Ibandronic acid Synthon

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Ibandronic acid Synthon 50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg ibandronskābes (Acidum ibandronicum) (nātrija ibandronskātamonohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Satur 54 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Baltas vai gandrīz baltas, iegarenas, abpusēji izliektas 9 mm garas apvalkotās tabletes ar iespiedumu „I9BE” vienā pusē un „50” otrā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ibandronic acid Synthon ir indicēts skeleta bojājumu (patoloģisku lūzumu, kaulu komplikāciju, kuru dēļ nepieciešama staru terapija vai operācija) profilaksei pieaugušiem pacientiem ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ibandronic acid Synthon terapiju drīkst uzsākt tikai ārsti, kam ir pieredze vēža ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā deva ir pa vienai 50 mg apvalkotai tabletei dienā.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2 apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem(Cl_kr ≥50 un <80 ml/min).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (Cl_kr ≥30 un <50 ml/min) ieteicama devas pielāgošana līdz vienai 50 mg apvalkotai tabletei katru otro dienu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (Cl_kr <30 ml/min) ieteicamā deva ir viena 50 mg apvalkotā tablete reizi nedēļā. Norādījumus par devām skatīt iepriekš.

Gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav noteikts ibandronskābes drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Perorālai lietošanai.

Ibandronskābi saturošas tabletes jālieto tukšā dūšā pēc naktsmiera (vismaz 6 stundas) un 1 stundu pirms dienas pirmās ēdienreizes vai šķidruma uzņemšanas. Tāpat pirms ibandronskābi saturošu tablešu lietošanas jāizvairās no citu iekšķīgi lietojamu zāļu vai uztura bagātinātāju (tostarp kalcija) lietošanas. Jāatturas no ēdiena vēl vismaz 30 minūtes pēc tabletes lietošanas. Ūdeni var lietot jebkurā laikā, kad tiek veikta ārstēšana ar ibandronskābi (skatīt 4.5. apakšpunktu). Nelietot ūdeni ar augstu kalcija koncentrāciju. Ja radušās bažas, ka ūdensvada ūdenī, iespējams, ir augsts kalcija līmenis (ciets ūdens), ieteicams izmantot dzeramo ūdeni pudelē ar mazu minerālvielu saturu.

- Tabletes jānorij veselas, uzdzerot pilnu glāzi ūdens (180 līdz 240 ml), pacientei sēžot vai stāvot, vertikālā stāvoklī.

- Paciente nedrīkst atgulties 60 minūtes pēc ibandronskābes lietošanas.

- Paciente nedrīkst košļāt vai sūkāt tableti, jo var veidoties čūlas mutes dobumā un rīklē.

Ūdens ir vienīgais dzēriens, ko drīkst lietot kopā ar ibandronskābi.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret ibandronskābi un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hipokalcēmija.

Barības vada patoloģijas, kas kavē barības vada iztukšošanos, piemēram, striktūra vai ahalāzija.

Nespēja stāvēt vai sedēt vertikāli vismaz 60 minūtes.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumiem

Pirms Ibandronic acid Synthon terapijas sākšanas efektīvi jāārstē hipokalcēmija un citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi. Ir svarīgi, lai visi pacienti uzņemtu pietiekami daudz kalcija un D vitamīna. Ja uzņemšana ar pārtiku ir nepietiekama, pacientiem jāsaņem kalcija un/vai D vitamīna papildterapija.

Kuņģa-zarnu trakta kairinājums

Iekšķīgi lietoti bisfosfonāti var izraisīt augšējās kuņģa-zarnu trakta daļas gļotādas lokālu kairinājumu. Šīs iespējami kairinošās darbības un pamatslimības iespējamā paasinājuma dēļ jāievēro piesardzība, lietojot ibandronskābi pacientiem ar akūtiem augšējās kuņģa-zarnu trakta daļas traucējumiem (piemēram, diagnosticēts Barreta barības vads, disfāgija, citas barības vada slimības, gastrīts, duodenīts vai čūlas).

Pacientiem iekšķīgi lietojot bisfosfonātus, ziņots par šādām blakusparādībām: ezofagīts, barības vada čūlas un barības vada erozijas, kas dažos gadījumos var būt smagas un var būt nepieciešama hospitalizācija, retos gadījumos ar asiņošanu vai turpmāku barības vada striktūras vai perforācijas rašanos. Smagu barības vada blakusparādību rašanās risks lielāks ir pacientiem, kas neievēro norādījumus par devu lietošanu un/vai kas turpina iekšķīgi lietot bisfosfonātus pēc simptomu, kas liecina par barības vada kairinājumu, rašanās. Pacientiem jāvelta īpaša uzmanība norādījumiem par zāļu lietošanu un viņiem tie jāspēj ievērot (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Ārstiem jāpamana jebkuras pazīmes vai simptomi, kas liecina par iespējamu barības vada reakciju un pacientiem jāliek pārtraukt Ibandronic acid Synthon lietošanu un meklēt medicīnisku palīdzību, ja viņiem rodas disfāgija, odinofāgija, retrosternālas sāpes vai grēmas pirmo reizi vai to paasinājums.

Lai gan kontrolētos klīniskos pētījumos netika novērota riska palielināšanās, iekšķīgi lietojot bisfosfonātus, saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlām, kas dažos gadījumos bija smagas un ar komplikācijām.

Acetilsalicilskābe un NPL

Tā kā acetilsalicilskābe, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un bisfosfonāti ir saistīti ar kuņģa zarnu trakta kairinājumu, vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro piesardzība.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem ibandronskābi onkoloģisku indikāciju dēļ, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms terapijas sākšanas vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšanas, pacientiem ar vienlaikus riska faktoriem ieteicams veikt stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla staru terapija;

slikta mutes dobuma higiēna, paradonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas pārbaudes un ibandronskābe terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc ibandronskābe ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver ibandronskābe terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to sekmējošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Atipiski augšstilba kaula lūzumi

Ziņots par augšstilba kaula atipiskiem subtrohantēriskiem un diafīzes lūzumiem saistībā ar bisfosfonātu terapiju, galvenokārt pacientiem, kuriem ilgstoši ārstēta osteoporoze. Šie transversālie vai nelielie slīpie lūzumi var veidoties jebkurā augšstilba kaula vietā, tieši zem mazā grozītāja līdz virskondiļu paaugstinājumam. Šādi lūzumi rodas pēc minimālām traumām vai bez traumām, un daži pacienti jūt sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži kopā ar stresa lūzumu pazīmēm vizualizācijas attēlos, nedēļām vai mēnešiem ilgi pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma. Lūzumi bieži ir bilaterāli, tādēļ bisfosfonātu ārstētiem pacientiem, pārcietušiem augšstilba kaula lūzumu, nepieciešams izmeklēt kontralaterālo augšstilba kaulu.

Tāpat arī ziņots par sliktu šādu lūzumu sadzīšanu. Veicot pacienta novērtēšanu un pamatojoties uz individuālu riska – ieguvumu analīzi, jāapsver ārstēšanas ar bisfosfonātu pārtraukšana aizdomu gadījumā par atipisku augšstilba kaula lūzumu.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātu pacienti jāinformē par nepieciešamību ziņot par jebkādām gūžas, augšstilba vai cirkšņu sāpēm, un jebkuram pacientam ar šādiem simptomiem jānovērtē nepilnīga augšstilba kaula lūzuma iespēja.

Nieru funkcija

Ilgstoši ārstējot ar ibandronskābi, klīniskajos pētījumos nav konstatētas nekādas nieru darbības pasliktināšanās pazīmes. Tomēr, ar ibandronskābi ārstētiem pacientiem, ņemot vērā pacienta individuālo klīnisko novērtējumu, ieteicams kontrolēt nieru funkciju, seruma kalcija, fosfātu un magnija koncentrāciju.

Retas iedzimtas slimības

Ibandronskābes tabletes satur laktozi, tāpēc tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Pacienti ar zināmu paaugstinātu jutību pret citiem bisfosfonātiem

Jāievēro piesardzība pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutībupret citiem bisfosfonātiem.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbibas veidi

Zāļu mijiedarbība ar pārtiku

Kalciju un citus vairākvērtīgus katjonus (piemēram, alumīniju, magniju, dzelzi) saturoši produkti, tostarp piens un pārtika, ietekmē Ibandronic acid Synthon tablešu uzsūkšanos. Tādēļ šos produktus, tostarp pārtiku, drīkst lietot ne ātrāk kā 30 minūtes pēc zāļu ieksķīgas lietošanas.

Lietojot Ibandronic acid Synthon tabletes 2 h pēc standarta maltītes, bioloģiskā pieejamība bija samazināta aptuveni par 75 %. Tādēļ tabletes ieteicams lietot tukšā dūšā pēc naktsmiera (vismaz 6 h bez ēšanas) un nedrīkst ēst vēl vismaz 30 minūtes pēc devas ieņemšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

H2-antagonisti un citas zāles, kas palielina kuņģa pH

Veseliem brīvprātīgiem vīriešiem un pēcmenopauzes vecuma sievietēm i.v. ranitidīna ievadīšana izraisīja ibandronskābes bioloģiskās pieejamības palielināšanos par aptuveni 20 % (kas atbilst normālām ibandronskābes bioloģiskās pieejamības svārstībām), iespējams, samazināta kuņģa skābuma dēļ. Tomēr, lietojot Ibandronic acid Synthon kopā ar H₂ antagonistiem vai citām kuņģa pH palielinošām zālēm, deva nav jāpielāgo.

Acetilsalicilskābe un NPL

Tā kā acetilsalicilskābe, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un bisfosfonāti ir saistīti ar kuņģazarnu trakta kairinājumu, vienlaicīgas lietošanas laikā jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aminoglikozīdi

Lietojot bisfosfonātus vienlaikus ar aminoglikozīdiem, ieteicams ievērot piesardzību, jo abu vielu ilgstoša lietošana var pazemināt kalcija līmeni serumā. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagnēmijai.

4.6. Fertlitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3 apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ Ibandronic acid Synthon nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai cilvēkiem ibandronskābe izdalās ar mātes pienu. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā konstatēts neliels ibandronskābes līmenis pienā pēc intravenozas ievades. Ibandronic acid Synthon nedrīkst lietot zīdīšanas laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes iedarbību cilvēkiem. Reproduktivitātes pētījumos žurkām, iekšķīgi lietota ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadīta ibandronskābe samazināja fertilitāti, izmantojot lielas dienas devas (skatīt 5.3 apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām

blakusparādībām, sagaidāms, ka Ibandronic acid Synthon neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma datiem

Visnopietnākās aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa kaula nekroze, kuņģa-zarnu trakta kairinājums un acu iekaisums (skatīt sadaļu “Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu). Terapija visbiežāk bija saistīta ar kalcija seruma līmeņa pazemināšanos zem normas apakšējās robežas (hipokalcēmija), bet nākamā biežākā blakusparādība bija dispepsija.

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pārskats par nevēlamām blakusparādībām divos 3. fāzes reģistrācijas pētījumos (skeleta komplikāciju profilakse pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos: 286 pacientes, kas iekšķīgi lietoja Ibandronic acid Synthon 50 mg) un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un biežuma grupām. Biežuma grupas ir definētas, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (> 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.1. tabula Ziņotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, iekšķīgi lietojot ibandronskābi

Orgānu sistēmas klase

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Imūnās

sistēmas

traucējumi

Paaugstināta

jutība†,

bronhu spazmas†,

angioedēma

†,

anafilaktiskā

reakcija/šoks†**

Astmas

paasinājums

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipokalcēmija**

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, disgeizija (garšas sajūtas izmaiņas)

Acu bojājumi

Acu iekaisums†**

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ezofagīts, vēdersāpes, dispepsija, slikta dūša

Asiņošana,, divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts, rīšanas

traucējumi, sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Stīvensa-Džonsona sindroms†, multiformā eritēma†, bullozs dermatīts†

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Netipiski subtrohan

teri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi †

Žokļa osteonekroze†**

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība) †

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Azotēmija (urēmija)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Sāpes krūškurvī, gripai līdzīga slimība, vājums,

sāpes

Izmeklējumi

Paaugstināts parathormona līmenisasinīs

**Skatīt sīkāku informāciju zemāk.

†Konstatēts pēcreģistrācijas pieredzē.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Hipokalcēmija

Pavājināta kalcija izvadīšana caur nierēm var būt vienlaikus ar fosfātu līmeņa samazināšanos serumā, kam nav nepieciešana ārstēšana. Kalcija līmenis serumā var samazināties līdz hipokalcēmijai.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaula resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par ŽON saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Acu iekaisums

Saistībā ar ibandronskābes lietošanu ziņots par tādām acu iekaisuma parādībām kā uveīts, episklerīts un sklerīts. Dažos gadījumos šīs parādības tika izārstētas tikai pēc ibandronskābes lietošanas pārtraukšanas.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003; Tālr.: +371 67078400 ; Fakss: +371 67078428;

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav specifiskas informācijas par Ibandronic acid Synthon pārdozēšanas ārstēšanu. Tomēr, lietojot zāles iekšķīgi, pārdozēšana var izraisīt kuņģa-zarnu trakta augšdaļas traucējumus, piemēram, kuņģa darbības traucējumus, dedzināšanu, ezofagītu, gastrītu vai čūlu. Lai saistītu Ibandronic acid Synthon, jādod piens vai antacīdi. Tomēr ņemot vērā barības vada kairinājuma risku, nedrīkst izraisīt vemšanu un pacientam jāatrodas pilnīgi vertikālā stāvoklī.

5. FARMAKOLOĢISKĀS īPAŠīBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA06.

Ibandronskābe pieder pie bisfosfonātu savienojumu grupas, kas specifiski ietekmē kaulu. To selektīvā iedarbība uz kaulaudiem saistīta ar bisfosfonātu augsto afinitāti pret kaula minerālvielām. Bisfosfonāti darbojas, nomācot osteoklastisko aktivitāti, lai gan precīzs darbības mehānisms vēl nav zināms.

In vivo ibandronskābe novērš eksperimentāli ierosinātu kaula destrukciju, ko izraisa gonādu funkcijas pārtraukšana, retinoīdi, audzēji vai audzēju ekstrakti. Endogēnās kaula rezorbcijas inhibīcija dokumentēta arī ⁴⁵Ca kinētikas pētījumos un ar radioaktīvā tetraciklīna atbrīvošanos no iepriekšējas inkorporācijas skeletā.

Lietojot devas, kas ievērojami pārsniedza farmakoloģiski efektīvās devas, ibandronskābe neietekmēja kaula mineralizāciju.

Kaulu rezorbcijai ļaundabīgas slimības dēļ raksturīga pārmērīga kaula rezorbcija, kas nav līdzsvarā ar atbilstošu kaulaudu veidošanos. Ibandronskābe selektīvi nomāc osteoklastu aktivitāti, mazinot kaulu rezorbciju un tādējādi mazinot arī ļaundabīgas slimības skeleta sarežģījumus.

Klīniskos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos pierādīts, ka pastāv no devas atkarīga inhibējoša iedarbība uz kaulu osteolīzi, par ko liecina kaulu rezorbcijas marķieri, un no devas atkarīga ietekme uz skeleta traucējumiem.

Skeleta pārmaiņu novēršanu ar Ibandronic acid Synthon 50 mg tabletēm pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm kaulos vērtēja 2 randomizētos placebo kontrolētos 96 nedēļas ilgos 3. fāzes pētījumos.

Pacientes ar krūts vēzi un radioloģiski apstiprinātām metastāzēm kaulos pēc nejaušības principa saņēma placebo (277 pacientes) vai 50 mg Ibandronic acid Synthon (287 pacientes). Šo pētījumu rezultāti apkopoti tālāk.

Primārās efektivitātes mērķa kritēriji

Pētījumu primārais mērķa kritērijs bija skeletālās saslimstības perioda pakāpe (SSPP). Šis bija salikts mērķa kritērijs ar šādām skeleta pārmaiņām (SP) kā atsevišķiem raksturlielumiem:

- staru terapija kaulam, lai ārstētu lūzumus/paredzamos lūzumus,

- kaula operācija lūzumu ārstēšanai,

- mugurkaula skriemeļu lūzumi,

- ne- mugurkaula skriemeļu lūzumi.

SSPP analīze bija pielāgota laikam un uzskatīja, ka viens vai vairāki traucējumi, kas rodas vienreizējā 12 nedēļu periodā, iespējams, ir saistīti ar zāļu lietošanu. Tādēļ analīzes nolūkā vairākus traucējumus pieskaitīja tikai vienreiz konkrētā 12 nedēļu periodā. Šo pētījumu apkopotie dati liecina, ka iekšķīgi lietoti 50 mg Ibandronic acid Synthon stipri labāk nekā placebo mazina ar SSPP mērītas SP (p = 0,041). Ar Ibandronic acid Synthon ārstētām pacientēm par 38 % samazinājās SP rašanās risks, salīdzinot ar placebo (relatīvais risks 0,62, p = 0,003). Efektivitātes rezultāti apkopoti 2. tabulā.

2. tabula Efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību)

Visas skeleta pārmaiņas (SP)

Placebo n = 277

Ibandronic acid Synthon 50 mg, n = 287

p raksturlielums

SSPP (uz pacienta gadu)

1,15

0,99

p = 0,041

SP relatīvais risks

-

0,62

p = 0,003

Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji

Lietojot 50 mg Ibandronic acid Synthon, konstatēta statistiski nozīmīga kaulu sāpju skalas rezultāta uzlabošanās, salīdzinot ar placebo. Sāpju samazinājums pastāvīgi bija zem sākotnējā līmeņa visu pētījuma laiku, un tas bija vērojams vienlaikus ar stipri samazinātu pretsāpju līdzekļu lietošanu, salīdzinot ar placebo. Ar Ibandronic acid Synthon ārstētām pacientēm dzīves kvalitātes un PVO funkcionālo spēju pasliktināšanās bija stipri mazāka, salīdzinot ar placebo. Kaulu rezorbcijas marķiera CTx (C-termināles telopeptīda, kas rodas no 1. tipa kolagēna) koncentrācija urīnā Ibandronic acid Synthon grupā bija stipri mazāka nekā lietojot placebo. Šī CTx urīna koncentrācijas samazināšanas nozīmīgi korelēja ar primāro efektivitātes mērķa kritēriju- SSPP (Kendall-tau-b (p < 0,001)). 3. tabulā apkopoti sekundārie efektivitātes rezultāti.

3. tabula Sekundārie efektivitātes rezultāti (pacientēm ar krūts vēzi un metastātisku kaulu slimību).

Placebo n = 277

Ibandronic acid Synthon 50 mg

n = 287

p raksturlielums

Sāpes kaulos *

0,20

-0,10

p = 0,001

Pretsāpju līdzekļu lietošana *

0,85

0,60

p = 0,019

Dzīves kvalitatāte *

-26,8

-8,3

p = 0,032

PVO funkcionālo spēju vērtējums *

0,54

0,33

p = 0,008

CTx urīnā **

10,95

-77,32

p = 0,001

* Vidējās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

** Mediānās pārmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz pēdējai novērtēšanai.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Nav noteikts ibandronskābes drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Dati nav pieejami.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas ibandronskābes uzsūkšanās no kuņģa un zarnu trakta augšējās daļas notiek ātri. Maksimālā novērotā koncentrācija plazmā tika sasniegta 0,5 - 2 h laikā (vidēji 1 h laikā) tukšā dūšā, un absolūtā bioloģiskā pieeejamība bija aptuveni 0,6 %. Lietojot kopā ar pārtiku vai dzērieniem (citiem, izņemot ūdeni), uzsūkšanās apjoms mazinās. Lietojot ibandronskābi standarta brokastu laikā, bioloģiskā pieejamība samazinās aptuveni par 90 %, salīdzinot ar biologisko pieejamību cilvēkiem, kas lietojuši zāles tukšā dūšā. Lietojot 30 minūtes pirms ēšanas, biologiskā pieejamība samazinās aptuveni par 30 %. Ja ibandronskābe tiek lietota 60 minūtes pirms ēšanas, bioloģiskā pieejamība būtiski nemazinās.

Lietojot Ibandronic acid Synthon tabletes 2 h pēc standarta maltītes, bioloģiskā pieejamība samazinājās aptuveni par 75 %. Tādēļ tabletes ieteicams lietot tukšā dūšā pēc naktsmiera (vismaz 6 h bez ēšanas) un nedrīkst ēst vismaz 30 minūtes pēc devas ieņemšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kaulaudiem vai izdalās ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais sadales tilpums ir vismaz 90 1, un aprēķināts, ka devas daļa, kas sasniedz kaulus, ir 40 - 50 % no cirkulējošās devas. Terapeitiskā koncentrācijā ar cilvēka plazmas olbaltumiem saistās aptuveni 87 % zāļu un tādējādi zāļu un tādējādi mijiedarbība ar citām zālēm, ko izraisa izstumšanas no saistīšanās vietām ar olbaltumiem nav raksturīga.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēku organismā.

Eliminācija

Ibandronskābes uzsūkusies daļa tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (aprēķinātais apjoms 40 - 50 %), un atlikusī daļa tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm. Neuzsūkusies ibandronskābes daļa tiek izvadīta neizmainītā veidā ar izkārnījumiem.

Novērotās šķietamā eliminācijas pusperioda robežas ir plašas un atkarīgas no devas un testa jutības, bet šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods parasti ir 10 - 60 h robežās. Tomēr sākotnējais līmenis plazmā pazeminās strauji, sasniedzot 10 % no maksimālā līmeņa 3 h un 8 h laikā attiecīgi pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 - 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām pēcmenopauzes vecuma sievietēm) veido 50 - 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo zāļu saistīšanos kaulos.

Sekrēcija caur nierēm neietver: zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā. Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav klīniski nozīmīgu pierādījumu par ibandronskābes farmakokinētisko īpašību etniskām atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams ļoti maz datu par afrikāniskās izcelsmes pacientiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes nieru klīrenss, pielietojot pacientiem ar dažādu smaguma pakāpju nieru darbības traucējumiem ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu (KLkr). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr ≤ 30 ml/min) saņemot iekšķīgi lietojamu ibandronskābi pa 10 mg dienā 21 dienu, bija 2-3 reizes augstāka koncentrācija plazmā, nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (KLkr ≥ 80 ml/min). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem kopējais ibandronskābes klīrenss bija samazināts līdz 44 ml/min, salīdzinot ar 129 ml/min pacientiem ar normālu nieru funkciju. Devas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (KLkr ≥50 un <80 ml/min). Pacientiem ar vidējiem nieru darbības (KLkr ≥30 un <50 ml/min) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr <30 ml/min) ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav pieejami ibandronskābes farmakokinētikas dati pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav nozīmīgas lomas ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet tiek izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību devas pielāgošana nav nepieciešama. Turklāt, tā kā terapeitiskā koncentrācijā ar olbaltumiem saistās aptuveni 87 % ibandronskābes, hipoproteinēmija smagas aknu slimības gadījumā klīniski nozīmīgi nepalielina brīvo zāļu koncentrāciju plazmā.

Gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Daudzvariantu analīzē nekonstatēja, ka vecums būtu neatkarīgs kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma faktors. Nieru darbība pavājinās līdz ar vecumu - tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par Ibandronic acid Synthon lietošanu pacientiem līdz 18 gadu vecumam.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Efektus ne-klīniskajos standartpētījumos novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskajā praksē šie efekti nav būtiski. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, konstatēja, ka nieres ir galvenais sistēmiskās toksicitātes mērķorgāns.

Mutaģenēze/Kanceroģenēze

Kancerogēnās īpašības nenovēroja. Genotoksicitātes testos pierādījumus ibandronskābes ietekmei uz ģenētisko aktivitāti nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Intravenozi vai iekšķīgi ārstētām žurkām un trušiem nekonstatēja tiešu toksisku ibandronskābes ietekmi uz augli vai teratogēnu iedarbību. Reproduktivitātes pētījumos žurkām, lietojot iekšķīgi, ietekmi uz fertilitāti veidoja pirmsimplantācijas zudumu palielināšanās, izmantojot devas 1 mg/kg/dienā un lielākas. Reproduktivitātes pētījumos žurkām, izmantojot intravenozu ievadīšanu, ibandronskābe samazināja spermas veidošanos, izmantojot devas 0,3 un 1 mg/kg/dienā, kā arī samazināja fertilitāti tēviņiem, izmantojot devu 1 mg/kg/dienā un mātītēm, izmantojot devu 1,2 mg/kg/dienā. Ibandronskābes blakusparādības reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām bija šai zāļu grupai (bisfosfonātiem) raksturīgas. Tās ietver samazinātu implantācijas vietu skaitu, ietekmi uz dabīgām dzemdībām (distocija), palielinātu viscerālo pārmaiņu sastopamību (nieru bļodiņas urīnvada sindroms) un zobu patoloģiju žurku F1 pēcnācējiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (E1202)

Mikrokristāliska celuloze (E460)

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551)

Nātrija stearilfumarāts

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts

Makrogols/PEG 3350

Talks (E553b)

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi (OPA/Al/PVH:Al blisteri)

3 gadi (PVH/PVDH:Al blisteri)

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH:Al blisteri kartona kastītē. Iepakojumos pa

1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 un 210 tabletēm.

PVH/PVDH:Al blisteri kartona kastītē. Iepakojumos pa

1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 un 210 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina līdz minimumam zāļu vielu izdalīšanās apkārtējā vidē.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Synthon BV

Microweg 22,

6545 CM

Nijmegen

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

Reģ. Nr.: 11-0230

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 30.jūnijs

Pārreģistrācijas datums: 2016. gada 8. marts

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2016. gada jūnijs.

SASKAŅOTS ZVA 24-11-2016

M1.3.1_01.IBE.sod.mhy.tab50.001.12.LV.1825.02