Fromilid

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fromilid 250 mg apvalkotās tabletes

Fromilid 500 mg apvalkotās tabletes

Fromilid 125 mg/5 ml granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 250 mg vai 500 mg klaritromicīna (Clarithromycinum).

5 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas (1 šļirce perorālai lietošanai) satur 125 mg klaritromicīna (Clarithromycinum) (1 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas satur 25 mg klaritromicīna).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

granulās iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai:

saharoze 1,65 g/5 ml suspensijas (1 šļirce perorālai lietošanai)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

250 mg un 500 mg apvalkotās tabletes ir brūngani dzeltenas, ovālas un abpusēji izliektas.

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai 125 mg/5 ml ir baltas vai gandrīz baltas, sīkas nevienādas formas granulas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Klaritromicīns indicēts jutīgu mikroorganismu izraisītu infekciju ārstēšanai. Šādas infekcijas ir:

augšējo elpceļu infekcijas (tonsilofaringīts, vidusauss iekaisums, akūts sinusīts),

dziļo elpceļu infekcijas (akūts bakteriāls bronhīts, akūts hroniska bronhīta paasinājums, sadzīvē iegūta pneimonija un atipiska pneimonija),

ādas un zemādas audu infekcijas,

mikobaktēriju infekcijas (Mycobacterium avium komplekss, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae) un šo infekciju izplatīšanās profilakse AIDS slimniekiem,

Helicobacter pylori izskaušana pacientiem ar divpadsmitpirkstu zarnas vai kuņģa čūlu (vienmēr kombinācijā ar citām zālēm).

Fromilid apvalkotās tabletes indicētas pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma.

Fromilid granulas suspensijas pagatavošanai iekšķīgai lietošanai indicētas bērniem no 6 mēnešu līdz 12 gadu vecumam.

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par atbilstošu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Tabletes nedrīkst lauzt. Pacientiem tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz šķidruma.

Pieaugušie un bērni pēc 12 gadu vecuma parasti lieto 250 mg ik pēc 12 stundām. Sinusīta, smagāku infekciju ārstēšanai un, ja infekcijas izraisītājs ir Haemophilus influenzae, lieto 500 mg ik pēc 12 stundām.

H. pylori izskaušanai lieto 250 mg līdz 500 mg divreiz dienā, parasti 7 dienas, kopā ar citām zālēm.

Infekcijas ar Mycobacterium avium kompleksu ārstēšanai un izplatīšanās profilaksei lieto pa 500 mg ik pēc 12 stundām. Devas var palielināt. Maksimālā dienas deva ir 2 g.

Mycobacterium avium kompleksa infekciju ārstēšana ir ilgstoša.

Ārstēšana parasti ilgst 6 – 14 dienu.

Padiatriskā populācija

Klīniskie pētījumi ar klaritromicīna suspensiju veikti bērniem no 6 mēnešu līdz 12 gadu vecumam. Tāpēc līdz 12 gadu veciem bērniem jālieto klaritromicīna granulas suspensijas pagatavošanai iekšķīgai lietošanai.

Bērniem līdz 12 gadu vecumam parasti lieto suspensiju, klaritromicīna deva ir 15 mg/kg ķermeņa masas dienā, dalot divās reizes devās. Bērniem pēc iekšķīgi lietojamas suspensijas lietošanas ieteicams uzdzert šķidrumu. Suspensija satur sīkas granulas, kuras bērns nedrīkst sakošļāt, jo to saturs ir rūgts. Šļirce zāļu perorālai lietošanai pievienota devu noteikšanai. Vienā pilnā šļircē ietilpst 5 ml suspensijas, kas satur 125 mg klaritromicīna. Pēc katras lietošanas šļirce jāizskalo ar ūdeni.

Devu lielums bērniem atkarīgs no viņu ķermeņa masas. Turpmāk tabulā sniegtas vadlīnijas par devām.

Bērna ķermeņa masa

Deva ml iekšķīgi lietojamai suspensijai 125 mg/5 ml (šļirce)

Deva mg

33 kg

10 ml divreiz dienā (2)

250 mg

24 kg

7,5 ml divreiz dienā (1½)

187,5 mg

16 kg

5 ml divreiz dienā (1)

125 mg

8 kg

2,5 ml divreiz dienā (½)

62,5 mg

Ārstēšana parasti ilgst 5 – 10 dienas.

Infekcijas ar Mycobacterium avium kompleksu ārstēšanai un izplatīšanās profilaksei bērniem lieto pa 15 mg/kg dienā divās devās. Maksimālā dienas deva bērniem ir 1 g. Mycobacterium avium kompleksa infekciju ārstēšana ir ilgstoša.

Aknu darbības traucējumi

Ja nieru darbība ir normāla un viegla aknu bojājuma gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina uz pusi, t. i., pa 250 mg reizi dienā vai pa 250 mg divreiz dienā smagāku infekciju gadījumā. Šiem pacientiem ārstēšana nedrīkst ilgt vairāk par 14 dienām. Tableti nevar dalīt un deva nevar būt mazāka par 500 mg dienā, tāpēc šiem pacientiem klaritromicīna ilgstošās darbības tabletes nav ieteicams lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Suspensijas pagatavošana

Suspensijas (125 mg/5 ml) 60 ml pagatavošanai nepieciešami 42 ml attīrīta vai vārīta un atdzesēta ūdens. Pudeli sakrata, lai granulas uzirdinātu. Pievieno apmēram ½ nepieciešamā ūdens daudzuma. Uzreiz labi sakrata, lai viss saturs sajauktos ar ūdeni, tad pievieno atlikušo ūdeni. Uzreiz atkal labi sakrata. Pagatavotai suspensijai jābūt līdz atzīmei uz pudeles.

4.3. Kontrindikācijas

Klaritromicīns ir kontrindicēts pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret klaritromicīnu vai citiem makrolīdu grupas antibiotiskajiem līdzekļiem, vai pret kādu no palīgvielām, kuras ir uzskaitītas 6.1. apakšpunktā.

Devu nav iespējams samazināt, lai tā būtu mazāka par 500 mg dienā, tāpēc klaritromicīna ilgstošās darbības tabletes ir kontrindicētas pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min. Visas citas zāļu formas šajā pacientu grupā var lietot.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar šādām zālēm: astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu un terfenadīnu, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tajā skaitā ventrikulāru tahikardiju, ventrikulāru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar tikagreloru vai ranolazīnu ir kontrindicēta.

Klaritromicīna lietošana vienlaikus ar ergotamīnu vai dihidroergotamīnu ir kontrindicēta, jo tas var palielināt melnā rudzu grauda toksicitāti.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar pagarinātu QT (iedzimta vai iegūta QT intervāla pagarināšanās) vai ventrikulārām sirds aritmijām, tajā skaitā torsades de pointes, anamnēzē (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem), piemēram, lovastatīnu vai simvastatīnu, kurus plaši metabolizē CYP3A4, jo iespējams palielināts miopātijas (arī rabdomiolīzes) risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar hipokaliēmiju (pagarināta QT intervāla riska dēļ).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar smagu aknu mazspēju un vienlaicīgiem nieru darbības traucējumiem.

Tāpat kā ar citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kas lieto kolhicīnu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārsts nedrīkst ordinēt klaritromicīnu grūtniecei, ja nav rūpīgi izvērtēta guvuma un riska attiecība, it īpaši pirmajos trīs grūtniecības mēnešos (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Piesardzība jāievēro pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klaritromicīns tiek izvadīts galvenokārt caur aknām. Tāpēc piesardzība jāievēro, lietojot antibiotiskos līdzekļus pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Piesardzība jāievēro, arī lietojot klaritromicīnu pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem.

Saņemti ziņojumi par aknu mazspējas gadījumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem iepriekš, iespējams, ir bijusi aknu slimība vai ir lietotas citas hepatotoksiskas zāles. Pacientiem jāiesaka pārtraukt zāļu lietošanu un konsultēties ar savu ārstu, ja rodas aknu slimības pazīmes vai simptomi, piemēram, anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze vai jutīgs vēders.

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tajā skaitā makrolīdiem, ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, kas var būt vieglā formā līdz pat dzīvību apdraudošam. Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz pat letālam kolītam. Antibakteriālo līdzekļu terapija izmaina normālo zarnu mikrofloru, kas var izraisīt C. difficile savairošanos. Jārēķinās ar to, ka visiem pacientiem, kuriem rodas caureja pēc antibiotiskos līdzekļu lietošanas, iespējama CDIC. Ziņots, ka CDIC var attīstīties vairāk kā divus mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas, tāpēc nepieciešams iegūt detalizētu pacienta slimības vēsturi. Šī iemesla dēļ jāapsver klaritromicīna terapijas pārtraukšana, neskatoties uz indikāciju. Jāveic mikrobioloģiskā izmeklēšana, un jāsāk atbilstoša ārstēšana. Jāizvairās lietot zāles, kas nomāc zarnu peristaltiku.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par kolhicīna toksicitāti, ja vienlaikus lieto klaritromicīnu un kolhicīnu, it īpaši gados vecākiem pacientiem. Bijuši daži gadījumi pacientiem ar nieru mazspēju. Dažkārt ziņots par letālu iznākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga klaritromicīna un kolhicīna lietošanair kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu vienlaikus ar triazolbenzodiazepīniem, piemēram, triazolāmu un midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu vienlaikus ar citām ototoksiskām zālēm, īpaši aminoglikozīdiem. Terapijas laikā un pēc tās jāveic vestibulāro un dzirdes funkciju pārbaude.

Kardiovaskulārie notikumi

Veicot ārstēšanu ar makrolīdiem, to vidū ar klaritromicīnu, novērota paildzināta sirds repolarizācija un pagarināts QT intervāls, kas rada sirds aritmijas un torsade de pointes risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turpmāk minētajiem pacientiem klaritromicīns jālieto uzmanīgi, jo turpmāk minētās situācijas var palielināt kambaru aritmiju (to vidū torsade de pointes) risku:

pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds mazspēju, vadīšanas traucējumiem vai klīniski nozīmīgu bradikardiju,

pacientiem, kuriem ir elektrolītu līdzsvara traucējumi, piemēram, hipomagnēmija. Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir hipokaliēmija (skatīt 4.3. apakšpunktu),

pacientiem, kuri vienlaikus lieto citas ar QT intervāla pagarināšanos saistītas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu),

klaritromicīna lietošana vienlaikus ar astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu un terfendīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar iedzimtu vai diagnosticētu iegūtu pagarinātu QT intervālu vai ventrikulāru aritmiju anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Epidemioloģisko pētījumu, kur tika pētīti ar makrolīdiem saistītu nevēlamu kardiovaskulāro iznākumu riski, rezultāti atšķiras. Dažos novērojumu pētījumos tika atklāts rets īslaicīgas aritmijas, miokarda infarkta un kardiovaskulāras mirstības risks, kas saistīts ar makrolīdiem, tostarp ar klaritromicīnu. Klaritromicīna ordinēšanas laikā šie konstatējumi jāņem vērā, novērtējot ieguvumus no ārstēšanas.

Pneimonija: ņemot vērā pieaugošo Streptococcus pneumoniae rezistenci pret makrolīdu grupas līdzekļiem, ir svarīgi veikt jutības testus, kad klaritromicīns tiek ordinēts sadzīves pneimonijas ārstēšanai. Stacionārā iegūtas pneimonijas ārstēšanai klaritromicīns jālieto kombinācijā ar citiem piemērotiem antibakteriāliem līdzekļiem.

Vieglas vai vidēji smagas ādas un mīksto audu infekcijas: šīs infekcijas visbiežāk izraisa Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kur abi var būt rezistenti pret makrolīdu grupas līdzekļiem. Tāpēc ir svarīgi veikt jutīguma testus. Gadījumos, ja bēta laktāma antibiotiskos līdzekļus nedrīkst lietot (piemēram, alerģija), citi antibiotiskie līdzekļi, piemēram, klindamicīns, var būt kā pirmās izvēles līdzekļi. Šobrīd tiek uzskatīts, ka makrolīdu grupas līdzekļu lietošana ir lietderīga tikai dažu ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, piemēram, tādu, ko izraisa Corynebacterium minutissimum (eritrazma), acne vulgaris, roze un gadījumos, ja ārstēšana ar penicilīnu nav iespējama.

Smagu, akūtu paaugstinātas jutības reakciju gadījumos, piemēram, anafilakse, smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze un zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)), nekavējoties jāpārtrauc klaritromicīna lietošana un nekavējoties jāsāk atbilstoša terapija.

Klaritromicīns piesardzīgi jālieto gadījumos, ja vienlaikus tiek lietotas zāles, kas inducē citohroma CYP3A4 enzīmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni): klaritromicīna lietošana kopā ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kopā ar citiem statīniem klaritromicīns jāordinē piesardzīgi. Klaritromicīna un statīnu kombinācijas saņēmušiem pacientiem ir aprakstīta rabdomiolīze. Pacienti jānovēro attiecībā uz miopātijas pazīmēm un simptomiem. Situācijās, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams ordinēt mazāko reģistrēto statīna devu. Var apsvērt iespēju lietot statīnu, kura metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, piemēram, fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietojami hipoglikēmizējošie līdzekļi/insulīns: klaritromicīna lietošana vienlaikus ar iekšķīgi lietojamiem hipoglikēmizējošiem līdzekļiem (tādiem kā sulfanilurea grupas medikamentiem) un/vai insulīnu var izraisīt nozīmīgu hipoglikēmiju. Ieteicams rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietojami antikoagulanti: gadījumos, kad klaritromicīnu lieto vienlaikus ar varfarīnu, var attīstīties smaga asiņošana un būtiski palielināties Starptautiskā normalizētā attiecība (International Normalized Ratio - INR) un protrombīna laiks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gadījumos, kad vienlaikus lieto klaritromicīnu un iekšķīgi lietojamus antikoagulantus, regulāri jākontrolē INR un protrombīna laiks.

Jebkādas antibakteriālas terapijas, piemēram, klaritromicīna, lietošana, lai ārstētu H. pylori infekciju, var radīt pret zālēm rezistentus mikroorganismus.

Tāpat kā citu antibiotisko līdzekļu, arī šo zāļu ilgstoša lietošana var radīt kolonizāciju ar nejutīgu baktēriju un sēnīšu skaita palielināšanos. Ja rodas superinfekcija, jāsāk atbilstoša terapija.

Jāņem vērā arī krusteniskā rezistence starp klaritromicīnu un citiem makrolīdu grupas līdzekļiem, kā arī linkomicīnu un klindamicīnu.

Pacientiem ar porfīriju jāizvairās no klaritromicīna lietošanas.

Nav veikti pētījumi par klaritromicīna lietošanas efektivitāti un drošumu par 6 mēnešiem jaunākiem zīdaiņiem un zīdaiņiem, kuri inficēti ar Mycobacterium avium kompleksu un vēl nav sasnieguši 20 mēnešu vecumu.

Saharoze

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai satur saharozi.

Pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību nevajadzētu lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pastāv nopietnas zāļu mijiedarbības iespējas, tāpēc tālāk minēto zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta.

Cisaprīds, pimozīds, astemizols un terfenadīns

Saņemti ziņojumi par paaugstinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tajā skaitā ventrikulāru tahikardiju, ventrikulāru fibrilāciju un torsades de pointes. Līdzīgs efekts novērots, pacientiem vienlaikus lietojot klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ziņots, ka makrolīdu grupas līdzekļi izmaina terfenadīna metabolismu, tādējādi palielinās terfenadīna līmenis, kas savukārt reizēm saistīts ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, ventrikulāru tahikardiju, ventrikulāru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta līmeņa palielināšanos serumā 2 – 3 reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmu iedarbību. Līdzīga ietekme novērota, vienlaikus lietojot astemizolu un citus makrolīdu grupas līdzekļus.

Ergotamīns/dihidroergotamīns

Ziņojumi pēcreģistrācijas laikā liecina, ka vienlaicīga klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna lietošana var radīt akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti, kas raksturojas ar asinsvadu spazmām, išēmiju ekstremitātēs un citos audos, ieskaitot centrālo nervu sistēmu. Vienlaicīga klaritromicīna un šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Klaritromicīna lietošana vienlaikus ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo šos statīnus plaši metabolizē CYP3A4, un vienlaicīga ārstēšana ar klaritromicīnu paaugstina to koncentrāciju plazmā, tādēļ palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks. Pacientiem, kuri vienlaikus ar klaritromicīnu ir lietojuši minētos statīnus, ir aprakstīta rabdomiolīze. Ja nav iespējams izvairīties no ārstēšanas ar klaritromicīnu, uz šādas terapijas laiku lovastatīna vai simvastatīna lietošana jāpārtrauc.

Kopā ar statīniem klaritromicīns jāordinē piesardzīgi. Situācijās, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams ordinēt mazāko reģistrēto statīna devu. Var apsvērt iespēju lietot statīnu, kura metabolisms nav atkarīgs no CYP3A, piemēram, fluvastatīnu. Pacienti jānovēro attiecībā uz miopātijas pazīmēm un simptomiem.

Cita zāļu ietekme uz klaritromicīnu

Zāles, kas inducē CYP3A (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, divšķautņu asinszāle), var veicināt klaritromicīna metabolismu. Tas var izraisīt klaritromicīna koncentrācijas samazināšanos līdz subterapeitiskai, samazinoties tā efektivitātei. Turklāt var būt nepieciešams kontrolēt CYP3A induktoru koncentrāciju plazmā, jo klaritromicīna izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ varētu palielināties šo vielu koncentrācija (skatīt arī atbilstošu lietoto CYP3A4 inhibitora zāļu aprakstu). Vienlaicīgas rifabutīna un klaritromicīna lietošanas gadījumā attiecīgi palielinās rifabutīna koncentrācija serumā un samazinās klaritromicīna koncentrācija serumā vienlaicīgi ar palielinātu uveīta risku.

Zināms vai pastāv aizdomas, ka tālāk minētās zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; var būt jāpielāgo klaritromicīna deva vai jāparedz alternatīva ārstēšana.

Efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns

Tādi spēcīgi citohroma P450 metabolisma sistēmas induktori kā efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var paātrināt klaritromicīna metabolismu un tādējādi samazināt klaritromicīna līmeni plazmā, tajā pašā laikā palielinot mikrobioloģiski aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna līmeni plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte pret dažādām baktērijām ir dažāda, tad, klaritromicīnu un enzīmu induktorus lietojot vienlaikus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var būt sliktāka.

Etravirīns

Etravirīns samazināja klaritromicīna iedarbības intensitāti, tomēr palielinājās aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna koncentrācija. Tā kā 14-OH-klaritromicīnam ir raksturīga mazāka aktivitāte pret Mycobacterium avium kompleksu jeb MAK, var samazināties kopējā aktivitāte pret šo patogēnu. Tādēļ, ārstējot MAK infekcijas, jāapsver klaritromicīnam alternatīvu preparātu lietošana.

Flukonazols

21 veselam brīvprātīgajam vienlaicīga 200 mg flukonazola dienā un 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā lietošana palielināja vidējo minimālo klaritromicīna koncentrāciju līdzsvara stāvoklī (Cmin) un laukumu zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) attiecīgi par 33% un 18%. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas laikā netika būtiski ietekmēta aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija. Klaritromicīna deva nav jāpielāgo.

Ritonavīrs

Farmakokinētiskais pētījums ir pierādījis, ka vienlaicīga 200 mg ritonavīra (ik pēc 8 stundām) un 500 mg klaritromicīna (ik pēc 12 stundām) lietošana izraisīja nozīmīgu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonavīru, klaritromicīna Cmax palielinājās par 31%, Cmin palielinājās par 182% un AUC palielinājās par 77%. Tika novērots būtībā pilnīgs 14-OH-klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna plašā terapeitiskā spektra dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver šāda devu pielāgošana: pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss robežās no 30 līdz 60 ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75%. Klaritromicīna devas, kas lielākas par 1 g dienā, nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ritonaviru.

Līdzīga devas pielāgošana jāapsver pacientiem ar nieru darbības traucējumiem gadījumos, kad ritonaviru lieto kā farmakokinētisko stimulētāju kopā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, ieskaitot atazanaviru un sakvinaviru (skatīt tālāk sadaļu „Abpusējas zāļu mijiedarbības”).

Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm

Ar CYP3A saistīta mijiedarbība

Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību, lietošana var būt saistīta ar zāļu koncentrācijas palielināšanos, kas var pastiprināt vai pagarināt vienlaicīgi lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti un blakusparādības. Klaritromicīns jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri ārstējas ar citām zālēm, kas zināmas kā CYP3A enzīmu substrāti, it īpaši, ja CYP3A substrātam ir šaurs drošuma spektrs (piemēram, karbamazepīns) un/vai substrāts tiek plaši metabolizēts ar šo enzīmu.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto klaritromicīnu, jāapsver devas pielāgošana un, kad iespējams, rūpīgi jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā.

Zināms vai pastāv aizdomas, ka tālāk minētās zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu: alprazolāms, astemizols, karbamazepīns, cilostazols, cisaprīds, ciklosporīns, dizopiramīds, melnā rudzu grauda alkaloīdi, lovastatīns, metilprednizolons, midazolāms, omeprazols, iekšķīgi lietojamie antikoagulanti (piemēram, varfarīns, skatīt 4.4. apakšpunktu), atipiskie antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, kvetiapīns), pimozīds, hinidīns, rifabutīns, sildenafils, simvastatīns, sirolims, takrolims, terfenadīns, triazolāms un vinblastīns. Starp zālēm, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem caur citiem izoenzīmiem citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir arī fenitoīns, teofilīns un valproāts.

Antiaritmiskie līdzekļi

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par torsades de pointes, kas radies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas gadījumā. Lietojot klaritromicīnu vienlaikus ar šīm zālēm, elektrokardiogrammā jākontrolē QT intervāla pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē hinidīna vai dizopiramīda koncentrācija serumā.

Pēcreģistrācijas periodā vienlaicīgas klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas gadījumos ir aprakstīta hipoglikēmija. Tādēļ vienlaicīgas klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas laikā ir jākontrolē glikozes līmenis asinīs.

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi un insulīns

Lietojot dažus hipoglikemizējošos līdzekļus, piemēram, nateglinīdu un repaglinīdu, klaritromicīna izraisītas enzīma CYP3A inhibīcijas dēļ var attīstīties hipoglikēmija. Ieteicams rūpīgi kontrolēt glikozes līmeni.

Omeprazols

Klaritromicīns (500 mg ik pēc 8 stundām) tika lietots veseliem pieaugušajiem kombinācijā ar omeprazolu (40 mg dienā). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, omeprazola līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā bija palielināta (Cmax, AUC0-24 un t½ palielinājās attiecīgi par 30%, 89% un 34%). Vidējā 24 stundu kuņģa pH vērtība bija 5,2, lietojot tikai omeprazolu, un 5,7, kad kopā ar omeprazolu tika lietots klaritromicīns.

Sildenafils, tadalafils un vardenafils

Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A starpniecību, un CYP3A var tikt inhibēts, ja vienlaikus tiek lietots klaritromicīns. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var izraisīt pastiprinātu fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbību. Lietojot vienlaicīgi ar klaritromicīnu, jāapsver nepieciešamība samazināt sildenafila, tadalafila un vardenafila devas.

Teofilīns, karbamazepīns

Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu (p≤0,05) cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna līmeņa palielināšanos, kad jebkuras no šīm zālēm tika lietotas vienlaikus ar klaritromicīnu. Var būt jāsamazina deva.

Tolterodīns

Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 2D6 izoformas (CYP2D6) starpniecību. Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas daļā CYP3A inhibīcijas dēļ būtiski palielinās tolterodīna koncentrācija serumā. CYP3A inhibitoru, piemēram, klaritromicīna, lietošanas gadījumā populācijas daļai ar vāju CYP2D6 metabolismu var būt jāsamazina tolterodīna deva.

Triazolbenzodiazepīni (piemēram, alprazolāms, midazolāms, triazolāms)

Kad midazolāmu lieto vienlaikus ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC palielinās 2,7 reizes un 7 reizes iekšķīgas lietošanas gadījumā. Jāizvairās no vienlaicīgas midazolāma un klaritromicīna lietošanas iekšķīgi. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu, ja vienlaicīgi ar klaritromicīnu tiek lietots intravenozi ievadāms midazolāms. Tāda pati piesardzība lietošanā jāievēro attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, ieskaitot triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kuri netiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), nav raksturīga klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu.

Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un ietekmi uz centrālo nervu sistēmu (CNS) (piemēram, par miegainību un apjukumu), kas saistīta ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta farmakoloģiskā iedarbība uz CNS.

CITU ZĀĻU MIJIEDARBĪBA

Aminoglikozīdi

Vienlaikus lietojot klaritromicīnu un citas ototoksiskas zāles (īpaši aminoglikozīdus), ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolhicīns

Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izplūdes transportvielas – P-glikoproteīna (Pgp) – substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdu grupas līdzekļi nomāc CYP3A un Pgp. Lietojot klaritromicīnu vienlaikus ar kolhicīnu, klaritromicīna izraisītais Pgp un/vai CYP3A nomākums var izraisīt kolhicīna iedarbības pastiprināšanos. Jākontrolē, vai pacientiem neparādās klīniskie kolhicīna toksicitātes simptomi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Tiek uzskatīts, ka digoksīns ir izplūdes transportvielas – P-glikoproteīna (Pgp) – substrāts. Zināms, ka klaritromicīns nomāc Pgp. Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu, klaritromicīna izraisītais Pgp nomākums var izraisīt digoksīna iedarbības pastiprināšanos. Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par palielinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri lieto klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu. Dažiem pacientiem bijušas klīniskas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, tajā skaitā potenciāli letālas aritmijas. Vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas gadījumā rūpīgi jākontrolē digoksīna koncentrācija serumā.

Zidovudīns

Pieaugušiem, ar HIV inficētiem pacientiem vienlaicīga iekšķīga klaritromicīna tablešu un zidovudīna terapija var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Uzskata, ka klaritromicīns ietekmē vienlaicīgi iekšķīgi lietotā zidovudīna uzsūkšanos, tāpēc šo mijiedarbību lielā mērā var novērst, pielāgojot klaritromicīna un zidovudīna devu lietošanu, ievērojot 4 stundu intervālu starp katru zāļu lietošanu. Šī mijiedarbība, šķiet, neattiecas uz ar HIV inficētiem bērniem, kuri lieto klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai didezoksinozīnu. Maz ticams, ka šāda mijiedarbība ir iespējama gadījumā, ja klaritromicīns tiek ievadīts intravenozi infūzijas veidā.

Fenitoīns un valproāts

Saņemti spontāni un publicēti ziņojumi par mijiedarbību ar CYP3A inhibitoriem, tajā skaitā klaritromicīnu, un zālēm, kas netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību (piemēram, fenitoīnu un valproātu). Ieteicams noteikt šo zāļu līmeni serumā, ja tās lieto vienlaikus ar klaritromicīnu. Saņemti ziņojumi par palielinātu koncentrāciju serumā.

Abpusējas zāļu mijiedarbības

Atazanavīrs

Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un atazanavīra (400 mg vienreiz dienā) lietošanas gadījumā klaritromicīna iedarbība pastiprinājās 2 reizes, par 70% samazinājās 14-OH-klaritromicīna iedarbība, un par 28% palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna plašā terapeitiskā spektra dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss robežās no 30 līdz 60 ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina par 75% un jālieto piemērota klaritromicīnu saturoša zāļu forma. Klaritromicīna devas, kas lielākas par 1000 mg dienā, nedrīkst lietot vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem.

Kalcija kanālu blokatori

Vienlaikus lietojot klaritromicīnu un kalcija kanālu blokatorus, ko metabolizē CYP3A4, piemēram, verapamilu, amlodipīnu vai diltiazemu, hipotensijas riska dēļ ieteicams ievērot piesardzību. Mijiedarbības dēļ plazmā var paaugstināties klaritromicīna un kalcija kanālu blokatoru koncentrācija. Pēc vienlaicīgas klaritromicīna un verapamila lietošanas pacientiem ir novērota hipotensija, bradiaritmijas un laktacidoze.

Itrakonazols

Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var palielināt itrakonazola koncentrāciju plazmā, un itrakonazols var palielināt klaritromicīna koncentrāciju plazmā. Pacienti, kuri vienlaikus lieto itrakonazolu un klaritromicīnu, būtu rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātās vai paildzinātās farmakoloģiskās darbības pazīmes un simptomi.

Sahinavīrs

Gan klaritromicīns, gan sahinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. 12 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un sahinavīra (mīkstās želantīna kapsulas, 1200 mg trīsreiz dienā) lietošanas laikā novēroja sahinavīra līdzsvara koncentrācijas laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) un maksimālās koncentrācijas (Cmax) palielināšanos – attiecīgi par 177% un 187% lielākus rādītājus nekā lietojot sahinavīru monoterapijā. Klaritromicīna AUC un Cmax rādītāji bija par aptuveni 40% lielāki nekā lietojot klaritromicīnu monoterapijā. Pētīto devu/zāļu formu ietvaros noskaidrots, ka lietojot šīs zāles vienlaicīgi īsu laika periodu, deva nav jāpielāgo. Zāļu mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavira cietās želatīna kapsulas. Zāļu mijiedarbības pētījumos tikai ar sahinavīru veiktie novērojumi varētu nebūt raksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīru/ritonavīru. Kad sahinavīru lieto vienlaikus ar ritonavīru, jāņem vērā iespējamā ritonavīra ietekme uz klaritromicīnu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klaritromicīna lietošanas drošums grūtniecības nav noskaidrots. Ņemot vērā atšķirīgos rezultātus, kas iegūti pētījumos ar pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem, nevēlamās ietekmes varbūtību uz embrija un augļa attīstību nevar noliegt. Tāpēc grūtniecības laikā lietot klaritromicīnu ieteicams tikai pēc rūpīgas ieguvuma un riska samēra noteikšanas.

Barošana ar krūti

Klaritromicīna drošums, lietojot barošanas ar krūti periodā, nav noteikts.

Klaritromicīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Mātes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav datu par klaritromicīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pirms vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, pacientiem jāņem vērā, ka šo zāļu lietošanas laikā iespējams reibonis, vertigo, apjukums un dezorientācija.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a) Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ļoti bieži un bieži sastopamās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju, gan pieaugušajiem, gan bērniem ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas sajūtu izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas un tās atbilst zināmajam makrolīdu grupas antibiotisko līdzekļu drošuma profilam (skatīt b sadaļu 4.8. apakšpunktā).

Klīniskajos pētījumos nenovēroja būtisku kuņģa-zarnu trakta blakusparādību sastopamības atšķirību starp pacientiem ar esošu mikobaktēriju infekciju vai bez tās.

b) Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā saistībā ar klaritromicīna tūlītējās darbības tablešu, granulu iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai un ilgstošās darbības tablešu lietošanu.

Blakusparādības, kas vismaz teorētiski saistītas ar klaritromicīna lietošanu, sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmām un sastopamības biežumam, izmantojot šādu klasifikāciju:

ļoti bieži (> 1/10),

bieži (> 1/100 līdz <1/10),

retāk (> 1/1 000 līdz <1/100)

reti (> 1/10 000 līdz <1/1 000)

ļoti reti (< 1/10 000)

nav zināmi (blakusparādības no pēcreģistrācijas pieredzes; nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, ja nopietnība ir nosakāma.

Bieži

Retāk

Nav zināms

Infekcijas un infestācijas

Kandidoze, gastroenterīts¹,infekcija²,vagināla infekcija

Pseidomembranozais kolīts, roze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija, neitropēnija³, trombocitēmija², eozinofīlija³

Agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Anafilaktiska reakcija, angiodēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija, pavājināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Trauksme, nervozitāte²

Psihotiski traucējumi, apjukuma stāvoklis, depersonalizācija, depresija, dezorientācija, halucinācijas, neparasti sapņi

Nervu sistēmas traucējumi

Disgeizija, galvassāpes, garšas sajūtas pārmaiņa

Reibonis, miegainība⁵, trīce

Krampji, ageizija, parosmija, anosmija, parestēzija

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, traucēta dzirde, troksnis ausīs

Kurlums

Sirds funkcijas traucējumi

Pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā⁶, sirdsklauves

Torsade de pointes⁶, kambaru tahikardija,

kambaru fibrillācija⁶

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Asiņošana⁷

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana¹

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja⁸, vemšana, dispepsija, slikta dūša, vēdersāpes

Gastroezofageālā atviļņa slimība¹, gastrīts, proktalģija¹, stomatīts, glosīts, vēdera uzpūšanās³, aizcietējums, sausa mute, atraugas, meteorisms

Akūts pankreatīts, mēles krāsas maiņa, zobu krāsas maiņa

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes

Holestāze³, hepatīts³, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis³

Aknu mazspēja⁹, hepatocelulāra dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, hiperhidroze

Nieze, nātrene, makulopapulozi izsitumi²

Stīvensa-Džonsona sindroms⁴, toksiska epidermas nekrolīze⁴, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), akne, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas², mialģija¹

Rabdomiolīze^1,10, miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja, intersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Savārgums³, drudzis², astēnija, sāpes krūtīs³, drebuļi³, nogurums³

Izmeklējumi

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs³, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs³

Palielināta Starptautiskā normalizētā attiecība⁷, pagarināts protrombīna laiks⁷, urīna krāsas pārmaiņa

¹ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu ilgstošās darbības tabletes.

² Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

³ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu tūlītējas iedarbības tabletes

^{4, 6, 8, 9,} Skatīt a) sadaļu

^{5, 7, 10} Skatīt c) sadaļu

c) Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Dažos gadījumos, kad tika ziņots par rabdomiolīzi, klaritromicīns tika lietots vienlaikus ar statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai allopurinolu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā bija ziņojumi par zāļu mijiedarbību un ietekmi uz centrālo nervu sistēmu (CNS) (piemēram, miegainību un apjukumu), ja vienlaikus lietoja klaritromicīnu un triazolāmu. Ieteicams novērot pacientus attiecībā uz pastiprinātu farmakoloģisko ietekmi uz CNS (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bija ziņojumi par klaritromicīna ilgstošas darbības tablešu esamību izkārnījumos, ko pārsvarā novēroja pacientiem ar anatomiskiem (ieskaitot ileostomu vai kolonostomu) vai funkcionāliem kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumiem ar saīsinātu izvades laiku caur kuņģa–zarnu traktu. Vairākos ziņojumos bija minēts par tablešu atliekām saistībā ar caureju. Pacientiem, kuriem novēro tablešu atliekas izkārnījumos un nav stāvokļa uzlabošanās, jānomaina klaritromicīna zāļu forma (piemēram, uz suspensiju) vai citu antibiotisko līdzekli.

Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu (skatīt e) sadaļu).

d) Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos lietoja klaritromicīna suspensiju bērniem no 6 mēnešu līdz 12 gadu vecumam. Tāpēc bērniem, kuri jaunāki par 12 gadiem, jālieto suspensija, kas paredzēta lietošanai bērniem. Nav pietiekami daudz datu, lai varētu ieteikt klaritromicīna i.v. ievadāmo zāļu formu dozēšanas shēmu par 18 gadiem jaunākiem pacientiem.

Paredzamais blakusparādību sastopamības biežums, veids un smaguma pakāpe bērniem ir tāda pati kā pieaugušajiem.

e) Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nomāktu imūno sistēmu

Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas, lai ārstētu mikobakteriālas infekcijas, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV - Human Immunodeficiency Virus) infekcijas vai interkurento slimību pazīmēm.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg klaritromicīna kopējām dienas devām, bija slikta dūša, vemšana, garšas sajūtas pārmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, meteorisms, galvassāpes, aizcietējums, dzirdes traucējumi, palielināts seruma glutamīna oksaloacetāta transamināzes (SGOT) un seruma glutamīna piruvāta transamināzes (SGPT) līmenis. Papildus tam, retāk tika ziņots par elpas trūkumu, bezmiegu un sausuma sajūtu mutē. Sastopamība bija salīdzināma tiem pacientiem, kuri bija ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti apmēram 3 – 4 reizes biežāka pacientiem, kuri saņēma kopējo dienas devu 4000 mg klaritromicīna.

Šiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot tos raksturlielumus, kas bija ārpus katra atsevišķā testa nopietni mainītā līmeņa (t. i., izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, apmēram 2 – 3% šo pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg klaritromicīna dienā, bija izteikti palielināts SGOT un SGPT līmenis, kā arī patoloģiski mazs balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam šo divu devu grupās bija arī palielināts atlieku slāpekļa līmenis asinīs. Nedaudz biežāk visu raksturlielumu novirzes novēroja pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā, izņemot balto asins šūnu raksturlielumus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi liecina, ka lielu klaritromicīna devu lietošanas gadījumā sagaidāmi simptomi no kuņģa–zarnu trakta puses. Vienam pacientam, kuram anamnēzē bija bipolāri traucējumi un kurš bija lietojis 8 g klaritromicīna, novēroja psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīdu uzvedību, hipokaliēmiju un hipoksēmiju.

Ar pārdozēšanu saistītu nevēlamo blakusparādību terapijai jāizmanto nekavējoša neuzsūkto zāļu izvadīšana un vispārēji uzturoši pasākumi. Tāpat kā citu makrolīdu grupas līdzekļu, arī klaritromicīna līmeni serumā nevar samazināt ne ar hemodialīzes, ne peritoneālas dialīzes palīdzību.

Pārdozēšanas gadījumā jāpārtrauc i.v. klaritromicīna (pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai) ievadīšana un jāveic visi nepieciešamie uzturošie pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretinfekcijas līdzeklis sistēmiskai lietošanai, makrolīds, ATĶ kods: J01FA09.

Darbības mehānisms

Klaritromicīns ir makrolīdu grupas pussintētisks eritromicīna atvasinājums. Makrolīdi saistās pie 50S ribosomas posma P vietas un kavē proteīnu sintēzi. Tas pārtrauc baktērijas šūnas normālu darbību. Ļoti atšķirīgās cilvēka ribosomu struktūras dēļ tiek novērsta makrolīda saistīšanās pie šīm ribosomām, kas, iespējams, nosaka zemo makrolīdu toksiskumu cilvēkiem.

Hloramfenikols un linkozamīdi noteiktās baktērijās konkurē ar makrolīdiem par saistīšanos pie P vietām, radot antagonistisku darbību.

Bez klaritromicīna efektīvs ir arī tā metabolīts – 14-hidroksiklaritromicīns. Tas ir divreiz efektīvāks pret Haemophilus influenzae par pašu klaritromicīnu.

Makrolīdu primārā darbība ir bakteriostatiska. Tomēr to darbība ir atkarīga no makrolīda daudzuma, baktēriju skaita un baktērijas dzīves cikla fāzes antibiotikas ievadīšanas laikā. Klaritromicīnam, tāpat kā citiem makrolīdiem, var būt arī baktericidāla ietekme uz Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae un Moraxella catarrhalis. Līdz šim veiktie makrolīdu pētījumi liecina, ka vislabākais paredzamās makrolīdu efektivitātes indikators ir laiks, kādā šīs antibiotikas koncentrācija serumā pārsniedz MIK.

Antibakteriāla darbība

Klaritromicīnam piemīt bakteriostatiska un baktericīda darbība pret daudzām klīniski nozīmīgām grampozitīvām un gramnegatīvām baktērijām, kas var būt aerobas, anaerobas vai fakultatīvi anaerobas, citām baktērijām (mikoplazmām, ureaplazmām, hlamīdijām, legionellām) un atipiskām mikobaktērijām.

1. tabula. Pret klaritromicīnu jutīgas baktērijas

Aerobas,

grampozitīvas baktērijas

Aerobiskas,

gramnegatīvas baktērijas

Anaerobas baktērijas

Streptococcus pyogenes

Haemophilus influenzae

Grampozitīvas baktērijas

Streptococcus pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Eubacterium spp.

Pret meticilīnu jutīgs Staphylococcus aureus

Legionella pneumophila

Clostridium perfringens

Streptococcus agalactiae

Neisseria gonorrhoeae

Peptococcus sugas

Streptococcus viridans

Helicobacter pylori

Peptostreptococcus sugas

Corynebacterium sugas

Campylobacter jejuni

Propionibacterium acnes

Listeria monocytogenes

Bordetella pertussis

Bacillus sugas

Pasteurella multocida

Gramnegatīvas baktērijas

Bacteroides sugas

Bacteroides fragilis

Prevotella melaninogenica

Citi mikroorganismi

Chlamydia pneumoniae Mycobacterium avium complex

Chlamydia trachomatis Mycobacterium fortuitum

Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium chelonae

Ureaplasma urealyticum Mycobacterium kansasii

Borrelia burgdorferi Mycobacterium xenopi

Toxoplasma gondii Mycobacterium leprae

Standartizēta procedūra (NCCLS), kas balstās uz šķīdināšanas metodi, tiek lietota, lai noteiktu baktēriju jutību pret klaritromicīnu. Baktērija ir jutīga pret klaritromicīnu, ja tā MIK ir ≤ 2 µg/ml, un rezistenta, ja MIK ir ≥ 8 µg/ml. Streptokokiem, arī Streptococcus pneumoniae, jutības robeža ir MIK ≤ 0,25 µg/ml un rezistences robeža ir MIK ≥ 1,0 µg/ml. Haemophilus influenzae ir jutīgs, ja MIK ir ≤ 8 µg/ml un rezistents, ja MIK ≥ 32 µg/ml.

2004. gadā Eiropas Pretmikrobu rezistences uzraudzības sistēma (European Antimicrobial Resistance Surveillance System – EARSS), kurā ir 28 dalībvalstis, publicējusi datus par Streptococcus pneumoniae invazīvu celmu rezistenci 1999. – 2002. gadā. Vispārējā pneimokoku rezistence pret penicilīnu bija 10%, pret eritromicīnu – 17%, un 6% pneimokoku bija rezistenti gan pret penicilīnu, gan eritromicīnu. Rezistence pret penicilīnu un eritromicīnu bija lielāka Dienvideiropas valstīs, īpaši Spānijā un Francijā, kur tā bija vairāk nekā 25%.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Klaritromicīns ir stabils kuņģa skābes vidē. Biopieejamība ir apmēram 55% no perorāli lietotas devas. Uzņemtais ēdiens var palēnināt uzsūkšanos, bet tas būtiski neietekmē klaritromicīna biopieejamību. Apmēram 20% klaritromicīna strauji metabolizējas par 14-hidroksiklaritromicīnu, kam ir līdzīga bioloģiska darbība kā klaritromicīnam. Veseliem brīvprātīgiem tas sasniedz perorāli lietotām devām proporcionālu koncentrāciju serumā. Tas sasniedz maksimālo koncentrāciju serumā ātrāk nekā 3 stundās. Pēc vienas perorālas 250 mg klaritromicīna devas lietošanas vidējā koncentrācija ir no 0,62 µg/ml līdz 0,84 µg/ml; pēc vienas 500 mg klaritromicīna devas tā ir no 1,77 µg/ml līdz 1,89 µg/ml. Atbilstošie raksturlielumi 14-hidroksi metabolītam ir no 0,4 µg/ml līdz 0,7 µg/ml pēc 250 mg devas un no 0,67 µg/ml līdz 0,8 µg/ml pēc 500 mg devas lietošanas. Laukuma zem seruma koncentrācijas un laika līknes (AUC x laiks) vērtības ir 4 µg/ml x h pēc 250 mg devas un 11 µg/ml x h pēc 500 mg devas lietošanas.

Līdzsvara stāvokļa koncentrācija tiek sasniegta pēc 250 mg klaritromicīna divreiz dienā piektās devas lietošanas; maksimālā klaritromicīna koncentrācija ir 1 µg/ml un maksimālā 14-hidroksiklaritromicīna koncentrācija - 0,6 µg/ml.

Bērniem, kas saņēma klaritromicīnu iekšķīgi lietojamas suspensijas veidā, t.i., 7,5 mg/kg ķermeņa masas ik pēc 12 stundām, maksimālā līdzsvara koncentrācija ir no 3 µg/ml līdz 7 µg/ml un atbilstoša koncentrācija 14-hidroksi metabolītam – no 1 µg/ml līdz 2 µg/ml.

Penetrācija audos

Makrolīdi maz jonizējas un ir taukos šķīstoši, kas nodrošina labu penetrāciju organisma šķidrumos un audos. Kopumā klaritromicīna koncentrācija audos ir apmēram 10 reizes lielāka nekā serumā. Liela koncentrācija novērota plaušās (8,8 mg/kg), mandelēs (1,6 mg/kg), deguna gļotādā, ādā, siekalās, alveolu šūnās, krēpās un vidusausī. Klaritromicīna izkliedes tilpums veseliem brīvprātīgiem pēc vienas 250 mg un 500 mg devas attiecīgi ir 226 - 266 l un 2,5 l/kg. 14-hidroksiklaritromicīna izkliedes tilpums ir 304 - 309 l. Klaritromicīns maz un atgriezeniski saistās ar seruma olbaltumiem.

Metabolisms un eliminācija

Klaritromicīns metabolizējas aknās. Atklāti vismaz 7 metabolīti. Visbūtiskākais ir 14-hidroksiklaritromicīns. Klaritromicīns izdalās urīnā metabolīta veidā vai neizmainīts un procentuāli mazākā daudzumā izkārnījumos (4%). Apmēram 20% no 250 mg devas un 30% no 500 mg devas izdalās urīnā neizmainītā veidā. 10 līdz 15% no devas izdalās urīnā 14-hidroksiklaritromicīna veidā.

Klaritromicīna izvadīšanas pusperiods devai 250 mg/12 stundās ir 3 - 4 stundas, devai 500 mg/12 stundās - 5 - 7 stundas.

Vecuma un slimības ietekme uz farmakokinētiku

Bērni un zīdaiņi: saskaņā ar pētījumiem klaritromicīna farmakokinētika, lietojot 7,5 mg/kg ķermeņa masas divreiz dienā, ir līdzīga farmakokinētikai pieaugušiem.

Gados vecāki pacienti: rezultāti liecina, ka gados vecākiem pacientiem nav vajadzīga devas pielāgošana, ja vien nav smagi bojāta nieru darbība.

Slimības ietekme uz farmakokinētiku: Pēc 200 mg klaritromicīna lietošanas pacientiem ar smagu nieru bojājumu, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgiem, tika novērota klaritromicīna maksimālās koncentrācijas un AUC palielināšanās un izvadīšanas samazināšanās. Pacientiem ar smagu nieru bojājumu kopējā klaritromicīna izvadīšana samazinājās no 26,5% līdz 3,3%, salīdzinot ar veseliem pieaugušiem. Šie rezultāti liecina, ka nepieciešams samazināt devu vai pagarināt intervālu starp devu lietošanu pacientiem ar smagu nieru bojājumu.

Klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija pacientiem ar aknu bojājumu neatšķiras no koncentrācijas veseliem cilvēkiem, bet 14-hidroksi metabolīta koncentrācija ir zemāka.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ietekme ne-klīniskos pētījumos tika novērota tikai pie devām, ko uzskata par pietiekamām, lai pārsniegtu maksimālo ietekmi cilvēkam, kas liecina par mazu nozīmi klīniskā lietošanā.

Akūtas toksicitātes pētījumi liecināja, ka laboratorijas dzīvniekiem klaritromicīns ir maztoksisks. LD₅₀ vērtības bija no 1,5 līdz > 5,0 g/kg pēc perorālas devas un no 0,7 līdz > 5,0 g/kg pēc parenterālas devas.

Ļoti lielas devas (2 – 8 reizes lielāka par maksimālo devu cilvēkam) atkārtota ievadīšana apliecināja klaritromicīna hepatotoksisku un nefrotoksisku ietekmi un kaitīgu ietekmi uz kuņģa un zarnu traktu. Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas novirzes aknu darbības pārbaudēs atgriezās normas robežās.

Lai gan atklāta klaritromicīna darbības saistība ar ietekmi uz embrija/augļa attīstību, teratogēna iedarbība nav novērota. Vairāki in vitro un in vivo testi rāda, ka klaritromicīnam nav mutagēniskas ietekmes.

Dažas zāļu formas izraisījušas vietēju kairinājumu. Klaritromicīns neierosina specifisku antigēnu veidošanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

250 mg un 500 mg apvalkotās tabletes

- Tabletes kodols

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliska celuloze

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Preželatinizēta ciete

Polakrilīna kālija sāls

Talks

Magnija stearāts

- Apvalks

Hipromeloze

Talks

Dzeltenā dzelzs oksīda krāsviela (E172)

Titāna dioksīds (E171)

Propilēnglikols (E1520)

125 mg/5 ml granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Karbomērs

Povidons

Hipromelozes ftalāts

Talks

Rīcineļļa

Ksantāna gumija

Banāna aromatizētājs

Citronskābe

Kālija sorbāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Titāna dioksīds (E171)

Saharoze

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Apvalkotās tabletes: 5 gadi.

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai: 2 gadi uzglabājot oriģinālā iepakojumā.

Pagatavotu suspensiju var lietot 14 dienas, ja to uzglabā temperatūrā līdz 25 °C, oriģinālā iepakojumā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Apvalkotās tabletes

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Par pagatavotu zāļu uzglabāšanas nosacījumiem skatīt 6.3. apakšpunktu.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteriepakojums (Al folija, PVH/PVDH folija): 14 apvalkotās tabletes pa 250 mg (2 blisteriepakojumi pa 7 tabletēm) kastītē.

Blisteriepakojums (Al folija, PVH/PVDH folija): 14 apvalkotās tabletes pa 500 mg (2 blisteriepakojumi pa 7 tabletēm) kastītē.

Pudele (dzeltenbrūna, III hidrolītiskās klases stikla), plastmasas vāks, šļirce perorālai lietošanai: 25 g granulu 60 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas ar 125 mg/5 ml pagatavošanai, kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (i)

Apvalkotās tabletes

250 mg: 98-0771

500 mg: 98-0772

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

125 mg/5 ml: 01-0230

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Apvalkotās tabletes

Reģistrācijas datums: 30.11.1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 28.05.2009.

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Reģistrācijas datums: 06.06.2001.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 20.11.2006.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2018

SASKAŅOTS ZVA 08-11-2018

PAGE