Clarithromycin Grindeks

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

CLARITHROMYCIN GRINDEKS 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg klaritromicīna (Clarithromycinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Balta vai gandrīz balta, iegarena, abpusēji izliekta apvalkota tablete.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

CLARITHROMYCIN GRINDEKS 500 mg tabletes ir indicētas pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma.

Augšējo elpceļu infekcijas

Kakla (tonsilīts, faringīts, traheīts), deguna blakusdobumu (sinusīts) un vidusauss (otīts) infekcijas.

Dziļo elpceļu infekcijas

Bronhīts, bakteriāla pneimonija un primāra atipiska pneimonija.

Ādas un mīksto audu infekcijas

Impetigo, roze, folikulīts, furunkuloze un inficētas brūces.

Helicobacter pylori (H. pylori) izskaušanai, ja ir nodrošināts skābes nomākums un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas recidīva profilakse.

Jāievēro oficiālās vadlīnijas par pareizu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pediatriskā populācija

Bērniem līdz 12 gadu vecumam:

Klīniskie pētījumi veikti, lietojot klaritromicīnu suspensijas veidā bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Klaritromicīna tablešu lietošana bērniem vecumā līdz 12 gadiem nav pētīta. Tādēļ klaritromicīna tabletes nav ieteicams lietot bērniem līdz 12 gadu vecumam.

Bērniem līdz 12 gadu vecumam jālieto klaritromicīna suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).

Bērniem, kuri vecāki par 12 gadiem: tāpat kā pieaugušajiem.

Parasti ārstēšanas ilgums ir 6 līdz 14 dienas.

Ieteicamās devas pieaugušajiem un bērniem, kuri vecāki par 12 gadiem

Elpceļu un ādas un mīksto audu infekcijas

Parastā deva ir viena 250 mg tablete divas reizes dienā. Smagu infekciju gadījumā ieteicamā deva ir 500 mg divas reizes dienā. Vidējais ārstēšanas ilgums ir 6 līdz 14 dienas.

Mikobakteriālas infekcijas

Ārstēšana: sākuma deva pieaugušajiem ir 500 mg divas reizes dienā.

Diseminētu vai lokalizētu infekciju gadījumos (M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) pieaugušajiem ieteicamā deva ir 1000 mg dienā, ko sadala divās reizes devās.

Mycobacterium avium kompleksa (MAC) izraisītu diseminētu infekciju ārstēšanu pacientiem ar AIDS turpina, līdz vērojama klīniska un mikrobioloģiska uzlabošanās.

Klaritromicīnu lieto kopā ar citiem antimikobakteriāliem līdzekļiem. Citu netuberkulostatisku mikobaktēriju izraisītu infekciju gadījumos ārstēšanu turpina saskaņā ar ārsta nozīmējumu.

Profilakse: ieteicamā klaritromicīna deva pieaugušajiem ir 500 mg divas reizes dienā.

H. pylori izskaušana un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas recidīva profilakse

Trīskāršā terapija

Ieteicamā deva ir 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā un 1000 mg amoksicilīna divas reizes dienā, ko lieto kopā ar 20 mg omeprazola vienu reizi dienā 7‑10 dienas.

Divkāršā terapija

Ieteicamā deva ir 500 mg klaritromicīna trīs reizes dienā, ko lieto kopā ar 40 mg omeprazola iekšķīgi vienu reizi dienā 14 dienas, tad turpina lietot 20 mg vai 40 mg omeprazola vienu reizi dienā vēl 14 dienas.

Papildinformācija:

H. pylori ir cieši saistīta ar peptisko čūlu. 90‑100 % pacientu, kuriem ir divpadsmitpirkstu zarnas čūla, ir inficēti ar šo patogēnu. Tās izskaušana parādīja ievērojamu divpadsmitpirkstu zarnas čūlas recidīvu procentuālo samazinājumu, tādējādi samazinot antisekretorās terapijas turpināšanas nepieciešamību.

Trīskāršā terapija divpadsmitpirkstu zarnas čūlas gadījumā

Kontrolētā pētījumā pacienti, kuriem bija divpadsmitpirkstu zarnas čūla un kuri bija inficēti ar H. pylori, tās izskaušanai saņēma ārstēšanu ar klaritromicīnu 500 mg divas reizes dienā, amoksicilīnu 1000 mg divas reizes dienā un omeprazolu 20 mg vienu reizi dienā 10 dienas, vai klaritromicīnu 500 mg trīs reizes dienā un omeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 14 dienas. H. pylori tika izskausta 90 % pacientu, kuri saņēma trīskāršo terapiju, un 60 % pacientu, kuri saņēma divkāršo terapiju.

Divkāršā terapija divpadsmitpirkstu zarnas čūlas gadījumā

Četros kontrolētos pētījumos pacienti, kuriem bija divpadsmitpirkstu zarnas čūla un kuri bija inficēti ar H. pylori, saņēma ārstēšanu ar klaritromicīnu 500 mg trīs reizes dienā un omeprazolu 40 mg vienu reizi dienā 14 dienas, pēc tam turpinot lietot omeprazolu 40 mg dienā vai 20 mg dienā vēl 14 dienas; pacienti katrā kontroles grupā saņēma tikai omeprazolu 28 dienas.

Klaritromicīns tika lietots citās ārstēšanas shēmās H. pylori izskaušanai. Tās bija šādas:

- klaritromicīns + tinidazols un omeprazols vai lansoprazols

- klaritromicīns + metronidazols un omeprazols vai lansoprazols

- klaritromicīns + tetraciklīns, bismuta subsalicilāts un ranitidīns

- klaritromicīns + amoksicilīns un lansoprazols

Klaritromicīnu var lietot gados vecākiem pacientiem ar normālu nieru funkciju tādās pašās devās kā pieaugušajiem un atbilstoši ārsta ieteikumam.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un kreatinīna klīrensu, kas mazāks par 30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina uz pusi, t. i., 250 mg vienu reizi dienā vai, smagāku infekciju gadījumos, 250 mg divas reizes dienā. Šiem pacientiem ārstēšanu nedrīkst turpināt ilgāk par 14 dienām.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar ritonavīru, devu nepieciešams pielāgot šādi:

kreatinīna līmenis 30‑60 ml/min – klaritromicīna deva jāsamazina uz pusi;

kreatinīna līmenis mazāks par 30 ml/min – klaritromicīna deva jāsamazina par 75 %;

klaritromicīnu devā, kas lielāka par 1 g/dienā, nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ritonavīru.

Pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem, bet kuriem nieru funkcija ir normāla, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lietošanas veids

Klaritromicīna tabletes var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

4.3. Kontrindikācijas

Klaritromicīns ir kontrindicēts pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu, makrolīdu grupas antibiotikām vai jebkuru no palīgvielām.

Kontrindicēta vienlaicīga klaritromicīna un šādu līdzekļu lietošana: astemizols, cisaprīds, pimozīds un terfenadīns, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp ventrikulāru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsade de pointes aritmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna lietošana, jo tas var radīt melno rudzu graudu alkaloīdu izraisītu toksicitāti.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi QT intervāla pagarināšanās (iedzimta vai dokumentēta iegūta QT intervāla pagarināšanās) vai ventrikulāra aritmija, tostarp torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar HMG‑CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem) lovastatīnu vai simvastatīnu rabdomiolīzes riska dēļ. Klaritromicīna terapijas laikā ārstēšana ar šiem līdzekļiem jāpārtrauc (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Kolhicīns ir kontrindicēts pacientiem, kuriem ir nieru vai aknu darbības traucējumi un kuri saņem ārstēšanu ar P‑glikoproteīniem vai citiem spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem.

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar hipokaliēmiju (QT intervāla pagarināšanās risks).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir smaga aknu mazspēja kombinācijā ar nieru darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Klaritromicīnu nedrīkst nozīmēt grūtniecēm, īpaši pirmo trīs grūtniecības mēnešu laikā, ja nav veikta rūpīga riska un ieguvuma izvērtēšana (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klaritromicīns galvenokārt tiek izvadīts caur aknām. Tādēļ, nozīmējot šīs antibiotikas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad klaritromicīnu nozīmē pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem.

Saistībā ar klaritromicīnu ir ziņojumi par aknu disfunkcijas gadījumiem, to skaitā par aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos un hepatocelulāro un/vai holestātisko hepatītu, ko var papildināt vai nepapildināt dzelte. Šie aknu darbības traucējumi var būt smagi un parasti ir atgriezeniski. Ir ziņots par letāliem aknu mazspējas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem var būt jau iepriekš bijusi kāda aknu slimība, vai viņi lietojuši citas hepatotoksiskas zāles. Pacienti jābrīdina par nepieciešamību pārtraukt terapiju un konsultēties ar savu ārstu, ja parādās tādas aknu slimības pazīmes un simptomi kā anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze vai jutīgs vēders.

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tostarp makrolīdiem, ir ziņots par pseidomembranozo kolītu, kas smaguma pakāpes ziņā var būt no viegla līdz dzīvību apdraudošam.

Gandrīz visu antibakteriālo līdzekļu, arī klaritromicīna, lietošanas gadījumā ir ziņots par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), un tās smaguma pakāpe var būt no vieglas caurejas līdz letālam kolītam. Ārstēšana ar antibakteriāliem līdzekļiem rada izmaiņas resnās zarnas normālajā florā, kas var izraisīt pārmērīgu C. difficile vairošanos. CDIC iespēja jāapsver visiem pacientiem, kuriem pēc antibiotiku lietošanas ir caureja. Nepieciešams rūpīgi noskaidrot slimības vēsturi, jo ir saņemti ziņojumi par CDIC rašanos vairāk nekā divu mēnešu laikā pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas. Tādēļ neatkarīgi no indikācijas jāapsver klaritromicīna terapijas pārtraukšana. Jāveic mikrobiālā testēšana un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Jāizvairās no peristaltiku kavējošu zāļu lietošanas.

Pacientiem, kuri saņem klaritromicīna terapiju, ir ziņots par myasthenia gravis simptomu saasināšanos.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par kolhicīna toksicitāti vienlaicīgas klaritromicīna un kolhicīna lietošanas gadījumā, īpaši gados vecākiem pacientiem. Daži no šiem gadījumiem bijuši pacientiem ar nieru mazspēju. Dažiem no šiem pacientiem ziņots par nāves iestāšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga kolhicīna un klaritromicīna lietošana, pacienti jānovēro, vai nerodas kolhicīna toksicitātes klīniskie simptomi.

Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu un triazolbenzodiazepīnus, piemēram, triazolāmu un midazolāmu, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Piesardzība jāievēro, vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu un citas ototoksiskas zāles, īpaši aminoglikozīdus. Terapijas laikā un pēc tās jāveic vestibulārās un dzirdes funkcijas kontrole.

Kardiovaskulārie notikumi

Ārstējot ar makrolīdiem, tostarp klaritromicīnu, tika novērota ilgstoša sirds repolarizācija un pagarināts QT intervāls, kas izraisa sirds aritmijas un torsades de pointes attīstības risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šādās situācijās var būt paaugstināts ventrikulārās aritmijas risks (tostarp torsades de pointes), tādēļ klaritromicīns jālieto piesardzīgi šādiem pacientiem:

• pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds mazspēju, vadīšanas traucējumiem vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

• pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipomagniēmiju; klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar hipokaliēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu);

• pacientiem, kuri vienlaikus lieto citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu);

• klaritromicīna vienlaicīga lietošana ar astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu un terfenadīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu);

• klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti, kam ir iedzimta vai dokumentēta iegūtā QT intervāla pagarināšanās vai kam anamnēzē ir ventrikulāra aritmija (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Epidemioloģisko pētījumu, kur tika pētīti ar makrolīdiem saistītu nevēlamu kardiovaskulāro iznākumu riski, rezultāti atšķiras. Dažos novērojumu pētījumos tika atklāts rets īslaicīgas aritmijas, miokarda infarkta un kardiovaskulāras mirstības risks, kas saistīts ar makrolīdiem, tostarp ar klaritromicīnu. Klaritromicīna ordinēšanas laikā šie konstatējumi jāņem vērā, novērtējot ieguvumus no ārstēšanas.

Pneimonija: ņemot vērā pieaugošo Streptococcus pneumoniae rezistenci pret makrolīdu grupas antibiotikām, ir svarīgi veikt jutības testus, nozīmējot klaritromicīnu sadzīves pneimonijas gadījumā. Hospitālās pneimonijas gadījumā papildus klaritromicīnam vienlaicīgi jālieto citas piemērotas antibiotikas.

Vieglas un vidēji smagas ādas un mīksto audu infekcijas: visbiežāk šīs infekcijas izraisa Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kas abi var būt rezistenti pret makrolīdu grupas antibiotikām. Tādēļ ir svarīgi veikt jutības pārbaudi. Gadījumos, kad nevar lietot betalaktāma antibiotikas (piem., alerģija), pirmās izvēles zāles var būt citas antibiotikas, piemēram, klindamicīns. Pašreiz tiek uzskatīts, ka makrolīdu grupas antibiotikām ir nozīme tikai dažu ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, piemēram, tādu, ko izraisa Corynebacterium minutissimum (eritrazma), acne vulgaris un roze, kā arī gadījumos, kad nevar pielietot ārstēšanu ar penicilīnu.

Smagas akūtas paaugstinātas jutības reakcijas gadījumā, piemēram, anafilakse, smagas ādas blakusparādības (SĀB) (piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)), Stīvensa‑Džonsona sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze, un zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)), klaritromicīna terapija nekavējoties jāpārtrauc, un steidzami jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Klaritromicīns piesardzīgi jālieto vienlaicīgi ar citohroma CYP3A4 enzīmu inducējošām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG‑CoA reduktāzes inhibitori: vienlaicīga klaritromicīna lietošana ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tāpat kā citām makrolīdu grupas zālēm, ziņots, ka klaritromicīns paaugstina HMG‑CoA reduktāzes inhibitoru koncentrāciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Retos gadījumos ir saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi pacientiem, kuri vienlaicīgi lietojuši šīs zāles. Pacienti jāuzrauga, vai nerodas miopātijas pazīmes un simptomi.

Retos gadījumos ziņots par rabdomiolīzi arī pacientiem, kuri vienlaikus ar klaritromicīnu lietojuši atorvastatīnu vai rosuvastatīnu. Ja lieto kopā ar klaritromicīnu, atorvastatīns vai rosuvastatīns jānozīmē iespējami viszemākajā devā. Jāapsver statīnu devas pielāgošana vai tādu statīnu, kas nav atkarīgi no CYP3A metabolisma, lietošana (piemēram, fluvastatīns vai pravastatīns).

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns: vienlaicīga klaritromicīna un perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu un/vai insulīna lietošana var izraisīt būtisku hipoglikēmiju. Lietojot vienlaicīgi ar dažām hipoglikemizējošām zālēm, piemēram, nateglinīdu, pioglitazonu, repaglinīdu un rosiglitazonu, klaritromicīns var iesaistīties CYP3A enzīma inhibēšanā un var izraisīt hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes kontrole.

Perorālie antikoagulanti: lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar varfarīnu, ir nopietnas hemorāģijas un būtiska starptautiskā normalizētā koeficienta (INR) un protrombīna laika pieauguma risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Klaritromicīna un perorālo antikoagulantu vienlaicīgas lietošanas laikā pacientiem bieži jākontrolē INR un protrombīna laiks.

Jebkādas antibakteriālās terapijas, piemēram, klaritromicīna lietošana, lai ārstētu H. pylori infekciju, var radīt zāļu rezistentus mikroorganismus.

Ilgstoša klaritromicīna lietošana, tāpat kā lietojot citas antibiotikas, var izraisīt kolonizāciju ar

pastiprinātu nejutīgu baktēriju un sēnīšu savairošanos. Ja rodas superinfekcijas, jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Uzmanība jāpievērš arī krusteniskās rezistences veidošanās iespējamībai starp klaritromicīnu un citām makrolīdu grupas antibiotikām, kā arī ar linkomicīnu un klindamicīnu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Turpmāk minēto zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta iespējamu smagu zāļu mijiedarbības efektu dēļ:

Cisaprīds, pimozīds, astemizols un terfenadīns

Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp ventrikulāru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes. Līdzīgi efekti tika novēroti pacientiem, kuri vienlaikus lietoja klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ziņots, ka makrolīdi izmaina terfenadīna metabolismu, izraisot terfenadīna līmeņa paaugstināšanos, kas dažkārt ir bijusi saistīta ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, ventrikulāru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta seruma līmeņa paaugstināšanos 2 līdz 3 reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmu ietekmi. Līdzīgi efekti novēroti, vienlaicīgi lietojot astemizolu un citus makrolīdus.

Ergotamīns/dihidroergotamīns

Ziņojumi pēcreģistrācijas periodā liecina, ka klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna vienlaicīga lietošana ir bijusi saistīta ar akūtu melno rudzu graudu toksicitāti, kurai raksturīgas asinsvadu spazmas un išēmija ekstremitātēs un citos audos, to skaitā centrālajā nervu sistēmā. Vienlaicīga klaritromicīna un šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citu zāļu ietekme uz klaritromicīnu

Zāles, kas ir CYP3A induktori (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle), var inducēt klaritromicīna metabolismu. Tas var radīt subterapeitisku klaritromicīna līmeni, izraisot efektivitātes samazināšanos. Turklāt var būt nepieciešams kontrolēt CYP3A induktora koncentrāciju plazmā, kas varētu būt paaugstināts klaritromicīna izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ (skatīt arī atbilstošo lietotā CYP3A4 inhibitora produkta informāciju). Vienlaicīgas rifabutīna un klaritromicīna lietošanas rezultātā pieaug rifabutīna un samazinās klaritromicīna koncentrācija serumā, kā arī paaugstinās uveīta risks.

Ir zināms vai domājams, ka turpmāk minētās zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; var būt nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana vai alternatīvas ārstēšanas apsvēršana.

Efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns

Tādi spēcīgi citohroma P450 metabolās sistēmas induktori kā efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var paātrināt klaritromicīna metabolismu un tādā veidā samazināt klaritromicīna koncentrāciju plazmā, tajā pašā laikā paaugstinot 14‑OH‑klaritromicīna – metabolīta, kas arī ir mikrobioloģiski aktīvs, – koncentrāciju plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14‑OH‑klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte dažādām baktērijām ir dažāda, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un enzīmu induktorus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var tikt pavājināta.

Etravirīns

Etravirīns samazina klaritromicīna iedarbību; taču aktīvā metabolīta 14‑OH‑klaritromicīna koncentrācija palielinās. Ņemot vērā, ka 14‑OH‑klaritromicīnam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium (MAC) kompleksu, vispārējā aktivitāte pret šo patogēnu var būt izmainīta. Tādēļ, ārstējot MAC, jāapsver klaritromicīnam alternatīvas terapijas iespējas.

Flukonazols

21 veselam brīvprātīgajam 200 mg flukonazola dienā un 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā vienlaicīga lietošana izraisīja vidējās līdzsvara stāvokļa minimālās klaritromicīna koncentrācijas (C_min) un zemlīknes laukuma (AUC) pieaugumu, attiecīgi par 33 % un 18 %. Aktīvā metabolīta 14‑OH‑klaritromicīna līdzsvara koncentrācija, lietojot vienlaicīgi ar flukonazolu, netika būtiski ietekmēta. Klaritromicīna devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ritonavīrs

Farmakokinētiskā pētījumā pierādīts, ka vienlaicīga ritonavīra 200 mg katras astoņas stundas un 500 mg klaritromicīna katras 12 stundas lietošana izraisīja ievērojamu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonavīru, klaritromicīna C_max palielinājās par 31 %, C_min palielinājās par 182 % un AUC palielinājās par 77 %. Tika novērots būtībā pilnīgs 14‑OH‑klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Taču pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver šāda devu pielāgošana: pacientiem ar CL_CR 30 līdz 60 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 50 %. Pacientiem ar CL_CR <30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75 %. Klaritromicīnu devā, kas lielāka par 1 g/dienā, nedrīkst lietot vienlaicīgi ar ritonavīru.

Līdzīga devu pielāgošana jāapsver pacientiem ar samazinātu nieru funkciju, kad ritonavīru lieto kā farmakokinētisko pastiprinātāju kopā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, to skaitā atazanavīru un sakvinavīru (skatīt apakšpunktu zemāk – Abpusējas zāļu mijiedarbības).

Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm

Ar CYP3A saistīta mijiedarbība

Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību, lietošana var būt saistīta ar zāļu koncentrāciju palielināšanos, kas var pastiprināt vai pagarināt gan vienlaicīgi lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti, gan blakusparādības. Klaritromicīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri saņem ārstēšanu ar citām zālēm, kas zināmas kā CYP3A enzīmu substrāti, īpaši, ja CYP3A substrātam ir šaurs drošības spektrs (piemēram, karbamazepīns) un/vai substrāts tiek plaši metabolizēts ar šo enzīmu.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto klaritromicīnu, jāapsver devas pielāgošana un, ja iespējams, rūpīgi jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā.

Ir zināms vai domājams, ka turpmāk minētās zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu: alprazolāms, astemizols, karbamazepīns, cilostazols, cisaprīds, ciklosporīns, dizopiramīds, melnā rudzu grauda alkaloīdi, lovastatīns, metilprednizolons, midazolāms, omeprazols, perorālie antikoagulanti (piemēram, varfarīns), atipiskie antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, kvetiapīns), pimozīds, hinidīns, rifabutīns, sildenafils, simvastatīns, sirolims, takrolims, terfenadīns, triazolāms un vinblastīns. Starp zālēm, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem ar citu izoenzīmu starpniecību citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir fenitoīns, teofilīns un valproāts.

Antiaritmiskie līdzekļi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par torsades de pointes, kas radusies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas gadījumā. Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar šīm zālēm, elektrokardiogrammā jākontrolē QTc intervāla pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē hinidīna un dizopiramīda koncentrācija serumā.

Omeprazols

Veseliem pieaugušajiem lietoja klaritromicīnu (500 mg katras 8 stundas) kopā ar omeprazolu (40 mg dienā). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, palielinājās omeprazola līdzsvara koncentrācija plazmā (C_max, AUC_0‑24, un t_1/2 palielinājās attiecīgi par 30 %, 89 % un 34 %). Vidējā 24 stundu kuņģa pH vērtība, lietojot tikai omeprazolu, bija 5,2, un, lietojot omeprazolu kopā ar klaritromicīnu, tā bija 5,7.

Sildenafils, tadalafils un vardenafils

Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A, un vienlaicīgi lietotais klaritromicīns var nomākt CYP3A. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var pastiprināt fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbību. Lietojot kopā ar klaritromicīnu, jāapsver sildenafila, tadalafila un vardenafila devas samazināšana.

Teofilīns, karbamazepīns

Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu (p ≤0,05) cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanos, kad kādas no šīm zālēm tika lietotas vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Iespējams, jāapsver devas samazināšana.

Tolterodīns

Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 (CYP2D6) izoformas 2D6 starpniecību. Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas daļā CYP3A inhibīcijas rezultātā novērota būtiska tolterodīna koncentrācijas serumā paaugstināšanās. CYP3A inhibitoru, tādu kā klaritromicīns,

klātbūtnē populācijas daļai ar vāju CYP2D6 metabolismu, var būt nepieciešama tolterodīna devas samazināšana.

Triazolbenzodiazepīni (piemēram, alprazolāms, midazolāms, triazolāms)

Lietojot vienlaicīgi midazolāmu ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divas reizes dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC pieauga 2,7 reizes, bet pēc iekšķīgas lietošanas – 7 reizes. Jāizvairās no vienlaicīgas iekšķīgas midazolāma un klaritromicīna lietošanas. Lietojot midazolāmu intravenozi kopā ar klaritromicīnu, pacients rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu. Tādi paši piesardzības pasākumi jāievēro arī attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, to skaitā triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kuru eliminācija nav atkarīga no CYP3A (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu ir maz ticama.

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piemēram, miegainību un apjukumu), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā iedarbība.

Citas zāļu mijiedarbības

Kolhicīns

Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izvades mediatora, P‑glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdi inhibē CYP3A un Pgp. Lietojot kopā klaritromicīnu un kolhicīnu, klaritromicīna izraisītā Pgp un/vai CYP3A inhibīcija var izraisīt kolhicīna iedarbības pastiprināšanos. (skatīt 4.3 un 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Domājams, ka digoksīns ir izvades mediatora, P‑glikoproteīna (Pgp), substrāts. Zināms, ka klaritromicīns inhibē Pgp. Lietojot kopā klaritromicīnu un digoksīnu, klaritromicīna izraisītā Pgp inhibīcija var izraisīt digoksīna iedarbības pastiprināšanos. Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā ir saņemti ziņojumi arī par paaugstinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma klaritromicīnu un digoksīnu. Dažiem pacientiem bijušas klīniskas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, to skaitā potenciāli letālas aritmijas. Vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē digoksīna koncentrācija serumā.

Zidovudīns

Ar HIV inficētiem pieaugušiem pacientiem vienlaicīga klaritromicīna tablešu un zidovudīna iekšķīga lietošana var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Tā kā klaritromicīns traucē vienlaicīgi iekšķīgi lietota zidovudīna absorbciju, šo mijiedarbību lielā mērā var novērst, pielāgojot klaritromicīna un zidovudīna devas tā, lai tiktu ievērots 4 stundu intervāls starp šo divu zāļu lietošanu. Šī mijiedarbība neattiecas uz ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem, kuri lieto klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai dideoksiinozīnu. Šī mijiedarbība ir maz ticama, ja klaritromicīns tiek lietots intravenozas infūzijas veidā.

Fenitoīns un valproāts

Ir saņemti spontāni vai publicēti ziņojumi par CYP3A inhibitoru, to skaitā klaritromicīna, mijiedarbību ar zālēm, kas, domājams, netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību (piemēram, fenitoīns un valproāts). Ieteicams noteikt šo zāļu koncentrāciju serumā, ja tās lieto vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Ir ziņots par paaugstinātu koncentrāciju serumā.

Abpusējas zāļu mijiedarbības

Atazanavīrs

Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divas reizes dienā) un atazanavīra (400 mg vienu reizi dienā) lietošanas rezultātā 2 reizes palielinājās klaritromicīna iedarbība, par 70 % samazinājās 14‑OH‑klaritromicīna iedarbība, un par 28 % palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Pacientiem ar viduvēju nieru darbību (kreatinīna

klīrenss 30 līdz 60 ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50 %. Pacientiem ar kreatinīna

klīrensu <30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75 %, lietojot piemērotu klaritromicīna zāļu formu. Klaritromicīnu devā, kas lielāka par 1000 mg/dienā, nedrīkst lietot vienlaicīgi ar proteāzes inhibitoriem.

Itrakonazols

Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var paaugstināt itrakonazola koncentrāciju plazmā, savukārt itrakonazols var paaugstināt klaritromicīna koncentrāciju plazmā. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto itrakonazolu un klaritromicīnu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas pastiprinātas vai pagarinātas farmakoloģiskās iedarbības pazīmes vai simptomi.

Sakvinavīrs

Gan klaritromicīns, gan sakvinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. 12 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divas reizes dienā) un sakvinavīra (mīkstās želatīna kapsulas, 1200 mg trīs reizes dienā) lietošanas laikā novēroja sakvinavīra līdzsvara stāvokļa AUC un C_max lielumus, kas bija attiecīgi par 177 % un 187 % lielāki nekā lietojot sakvinavīru vienu pašu. Klaritromicīna AUC un C_max bija par aptuveni 40 % lielāki nekā lietojot klaritromicīnu vienu pašu. Nav nepieciešama šo abu zāļu devu pielāgošana, ja tās lieto vienlaicīgi ierobežotu laika periodu devā/zāļu formā, kāda izmantota pētījumā. Mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, var nebūt raksturīgi iedarbībai, kas novērota, lietojot sakvinavīra cietās želatīna kapsulas. Novērojumi zāļu mijiedarbības pētījumos, kas veikti tikai ar sakvinavīru, var nebūt raksturīgi iedarbībai, kas novērota, sakvinavīra/ritonavīra terapijas laikā. Lietojot sakvinavīru kopā ar ritonavīru, jāņem vērā iespējamā ritonavīra ietekme uz klaritromicīnu.

Verapamils

Pacientiem, kuri vienlaikus lietojuši klaritromicīnu un verapamilu, novērota hipotensija, bradiaritmijas un laktātacidoze.

Klaritromicīnam nav pierādīta mijiedarbība ar perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klaritromicīna drošums grūtniecības periodā nav noskaidrots. Balstoties uz iegūto rezultātu dažādību pētījumos ar pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem, nav iespējams izslēgt nevēlamu ietekmi uz embriofetālo attīstību. Tādēļ lietošana grūtniecības periodā nav ieteicama, rūpīgi neizvērtējot ieguvuma un riska attiecību.

Barošana ar krūti

Klaritromicīna drošums bērna zīdīšanas periodā nav noskaidrots. Klaritromicīns izdalās mātes pienā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav datu par klaritromicīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pirms pacients vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus, jāņem vērā, ka zāļu lietošana, iespējams, var izraisīt reiboni, vertigo, apjukumu un dezorientāciju.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk un bieži novērotās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju gan pieaugušajiem, gan pediatriskā populācijā ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas sajūtas izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas intensitātes un ir saskaņā ar zināmo makrolīdu antibiotiku drošuma profilu (skatīt 4.8. apakšpunkta b sadaļu).

Klīnisko pētījumu laikā būtiskas atšķirības šo kuņģa‑zarnu trakta blakusparādību sastopamības biežumā starp pacientu populācijām ar iepriekšējām mikobaktēriju izraisītām infekcijām vai bez tām netika novērotas.

b. Blakusparādību kopsavilkums tabulas formātā

Tabulā turpmāk norādītas blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, lietojot klaritromicīna tūlītējas darbības tabletes, granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai, pagarinātas darbības tabletes un ilgstošās darbības tabletes.

Blakusparādības, kas uzskatāmas par vismaz iespējami saistītām ar klaritromicīnu, norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (blakusparādības no pēcreģistrācijas pieredzes; nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā, ja nopietnību bija iespējams novērtēt.

Orgānu sistēmas

grupa

Ļoti bieži

≥1/10

Bieži

≥1/100 līdz

<1/10

Retāk

≥1/1000 līdz <1/100

Nav zināmi

(nevar noteikt pēc

pieejamajiem datiem)

Infekcijas un

infestācijas

 

 

Celulīts¹, kandidoze, gastroenterīts², infekcija³, vagināla infekcija

Pseido-membranozais kolīts, roze, eritrazma

Asins un

limfātiskās

sistēmas

traucējumi

 

 

Leikopēnija, neitropēnija⁴, trombocitēmija³,

eozinofilija⁴

Agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās

sistēmas

traucējumi⁵

 

 

Anafilaktoīda reakcija¹,

paaugstināta jutība

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un

uztures

traucējumi

 

 

Anoreksija, samazināta

apetīte

Hipoglikēmija⁶

Psihiskie

traucējumi

 

Bezmiegs

Nemiers, nervozitāte³

Psihotiski traucējumi,

apjukuma stāvoklis,

depersonalizācija,

depresija,

dezorientācija,

halucinācijas,

patoloģiski sapņi

Nervu sistēmas

traucējumi

 

Disgeizija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas

Samaņas zudums¹,

diskinēzija¹, reibonis, miegainība⁷, tremors

Krampji, ageizija, parosmija, anosmija

Ausu un labirinta

bojājumi

 

 

Vertigo, dzirdes

traucējumi, troksnis ausīs

Kurlums

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

Sirds apstāšanās¹,

priekškambaru

fibrilācija¹, QT intervāla pagarināšanās

elektrokardio-grammā⁸,

ekstrasistoles¹, sirdsklauves

Torsade de pointes⁸, ventrikulāra

tahikardija⁸,

ventrikulāra fibrillācija

Asinsvadu

sistēmas

traucējumi

 

Vazodilatācija¹

 

Asiņošana⁹

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja

un videnes

slimības

 

 

Astma¹, asiņošana no deguna², plaušu embolija¹

 

Kuņģa‑zarnu

trakta

traucējumi

 

Caureja¹⁰, vemšana,

dispepsija,

slikta dūša,

sāpes vēderā

Ezofagīts¹, gastroezofageālā atviļņa slimība², gastrīts, proktalģija², stomatīts, glosīts, vēdera

uzpūšanās⁴,

aizcietējums, sausuma sajūta

mutē, atraugas,

flatulence

Akūts pankreatīts,

mēles krāsas

izmaiņas, zobu krāsas

izmaiņas

Aknu un/vai

žults

izvades

sistēmas

traucējumi

 

Patoloģiski

aknu funkcionālie rādītāji

Holestāze⁴, hepatīts⁴, paaugstināts

alanīnamino-transferāzes līmenis, paaugstināts

aspartātamino-transferāzes līmenis, paaugstināts

gammaglutamil-transferāzes līmenis⁴

Aknu mazspēja¹¹,

hepatocelulāra dzelte

Ādas un

zemādas

audu

bojājumi

 

Izsitumi,

hiperhidroze

Bullozs dermatīts¹,

nieze, nātrene, makulopapulāri

izsitumi³

Stīvensa-Džonsona sindroms⁵, toksiskā

epidermālā

nekrolīze⁵, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofiliju un

sistēmiskiem

simptomiem

(DRESS), akne, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu

sistēmas

bojājumi

 

 

Muskuļu spazmas³,

skeleta‑muskuļu

stīvums¹, mialģija²

Rabdomiolīze^2,12,

miopātija

Nieru un

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

 

 

Paaugstināts kreatinīna

līmenis asinīs¹,

paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs¹

Nieru mazspēja,

intersticiālais nefrīts

Vispārēji

traucējumi un

reakcijas

ievadīšanas

vietā

Flebīts

injekcijas

vietā¹

Sāpes

injekcijas

vietā¹,

iekaisums

injekcijas

vietā¹

Savārgums⁴, drudzis³, astēnija, sāpes krūtīs⁴,

drebuļi⁴, nogurums⁴

 

Izmeklējumi

 

 

Patoloģiska albumīnu

globulīnu attiecība¹,

paaugstināts sārmainās

fosfatāzes līmenis

asinīs⁴, paaugstināts

laktāt-dehidrogenāzes

līmenis asinīs⁴

Paaugstināts

Starptautiskās

Normalizētās

attiecības rādītājs⁹,

pagarināts

protrombīna laiks⁹,

izmainīta urīna krāsa

Tā kā ziņojumi par šīm blakusparādībām ir saņemti brīvprātīgi no nenoteikta cilvēku skaita, ne vienmēr ir iespējams precīzi noteikt to sastopamības biežumu un noskaidrot cēloņsakarību ar zāļu iedarbību. Tiek lēsts, ka klaritromicīna gadījumā zāļu iedarbībai ir pakļauti vairāk nekā 1 miljards pacientu/dienā.

**Atsevišķos ziņojumos par rabdomiolīzi klaritromicīns bija lietots vienlaicīgi ar statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai alopurinolu.

¹ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots tikai saistībā ar zāļu formu – pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

² Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots tikai saistībā ar zāļu formu – ilgstošas darbības tabletes

³ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots tikai saistībā ar zāļu formu – granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

⁴ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots tikai saistībā ar zāļu formu – tūlītējas iedarbības tabletes

^{5, 8, 10, 11, 12} Skatīt a) sadaļu

^{6, 7, 9} Skatīt c) sadaļu

c. Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Flebīts injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā, sāpes asinsvada punkcijas vietā un iekaisums injekcijas vietā ir specifiski tikai klaritromicīna intravenozajai zāļu formai.

Ļoti retos gadījumos ir ziņots par aknu mazspēju ar letālu iznākumu, un parasti tas tiek saistīts ar smagām blakusslimībām un/vai zāļu vienlaicīgu lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpaša uzmanība jāpievērš caurejai, jo saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem,

to skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), un smaguma pakāpes ziņā tā var būt no vieglas caurejas līdz pat letālam kolītam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Smagas akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, piemēram, anafilakses, Stīvensa‑Džonsona sindroma, toksiskās epidermālās nekrolīzes gadījumā nekavējoties jāpārtrauc ārstēšana ar klaritromicīnu un steidzami jāuzsāk atbilstoša terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retos gadījumos saistībā ar klaritromicīnu, tāpat kā ar citiem makrolīdiem, ir ziņots par QT intervāla pagarināšanos, ventrikulāru tahikardiju un torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, to skaitā klaritromicīnu, ir ziņots par pseidomembranozo kolītu, un smaguma pakāpes ziņā tas var būt no viegla līdz dzīvību apdraudošam. Tādēļ ir svarīgi apsvērt šo diagnozi pacientiem, kuriem ir caureja pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažos ziņojumos par rabdomiolīzi klaritromicīns bija lietots vienlaicīgi ar statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai alopurinolu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par kolhicīna toksicitāti vienlaicīgas klaritromicīna un kolhicīna lietošanas gadījumā, īpaši gados vecākiem pacientiem un/vai pacientiem ar nieru mazspēju, daži gadījumi bija ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Retos gadījumos ir saņemti ziņojumi par hipoglikēmiju, kas dažkārt radusies pacientiem, kuri vienlaicīgi lietojuši perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus vai insulīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piemēram, miegainība un apjukums), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā darbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot klaritromicīnu vienlaicīgi ar varfarīnu, ir nopietns hemorāģijas un būtisks INR un protrombīna laika pieauguma risks. Klaritromicīna un perorālo antikoagulantu vienlaicīgas lietošanas laikā pacientiem bieži jākontrolē INR un protrombīna laiks (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Reti ir ziņots par klaritromicīna pagarinātas darbības tablešu esamību izkārnījumos, kas daudzos gadījumos bija noticis pacientiem ar anatomiskām izmaiņām (tostarp ileostoma un kolostoma) vai funkcionāliem kuņģa‑zarnu trakta traucējumiem ar saīsinātu kuņģa‑zarnu trakta tranzīta laiku. Vairākos ziņojumos bija minēta tablešu atlieku parādīšanās caurejas gadījumā. Pacientiem, kuriem tabletes atliekas tiek atrastas izkārnījumos un nav novērojama stāvokļa uzlabošanās, ir ieteicams pāriet uz citu klaritromicīna zāļu formu (piemēram, suspensiju) vai citām antibiotikām.

Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu (skatīt e sadaļu).

d. Pediatriskā populācija

Klīniskie pētījumi veikti, lietojot klaritromicīnu suspensijas veidā bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Tādēļ bērniem līdz 12 gadu vecumam jālieto klaritromicīna suspensija bērniem. Nav pietiekamu datu, lai varētu rekomendēt dozēšanu klaritromicīna intravenozai lietošanai pacientiem līdz 18 gadu vecumam.

Bērniem blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe ir sagaidāma tāda pati kā pieaugušajiem.

e. Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nomāktu imūnsistēmu

Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas mikobakteriālu infekciju ārstēšanai, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas vai blakusslimības pamata pazīmēm.

Blakusparādības, par kurām ziņots visbiežāk pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar kopējām klaritromicīna dienas devām 1000 mg un 2000 mg, bija: slikta dūša, vemšana, garšas sajūtas izmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, flatulence, galvassāpes, aizcietējums, dzirdes traucējumi, paaugstināts seruma glutamīnoksalskābes transamināzes (SGOT) un seruma glutamāta piruvāta transamināzes (SGPT) līmenis. Papildus retāk sastopamas blakusparādības bija aizdusa, bezmiegs un sausuma sajūta mutē. Sastopamība bija salīdzināma pacientiem, kurus ārstēja ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti bija aptuveni 3 līdz 4 reizes biežāka pacientiem, kuri saņēma klaritromicīnu kopējā dienas devā 4000 mg.

Pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot vērtības, kas bija ārpus katra atsevišķā testa rādītāja nopietni izmainītā līmeņa (t. i., izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, aptuveni 2 % līdz 3 % pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg klaritromicīna dienā, bija izteikti paaugstināts SGOT un SGPT līmenis, kā arī patoloģiski zems balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam abās šajās pacientu grupās bija paaugstināts arī urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs. Nedaudz lielāka visu parametru, izņemot balto asins šūnu skaitu, patoloģisko vērtību sastopamība tika novērota pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi liecina, ka liela klaritromicīna daudzuma iekšķīga lietošana var izraisīt gastrointestinālus simptomus. Kādam pacientam, kuram anamnēzē bija bipolāri traucējumi un kurš lietoja 8 gramus klaritromicīna, radās psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīda uzvedība, hipokaliēmija un hipoksēmija.

Pārdozēšanas gadījumā radušās blakusparādības novērš, steidzami izvadot neabsorbētās zāles un pielietojot vispārējus atbalstošus pasākumus. Tāpat kā citu makrolīdu, arī klaritromicīna lietošanas gadījumā nav gaidāms, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze būtiski ietekmēs tā līmeni serumā.

5. FARMOKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretmikrobu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, makrolīdi,

ATĶ kods: J01FA09

Darbības mehānisms

Klaritromicīns ir pussintētiska makrolīdu grupas antibiotika, kas iegūta, aizvietojot CH3O grupu ar hidroksilgrupu eritromicīna laktona gredzena 6. pozīcijā. Pēc ķīmiskā sastāva klaritromicīns ir 6‑O‑metil eritromicīns A.

Tā antibakteriālā darbība izpaužas, saistoties pie jutīgu baktēriju 50s ribosomālās apakšvienības un nomācot olbaltumvielu sintēzi.

Rezistence

Klaritromicīnam ir pierādīta teicama aktivitāte in vitro pret standarta baktēriju celmiem un klīniskiem izolātiem. Tas ļoti spēcīgi darbojas pret plašu aerobo un anaerobo grampozitīvo un gramnegatīvo organismu spektru. Klaritromicīna minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) parasti ir divas reizes zemāka nekā eritromicīna MIK.

Pētījumi in vitro liecina, ka klaritromicīns teicami darbojas pret Legionella pneumophila un Mycoplasma pneumoniae. Tam piemīt baktericīda darbība pret Helicobacter (campylobacter) pylori; šī klaritromicīna darbība ir izteiktāka, ja pH līmenis ir neitrāls, nevis skābs. In vitro un in vivo pētījumu dati liecina, ka šīs antibiotikas ir iedarbīgas pret klīniski nozīmīgām mikobaktēriju sugām. In vitro pētījumu dati liecina, ka Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp. un citas gramnegatīvas laktozi nefermentējošās baktērijas nav jutīgas pret klaritromicīnu.

In vitro pētījumos, kā arī klīnisko infekciju gadījumos, kas aprakstīti 4.1. apakšpunktā, klaritromicīns uzrāda aktivitāti pret lielāko daļu šādu mikroorganismu celmu:

Aerobie grampozitīvie mikroorganismi

Streptococcus pyogenes

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Listeria monocytogenes

Aerobie gramnegatīvie mikroorganismi

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Citi mikroorganismi

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Chlamydia thrachomatis

Mikobaktērijas

Mycobacterium leprae

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium Avium (MAC) komplekss, ko veido:

Mycobacterium avium

Mycobacterium intracellulare

Beta‑laktamāzes producēšana neietekmē klaritromicīna darbību.

Piezīme: lielākā daļa stafilokoku celmu, kas ir rezistenti pret metacilīnu un oksacilīnu, ir rezistenti pret klaritromicīnu.

Helikobaktērija

Helicobater (campylobacter) pylori

Aerobie grampozitīvie mikroorganismi

Streptococcus agalactiae

Streptokoki (C, F, G grupas)

Viridans grupas streptokoki

Aerobie gramnegatīvie mikroorganismi

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Anaerobie grampozitīvie mikroorganismi

Clostridium perfringens

Peptococcus niger

Propionibacterium acnes

Spirohetas

Borrelia burgdorferi

Treponema pallidum

Kampilobaktērijas

Campylobacter jejuni

Jutības pārbaužu robežkoncentrācijas

Eiropas Antimikrobiālās jutības pārbaudes komiteja (EUCAST – European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) ir noteikusi sekojošas robežkoncentrācijas klaritromicīnam, lai nošķirtu jutīgus mikroorganismus no rezistentiem.

Jutīguma robežas (MIK, μg/ml)

Mikroorganisms

Jutīgums (≤)

Rezistence (>)

Streptococcus sugas

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Staphylococcus sugas

1 μg/ml

2 μg/ml

Haemophilus sugas

1 μg/ml

32 μg/ml

Moraxella catarrhalis

0,25 μg/ml

0,5 μg/ml

Klaritromicīnu lieto H. pylori izskaušanai; minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) ir ≤0,25 μg/ml, ko Klīnisko un laboratorijas standartu institūts (CLSI) ir atzinis kā jutības robežpunktu.

Iegūtās rezistences izplatība atsevišķām sugām var mainīties ģeogrāfiski un laika ziņā, un tādēļ vēlams iegūt vietējo informāciju par rezistenci, īpaši, ārstējot smagas infekcijas. Ja nepieciešams, jākonsultējas ar ekspertiem, ja vietējā rezistences izplatība ir tāda, ka zāļu lietderība vismaz dažu infekcijas veidu ārstēšanai ir apšaubāma.

Klaritromicīnam piemīt izteikta aktivitāte pret virkni aerobām, anaerobām, grampozitīvām, gramnegatīvām un pret skābi noturīgām baktērijām. 14‑(R)‑hidroksi‑klaritromicīna aktivitāte pret Haemophilus influenzae ir lielāka nekā klartitromicīnam. In vitro pētījumi liecina par papildus 14‑(R)‑hidroksi‑klaritromicīna un pamatsavienojuma molekulas aktivitāti pret H. influenzae.

1. kategorija: jutīgi mikroorganismi

Grampozitīvi

Gramnegatīvi

Citi

Listeria monocytogenes

Bordetella pertussis

Borrelia burgdorferi

Clostridium perfringens

Haemophilus influenzae§

Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Peptococcus niger

Legionella pneumophila

Chlamydia trachomatis

Proprionibacterium acnes

Moraxella catarrhalis

Mycobacterium avium

Streptococcus F grupa

Pasteurella multocida

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium intracellulare

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium leprae

Mycoplasma pneumoniae

2. kategorija: mikroorganismi, kuriem iegūtā rezistence var būt problemātiska#

Staphylococcus aureus (rezistenti vai jutīgi* pret meticilīnu)+

Staphylococcus koagulāzes negatīvi+

Streptococcus pneumoniae*+

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus B, C, G grupas

Streptococcus sugas

3. kategorija: izteikti rezistenti mikroorganismi

Enterobacteriaceae

Laktozi nefermentējošie gramnegatīvie celmi

* celmi, pret kuriem efektivitāte ir pierādīta klīniskajos pētījumos (ja jutīgas)

§ jutības robežas makrolīdiem un saistītajām antibiotikām noteiktas, lai klasificētu H. influenza kā sugu ar vidēju dabīgo jutību

+ celmi, kuriem novērota lielāka rezistence (t. i. lielāka par 50 %) vienā vai vairākos ES apvidū(os)/valstī(-s)/reģionā(os)

# ≥10 % rezistence vismaz vienā Eiropas Savienības dalībvalstī

FK/FD attiecība

Galvenajam klaritromicīna metabolītam cilvēka organismā – 14‑OH‑klaritromicīnam – piemīt pretmikrobu darbība. Šis metabolīts ir aktīvs; tas ir divas reizes mazāk aktīvs kā pamatsavienojums attiecībā pret lielāko daļu mikroorganismu, izņemot H. influenzae, pret kuru tas ir divas reizes aktīvāks par pamatsavienojumu. In vitro un in vivo pētījumos atkarībā no baktēriju celmiem pamatsavienojums un metabolīts 14‑OH‑klaritromicīns uzrādīja papildinošu vai sinerģisku darbību pret H. influenzae.

Vairākos eksperimentālajos infekciju modeļos dzīvniekiem klaritromicīns uzrādīja 2 līdz 10 reizes lielāku aktivitāti nekā eritromicīns. Piemēram, S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes and H. influenza izraisītu sistēmisku infekciju ārstēšanā pelēm, zemādas absecsa ārstēšanā pelēm un elpošanas trakta infekciju ārstēšanā pelēm tas bija efektīvāks kā eritromicīns. Jūrascūciņām Legionella izraisītu infekciju ārstēšanā šī darbība bija vēl ievērojamāka; ievadot intraperitoneāli, klaritromicīns devā 1,6 mg/kg/dienā bija iedarbīgāks nekā 50 mg/kg/dienā eritromicīna.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Iekšķīgi lietota klaritromicīna kinētika ir plaši pētīta ievērojamam skaitam dzīvnieku sugu, kā arī pieaugušiem cilvēkiem. Šie pētījumi liecina, ka klaritromicīns ātri uzsūcas. Tabletēm absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50 %. Nav pierādījumu par zāļu uzkrāšanos organismā, un pēc daudzkārtēju devu lietošanas izmaiņas metabolismā nav vērojamas.

Barības klātbūtne gremošanas sistēmā tieši pirms zāļu lietošanas palielina klaritromicīna biopieejamību par vidēji 25 %. Taču šis pieaugums ir neliels un tam nav būtiskas klīniskas nozīmes, lietojot ieteiktās devas. Tādējādi klaritromicīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Izkliede

In vitro

In vitro pētījumos konstatēts, ka klaritromicīna saistīšanās apjoms ar olbaltumvielām cilvēka plazmā koncentrācijā 0,45 līdz 4,5 μg/ml ir aptuveni 70 %. Saistīšanās samazināšanās līdz 41 % koncentrācijā 45,0 μg/ml liecina, ka saistīšanās vietas var būt piesātinātas, taču tas bija vērojams tikai koncentrācijā, kas stipri pārsniedz terapeitisko zāļu līmeni.

In vivo

Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem liecina, ka klaritromicīns plaši izplatās visos audos, izņemot CNS, un tā koncentrācija audos bija vairākas reizes lielāka nekā koncentrācija asins plazmā. Lielākā koncentrācija tika novērota plaušu un aknu audos, kur attiecība audos un plazmā sasniedza 10 pret 20.

Biotransformācija

Lietojot terapeitiskajās devās, saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija aptuveni 70 %.

Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2 stundas pēc lietošanas. Lietojot devu 250 mg ik 12 stundas, maksimālā līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2‑ajā/3‑ajā dienā, un klaritromicīnam tā ir aptuveni 1 μg/ml, bet 14‑OH‑klaritromicīnam – 0,6 μg/ml. Eliminācijas pusperiods variē robežās no 3 līdz 4 stundām klaritromicīnam, un 5 līdz 6 stundām tā metabolītam. Līdzsvara stāvokļa koncentrācijā 14‑OH‑klaritromicīna koncentrācija nepalielinās proporcionāli klaritromicīna devai, un klaritromicīna, kā arī viena no tā hidroksilētajiem metabolītiem, eliminācijas pusperiods var pieaugt, lietojot lielākas devas. Nelineārā klaritromicīna farmakokinētika, kas, lietojot lielākas devas, saistīta ar vispārēju 14‑hidroksilēšanās un N‑demetilēšanās samazināšanos, liecina, ka nelineārais metabolisms vairāk izpaužas, lietojot lielākas devas.

Izvadīšana

Pēc vienreizējas 250 mg devas lietošanas metabolizēšanās notiek galvenokārt aknās. Aptuveni 38 % devas tiek izvadīti ar urīnu un 40 % – ar fēcēm.

Linearitāte/nelinearitāte

Pacienti

Klaritromicīns un tā 14‑OH‑metabolīts ātri izplatās organisma audos un šķidrumos.

Ierobežots datu daudzums ierobežotam pacientu skaitam liecina, ka pēc iekšķīgi lietotas devas klaritromicīns nesasniedz ievērojamu līmeni cerebrospinālajā šķidrumā (t. i. tikai 1 līdz 2 % no koncentrācijas serumā pacientiem ar normālu hematoencefālisko barjeru). Koncentrācija audos parasti ir augstāka nekā koncentrācija serumā. Turpmāk sniegti audu un seruma koncentrāciju piemēri.

Vidējā klaritromicīna kocentrācija [250 mg BID]

Audu veids

Audi

Serums

Mandeles

1,6 μg/g

0,8 μg/ml

Plaušas

8,8 μg/g

1,7 μg/ml

Farmakokinētikas pētījumos gados vecākiem cilvēkiem konstatēts, ka novērotā ietekme saistībā ar klaritromicīna lietošanu ir attiecināma uz nieru funkciju, nevis vecumu.

Mycobacterium avium izraisītas infekcijas

Klaritromicīna un 14‑OH‑klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā, ko novēroja pēc 500 mg lielas devas lietošanas ik pēc 12 stundām ar HIV inficētiem pieaugušiem pacientiem, bija līdzīga tai, kādu novēroja neinficētiem indivīdiem. Taču, lietojot lielākas devas, kas var būt nepieciešamas, ārstējot Mycobacterium avium izraisītas infekcijas, daudz lielāku klaritromicīna koncentrāciju novēroja pacientiem, kuri lietoja parastās devas. Ar HIV inficētiem pieaugušajiem, kuri lietoja 1000 mg un 2000 mg/dienā, sadalot tos 2 devās, maksimālā klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā bija attiecīgi 2 līdz 4 μg/ml un 5 līdz 10 μg/ml. Konstatētais eliminācijas pusperiods, lietojot lielākas devas, bija lielāks, salīdzinot ar eliminācijas pusperiodu, ko novēroja, lietojot parastās devas neinficētiem indivīdiem. Augstāka vielas koncentrācija plazmā un pagarināts eliminācijas pusperiods, ko novēroja, lietojot šīs devas, atbilst zināmajam klaritromicīna nelineārajam farmakokinētiskajam profilam.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā, kurā salīdzināja grupu ar veseliem indivīdiem un grupu, kurā bija pacienti ar aknu darbības traucējumiem, un lietoja 250 mg klaritromicīna divas reizes dienā 2 dienas un vienreizēju 250 mg devu 3. dienā, līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā un klaritromicīna sistēmiskais klīrenss abās grupās nebija nozīmīgi atšķirīgs. Savukārt, 14‑OH metabolīta līdzsvara stāvokļa koncentrācija bija uzskatāmi zemāka pacientu grupā ar traucētu aknu funkciju. Šo samazināto 14‑OH hidroksilēšanās pamatsavienojuma metabolisko klīrensu daļēji kompensēja pamatsavienojuma renālā klīrensa palielināšanās; tā rezultātā pamatsavienojuma līdzsvara stāvokļa koncentrācija pacientiem ar traucētu aknu funkciju bija salīdzināma ar koncentrāciju veseliem cilvēkiem. Minētie rezultāti liecina, ka pacientiem ar vieglas līdz vidējas pakāpes aknu bojājumu, bet normālu nieru darbību, nav nepieciešams pielāgot devu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu pētījumos toksicitāte bija saistīta ar devu, ārstēšanas ilgumu un dzīvnieku sugu.

Visām sugām primārais mērķa orgāns bija aknas; aknu bojājumu suņiem un pērtiķiem novēroja pēc 14 dienām. Sistēmiskās iedarbības līmenis saistībā ar šo toksicitāti nav zināms, bet toksiskās devas mg/kg bija lielākas nekā cilvēkiem ieteiktās terapeitiskās devas.

In vitro un in vivo pētījumu sērijā klaritromicīnam nav konstatēts mutagēns potenciāls.

Auglības un vairošanās pētījumos žurkām nav novērota kaitīga ietekme. Teratogenitātes pētījumos Wistar žurkām (p.o.) un Sprague‑Dawley žurkām (p.o. un i.v.), Jaunzēlandes baltajiem trušiem un pērtiķiem netika iegūti nekādi klaritromicīna teratogenitātes pierādījumi. Tomēr vēlāk veikts līdzīgs pētījums ar Sprague‑Dawley žurkām liecina par nelielu (6 %) kardiovaskulāru patoloģiju sastopamību, ko varētu būt izraisījusi spontāna ģenētisku pārmaiņu ekspresija. Divos pētījumos ar pelēm atklāja mainīgu (3‑30 %) aukslēju šķeltnes sastopamību, un pērtiķiem novēroja embriju bojāeju, bet tikai devās, kas bija acīmredzami toksiskas mātei.

Citu toksikoloģisko pētījumu rezultāti, ko varētu uzskatīt par attiecināmiem uz pacientu ārstēšanā ieteikto devu līmeni, nav aprakstīti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols:

Preželatinizēta ciete

Nātrija kroskarmeloze

Povidons

Mikrokristāliskā celuloze

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts (E572)

Apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Talks

Propilēnglikols

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteris: PVH/PVDH/Alumīnijs

Iepakojuma lielumi: 7, 8, 14 vai 16 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV‑1057, Latvija

Tel.: +371 67083205

Fakss: +371 67083505

e‑pasts: grindeks@grindeks.lv

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

13-0092

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 24. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2018

SASKAŅOTS ZVA 24-05-2018