Atorvastatin Polpharma 20 mg apvalkotās tabletes
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
07-0175-14
07-0175
Actavis hf., Iceland; Pharmaceutical Works Polpharma S.A., Poland; Balkanpharma-Dupnitsa AD, Bulgaria
Recepšu zāles
20 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Pharmaceutical Works Polpharma SA, Poland
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Atorvastatin Polpharma 10 mg apvalkotās tabletes
Atorvastatin Polpharma 20 mg apvalkotās tabletes
Atorvastatin Polpharma 40 mg apvalkotās tabletes
Atorvastatinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Atorvastatin Polpharma un kādam nolūkam tās lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Atorvastatin Polpharma lietošanas
3. Kā lietot Atorvastatin Polpharma
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Atorvastatin Polpharma
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Kas ir Atorvastatin Polpharma un kādam nolūkam tās lieto
Atorvastatin Polpharma pieder pie zāļu grupas, ko sauc par statīniem, kas ir lipīdu (tauku) līmeni regulējoši līdzekļi.
Atorvastatin Polpharma lieto, lai pazeminātu lipīdu, proti, holesterīna un triglicerīdu līmeni asinīs, ja tas nav izdevies ar maztauku diētu un dzīvesveida maiņu. Ja Jums ir paaugstināts sirds slimības risks, Atorvastatin Polpharma var izmantot šī riska mazināšanai arī tad, ja holesterīna līmenis ir normāls. Ārstēšanās laikā jāturpina holesterīnu pazeminošā diēta.
Kas Jums jāzina pirms Atorvastatin Polpharma lietošanas
Nelietojiet Atorvastatin Polpharma šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret Atorvastatin Polpharma vai līdzīgām zālēm, kuras izmanto lipīdu līmeņa pazemināšanai asinīs, vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir vai kādreiz bijusi kāda aknu slimība;
ja Jums ir kādreiz bijušas izmainītas un neskaidras ar aknu funkcijām saistītas asins analīzes;
ja Jūs esat sieviete dzemdētspējīgā vecumā un neizmantojat drošu kontracepcijas metodi;
ja Jūs esat grūtniece vai, ja vēlaties palikt stāvoklī;
ja Jūs barojat bērnu ar krūti;
ja C hepatīta ārstēšanai Jūs lietojat glekaprevīra/pibrentasvīra kombināciju.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Atorvastatin Polpharma lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Zemāk norādīti iemesli, kādēļ Atorvastatin Polpharma var nebūt Jums piemērots:
ja Jums agrāk ir bijis insults ar asinsizplūdumu smadzenēs, vai ja Jums ir saglabājušās mazas šķidruma kolekcijas smadzenēs no agrākiem insultiem;
ja Jums ir nieru slimība;
ja Jums ir samazināta vairogdziedzera funkcija (hipotireoze);
ja Jums mēdz būt atkārtotas vai nesaprotamas sāpes vai smelgšana muskuļos, vai arī Jums vai Jūsu ģimenē bijušas problēmas ar muskuļiem;
ja Jums bijušas problēmas ar muskuļiem, lietojot citus holesterīnu pazeminošus līdzekļus (piemēram, citu statīnu vai fibrātu);
ja Jūs regulāri lielā daudzumā lietojat alkoholu;
ja Jums agrāk bijusi aknu slimība;
ja esat vecāks par 70 gadiem;
ja Jums ir smaga elpošanas mazspēja;
ja iekšķīgi vai injekciju veidā lietojat vai pēdējo septiņu dienu laikā esat lietojis zāles, kas tiek sauktas par fuzidīnskābi (bakteriālu infekciju ārstēšanai). Fuzidīnskābes un Atorvastatin Polpharma kombinācija var izraisīt nopietnas muskuļu patoloģijas (rabdomiolīzi).
Ja kāds no šiem punktiem attiecas uz Jums, ārstam vajadzēs veikt asins analīzi pirms ārstēšanās ar Atorvastatin Polpharma un varbūt arī tās laikā, lai laikus pamanītu risku rasties ar muskuļiem saistītām blakusparādībām. Zināms, ka palielināts risks rasties ar muskuļiem saistītām blakusparādībām ir gadījumos, kad noteiktas zāles tiek lietotas vienlaikus (skatīt 2. punktā „Citas zāles un Atorvastatin Polpharma”).
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums pastāvīgi ir muskuļu vājums. Šī stāvokļa diagnostikai un ārstēšanai var būt vajadzīgi papildu izmeklējumi un zāles.
Ja Jums ir cukura diabēts vai tā rašanās risks, šo zāļu lietošanas laikā ārsts Jūs rūpīgi uzraudzīs. Cukura diabēta risks Jums var būt tad, ja Jums asinīs ir augsts cukura un tauku līmenis, ja Jums ir liekā ķermeņa masa un paaugstināts asinsspiediens.
Citas zāles un Atorvastatin Polpharma
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Dažas zāles var izmainīt Atorvastatin Polpharma iedarbību vai to iedarbību var izmainīt Atorvastatin Polpharma. Šis mijiedarbības veids var padarīt vienu vai abas zāles mazāk efektīvas. Tāpat tās var palielināt blakusparādību attīstīšanās risku vai to smaguma pakāpi, ieskaitot nopietnu ar muskuļu masas zudumu saistītu stāvokli, kas zināma kā rabdomiolīze un kas aprakstīta 4. punktā:
zāles, kas maina imūnsistēmas darbību, piemēram, ciklosporīns;
dažas antibiotikas un pretsēnīšu līdzekļi, piemēram, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols, posakonazols, rifampicīns, fuzidīnskābe;
citi lipīdu līmeni pazeminoši līdzekļi, piemēram, gemfibrozils, citi fibrāti, kolestipols;
daži kalcija kanālu blokatori, ko lieto stenokardijas vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, piemēram, amlodipīns, diltiazems; zāles sirds aritmijas ārstēšanai, piemēram, digoksīns, verapamils, amiodarons;
zāles HIV ārstēšanai, piemēram, ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs, tipranavīra/ritonavīra kombinācija u. c.;
dažas zāles C hepatīta ārstēšanai, piemēram, telaprevīrs, boceprevīrs un elbasvīra/grazoprevīra kombinācija;
citas zāles, kuras mijiedarbojas ar Atorvastatin Polpharma, tai skaitā ezetimibs (pazemina holesterīna līmeni), varfarīns (kavē asins sarecēšanu), perorālie kontraceptīvie līdzekļi, stiripentols (pretkrampju līdzeklis epilepsijas ārstēšanai), cimetidīns (grēmu un peptisku čūlu ārstēšanai, fenazons (pretsāpju līdzeklis), kolhicīns (lieto podagras ārstēšanai) un antacīdie līdzekļi (alumīniju un magniju saturošie līdzekļi gremošanas traucējumu novēršanai);
bezrecepšu zāles: asinszāles līdzekļi.
Ja bakteriālas infekcijas ārstēšanai Jums iekšķīgi vai injekciju veidā jālieto fuzidīnskābe, uz laiku jāpārtrauc šo zāļu lietošana. Ārsts Jums pateiks, kad ir droši atsākt Atorvastatin Polpharma lietošanu. Atorvastatin Polpharma lietošana kopā ar fuzidīnskābi retos gadījumos var izraisīt muskuļu vājumu, jutīgumu vai sāpes (rabdomiolīzi). Sīkāku informāciju par rabdomiolīzi skatīt 4. punktā.
Atorvastatin Polpharma kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu
Par Atorvastatin Polpharma lietošanu skatīt 3. punktā. Lūdzu, ievērojiet turpmāk sniegtos norādījumus.
Greipfrūtu sula
Nedzeriet vairāk par vienu vai divām nelielām glāzēm greipfrūtu sulas dienā, jo liels daudzums greipfrūtu sulas var mainīt Atorvastatin Polpharma iedarbību.
Alkohols
Nelietojiet pārāk daudz alkohola, ārstējoties ar šīm zālēm. Sīkāku informāciju skatīt 2. punktā „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā“.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Nelietot Atorvastatin Polpharma grūtniecības laikā vai tad, ja Jūs cenšaties palikt stāvoklī.
Nelietot Atorvastatin Polpharma sievietēm reproduktīvā vecumā, ja vien netiek izmantota piemērota kontracepcijas metode.
Nelietot Atorvastatin Polpharma bērna barošanas ar krūti laikā.
Atorvastatin Polpharma drošums grūtniecības un barošanas ar krūti laikā vēl nav pierādīts.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Parasti šīs zāles neietekmē spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr, ja zāles pavājina Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, nedariet to. Nelietojiet darbarīkus vai iekārtas, ja zāļu ietekmē ir apgrūtināta rīkošanās ar tām.
Kā lietot Atorvastatin Polpharma
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Pirms terapijas uzsākšanas ārsts Jums nozīmēs diētu ar zemu holesterīna līmeni, kura Jums jāievēro visu Atorvastatin Polpharma lietošanas laiku.
Ieteicamā Atorvastatin Polpharma sākuma deva ir 10 mg reizi dienā pieaugušajiem un bērniem no 10 gadu vecuma. Ārsts devu var palielināt, līdz tiek sasniegta Jums piemērotā deva. Devas pielāgošanu veic ar 4 nedēļu vai vēl garākiem intervāliem. Maksimālā Atorvastatin Polpharma deva ir 80 mg reizi dienā pieaugušajiem un 20 mg vienu reizi dienā bērniem.
Atorvastatin Polpharma tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Tās var lietot jebkurā laikā, gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm. Tomēr mēģiniet lietot tableti vienā un tai pašā laikā.
Cik ilgi jāārstējas ar Atorvastatin Polpharma, noteiks Jūsu ārsts.
Ja esat lietojis Atorvastatin Polpharma vairāk, nekā noteikts
Ja netīšām esat lietojis par daudz Atorvastatin Polpharma tablešu (vairāk, nekā Jums noteiktā dienas deva), prasiet padomu ārstam vai griezieties tuvākajā slimnīcā.
Ja esat aizmirsis lietot Atorvastatin Polpharma
Ja esat aizmirsis lietot paredzēto devu, nākamo devu lietojiet parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Atorvastatin Polpharma
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jūs novērojat kādu no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām, pārtrauciet zāļu lietošanu un nekavējoties pastāstiet ārstam vai lūdziet palīdzību tuvākās slimnīcas uzņemšanas nodaļā
Reti: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10000:
Nopietna alerģiska reakcija, kas izraisa sejas, mēles un kakla pietūkumu un kas var apgrūtināt elpošanu.
Nopietna saslimšana ar smagu ādas pietūkumu un lobīšanos, čūlām uz ādas, mutē, acīs, dzimumorgānos un drudzi. Izsitumi uz ādas ar rozīgi- sarkanām pūtītēm, it īpaši uz plaukstām un pēdām, kas var pārklāties ar čulgām.
Muskuļu vājums, vājums, jutīgums vai sāpīgums, it īpaši tad, ja vienlaikus ir sagurums vai paaugstināta temperatūra, to var izraisīt muskuļu šūnu sabrukums. Patoloģiskā muskuļu audu sabrukšana ne vienmēr izzūd pat tad, ja pārtraucat atorvastatīna lietošanu, un tā var būt dzīvībai bīstama un izraisīt nieru problēmas.
Ļoti reti: novēro mazāk kā 1 lietotājam no 10000:
Ja Jums bez iemesla rodas asiņošana vai parādās zilumi, tas var liecināt par aknu bojājumu. Jums pēc iespējas ātrāk jākonsultējas ar ārstu.
Citas iespējamās Atorvastatin Polpharma blakusparādības:
Biežas blakusparādības (novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 100) ietver:
deguna eju iekaisums, sāpes kaklā, deguna asiņošana
alerģiskas reakcijas
cukura līmeņa paaugstināšanās asinīs (ja Jums ir cukura diabēts, jāturpina rūpīgi sekot cukura līmenim asinīs), kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs
galvassāpes
slikta dūša, aizcietējums, vēdera pūšanās, gremošanas traucējumi, caureja
sāpes locītavās, muskuļu sāpes un sāpes mugurā
asinsanalīžu rezultāti, kas uzrāda, ka Jūsu aknu darbība ir traucēta
Retākas blakusparādības (novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 1000) ietver:
anoreksija (apetītes zudums), svara pieaugums, cukura līmeņa pazemināšanās asinīs (ja Jums ir cukura diabēts, jāturpina rūpīgi sekot cukura līmenim asinīs)
murgi, bezmiegs
reibonis, nejutīguma vai tirpšanas sajūta roku vai kāju pirkstos, samazināta sāpju vai pieskāriena sajūta, atmiņas zudums
neskaidra redze
zvanīšana ausīs un/vai galvā
vemšana, atraugas, sāpes vēderā augšējā un apaksējā daļā, pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa sāpes vēderā)
hepatīts (aknu iekaisums)
izsitumi, izsitumi uz ādas un nieze, nātrene, matu izkrišana
sāpes skaustā, muskuļu vājums
nogurums, sajūta, ka nav vesels, nespēks, sāpes krūtīs, pietūkums, it īpaši potītēs (tūska), paaugstināta temperatūra
pozitīvs leikocītu tests urīna analīžu rezultātos
Retas blakusparādības (novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10,000) ietver:
redzes traucējumi
asiņošana vai zilumi bez iemesla
holestāze (ādas un acs ābolu dzeltēšana)
cīpslas pārrāvums
Ļoti retas blakusparādības (novēro mazāk kā 1 lietotājam no 10000) ietver:
alerģiska reakcija– simptomi var ietvert pēkšņu sēkšanu un sāpes krūtīs vai sasprindzinājumu, plakstiņu, sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkumu, apgrūtinātu elpošanu, kolapsu.
dzirdes zudums
ginekomastija (krūšu palielināšanās vīriešiem un sievietēm)
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
pastāvīgs muskuļu vājums.
Iespējamas blakusparādības, kas ziņotas dažiem statīniem (tāda paša tipa zālēm):
seksuāla disfunkcija
depresija
elpošanas traucējumi, ieskaitot pastāvīgu klepu un/vai aizdusu vai drudzi
cukura diabēts – tā rašanās iespēja ir lielāka, ja Jums ir augsts cukura un taukvielu līmenis asinīs, liekā ķermeņa masa un paaugstināts asinsspiediens. Šo zāļu lietošanas laikā ārsts Jūs novēros.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
Kā uzglabāt Atorvastatin Polpharma
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc ”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Atorvastatin Polpharma satur
Aktīvā viela ir atorvastatīns. Viena apvalkotā tablete satur 10 mg, 20 mg vai 40 mg atorvastatīna, atorvastatīna kalcija sāls veidā.
Citas sastāvdaļas ir mannīts (E 421), mikrokristāliskā celuloze, kalcija karbonāts (E 170), povidons, kroskarmelozes nātrija sāls, nātrija laurilsulfāts, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts, hipromeloze, titāna dioksīds (E 171), makrogols 6000.
Atorvastatin Polpharma ārējais izskats un iepakojums
10 mg: baltas, apaļas, bikonveksas, 7 mm, apvalkotās tabletes.
20 mg baltas, apaļas, bikonveksas, 9 mm, apvalkotās tabletes.
40 mg baltas, ovālas, bikonveksas, 8,2x17 mm, apvalkotās tabletes.
Blisteri (OPA/alumīnija/PVH/alumīnija) pa 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 un 500 tabletēm visām devām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks:
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polija
Ražotāji:
Actavis ehf, Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA, 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polija
Balkanpharma – Dupnitsa AD, 3 Samokovsko Str., Dupnitsa 2600, Bulgārija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
Pharmaceutical Works POLPHARMA pārstāvniecība
Ožeškienės g 18a
LT- 44254 Kaunas, Lietuva
Tālr./ Fakss +37037 325131
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Islande | Atorvastatin Polpharma |
Čehijas Republika | Atorvastatin Polpharma 10 mg, 20 mg, 40 mg |
Igaunija | Atorvastatin Polpharma |
Lietuva | Atorvastatin Polpharma 10 mg, 20 mg, 40 mg plėvele dengtos tabletės |
Latvija | Atorvastatin Polpharma 10 mg, 20 mg, 40 mg |
Polija | Atorvasterol |
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta:
Zāļu apraksts
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Atorvastatin Polpharma 10 mg apvalkotās tabletes
Atorvastatin Polpharma 20 mg apvalkotās tabletes
Atorvastatin Polpharma 40 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena apvalkotā tablete satur 10 mg, 20 mg vai 40 mg atorvastatīna (atorvastatinum) atorvastatīna kalcija sāls veidā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
10 mg baltas, apaļas, bikonveksas, 7 mm, apvalkotās tabletes.
20 mg baltas, apaļas, bikonveksas, 9 mm, apvalkotās tabletes.
40 mg baltas, ovālas, bikonveksas, 8,2x17 mm, apvalkotās tabletes.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Hiperholesterinēmija
Atorvastatin Polpharma indicēts kā piedeva diētai, lai pazeminātu pārāk augstu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, apolipoproteīna B un triglicerīdu līmeni plazmā pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 10 gadiem ar primāro hiperholesterinēmiju, tostarp pārmantoto hiperholesterinēmiju (heterozigoto formu) vai kombinēto (jaukto) hiperlipidēmiju (atbilst II a un II b tipam pēc Fredriksona klasifikācijas) tad, ja diēta un citi nemedikamentozās ārstēšanas pasākumi nav pietiekami iedarbīgi.
Atorvastatin Polpharma indicēts kopējā holesterīna un ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanai arī pieaugušajiem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotisko formu - vai nu kā papildu līdzeklis citai lipīdus pazeminošai terapijai (piemēram, ZBL aferēzei), vai arī tad, ja šāda veida ārstēšanās metodes nav pieejamas.
Kardiovaskulārās slimības profilakse
Kardiovaskulāru notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risku (skatīt 5.1. apakšpunktu) papildus pārējo riska faktoru korekcijai.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Atorvastatin Polpharma paraksta pacientiem, kuri jau ievēro standarta diētu holesterīna līmeņa pazemināšanai, un viņiem šī diēta jāturpina visu Atorvastatin Polpharma lietošanas laiku.
Devu izvēlas individuāli atkarībā no ZBL holesterīna sākumskaitļa, terapijas mērķa un pacienta reakcijas uz terapiju.
Parastā sākuma deva ir 10 mg reizi dienā. Devu pielāgošanu veic ar 4 nedēļu vai vēl garākiem intervāliem. Maksimālā deva ir 80 mg reizi dienā.
Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija
Lielākai daļai pacientu lipīdu kontrolei ir pietiekama Atorvastatin Polpharma 10 mg deva reizi dienā. Ārstnieciskā iedarbība izpaužas 2 nedēļu laikā, un maksimālais terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 4 nedēļās. Ilgstošas terapijas laikā iedarbība saglabājas.
Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma
Terapija jāsāk ar 10 mg Atorvastatin Polpharma reizi dienā. Devu pielāgo individuāli ik pēc 4 nedēļām līdz dienas devai 40 mg. Pēc tam vai nu devu palielina - maksimāli līdz 80 mg dienā, vai arī 40 mg atorvastatīna devu kombinē ar žultsskābes saistošām sveķvielām.
Pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotā forma
Pieejami ierobežoti dati (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Atorvastatīna deva homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem ir no 10 līdz 80 mg dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šiem pacientiem atorvastatīnu ordinē kā papildu līdzekli līdztekus citai lipīdus pazeminošai terapijai (piemēram, ZBL aferēzei) vai tad, ja šāda terapija nav pieejama.
Kardiovaskulārās slimības profilakse
Sākotnējos profilakses pētījumos izmantota deva 10 mg/dienā. Lai panāktu pašreizējām vadlīnijām atbilstošu ZBL holesterīna līmeni, var būt nepieciešamas lielākas devas.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Atorvastatin Polpharma jālieto piesardzīgi pacientiem ar aknu mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atorvastatin Polpharma ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem cilvēkiem
Ieteicamo devu iedarbīgums un lietošanas drošums pacientiem, vecākiem par 70 gadiem, ir tāds pats kā kopējā populācijā.
Pediatriskā populācija
Hiperholesterinēmija
Bērnu ārstēšanu drīkst veikt tikai ārsti ar pieredzi pediatriskas hiperlipidēmijas ārstēšanā, un progresa izvērtēšanai pacienti ir regulāri jāizmeklē atkārtoti.
Pacientiem vecumā no 10 gadiem ieteicamā sākumdeva ir 10 mg atorvastatīna dienā, devu pakāpeniski palielinot līdz 20 mg dienā. Pediatriskiem pacientiem deva jāpalielina atkarībā no individuālās reakcijas pret terapiju un zāļu panesības. Lietošanas drošuma informācija par pediatriskiem pacientiem, kuriem lietotā atorvastatīna deva pārsniedz 20 mg, kas atbilst aptuveni 0,5 mg/kg, ir ierobežota.
Pieredze, lietojot bērniem vecumā no 6 līdz 10 gadiem, ir ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atorvastatīna lietošana pacientiem vecumā līdz 10 gadiem nav indicēta.
Šai pacientu grupai piemērotākas var būt citas zāļu formas/stiprumi.
Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm
Pacientiem, kuri lieto C hepatīta pretvīrusu zāles elbasvīru/grazoprevīru vienlaicīgi ar atorvastatīnu, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg/dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Atorvastatin Polpharma ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Visa atorvastatīna dienas deva tiek lietota vienā reizē. To var lietot jebkurā laikā, gan kopā ar ēdienu, gan starp ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Atorvastatin Polpharma ir kontrindicēts pacientiem:
ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;
ar aktīvu aknu slimību vai nenoskaidrota iemesla dēļ pastāvīgi paaugstinātu seruma transamināžu līmeni, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu;
grūtniecības laikā, barošanas ar krūti periodā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu);
kuri tiek ārstēti ar C hepatīta pretvīrusu zālēm glecaprevīru/pibrentasvīru.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ietekme uz aknām
Pirms ārstēšanās sākuma un regulāri tās laikā jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Pacientiem, kuriem ārstēšanās gaitā parādās aknu bojājuma pazīmes vai simptomi, jāveic aknu funkcjas pārbaude. Pacienti, kuriem paaugstinājies transamināžu līmenis, jānovēro, līdz šī parādība izzūd. Ja transamināžu līmenis ilgāku laiku vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicams samazināt Atorvastatin Polpharma devu vai pārtraukt zāļu lietošanu. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Piesardzīgi Atorvastatin Polpharma ordinējams pacientiem, kuri ievērojamā daudzumā lieto alkoholu un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība.
Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu (SPARCL ─ Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Post hoc analizējot insulta apakštipus pacientiem bez koronāras sirds slimības (KSS), kuri nesen pārcietuši insultu vai tranzitoru išēmisku lēkmi (TIL), konstatēts, ka pacientiem, kuriem sākta ārstēšana ar 80 mg atorvastatīna dienā, hemorāģisks insults sastopams biežāk nekā placebo saņēmušo pacientu grupā. Paaugstināts hemorāģiskā insulta risks sevišķi raksturīgs pacientiem ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu un lakunāru infarktu pirms pētījuma sākuma. Pacientiem, kuri agrāk pārcietuši hemorāģisku insultu, riska un ieguvuma attiecību, ārstējot viņus ar 80 mg atorvastatīna, nav iespējams droši izsvērt, un, iekams sākt šādu pacientu ārstēšanu, rūpīgi jānovērtē hemorāģiska insulta potenciālais risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ietekme uz skeleta muskulatūru
Atorvastatīns tāpat kā visi HMG CoA reduktāzes inhibitori retos gadījumos var skart skeleta muskuļus un izraisīt mialģiju, miozītu vai miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei – iespējami dzīvību apdraudošam stāvoklim, kas raksturīgs ar ievērojamu KFK līmeņa pieaugumu (> 10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)), mioglobinēmiju un mioglobinūriju, kura var radīt nieru mazspēju.
Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc tās beigām ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas ar pastāvīgu proksimālo muskuļu vājumu un paaugstinātu kreatīnkināzes līmeni serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.
Pirms lietošanas
Atorvastatīns piesardzīgi ordinējams pacientiem ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem.
Sekojošos gadījumos pirms statīnu terapijas vajadzētu noteikt kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeni:
nieru bojājums;
hipotireoze;
iedzimtas muskuļu slimības personīgi vai ģimenē;
anamnēzē muskuļu toksicitāte lietojot statīnus vai fibrātus;
anamnēzē aknu slimība un/ vai pārmērīga alkohola lietošana;
gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 70 gadiem), šāda mērījuma nepieciešamība tiek apsvērta atbilstoši citu rabdomiolīzes predisponējošo faktoru esamībai;
situācijās, kad iespējama zāļu līmeņa plazmā palielināšanās, piemēram, zāļu mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu), un īpašās populācijās, ieskaitot ģenētiskas subpopulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Šajos gadījumos ārstēšanas risks būtu jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā novērošana.
Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), terapiju nevajadzētu uzsākt.
Kreatīnfosfokināzes mērījums
Kreatīnfosfokināzi (KFK) nevajadzētu noteikt pēc smagas nodarbes vai jebkura ticama alternatīva KFK palielinājuma iemesla esamības, kas padara šo mērījumu interpretāciju sarežģītu. Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), mērījums būtu jāatkārto pēc 5 – 7 dienām, apstiprinot rezultātus.
Terapijas laikā
Pacienti jālūdz nekavējoties ziņot, ja viņiem rastos muskuļu sāpes, krampji vai vājums muskuļos, īpaši tad, ja tas saistās ar savārgumu vai drudzi.
Ja šādi simptomi parādās pacientam lietojot atorvastatīna terapiju, būtu jānosaka KFK līmeni. Ja tas ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), terapija būtu jāpārtrauc.
Ja muskuļu simptomātika ir ļoti izteikta un rada diskomfortu ikdienā, pat ja KFK līmenis ir palielināts <5 reizēm pārsniedzot NAR, terapijas pārtraukšana būtu apsverama.
Ja simptomi pāriet un KFK līmenis normalizējas, var apsvērt atkārtotu atorvastatīna vai kāda cita statīna terapija zemākās devās, pacientam nodrošinot novērošanu.
Atorvastatīna lietošana jāpārtrauc, ja rodas klīniski nozīmīga KFK līmeņa paaugstināšanās (> 10 reizes pārsniedz NAR) vai pastāv aizdomas par rabdomiolīzi vai tā tiek diagnosticēta.
Vienlaikus terapija ar citām zālēm
Rabdomiolīzes risks pieaug, ja atorvastatīnu lieto vienlaicīgi ar zālēm, kas var paaugstināt atorvastatīna līmeni plazmā, piemēram, spēcīgi CYP3A4 inhibitori vai transporta proteīni (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols un HIV proteāzes inhibitori, tostarp ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs, tipranavīrs/ritonavīrs u.c.). Miopātijas risku var paaugstināt arī gemfibrozila un citu fibrīnskābes atvasinājumu, pretvīrusu zāļu C hepatīta (CHV) ārstēšanai (boceprevīrs, telaprevīrs, elbasvīrs/grazoprevīrs), eritromicīna, nikotīnskābes, ezetimiba vai kolhicīna vienlaicīga lietošana. Ja iespējams, šo zāļu vietā jāizvēlas alternatīvi (bez mijiedarbības) terapijas līdzekļi.
Gadījumos, kad nepieciešama šo zāļu lietošana līdztekus atorvastatīnam, rūpīgi jāapsver ieguvums no šādas kombinētas terapijas un tās potenciālais risks. Pacientiem, kuri lieto zāles, kas paaugstina atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ieteicams parakstīt mazāku atorvastatīna sākumdevu. Pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas mazāka atorvastatīna maksimālā deva, un pacienti rūpīgi jānovēro klīniski (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Atorvastatin Polpharma nav atļauts lietot vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamajām fuzidīnskābes zāļu formām vai septiņas dienas pēc fuzidīnskābes lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem, attiecībā uz kuriem sistēmiska fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par neaizstājamu, uz visu fuzidīnskābes lietošanas laiku jāpārtrauc statīnu lietošana. Ziņots, ka fuzidīnskābes un statīnu kombināciju saņēmušiem pacientiem ir radusies rabdomiolīze, kas dažos gadījumos bijusi letāla (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka nekavējoties vērsties pēc medicīniskas palīdzības, ja viņiem rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.
Statīnu lietošanu ir atļauts atsākt septiņas dienas pēc fuzidīnskābes pēdējās devas saņemšanas.
Izņēmuma gadījumos, kad nepieciešama ilgstoša sistēmiska fuzidīnskābes lietošana, piemēram, ārstējot smagas infekcijas, nepieciešamība vienlaicīgi lietot Atorvastatin Polpharma un fuzidīnskābi jāapsver katrā konkrētajā gadījumā, turklāt kombinācijas lietošana ir atļauta tikai stingrā ārsta uzraudzībā.
Pediatriskā populācija
Drošums pediatriskā populācijā attiecībā uz bērnu attīstību nav noskaidrots (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība
Ir ziņots par dažiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem dažu statīnu lietošanas laikā, īpaši, ja terapija bija ilgstoša (skatīt 4.8. apakšpunktu). Iespējamās pazīmes var būt dispnoja, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas zudums un drudzis). Ja rodas aizdomas, ka pacientam attīstās intersticiāla plaušu slimība, terapija ar statīnien jāpārtrauc.
Cukura diabēts
Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas līdzekļi var paaugstināt glikozes līmeni asinīs, un dažiem pacientiem, kuriem ir liels cukura diabēta rašanās risks, var izraisīt tādu hiperglikēmijas pakāpi, kad piemērojama formāla cukura diabēta terapija. Taču šo risku atsver statīnu panāktais vaskulāru komplikāciju riska mazinājums, tādēļ hiperglikēmija nav iemesls statīnu lietošanas pārtraukšanai. Pacientiem ar palielinātu risku (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6 līdz 6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic gan klīniska, gan arī bioķīmiska kontrole atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīnu
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P540 3A4 (CYP3A4), un tas ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zāļu, kas ir CYP1A4 vai transporta proteīnu inhibitori vienlaicīga lietošana var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna līmeni plazmā un paaugstinātu miopātijas risku. Paaugstināts risks var būt arī ar citu zāļu vienlaicīgu lietošanu, kas var izraisīt miopātiju, piemēram, fibrīnskābes atvasinājumi un ezetimibs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
CYP3A4 inhibitori
Pierādīts, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt ievērojami paaugstinātu atorvastatīna koncentrāciju (skatīt 1. tabulu un specifisku informāciju zemāk). Ja iepējams, jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols, dažas CHV ārstēšanā lietotās pretvīrusu zāles (piemēram, elbasvīrs/grazoprevīrs) un HIV proteāzes inhibitoru, tospart ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs u.c) vienlaicīgas lietošanas. Gadījumos, kad no šo zāļu vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, jāapsver zemākas atorvastatīna sākuma devas un maksimālās devas izvēle, un tiek ieteikta atbilstoša pacientu novērošana (skatīt 1. tabulu).
Mērenas darbības CYP3A4 inhibitori (piemēram, eritromicīns diltiazems, verapamils un flukonazolse) var paaugstināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā (skatīt 1. tabulu). Lietojot eritromicīnu kombinācijā ar statīniem, novērots paaugstināts miopātijas attīstīšanās risks. Mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu amiodarona vai verapamila ietekmi uz atorvastatīnu, nav veikti. Ir zināms, ka gan amiodarons, gan verapamils inhibē CYP3A4 aktivitāti un vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna iedarbību. Tādēļ, lietojot vienlaikus mērenas darbības CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas zemākā maksimālā atorvastatīna deva un tiek ieteikta atbilstoša pacientu klīniskā novērošana. Atbilstoša klīniskā novērošana tiek rekomendēta pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas inhibitora devas pielāgošanas.
CYP3A4 inducētāji
Atorvastatīna un citohroma P450 3A inducētāju (piemēram, efavirenza, rifampicīna, asinszāles līdzekļu) vienlaikus lietošana var izraisīt mainīgu atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazinājumu. Rifampicīna dubultā mijiedarbības mehānisma dēļ (citohroma P450 3A inducēšana un hepatocītu saistīšanas trasportiera OATP1B1 inhibīcija), atorvastatīna un rifampicīna vienlaicīga lietošana tiek rekomendēta, jo novēlota atorvastatīna lietošana pēc rifampicīa lietošanas tika saistīta ar ievērojamu atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazināšanos. Lai gan rifampicīna ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma, pacientiem rūpīgi jānovēro zāļu efektivitāte, ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties.
Transporta inhibitori
Transporta proteīnu inhbitori (piem., ciklosporīns) var paaugstināt sistēmiskā atorvastatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Aknu saistīšanas transportieru inhibīcijas ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, tiek rekomendēta devas samazināšana un efektivitātes klīniskā novērošana (skatīt 1. tabulu).
Gemfibrozils /fibrīnskābes atvasinājumi
Fibrātu lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi. Šo blakusparādību attīstīšanās risks var būt lielāks, lietojot fibrīnskābes atvasinājumus vienlaikus ar atorvastatīnu. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, jālieto zemākā atorvastatīna deva, kas sasniedz terapeitisko mērķi un pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ezetimibs
Ezetimiba lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi. Tādēļ šo blakusparādību attīstīšanās risks var būt lielāks, lietojot ezetimibu un atorvastatīnu vienlaikus. Šiem pacientiem tiek rekomendēta atbilstoša klīniskā uzraudzība.
Kolestipols
Vienlaikus lietojot kolestipolu un Atorvastatin Polpharma, atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā bija zemāks (apmēram par 25%). Tomēr lipīdu līmeni pazeminošais efekts, kombinējot Atorvastatin Polpharma ar kolestipolu, bija lielāks nekā tad, ja šīs zāles lietoja monoterapijas veidā.
Fuzidīnskābe
Vienlaicīgi lietojot sistēmiski lietojamas fuzidīnskābes zāļu formas un statīnus, var palielināties miopātijas (tai skaitā rabdomiolīzes) risks. Šīs mijiedarbības mehānisms, t. i., vai tā ir farmakodinamiska, farmakokinētiska vai kombinēta, vēl nav zināms. Ziņots, ka šādu kombināciju saņēmušiem pacientiem ir attīstījusies rabdomiolīze, kas dažos gadījumos bijusi letāla.
Ja ir nepieciešama ārstēšana ar sistēmiski lietojamu fuzidīnskābi, uz visu tās lietošanas laiku jāpārtrauc atorvastatīna lietošana. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.
Kolhicīns
Lai arī mijiedarbības pētījumi ar atorvastatīnu un kolhicīnu nav veikti, pēc atorvastatīna lietošanas vienlaikus ar kolhicīnu ziņots par miopātijas gadījumiem. Parakstot atorvastatīnu kopā ar kolhicīnu, jāievēro piesardzība.
Atorvastatīna ietekme uz līdztekus lietotām zālēm
Digoksīns
Kad līdztekus tika lietotas vairākas digoksīna devas un 10mg atorvastatīna, digoksīna līmenis vienmērīgas koncentrācijas apstākļos plazmā nedaudz palielinājās. Pacienti, kuri lieto digoksīnu, atbilstoši jānovēro.
Perorālie kontraceptīvie līdzekļi
Atorvastatin Polpharma vienlaikus lietošana ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem paaugstina noretindrona un etinilestradiola līmeni plazmā.
Varfarīns
Klīniskā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ilgstošu varfarīna terapiju, 80 mg atorvastatīna dienā lietošana vienlaikus ar varfarīnu izraisīja nelielu protrombīna laika samazināšanos par apmēram 1,7 sekundēm pirmo četru dienu laikā, kas atgriezās normas robežās pēc 15 atorvastatīna lietošanas dienām. Lai gan tikai ļoti retos gadījumos ziņots par klīniski nozīmīgu antikoagulantu mijiedarbību, protrombīna laiks jānosaka pirms atorvastatīna lietošanas uzsākšanas pacientiem, kuri saņem kumarīnu grupas antikoagulantus, kā arī pietiekami bieži terapijas laikā, lai pārliecinātos, ka nenotiek nozīmīgas protrombīna laika izmaiņas. Tiklīdz ir apstiprinājies stabils protrombīna laiks, tas var tikt uzraudzīts tādos intervālos, kādi parasti tiek rekomendēti kumarīnu grupas antikoagulantu pacientiem. Šī procedūra ir jāatkārto, ja atorvastatīna deva tiek mainīta vai tā lietošana tiek pārtraukta. Atorvastatīna lietošana netiek saistīta ar asiņošanu vai izmaiņām protrombīna laikā pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.
Pediatriskā populācija
Zāļu mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbību pakāpe pediatriskā populācijā nav zināma. Pediatriskā populācijā jāņem vērā iepriekš sniegtā informācija par mijiedarbību pieaugušajiem un 4.4. apakšpunktā sniegtie brīdinājumi.
1. tabula: Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīna farmakokinētiku
Vienlaikus lietotās zāles un dozēšana | Atorvastatin | ||
Deva (mg) | AUC& izmaiņas | Klīniskie ieteikumi# | |
Tipranavirs 500 mg BID/ Ritonavirs 200 mg BID, 8 dienas (14. līdz 21.diena) | 40 mg 1. dienā, 10 mg 20.dienā | ↑ 9,4 reizes | Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, nepārsniegt atorvastatīna devu 10 mg dienā. Šiem pacientiem tiek ieteikta klīniskā uzraudzība. |
Telaprevīrs 750 mg ik pēc 8 h, 10 dienas | 20 mg, SD | ↑ 7,9 reizes | |
Ciklosporīns 5.2 mg/kg/dienā, stabila deva | 10 mg OD 28 dienas | ↑ 8,7 reizes | |
Lopinavirs 400 mg BID/ Ritonavirs 100 mg BID, 14 dienas | 20 mg OD 4 dienas | ↑ 5,9 reizes | Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, tiek rekomendēta zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 20 mg, tiek ieteikta šo pacientu klīniskā uzraudzība. |
Klaritromicīns 500 mg BID, 9 dienas | 80 mg OD 8 dienas | ↑ 4,4 reizes | |
Sakvinavirs 400 mg BID/ Ritonavirs (300 mg BID no 5. līdz 7.dienai, paaugstināta līdz 400 mg BID 8.dienā), 4.-18. dienai, 30 minūtes pēc atorvastatīna lietošanas | 40 mg OD 4 dienas | ↑ 3,9 reizes | Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, tiek rekomendēta zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 40 mg, tiek ieteikta šo pacientu klīniskā uzraudzība. |
Darunavirs 300 mg BID/ Ritonavirs 100 mg BID, 9 dienas |
10 mg OD 4 dienas | ↑ 3,3 reizes | |
Itrakonazols 200 mg OD, 4 dienas | 40 mg SD | ↑ 3,3 reizes | |
Fosamprenavirs 700 mg BID/ Ritonavirs 100 mg BID, 14 dienas | 10 mg OD 4 dienas | ↑ 2,5 reizes | |
Fosamprenavirs 1400 mg BID, 14 dienas | 10 mg OD 4 dienas | ↑ 2,3 reizes | |
Nelfinavirs 1250 mg BID, 14 dienas | 10 mg OD 28 dienas | ↑ 1,7 reizes^ | Nav īpašu ieteikumu. |
Greipfrūtu sula, 240 ml OD * | 40 mg, SD | ↑ 37% | Neiesaka vienlaikus lietot atorvastatīnu un lielu daudzumu greipfrūtu sulas. |
Diltiazems 240 mg OD, 28 dienas | 40 mg, SD | ↑ 51% | Pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas devas pielāgošanas, šiem pacientiem tiek ieteikta atbilstoša klīniskā uzraudzība. |
Eritromicīns 500 mg QID, 7 dienas | 10 mg, SD | ↑ 33%^ | Šiem pacientiem tiek ieteikta mazāka maksimālā deva un klīniskā uzraudzība. |
Amlodipīns 10 mg, vienreizēja deva | 80 mg, SD | ↑ 18% | Nav īpašu ieteikumu. |
Cimetidīns 300 mg QID, 2 nedēļas | 10 mg OD 2 nedēļas | ↓ mazāk nekā 1%^ | Nav īpašu ieteikumu. |
Magnija un alumīnija hidroksīdu antacīdā suspensija, 30 mL QID, 2 nedēļas | 10 mg OD 4 nedēļas | ↓ 35%^ | Nav īpašu ieteikumu. |
Efavirenzs 600 mg OD, 14 dienas | 10 mg for 3 days | ↓ 41% | Nav īpašu ieteikumu. |
Rifampicīns 600 mg OD, 7 dienas (vienlaikus lietošana) | 40 mg SD | ↑ 30% | ja no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, atorvastatīna vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu ir rekomendēta ar klīnisko uzraudzību. |
Rifampicīns 600 mg OD, 5 dienas (dalītas devas) | 40 mg SD | ↓ 80% | |
Gemfibrozils 600 mg BID, 7 dienas | 40 mg SD | ↑ 35% | Šiem pacientiem tiek rekomendēta zemāka sākuma deva un klīniskā uzraudzība. |
Fenofibrāts 160 mg OD, 7 dienas | 40 mg SD | ↑ 3% | Šiem pacientiem tiek rekomendēta zemāka sākuma deva un klīniskā uzraudzība. |
Boceprevīrs 800 mg TID, 7 dienas | 40 mg SD | ↑ 2,3 reizes | Šiem pacientiem ieteicama mazāka sākuma deva un klīniska uzraudzība. Atorvastatīna dienas deva vienlaicīgas lietošanas laikā ar boceprevīru nedrīkst pārsniegt 20 mg. |
Glekaprevīrs 400 mg /pibrentasvīrs 120 mg reizi dienā, 7 dienas | 10 mg reizi dienā 7 dienas | ↑ 8,3 reizes | Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas satur glekaprevīru vai pibrentasvīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). |
Elbasvīrs 50 mg reizi dienā/ grazoprevīrs 200 mg reizi dienā, 13 dienas | 10 mg reizes deva | ↑ 1,95 reizes | Lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, atorvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg. |
& Dati, kas doti kā x-reizes izmaiņas, atspoguļo attiecību starp zāļu vienlaikus lietošanu tikai pret atorvastatīnu (t.i., 1-reizi = izmaiņu nav). Dati, kas doti kā % izmaiņas, atspoguļo % atšķirību attiecībā tikai pret atorvastatīnu (t.i., 0% = nav izmaiņu).
# Klīniskam nozīmīgumam skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.
* Satur vienu vai vairākus komponentus, kas inhibē CYP3A4 un var paaugstināt līmeni plazmā zālēm, kuras tiek metabolizētas ar CYP3A4. 240 ml glāzes greipfrūtu sulas lietošana arī izraisīja aktīvā ortohidroksi metabolīta AUC samazināšanos par 20,4%. Liela daudzuma greipfrūtu sulas lietošana (vairāk nekā 1,2 l dienā 5 dienas) paaugstināja atorvastatīna AUC 2,5 reizes un aktīvo (atorvastatīns un metabolīti) AUC.
^ Kopējā atorvastatīna ekvivalentā aktivitāte.
Palielinājums parādīts kā “↑”, samazinājums kā “↓”
OD = vienreiz dienā; SD = vienreizēja deva; BID = divreiz dienā; TID = trīsreiz dienā; QID = četras reizes dienā
2. tabula: atorvastatīna ietekme uz vienlaikus lietoto zāļu farmakokinētiku
Atorvastatīns un dozēšana | Vienlaikus lietotās zāles | ||
Zāles/Deva (mg) | AUC& izmaiņas | Klīniskie ieteikumi | |
80 mg OD 10 dienas | Digoksīns 0,25 mg OD, 20 dienas | ↑ 15% | Pacienti, kuri lieto digoksīnu rūpīgi jānovēro. |
40 mg OD 22 dienas | Perorālie kontraceptīvie līdzekļi OD, 2 mēneši - noretindrons 1 mg -etinilestradiols 35 μg |
↑ 28% ↑ 19% |
Nav specifisku rekomendāciju. |
80 mg OD 15 dienas | * Fenazons, 600 mg SD | ↑ 3% | Nav specifisku rekomendāciju |
10 mg SD | Tipranavīrs 500 mg BID/ritonavīrs 200 mg BID, 7 dienas | Nav pārmaiņu | Nav īpašu ieteikumu |
10 mg OD 4 dienas | Fosamprenavīrs 1400 mg BID, 14 dienas | ↓ 27 % | Nav īpašu ieteikumu |
10 mg OD 15 dienas | Fosamprenavīrs 700 mg BID/ritonavīrs 100 mg BID, 14 dienas | Nav pārmaiņu | Nav īpašu ieteikumu |
& Dati, kas doti kā % izmaiņas atspoguļo % atšķirību tikai pret atorvastatīnu (t.i., 0% = nav izmaiņu)
* Atkārtota atorvastatīna un fenazona vienlaikus lietošana uzrādīja nelielu vai nenosakāmu ietekmi uz fenazona klīrensu.
Palielinājums parādīts kā “↑”, samazinājums kā “↓”
OD = vienreiz dienā; SD = vienreizēja deva
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes dzemdētspējīgā vecumā
Sievietēm dzemdētspējīgā vecumā terapijas laikā jālieto atbilstoša kontracepcijas metode (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Grūtniecība
Atorvastatin Polpharma ir kontrindicēts grūtniecēm (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zāļu drošums grūtniecības laikā pagaidām nav pierādīts. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar atorvastatīna lietošanu grūtniecēm nav veikti. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas. Pētījumi dzīvniekiem uzrāda zāļu toksisku iedarbību uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Mātes ārstēšana ar atorvastataīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna sintēzes prekursors. Ateroskleroze ir hronisks process, un parasti lipīdu līmeni pazeminošo līdzekļu lietošanas pātraukšanai grūtniecības laikā ir neliela riska ietekme ilgtermiņā, saistībā ar primāro hiperholesterinēmiju.
Tādēļ Atorvastatin Polpharma nevajadzētu lietot grūtniecēm, sievietēm, kuras cenšas palikt stāvoklī vai domā, ka varētu būt stāvoklī. Ārstēšana ar Atorvastatin Polpharma jāpārtauc grūtniecības laikā vai līdz brīdim, kad tiek apstiprināts, ka sievietei nav iestājusies grūtniecība (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai atorvastatīns vai tā metabolīti nonāk mātes pienā. Žurkām atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā ir līdzīgs to līmenim pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ņemot vērā nopietnu blakusparādību rašanās iespēju, sievietēm, kuras lieto Atorvastatin Polpharma nevajadzētu barot ar krūti savus bērnus (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna lietošana ir kontrindicēta bērna barošananas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Pētījumos dzīvniekiem atorvastatīns neuzrādīja ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Atorvastatin Polpharma neietekmē spēju vadīt transportīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Pēc placebo kontrolēto klīnisko pētījumu datiem, no 16 066 pacientiem (8755 Lipitor, salīdzinot ar 7311 placebo), kuri lietoja atorvastatīnu vidēji 53 nedēļas, blakusparādību dēļ pētījumu pārtauca 5,2% atorvastatīna grupas pacienti, salīdzinot ar 4,0% placebo grupas pacientu.
Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem un ilgstošu pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzi, tālāk tabulā uzrādīts Atorvastatin Polpharma blakusparādību profils.
Konstatēto blakusparādību biežums sadalīts šādās biežuma grupās: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).
Infekcijas un infestācijas
Bieži: nazofaringīts.
Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi
Retāk: trombocitopēnija.
Imūnās sistēmas traucējumi
Bieži: alerģiskas reakcijas.
Ļoti reti: anafilakse.
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Bieži: hiperglikēmija.
Retāk: hipoglikēmija, svara pieaugums, anoreksija.
Psihiskie traucējumi
Retāki: murgi, bezmiegs.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: galvassāpes.
Retāk: reibonis, parestēzija, hipoestēzija, disgeizija (garšas uztveres traucējumi), amnēzija.
Ļoti reti: perifēra neiropātija.
Acu slimības
Retāk: neskaidra redze.
Ļoti reti: redzes traucējumi.
Ausu un labirinta bojājumi
Retāk: tinnitus.
Ļoti reti: dzirdes zudums.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži: sāpes rīklē un kaklā, deguna asiņošana.
Kuņģa- zarnu trakta traucējumi
Bieži: aizcietējums, vēdera uzpūšanās, dispepsija, slikta dūša, caureja.
Retāk: vemšana, sāpes vēderā, atraugas, pankreatīts.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Retāk: hepatīts.
Reti: holestāze.
Ļoti reti: aknu mazspēja.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Retāk: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, alopēcija.
Reti: angioedēma, bullozs dermatīts, ieskaitot daudzformu eritēmu, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālo nekrolīzi.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Bieži: mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, muskuļu spazmas, locītavu pietūkums, sāpes mugurā.
Retāk: sāpes skausta rajonā, muskuļu vājums.
Reti: miopātija, miozīts, rabdomiolīze, tendinopātija, kas dažreiz komplicējas ar cīpslas plīsumu.
Nav zināms: imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Ļoti reti: ginekomastija.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Retāk: savārgums, nespēks, sāpes krūtīs, perifēra tūska, nogurums, drudzis.
Izmeklējumi
Bieži: izmainīti aknu funkcionālie testi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs.
Retāk: leikocīti urīnā.
Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas laikā pacientiem, kuri ārstējās ar Atorvastatin Polpharma, novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā. Šīs novirzes parasti bija nelielas un pārejošas, un to dēļ nebija jāpārtrauc ārstēšanās. Klīniski būtisks transamināžu līmeņa pieaugums serumā (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza NAR) konstatēts 0,8% ar Atorvastatin Polpharma ārstēto pacientu. Paaugstināšanās pakāpe bija atkarīga no devas, un transamināžu līmeņa paaugstināšanās bija atgriezeniska visiem pacientiem.
Kreatinīnfosfokināzes (KFK) līmeņa pieaugums serumā, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedza NAR, klīniskajos pētījumos novērots 2,5% ar Atorvastatin Polpharma ārstēto pacientu - tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus. KFK līmenis, kas vairāk nekā 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, novērots 0,4% pacientu, kuri Atorvastatin Polpharma. (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dažiem statīniem ziņotas šādas blakusparādības:
Seksuāla disfunkcija.
Depresija.
Atsevišķos gadījumos intersticiāla plaušu slimība, it īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Cukura diabēts: rašanās biežums atkarīgs no riska faktoru esamības vai neesamības (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).
Pediatriskā populācija
Klīniskā drošuma datu bāzē ir drošuma dati par 249 pediatriskiem pacientiem, kas lietoja atorvastatīnu, un no tiem 7 pacienti bija vecumā līdz 6 gadiem, 14 pacienti bija vecumā no 6 līdz 9 gadiem, bet 228 pacienti bija vecumā no 10 līdz 17 gadiem.
Nervu sistēmas traucējumi
Bieži: galvassāpes.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Bieži: sāpes vēderā.
Izmeklējumi
Bieži: paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs.
Pamatojoties uz pieejamiem datiem, sagaidāms, ka blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe bērniem būs tāda pati, kā pieaugušajiem. Par ilglaika drošumu pediatriskā populācijā pieejamie dati pašlaik ir ierobežoti.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,
Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Atorvastatin Polpharma pārdozēšanas gadījumā specifiskas terapijas nav. Ja notikusi pārdozēšana, pacients jāārstē simptomātiski un pēc nepieciešamības jāuzsāk uzturošie pasākumi. Jāveic aknu funkcionālie testi un jāseko KFK līmenim serumā. Tā kā atorvastatīns intensīvi saistās ar plazmas proteīniem, nav sagaidāms, ka hemodialīze būtiski paātrinās atorvastatīna klīrensu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdus pārveidojošie līdzekļi, HMG-CoA reduktāzes inhibitori, ATĶ kods: C10AA05
Atorvastatīns ir selektīvs, konkurējošs HMG-CoA reduktāzes inhibitors. HMG-CoA reduktāze ir enzīms, no kura atkarīga 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzīma A pārvēršanās mevalonātā – t.i. sterolu, to skaitā holesterīna, priekštecī. Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) struktūrā, kuri nonāk plazmā un tiek transportēti uz perifērajiem audiem. No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptori).
Atorvastatīns pazemina holesterīna un lipoproteīnu līmeni serumā, inhibējot HMG-CoA reduktāzi un tādējādi kavējot holesterīna biosintēzi aknās, kā arī palielinot ZBL receptoru skaitu uz hepatocītu virsmas, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.
Atorvastatīns kavē ZBL veidošanos un reducē ZBL daļiņu skaitu. Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi paaugstina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaikus radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā. Atorvastatīns samazina ZBL holesterīna daudzumu arī homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem, proti, ir efektīvs populācijā, kas līdz šim nav reaģējusi uz lipīdus samazinošiem medikamentiem.
Dažādu devu iedarbības pētījumos pierādīts, ka atorvastatīns samazina kopējā holesterīna (30-46%), ZBL holesterīna (41-61%), apolipoproteīna B (34-50%) un triglicerīdu (14-33%) koncentrāciju, vienlaikus vairāk vai mazāk paaugstinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni. Šie rezultāti attiecas uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotu hiperholesterinēmiju, hiperholesterinēmijas nepārmantotām formām un jaukto hiperlipidēmiju, tai skaitā pacientiem ar neinsulinējamo cukura diabētu.
Pierādīts, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B līmeņa krišanās samazina kardiovaskulāru epizožu un kardiovaskulārās mirstības risku.
Pārmantotas hiperholesterinēmijas homozigotā forma
Daudzcentru 8 nedēļu atklātā līdzjūtīgas ārstēšanas pētījumā ar dažāda ilguma izvēles pagarinājuma fāzi, tika iesaistīti 335 pacienti, no kuriem 89 tika identificēti kā pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigtās formas pacienti. No šiem 89 pacientiem vidējais ZBL holesterīna samazinājums bija aptuveni 20%. Atorvastatīns tika lietots devās līdz 80 mg/ dienā.
Ateroskleroze
Pētījumā par atgriezenisku aterosklerozi , lietojot agresīvu lipīdus pazeminošu terapiju (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL)) pacientiem ar koronāro sirds slimību novērtēja intensīvas lipīdus pazeminošas terapijas efektu ar 80 mg atorvastatīna un standarta lipīdus pazeminošu terapiju ar 40 mg pravastatīna uz koronāro aterosklerozi, izvērtējot ar intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS) angiogrāfijas laikā. Šajā randomizētā, dubultmaskētā, multicentru, kontrolētā klīniskā pētījumā 502 pacientiem IVUS tika veikta pētījumu uzsākot un pēc 18 mēnešiem. Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.
Ateromas kopējā tilpuma vidējās izmaiņas procentuāli (primārais pētījuma kritērijs) salīdzinot ar pētījuma sākumu bija – 0,4% (p=0,98) atorvastatīna grupā un + 2,7% (p=0,001) pravastatīna grupā (n=249). Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna efekts bija statistiski ticams (p=0,02). Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulāriem raksturlielumiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, nefatāls miokarda infarkts, koronāra nāve).
Atorvastatīna grupā ZBL holesterīna pazeminājums bija vidēji līdz 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ±30), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) un pravastatīna grupā ZBL holesterīns vidēji tika samazināts līdz 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p=0,0001). Atorvastatīns arī būtiski samazināja kopējā holesterīna daudzumu par 34,1% (pravastatīns: - 18,4%, p<0,0001), vidējo triglicerīdu līmeni par 20% (pravastatīns: - 6,8%, p=0,0009) un vidējo apolipoproteīna B līmeni par 39,1% (pravastatīns: - 22,0%, p<0,0001). Atorvastatīns vidēji palielināja ABL holesterīnu par 2,9% (pravastatīns: + 5,6%, p=nav ticams). Atorvastatīna grupā CRO vidēji samazinājās par 36,4% salīdzinājumā ar 5,2% pravastatīna grupā (p<0,0001).
Pētījuma rezultāti tika iegūti lietojot 80 mg lielu devu, tādēļ tos nevar attiecināt uz zemākām zāļu devām.
Drošības un panesamības profili abās terapijas grupās bija līdzīgi.
Šajā pētījumā netika izvērtēta intensīvas lipīdu līmeņa samazināšanas ietekme uz galvenajiem kardiovaskulārajiem galapunktiem. Tādēļ šo rezultātu klīniskais nozīmīgums saistībā ar kardiovaskulāro notikumu primāro un sekundāro novēršanu nav zināma.
Akūts koronārs sindroms
MIRACL pētījumā novērtēta 80 mg liela atorvastatīna deva 3086 pacientiem (atorvastatīns n=1538; placebo n=1548) ar akūtu koronāro sindromu (MI bez Q zoba vai nestabilo stenokardiju). Terapija tika uzsākta akūtajā periodā uzreiz pēc stacionēšanas un turpinājās 16 nedēļas. Terapija ar atorvastatīnu 80 mg/dienā pagarināja laiku līdz kombinētajam primārajam galarezultātam, kurš definēts kā jebkura cēloņa izraisīta nāve, nefatāls MI, atdzīvināšana pēc sirds apstāšanās vai stenokardija ar miokarda išēmijas pazīmēm, kādēļ nepieciešama hospitalizācija, liecinot par riska samazinājumu par 16% (p=0,048). To veidoja galvenokārt atkārtotas hospitalizācijas gadījumu skaita samazināšanās par 26% stenokardijas un miokarda išēmijas dēļ (p=0,018). Atšķirības pēc citiem, sekundāriem raksturlielumiem nebija statistiski nozīmīgas (kopumā: placebo - 22,2%, atorvastatīns - 22,4%).
Atorvastatīna drošuma profils MIRACL pētījumā neatšķīrās no 4.8. apakšpunktā aprakstītā.
Kardiovaskulārās slimības profilakse
Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu koronāro sirds slimību (KSS) vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, angļu-skandināvu kardiālo rezultātu pētījuma lipīdu līmeņa pazemināšanas atzarā (ASCOT-LLA, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pētījumā iekļautie pacienti bija hipertensīvi, 40-79 gadus veci, bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas anamnēzes, ar triglicerīdu līmeni TG ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiem pacientiem bija ne mazāk kā 3 iepriekš definēti riska faktori: vīrieša dzimums, vecums ≥ 55 gadi, smēķēšana, cukura diabēts, SKS pirmās pakāpes radiniekam, TG:ABL-H >6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā ventrikula hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs gadījums, specifiskas EKG pārmaiņas, proteinūrija/ albuminūrija. Ne visiem pacientiem bija augsts pirmreizēja kardiovaskulāra atgadījuma risks.
Pacienti saņēma hipotensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un vai nu atorvastatīnu 10 mg dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).
Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:
Notikums | Relatīvā riska samazinājums (%) | Notikumu skaits (Atorvastatīns vs placebo) | Absolūtā riska samazinājums1 (%) | p |
Fatāla KSS + nefatāls MI Kardiovaskulāro notikumu un revaskularizācijas procedūru kopskaits Koronāro notikumu kopskaits |
36% 20% 29% |
100 vs 154 389 vs 483 178 vs 247 |
1,1% 1,9% 1,4% |
0,0005 0,0008 0,0006 |
1Pēc notikumu absolūtā skaita starpības vidēji 3,3 gadus ilgā novērošanas periodā.
KSS - koronārā sirds slimība, MI - miokarda infarkts.
Būtiski nesamazinājās kopējā un kardiovaskulārā mirstība (185, salīdzinot ar 212 atgadījumi, p=0,17 un 74, salīdzinot ar 82 atgadījumi, p=0,51). Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēts labvēlīgs atorvastatīna efekts vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels notikumu skaits.Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība bija lielāka sievietēm(38, salīdzinot ar 30 un 17, salīdzinot ar 12), tomēr šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Novērota būtiska sakarība ar hipotensīvo pamatterapiju. Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā galaiznākuma (fatālas KSS + nefatāla MI) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), turpretim ar atenololu ārstēto pacientu grupā tas nenotika (HR 0,83 (0,59-1,17 ), p= 0,287).
Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu kardiovaskulāro slimību vērtēta arī randomizētā, dubultmaskētā, daudzos centros veiktā, placebo kontrolētā pētījumā - Atorvastatīna kolaboratīvā pētījumā diabēta pacientiem (CARDS - Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) - kurā bija ietverti pacienti ar 2.tipa cukura diabētu vecumā no 40-75 gadiem, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kam ZBL-H ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) un TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, smēķēšanas turpināšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.
Pacienti vidēji 3,9 gadus lietoja vai nu atorvastatīnu pa 10 mg dienā (n=1428), vai placebo (n=1410).
Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:
Notikums | Relatīvā riska samazinājums (%) | Notikumu skaits (Atorvastatīns vs placebo) | Absolūtā riska samazinājums1 (%) | p |
Nozīmīgi kardiovaskulārie notikumi (letāli un neletāli AMI, latenti MI, akūta koronāra nāve, nestabilā stenokardija, koronāro artēriju šuntēšana, perkutānā transluminālā koronārā angioplastija, revaskularizācijas, insulti) | 37% | 83 vs 127 | 3,2% | 0,0010 |
MI MI (letāli un neletāli, latenti MI) | 42 % | 38 vs 64 | 1,9 % | 0,0070 |
Insulti (letāli un neletāli) | 48 % | 21 vs 39 | 1,3 % | 0,0163 |
1Pēc notikumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,9 gadus ilgā novērošanas periodā.
AMI - akūts miokarda infarkts;
MI - miokarda infarkts.
Terapijas efekta atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnējā ZBL-H līmeņa netika konstatēta. Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0,0592).
Atkārtots insults
Pētījumā “Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu” (SPARCL) novērtēts 80 mg atorvastatīna vai placebo efekts 4731 pacientam bez koronārās sirds slimības anamnēzē, kuri pēdējo 6 mēnešu laikā pārcietuši insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (TIL). 60% no viņiem bija vīrieši, pacienti bija vecumā no 21-92 gadiem (vidējais vecums – 63 gadi), un ZBL līmenis pētījuma sākumā vidēji bija 133mg/dl (3,4 mmol/l). Vidējais ZBL-C, saņemot atorvastatīnu, bija 73 mg/dl (1,9 mmol/l), bet lietojot placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidējais novērošanas laiks bija 4,9 gadi.
80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazināja primārā galarezultāta – fatāla vai nefatāla insulta – risku par 15% (riska attiecība 0,85; 95% ticamības intervāls, 0,72-1,00; p=0,05 vai 0,84; 95% TI, 0,71-0,99; p=0,03 pēc pielāgošanas sākumstāvokļa faktoriem). Kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 9,1% (216/2365), bet placebo grupā – 8,9% (211/2366).
Post hoc analīzē konstatēts, ka 80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazina išēmiskā insulta biežumu (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%; p=0,01) un palielina hemorāģiskā insulta biežumu (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%; p=0,02).
Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši hemorāģisku insultu (7/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 4,06; 95% TI, 0,84-19,57), bet išēmiskā insulta risks abās grupās bija praktiski vienāds (3/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 1,64; 95% TI, 0,27-9,82).
Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši lakunāru infarktu (20/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 4/701 placebo grupā; RA 4,99; 95% TI, 1,71-14,61), vienlaikus šiem pacientiem bija mazāks išēmiskā insulta risks (79/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 102/701 placebo grupā; RA 0,76; 95% TI, 0,57-1,02). Iespējams, ka lakunāru infarktu pārcietušiem pacientiem, kas ārstējas ar 80 mg atorvastatīna dienā, insulta neto risks ir paaugstināts.
Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 15,6% (7/45), bet placebo grupā – 10,4% (5/48). Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu lakunāru infarktu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 10,9% (77/708), bet placebo grupā – 9,1% (64/701).
Pediatriskā populācija
Heterozigotiska pārmantota hiperholesterinēmija pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem
Astoņas nedēļas ilgā, atklātā pētījumā par atorvastatīna farmakokinētiku, farmakodinamiku, kā arī drošumu un zāļu panesamību piedalījās bērni un pusaudži ar ģenētiski pierādītu heterozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju, kuriem pētījuma sākumā ZBL holesterīns bija ≥ 4 mmol/l. Pētījumā iesaistījās kopumā 39 bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 17 gadiem. A kohortā bija 15 bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem ar 1. stadijas slimību pēc Tannera klasifikācijas. B kohortā bija 24 bērni vecumā no 10 līdz 17 gadiem ar slimību ≥ 2. stadijā pēc Tannera klasifikācijas.
Atorvastatīna sākotnēja deva bija 5 mg dienā košļājamas tabletes formā A kohortā un 10 mg dienā tabletes formā B kohortā. Atorvastatīna devu drīkstēja divkāršot, ja pēc 4 nedēļām pētījuma dalībniekam nebija panākts vēlamais ZBL holesterīna līmenis < 3,35 mmol/l un pacients atorvastatīnu panesa labi.
Visiem pētījuma dalībniekiem līdz 2. nedēļai samazinājās vidējā ZBL holesterīna, kopējā holesterīna, ĻZBL holesterīna un Apo B vērtība. Pētījuma dalībniekiem, kam deva tika divkāršota, jau 2 nedēļas pēc devas palielināšanas pirmajā izmeklējumā tika novērota vērtību papildu mazināšanās. Lipīdu raksturlielumu vidējais samazinājums procentos abās kohortās bija līdzīgs neatkarīgi no tā, vai pētījuma dalībnieki turpināja sākumdevas lietošanu vai sākumdeva tika divkāršota. Astotajā nedēļā procentuālās ZBL holesterīna un kopējā holesterīna izmaiņas salīdzinot ar sākuma stāvokli bija apmēram 40% un atbilstoši 30% .
Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma pediatriskiem pacientiem vecumā no 10 līdz 17 gadiem
Dubultslēptā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kam sekoja pētījuma atklātais posms, 187 zēni un meitenes pēc menarhes iestāšanās vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,1 gads) ar heterozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (PH) vai smagu hiperholesterinēmiju 26 nedēļas nejaušināti lietoja atorvastatīnu (n=140) vai placebo (n=47), bet pēc tam visi pētījuma dalībnieki 26 nedēļas lietoja atorvastatīnu. Atorvastatīna deva (vienu reizi dienā) bija 10 mg pirmās 4 nedēļas, un tad, ja ZBL holesterīna līmenis bija > 3,36 mmol/l, tā tika palielināta līdz 20 mg. 26 nedēļas ilgā dubultslēptā pētījuma posma laikā atorvastatīns panāca nozīmīgu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un B apolipoproteīna līmeņa mazināšanos plazmā. 26 nedēļas ilgā dubultslēptā pētījuma posma laikā panāktā vidējā ZBL holesterīna vērtība bija 3,38 mmol/l (intervāls: 1,81‑6,26 mmol/l) atorvastatīna grupā un 5,91 mmol/l (3,93‑9,96 mmol/l) placebo grupā.
Vēl vienā pediatriskā pētījumā, kurā atorvastatīns tika salīdzināts ar kolestipolu pacientiem ar hiperholesterinēmiju vecumā no 10 līdz 18 gadiem, tika pierādīts, ka atorvastatīns (N=25) pēc 26 nedēļām panāca nozīmīgu ZBL holesterīna pazeminājumu (p<0,05), salīdzinot ar kolestipolu (N=31).
Līdzcietīgas lietošanas pētījumā pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju (tai skaitā homozigotisku hiperholesterinēmiju) piedalījās 46 pediatriski pacienti, kas terapijā saņēma atorvastatīnu un tā deva tika titrēta atkarībā no reakcijas (daži pētījuma dalībnieki lietoja 80 mg atorvastatīna dienā). Pētījums ilga 3 gadus, un ZBL holesterīna līmenis pazeminājās par 36%.
Bērnība lietota atorvastatīna ilglaika efektivitāte, mazinot saslimstību un mirstību pieaugušo vecumā, nav noskaidrota.
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt atorvastatīna pētījumu rezultātus bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem heterozigotiskas hiperholesterinēmijas ārstēšanai un bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem homozigotiskas pārmantotas hiperholesterinēmijas, kombinētas (jauktas) hiperholesterinēmijas), primāras hiperholesterinēmijas ārstēšanai un kardiovaskulāru komplikāciju profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Atorvastatīns pēc perorālas ievadīšanas strauji uzsūcas; maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc 1-2 stundām. Absorbētais apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai. Salīdzinājumā ar perorālo šķīdumu atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība ir 95-99%. Atorvastatīna absolūtā biopieejamība ir ap 12% un HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes sistēmiskā pieejamība – ap 30%. Zemās sistēmiskās pieejamības iemesls ir presistēmiskais klīrenss kuņģa-zarnu trakta gļotādā un/vai primārā metabolizācija aknās.
Izkliede
Vidējais atorvastatīna izplatīšanās tilpums ir ap 381 l. Vairāk nekā 98% atorvastatīna saistās ar plazmas proteīniem.
Biotransformācija
Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 līdz ortohidroksilētiem un parahidroksilētiem derivātiem, kā arī dažādiem beta oksidācijas produktiem. Neatkarīgi no citiem ceļiem šie produkti tālāk metabolizējas caur glikuronidāciju. In vitro ortohidroksilēto un parahidroksilēto metabolītu HMG - CoA reduktāzi inhibējošā aktivitāte ir ekvivalenta atorvastatīna aktivitātei. Ap 70% no cirkulējošās, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes saista ar aktīvajiem metabolītiem.
Eliminācija
Atorvastatīns pēc hepatiskas un/vai ekstrahepatiskas metabolizēšanās izdalās galvenokārt ar žulti. Tomēr nozīmīga enterohepātiska recirkulācija, acīm redzot, nenotiek. Atorvastatīna vidējais eliminācijas pusperiods no plazmas cilvēkam ir ap 14 stundām. HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir apmēram 20-30 stundas, jo tās realizācijā piedalās aktīvie metabolīti.
Atorvastatīns ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki: Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir augstāka nekā gados jauniem pieaugušiem, bet to efekts uz lipīdiem ir samērā līdzīgs tam, kādu novēro gados jaunāku pacientu populācijās.
Pediatriskā populācija: atklātā 8 nedēļas ilgā pētījumā pediatriski pacienti (vecumā no 6 līdz 17 gadiem) ar heterozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju 1. stadijā (N=15) un ≥2. stadijā (N=24) pēc Tannera klasifikācijas un ZBL holesterīnu ≥ 4 mmol/l pētījuma sākumā lietoja attiecīgi 5 vai 10 mg košļājamās un 10 vai 20 mg apvalkotās atorvastatīna tabletes vienu reizi dienā. Atorvastatīna populācijas FK modelī vienīgais nozīmīgais kovariantais lielums bija ķermeņa masa. Atorvastatīna šķietamais perorālais klīrenss pediatriskiem pacientiem, mērogojot alometriski pēc ķermeņa masas, bija līdzīgs pieaugušo klīrensam. Visā atorvastatīna un o-hidroksiatorvastatīna kopējās iedarbības intervālā tika novērota pastāvīga ZBL holesterīna un kopējā holesterīna līmeņa pazemināšanās.
Dzimums: Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm atšķiras no koncentrācijas vīriešiem (sievietēm ir aptuveni par 20% augstāks Cmax un par 10% mazāks zemlīkņu laukums). Šai atšķirībai nebija klīniskas nozīmes, jo tā neradīja nekādas klīniski nozīmīgas lipīdu līmeņa atšķirības vīriešiem un sievietēm.
Pacienti ar nieru mazspēju: Nieru slimība neietekmē ne atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ne atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu iedarbību uz lipīdiem.
Pacienti ar aknu mazspēju: Pacientiem ar hronisku alkoholisma izraisītu aknu slimību (Child - Pugh B) atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir izteikti paaugstināta (Cmax aptuveni 16 reizes un AUC aptuveni 11 reizes).
SLOC1B1 polimorfisms
Visu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieskaitot atorvastatīna, pārveidošanā aknās iesaistīts OATP1B1 transportieris. Pacientiem ar SLOC1B1 polimorfismu ir paaugstināts atorvastatīna iedarbības rsks, kas var izraisīt paaugstinātu rabdomiolīzes attīstīšanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Polimorfisms gēnu šifrējumā OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ir saistīts ar 2,4 reizes lielāku atorvastatīna iedarbību (AUC), nekā indivīdiem bez genotipa veida (c.521TT). Šiem pacientiem ir iespējama ģenētiski bojāta atorvastatīna pārveidošana aknās. Iespējamais iedarbības rezultāts nav zināms.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Četrās in vitro pārbaudēs un vienā in vivo pārbaudē atorvastatīnam neizpaudās ne mutagēns, ne klastogēns potenciāls. Atorvastatīns nebija kancerogēns žurkām, bet lielas devas pelēm (izpaudās kā 6-11 reizes palielinājums, AUC0-24 stundas sasniedza cilvēkiem augstāko ieteicamo devu) izraisīja hepatocelulārās adenomas pieaugumu tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas biežuma pieaugumu mātītēm. Pētījumos dzīvniekiem ir atrasti pierādījumi, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embrija vai augļa attīstību. Žurkām, trušiem un suņiem atorvastatīns neietekmēja fertilitāti un tas nebija teratogēns, tomēr žurkām un trušiem pie mātei toksiskām devām tika novērota augļa toksicitāte. Žurku pēcnācēju attīstība bija kavēta un izdzīvošana pēcdzemdību laikā bija samazināta pēc mātes pakļaušanas lielu atorvastatīna devu iedarbībai. Pētījumos žurkām ir atrasti pierādījumi placentārai pārejai. Atorvastatīna koncentrācija plazmā žurkām ir līdzīga tā koncentrācijai pienā. Nav zināms, vai atorvastatīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols:
Mannīts (E 421)
Mikrokristāliskā celuloze
Kalcija karbonāts (E 170)
Povidons (k-30 tips)
Kroskarmelozes nātrija sāls
Nātrija laurilsulfāts
Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
Magnija stearāts.
Tabletes apvalks:
Hipromeloze
Titāna dioksīds (E 171)
Makrogols 6000.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Blisteri (OPA/alumīnija/PVH/alumīnija) pa 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 un 500 tabletēm visām devām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelplińska Street
83-200 Starogard Gdański
Polija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(‑I)
10 mg apvalkotās tabletes- 07-0174
20 mg apvalkotās tabletes- 07-0175
40 mg apvalkotās tabletes- 07-0176
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2007. g. 27. jūnijs
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. g. 28. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS