Ivadron

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ivadron 3 mg/3 ml šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena 3 ml ampula ar šķīdumu satur 3 mg ibandronskābes (Acidum ibandronicum) (nātrija monohidrāta veidā). Ibandronskābes koncentrācija injekciju šķīdumā ir 1 mg/ml.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: nātrijs.

Satur nātriju (mazāk par 1 mmol devā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums, kura pH ir 3,5 – 4,5 un osmolalitāte 270 – 310 mOsm/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēcmenopauzes periodā ar palielinātu lūzumu risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pierādīta mugurkaula skriemeļu lūzumu riska samazināšana, nav pierādīta efektivitāte gūžas kaula kakliņa lūzumu novēršanā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientēm, kuras tiek ārstētas ar ibandronskābi, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Devas

Ieteicamā ibandronskābes deva ir 3 mg, ievadot intravenozas injekcijas veidā 15 – 30 sekunžu laikā, ik pēc trim mēnešiem.

Pacientēm papildus jāsaņem kalcijs un D vitamīns (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Ja deva ir izlaista, injekcija jāievada, līdzko tas ir ērti. Pēc tam injekcijas jāieplāno ik pēc 3 mēnešiem, skaitot no pēdējās injekcijas veikšanas datuma.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas ilgums ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katras pacientes stāvokļa un izvērtējot Ivadron ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pacientes ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes injekciju nav ieteicams ievadīt pacientēm, kurām seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir mazāks par 30 ml/min, jo pieejama ierobežota klīniskā informācija no pētījumiem, kuros piedalījušās šādas pacientes (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, ja seruma kreatinīns ir 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai mazāks vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir 30 ml/min vai lielāks.

Pacientes ar aknu darbības traucējumiem

Nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecākas pacientes (no 65 gadu vecuma)

Nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav atbilstošas pieredzes par ibandronskābes lietošanu bērniem vecumā līdz 18 gadiem, un ibandronskābe nav pētīta šajā populācijā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai, ievadot 15 – 30 sekunžu laikā vienu reizi trīs mēnešos.

Drīkst ievadīt tikai intravenozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret ibandronskābi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hipokalciēmija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nepareiza ievadīšana

Jāuzmanās, lai neievadītu ibandronskābes injekciju intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumu.

Hipokalciēmija

Ibandronskābe, tāpat kā citi intravenozi ievadāmi bisfosfonāti, var izraisīt pārejošu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā.

Pirms terapijas uzsākšanas ar ibandronskābi injekcijām jānovērš hipokalciēmija. Pirms terapijas uzsākšanas ar ibandronskābes injekcijām efektīvi jāārstē arī citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Visām pacientēm jāsaņem pietiekams kalcija un D vitamīna daudzums.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Pacientēm, kuras intravenozi saņēmušas ibandronskābi, ziņots par anafilaktisku reakciju/šoka gadījumiem, tajā skaitā ar letālu iznākumu.

Ievadot ibandronskābi intravenozas injekcijas veidā, jābūt iespējai nekavējoties nodrošināt atbilstošu medicīnisku palīdzību un kontroles pasākumus. Ja rodas anafilaktiska vai cita veida smaga paaugstinātas jutības/alerģiska reakcija, injekcija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacientes, kurām ir blakusslimības, vai kuras lieto zāles, kas var nelabvēlīgi ietekmēt nieres, ārstēšanas laikā regulāri jāpārbauda atbilstoši labas ārstēšanas prakses ieteikumiem.

Tā kā nav pietiekamas klīniskās pieredzes, ibandronskābes injekcijas nav ieteicams ievadīt pacientēm, kurām seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacientes ar sirds funkcijas traucējumiem

Pacientēm ar sirds mazspējas risku ir jāizvairās no pārmērīgas hidratācijas.

Žokļa osteonekroze

Pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientēm, kurām ārstēta osteoporoze ar ibandronskābi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientēm, kurām mutē ir nesadzijuši vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek.

Pacientēm ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas uzsākšanas ar ibandronskābi ir ieteicama zobu izmeklēšana ar profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Tālāk minētie riska faktori jāņem vērā, izvērtējot ŽON rašanās risku pacientei:

zāļu, kas nomāc kaulu resorbciju, iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lietojot parenterāli, ir lielāks risks) un kumulatīvā zāļu, kas nomāc kaulu resorbciju, deva;

vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

vienlaicīga terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;

nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontāla slimība, nepietiekami pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēze, invazīvas zobu procedūras (piemēram, zoba izraušana).

Ārstēšanas ar ibandronskābi laikā visām pacientēm jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu, nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Ārstēšanas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja drīzumā tiek plānota ibandronskābes lietošana.

Ārstēšanas plāns pacientēm, kurām izveidojies ŽON, jāsastāda, cieši sadarbojoties ārstējošajam terapeitam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON ārstēšanā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar ibandronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un slimību veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Saistībā ar bisfosfonātu lietošanu ir ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi, galvenokārt ilgstošas lietošanas gadījumā. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori var ietvert steroīdu lietošanu un ķīmijterapiju un/vai lokālus riska faktorus, piemēram, infekciju vai traumu. Pacientēm, kuras lieto bisfosfonātus un kurām novērojami ausu simptomi, tajā skaitā ilgstoša ausu infekcija, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Bisfosfonātu lietošanas gadījumā saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientēm, kurām ilgstoši tiek ārstēta osteoporoze. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažām pacientēm vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ pacientēm, kuras tiek ārstētas ar bisfosfonātiem un kurām ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots arī par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacientes stāvoklis, pacientēm ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientēm jāiesaka nekavējoties ziņot par jebkādām sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientēm, kurām attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā ampulā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta biotransformācijai.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ibandronskābes lietošana paredzēta tikai sievietēm pēcmenopauzes vecumā un to nedrīkst lietot sievietes reproduktīvā vecumā.

Nav atbilstošas informācijas par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām novērota neliela reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Ibandronskābi nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā pēc intravenozas ievadīšanas ibandronskābe konstatēta pienā nelielā koncentrācijā. Ibandronskābi nedrīkst lietot mātes, kuras baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Nav pieejama informācija par ibandronskābes ietekmi uz cilvēkiem. Reproduktivitātes pētījumos ar žurkām, lietojot iekšķīgi, ibandronskābe samazināja auglību. Pētījumos ar žurkām, ievadot intravenozi, ibandronskābe samazināja auglību, ievadot lielas dienas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskajām un farmakokinētiskajām īpašībām un ziņotajām nevēlamajām blakusparādībām, sagaidāms, ka Ivadron neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Visnopietnākās ziņotās blakusparādības ir anafilaktiskas reakcijas/šoks, netipiski augšstilba kaula lūzumi, žokļa osteonekroze un acu iekaisums (skatīt sadaļu „Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības bija artralģija un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi parasti radās pēc pirmās devas ievadīšanas, kopumā tie bija neilgi, to smaguma pakāpe bija viegla vai vidēji smaga un, turpinot terapiju, tie parasti izzuda bez medikamentozas iejaukšanās (skatīt sadaļu „Gripai līdzīga slimība”).

Blakusparādību apkopojums tabulas formā

1. tabulā sniegts pilnīgs zināmo nevēlamo blakusparādību uzskaitījums.

Iekšķīgi lietotas 2,5 mg ibandronskābes dienā drošību izvērtēja 1251 ārstētajai pacientei, kuras novēroja 4 placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā, un vairums pacienšu bija no pivotāla trīs gadus ilgā lūzumu pētījuma (MF 4411).

Pivotālā divu gadu pētījumā pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar osteoporozi (BM16550) kopējais intravenozo 3 mg ibandronskābes injekciju, ievadot ik pēc 3 mēnešiem, drošums un iekšķīgi lietotas 2,5 mg ibandronskābes dienā drošums bija līdzīgs. Kopējā pacienšu daļa, kurām radās blakusparādības pēc viena un diviem gadiem, bija attiecīgi 26,0 % un 28,6 % 3 mg ibandronskābes injekciju lietošanas gadījumā ik pēc 3 mēnešiem. Vairumā nevēlamu reakciju gadījumu ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Blakusparādības norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām un sastopamības biežuma kategorijām. Sastopamības biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, kas radās sievietēm pēcmenopauzes vecumā, ievadot 3 mg ibandronskābes injekcijas vienu reizi trīs mēnešos vai 2,5 mg ibandronskābes dienā, III fāzes pētījumos BM16550 un MF4411, un pēcreģistrācijas pieredzē.

Orgānu sistēmas grupa

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Imūnās sistēmas traucējumi

Astmas paasinājums

Paaugstinātas jutības reakcijas

Anafilaktiskas reakcijas/šoks*†

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Acu bojājumi

Acu iekaisums*†

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Flebīts/ tromboflebīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Gastrīts, dispepsija, caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Angioedēma, sejas pietūkums/tūska, nātrene

Stīvensa – Džonsona sindroms†, erythema multiforme†, bullozs dermatīts†

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija, mialģija, skeleta-muskuļu sāpes, muguras sāpes

Kaulu sāpes

Netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi†

Žokļa osteonekroze*†

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība)†

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Gripai līdzīga slimība*, nogurums

Reakcijas injekcijas ievadīšanas vietā, astēnija

* Sīkāku informāciju skatīt zemāk.

† Novērots pēcreģistrācijas pieredzē.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Gripai līdzīga slimība

Gripai līdzīga slimība ietver traucējumus, par kuriem ziņots kā par akūtas fāzes reakciju, vai tādus simptomus kā mialģija, artralģija, drudzis, drebuļi, nogurums, slikta dūša, apetītes zudums un sāpes kaulos.

Žokļa osteonekroze

Ir ziņots par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniecēm, kuras ārstētas ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par ŽON gadījumiem saistībā ar ibandronskābes lietošanu.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šīs parādības neizzuda līdz netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētām pacientēm aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, tajā skaitā ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ibandronskābes pārdozēšanas ārstēšanu.

Tomēr, ņemot vērā informāciju par šīs grupas savienojumiem, pārdozēšana, ievadot intravenozi, var izraisīt hipokalciēmiju, hipofosfatēmiju un hipomagniēmiju. Klīniski nozīmīga kalcija, fosfora un magnija līmeņa pazemināšanās serumā jākoriģē, intravenozi ievadot attiecīgi kalcija glikonātu, kālija vai nātrija fosfātu un magnija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti.

ATĶ kods: M05BA06

Darbības mehānisms

Ibandronskābe ir ļoti spēcīgs bisfosfonāts, kas pieder slāpekli saturošu bisfosfonātu grupai, un selektīvi iedarbojas uz kaulaudiem, specifiski nomācot osteoklastu darbību, tieši neietekmējot kaula veidošanos. Tā neietekmē osteoklastu veidošanos. Ibandronskābe, samazinot palielināto kaulu apmaiņu sievietēm pēcmenopauzes periodā līdz pirmsmenopauzes līmenim, progresīvi palielina kaulu masu un samazina lūzumu rašanās biežumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ibandronskābes farmakodinamiskā iedarbība ir saistīta ar kaulu rezorbcijas nomākšanu. In vivo ibandronskābe novērš kaula destrukciju, kas eksperimentāli radīta ar dzimumdziedzeru darbības pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem. Jaunām (ātri augošām) žurkām tiek nomākta arī endogēnā kaulu rezorbcija, kā rezultātā, salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, palielinās normālu kaulu masa.

Dzīvnieku modeļi apstiprina, ka ibandronskābe ir ļoti spēcīgs osteoklastiskās aktivitātes inhibitors. Augošām žurkām nenovēroja mineralizācijas traucējumus, lietojot devas, kas pat 5000 reižu pārsniedz osteoporozes ārstēšanai nepieciešamo devu.

Lietojot ilgstoši žurkām, suņiem un pērtiķiem gan katru dienu, gan neregulāri (ar palielinātiem devas nelietošanas starplaikiem), novēroja jaunu, normālas kvalitātes kaulu veidošanos un saglabātu vai palielinātu mehānisko izturību, lietojot pat toksiskas devas. Cilvēkiem gan lietojot ibandronskābi katru dienu, gan neregulāri ar 9 – 10 nedēļas ilgiem devas nelietošanas starplaikiem, tika apstiprināta efektivitāte klīniskajā pētījumā (MF 4411), kurā ibandronskābei pierādīta pretlūzumu efektivitāte.

Dzīvnieku modeļiem ibandronskābe izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulu rezorbcijas nomākumu, tostarp samazināja kaulu kolagēna sabrukšanas bioķīmisko marķieru (piemēram, dezoksipiridinolīna un krustenisko 1. tipa kolagēna N-telopeptīdu (NTX)) koncentrāciju urīnā.

Gan ikdienas, gan neregulāras (ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaiku katrā ceturksnī) iekšķīgas devas, kā arī intravenozas ibandronskābes devas pēcmenopauzes vecuma sievietēm izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulu rezorbcijas nomākumu.

Ibandronskābes intravenozās injekcijas pazemināja 1. tipa kolagēna alfa ķēdes C-telopeptīda (CTX) līmeni serumā 3 – 7 dienās no ārstēšanas sākuma un 3 mēnešos pazemināja osteokalcīna līmeni.

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pastiprinātā kaulu rezorbcija, kas saistīta ar pēcmenopauzes osteoporozi, atjaunojās patoloģiskajā pirmsārstēšanas ātrumā.

Kaulu biopsiju histoloģiskajā analīzē, ārstējot pēcmenopauzes vecuma sievietes ar 2,5 mg ibandronskābes iekšķīgi dienā un pārmaiņus ar intravenozām devām līdz pat 1 mg ik pēc 3 mēnešiem divus un trīs gadus, novēroja normālas kvalitātes kaulus bez jebkādām mineralizācijas defektu pazīmēm. Arī pēc divu gadu ārstēšanas ar 3 mg ibandronskābes injekcijām novēroja paredzēto kaulu apmaiņas samazinājumu, normālu kaulu kvalitāti un nenovēroja mineralizācijas defektus.

Klīniskā efektivitāte

Jāņem vērā neatkarīgie riska faktori, piemēram, zems kaulu minerālblīvums (KMB), vecums, iepriekšēji lūzumi, lūzumi ģimenes anamnēzē, izteikta kaulu apmaiņa un mazs ķermeņa masas indekss, lai identificētu sievietes ar palielinātu osteoporotisku lūzumu risku.

Ibandronskābes 3 mg/3 ml injekcijas vienu reizi trīs mēnešos

Kaulu minerālais blīvums (KMB)

2 gadu randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā (BM16550) pēcmenopauzes vecuma sievietēm (1386 sievietes vecumā no 55 – 80 gadiem) ar osteoporozi (mugurkaula jostas daļas KMB T-punktu skaits zem –2,5 SN sākuma stāvoklī) pierādīts, ka 3 mg ibandronskābes intravenozās injekcijas, kas lietotas ik pēc 3 mēnešiem, ir vismaz tikpat efektīvas kā iekšķīgi lietoti 2,5 mg ibandronskābes, lietojot katru dienu. Tas tika pierādīts gan primārajā analīzē pēc viena gada, gan apstiprinošajā analīzē pēc diviem gadiem (2. tabula).

Pētījuma BM16550 datu primārā analīze pēc viena gada un apstiprinājuma analīze pēc 2 gadiem pierādīja, ka 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem devu lietošanas shēma nav sliktāka par 2,5 mg iekšķīgo ikdienas devu lietošanas shēmu vidējās mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, gūžas kaula kakliņa un gūžas kaula grozītāja KMB palielināšanās ziņā (2. tabula).

2. tabula: Vidējā relatīvā mugurkaulāja jostas daļas, gūžas, gūžas kaula kakliņa un gūžas kaula grozītāja KMB pārmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli pēc viena gada (primārā analīze) un divu gadu ārstēšanas (grupā saskaņā ar protokolu) pētījumā BM 16550.

Viena gada dati pētījumā BM 16550

Divu gadu dati pētījumā BM 16550

Vidējā relatīvā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākuma stāvokli % [95 % TI]

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=377)

Ibandronskābe 3 mg injekcija ik pēc 3 mēnešiem

(N=365)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=334)

Ibandronskābe 3 mg injekcija ik pēc 3 mēnešiem

(N=334)

Mugurkaulāja jostas daļas L2-L4 KMB

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

Kopējais gūžas KMB

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

Gūžas kaula kakliņa KMB

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

Gūžas kaula grozītāja KMB

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

Turklāt tika pierādīts, ka 3 mg ibandronskābes injekcijas ik pēc 3 mēnešiem labāk nekā 2,5 mg ibandronskābes iekšķīgi dienā palielina mugurkaulāja jostas daļas KMB prospektīvi plānotā analīzē pēc viena gada, p < 0,001, un pēc diviem gadiem, p < 0,001.

Mugurkaulāja jostas daļas KMB: 92,1 % pacienšu, kuras saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, pēc viena gada ārstēšanas KMB palielinājās vai saglabājās (t. i., viņām novēroja atbildes reakciju), salīdzinot ar 84,9 % pacienšu, kuras saņēma iekšķīgi 2,5 mg dienā (p = 0,002). Pēc 2 ārstēšanas gadiem 92,8 % pacienšu, kuras saņēma 3 mg injekcijas, un 84,7 % pacienšu, kuras lietoja 2,5 mg iekšķīgi, mugurkaulāja jostas daļas KMB palielinājās vai saglabājās (p = 0,001).

Kopējais gūžas KMB: 82,3 % pacienšu, kuras saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, novēroja atbildes reakciju pēc viena gada, salīdzinot ar 75,1 % pacienšu, kuras saņēma iekšķīgi 2,5 mg dienā (p=0,02). Pēc 2 gadu ārstēšanas 85,6 % pacienšu, kuras saņēma 3 mg injekcijas, un 77,0 % pacienšu, kuras lietoja 2,5 mg iekšķīgi, kopējās gūžas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,004).

Pacienšu daļa, kurām pēc viena gada palielinājās vai saglabājās KMB gan mugurkaulāja jostas daļā, gan gūžā kopumā, bija 76,2 % 3 mg injekciju ik pēc 3 mēnešiem lietotāju grupā un 67,2 % 2,5 mg dienā iekšķīgi lietotāju grupā (p=0,007). Pēc diviem gadiem 80,1 % un 68,8 % pacienšu atbilda šim kritērijam attiecīgi 3 mg ik pēc 3 mēnešiem injekciju grupā un 2,5 mg dienā grupā (p=0,001).

Kaulu apmaiņas bioķīmiskie marķieri

Klīniski nozīmīgu seruma CTX līmeņa pazemināšanos novēroja visos mērījumu laika punktos. Pēc 12 mēnešiem vidējās relatīvās pārmaiņas salīdzinājumā ar sākuma stāvokli bija – 58,6 % intravenozo injekciju pa 3 mg ik pēc 3 mēnešiem lietošanas gadījumā un – 62,6 % iekšķīgas 2,5 mg ikdienas lietošanas gadījumā. Turklāt 64,8 % pacienšu, kuras saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, tika definētas kā sasniegušas atbildes reakciju (definēta kā palielināšanās ≥ 50 % salīdzinājumā ar sākuma stāvokli), salīdzinot ar 64,9 % pacienšu, kuras saņēma iekšķīgi 2,5 mg dienā. Seruma CTX samazinājums saglabājās 2 gadus, vairāk nekā puse pacienšu tika uzskatītas par tādām, kas sasniegušas atbildes reakciju abās ārstēšanas grupās.

Ņemot vērā pētījuma BM 16550 rezultātus, 3 mg ibandronskābes intravenozās injekcijas, ievadot ik pēc 3 mēnešiem, varētu novērst lūzumus vismaz tikpat efektīvi kā iekšķīga devu lietošanas shēma ar 2,5 mg ibandronskābes dienā.

2,5 mg ibandronskābes tabletes katru dienu

Sākotnējā trīs gadus ilgā, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lūzumu pētījumā (MF 4411) novēroja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu radiogrāfiski morfometrisku un klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamības samazināšanos (3. tabula). Šai pētījumā ibandronskābi izvērtēja, lietojot to iekšķīgi pa 2,5 mg dienā un pa 20 mg neregulāri kā salīdzinošo shēmu. Ibandronskābi lietoja 60 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai šķidruma uzņemšanas (ievērojot neēšanas periodu pēc devas lietošanas). Pētījumā bija iesaistītas 55 – 80 gadus vecas sievietes, kurām menopauze bija vismaz 5 gadus, kurām mugurkaulāja jostas daļā KMB bija – 2 līdz – 5 SN zem pirmsmenopauzes vidējās vērtības (T-raksturlielums) vismaz vienā skriemelī [L1 – L4] un kurām bija viens līdz četri dominējoši mugurkaulāja lūzumi. Visas pacientes saņēma 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Efektivitāti izvērtēja 2928 pacientēm. Lietojot 2,5 mg ibandronskābes dienā, novēroja statistiski un medicīniski nozīmīgu jaunu mugurkaulāja lūzumu sastopamības samazināšanos. Šī shēma samazināja jaunu radiogrāfisku mugurkaulāja lūzumu sastopamību par 62 % (p = 0,0001) trīs gadus ilgā pētījuma laikā. Relatīvā riska samazināšanos par 61 % novēroja pēc 2 gadiem (p = 0,0006). Pēc 1 terapijas gada netika sasniegta statistiski nozīmīga atšķirība (p=0,056). Pretlūzumu iedarbība saglabājās visu pētījuma laiku. Laika gaitā nenovēroja iedarbības pavājināšanos.

Pēc 3 gadiem nozīmīgi samazinājās arī klīnisku mugurkaulāja lūzumu sastopamība – par 49 % (p = 0,011). Nozīmīgo ietekmi uz mugurkaulāja lūzumiem apstiprināja arī statistiski nozīmīga auguma saīsināšanās samazināšanās, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001).

3. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TI)

Placebo

(N=974)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=977)

Relatīvā riska mazināšanās

Jauni morfometriski mugurkaulāja lūzumi

62 % (40,9, 75,1)

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja lūzumu sastopamība

9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2, 6,2)

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu relatīvā riska samazināšanās

49 % (14,03, 69,49)

Klīniska mugurkaulāja lūzuma sastopamība

5,33 % (3,73, 6,92)

2,75 % (1,61, 3,89)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni mugurkaulāja jostas daļā

1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā gūžā

-0,69 % (-1,0, -0,4)

3,36 % (3,0, 3,7)

Ibandronskābes terapeitisko iedarbību papildus izvērtēja, veicot pacienšu apakšgrupas analīzi, kurām pētījuma sākumā KMB mugurkaulāja jostas daļā T-raksturlielums bija zem – 2,5 (4. tabula). Mugurkaulāja lūzumu riska samazināšanās bija ļoti līdzīga tai, kādu novēroja vispārējā populācijā.

4. tabula: 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TI) pacientēm, kurām pētījuma sākumā KMB T-raksturlielums mugurkaulāja jostas daļā bija zem - 2,5

Placebo

(N=587)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=575)

Relatīvā riska mazināšanās

Jauni morfometriski mugurkaulāja lūzumi

59 % (34,5, 74,3)

Jaunu morfometrisku mugurkaulāja lūzumu sastopamība

12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31, 7,41)

Klīnisku mugurkaulāja lūzumu relatīvā riska samazināšanās

50 % (9,49, 71,91)

Klīniska mugurkaulāja lūzuma sastopamība

6,97 % (4,67, 9,27)

3,57 % (1,89, 5,24)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni mugurkaulāja jostas daļā

1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)

KMB – vidējās pārmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni visā gūžā

-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

MF4411 pētījuma kopējā pacienšu populācijā nenovēroja ne-mugurkaulāja lūzumu samazināšanos, tomēr ibandronskābes lietošana katru dienu bija efektīva augsta riska apakšgrupā (gūžas kaula kakliņa KMB T-raksturlielums < -3,0), kur novēroja ne-mugurkaulāja lūzuma riska samazināšanos par 69 %.

Lietojot 2,5 mg ibandronskābes tabletes iekšķīgi katru dienu, progresīvi palielinājās KMB mugurkaulājā un ne-mugurkaulāja skeleta vietās.

KMB palielināšanās mugurkaulāja jostas daļā pēc trīs gadiem bija 5,3 %, salīdzinot ar placebo, un 6,5 %, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Palielinājums gūžā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,8 % gūžas kaula kakliņā, 3,4 % visā gūžā un 5,5 % gūžas kaula grozītājā.

Lietojot 2,5 mg ibandronskābes dienā, kaulu apmaiņas bioķīmiskie marķieri (piemēram, CTX urīnā un osteokalcīns serumā) samazinājās paredzētajā veidā līdz pirmsmenopauzes līmenim, un maksimālais samazinājums tika sasniegts 3 – 6 mēnešu laikā.

Klīniski nozīmīgu kaula rezorbcijas bioķīmisko marķieru samazināšanos par 50 % novēroja jau 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 2,5 mg ibandronskābes.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu)

Nav veikti pētījumi ar ibandronskābi bērniem, tāpēc nav pieejama informācija par efektivitāti un drošumu šajā pacientu grupā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ibandronskābes primārā farmakoloģiskā ietekme uz kaulu nav tieši saistīta ar tās patieso koncentrāciju plazmā, kā pierādīts dažādos pētījumos dzīvniekiem un cilvēkiem.

Pēc intravenozas 0,5 mg līdz 6 mg lielas devas ievadīšanas ibandronskābes koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli ievadītajai devai.

Uzsūkšanās

Nav piemērojama.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās ar kauliem vai tiek izvadīta ar urīnu. Cilvēkam šķietamais terminālais izkliedes tilpums ir vismaz 90 l un aprēķinātā devas daļa, kas sasniedz kaulu, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Ar olbaltumvielām cilvēka plazmā saistās aptuveni 85 – 87 % (noteikts in vitro terapeitiskajā koncentrācijā), un tādēļ mijiedarbības iespēja ar citām zālēm to izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumvielām ir maza.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiktu metabolizēta dzīvnieku vai cilvēka organismā.

Eliminācija

Ibandronskābe tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (aprēķināts, ka šis apjoms sievietēm pēcmenopauzes periodā ir 40 – 50 %), un atlikusī daļa tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm.

Novērotā šķietamā eliminācijas pusperioda robežas ir plašas, šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods parasti ir 10 – 72 stundas. Tā kā aprēķinātās vērtības lielākoties ir atkarīgas no pētījuma ilguma, izmantotās devas un testa jutības, patiesais terminālais eliminācijas pusperiods visdrīzāk ir nozīmīgi garāks, tāpat kā citiem bisfosfonātiem. Sākotnējais līmenis plazmā ātri samazinās līdz 10 % no maksimālās koncentrācijas, attiecīgi 3 un 8 stundu laikā pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidēji 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām sievietēm pēcmenopauzes periodā) sastāda 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo saistīšanos kaulos.

Šķiet, ka sekrēcija neietver zināmas skābās vai bāziskās transportsistēmas, kas iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Turklāt, ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Dzimums

Ibandronskābes farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgām ibandronskābes izkliedes atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejama ierobežota informācija par āfrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacientes ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes nieru klīrenss pacientēm ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu (KL_KR).

Pacientēm ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KL_KR 30 ml/min vai lielāks) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientēm ar smagu nieru mazspēju (KL_KR mazāks par 30 ml/min), kuras saņēma iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, koncentrācija plazmā bija 2 – 3 reizes augstāka nekā pacientēm ar normālu nieru darbību, un ibandronskābes kopējais klīrenss bija 44 ml/min. Pēc 0,5 mg ibandronskābes intravenozas ievadīšanas kopējais, nieru un ne-nieru klīrenss pacientēm ar smagu nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 67 %, 77 % un 50 %, bet pastiprinātas iedarbības dēļ panesamība nepasliktinājās. Nepietiekamas klīniskās pieredzes dēļ ibandronskābi nav ieteicams lietot pacientēm ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ibandronskābes farmakokinētika pacientēm ar nieru slimībām terminālā stadijā tika vērtēta tikai dažām pacientēm, kuras saņēma hemodialīzi, tāpēc nav zināma ibdandonskābes farmakokinētika pacientēm, kurām netiek veikta hemodialīze. Ierobežotas informācijas dēļ, ibandronskābi nedrīkst lietot nevienai pacientei ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Pacientes ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav pieejama informācija par ibandronskābes farmakokinētiku pacientēm ar aknu darbības traucējumiem. Aknām nav lielas nozīmes ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet izvadīta caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientēm ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Gados vecākas pacientes (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Veicot daudzpusīgu analīzi, nekonstatēja, ka vecums ir kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma neatkarīgs riska faktors. Tā kā nieru darbība pavājinās līdz ar vecumu, tas ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt sadaļu par nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu)

Nav pieejama informācija par ibandronskābes lietošanu šajā vecuma grupā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksisku iedarbību, piemēram, nieru bojājuma pazīmes, suņiem, novēroja tikai tad, ja izmantotās devas un iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamos, kas liecina par šo efektu nelielo klīnisko nozīmi.

Mutagenitāte/Kancerogenitāte

Netika novērots kancerogēns potenciāls. Genotoksicitātes testos nenovēroja ģenētisku ibandronskābes aktivitāti.

Reproduktīvā toksicitāte

Nav veikti specifiski pētījumi par 3 mēnešu lietošanas shēmu. Pētījumos ar ikdienas intravenozu dozēšanas shēmu žurkām un trušiem nenovēroja tiešu ibandronskābes toksisku ietekmi uz augli vai teratogēnu iedarbību. F₁ pēcnācēju žurkām bija samazināta ķermeņa masas palielināšanās. Reproduktivitātes pētījumos ar žurkām, lietojot iekšķīgi 1 mg/kg dienā un lielākas devas, ietekme uz auglību izpaudās kā palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reproduktivitātes pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Citas reproduktīvās toksicitātes pētījumos žurkām novērotās ibandronskābes blakusparādības bija atbilstošas bisfosfonātu grupai. Tās ietver samazinātu implantācijas gadījumu skaitu, ietekmi uz dabiskām dzemdībām (distocija) un iekšējo orgānu pārmaiņu biežuma palielināšanos (nieru bļodiņas urīnvada sindroms).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Ledus etiķskābe

Nātrija acetāta trihidrāts

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Ivadron šķīdumu injekcijām nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalciju saturošiem sķīdumiem vai citām intravenozi ievadām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Nesasaldēt!

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsainas I klases stikla ampulas, kuru nominālais tilpums ir 5 ml, ar marķējumu ampulas atvēršanai (krāsains punkts).

1 (viena) ampula vai 4 (četras) ampulas kartona kastītē, kas katra satur lietošanas instrukciju ar norādījumiem par lietošanu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja Ivadron ievada jau ievietotā intravenozas infūzijas sistēmā, intravenozais infūzijas šķīdums drīkst būt tikai vai nu fizioloģiskais šķīdums, vai 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdums. Tas attiecas arī uz šķīdumiem, ko izmanto savienojuma un citu iekārtu skalošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Jāsamazina zāļu nonākšana apkārtējā vidē.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SOPHARMA AD, 16 Iliensko Shosse Str., Sofia 1220, Bulgārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

14-0099

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014.gada 27.marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018.gada 30.jūlijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018.gada novembris.

SASKAŅOTS ZVA 10-01-2019

LV/H/0113/001/IB/009

EQ PAGE 1