Ibandronic acid ratiopharm

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Ibandronic acid ratiopharm 3 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, kas satur 3 mg ibandronskābes (Acidum ibandronicum) (atbilst 3,375 mg ibandronskābes nātrija sāls monohidrāta).

Viens mililitrs šķīduma injekcijām satur 1 mg ibandronskābes.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

nātrijs (mazāk kā 1 mmol/devā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

Šķīduma pH 4,9 – 5,5.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā ar palielinātu lūzumu risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pierādīta mugurkaula skriemeļu lūzumu riska samazināšana, nav pierādīta efektivitāte augšstilba kaula kakliņa lūzumu novēršanā.

Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar ibandronskābi, jāizsniedz lietošanas instrukcija un atgādinājuma

karte pacientam.

Devas

Ibandronskābes ieteicamā deva ir 3 mg intravenozas injekcijas veidā, ievadot 15 – 30 sekunžu laikā, ik pēc trim mēnešiem.

Pacientiem papildus jāsaņem kalcijs un D vitamīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ja ir izlaista deva, injekcija jāievada, līdzko tas ir ērti. Pēc tam injekcijas jāieplāno ik pēc 3 mēnešiem, skaitot no pēdējās injekcijas veikšanas datuma.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes injekciju nav ieteicams ievadīt pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir mazāks nekā 30 ml/min, jo ir pieejams ierobežots daudzums klīnisko datu no pētījumiem, kuros piedalījušies šādi pacienti (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ja seruma kreatinīns ir

200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai mazāks vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir 30 ml/min vai lielāks, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (>65 gadiem)

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ibandronskābe nav piemērota lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, nav veikti pētījumi par ibandronskābes lietošanu šajā populācijā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

15–30 sekundes ilgai intravenozai lietošanai, katrus 3 mēnešus.

Drīkst ievadīt tikai intravenozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret ibandronskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hipokalcēmija.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kļūmes lietošanā

Jāuzmanās, lai neievadītu ibandronskābes injekciju intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumu.

Hipokalcēmija

Ibandronskābe var izraisīt pārejošu kalcija raksturlielumu samazināšanos serumā, tāpat kā citi intravenozi ievadīti bisfosfonāti.

Pirms ibandronskābes injekciju terapijas uzsākšanas jānovērš hipokalcēmija. Pirms ibandronskābes injekciju terapijas uzsākšanas efektīvi jāārstē arī citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Visiem pacientiem papildus jāsaņem pietiekami daudz kalcija un D vitamīna.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ir ziņots par anafilaktisku reakciju/šoka gadījumiem, arī ar letālu iznākumu, pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozi ievadītu ibandronskābi. Ibandronskābes intravenozas injekcijas laikā jābūt viegli pieejamiem attiecīgiem medicīniskās palīdzības un uzraudzības pasākumiem. Ja rodas anafilaktiskas vai citas smagas paaugstinātas jutības/alerģiskas reakcijas, nekavējoties jāpārtrauc injekcija un jāuzsāk attiecīga ārstēšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti, kuriem ir blakusslimības, vai kuri lieto zāles, kas var nelabvēlīgi ietekmēt nieres, ārstēšanas gaitā regulāri jāpārbauda atbilstoši labas ārstēšanas prakses ieteikumiem.

Tā kā nav pietiekamas klīniskās pieredzes, ibandronskābes injekcijas nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds funkcijas traucējumiem

Pacientiem ar sirds mazspējas risku ir jāizvairās no hiperhidratācijas.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem ibandronkābi osteoporozes ārstēšanai, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar nesadzijušu mīksto audu bojājumu mutes dobumā terapijas sākšana vai jauns ārstēšanas kurss jāatliek.

Pirms sākt ārstēšanu ar ibandronskābi, pacientiem ar vienlaikus riska faktoriem ieteicams veikt

stomatoloģisku izmeklēšanu ar profilaktiskām procedūrām un novērtēt ieguvumu un risku katram pacientam individuāli.

Vērtējot ŽON risku pacientam, jāapsver šādi riska faktori:

- kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku),

ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu

kumulatīvā deva;

- vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

- vienlaikus saņemtā terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, galvas un

kakla staru terapija;

- slikta mutes dobuma higiēna, periodonta slimības, sliktas zobu protēzes, stomatoloģiskas

slimības anamnēzē, invazīvas stomatoloģiskas procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras stomatoloģiskas

pārbaudes un ibandronskābes terapijas laikā nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas stomatoloģiskas procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc ibandronskābes ievadīšanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un

zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Kad vien iespējams, jāapsver

ibandronskābes terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un tiek novērsti to veicinošie riska

faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saistībā ar bisfosfonātu terapiju saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ibandronskābe ir paredzēta lietošanai tikai sievietēm pēcmenopauzes periodā un to nedrīkst lietot sievietes reproduktīvā vecumā.

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta neliela reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Ibandronskābi nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās mātes pienā. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas periodā pēc intravenozas ievadīšanas ibandronskābe pienā konstatēta nelielā koncentrācijā. Ibandronskābi nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas dienas devas, ibandronskābe samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām, sagaidāms, ka ibandronskābe neietekmē vai tikai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu kopsavilkums

Vissmagākās ziņotās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa osteonekroze un acu iekaisums (skatīt sadaļu „Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības ir artralģija un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi parasti radās pēc pirmās devas, bija neilgi, to intensitāte tika vērtēta kā viegla vai vidēji smaga un, turpinot terapiju, tie izzuda arī bez medikamentozas iejaukšanās (skatīt punktu „Gripai līdzīga slimība”).

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pilnīgs zināmo nevēlamo blakusparādību saraksts.

Perorālās terapijas ar 2,5 mg ibandronskābes dienā drošību vērtēja 1251 pacientam, kurus novēroja četru ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā. Vairums pacientu bija no trīs gadu ilga pivotālā pētījuma par lūzumiem (MF 4411).

Pivotālā divu gadu pētījumā pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi (BM16550) kopējā intravenozo ibandronskābes 3 mg injekciju drošība ik pēc 3 mēnešiem un perorālās ibandronskābes 2,5 mg dienā drošība bija līdzīga. Kopējā pacienšu daļa, kurām radās blakusparādības pēc viena un diviem gadiem, bija 26,0% un 28,6% ibandronskābes 3 mg injekciju lietošanas gadījumā ik pēc 3 mēnešiem. Vairumā nevēlamu reakciju gadījumu ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši MedDRA datubāzes sastopamības biežuma un orgānu sistēmu klasifikācijai. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (> 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

1. tabula Blakusparādības, kas radās sievietēm pēcmenopauzes vecumā, lietojot 3 mg ibandronskābes injekciju veidā reizi 3 mēnešos vai 2,5 mg ibandronskābes dienā, III fāzes pētījumos BM16550 un MF4411 un pēcreģistrācijas periodā.

Orgānu sistēmas grupa

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Imūnās sistēmas

traucējumi

Astmas paasinājums

Paaugstinātas

jutības reakcija

Anafilaktiska reakcija/šoks*†

Nervu sistēmas

traucējumi

Galvassāpes

Acu bojājumi

Acu iekaisums*†

Asinsvadu

sistēmas traucējumi

Flebīts/ tromboflebīts

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

Gastrīts,

dispepsija, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, aizcietējums

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Izsitumi

Angioedēma, sejas pietūkums/ tūska, nātrene

Stīvensa-Džonsona

sindroms†,

daudzformu

eritēma†, bullozs

dermatīts†

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija,

mialģija, skeleta- muskuļu sāpes, muguras sāpes

Kaulu sāpes

Netipiski

subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi

Žokļa

osteonekroze*†, ārējā dzirdes

kanāla

osteonekroze

(bisfosfonātu

klases

blakusparādība)†

Vispārēji

traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Gripai līdzīga

slimība*, nespēks

Reakcijas

injekcijas vietā, astēnija

*Vairāk informācijas skatīt tālāk

†Atklāts pēcreģistrācijas periodā

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Gripai līdzīga slimība

Gripai līdzīgi simptomi aprakstīti kā akūtās fāzes reakcijas vai simptomi, tostarp mialģija, artralģija, drudzis, drebuļi, nogurums, slikta dūša, ēstgribas zudums un kaulu sāpes.

Žokļa osteonekroze

Par žokļa osteonekrozes gadījumiem saņemti ziņojumi galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar kaulu resorbciju nomācošām zālēm, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par ŽON saņemti ziņojumi ibandronskābes pēcreģistrācijas uzraudzības laikā.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Ļoti reti: ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība).

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ir ziņots par anafilaktisku reakciju/šoka gadījumiem, arī ar letālu iznākumu, pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozi ievadītu ibandronskābi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ibandronskābes pārdozēšanas ārstēšanu.

Ņemot vērā zināšanas par šīs grupas savienojumiem, pārdozēšana, lietojot intravenozi, var izraisīt hipokalcēmiju, hipofosfatēmiju un hipomagnēmiju. Klīniski nozīmīga kalcija, fosfora un magnija līmeņa pazemināšanās serumā jākoriģē, intravenozi ievadot attiecīgi kalcija glikonātu, kālija vai nātrija fosfātu un magnija sulfātu.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti,

ATĶ kods: M05BA06

Darbības mehānisms

Ibandronskābe ir ļoti spēcīgs bisfosfonāts, kas pieder pie slāpekli saturošu bisfosfonātu grupas un darbojas selektīvi uz kaulaudiem, specifiski nomācot osteoklastu darbību un tieši neietekmējot kaula veidošanos. Tā neietekmē osteoklastu veidošanos. Ibandronskābe, mazinot palielināto kaulaudu noārdīšanos sievietēm pēcmenopauzes periodā līdz pirmsmenopauzes līmenim, progresīvi palielina kaulaudu masu un mazina lūzumu rašanās biežumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ibandronskābes farmakodinamiskā darbība ir saistīta ar kaulaudu rezorbcijas nomākšanu. In vivo ibandronskābe novērš kaula destrukciju, kas eksperimentāli radīta ar dzimumdziedzeru darbības pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem. Jaunām (ātri augošām) žurkām tiek

nomākta arī endogēnā kaulaudu rezorbcija, kā rezultātā, salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem,

palielinās normālu kaulaudu masa.

Dzīvnieku modeļi apstiprina, ka ibandronskābe ir ļoti stiprs osteoklastiskās darbības inhibitors. Augošām žurkām nekonstatēja mineralizācijas traucējumus, lietojot devas, kas pat 5000 reižu pārsniedz osteoporozes ārstēšanai nepieciešamo devu.

Lietojot preparātu ilgstoši žurkām, suņiem un pērtiķiem – gan katru dienu, gan pārmaiņus (ar ilgstošiem zāļu nelietošanas starplaikiem), novēroja jaunu, normālas kvalitātes kaulaudu veidošanos un saglabātu vai palielinātu mehānisko izturību, lietojot pat toksiskas devas. Cilvēkam gan ikdienas, gan pārmaiņus ibandronskābes lietošanas ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaikiem efektivitāte apstiprināta klīniskā pētījumā (MF 4411), kurā ibandronskābei tika pierādīta pretlūzumu darbība.

Dzīvnieku modeļos ibandronskābe izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulaudu rezorbcijas nomākšanu, tostarp samazināja kaulaudu kolagēna sabrukšanas bioķīmisko marķieru (piemēram, dezoksipiridinolīna un krustenisko 1. tipa kolagēna N-telopeptīdu (NTX)) koncentrāciju urīnā.

Gan ikdienas, gan pārmaiņus (ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaiku katrā ceturksnī) perorālas devas, kā arī intravenozas ibandronskābes devas pēcmenopauzes vecuma sievietēm izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par devas atkarīgu kaulu rezorbcijas nomākšanu.

Ibandronskābes intravenozās injekcijas pazemināja 1. tipa kolagēna alfa ķēdes C-telopeptīda (CTX) līmeni serumā 3 – 7 dienās no ārstēšanas sākuma un 3 mēnešos pazemināja osteokalcīna līmeni.

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pastiprinātā kaulu rezorbcija, kas saistīta ar pēcmenopauzes osteoporozi, atjaunojās patoloģiskajā pirmsārstēšanas ātrumā.

Kaulu biopsiju histoloģiskajā analīzē pēc pēcmenopauzes vecuma sieviešu ārstēšanas ar ibandronskābi 2,5 mg dienā un pārmaiņus ārstēšanas ar intravenozām devām līdz 1 mg ik pēc 3 mēnešiem divus un trīs gadus konstatēja normālas kvalitātes kaulus bez jebkādām mineralizācijas defektu pazīmēm. Arī pēc divu gadu ārstēšanas ar ibandronskābes 3 mg injekcijām novēroja paredzēto kaulu apmaiņas samazinājumu, normālu kaulu kvalitāti un nenovēroja mineralizācijas defektus.

Klīniskā efektivitāte

Neatkarīgi riska faktori, piemēram, mazs KMB, vecums, iepriekšēji lūzumi, lūzumi ģimenes anamnēzē, izteikta kaulu noārdīšanās un mazs ķermeņa masas indekss, jāņem vērā, lai atklātu sievietes ar palielinātu osteoporotisku lūzumu risku.

Ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem

Kaulu minerālvielu blīvums (KMB)

2 gadu randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, ne mazākas efektivitātes pētījumā (BM16550) pēcmenopauzes vecuma sievietēm (1386 sievietes 55 – 80 gadu vecumā) ar osteoporozi (mugurkaula jostas daļas KMB T-punktu skaits zem –2,5SN sākotnēji) pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, kas lietotas ik pēc 3 mēnešiem, ir vismaz tikpat efektīvas kā perorālā ibandronskābe 2,5 mg, lietojot katru dienu. Tas tika pierādīts gan primārajā analīzē pēc viena gada, gan apstiprinošajā analīzē pēc diviem gadiem (2. tabula).

Pētījuma BM16550 datu primārā analīze pēc viena gada un apstiprinājuma analīze pēc diviem gadiem parādīja, ka 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem devu lietošanas shēma nav sliktāka par 2,5 mg perorālo ikdienas devu lietošanas shēmu vidējās mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, augšstilba kaula kakliņa un trohantera KMB palielināšanās ziņā (2. tabula).

2. tabula Vidējā relatīvā mugurkaulāja jostas daļas, visas gūžas, augšstilba kaula kakliņa un trohantera KMB pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo pēc viena ārstēšanas gada (primārā analīze) un diviem ārstēšanas gadiem (grupa pēc protokola) pētījumā BM 16550.

Viena gada Viena gada dati pētījumā BM 16550

Divu gadu dati pētījumā

BM 16550

Vidējās relatīvās pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo

% [95% TI]

Ibandronskābe

2,5 mg dienā

(N=377)

Ibandronskābes

3 mg injekcijas ik

pēc 3 mēnešiem

(N=365)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=334)

Ibandronskābes

3 mg injekcijas ik pēc

3 mēnešiem

(N=334)

Mugurkaulāja jostas daļas L2-L4 KMB

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

Visas gūžas KMB

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

Augšstilba kaula kakliņa KMB

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

Trohantera KMB

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

Turklāt tika pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem labāk nekā perorālā ibandronskābe 2,5 mg dienā palielina mugurkaulāja jostas daļas KMB prospektīvi plānotā analīzē pēc viena gada, p<0,001, un pēc diviem gadiem, p<0,001.

Mugurkaulāja jostas daļas KMB: 92,1% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, pēc viena gada ārstēšanas KMB palielinājās vai saglabājās (t. i., viņiem novēroja atbildreakciju), salīdzinot ar 84,9% pacientu, kas saņēma perorāli 2,5 mg dienā (p=0,002). Pēc 2 ārstēšanas gadiem 92,8% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 84,7% pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, mugurkaulāja jostas daļas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,001).

Visas gūžas KMB: 82,3% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, novēroja atbildes reakciju pēc viena gada, salīdzinot ar 75,1% pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā perorāli (p=0,02). Pēc 2 gadu ārstēšanas 85,6% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 77,0% pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, visas gūžas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,004).

Pacientu daļa, kuriem pēc viena gada palielinājās vai saglabājās KMB gan mugurkaulāja jostas daļā, gan gūžā kopumā, bija 76,2 % 3 mg injekciju ik pēc 3 mēnešiem lietotāju grupā un 67,2 % 2,5 mg dienā iekšķīgi lietotāju grupā (p=0,007). Pēc diviem gadiem 80,1% un 68,8% pacientu atbilda šim kritērijam attiecīgi 3 mg ik pēc 3 mēnešiem injekciju grupā un 2,5 mg dienā grupā (p=0,001).

Kaulu apmaiņas bioķīmiskie marķieri

Klīniski nozīmīgu seruma CTX līmeņa pazemināšanos novēroja visos mērījumu laikos. Pēc

12 mēnešiem mediānā relatīvā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija –58,6% intravenozo injekciju pa 3 mg ik pēc 3 mēnešiem lietošanas gadījumā un –62,6% perorālas 2,5 mg ikdienas lietošanas gadījumā. Turklāt 64,8% pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, tika definēti kā sasnieguši atbildes reakciju (definēta kā palielināšanās ≥50 % salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni), salīdzinot ar 64,9% pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā iekšķīgi. Seruma CTX samazinājums saglabājās 2 gadus, vairāk nekā puse pacientu tika uzskatīti par tādiem, kas sasnieguši atbildes reakciju abās ārstēšanas grupās.

Ņemot vērā BM 16550 pētījuma rezultātus, ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, ievadītas ik pēc 3 mēnešiem, varētu vismaz tikpat efektīvi novērst lūzumus, kā perorālā devu lietošanas shēma ar ibandronskābi 2,5 mg dienā.

Ibandronskābes 2,5 mg ikdienas tabletes

Sākotnējā trīs gadu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lūzumu pētījumā (MF 4411) tika pierādīta statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu radiogrāfiski morfometrisku un klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanās (3. tabula). Šai pētījumā ibandronskābi vērtēja, lietojot to iekšķīgi pa 2,5 mg dienā un pa 20 mg pārmaiņus kā izpētes lietošanas shēmu. Ibandronskābi lietoja 60 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai šķidruma uzņemšanas (ievērojot neēšanas periodu pēc devas lietošanas). Pētījumā bija iesaistītas 55 – 80 gadus vecas sievietes, kurām menopauze bija vismaz 5 gadus, kurām mugurkaulāja jostas daļā KMB bija -2 – -5 SN zem pirmsmenopauzes vidējās vērtības (T-raksturlielums) vismaz vienā skriemelī [L1 – L4] un kurām bija 1 – 4 dominējoši mugurkaulāja lūzumi. Visas pacientes saņēma 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Efektivitāti vērtēja 2928 pacientēm. Lietojot 2,5 mg ibandronskābi dienā, konstatēja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu mugurkaulāja lūzumu sastopamības mazināšanos. Šī shēma mazināja jaunu radiogrāfisku mugurkaulāja lūzumu sastopamību par 62% (p=0,0001) 3 gadus ilga pētījuma laikā. Relatīvā riska mazināšanos par 61% novēroja pēc 2 gadiem (p=0,0006). Pēc 1 terapijas gada statistiski nozīmīgu atšķirību nesasniedza (p=0,056). Pretlūzumu iedarbība saglabājās visu pētījuma laiku. Laika gaitā nekonstatēja iedarbības pavājināšanos.

Pēc 3 gadiem nozīmīgi samazinājās arī klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamība – par 49%

(p=0,011). Nozīmīgo ietekmi uz mugurkaulāja lūzumiem apstiprināja arī statistiski nozīmīga auguma saīsināšanās mazināšanās, salīdzinot ar placebo (p<0,0001).

3. tabula 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95% konfidences intervāls (KI))

Placebo (N = 974)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N = 977)

Relatīvā riska mazināšanās

Jauni morfometriski mugurkaulāja lūzumi

62% (40,9, 75,1)

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

lūzumu sastopamība

9,56% (7,5, 11,7)

4,68% (3,2, 6,2)

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

49%

relatīvā riska mazināšanās

(14,03, 69,49)

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

5,33 %

2,75%

sastopamība

(3,73, 6.92)

(1,61, 3,89)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

salīdzinot ar sākotnējo līmeni mugurkaulāja jostas daļā

1,26% (0,8, 1,7)

6,54% (6,1, 7,0)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

-0,69%

3,36%

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā

(-1,0, -0,4)

(3,0, 3,7)

gūžā

Ibandronskābes terapeitisko iedarbību papildus vērtēja, veicot pacientu apakšgrupas analīzi, kuriem pētījuma sākumā KMB mugurkaulāja jostas daļā T-raksturlielums bija zem – 2,5 (4. tabula). Mugurkaulāja lūzumu riska mazināšanās bija ļoti līdzīga tai, kādu novēroja vispārējā populācijā.

4. tabula 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95% KI) pacientiem, kuriem pētījuma sākumā KMB T-raksturlielums bija zem – 2,5

Placebo (N = 587)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N = 575)

Relatīvā riska mazināšanās

Jauni morfometriski mugurkaulāja lūzumi

59% (34,5, 74,3)

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja

lūzumu sastopamība

12,54% (9,53, 15,55)

5,36% (3,31, 7,41)

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu

relatīvā riska mazināšanās

50% (9,49, 71,91)

Klīniska mugurkaulāja lūzuma

sastopamība

6,97% (4,67, 9,27)

3,57% (1,89, 5,24)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

salīdzinot ar sākotnējo līmeni mugurkaulāja jostas daļā

1,13% (0,6, 1,7)

7,01% (6,5, 7,6)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā,

salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā gūžā

-0,70% (-1,1, -0,2)

3,59% (3,1, 4,1)

MF4411 pētījuma kopējā pacientu populācijā nenovēroja ne-mugurkaulāja lūzumu samazināšanos, tomēr ibandronskābes lietošana katru dienu bija efektīva augsta riska apakšgrupā (augšstilba kaula kakliņa KMB T-raksturlielums < -3,0), kur novēroja ne-mugurkaulāja lūzuma riska samazināšanos par 69%.

Lietojot ibandronskābes 2,5 mg tabletes dienā perorāli, progresīvi palielinājās KMB mugurkaulājā un ne-mugurkaulāja vietās.

KMB palielināšanās mugurkaulāja jostas daļā pēc 3 gadiem bija 5,3%, salīdzinot ar placebo, un

6,5%, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Palielinājums gūžā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,8% augšstilba kaula kakliņā, 3,4% visā gūžā un 5,5% trohanterā.

Kaulu noārdīšanās bioķīmiskie marķieri (piemēram, CTX urīnā un osteokalcīns serumā) mazinājās paredzētajā veidā līdz pirmsmenopauzes līmenim, un maksimālais samazinājums tika sasniegts 3 – 6 mēnešu laikā, lietojot 2,5 mg ibandronskābes dienā.

Klīniski nozīmīgu kaula rezorbcijas bioķīmisko marķieru samazināšanos par 50% novēroja jau 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 2,5 mg ibandronskābes.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Ibandronskābes lietošana nav pētīta pediatriskā populācijā, tādēļ nav pieejami dati par efektivitāti un drošumu šai pacientu grupai.

Farmakokinētiskās īpašības

Ibandronskābes primārā farmakoloģiskā ietekme uz kaulu nav tieši saistīta ar tās koncentrāciju plazmā, kā konstatēts dažādos pētījumos dzīvniekiem un cilvēkiem. Pēc intravenozas 0,5 – 6  mg ievadīšanas ibandronskābes koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai.

Uzsūkšanās

Nav piemērojama.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās kaulaudos vai tiek izvadīta ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais izkliedes tilpums ir vismaz 90 l un aprēķinātā devas daļa, kas sasniedz kaulu, ir 40 – 50% no cirkulējošās devas. Ar olbaltumiem cilvēka plazmā saistās aptuveni 85 – 87% zāļu (noteikts in vitro terapeitiskā zāļu koncentrācijā), un tādēļ mijiedarbības iespēja citu medicīnisko produktu izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem ir maza.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēka organismā.

Eliminācija

Ibandronskābe tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (pēcmenopauzes vecuma sievietēm aprēķināts, ka tas ir 40 – 50%), atlikušais daudzums tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm.

Novērotā šķietamā pusperioda robežas ir plašas, šķietamais terminālais pusperiods parasti ir 10 – 72 stundas. Aprēķinātie raksturlielumi pārsvarā ir pētījuma ilguma, izmantotās devas un analīzes

metodes jutības funkcija, tāpēc patiesais terminālais pusperiods, domājams, ir stipri garāks – tāpat kā citiem bisfosfonātiem. Sākotnējais līmenis plazmā ātri samazinās līdz 10% no maksimālās koncentrācijas 3 un 8 stundu laikā attiecīgi pēc intravenozas vai perorālas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā ) veido 50 – 60% no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo saistīšanos kaulos.

Sekretorais ceļš, šķiet, neietver zināmās skābās vai sārmainās transportsistēmas, kas ir iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Turklāt ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Dzimums

Ibandronskābes farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgām ibandronskābes izplatības atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejami ierobežoti dati par āfrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes nieru klīrenss pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu (KL_kr).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (KL_kr 30 ml/min vai lielāks) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju (KL_kr < 30 ml/min), kuri saņēma iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, koncentrācija plazmā bija 2 – 3 reizes augstāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, un ibandronskābes kopējais klīrenss bija 44 ml/min. Pēc 0,5 mg ibandronskābes intravenozas ievadīšanas kopējais, nieru un ne-nieru klīrenss cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 67%, 77% un 50%, bet pastiprinātas iedarbības dēļ panesamība nepasliktinājās. Nepietiekamas klīniskās pieredzes dēļ ibandronskābi nav ieteicams lietot pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktā). Ibandronskābes farmakokinētika tika vērtēta tikai nelielam skaitam pacientu ar nieru slimībām terminālā stadijā, ko ārstē ar hemodialīzi, tāpēc ibandronskābes farmakokinētika pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, nav zināma. Nelielā pieejamo datu apjoma dēļ ibandronskābi nedrīkst lietot visiem pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes farmakokinētiku pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Aknām nav lielas nozīmes ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Veicot daudzpusīgu analīzi, nekonstatēja, ka vecums būtu kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma riska faktors. Tā kā nieru darbība pavājinās līdz ar vecumu, nieru funkcija ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt sadaļu par nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes lietošanu šai vecuma grupai.

Preklīniskie dati par drošumu

Toksisku iedarbību, piemēram, nieru bojājuma pazīmes suņiem, novēroja vienīgi tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos. Tas liecina, ka klīniskā praksē šī ietekme nav būtiska.

Mutaģenēze/kanceroģenēze

Kancerogēnas īpašības nenovēroja. Genotoksicitātes testos pierādījumus ibandronskābes ietekmei uz ģenētisko aktivitāti nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Specifiski pētījumi par 3 mēnešu lietošanas shēmu nav veikti. Pētījumos ar ikdienas i.v. dozēšanas shēmu žurkām un trušiem ibandronskābes tiešu toksisku ietekmi uz augli vai teratogēnu iedarbību nekonstatēja. F1 pēcnācējiem žurkām bija samazināts ķermeņa masas pieaugums. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos citas žurkām novērotās ibandronskābes blakusparādības bija atbilstošas bisfosfonātu grupai. Tās ietver samazinātu implantācijas vietu skaitu, ietekmi uz dabiskām dzemdībām (dzemdību darbības traucējumi) un iekšējo orgānu pārmaiņu biežuma palielināšanos (nieru bļodiņas urīnvada sindroms).

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Nātrija hidroksīds (E524) (pH pielāgošanai)

Ledus etiķskābe (E260)

Nātrija acetāta trihidrāts

Ūdens injekcijām

Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

I klases (3 ml) bezkrāsaina stikla pilnšļirces, kas satur 3 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumā 1 pilnšļirce un 1 injekcijas adata.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja zāles ievada jau esošā intravenozās infūzijas sistēmā, infūzijas šķīdums drīkst būt tikai vai nu fizioloģiskais šķīdums, vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums. Tas attiecas arī uz šķīdumiem, ko izmanto savienojuma un citu iekārtu skalošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Jāsamazina zāļu nokļūšana apkārtējā vidē.

Stingri jāievēro šie norādījumi par šļirču un citu medicīnisku asu priekšmetu lietošanu un iznīcināšanu:

adatas un šļirces nekad nedrīkst lietot atkārtoti;

lieciet visas izlietotās adatas un šļirces asām lietām paredzētā tvertnē (izmešanai paredzētā

necaurduramā tvertnē);

uzglabājiet šo tvertni bērniem nepieejamā vietā;

izlietoto aso lietu tvertni nedrīkst izmest kopā ar sadzīves atkritumiem;

iznīciniet pilnu tvertni saskaņā ar vietējām prasībām vai pēc Jūsu veselības aprūpes speciālista

norādījumiem.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ratiopharm GmbH

Graf–Arco–Str. 3

89079 Ulm

Vācija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0183

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 23. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 12. novembris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2016

SASKAŅOTS ZVA 10-11-2016

PAGE \* MERGEFORMAT 1