CYP3A4 induktora zāļu informāciju). Venlaikus rifabutīna un klaritromicīna lietošanas rezultātā pieaug rifabutīna un samazinās klaritromicīna līmenis serumā, kā arī paaugstinās uveīta risks.

Ir zināms vai domājams, ka sekojošās zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; var būt nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana vai alternatīvas ārstēšanas apsvēršana.

Efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns

Tādi citohroma P450 metabolās sistēmas spēcīgie induktori kā efavirenzs, nevirapinīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var pastiprināt klaritromicīna metabolismu un tādā veidā samazināt klaritromicīna līmeni plazmā, tajā pašā laikā paaugstinot 14-OH-klaritromicīna, metabolīta, kas arī ir mikrobioloģiski aktīvs, līmeni plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte dažādām baktērijām ir dažāda, tad, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un enzīmu induktorus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var tikt pavājināta.

Etravirīns

Etravirīns samazina klaritromicīna iedarbību; taču, aktīvā metabolīta, 14-OH-klaritromicīna, koncentrācija bija paaugstināta. Tā kā 14-OH-klaritromicīnam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium complex (MAC), kopējā aktivitāte pret šo patogēnu var būt izmainīta, tādēļ jāapsver klaritromicīnam alternatīvas MAC terapijas iespējas.

Flukonazols

Divdesmit vienam veselam brīvprātīgajam flukonazola 200 mg dienā un klaritromicīna 500 mg divreiz dienā vienlaicīga lietošana izsauca vidējās līdzsvara stāvokļa minimālās klaritromicīna koncentrācijas (C_min) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) pieaugumu, attiecīgi par 33% un 18%. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas laikā netika būtiski ietekmēta aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija. Nav nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana.

Ritonavīrs

Farmakokinētisks pētījums ir pierādījis, ka vienlaicīga 200 mg ritonavīra katras astoņas stundas un 500 mg klaritromicīna katras 12 stundas lietošana izraisīja ievērojamu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonavīru, klaritromicīna C_max palielinājās par 31%, C_min palielinājās par 182% un AUC palielinājās par 77%. Tika novērots būtībā pilnīgs 14-OH-klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ, pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, jāapsver sekojošā devu pielāgošana:

Pacientiem ar CL_CR 30-60 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 50%.

Pacientiem ar CL_CR <30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75%.

Par 1 g dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru.

Līdzīga devu pielāgošana jāņem vērā pacientiem ar samazinātu nieru funkciju, kad ritonavīru lieto kā farmakokinētisko pastiprinātāju kombinācijā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, tajā skaitā atazanavīru un sahinavīru (skatīt zemāk apakšpunktā – Abpusējas zāļu mijiedarbības).

Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm

Ar CYP3A saistītas mijiedarbības

Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A, lietošana var tikt saistīta ar zāļu koncentrāciju paaugstināšanos, kas var pastiprināt vai paildzināt vienlaikus lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti un blakusparādības.

QT intervāla pagarināšanās un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardijas, kambaru fibrilācijas un torsades de pointes, riska dēļ, klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri saņem CYP3A substrātus astemizolu, cisaprīdu, domperidonu, pimozīdu un terfenadīnu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Klaritromicīna lietošana ir kontrindicēta arī vienlaicīgi ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem, perorālu midazolāmu, HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, ko galvenokārt metabolizē CYP3A4 (piemēram, lovastatīnu un simvastatīnu), kolhicīnu, tikagreloru un ranolazīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar citām zālēm, zināmām kā CYP3A enzīmu substrāti, īpaši, ja CYP3A substrātam ir samazināta drošuma robeža (piem., karbamazepīns) un/vai substrāts tiek intensīvi metabolizēts ar šo enzīmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu, ir jāapsver devas pielāgošana un, kad iespējams, stingri jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā. Ir zināms vai domājams, ka sekojošās zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu (saraksts nav pilnīgs): alprazolāms, karbamazepīns, cilostazols, ciklosporīns, dizopiramīds, ibrutinibs, metilprednizolons, midazolāms (intravenozs), omeprazols, perorālie antikoagulanti (piem., varfarīns), atipiski neiroleptiskie līdzekļi (piem., kvetiapīns), hinidīns, rifabutīns, sildenafils, sirolims, takrolims, triazolāms un vinblastīns.

Zāļu starpā, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem caur citiem izoenzīmiem citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir arī fenitoīns, teofilīns un valproāts.

Vienlaikus klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas gadījumā pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par hipoglikēmiju. Tādēļ vienlaikus klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas laikā jāuzrauga glikozes līmenis asinīs.

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns

Dažu hipoglikemizējošo līdzekļu, piemēram, nateglinīda un repaglinīda lietošanas gadījumā klaritromicīns var nomākt CYP3A enzīmu, kas, lietojot šīs zāles vienlaikus, var izraisīt hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes līmeņa uzraudzība.

Antiaritmiskie līdzekļi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par torsades de pointes, kas radies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas laikā. Šīs zāles lietojot vienlaicīgi ar klaritromicīnu, jākontrolē, vai elektrokardiogrammā neparādās QT pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē hinidīna un dizopiramīda līmenis serumā.

Omeprazols

Klaritromicīns (500 mg katras 8 stundas) tika lietots veseliem pieaugušajiem kombinācijā ar omeprazolu (40 mg katru dienu). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, omeprazola līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā bija palielināta (C_max, AUC_0‑24, un t_1/2 palielinājās attiecīgi par 30%, 89% un 34%). Vidējā 24 stundu kuņģa pH vērtība bija 5,2, lietojot tikai omeprazolu, un 5,7, kad kopā ar omeprazolu tika lietots klaritromicīns.

Sildenafils, tadalafils un vardenafils

Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A, un vienlaicīgi lietotais klaritromicīns var nomākt CYP3A. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var novest pie pastiprinātas fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbības. Lietojot kopā ar klaritromicīnu, jāapsver sildenafila, tadalafila un vardenafila devas samazināšana.

Teofilīns, karbamazepīns

Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu (p ≤0,05) cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna līmeņa paaugstināšanos, kad kādas no šīm zālēm tika lietotas vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Iespējams, jāapsver devas samazināšana.

Tolterodīns

Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 izoformas 2D6 (CYP2D6) starpniecību. Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas daļā CYP3A inhibīcijas rezultātā būtiski paaugstinās tolterodīna koncentrācija serumā. CYP3A inhibitoru, tādu kā klaritromicīns, klātbūtnē populācijas daļai ar vāju CYP2D6 metabolismu, var būt nepieciešama tolterodīna devas samazināšana.

Triazolobenzodiazepīni (piem., alprazolāms, midazolāms, triazolāms)

Kad midazolāmu lietoja vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC pieaug 2,7 reizes. Pacients rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu, ja vienlaicīgi tiek lietots midazolāms intravenozi un klaritromicīns. Oromukozāla midazolāma lietošana, kas varētu apiet zāļu presistēmisku elimināciju, iespējams, radīs līdzīgu mijiedarbību tai, kas novērota pēc intravenozas, nevis iekšķīgas midazolāma lietošanas. Tāda pati piesardzība lietošanā jāievēro attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, ieskaitot triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kuru eliminācija nav atkarīga no CYP3A (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu nav raksturīga.

Ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainību un apjukumu), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā iedarbība.

Citas zāļu mijiedarbības

Aminoglikozīdi

Ieteicama piesardzība gadījumos, kad klaritromicīns tiek lietots vienlaikus ar citām ototoksiskām zālēm, īpaši, aminoglikozīdiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolhicīns

Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izvades mediatora, P-glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdi inhibē CYP3A un Pgp. Ja klaritromicīnu un kolhicīnu lieto vienlaicīgi, klaritromicīna izraisītā Pgp un/vai CYP3A inhibīcija var izraisīt kolhicīna iedarbības pastiprināšanos. Klaritromicīna un kolhicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Domājams, ka digoksīns ir izvades mediatora, P-glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns inhibē Pgp. Ja klaritromicīnu un digoksīnu lieto vienlaicīgi, klaritromicīna izraisītā Pgp inhibīcija var izraisīt digoksīna iedarbības pastiprināšanos. Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi arī par paaugstinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri saņem klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu. Dažiem pacientiem ir bijušas klīniskas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, tajā skaitā potenciāli letālas aritmijas. Vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas laikā rūpīgi jāseko digoksīna koncentrācijai serumā.

Zidovudīns

Pieaugušiem ar HIV inficētiem pacientiem vienlaicīga klaritromicīna tablešu un zidovudīna iekšķīga lietošana var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Tā kā šķiet, ka klaritromicīns iejaucas vienlaicīgi iekšķīgi lietotā zidovudīna absorbcijā, šo mijiedarbību lielā mērā var novērst, pielāgojot klaritromicīna un zidovudīna devas tā, lai tiktu ievērots 4 stundu intervāls starp šo divu zāļu lietošanu. Šī mijiedarbība, šķiet, neattiecas uz ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem, kuri saņem klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai dideoksiinozīnu. Šī mijiedarbība ir maz ticama, ja klaritromicīns tiek lietots intravenozas infūzijas veidā.

Fenitoīns un valproāts

Ir saņemti spontāni un publicēti ziņojumi par CYP3A inhibitoru, tajā skaitā klaritromicīna mijiedarbību ar zālēm, kas, domājams, netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību (piem., fenitoīns un valproāts). Ieteicams noteikt šo zāļu līmeni serumā, ja tās lieto vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Ir ziņots par paaugstinātu līmeni serumā.

Abpusējas zāļu mijiedarbības

Atazanavīrs

Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un atazanavīra (400 mg vienreiz dienā) lietošanas rezultātā 2 reizes paaugstinājās klaritromicīna iedarbība, par 70% samazinājās 14-OH-klaritromicīna iedarbība, un par 28% palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēju nieru darbību (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina par 75%, lietojot nepieciešamo klaritromicīna zāļu formu. Par 1000 mg dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem.

Kalcija kanālu blokatori

Hipotensijas riska dēļ ieteicams ievērot piesardzību, ja klaritromicīns tiek lietots vienlaikus ar kalcija kanālu blokatoru, ko metabolizē CYP3A4 (piem., verapamilu, amlodipīnu, diltiazemu). Mijiedarbības dēļ var paaugstināties klaritromicīna un kalcija kanālu blokatora koncentrācija plazmā. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto klaritromicīnu un verapamilu, novērota hipotensija, bradiaritmijas un pienskābā acidoze.

Itrakonazols

Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var paaugstināt itrakonazola līmeni plazmā, un itrakonazols var paaugstināt klaritromicīna līmeni plazmā. Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem itrakonazolu un klaritromicīnu, būtu rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātās vai pagarinātās farmakoloģiskās iedarbības pazīmes un simptomi.

Sahinavīrs

Gan klaritromicīns, gan sahinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Divpadsmit veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un sahinavīra (mīkstās želatīna kapsulas, 1200 mg trīsreiz dienā) lietošanas laikā novēroja sahinavīra līdzsvara stāvokļa AUC un C_max lielumus, kas bija attiecīgi par 177% un 187% augstāki nekā, lietojot sahinavīru vienu pašu. Klaritromicīna AUC un C_max lielumi bija par aptuveni 40% augstāki nekā, lietojot klaritromicīnu vienu pašu. Devas/zāļu formas pētījumos noskaidrots, ka limitētas vienlaicīgas lietošanas laikā nav nepieciešama šo abu zāļu devu pielāgošana. Zāļu mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīra cietās želatīna kapsulas. Novērojumi no zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti tikai ar sahinavīru, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīra/ritonavīra terapiju. Ja sahinavīru lieto kopā ar ritonavīru, ir jāņem vērā iespējamā ritonavīra ietekme uz klaritromicīnu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klaritromicīna lietošanas drošums grūtniecības periodā nav noskaidrots. Ņemot vērā dažādos rezultātus, kas iegūti pētījumos ar pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem, nevar izslēgt embriofetālās attīstības blakusparādību iespējamību. Tādēļ, lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, rūpīgi neapsverot ieguvumus pret riskiem.

Barošana ar krūti

Klaritromicīna lietošanas drošums krūts barošanas laikā nav noskaidrots. Klaritromicīns izdalās mātes pienā cilvēkiem.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumos ar žurkām nav pierādījumu par kaitīgu iedarbību (skatīt apakšpunktu 5.3).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav datu par klaritromicīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pirms pacients vada vai apkalpo mehānismus, ir jāņem vērā, ka, lietojot šīs zāles, potenciāli var rasties reibonis, vertigo, apjukums un dezorientācija.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās un biežās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju gan bērniem, gan pieaugušajiem ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas intensitātes un ir saskaņā ar zināmo drošuma profilu makrolīdu antibiotikām (skatīt 4.8. apakšpunkta b sadaļu).

Klīnisko pētījumu laikā netika novērotas būtiskas atšķirības šo kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežumā starp pacientu populācijām ar vai bez iepriekšējas mikobaktēriju infekcijas.

b. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sekojošā tabula atspoguļo ziņotās blakusparādības no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes ar klaritromicīna tūlītējas izdales tabletēm, granulām iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, pulveri infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, ilgstošās darbības tabletēm un modificētas darbības tabletēm.

Blakusparādības, kas uzskatāmas par vismaz iespējami saistītām ar klaritromicīnu, ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam, izmantojot sekojošo iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (blakusparādības no pēcreģistrācijas pieredzes; nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā, kad nopietnību bija iespējams novērtēt.

Orgānu sistēmas grupa

Ļoti bieži

≥1/10

Bieži

≥1/100 līdz <1/10

Retāk

≥1/1000 līdz <1/100

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Celulīts¹, kandidoze, gastroenterīts², infekcija³, vagināla infekcija

Pseidomembranozs kolīts, roze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija, neitropēnija⁴, trombocitēmija³, eozinofīlija⁴

Agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi⁵

Anafilaktoīda reakcija¹, hipersensitivitāte

Anafilaktiska reakcija, angioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nemiers, nervozitāte³

Psihotiski traucējumi, apjukuma stāvoklis, depersonalizācija, depresija, dezorientācija, halucinācijas, patoloģiski sapņi, mānija

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas izmaiņas, galvassāpes

Samaņas zudums¹, diskinēzija¹, reibonis, miegainība, tremors

Krampji, garšas zudums, ožas traucējumi, ožas zudums, parestēzija

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds apstāšanās¹, priekškambaru fibrilācija¹, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā, ekstrasistoles¹, sirdsklauves

Torsades de pointes, ventrikulāra tahikardija,

ventrikulāra fibrilācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Vazodilatācija¹

Asiņošana

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Astma¹, asiņošana no deguna², plaušu embolija¹

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, vemšana, dispepsija, slikta dūša, sāpes vēderā

Ezofagīts¹, gastroezofagāla refluksa slimība², gastrīts, proktalģija², stomatīts, glosīts, vēdera uzpūšanās⁴, aizcietējumi, sausa mute, atraugas, meteorisms

Akūts pankreatīts, mēles krāsas maiņa, zobu krāsas maiņa

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Patoloģiski aknu funkcijas testi

Holestāze⁴, hepatīts⁴, paaugstināta alanīna aminotransferāze, paaugstināta aspartāta aminotransferāze, paaugstināta gamma glutamiltransferāze⁴

Aknu mazspēja, hepatocelulāra dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, hiperhidroze

Bullozs dermatīts¹, nieze, nātrene, makulo-papulāri izsitumi³

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)), akne

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas³, skeleta muskuļu stīvums¹, mialģija²

Rabdomiolīze², miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs¹, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs¹

Nieru mazspēja, intersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Flebīts injekcijas vietā¹

Sāpes injekcijas vietā¹, iekaisums injekcijas vietā¹

Nespēks⁴, drudzis³, astēnija, sāpes krūtīs⁴, drebuļi⁴, nogurums⁴

Izmeklējumi

Patoloģiska albumīnu globulīnu attiecība¹, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs⁴, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs⁴

Paaugstināts starptautiskais normalizētais koeficients, pagarināts protrombīna laiks, patoloģiska urīna krāsa

¹ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - pulveris injekciju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

² Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - ilgstošās darbības tabletes

³ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

⁴ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - tūlītējas izdales tabletes

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Flebīts injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, asinsvada punkcijas vietas sāpes un iekaisums injekcijas vietā ir specifiski tikai klaritromicīna intravenozajai zāļu formai.

Dažos ziņojumus par rabdomiolīzi, klaritromicīns tika lietots vienlaikus ar citām zālēm, kas tiek saistītas ar rabdomiolīzi (piemēram, statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai allopuritolu) (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainība un apjukums), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu (skatīt sadaļu e).

d. Pediatriskā populācija

Ir veikti klīniskie pētījumi par klaritromicīna suspensijas bērniem lietošanu vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tādēļ, bērniem vecumā līdz 12 gadiem jālieto klaritromicīna suspensija bērniem.

Bērniem ir sagaidāms tāds pats blakusparādību biežums, veids un smagums kā pieaugušajiem.

e. Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nomāktu imūno sistēmu

Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas, lai ārstētu mikobaktēriju infekcijas, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas vai blakus saslimšanu pamata pazīmēm.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg kopējām klaritromicīna dienas devām, bija: slikta dūša, vemšana, garšas izmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, meteorisms, galvassāpes, aizcietējumi, dzirdes traucējumi, paaugstināts seruma glutamīnoksalskābes transamināzes (SGOT jeb ASAT) un seruma glutamāta piruvāta transamināzes (SGPT jeb ALAT) līmenis. Papildus retāk tika ziņots par aizdusu, bezmiegu un sausumu mutē. Sastopamība bija salīdzināma pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti bija 3 līdz 4 reizes biežāka tiem pacientiem, kuri saņēma klaritromicīnu kopējā dienas devā 4000 mg.

Šiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot tās vērtības, kas bija ārpus katra atsevišķā testa rādītāja nopietni izmainītā līmeņa (t.i., izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, apmēram 2%-3% šo pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg dienā klaritromicīna, bija izteikti paaugstināts SGOT jeb ASAT un SGPT jeb ALAT līmenis, kā arī patoloģiski zems balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam abās šajās pacientu grupās bija arī paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs (BUN). Nedaudz lielāka visu parametru, izņemot balto asins šūnu skaitu, patoloģisko vērtību sastopamība tika novērota pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi liecina, ka liela klaritromicīna daudzuma iekšķīga lietošana var izraisīt gastrointestinālus simptomus. Kāds pacients, kam anamnēzē bija bipolāri traucējumi, lietoja astoņus gramus klaritromicīna, un viņam radās psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīda uzvedība, hipokaliēmija un hipoksēmija.

Pārdozēšanas gadījumā radušās blakusparādības likvidē, ātri izvadot neabsorbētās zāles un pielietojot vispārējus pasākumus. Tāpat kā citu makrolīdu, arī klaritromicīna lietošanas gadījumā nav gaidāms, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze būtiski ietekmēs tā līmeni serumā.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretmikrobu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, makrolīds

ATĶ kods: J01FA09

Klaritromicīns ir pussintētisks A eritromicīna atvasinājums.

Mikrobioloģija

Klaritromicīna antibakteriālā darbība izpaužas, saistoties pie jutīgu baktēriju 50ās ribosomālās apakšvienības un nomācot olbaltumvielu sintēzi.

Klaritromicīns ir uzrādījis augstu in vitro aktivitāti gan pret baktēriju standartcelmiem, gan pret izolātiem no klīniskiem pacientiem. Tas ļoti spēcīgi darbojas pret plašu aerobo un anaerobo grampozitīvo un gramnegatīvo mikroorganismu spektru. Klaritromicīna minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) parasti ir divas reizes mazāka nekā eritromicīna MIK.

Arī klaritromicīna 14-hidroksimetabolītam, kas veidojas kā pirmā loka metabolīts, piemīt pretmikrobā darbība. Šī metabolīta MIK ir tāda pati kā sākotnējā savienojuma MIK vai vienu līdz divas reizes mazāka, izņemot pret H. influenzae, pret kuru 14‑hidroksimetabolīts ir divreiz aktīvāks nekā sākotnējais savienojums. Sākotnējais savienojums un 14-hidroksimetabolīts atkarībā no mikroorganismu celma uzrāda vai nu papildus vai sinerģisku iedarbību uz H. influenzae gan in vitro, gan in vivo. Klaritromicīns darbojas baktericīdi pret vairākiem baktēriju celmiem.

Robežkoncentrācijas

Eiropas Pretmikrobu līdzekļu jutības noteikšanas komiteja (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) ir izstrādājusi sekojošas robežkoncentrācijas klaritromicīnam, lai atdalītu jutīgus organismus no rezistentiem.

Robežkoncentrācijas (MIK, μg/ml)

Mikroorganisms

Jutīgs (≤)

Rezistents (>)

Streptococcus sugas

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Staphylococcus sugas

1 μg/ml

2 μg/ml

Haemophilus sugas

1 μg/ml

32 μg/ml

Moraxella catarrhalis

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Klaritromicīns tiek lietots H. pylori izskaušanai, minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) ir ≤0,25 μg/ml, ko Klīnisko un laboratorijas standartu institūts (CLSI) ir atzinis kā jutības robežkoncentrāciju.

In vitro klaritromicīns parasti ir aktīvs pret šādiem mikroorganismiem.

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi: Staphylococcus aureus (meticilīnjutīgie), Streptococcus pyogenes (A grupas beta hemolītiskie streptokoki), alfa hemolītiskie streptokoki (viridans grupa), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.

Mikoplazmas: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Citi mikroorganismi: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Chlamydia pneumoniae.

Anaerobi mikroorganismi: pret makrolīdiem jutīgi Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Peptococcus sugas, Peptostreptococcus sugas, Propionibacterium acnes.

Klaritromicīns darbojas baktericīdi pret vairākiem baktēriju celmiem. Šādi mikroorganismi ir Haemphylus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori un Campylobacter sugas.

Iegūtās rezistences izplatība atsevišķām sugām var atšķirties ģeogrāfiski un laika ziņā, un ir vēlama vietēja informācija par rezistenci, īpaši, ārstējot smagas infekcijas. Pēc nepieciešamības jālūdz speciālista padoms, kad vietējā rezistences izplatība ir tāda, ka zāļu lietderība ir apšaubāma vismaz dažu infekciju veidu gadījumā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas klaritromicīns no gastrointestinālā trakta uzsūcas ātri un labi. Mikrobioloģiski aktīvais 14-OH-klaritromicīns veidojas pirmā loka metabolismā. Klaritromicīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo ēdiens neietekmē bioloģisko pieejamību. Ēdiens nedaudz aizkavē klaritromicīna uzsūkšanās sākšanos un 14-hidroksimetabolīta veidošanos. Lai gan klaritromicīna farmakokinētika nav lineāra, līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 2 ārstēšanas dienu laikā. 14‑OH-klaritromicīns ir galvenais urīnā nosakāmais metabolīts, un tas veido 10-15% devas. Lielākā daļa (no atlikušās devas) tiek izvadīta ar fēcēm, galvenokārt ar žulti. 5-10% pamatsavienojuma konstatējami fēcēs.

Izkliede, biotransformācija un eliminācija

Klaritromicīns audos nodrošina vairākas reizes augstāku koncentrāciju nekā cirkulējošais zāļu līmenis. Palielināts klaritromicīna līmenis konstatēts gan mandeļu, gan plaušu audos. Vidusauss šķidrumā klaritromicīns nokļūst lielākā koncentrācijā nekā serumā. Terapeitiskā līmenī 80% klaritromicīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Klacid 125 mg/5 ml nesatur tartrazīnu vai citus azo-atvasinājumus, laktozi un glutēnu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Klaritromicīna suspensijas akūta perorāla LD₅₀, lietojot 3 dienas vecām pelēm, bija 1290 mg/kg tēviņiem un 1230 mg/kg mātītēm. LD₅₀ vērtības 3 dienas vecām žurkām bija 1330 mg/kg tēviņiem un 1270 mg/kg mātītēm. Salīdzinājumam – perorāli lietota klaritromicīna LD₅₀ ir aptuveni 2700 mg/kg pieaugušām pelēm un aptuveni 3000 mg/kg pieaugušām žurkām. Šie rezultāti atbilst citām penicilīna, cefalosporīnu un makrolīdu grupas antibiotikām, kur LD₅₀ dzīvnieku mazuļiem parasti ir zemāka nekā pieaugušiem dzīvniekiem.

Pirmajās zāļu lietošanas dienās gan pelēm, gan žurkām mazinājās ķermeņa masa vai bija nomākta tās palielināšanās, mazinājās zīšana un spontānās kustības. Secējot mirušo dzīvniekus konstatēja tumši sarkanas plaušas pelēm un aptuveni 25% žurku; arī žurkām, kuras ārstēja ar 2197 mg/kg klaritromicīna suspensijas vai lielāku devu konstatēja sarkanīgi melnu vielu zarnās, iespējams, asiņošanas dēļ. Uzskatīja, ka šo dzīvnieku nāve iestājās sakarā ar organisma novājināšanos, saistītu ar zīšanas nomākumu vai zarnu asiņošanu.

Piecu dienu vecām žurkām (pirms zīdīšanas pārtraukšanas) 2 nedēļas lietoja klaritromicīna suspensijas zāļu formu pa 0, 15, 55 un 200 mg/kg dienā. Dzīvniekiem, kas bija 200 mg/kg dienas devas terapeitiskā grupā, salīdzinot ar kontrolgrupas dzīvniekiem, mazinājās ķermeņa masas pieaugums, vidējais hemoglobīna un hematokrīta līmenis un palielinājās vidējā relatīvā nieru masa. Šīs terapeitiskās grupas dzīvniekiem novēroja arī ar ārstēšanu saistītu minimālu vai vieglu multifokālu intrahepātisko žultsvadu epitēlija vakuolāru deģenerāciju un palielinātu nefrītisku bojājumu sastopamību. Deva bez toksiskas ietekmes šai pētījumā bija 55 mg/kg dienā.

Tika veikts perorāls toksiskuma pētījums, kura laikā nenobriedušām žurkām 6 nedēļas lietoja klaritromicīna suspensiju (granulas suspensijas pagatavošanai) pa 0, 15, 50 un 150 mg/kg dienā. Nāves gadījumu nebija, un vienīgā novērotā klīniskā pazīme bija pārmērīga siekalošanās dažiem dzīvniekiem, lietojot lielāko devu, 1-2 h pēc zāļu lietošanas pēdējo 3 nedēļu lietošanas laikā. Žurkām 150 mg/kg devas grupā, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem, bija mazāka ķermeņa masa pirmajās 3 nedēļās un tām novēroja samazinātu vidējo albumīna līmeni serumā un palielinātu vidējo relatīvo aknu masu. Ar ārstēšanu saistītas makro- vai mikroskopiskas histopatoloģiskas pārmaiņas nekonstatēja. Žurkām deva 150 mg/kg dienā radīja nelielu toksiskumu, un uzskatīja, ka deva bez toksiskas ietekmes ir 50 mg/kg dienā.

Jaunus, 3 nedēļas vecus dzinējsuņus ārstēja, 4 nedēļas perorāli lietojot 0, 30, 100 vai 300 mg/kg klaritromicīna dienā, pēc tam ievērojot 4 nedēļas ilgu atlabšanas periodu. Nāves gadījumu nebija un dzīvnieku vispārējā stāvokļa pārmaiņas nenovēroja. Sekcijā patoloģiju nekonstatēja. Veicot histoloģisku izmeklēšanu, gaismas mikroskopijā redzēja tauku izgulsnējumus centrilobulāros hepatocītos un šūnu infiltrāciju portālos laukos, elektronmikroskopijā 300 mg/kg dienas devas grupā konstatēja tauku pilienus aknu šūnās. Uzskatīja, ka toksiskā deva jauniem dzinējsuņiem ir lielāka nekā 300 mg/kg, un deva bez toksiskas iedarbības ir 100 mg/kg.

Auglība, vairošanās un teratoģenēze

Auglības un vairošanās pētījumos pierādīts, ka 150-160 mg/kg dienā žurku tēviņiem un mātītēm neietekmē nelabvēlīgi pārošanās ciklu, auglību, dzemdības un pēcnācēju skaitu un dzīvotspēju. Divos teratoģenēzes pētījumos ar Wistar (perorāli) un Sprague-Dawley (perorāli un i.v.) žurkām, vienā pētījumā ar Jaunzēlandes baltajiem trušiem un vienā pētījumā ar makaka pērtiķiem klaritromicīnam teratogēnu iedarbību nekonstatēja.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Granulu sastāvdaļas un pārklājums:

Karbomēri (karbopols 974P)

Povidons (K-90)

Hipromelozes ftalāts (HP-55)

Rīcineļļa

Citas sastāvdaļas:

Silīcija dioksīds

Saharoze

Ksantāna gumija

Augļu punša aromatizators

Kālija sorbāts

Citronskābe

Titāna dioksīds

Maltodekstrīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pagatavotu suspensiju jāizlieto 14 dienu laikā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Granulas 60 ml un 100 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ABPE pudelē. Klāt pievienota dozēšanas šļirce perorālai ievadīšanai.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana lietošanai

Pudeli sakrata, lai granulas atdalītos no pudeles apakšas un sienām. Granulām pudelē pievieno apmēram ½ nepieciešamā ūdens daudzuma un sakrata līdz izveidojas viendabīga suspensija. Tad suspensijai pudelē pievieno atlikušo ūdens daudzumu (līdz atzīmei ↓ 60 ml ↓ vai ↓ 100 ml ↓uz attiecīgā iepakojuma lieluma pudeles) un vēlreiz rūpīgi sakrata pudeli, līdz visas granulas ir samaisījušās. Jāizvairās no pārāk spēcīgas un/vai ilgstošas kratīšanas.

Turpmākus norādījumus par suspensijas sagatavošanu skatīt lietošanas instrukcijā.

Klaritromicīna koncentrācija pagatavotajā suspensijā ir 125 mg/5 ml.

Lietošana

Klaritromicīna suspensijas lietošanai var izmantot dozēšanas šļirci.

Atkārtoti jāsakrata pirms katras nākamās lietošanas, lai nodrošinātu suspensijas atjaunošanos.

Suspensija iekšķīgai lietošanai satur granulas, kuras nav ieteicams sasmalcināt, jo to saturam ir rūgta garša.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Mylan Healthcare SIA

Mūkusalas 101

Rīga, LV 1004

Latvija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

94-0308

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1994. gada 21. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 30. aprīlis

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 08-08-2019

PAGE 1