Osagrand

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Osagrand 3 mg šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena ampula (3 ml šķīduma) satur 3 mg ibandronskābes (Acidum ibandronicum) (atbilst 3,375 mg nātrija ibandronāta monohidrāta).

Ibandronskābes koncentrācija šķīdumā injekcijām ir 1 mg/ml.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Bezkrāsains, daļiņas nesaturošs šķīdums.

Šķīduma pH ir 3,465 – 4,235 un osmolalitāte ir 270 – 310 mosmol/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā, kurām ir palielināts lūzumu risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pierādīta mugurkaula skriemeļu lūzumu riska samazināšana, nav pierādīta efektivitāte gūžas kaula kakliņa lūzumu novēršanā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Osagrand, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma karte.

Devas

Ibandronskābes ieteicamā deva ir 3 mg intravenozas injekcijas veidā, ievadot 15 – 30 sekunžu laikā, ik pēc trim mēnešiem.

Pacientiem papildus jāsaņem kalcijs un D vitamīns (skatīt 4.4. apakšpunktu un 4.5. apakšpunktu).

Ja ir izlaista deva, injekcija jāievada, līdzko tas ir ērti. Pēc tam injekcijas jāieplāno ik pēc 3 mēnešiem, skaitot no pēdējās injekcijas veikšanas datuma.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē

nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ieguvuma/riska

faktorus lietojot Osagrand, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ibandronskābi neiesaka lietot pacientiem, kuriem seruma kreatinīns ir lielāks nekā 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir mazāks nekā 30 ml/min, jo ir ierobežoti pētījumu dati, kuros piedalījušies šādi pacienti (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ja seruma kreatinīns ir 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai mazāks vai, ja kretinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir 30 ml/min vai lielāks, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (>65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav nozīmīgas pieredzes ibandronskābes lietošanai bērniem līdz 18 gadiem, un ibandronskābe nav pētīta šajā populācijā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai, ievadot 15 – 30 sekunžu laikā ik pēc 3 mēnešiem.

Drīkst ievadīt tikai intravenozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hipokalcēmija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošanas neveiksmes

Jāuzmanās, lai neievadītu Osagrand injekciju intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumu.

Hipokalcēmija

Ibandronskābe var izraisīt pārejošu kalcija raksturlielumu paaugstināšanos serumā, tāpat kā citi intravenozi ievadīti bisfosfonāti.

Pirms ibandronskābes terapijas uzsākšanas jānovērš hipokalcēmija. Pirms ibandronskābes injekciju terapijas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Visiem pacientiem papildus jāsaņem pietiekami daudz kalcija un D vitamīna.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka

gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Kad ibandronskābe tiek ievadīta intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt

atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita smaga

paaugstinātas jutības/ alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti, kuriem ir blakusslimības, vai kuri lieto zāles, kas var nelabvēlīgi ietekmēt nieres, ārstēšanas gaitā regulāri jāpārbauda atbilstoši labas ārstēšanas prakses ieteikumiem.

Tā kā nav pietiekamas klīniskās pieredzes, ibandronskābi nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds funkcijas traucējumiem

Jāuzmanās no pārmēru hidratācijas pacientiem ar sirds mazspējas risku.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem Osagrand osteoporozes ārstēšanai, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms sākt ārstēšanu ar Osagrand, ieteicams veikt stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un kakla staru terapija;

slikta mutes dobuma higiēna, periodonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas pārbaudes un Osagrand terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc Osagrand ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver Osagrand terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to sekmējošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem,

galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var

rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat

suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām

nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba

kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu

pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir

apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana.

Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma

un riska novērtējumu, un kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par

augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas

vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējama augšstilba kaula

lūzuma izmeklēšana.

Osagrand šķīdums injekcijām praktiski nesatur nātriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta bioloģiskai pārveidei.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Osagrand ir paredzēts lietošanai tikai sievietēm postmenopauzē un to nedrīkst lietot reproduktīvā vecuma sievietes.

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta neliela reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.

Ibandronskābi nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā pēc intravenozas ievadīšanas ibandronskābe konstatēta pienā nelielā koncentrācijā.

Ibandronskābi nedrīkst lietot periodā, kad bērns tiek barots ar krūti.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot

perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas

ibandronskābes dienas devas, tā samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām

blakusparādībām, sagaidāms, ka ibandronskābe neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt

transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās ziņotās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/ šoks, atipiski augšstilba kaula lūzumi,

žokļa osteonekroze un acu infekcija (skatīt apakšpunktā „Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības bija artralģija un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi parasti radās pēc pirmās devas, bija neilgi, to intensitāte tika vērtēta kā viegla vai vidēji

smaga un, turpinot terapiju, tie izzuda arī bez medikamentozas iejaukšanās (skatīt apakšpunktā „Gripai

līdzīga slimība”).

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pārskats par nevēlamām blakusparādībām.

Iekšķīgi lietotas ibandronskābes 2,5 mg dienā drošums tika vērtēts 1251 pacientam, kurus novēroja četru ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, un vairums pacientu bija no pivotāla trīs gadus ilga pētījuma par lūzumiem (MF4411).

Pivotālā divu gadu pētījumā pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi (BM 16550) kopējais intravenozo ibandronskābes 3 mg injekciju drošums ik pēc 3 mēnešiem un perorālās ibandronskābes 2,5 mg dienā drošums bija līdzīgs. Kopējā pacienšu daļa, kurām radās blakusparādības, t. i., blakusparādības ar iespējamu vai varbūtēju sakarību ar pētāmo zāļu lietošanu, bija 26,0% un 28,6% ibandronskābes 3 mg injekciju lietošanas gadījumā ik pēc 3 mēnešiem attiecīgi pēc 1 gada un 2 gadiem. Vairumā nevēlamu reakciju gadījumu ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām un biežuma kategorijām. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (> 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

tabula. Blakusparādības, kas radās sievietēm pēcmenopauzes vecumā, lietojot 3 mg ibandronskābes injekciju reizi 3 mēnešos vai 2,5 mg ibandronskābes dienā, III fāzes pētījumos BM 16550 un MF 4411 un pēcreģistrācijas periodā.

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādība

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Astmas paasinājums

Reti

Paaugstinātas jutības reakcija

Ļoti reti

Anafilaktiskas reakcijas/ šoks* †

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Acu bojājumi

Reti

Acu iekaisums* †

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Flebīts/tromboflebīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Gastrīts, dispepsija, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

Reti

Angioedēma, sejas pietūkums/ tūska, nātrene

Ļoti reti

Stīvensa-Džonsona sindroms†, daudzformu eritēma†, bullozais dermatīts†

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Artralģija, mialģija, skeleta-muskuļu sāpes, sāpes mugurā

Retāk

Sāpes kaulos

Reti

Netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula

lūzumi †

Ļoti reti

Žokļa osteonekroze* †, ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība) †

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Gripai līdzīga slimība*, nogurums

Retāk

Reakcijas injekcijas vietā, astēnija

*Vairāk informācijas skatīt turpmāk

†Atklāts pēcreģistrācijas periodā

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Gripai līdzīga slimība

Gripai līdzīga sindroma gadījumi aprakstīti kā akūtās fāzes reakcijas vai simptomi, tostarp mialģija, artralģija, drudzis, drebuļi, nogurums, slikta dūša, ēstgribas zudums un kaulu sāpes.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaula resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par žokļa osteonekrozi saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka

gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss:+371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ibandronskābes pārdozēšanas ārstēšanu.

Ņemot vērā zināšanas par šīs grupas savienojumiem, pārdozēšana, lietojot intravenozi, var izraisīt hipokalcēmiju, hipofosfatēmiju un hipomagnēmiju. Klīniski nozīmīga kalcija, fosfora un magnija līmeņa pazemināšanās serumā jākoriģē, intravenozi ievadot attiecīgi kalcija glikonātu, kālija vai nātrija fosfātu un magnija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti.

ATĶ kods: M05B A06.

Darbības mehānisms

Ibandronskābe ir ļoti spēcīgs bisfosfonāts, kas pieder pie slāpekli saturošu bisfosfonātu grupas un darbojas selektīvi uz kaulaudiem, specifiski nomācot osteoklastu darbību un tieši neietekmējot kaula veidošanos. Tā neietekmē osteoklastu veidošanos. Ibandronskābe, mazinot palielināto kaulaudu noārdīšanos sievietēm pēcmenopauzes periodā līdz pirmsmenopauzes līmenim, progresīvi palielina kaulaudu masu un mazina lūzumu rašanās biežumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ibandronskābes farmakodinamiskā darbība ir saistīta ar kaulaudu rezorbcijas nomākšanu. In vivo ibandronskābe novērš kaula destrukciju, kas eksperimentāli radīta ar dzimumdziedzeru funkcijas pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem. Jaunām (ātri augošām) žurkām tiek nomākta arī endogēnā kaulaudu rezorbcija, kā rezultātā palielinās normālu kaulaudu masa, salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem.

Dzīvnieku modeļi apstiprina, ka ibandronskābe ir ļoti stiprs osteoklastiskās darbības inhibitors. Augošām žurkām nekonstatēja mineralizācijas traucējumus, lietojot devas, kas pat 5000 reižu pārsniedz osteoporozes ārstēšanai nepieciešamo devu.

Ilgstoša zāļu lietošana žurkām, suņiem un pērtiķiem gan katru dienu, gan periodiski (ar pagarinātiem devas nelietošanas starplaikiem) bija saistīta ar jaunu, normālas kvalitātes kaulaudu veidošanos un saglabātu vai palielinātu mehānisko izturību, lietojot pat toksiskas devas. Cilvēkiem, gan lietojot ibandronskābi katru dienu, gan periodiski ar 9 – 10 nedēļas ilgiem devas nelietošanas starplaikiem, tika apstiprināta efektivitāte klīniskā pētījumā (MF 4411), kurā ibandronskābe pierādīja pretlūzumu efektivitāti.

Dzīvnieku modeļiem ibandronskābe izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulaudu rezorbcijas nomākšanu, tostarp samazināja kaulaudu kolagēna sabrukšanas bioķīmisko marķieru (piemēram, dezoksipiridinolīna un krustenisko 1. tipa kolagēna N-telopeptīdu (NTX)) daudzumu urīnā.

Gan ikdienas, gan pārmaiņus (ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaiku katrā ceturksnī perorālas devas, kā arī intravenozas ibandronskābes devas pēcmenopauzes vecuma sievietēm izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par devas atkarīgu kaulu rezorbcijas nomākšanu.

Ibandronskābes intravenozās injekcijas pazemināja 1. tipa kolagēna alfa ķēdes C-telopeptīda (CTX) līmeni serumā 3 – 7 dienās no ārstēšanas sākuma un 3 mēnešos pazemināja osteokalcīna līmeni.

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pastiprinātā kaulu rezorbcija, kas saistīta ar pēcmenopauzes osteoporozi, atjaunojās patoloģiskajā pirms ārstēšanas ātrumā.

Kaulu biopsiju histoloģiskajā analīzē pēc pēcmenopauzes vecuma sieviešu ārstēšanas ar ibandronskābi 2,5 mg dienā un pārmaiņus ārstēšanas ar intravenozām devām līdz 1 mg ik pēc 3 mēnešiem divus un

trīs gadus konstatēja normālas kvalitātes kaulus bez jebkādām mineralizācijas defektu pazīmēm. Arī pēc divu gadu ārstēšanas ar ibandronskābes 3 mg injekcijām novēroja paredzēto kaulu apmaiņas samazinājumu, normālu kaulu kvalitāti un nenovēroja mineralizācijas defektus.

Klīniskā efektivitāte

Lai atklātu sievietes ar palielinātu osteoporotisku lūzumu risku, jāņem vērā, neatkarīgi riska faktori, piemēram, mazs KMB, vecums, iepriekšēji lūzumi, lūzumi ģimenes anamnēzē, izteikta kaulu noārdīšanās un mazs ķermeņa masas indekss.

Ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem

Kaulu minerālais blīvums (KMB)

2 gadu randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, ne mazākas efektivitātes pētījumā (BM 16550) pēcmenopauzes vecuma sievietēm (1386 sievietes 55 – 80 gadu vecumā) ar osteoporozi (mugurkaula jostas daļas KMB T-punktu skaits zem –2,5 SN sākotnēji) pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, kas lietotas ik pēc 3 mēnešiem, ir vismaz tikpat efektīvas kā perorālā ibandronskābe 2,5 mg, lietojot katru dienu. Tas tika pierādīts gan primārajā analīzē pēc viena gada, gan apstiprinošajā analīzē pēc diviem gadiem (2. tabula).

Pētījuma BM 16550 datu primārā analīze pēc viena gada un apstiprinājuma analīze pēc diviem gadiem parādīja, ka 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem devu lietošanas shēma nav sliktāka par 2,5 mg perorālo ikdienas devu lietošanas shēmu vidējās mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, gūžas kaula kakliņa un gūžas kaula grozītāja KMB palielināšanās ziņā (2. tabula).

2. tabula: Vidējā relatīvā mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, gūžas kaula kakliņa un gūžas kaula grozītāja KMB pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo pēc viena ārstēšanas gada (primārā analīze) un diviem ārstēšanas gadiem (grupa pēc protokola) pētījumā BM 16550.

Viena gada dati pētījumā BM 16550

Divu gadu dati pētījumā BM 16550

Vidējā relatīvā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli % [95% TI]

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=377)

Ibandronskābe 3 mg injekcija ik pēc 3 mēnešiem

(N=365)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=334)

Ibandronskābe 3 mg injekcija ik pēc 3 mēnešiem (N=334)

Mugurkaulāja jostas daļas L2-L4 KMB

3,8 [3.4, 4.2]

4,8 [4.5, 5.2]

4,8 [4.3, 5.4]

6,3 [5.7, 6.8]

Gūžas KMB

1,8 [1.5, 2.1]

2,4 [2.0, 2.7]

2,2 [1.8, 2.6]

3,1 [2.6, 3.6]

Gūžas kaula kakliņa KMB

1,6 [1.2, 2.0]

2,3 [1.9, 2.7]

2,2 [1.8, 2.7]

2,8 [2.3, 3.3]

Gūžas kaula grozītāja KMB

3,0 [2.6, 3.4]

3,8 [3.2, 4.4]

3,5 [3.0, 4,0]

4,9 [4.1, 5.7]

Turklāt tika pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem labāk nekā perorālā ibandronskābe 2,5 mg dienā palielina mugurkaula jostas daļas KMB prospektīvi plānotā analīzē pēc viena gada, p<0,001, un pēc diviem gadiem, p<0,001.

Mugurkaula jostas daļas KMB: 92,1% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, pēc viena gada ārstēšanas KMB palielinājās vai saglabājās (t. i., viņiem novēroja atbildreakciju), salīdzinot ar 84,9% pacientu, kas saņēma perorāli 2,5 mg dienā (p=0,002). Pēc 2 ārstēšanas gadiem 92,8% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 84,7% pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, mugurkaula jostas daļas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,001).

Kopējais gūžas KMB: 82,3 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, novēroja atbildes reakciju pēc viena gada, salīdzinot ar 75,1 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā perorāli (p=0,02). Pēc 2 gadu ārstēšanas 85,6% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 77,0% pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, kopējās gūžas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,004).

Pacientu daļa, kuriem pēc viena gada palielinājās vai saglabājās KMB gan mugurkaula jostas daļā, gan gūžā kopumā, bija 76,2% 3 mg injekciju ik pēc 3 mēnešiem lietotāju grupā un 67,2 % 2,5 mg dienā iekšķīgi lietotāju grupā (p=0,007). Pēc diviem gadiem 80,1% un 68,8% pacientu atbilda šim kritērijam attiecīgi 3 mg ik pēc 3 mēnešiem injekciju grupā un 2,5 mg dienā grupā (p=0,001).

Kaulu metabolisma bioķīmiskie marķieri

Klīniski nozīmīgu seruma CTX līmeņa pazemināšanos novēroja visos mērījumu laikos. Pēc 12 mēnešiem vidējā relatīvā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija –58,6% intravenozo injekciju pa 3 mg ik pēc 3 mēnešiem lietošanas gadījumā un –62,6% perorālas 2,5 mg ikdienas lietošanas gadījumā. Turklāt 64,8% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, tika definēti kā sasnieguši atbildes reakciju (definēta kā palielināšanās ≥50 % salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni), salīdzinot ar 64,9% pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā iekšķīgi. Seruma CTX samazinājums saglabājās 2 gadus, vairāk nekā puse pacientu tika uzskatīti par tādiem, kas sasnieguši atbildes reakciju abās ārstēšanas grupās.

Ņemot vērā BM 16550 pētījuma rezultātus, ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, ievadītas ik pēc 3 mēnešiem, varētu vismaz tikpat efektīvi kā perorālā devu lietošanas shēma ar ibandronskābi 2,5 mg dienā novērst lūzumus.

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

Sākotnējā trīs gadus ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lūzumu pētījumā (MF 4411) konstatēja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu radiogrāfiski morfometrisku un klīnisku mugurkaula lūzumu sastopamības mazināšanos (3. tabula). Šai pētījumā ibandronskābi vērtēja, lietojot to iekšķīgi pa 2,5 mg dienā un pa 20 mg periodiski kā salīdzinošo shēmu. Ibandronskābi lietoja 60 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai šķidruma uzņemšanas (ievērojot neēšanas periodu pēc devas lietošanas). Pētījumā bija iesaistītas 55 – 80 gadus vecas sievietes, kurām menopauze bija vismaz 5 gadus, kurām mugurkaula jostas daļā KMB bija - 2 līdz – 5 SD zem pirmsmenopauzes vidējās vērtības (T-raksturlielums) vismaz vienā skriemelī [L1 – L4] un kurām bija 1 – 4 dominējoši mugurkaulāja lūzumi. Visas pacientes saņēma 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Efektivitāti vērtēja 2928 pacientēm. Lietojot 2,5 mg ibandronskābi dienā, konstatēja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanos. Šī shēma mazināja jaunu radiogrāfisku mugurkaulāja lūzumu sastopamību par 62% (p = 0,0001) 3 gadus ilga pētījuma laikā. Relatīvā riska mazināšanos par 61% novēroja pēc 2 gadiem (p = 0,0006). Pēc 1 terapijas gada statistiski nozīmīgu atšķirību nesasniedza (p = 0,056). Pretlūzumu iedarbība saglabājās visu pētījuma laiku. Laika gaitā nekonstatēja iedarbības pavājināšanos.

Pēc 3 gadiem nozīmīgi samazinājās arī klīnisku mugurkaula lūzumu sastopamība – par 49% (p = 0,011). Nozīmīgo ietekmi uz mugurkaulāja lūzumiem apstiprināja arī statistiski nozīmīga auguma saīsināšanās mazināšanās, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001).

3. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95% TR)

Placebo (N=974)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā (N=977)

Relatīvā riska mazināšanās

Jauni morfometriski mugurkaula skriemeļu lūzumi

62% (40.9, 75.1)

Jaunu morfometrisku mugurkaula skriemeļu lūzumu sastopamība

9,56 % (7.5, 11.7)

4,68% (3.2, 6.2)

Klīnisku mugurkaula skriemeļu lūzumu relatīvā riska mazināšanās

49% (14.03, 69.49)

Klīniska mugurkaula skriemeļu lūzuma sastopamība

5,33 % (3,73, 6.92)

2,75% (1.61, 3.89)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni mugurkaula jostas daļā

1,26% (0.8, 1.7)

6,54% (6.1, 7.0)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā gūžā

-0,69% (-1.0, -0.4)

3,36% (3.0, 3.7)

Ibandronskābes terapeitisko iedarbību papildus vērtēja, veicot pacientu apakšgrupas analīzi, kuriem pētījuma sākumā KMB mugurkaula jostas daļā T-raksturlielums bija zem – 2,5 (4. tabula). Mugurkaula lūzumu riska mazināšanās bija ļoti līdzīga tai, kādu novēroja vispārējā populācijā.

4. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TR) pacientiem, kuriem pētījuma sākumā mugurkaula jostas daļā KMB T-raksturlielums bija zem – 2,5

Placebo (N=587)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā (N=575)

Relatīvā riska mazināšanās

Jauni morfometriski mugurkaula skriemeļu lūzumi

59% (34.5, 74.3)

Jaunu morfometrisku mugurkaula skriemeļu lūzumu sastopamība

12,54% (9.53, 15.55)

5,36% (3.31, 7.41)

Klīnisku mugurkaula skriemeļu lūzumu relatīvā riska mazināšanās

50% (9.49, 71.91)

Klīniska mugurkaula skriemeļu lūzuma sastopamība

6,97% (4,67, 9.27)

3,57% (1.89, 5.24)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni mugurkaula jostas daļā

1,13% (0.6, 1.7)

7,01% (6.5, 7.6)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā gūžā

-0,70% (-1.1, -0.2)

3,59% (3.1, 4.1)

MF 4411 pētījuma kopējā pacientu populācijā nenovēroja ne-mugurkaula lūzumu samazināšanos, tomēr ibandronskābes lietošana katru dienu bija efektīva augsta riska apakšgrupā (gūžas kaula kakliņa KMB T-raksturlielums < -3,0), kur novēroja ne-mugurkaula lūzuma riska samazināšanos par 69%.

Perorāli lietojot 2,5 mg ibandronskābes tabletes dienā, progresīvi palielinājās KMB mugurkaula skriemeļos un skeleta ne-mugurkaula vietās.

KMB palielināšanās mugurkaula jostas daļā pēc 3 gadiem bija 5,3%, salīdzinot ar placebo, un 6,5%, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Palielinājums gūžā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,8% gūžas kaula kakliņā, 3,4 % visā gūžā un 5,5% gūžas kaula grozītājā.

Kaulu noārdīšanās bioķīmiskie marķieri (piemēram, CTX urīnā un osteokalcīns serumā) mazinājās paredzētajā veidā līdz pirmsmenopauzes līmenim un maksimālais samazinājums tika sasniegts 3 – 6 mēnešu laikā, lietojot 2,5 mg ibandronskābes dienā.

Klīniski nozīmīgu kaula rezorbcijas bioķīmisko marķieru samazināšanos par 50% novēroja jau 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 2,5 mg ibandronskābes.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Ibandronskābes lietošana nav pētīta pediatriskā populācijā, tādēļ nav pieejami dati par efektivitāti un drošumu šai pacientu grupai.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ibandronskābes primārā farmakoloģiskā ietekme uz kaulu nav tieši saistīta ar tās koncentrāciju plazmā, kā konstatēts dažādos pētījumos dzīvniekiem un cilvēkiem.

Pēc intravenozas 0,5 – 6 mg ievadīšanas ibandronskābes koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai.

Uzsūkšanās

Nav piemērojama.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kauliem vai tiek izvadīta ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais izkliedes tilpums ir vismaz 90 l un aprēķinātā devas daļa, kas sasniedz kaulu, ir 40 – 50% no cirkulējošās devas. Ar olbaltumiem cilvēka plazmā saistās aptuveni 85 – 87% (noteikts in vitro ibandronskābes terapeitiskā koncentrācijā), un tādēļ mijiedarbības iespēja ar citām zālēm izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem ir maza.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēka organismā.

Eliminācija

Uzsūkusies ibandronskābes deva tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (aprēķināts, ka šis apjoms sievietēm pēcmenopauzes periodā ir 40 – 50%), un atlikusī daļa tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm.

Novērotā šķietamā pusperioda robežas ir plašas, šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 72 stundas. Tā kā aprēķinātās vērtības lielākoties ir atkarīgas no pētījuma ilguma, izmantotās devas un testa jutības, patiesais terminālais pusperiods ir nozīmīgi garāks, tāpat kā citiem bisfosfonātiem. Sākotnējais līmenis plazmā ātri samazinās līdz 10% no maksimālās koncentrācijas 3 un 8 stundu laikā attiecīgi pēc intravenozas vai perorālas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā) veido 50 – 60% no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo saistīšanos kaulos.

Sekrēcija neietver zināmas skābas vai bāziskas transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu

izvadīšanā (skatīt 4.5 apakšpunktu). Bez tam ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Dzimums

Ibandronskābes bioloģiskā pieejamība un farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgām ibandronskābes izplatības atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejams maz datu par afrikāņu izcelsmes pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Ibandronskābes nieru klīrenss pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu.

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KL_KR30 ml/min vai lielāks) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju (KL_KR < 30 ml/min), kuri saņēma iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, koncentrācija plazmā bija 2 – 3 reizes augstāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, un ibandronskābes kopējais klīrenss bija 44 ml/min. Pēc 0,5 mg intravenozas ievadīšanas kopējais, nieru un ne-nieru klīrenss cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 67%, 77% un 50%, bet pastiprinātas iedarbības dēļ panesamība nepasliktinājās. Nepietiekamas klīniskās pieredzes dēļ ibandronskābi nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2 apakšpunktu un 4.4. apakšpunktu). Ibandronskābes farmakokinētika tika vērtēta tikai nelielam skaitam pacientu ar nieru slimībām terminālā stadijā, ko ārstē ar hemodialīzi, tāpēc ibandronskābes farmakokinētika pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, nav zināma. Nelielā pieejamo datu apjoma dēļ ibandronskābi nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes farmakokinētiku pacientiem ar pavājinātu aknu darbību. Aknām nav lielas nozīmes ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Veicot daudzpusīgu analīzi, nekonstatēja, ka vecums ir kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma neatkarīgs riska faktors. Tā kā nieru darbība pavājinās līdz ar vecumu, tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt nodaļu par pavājinātu nieru darbību).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes lietošanu šajās vecuma grupās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksisku iedarbību, piemēram, nieru bojājuma pazīmes suņiem, novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos, kas liecina, ka klīniski šie efekti nav būtiski.

Mutagenitāte/Kancerogenitāte

Kancerogēnas īpašības nekonstatēja. Genotoksicitātes testos ibandronskābei ģenētisku iedarbību nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Specifiski pētījumi par 3 mēnešu lietošanas shēmu nav veikti. Pētījumos ar ikdienas i.v. dozēšanas shēmu žurkām un trušiem ibandronskābes tiešu toksisku ietekmi uz augli vai teratogēnu iedarbību nekonstatēja. F₁ pēcnācējiem žurkām bija samazināts ķermeņa masas pieaugums. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos citas žurkām novērotās ibandronskābes blakusparādības bija atbilstošas bisfosfonātu grupai. Tās ietver samazinātu implantācijas gadījumu skaitu, ietekmi uz dabiskām dzemdībām (dzemdību darbības traucējumi) un iekšējo orgānu pārmaiņu biežuma palielināšanos (nieru bļodiņas urīnvada sindroms).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Ledus etiķskābe

Nātrija acetāta trihidrāts

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Osagrand šķīdumu injekcijām nedrīkst samaisīt ar kalciju saturošiem šķīdumiem vai citām intravenozi lietojamām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsaina stikla ampula satur 3 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojuma lielums: 1 vai 4 ampulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Ja zāles ievada jau esošā intravenozās infūzijas sistēmā, infūzijas šķīdums drīkst būt tikai vai nu fizioloģiskais šķīdums, vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums. Tas attiecas arī uz šķīdumiem, ko izmanto savienojuma un citu iekārtu skalošanai.

Jebkuru neizmantoto šķīdumu injekcijām un ampulu jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

11-0313

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2017

SASKAŅOTS ZVA 16-02-2017