Atorvastatin Actavis

Apvalkotā tablete

Atorvastatin Actavis 20 mg apvalkotās tabletes

Kartona kastīte, Al/Al blisteris, N56
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Atorvastatinum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

07-0113-09

Zāļu reģistrācijas numurs

07-0113

Ražotājs

Actavis ehf., Iceland; Balkanpharma-Dupnitsa AD, Bulgaria

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

27-FEB-12

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

20 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Actavis Group PTC ehf., Iceland

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam

Atorvastatin Actavis 10 mg apvalkotās tabletes

Atorvastatin Actavis 20 mg apvalkotās tabletes

Atorvastatin Actavis 40 mg apvalkotās tabletes

Atorvastatinum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

  • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

  • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

  • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

  • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

  1. Kas ir Atorvastatin Actavis un kādam nolūkam tās lieto

  2. Kas Jums jāzina pirms Atorvastatin Actavis lietošanas

  3. Kā lietot Atorvastatin Actavis

  4. Iespējamās blakusparādības

  5. Kā uzglabāt Atorvastatin Actavis

  6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Atorvastatin Actavis un kādam nolūkam tās lieto

Atorvastatin Actavis pieder zāļu grupai, ko sauc par statīniem, kas ir lipīdu (tauku) līmeni regulējoši līdzekļi.

Atorvastatin Actavis lieto, lai pazeminātu lipīdu, proti, holesterīna un triglicerīdu, līmeni asinīs, ja tas nav izdevies ar maza satura tauku diētu un dzīvesveida maiņu. Ja Jums ir palielināts sirds slimības risks, Atorvastatin Actavis var lietot šī riska mazināšanai arī tad, ja holesterīna līmenis Jums ir normāls. Ārstēšanās laikā Jums jāturpina ievērot standarta holesterīnu pazeminošā diēta.

2. Kas Jums jāzina pirms Atorvastatin Actavis lietošanas

Nelietojiet Atorvastatin Actavis šādos gadījumos:

  • ja Jums ir alerģija pret atorvastatīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

  • ja Jums ir vai kādreiz ir bijusi jebkāda aknu slimība;

  • ja Jums ir kādreiz bijušas izmainītas un grūti izskaidrojamas analīzes, kas raksturo aknu darbību;

  • ja Jūs esat sieviete dzemdētspējīgā vecumā un neizmantojat drošu kontracepcijas metodi;

  • ja Jūs esat grūtniece vai arī Jūs plānojat grūtniecību;

  • ja Jūs barojat bērnu ar krūti;

  • ja C hepatīta ārstēšanai Jūs lietojat glekaprevīra/pibrentasvīra kombināciju.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms Atorvastatin Actavis lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:

  • ja Jums ir smagi elpošanas traucējumi;

  • ja Jūs lietojat vai pēdējo 7 dienu laikā esat iekšķīgi lietojis vai saņēmis injekcijas veidā zāles, ko sauc par fuzidīnskābi (zāles bakteriālu infekciju ārstēšanai). Fuzidīnskābes un Atorvastatin Actavis vienlaicīga lietošana var izraisīt nopietnus muskuļu bojājumus (rabdomiolīzi);

  • ja Jums agrāk ir bijis insults ar asinsizplūdumu smadzenēs, vai arī Jums ir saglabājušās mazas šķidruma kabatiņas smadzenēs no agrākiem insultiem;

  • ja Jums ir nieru darbības traucējumi;

  • ja Jums ir pavājināta vairogdziedzera darbība (hipotireoīdisms);

  • ja Jums ir bijušas atkārtotas vai neizskaidrojamas sāpes muskuļos, vai arī Jums vai kādam no Jūsu ģimenes locekļiem bijušas problēmas ar muskuļiem;

  • ja Jums bijušas problēmas ar muskuļiem, lietojot citus holesterīnu pazeminošus līdzekļus (piemēram, citas zāles, kas satur statīnu vai fibrātu);

  • ja Jūs regulāri lielā daudzumā lietojat alkoholu;

  • ja Jums agrāk bijusi aknu slimība;

  • ja esat vecāks par 70 gadiem.

Ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, ārstam vajadzēs veikt asins analīzes pirms ārstēšanās ar Atorvastatin Actavis un varbūt arī terapijas laikā, lai laikus pamanītu risku, kas saistīts ar muskuļu blakusparādībām. Zināms, ka palielināts muskuļu blakusparādību, piemēram, rabdomiolīzes, risks ir gadījumos, kad noteiktas zāles tiek lietotas vienlaicīgi (skatīt 2. punktā „Citas zāles un Atorvastatin Actavis”).

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums ir pastāvīgs muskuļu vājums. Šī stāvokļa diagnostikai un ārstēšanai var būt vajadzīgi papildu izmeklējumi un zāles.

Laikā, kad Jūs lietosit šīs zāles, Jūsu ārsts Jūs rūpīgi novēros, ja Jums ir diabēts vai arī diabēta attīstības risks. Jums iespējams diabēta attīstības risks, ja Jums ir augsta cukura un tauku koncentrācija asinīs, Jums ir liekais svars vai arī Jums ir paaugstināts asinsspiediens.

Citas zāles un Atorvastatin Actavis

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Dažas zāles var ietekmēt Atorvastatin Actavis iedarbību un Atorvastatin Actavis var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Šī mijiedarbība var padarīt vienas vai abas šīs zāles mazāk efektīvas, turklāt tas var palielināt blakusparādību risku un to smaguma pakāpi, tai skaitā būtisku stāvokli, kad noārdās muskuļi (rabdomiolīze – skatīt 4. punktu):

  • zāles, ko lieto, lai ietekmētu Jūsu imūnsistēmas darbību (piemēram, ciklosporīns);

  • daži antibiotiskie līdzekļi vai pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols, flukonazols, posakonazols, rifampīns, fuzidīnskābe);

  • pārtrauciet šo zāļu lietošanu, ja Jums nepieciešams iekšķīgi lietot fuzidīnskābi, lai ārstētu bakteriālu infekciju. Jūsu ārsts Jums paziņos, kad ir droši atsākt Atorvastatin Actavis lietošanu. Atorvastatin Actavis un fuzidīnskābes vienlaicīga lietošana var retos gadījumos izraisīt muskuļu vājumu, jutīgumu vai sāpes (rabdomiolīze). Sīkāku informāciju par rabdomiolīzi skatīt 4. punktā;

  • citas zāles, kas regulē lipīdu līmeni (piemēram, gemfibrozils, citi fibrāti, kolestipols);

  • daži kalcija kanālu blokatori, ko lieto stenokardijas vai paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai (piemēram, amlodipīns, diltiazems), zāles, kas regulē sirdsdarbību (piemēram, digoksīns, verapamils, amiodarons);

  • zāles, ko lieto HIV ārstēšanai, piemēram, ritonavīrs, lopinavīrs, atazanavīrs, indinavīrs, darunavīrs, tipranavīra/ritonavīra kombinācija u.c.;

  • dažas zāles, ko lieto hepatīta C ārstēšanai, piemēram, telaprevīrs, boceprevīrs un elbasvīra/grazoprevīra kombinācija;

  • citas zāles, kuras var mijiedarboties ar Atorvastatin Actavis, ir ezetimibs (pazemina holesterīna līmeni), varfarīns (samazina asinsreces spējas), perorālie kontracepcijas līdzekļi, stiripentols (pretkrampju līdzeklis epilepsijas ārstēšanai), cimetidīns (grēmu vai peptisku čūlu ārstēšanai), fenazons (pretsāpju līdzeklis), kolhicīns (lieto podagras ārstēšanai) un antacīdi (zāles gremošanas traucējumu ārstēšanai, kas satur alumīniju vai magniju);

  • bezrecepšu zāles: divšķautņu asinszāle.

Atorvastatin Actavis kopā ar uzturu, dzērienu un alkoholu

Norādījumus par Atorvastatin Actavis lietošanu skatīt 3. punktā. Lūdzu, ievērojiet sekojošo:

Greipfrūtu sula

Nedzeriet vairāk par vienu vai divām nelielām glāzēm greipfrūtu sulas dienā, jo liels daudzums greipfrūtu sulas var izmainīt Atorvastatin Actavis iedarbību.

Alkohols

Šo zāļu lietošanas laikā Jums jāizvairās lietot lielu alkohola daudzumu. Sīkāku informāciju skatīt 2. punktā „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Nelietot Atorvastatin Actavis, ja Jūs esat grūtniece vai arī plānojat grūtniecību.

Nelietot Atorvastatin Actavis, ja Jums iespējama grūtniecības iestāšanās, ja vien Jūs neizmantojat drošas kontracepcijas metodes.

Nelietot Atorvastatin Actavis, ja Jūs barojat bērnu ar krūti.

Atorvastatin Actavis drošums grūtniecēm un mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, līdz šim vēl nav pierādīts. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Parasti šīs zāles neietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Tomēr, ja zāles ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli, nedariet to. Nelietojiet darbarīkus vai mehānismus, ja šo zāļu ietekmē ir apgrūtināta rīkošanās ar tiem.

Atorvastatin Actavis satur nātriju

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

3. Kā lietot Atorvastatin Actavis

Pirms terapijas uzsākšanas ārsts Jums nozīmēs diētu ar zemu holesterīna līmeni, kura Jums jāievēro visu Atorvastatin Actavis lietošanas laiku.

Atorvastatin Actavis parastā sākuma deva pieaugušajiem un pusaudžiem no 10 gadu vecuma ir 10 mg vienu reizi dienā. Ārsts var devu palielināt, līdz tiek sasniegta Jums piemērotā deva. Devas pielāgošanu Jūsu ārsts veiks ar 4 nedēļu vai vēl garākiem intervāliem. Maksimālā Atorvastatin Actavis deva ir 80 mg vienu reizi dienā.

Atorvastatin Actavis tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Tās var lietot jebkurā dienas laikā, gan ēdienreižu laikā, gan starp ēdienreizēm. Tomēr mēģiniet lietot savu tableti katru dienu vienā un tai pašā laikā.

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar sava ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Atorvastatin Actavis terapijas ilgumu noteiks Jūsu ārsts.

Ja Jums liekas, ka Atorvastatin Actavis iedarbība ir par stipru vai par vāju, konsultējieties ar ārstu.

Ja esat lietojis Atorvastatin Actavis vairāk nekā noteikts

Ja Jūs nejauši esat lietojis vairāk Atorvastatin Actavis tabletes nekā noteikts (vairāk nekā Jūsu parastā dienas deva), sazinieties ar ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.

Ja esat aizmirsis lietot Atorvastatin Actavis

Ja esat aizmirsis lietot devu, nākamo devu lietojiet parastajā laikā.

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja pārtraucat lietot Atorvastatin Actavis

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu vai arī Jūs vēlaties pārtraukt šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Ja Jūs novērojat kādu no zemāk minētajām nopietnajām blakusparādībām vai simptomiem, pārtrauciet savu tablešu lietošanu un nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai vēršaties pēc palīdzības tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļā.

Reti: var rasties līdz 1 cilvēkam no 1000

  • nopietna alerģiska reakcija, kas izraisa sejas, mēles un kakla pietūkumu, un, kas var apgrūtināt elpošanu;

  • nopietna saslimšana ar smagu ādas pietūkumu un lobīšanos, čūlām uz ādas, mutē, acīs, dzimumorgānos un drudzi. Izsitumi uz ādas ar sārti - sarkanām pūtītēm, it īpaši uz plaukstām un pēdām, kas var pārklāties ar čulgām.

  • muskuļu vājums, jutīgums, sāpes, plīsums vai sarkanbrūns urīns, it īpaši tad, ja vienlaicīgi ir sagurums vai paaugstināta ķermeņa temperatūra; to var izraisīt muskuļu šūnu noārdīšanās (rabdomiolīze). Pārtraucot lietot zāles, ne visos gadījumos muskuļu sabrukums tiek apturēts un tas var apdraudēt dzīvību un izraisīt nieru darbības traucējumus.

Ļoti reti: var rasties līdz 1 cilvēkam no 10 000

  • vilkēdei līdzīgas slimības sindroms (ieskaitot izsitumus, locītavu bojājumus un ietekmi uz asins šūnām);

  • ja Jums bez iemesla rodas asiņošana vai zemādas asiņošana, tas var liecināt par aknu bojājumu. Jums pēc iespējas ātrāk jākonsultējas ar ārstu.

Citas iespējamās blakusparādības, lietojot Atorvastatin Actavis, ir:

Bieži: var rasties līdz 1 cilvēkam no 10

  • deguna eju iekaisums, sāpes kaklā, asiņošana no deguna;

  • alerģiskas reakcijas;

  • palielināts cukura līmenis asinīs (ja Jums ir diabēts, Jums jāturpina rūpīgi sekot cukura līmenim asinīs), palielināts kreatinīnfosfokināzes līmenis asinīs;

  • galvassāpes;

  • slikta dūša, aizcietējums, vēdera pūšanās, gremošanas traucējumi, caureja;

  • sāpes locītavās, muskuļu sāpes un muguras sāpes;

  • asins analīžu rezultāti, kas uzrāda, ka Jums ir aknu darbības traucējumi.

Retāk: var rasties līdz 1 cilvēkam no 100

  • anoreksija (apetītes zudums), ķermeņa masas palielināšanās, cukura līmeņa pazemināšanās asinīs (ja Jums ir diabēts, Jums jāturpina rūpīgi sekot cukura līmenim asinīs);

  • nakts murgi, bezmiegs;

  • reibonis, nejutīguma vai tirpšanas sajūta roku vai kāju pirkstos, samazināta sāpju vai pieskāriena sajūta, garšas sajūtu izmaiņas, atmiņas zudums;

  • neskaidra redze;

  • zvanīšana ausīs un/vai galvā;

  • vemšana, atraugas, sāpes vēdera augšējā un apakšējā daļā, pankreatīts (aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa sāpes vēderā);

  • hepatīts (aknu iekaisums);

  • izsitumi, izsitumi uz ādas un nieze, nātrene, matu izkrišana;

  • sāpes skaustā, muskuļu vājums;

  • nogurums, slikta pašsajūta, nespēks, sāpes krūškurvī, pietūkums, it īpaši potītēs (tūska), paaugstināta ķermeņa temperatūra;

  • pozitīvs balto asins šūnu tests urīna analīžu rezultātos.

Reti: var rasties līdz 1 cilvēkam no 1000

  • redzes traucējumi;

  • negaidīta asiņošana vai zemādas asiņošana;

  • holestāze (ādas un acs ābolu dzelte);

  • cīpslu bojājums.

Ļoti reti: var rasties līdz 1 cilvēkam no 10 000

  • alerģiska reakcija – simptomi var ietvert pēkšņu sēkšanu un sāpes vai spiediena sajūtu krūškurvī, plakstiņu, sejas, lūpu, mutes, mēles vai kakla pietūkumu, apgrūtinātu elpošanu, kolapsu;

  • dzirdes zudums;

  • ginekomastija (krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem).

Nav zināmi: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

  • pastāvīgs muskuļu vājums.

Saistībā ar dažu statīnu (līdzīgu zāļu) lietošanu ziņots par sekojošām blakusparādībām:

  • seksuāla disfunkcija;

  • depresija;

  • elpošanas traucējumi, tai skaitā nepārejošs klepus un/vai elpas trūkums vai drudzis;

  • diabēts. Tas visdrīzāk iespējams, ja Jums ir augsta cukura un tauku koncentrācija asinīs, Jums ir liekais svars vai arī Jums ir paaugstināts asinsspiediens. Šo zāļu lietošanas laikā ārsts Jūs novēros.

Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Atorvastatin Actavis

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un ārējā iepakojuma pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko satur Atorvastatin Actavis

  • Aktīvā viela ir atorvastatīns.

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg, 20 mg vai 40 mg atorvastatīna (atorvastatīna kalcija sāls veidā).

  • Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), mikrokristāliskā celuloze, kalcija karbonāts, povidons, kroskarmelozes nātrija sāls, nātrija laurilsulfāts, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts, hipromeloze, titāna dioksīds (E171) un makrogols 6000.

Atorvastatin Actavis ārējais izskats un iepakojums

10 mg: baltas, apaļas, abpusēji izliektas, 7 mm apvalkotās tabletes.

20 mg: baltas, apaļas, abpusēji izliektas, 9 mm apvalkotās tabletes.

40 mg: baltas, ovālas, abpusēji izliektas, 8,2 x 17 mm apvalkotās tabletes.

Iepakojumi

Blisteri (alumīnija/alumīnija) pa 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20) un 500 tabletēm visiem stiprumiem.

Plastmasas pudelītes (ABPE) ar aizspiežamu vāciņu (ZBPE) pa 10, 20, 30, 50, 100 un 200 tabletēm visiem stiprumiem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Šīs zāles ir pieejamas kā 10 mg, 20 mg un 40 mg apvalkotās tabletes.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks:

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande

Ražotājs:

Actavis ehf, Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande

Balkanpharma – Dupnitsa AD, 3 Samokovsko Str., Dupnitsa 2600, Bulgārija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Īslande Atacor 10, 20, 40 mg and 80 mg
Čehija Atorvastatin Actavis
Slovākija Atorvastatin Actavis 10, 20, 40, 80 mg
Igaunija Atorvastatin Actavis
Lietuva Atorvastatin Actavis
Latvija Atorvastatin Actavis
Polija Torvalipin
Malta Atacor 10, 20, 40, 80 mg

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 05/2019

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Atorvastatin Actavis 10 mg apvalkotās tabletes

Atorvastatin Actavis 20 mg apvalkotās tabletes

Atorvastatin Actavis 40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg, 20 mg vai 40 mg atorvastatīna (Atorvastatinum), atorvastatīna kalcija sāls veidā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

10 mg: baltas, apaļas, abpusēji izliektas, 7 mm, apvalkotās tabletes.

20 mg: baltas, apaļas, abpusēji izliektas, 9 mm, apvalkotās tabletes.

40 mg: baltas, ovālas, abpusēji izliektas, 8,2 x 17 mm, apvalkotās tabletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija

Atorvastatin Actavis ir paredzēts kā piedeva diētai, lai pazeminātu pārāk augstu kopējā holesterīna (kopējais H), ZBL holesterīna (ZBL-H), apolipoproteīna B un triglicerīdu līmeni plazmā pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem no 10 gadu vecuma ar primāro hiperholesterinēmiju, tai skaitā pārmantoto hiperholesterinēmiju (heterozigoto formu) vai kombinēto (jaukto) hiperlipidēmiju (atbilst IIa un IIb tipam pēc Fredriksona klasifikācijas), ja diēta un citi nemedikamentozās ārstēšanas pasākumi nav pietiekami iedarbīgi.

Atorvastatin Actavis indicēts kopējā holesterīna un ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanai pieaugušajiem ar pārmantotu hiperholesterinēmijas homozigoto formu - vai nu kā papildus līdzeklis citai lipīdus pazeminošai terapijai (piemēram, ZBL aferēzei), vai arī, ja šāda veida ārstēšanās metodes nav pieejamas.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Kardiovaskulāru notikumu profilaksei pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risku (skatīt 5.1. apakšpunktu) papildus pārējo riska faktoru korekcijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms Atorvastatin Actavis lietošanas uzsākšanas pacientiem jāievēro standarta holesterīna līmeni pazeminošo diētu, un šī diēta jāturpina visu Atorvastatin Actavis lietošanas laiku.

Devu izvēlas individuāli atkarībā no ZBL holesterīna sākuma līmeņa, terapijas mērķa un pacienta atbildes reakcijas uz terapiju.

Parastā sākuma deva ir 10 mg vienu reizi dienā. Devas pielāgošanu veic ar 4 nedēļu vai vēl garākiem intervāliem. Maksimālā deva ir 80 mg vienu reizi dienā.

Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija

Vairumam pacientu lipīdu kontrolei ir pietiekama 10 mg Atorvastatin Actavis deva vienu reizi dienā. Terapeitiskā atbildes reakcija novērojama 2 nedēļu laikā, un maksimālais terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 4 nedēļās. Ilgstošas terapijas laikā iedarbība saglabājas.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma

Terapija jāsāk ar 10 mg Atorvastatin Actavis dienā. Devu pielāgo individuāli ik pēc 4 nedēļām līdz dienas devai 40 mg. Pēc tam vai nu devu palielina - maksimāli līdz 80 mg dienā, vai arī 40 mg atorvastatīna devu kombinē ar žultsskābes saistošām sveķvielām.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotā forma

Pieejami tikai ierobežoti dati (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Atorvastatīna deva pārmantotās homozigotās hiperholesterinēmijas pacientiem ir no 10 līdz 80 mg dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šiem pacientiem atorvastatīns jālieto kā papildus līdzeklis citai lipīdus pazeminošai terapijai (piemēram, ZBL aferēzei) vai arī, ja šāda terapija nav pieejama.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Sākotnējos profilakses pētījumos izmantotā deva bija 10 mg/dienā. Lai panāktu pašreizējām vadlīnijām atbilstošu ZBL holesterīna līmeni, var būt nepieciešamas lielākas devas.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Pacientiem, kuri lieto C hepatīta pretvīrusu zāles elbasvīru/grazoprevīru vienlaicīgi ar atorvastatīnu, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Atorvastatin Actavis jālieto piesardzīgi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Atorvastatin Actavis ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Ieteicamo devu efektivitāte un lietošanas drošums pacientiem, kuri vecāki par 70 gadiem, ir tāds pats kā kopējā populācijā.

Pediatriskā populācija

Hiperholesterinēmija

Bērnu ārstēšanu drīkst veikt tikai speciālists, kuram ir pieredze hiperlipidēmijas ārstēšanā bērniem, un pacienti regulāri jānovērtē, lai izvērtētu terapijas progresu.

Pacientiem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu, kuri vecāki par 10 gadiem, ieteicamā atorvastatīna sākuma deva ir 10 mg dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Devu var palielināt līdz 80 mg dienā atbilstoši atbildes reakcijai un panesamībai. Devas ir individuāli jāpielāgo atbilstoši rekomendētajam terapijas mērķim. Devas izmaiņas jāveic ne ātrāk kā pēc 4 nedēļu intervāla. Devas titrēšanu līdz 80 mg dienā atbalsta dati no pētījumiem ar pieaugušajiem un ierobežoti klīniskie dati no pētījumiem ar bērniem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pieejamie drošuma un efektivitātes dati, kas iegūti atklātos pētījumos ar bērniem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vecumā no 6 līdz 10 gadiem ir ierobežoti. Atorvastatīns nav paredzēts lietošanai bērniem līdz 10 gadu vecumam. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Šai populācijai piemērotākas var būt citas zāļu formas/stiprumi.

Lietošanas veids

Atorvastatin Actavis ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Visa atorvastatīna dienas deva jālieto vienā reizē. To var lietot jebkurā laikā, gan ēdienreižu laikā vai to starplaikā.

4.3. Kontrindikācijas

Atorvastatin Actavis ir kontrindicēts pacientiem:

ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

ar aktīvu aknu slimību vai neizskaidrojami pastāvīgi paaugstinātu seruma transamināžu līmeni, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu;

grūtniecības laikā, barošanas ar krūti periodā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt 4.6. apakšpunktu);

kuri tiek ārstēti ar C hepatīta pretvīrusu zālēm glecaprevīru/pibrentasvīru.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Pirms ārstēšanās sākuma un regulāri tās laikā jāveic aknu funkcionālās pārbaudes. Pacientiem, kuriem ārstēšanās gaitā parādās aknu bojājuma pazīmes vai simptomi, jāveic aknu funkcijas pārbaude. Pacienti, kuriem paaugstinājies transamināžu līmenis, jānovēro, līdz šī parādība izzūd. Ja transamināžu līmenis ilgāku laiku vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicams samazināt Atorvastatin Actavis devu vai pārtraukt zāļu lietošanu (skatīt 4.8.apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto alkoholu lielos daudzumos un/vai kuriem ir aknu bojājumi anamnēzē, ārstēšana ar Atorvastatin Actavis jāveic īpaši piesardzīgi.

Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu (SPARCL)

Insulta apakštipu post-hoc analīze pacientiem bez koronārās sirds slimības (KSS), kuri nesen pārcietuši insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (PIL), konstatēts, ka pacientiem, kuriem sākta ārstēšana ar 80 mg atorvastatīna, hemorāģisks insults sastopams biežāk nekā placebo saņēmušo pacientu grupā. Palielināts hemorāģiskā insulta risks sevišķi raksturīgs pacientiem ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu vai lakunāru infarktu uzsākot pētījumu. 80 mg atorvastatīna riska/ieguvuma attiecība pacientiem ar hemorāģisku insultu un lakunāru infarktu anamnēzē nav noteikta. Pirms terapijas sākuma rūpīgi jāizvērtē hemorāģiska insulta iespējamais risks (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ietekme uz skeleta muskulatūru

Atorvastatīns tāpat kā citi HMG CoA reduktāzes inhibitori retos gadījumos var ietekmēt skeleta muskulatūru un izraisīt mialģiju, miozītu un miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei – iespējami dzīvību apdraudošam stāvoklim, kas raksturīgs ar ievērojamu kreatinīnfosfokināzes (KFK) līmeņa palielināšanos (>10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)), mioglobinēmiju un mioglobinūriju, kura var izraisīt nieru mazspēju.

Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.

Pirms terapijas sākuma

Atorvastatīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar rabdomiolīzes riska faktoriem.

Pirms tiek sākta statīnu terapija, KFK līmenis jānosaka šādos gadījumos:

nieru darbības traucējumi;

hipotireoīdisms;

iedzimtas muskuļu slimības personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

statīnu vai fibrātu izraisīta muskuļu toksicitāte anamnēzē;

aknu darbības traucējumi anamnēzē un/vai pārmērīga alkohola lietošana;

gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 70 gadiem) šādas pārbaudes nepieciešamība jāapsver, vadoties no rabdomiolīzes riska faktoru esamības;

situācijās, kad iespējama zāļu plazmas koncentrācijas palielināšanās, piemēram, zāļu mijiedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu), un īpašās pacientu grupās, ieskaitot ģenētiskas subpopulācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Šajos gadījumos ārstēšanas risks būtu rūpīgi jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu un ieteicama rūpīga klīniskā novērošana.

Ja KFK līmenis ir būtiski palielināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), terapiju nevajadzētu uzsākt.

Kreatinīnfosfokināzes (KFK) mērījumi

KFK vērtības nevajadzētu noteikt pēc smagas slodzes vai jebkura ticama alternatīva KFK palielinājuma iemesla gadījumā, kas padara šo mērījumu interpretāciju sarežģītu. Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski palielināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), mērījums būtu jāatkārto pēc 5 – 7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.

Terapijas laikā

Pacientam jāpaskaidro, ka svarīgi ir nekavējoties ziņot par muskuļu sāpēm, krampjiem vai vājumu, īpaši, ja šos simptomus pavada sagurums un drudzis.

Ja šādi simptomi rodas atorvastatīna lietošanas laikā, pacientam jānosaka KFK līmenis un, ja tas ir būtiski palielināts (>5 reizes pārsniedzot NAR), ārstēšana jāpārtrauc.

Ja muskuļu simptomi ir smagi un rada diskomfortu ikdienā, jāapsver terapijas pārtraukšana arī tad, ja KFK līmenis pārsniedz normas augšējo robežu mazāk kā piecas reizes.

Ja simptomi izzūd un KFK atgriežas normas robežās, var apsvērt turpmāku atorvastatīna vai cita statīna lietošanu ar mazāku devu un uzmanīgi novērojot pacienta stāvokli.

Ja būtiski palielinās KFK līmenis (>10 reizes pārsniedzot NAR) vai ir aizdomas par rabdomiolīzi vai arī tā tiek diagnosticēta, atorvastatīna lietošana jāpārtrauc.

Vienlaicīga terapija ar citām zālēm

Rabdomiolīzes risks ir lielāks, ja vienlaicīgi ar atorvastatīnu tiek lietotas noteiktas citas zāles, kas var palielināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā, piemēram, spēcīgi CYP3A4 inhibitori vai transporta proteīni (piemēram, ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols un HIV proteāzes inhibitori, ieskaitot ritonavīru, lopinavīru, atazanavīru, indinavīru, darunavīru, tipranavīru/ritonavīru u.c.). Miopātijas risku var palielināt arī vienlaicīga gemfibrozila un citu fibrīnskābes atvasinājumu, pretvīrusu zāļu C hepatīta (CHV) ārstēšanai (boceprevīra, telaprevīra, elbasvīra/grazoprevīra), eritromicīna, niacīna vai ezetimiba vienlaicīga lietošana. Ja iespējams, šo zāļu vietā jāizvēlas alternatīvi (bez mijiedarbības) terapijas līdzekļi.

Gadījumos, kad nepieciešama šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar atorvastatīnu, rūpīgi jāapsver ieguvums no šādas kombinētas terapijas un tās iespējamais risks. Pacientiem, kuri lieto zāles, kas palielina atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ieteicams nozīmēt mazāku atorvastatīna maksimālo devu.

Bez tam, pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas mazāka atorvastatīna sākuma deva, un pacienti klīniski rūpīgi jānovēro (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav ieteicams lietot atorvastatīnu vienlaicīgi ar fuzidīnskābi. Fuzidīnskābes lietošanas laikā var būt nepieciešama pagaidu atorvastatīna lietošanas pārtraukšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

3 gadu ilgā pētījumā, kurā novērtēja kopējo nobriešanu un attīstību, novērtēja Tannera stadiju un veica auguma un ķermeņa masas mērījumus, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz augšanu un dzimumnobriešanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Saistībā ar dažiem statīniem, it īpaši ilgstošas lietošanas gadījumā, ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Iespējamie simptomi ir elpas trūkums, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas samazināšanās un drudzis). Ja pastāv aizdomas, ka pacientiem ir intersticiāla plaušu slimība, jāpārtrauc terapija ar statīniem.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles palielina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar palielinātu diabēta risku, var izraisīt hiperglikēmiju, kad nepieciešama standarta diabēta aprūpe. Šo risku tomēr atsver statīnu izraisītais asinsvadu slimības riska samazinājums, un tāpēc tas nav par iemeslu terapijas pārtraukšanai. Riska grupas pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6 līdz 6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, palielināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) nepieciešama klīniska un bioķīmiska novērošana atbilstoši nacionālajām vadlīnijām).

Palīgvielas

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīnu

Atorvastatīnu metabolizē citohroms P540 3A4 (CYP3A4), un tas ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Vienlaicīga zāļu, kas ir CYP1A4 inhibitori vai transporta proteīni, lietošana var izraisīt palielinātu atorvastatīna koncentrāciju plazmā un palielināt miopātijas risku. Palielināts risks var būt arī lietojot vienlaicīgi citas zāles, kas var izraisīt miopātiju, piemēram, fibrīnskābes atvasinājumi un ezetimibs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 inhibitori

Pierādīts, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt ievērojami palielinātu atorvastatīna koncentrāciju (skatīt 1. tabulu un specifisku informāciju zemāk). Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciklosporīna, telitromicīna, klaritromicīna, delavirdīna, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, dažu CHV ārstēšanā lietoto pretvīrusu

zāļu (piemēram, elbasvīra/grazoprevīra) un HIV proteāzes inhibitoru, ieskaitot ritonavīru, lopinavīru, atazanavīru, indinavīru, darunavīru u.c.) lietošanas. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas, jāapsver nepieciešamība lietot mazākas atorvastatīna sākuma devas un maksimālās devas, un ieteicams pacientu atbilstoši klīniski novērot (skatīt 1. tabulu).

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, eritromicīns diltiazems, verapamils un flukonazols) var palielināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā (skatīt 1. tabulu). Lietojot eritromicīnu kombinācijā ar statīniem, novērots palielināts miopātijas risks. Mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu amiodarona vai verapamila ietekmi uz atorvastatīnu, nav veikti. Ir zināms, ka gan amiodarons, gan verapamils inhibē CYP3A4 aktivitāti un vienlaicīga lietošana ar atorvastatīnu var izraisīt pastiprinātu atorvastatīna iedarbību. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, jāapsver nepieciešamība lietot mazākas atorvastatīna maksimālās devas, un ieteicams pacientu atbilstoši klīniski novērot. Atbilstoša klīniskā novērošana ieteicama pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas inhibitora devas pielāgošanas.

CYP3A4 induktori

Vienlaicīga atorvastatīna lietošana ar citohroma P450 3A4 induktoriem (piemēram, efavirenzu, rifampicīnu vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum)) var izraisīt dažādu atorvastatīna plazmas koncentrācijas samazinājumu. Sakarā ar rifampicīna divējādo mijiedarbības mehānismu (citohroma P450 3A4 indukcija un olbaltumvielu transportiera OATP1B1 saistīšanās bloķēšana hepatocītos) ieteicams atorvastatīnu lietot vienlaicīgi ar rifampicīnu, jo novērots, ka lietojot atorvastatīnu vēlāk – pēc rifampicīna lietošanas – atorvastatīna koncentrācija plazmā ir ievērojami mazāka. Lai gan rifampicīna ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma, pacientiem rūpīgi jānovēro zāļu efektivitāte, ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas.

Transporta inhibitori

Transporta proteīnu inhibitori (piemēram, ciklosporīns) var pastiprināt atorvastatīna sistēmisko iedarbību (skatīt 1. tabulu). Aknu saistīšanas transportieru inhibīcijas ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas, ieteicama devas samazināšana un klīniska efektivitātes novērošana (skatīt 1. tabulu).

Gemfibrozils/fibrīnskābes atvasinājumi

Fibrātu lietošana monoterapijā ir saistīta ar blakusparādībām, kas skar muskuļus, ieskaitot rabdomiolīzi. Šo blakusparādību risks var būt lielāks, lietojot fibrīnskābes atvasinājumus vienlaicīgi ar atorvastatīnu. Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas, jālieto mazākā efektīvā atorvastatīna deva un pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ezetimibs

Ezetimiba lietošana monoterapijā ir saistīta ar blakusparādībām, kas skar muskuļus, ieskaitot rabdomiolīzi. Tādēļ šo blakusparādību risks var būt lielāks, lietojot ezetimibu vienlaicīgi ar atorvastatīnu. Šos pacientus ieteicams atbilstoši klīniski novērot.

Kolestipols

Vienlaicīgi lietojot kolestipolu un atorvastatīnu, atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā bija mazāks (atorvastatīna koncentrācijas attiecība: 0,74). Tomēr lipīdu līmeni pazeminošais efekts, vienlaicīgas kolestipola un atorvastatīna lietošanas gadījumā, bija lielāks nekā tad, ja šīs zāles lietoja atsevišķi.

Fuzidīnskābe

Miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzi, risks var pieaugt, ar statīniem vienlaikus lietojot sistēmisku fuzidīnskābi. Šīs mijiedarbības mehānisms (farmakodinamiskais, farmakokinētiskais vai abi kopā) pašreiz nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šo zāļu kombināciju.

Ja ir nepieciešama ārstēšana ar sistēmisku fuzidīnskābi, atorvastatīna lietošana ir jāpārtrauc visa fuzidīnskābes ārstēšanas perioda laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kolhicīns

Lai gan mijiedarbības pētījumi ar atorvastatīnu un kolhicīnu nav veikti, ir ziņots par miopātijas gadījumiem, lietojot atorvastatīnu un kolhicīnu vienlaikus, un, parakstot atorvastatīnu un kolhicīnu vienlaikus, jāievēro piesardzība.

Atorvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm

Digoksīns

Lietojot vienlaicīgi vairākas digoksīna devas un 10 mg atorvastatīna, nedaudz palielinājās digoksīna līdzsvara koncentrācijas līmenis plazmā. Pacienti, kuri lieto digoksīnu, atbilstoši jānovēro.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Vienlaicīga atorvastatīna un perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošana izraisa noretisterona un etinilestradiola koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Varfarīns

Klīniskajā pētījumā pacientiem, kuri ilgstoši lietoja varfarīnu, vienlaicīga 80 mg/dienā atorvastatīna lietošana ar varfarīnu izraisīja nelielu protrombīna laika samazināšanos par apmēram 1,7 sekundēm pirmo četru dienu laikā, kas atgriezās normas robežās pēc 15 atorvastatīna lietošanas dienām. Lai gan tikai ļoti retos gadījumos ziņots par klīniski nozīmīgu antikoagulantu mijiedarbību, protrombīna laiks pacientiem, kuri saņem kumarīna tipa antikoagulantus, jānosaka pirms atorvastatīna lietošanas uzsākšanas, kā arī pietiekami bieži terapijas laikā, lai pārliecinātos, ka nenotiek nozīmīgas protrombīna laika izmaiņas. Tiklīdz ir apstiprinājies stabils protrombīna laiks, tas var tikt novērots ar tādiem intervāliem, kādi parasti tiek rekomendēti pacientiem, kuri lieto kumarīna tipa antikoagulantus. Šī procedūra ir jāatkārto, ja atorvastatīna deva tiek mainīta vai tā lietošana tiek pārtraukta. Atorvastatīna lietošana nav saistīta ar asiņošanu vai izmaiņām protrombīna laikā pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbību apjoms pediatriskā populācijā nav zināms. Iepriekš minētā zāļu mijiedarbība pieaugušajiem un 4.4. apakšpunktā minētie brīdinājumi jāņem vērā arī pediatriskai populācijai.

Zāļu mijiedarbība

1. tabula: Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīna farmakokinētiku

Vienlaicīgi lietotās zāles un devu shēmas

Atorvastatīns

Deva (mg)

AUC attiecība&

Klīniskie ieteikumi#

Glekaprevīrs 400 mg reizi dienā/pibrentasvīrs 120 mg reizi dienā, 7 dienas

10 mg reizi dienā 7 dienas

8,3

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas satur glekaprevīru vai pibrentasvīru, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Tipranavirs 500 mg divas reizes dienā/ritonavirs 200 mg divas reizes dienā, 8 dienas ilgi (14. līdz 21.diena)

40 mg 1. dienā, 10 mg 20.dienā

9,4

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaicīga atorvastatīna lietošana, nepārsniegt atorvastatīna devu 10 mg dienā. Šos pacientus ieteicams klīniski novērot.

Telaprevīrs 750 mg ik pēc 8 h, 10 dienas

20 mg reizes deva

7,9

Ciklosporīns 5,2 mg/kg/dienā, stabila deva

10 mg vienu reizi dienā 28 dienas ilgi

8,7

Elbasvīrs 50 mg reizi dienā/ grazoprevīrs 200 mg reizi dienā, 13 dienas

10 mg reizes deva

1,95

Lietojot vienlaicīgi ar zālēm, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, atorvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg.

Lopinavirs 400 mg divas reizes dienā/ritonavirs 100 mg divas reizes dienā, 14 dienas ilgi

20 mg vienu reizi dienā 4 dienas ilgi

5,9

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaicīga atorvastatīna lietošana, ieteicama mazāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 20 mg, šos pacientus ieteicams klīniski novērot.

Klaritromicīns 500 mg divas reizes dienā, 9 dienas ilgi

80 mg vienu reizi dienā 8 dienas ilgi

4,5

Sakvinavirs 400 mg divas reizes dienā/ritonavirs (300 mg divas reizes dienā no 5. līdz 7.dienai, palielinot līdz 400 mg divas reizes dienā 8.dienā), no 5.-18. dienai, 30 minūtes pēc atorvastatīna lietošanas

40 mg vienu reizi dienā 4 dienas ilgi

3,9

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaicīga atorvastatīna lietošana, ieteicama mazāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 40 mg, šos pacientus ieteicams klīniski novērot.

Darunavirs 300 mg divas reizes dienā/ritonavirs 100 mg divas reizes dienā, 9 dienas ilgi

10 mg vienu reizi dienā 4 dienas ilgi

3,4

Itrakonazols 200 mg vienu reizi dienā, 4 dienas ilgi

40 mg reizes deva

3,3

Fosamprenavirs 700 mg divas reizes dienā/ritonavirs 100 mg divas reizes dienā, 14 dienas ilgi

10 mg vienu reizi dienā 4 dienas ilgi

2,5

Fosamprenavirs 1400 mg divas reizes dienā, 14 dienas ilgi

10 mg vienu reizi dienā 4 dienas ilgi

2,3

Nelfinavirs 1250 mg divas reizes dienā, 14 dienas ilgi

10 mg vienu reizi dienā 28 dienas ilgi

1,74

Nav īpašu ieteikumu.

Greipfrūtu sula 240 ml vienu reizi dienā*

40 mg reizes deva

1,37

Nav ieteicams lietot vienlaicīgi atorvastatīnu un lielu daudzumu greipfrūtu sulas.

Diltiazems 240 mg vienu reizi dienā, 28 dienas ilgi

40 mg reizes deva

1,51

Pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas diltiazēma devas pielāgošanas, šos pacientus ieteicams klīniski novērot.

Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā, 7 dienas ilgi

10 mg reizes deva

1,33

Šiem pacientiem ieteicama mazāka maksimālā deva un šos pacientus ieteicams klīniski novērot.

Amlodipīns 10 mg, vienreizēja deva

80 mg reizes deva

1,18

Nav īpašu ieteikumu.

Cimetidīns 300 mg četras reizes dienā, 2 nedēļas ilgi

10 mg vienu reizi dienā 4 nedēļas ilgi

1,00

Nav īpašu ieteikumu.

Kolestipols 10 mg divas reizes dienā, 24 nedēļas

40 mg vienu reizi dienā 8 nedēļas ilgi

0,74**

Nav īpašu ieteikumu.

Magnija un alumīnija hidroksīda antacīda suspensija, 30 ml četras reizes dienā, 17 dienas ilgi

10 mg vienu reizi dienā 15 dienas ilgi

0,66

Nav īpašu ieteikumu.

Efavirenzs 600 mg vienu reizi dienā, 14 dienas ilgi

10 mg 3 dienas ilgi

0,59

Nav īpašu ieteikumu.

Rifampīns 600 mg vienu reizi dienā, 7 dienas ilgi (vienlaicīga lietošana)

40 mg reizes deva

1,12

Ja nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas lietošanas, vienlaicīgas atorvastatīna un rifampīna lietošanas gadījumā ieteicams pacientu klīniski novērot.

Rifampīns 600 mg vienu reizi dienā, 5 dienas ilgi (dalītas devas)

40 mg reizes deva

0,20

Gemfibrozils 600 mg divas reizes dienā, 7 dienas ilgi

40 mg reizes deva

1,35

Šiem pacientiem ieteicama mazāka sākuma deva un šos pacientus ieteicams klīniski novērot.

Fenofibrāts 160 mg vienu reizi dienā, 7 dienas ilgi

40 mg reizes deva

1,03

Šiem pacientiem ieteicama mazāka sākuma deva un šos pacientus ieteicams klīniski novērot.

Boceprevīrs 800 mg trīs reizes dienā, 7 dienas ilgi

40 mg reizes deva

2,3

Šiem pacientiem ieteicama mazāka sākuma deva un šos pacientus ieteicams klīniski novērot. Vienlaikus lietojot ar boceprevīru, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā.

& Norāda uz terapiju attiecību (vienlaicīgi ievadītās zāles un atorvastatīns salīdzinājumā ar atorvastatīnu vienu pašu).

# Klīnisko interpretāciju skatīt 4.4 un 4.5. apakšpunktā.

* Satur vienu vai vairākas CYP3A4 inhibējošas sastāvdaļas un var palielināt CYP3A4 metabolizēto zāļu koncentrāciju plazmā. Vienas 240 ml glāzes greipfrūtu sulas izdzeršana izraisīja arī aktīvā ortohidroksimetabolīta AUC samazināšanos par 20,4%. Liels greipfrūtu sulas daudzums (vairāk nekā 1,2 l dienā 5 dienas) 2,5 reizes palielināja atorvastatīna AUC un aktīvo (atorvastatīns un metabolīti) HMG-CoA reduktāzes inhibitoru AUC 1,3 reizes.

** Attiecība noteikta no viena parauga, kas paņemts 8–16 stundas pēc devas.

2. tabula: Atorvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu farmakokinētiku

Atorvastatīns un devu shēmas

Vienlaicīgi lietotās zāles

Zāles/deva (mg)

AUC attiecība&

Klīniskie ieteikumi

80 mg vienu reizi dienā 10 dienas ilgi

Digoksīns 0,25 mg vienu reizi dienā, 20 dienas ilgi

1,15

Pacienti, kuri lieto digoksīnu, rūpīgi jānovēro.

40 mg vienu reizi dienā 22 dienas ilgi

Perorālie kontracepcijas līdzekļi vienu reizi dienā, 2 mēnešus ilgi:

noretindrons 1 mg;

etinilestradiols 35 μg.

1,28

1,19

Nav īpašu ieteikumu.

80 mg vienu reizi dienā 15 dienas ilgi

* Fenazons, 600 mg reizes deva

1,03

Nav īpašu ieteikumu.

Vienreizēja deva ir 10 mg

Tipranavīrs 500 mg BID/ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā, 7 dienas

1,08

Nav īpašu ieteikumu.

10 mg vienu reizi dienā 4 dienas ilgi

Fosamprenavīrs 1400 mg divas reizes dienā, 14 dienas

0,73

Nav īpašu ieteikumu.

10 mg vienu reizi dienā 4 dienas ilgi

Fosamprenavīrs 700 mg divas reizes dienā/ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 14 dienas

0,99

Nav īpašu ieteikumu.

& Norāda uz terapiju attiecību (vienlaicīgi ievadītās zāles un atorvastatīns salīdzinājumā ar atorvastatīnu vienu pašu).

* Vienlaicīga vairāku atorvastatīna devu un fenazona lietošana uzrādīja nelielu vai nenosakāmu ietekmi uz fenazona klīrensu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes dzemdētspējīgā vecumā

Sievietēm dzemdētspējīgā vecumā terapijas laikā jālieto atbilstoša kontracepcijas metode (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Grūtniecība

Atorvastatin Actavis ir kontrindicēts grūtniecēm (skatīt 4.3.apakšpunktu). Zāļu drošums grūtniecības laikā pagaidām nav pierādīts. Kontrolēti klīniskie pētījumi par atorvastatīna lietošanu grūtniecēm nav veikti. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par zāļu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Mātes ārstēšana ar atorvastatīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna sintēzes prekursors. Ateroskleroze ir hronisks process, un parasti lipīdu līmeni pazeminošo līdzekļu lietošanas pārtraukšanai grūtniecības laikā ir neliela riska ietekme ilgtermiņā, attiecībā uz primāro hiperholesterinēmiju.

Tādēļ Atorvastatin Actavis nevajadzētu lietot grūtniecēm, sievietēm, kuras plāno grūtniecību, vai sievietēm, kurām ir aizdomas par grūtniecības iestāšanos. Ārstēšana ar Atorvastatin Actavis jāpārtrauc grūtniecības laikā vai līdz brīdim, kad tiek apstiprināts, ka sievietei nav iestājusies grūtniecība (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai atorvastatīns, vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Žurkām atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā ir līdzīgs to līmenim pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ņemot vērā nopietnu blakusparādību rašanās risku, sievietēm, kuras lieto Atorvastatin Actavis, nevajadzētu barot ar krūti savus bērnus (skatīt 4.3. apakšpunktu). Atorvastatīna lietošana ir kontrindicēta mātēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem atorvastatīns neuzrādīja ietekmi uz vīrišķo vai sievišķo auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Atorvastatīns praktiski neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Pēc placebo kontrolēto atorvastatīna klīnisko pētījumu datiem, no 16066 pacientiem (8755 atorvastatīna grupā un 7311 placebo grupā), kuri tika ārstēti vidēji 53 nedēļas, blakusparādību dēļ pētījumu pārtrauca 5,2 % atorvastatīna grupas pacienti, salīdzinot ar 4,0 % placebo grupas pacientu.

Pēc klīnisko pētījumu datiem un plašiem pēcreģistrācijas ziņojumiem izveidots sekojošs atorvastatīna blakusparādību profils.

Novēroto blakusparādību sastopamības biežums ir sekojošs: bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (>1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nav iespējams noteikt pēc pieejamiem datiem).

Infekcijas un infestācijas

Bieži: nazofaringīts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: trombocitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti: anafilakse.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: hiperglikēmija.

Retāk: hipoglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās, anoreksija.

Psihiskie traucējumi

Retāk: nakts murgi, bezmiegs.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes.

Retāk: reibonis, parestēzija, hipoestēzija, dizgeizija, amnēzija.

Reti: perifēra neiropātija.

Acu bojājumi

Retāk: neskaidra redze.

Reti: redzes traucējumi.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: tinnīts.

Ļoti reti: dzirdes zudums.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: sāpes rīklē un kaklā, deguna asiņošana.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums, flatulence, dispepsija, slikta dūša, caureja.

Retāk: vemšana, sāpes vēdera augšdaļā un apakšdaļā, atraugas, pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: hepatīts.

Reti: holestāze.

Ļoti reti: aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, alopēcija.

Reti: angioedēma, bullozi izsitumi (tai skaitā erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, muskuļu spazmas, locītavu pietūkums, muguras sāpes.

Retāk: sāpes skausta rajonā, muskuļu vājums.

Reti: miopātija, miozīts, rabdomiolīze, muskuļu plīsums, tendinopātija, kas dažkārt izraisa cīpslas plīsumu.

Ļoti reti: vilkēdei līdzīgs sindroms.

Nav zināms: imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti reti: ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: savārgums, astēnija, sāpes krūškurvī, perifēra tūska, nogurums, drudzis.

Izmeklējumi

Bieži: izmaiņas aknu funkcionālajos rādītājos, palielināts kreatinīna līmenis asinīs.

Retāk: leikocīti urīnā.

Tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, ar atorvastatīnu ārstētiem pacientiem konstatēts palielināts transamināžu līmenis serumā. Šīs izmaiņas parasti bija viegli izteiktas un pārejošas, un nebija nepieciešams pārtraukt terapiju. Klīniski būtiska seruma transamināžu līmeņa palielināšanās (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza vidējo normas augšējo robežu) tika novērota 0,8 % pacientu, kuri tika ārstēti ar atorvastatīnu. Šī palielināšanās bija atkarīga no devas un tā visiem pacientiem bija atgriezeniska.

Klīniskajos pētījumos palielinātu kreatinīnfosfokināzes (KFK) līmeni serumā (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza vidējo normas augšējo robežu) novēroja 2,5 % pacientu, kuri saņēma atorvastatīnu, kas ir līdzīgi, kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus. Vērtības, kas vairāk nekā 10 reizes pārsniedza vidējo normas augšējo robežu, novēroja 0,4 % pacientu, kuri lietoja atorvastatīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ar atorvastatīnu ārstētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 10 līdz 17 gadiem nevēlamo blakusparādību profils kopumā bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, un visbiežākās nevēlamās blakusparādības abās grupās, neatkarīgi no cēlonības izvērtējuma, bija infekcijas. Trīs gadu ilgā pētījumā, kurā novērtēja kopējo nobriešanu un attīstību, novērtēja Tannera stadiju un veica auguma un ķermeņa masas mērījumus, netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz augšanu un dzimumnobriešanu. Pediatriskiem pacientiem drošuma un panesamības profils bija līdzīgs zināmajam atorvastatīna drošuma profilam pieaugušajiem pacientiem.

Klīnisko pētījumu datubāze satur drošuma datus par 520 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma atorvastatīnu. Starp tiem 7 pacienti bija vecumā līdz 6 gadiem, 121 pacients bija vecumā no 6 līdz 9 gadiem, un 392 pacienti bija vecumā no 10 līdz 17 gadiem. Pamatojoties uz pieejamiem datiem, nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu ziņots par sekojošām blakusparādībām:

seksuāla disfunkcija;

depresija;

atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, it īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu);

cukura diabēts: sastopamības biežums būs atkarīgs no riska faktoru esamības vai to neesamības (glikozes koncentrācija asinīs tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, palielināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Atorvastatīna pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas terapijas. Pārdozēšanas gadījumā pacientam, ja nepieciešams, jāveic simptomātiska ārstēšana un jāveic atbalstoši pasākumi. Jānovēro aknu darbība un jākontrolē KFK līmenis serumā. Nav sagaidāms, ka hemodialīze palīdzēs ātrāk izvadīt atorvastatīnu, jo atorvastatīns plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdus pārveidojošie līdzekļi, HMG-CoA reduktāzes inhibitori, ATĶ kods: C10AA05

Atorvastatīns ir selektīvs, konkurējošs HMG-CoA reduktāzes inhibitors, no kura atkarīga 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzīma A pārvēršanās mevalonātā - sterolu, to skaitā holesterīna, priekštecī. Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) struktūrā, kuri nonāk plazmā un tiek transportēti uz perifērajiem audiem. No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptoriem).

Atorvastatīns pazemina holesterīna līmeni plazmā un lipoproteīnu līmeni serumā, inhibējot HMG-CoA reduktāzi un holesterīna biosintēzi aknās, un palielina aknu ZBL receptoru skaitu uz šūnu virsmas aknās, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.

Atorvastatīns kavē ZBL veidošanos un samazina ZBL daļiņu skaitu. Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi palielina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaicīgi radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā. Atorvastatīns ievērojami samazina ZBL holesterīna daudzumu arī pārmantotas homozigotās hiperholesterinēmijas pacientiem – pacientiem, kuri līdz šim nav reaģējuši uz lipīdu līmeni pazeminošu terapiju.

Dažādu devu iedarbības pētījumos pierādīts, ka atorvastatīns samazina kopējā holesterīna (30 – 46 %), ZBL holesterīna (41 – 61 %), apolipoproteīna B (34 – 50 %) un triglicerīdu (14 – 33 %) koncentrāciju, vienlaicīgi vairāk vai mazāk palielinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni.

Šie rezultāti attiecas uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotu hiperholesterinēmiju, ar nepārmantotām hiperholesterinēmijas formām un jaukta tipa hiperlipidēmiju, tai skaitā arī uz pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu.

Ir apstiprinājies, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B koncentrācijas pazemināšanās samazina kardiovaskulāru traucējumu un kardiovaskulāras mirstības risku.

Pārmantotas hiperholesterinēmijas homozigotā forma

Multicentru, 8 nedēļu atklātā līdzcietīgas ārstēšanas (Compassionate use) pētījumā ar dažāda ilguma izvēles pagarinājuma fāzi, tika iesaistīti 335 pacienti, no kuriem 89 tika identificēti kā pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotās formas pacienti. No šiem 89 pacientiem vidējais ZBL holesterīna samazinājums bija aptuveni 20 %. Atorvastatīns tika lietots devās līdz pat 80 mg/dienā.

Ateroskleroze

Pētījumā par aterosklerozes reversibilitāti ar agresīvu lipīdus pazeminošu terapiju (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL)) pacientiem ar koronāro sirds slimību novērtēja intensīvas lipīdus pazeminošas terapijas efektivitāti ar 80 mg atorvastatīna un standarta lipīdus pazeminošu terapiju ar 40 mg pravastatīna uz koronāro aterosklerozi (izmantojot intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS) angiogrāfijas laikā). Šajā randomizētā, dubultaklā, multicentru, kontrolētā klīniskajā pētījumā 502 pacientiem IVUS tika veikta pētījumu uzsākot un pēc 18 mēnešiem. Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.

Ateromas kopējā tilpuma vidējās izmaiņas procentuāli (primārais pētījuma kritērijs), salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija –0,4 % (p=0,98) atorvastatīna grupā un +2,7 % (p=0,001) pravastatīna grupā (n=249). Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna efekts bija statistiski nozīmīgs (p=0,02). Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulārajiem gala uzstādījumiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, neletāls miokarda infarkts, koronāra nāve).

Atorvastatīna grupā ZBL holesterīna pazeminājums bija vidēji līdz 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) salīdzinot ar rādītājiem pētījumu uzsākot - 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28). Pravastatīna grupā ZBL holesterīns vidēji tika samazināts līdz 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) salīdzinot ar rādītājiem pētījumu uzsākot - 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatīns arī būtiski samazināja kopējā holesterīna daudzumu par 34,1 % (pravastatīns: - 18,4 %, p<0,0001), vidējo triglicerīdu līmeni par 20 % (pravastatīns: - 6,8 %, p<0,0009) un vidējo apolipoproteīna B līmeni par 39,1 % (pravastatīns: - 22,0 %, p<0,0001). Atorvastatīns ABL holesterīna līmeni palielināja vidēji par 2,9 % (pravastatīns: + 5,6 %, p=nav ticams). Atorvastatīna grupā c-reaktīvās olbaltumvielas (CRO) vidēji samazinājās par 36,4 % salīdzinājumā ar 5,2 % pravastatīna grupā (p<0,0001).

Pētījuma rezultāti tika iegūti, lietojot 80 mg lielu atorvastatīna devu. Tādēļ, tos nevar attiecināt uz mazākām zāļu devām.

Drošuma un panesamības profili abās terapijas grupās bija salīdzināmi.

Šajā pētījumā netika novērtēta atorvastatīna intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz galvenajiem kardiovaskulārajiem mērķa kritērijiem. Šā iemesla dēļ, šo rezultātu klīniskā nozīme uz primāro un sekundāro kardiovaskulāro notikumu profilaksi nav zināma.

Akūta koronārā slimība

MIRACL (Early Reccurent Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes) pētījumā izvērtēta 80 mg liela atorvastatīna deva 3086 pacientiem (atorvastatīns n=1538; placebo n=1548) ar akūtu koronāro slimību, tai skaitā nestabilu stenokardiju vai miokarda infarkts bez Q zoba). Terapija tika uzsākta akūtajā fāzē pēc hospitalizācijas un tā tika turpināta 16 nedēļas ilgi. Terapija ar 80 mg atorvastatīnu dienā samazināja kombinētā primārā gala uzstādījuma risku par 16 % (p=0,048), kurš definēts kā jebkura cēloņa izraisīta nāve, neletāls miokarda infarkts, atdzīvināšana pēc sirds apstāšanās vai stenokardija ar miokarda išēmijas pazīmēm, kad bija nepieciešama hospitalizācija. To veidoja galvenokārt atkārtotas hospitalizācijas, saistībā ar stenokardiju ar miokarda išēmijas pazīmēm(p=0,018), gadījumu skaita samazināšanās par 26 %. Atšķirības pēc citiem, sekundāriem gala uzstādījumiem nebija statistiski nozīmīgas starp atorvastatīna un placebo grupām (kopumā: placebo − 22,2 %, atorvastatīns − 22,4 %).

Atorvastatīna drošuma profils MIRACL pētījumā neatšķīrās no 4.8. apakšpunktā aprakstītā.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Atorvastatīna ietekme uz letālu un neletālu sirds koronāro slimību ir izvērtēta randomizētā, dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā – angļu - skandināvu kardiālo rezultātu pētījuma lipīdu līmeņa pazemināšanas atzarā (ASCOT-LLA − Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pētījumā iekļautie pacienti bija hipertensīvi, 40 − 79 gadus veci, bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas anamnēzē, ar triglicerīdu līmeni ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiem pacientiem bija ne mazāk kā 3 iepriekš definēti kardiovaskulārā riska faktori: vīrieša dzimums, vecums ≥ 55 gadi, smēķēšana, diabēts, SKS pirmās pakāpes radiniekam anamnēzē, triglicerīdi: ABL holesterīns > 6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā sirds kambara hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs notikums, specifiskas EKG pārmaiņas, proteinūrija/albuminūrija. Ne visiem šiem pacientiem bija liels pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risks.

Pacienti saņēma hipotensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un vai nu 10 mg atorvastatīna dienā (n=5168) vai placebo (n=5137).

Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Notikums

Relatīvā riska samazinājums (%)

Notikumu skaits (Atorvastatīns salīdzinājuma ar placebo)

Absolūtā riska samazinājums1 (%)

p-vērtība

Letāls KSS un neletāls MI

36 %

100 pret 154

1,1 %

0,0005

Kopējais kardiovaskulāro notikumu un revaskularizācijas procedūru skaits

20 %

389 pret 483

1,9 %

0,0008

Kopējais koronāro notikumu skaits

29 %

178 pret 247

1,4 %

0,0006

1 Pēc atgadījumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,3 gadus ilgā novērošanas periodā.

KSS – koronārā sirds slimība.

MI − miokarda infarkts.

Būtiski nesamazinājās kopējā un kardiovaskulārā mirstība (185 pret 212 notikumiem, p=0,17 un 74 pret 82 notikumiem, p=0,51). Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81 % vīriešu, 19 % sieviešu) konstatēta labvēlīga atorvastatīna iedarbība vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels notikumu skaits. Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība skaitliski bija lielāka sievietēm (38 pret 30 un 17 pret 12), tomēr tas nebija statistiski nozīmīgi. Novērota būtiska mijiedarbība ar hipotensīvo pamatterapiju. Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā gala iznākuma (letāla sirds koronārā slimība un neletāls miokarda infarkts) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (RA 0,47 (0,32 − 0,69), p=0,00008), turpretim ar atenololu ārstēto pacientu grupā tas nenotika (RA 0,83 (0,59 − 1,17), p= 0,287).

Atorvastatīna ietekme uz letālu un neletālu kardiovaskulāro slimību izvērtēta arī randomizētā, dubultmaskētā, multicentru, ar placebo kontrolētā pētījumā− Atorvastatīna kolaboratīvā pētījumā diabēta pacientiem (CARDS − Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) − kurā bija ietverti pacienti ar 2.tipa diabētu vecumā no 40 − 75 gadiem, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kuriem ZBL holesterīns bija ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) un triglicerīdi ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, smēķēšanas turpināšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.

Pacienti vidēji 3,9 gadus (novērošanas periods) lietoja vai nu 10 mg atorvastatīnu dienā (n=1428), vai placebo (n=1410).

Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Notikums

Relatīvā riska samazinājums (%)

Notikumu skaits (Atorvastatīns salīdzinājuma ar placebo)

Absolūtā riska samazinājums1 (%)

p-vērtība

Nozīmīgi kardiovaskulārie notikumi (letāli un neletāli AMI, latenti MI, akūta KSS izraisīta nāve, nestabila stenokardija, KAŠ, PTKA, revaskularizācijas, insulti)

37 %

83 pret 127

3,2 %

0,001

MI (letāli un neletāli, AMI, latenti MI)

42 %

38 pret 64

1,9 %

0,0070

Insulti (letāli un neletāli)

48 %

21 pret 39

1,3 %

0,0163

1 Pēc notikumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,9 gadus ilgā novērošanas periodā.

AMI – akūts miokarda infarkts.

KAŠ - koronāro artēriju šuntēšana.

KSS - koronāra sirds slimība.

MI – miokarda infarkts.

PTKA - perkutānā transluminālā koronārā angioplastija.

Terapijas efekta atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnējā ZBL-holesterīna līmeņa netika konstatēta. Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0,0592).

Atkārtots insults

Pētījumā “Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu” (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) izvērtēts 80 mg atorvastatīna dienā, salīdzinājumā ar placebo, efekts 4731 pacientam bez koronārās sirds slimības (KSS) anamnēzē, kuri pēdējo 6 mēnešu laikā pārcietuši insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (PIL). 60 % no viņiem bija vīrieši vecumā no 21 – 92 gadiem (vidējais vecums – 63 gadi), un ZBL holesterīna līmenis pētījuma sākumā vidēji bija 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidējais ZBL-holesterīna līmenis, saņemot atorvastatīnu, bija 73 mg/dl (1,9 mmol/l), bet lietojot placebo – 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidējais novērošanas laiks bija 4,9 gadi.

80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazināja primārā gala uzstādījuma – letāla vai neletāla insulta – risku par 15 % (RA 0,85; TI 95%, 0,72 − 1,00; p=0,05 vai 0,84; TI 95%, 0,71 − 0,99; p=0,03 pēc dažu faktoru pielāgošanas sākuma stadijā). Kopējā mirstība (jebkāda cēloņa izraisīta) atorvastatīna grupā bija 9,1 % (216/2365), bet placebo grupā – 8,9 % (211/2366).

Post hoc analīzē konstatēts, ka 80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazina išēmiskā insulta rašanās biežumu (218/2365, 9,2 % salīdzinājumā ar 274/2366, 11,6 %; p=0,01) un palielina hemorāģiskā insulta rašanās biežumu (55/2365, 2,3 % salīdzinājumā ar 33/2366, 1,4 %; p=0,02).

Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kuri pirms pētījuma bija pārcietuši hemorāģisku insultu (7/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 4,06; TI 95 %, 0,84−19,57), bet išēmiskā insulta risks abās grupās bija praktiski vienāds (3/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 1,64; TI 95 %, 0,27 – 9,82).

Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kuri pirms pētījuma bija pārcietuši lakunāru infarktu (20/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 4/701 placebo grupā; RA 4,99; TI 95 %, 1,71 − 14,61), vienlaikus šiem pacientiem bija mazāks išēmiskā insulta risks (79/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 102/701 placebo grupā; RA 0,76; TI 95 %, 0,57 − 1,02). Iespējams, ka lakunāru infarktu pārcietušiem pacientiem, kuri lietoja 80 mg atorvastatīna dienā, ir palielināts kopējais insulta risks.

Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu kopējā mirstība (jebkāda cēloņa izraisīta) atorvastatīna grupā bija 15,6 % (7/45), bet placebo grupā – 10,4 % (5/48). Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu lakunāru infarktu jebkāda cēloņa izraisīta mirstība atorvastatīna grupā bija 10,9 % (77/708), bet placebo grupā – 9,1 % (64/701).

Pediatriskā populācija

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem

Tika veikts 8 nedēļu atklāts pētījums ar bērniem un pusaudžiem ar ģenētiski apstiprinātu pārmantoto hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un ZBL holesterīna sākuma stāvokli ≥4 mmol/l, lai izvērtētu atorvastatīna farmakokinētiku, farmakodinamiku, drošumu un panesamību. Kopumā pētījumā tika iesaistīti 39 bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 17 gadiem. A grupā bija iekļauti 15 bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem un Tanner Stage 1. B grupā bija iekļauti 24 bērni vecumā no 10 līdz 17 gadiem un Tanner Stage ≥ 2.

Atorvastatīna sākuma deva A grupā bija 5 mg košļājamā tablete dienā un B grupā 10 mg košļājamā tablete dienā. Atorvastatīna devu tika atļauts dubultot, ja 4. nedēļā pacients nesasniedza mērķa ZBL holesterīnu < 3,35 mmol/l un ja atorvastatīna panesamība bija laba.

Pēc 2 nedēļām ZBL holesterīna, kopējā holesterīna, ĻZBL holesterīna un apolipoproteīna B vidējie rādītāji samazinājās visiem pacientiem. Pacientiem, kuri saņēma dubultu devu, papildus samazinājums tika novērots jau 2 nedēļas pēc devas palielinājuma, salīdzinot ar sākuma novērtējumu. Procentuāli vidējie lipīdu samazināšanās rādītāji bija līdzīgi abās grupās, neskatoties uz to, vai pacientiem tika saglabāta sākuma deva, vai arī tā tika dubultota. 8.nedēļā vidējās procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli ZBL holesterīnam un kopējam holesterīnam, bija attiecīgi aptuveni 40 % un 30 %.

Otrā atklātā, vienas grupas pētījumā tikai iekļauts 271 vīriešu un sieviešu dzimuma bērns vecumā no 6 līdz 15 gadiem ar HeFH (Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia, pārmantotā hiperholesterinēmijas heterozigotā forma), kuri periodā līdz trīs gadiem saņēma atorvastatīnu. Iekļaušanai pētījumā bija nepieciešama apstiprināta HeFH un ZBL holesterīna līmenis ≥ 4 mmol/l (aptuveni 152 mg/dl) sākumstāvoklī. Pētījumā tika iekļauti 139 bērni ar Tannera 1. attīstības stadiju (kas parasti aptver 6 līdz 10 gadu vecuma periodu). Atorvastatīna deva (reizi dienā) tika uzsākta ar 5 mg (košļājamā tablete) bērniem, kuri bija jaunāki par 10 gadiem. Bērniem vecumā no 10 gadiem tika uzsākta 10 mg atorvastatīna terapija (reizi dienā). Visiem bērniem deva varēja tikt titrēta uz augstāku devu, lai sasniegtu mērķi < 3,35 mmol/l ZBL holesterīna. Vidējā svērtā deva bērniem no 6 līdz 9 gadu vecumam bija 19,6 mg, un vidējā svērtā deva bērniem vecumā no 10 gadiem bija 23,9 mg.

Vidējā (+/- SN) sākumstāvokļa ZBL holesterīna vērtība bija 6,12 (1,26) mmol/l, kas ir aptuveni 233 (48) mg/dl. Galīgos rezultātus skatīt 3. tabulā.

Atbilstoši datiem zāles neuzrādīja ietekmi ne uz vienu augšanas un attīstības parametru (tas ir, garumu, ķermeņa masu, ĶMI, Tannera stadiju, pētnieka novērtējumu par vispārējo nobriešanu un attīstību) pediatriskajiem un pusaudžu pacientiem ar HeFH, kuri saņēma atorvastatīna terapiju 3 gadu ilgā pētījuma laikā. Pētnieka novērtētā zāļu ietekme uz garumu, ķermeņa masu, ĶMI pēc vecuma un pēc dzimuma vizītēs netika reģistrēta.

3. tabula: Atorvastatīna lipīdu samazinošā ietekme pusaudžu zēniem un meitenēm ar pārmantoto hiperholesterinēmiju heterozigotā formā (mmol/l)

Laika punkts

N

TC (SN)

ZBL (SN)

ABL (SN)

TG (SN)

Apo B (SN)#

Sākumstāvoklis

271

7,86(1,30)

6,12(1,26)

1,314(0,2663)

0,93(0,47)

1,42(0,28)**

30. mēnesis

206

4,95(0,77)*

3,25(0,67)

1,327(0,2796)

0,79(0,38)*

0,90(0,17)*

36. mēnesis/terapijas beigas

240

5,12(0,86)

3,45(0,81)

1,308(0,2739)

0,78(0,41)

0,93(0,20)***

TC= kopējais holesterīns; ZBL = zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns; ABL = augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns; TG = triglicerīdi; Apo B = apolipoproteīns B; “36. mēnesis/terapijas beigas” iekļauj gala vizītes datus par pētāmajām personām, kuras pabeidza dalību pirms plānotā 36. mēneša laika punkta, un pilnus 36 mēnešu datus par pētāmajām personām, kuras pabeidza 36 mēnešu ilgo dalību; “*”= 30. mēnesī N šim parametram bija 207; “**”= Sākumstāvokļa N šim parametram bija 270; “***” = 36. mēnesī/terapijas beigās N šim parametram bija 243; “#”=Apo B norādītā mērvienība ir g/l.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma bērniem vecumā no 10 līdz 17 gadiem

Pēc atklātā pētījuma tika veikts dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā tika iekļauti 187 zēni un meitenes pēc menstruāciju sākšanās vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,1 gads) ar pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vai smagu hiperholesterinēmiju, un kuri uz 26 nedēļām tika randomizēti atorvastatīna grupā (n=140) vai placebo grupā (n=47), bet pēc tam 26 nedēļas visi saņēma atorvastatīnu. Atorvastatīna deva bija 10 mg vienu reizi dienā pirmajās 4 nedēļās un pēc tam tā tika palielināta līdz 20 mg, ja ZBL holesterīna līmenis bija >3,36 mmol/L. Atorvastatīns ievērojami samazināja kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un apolipoproteīna B līmeni plazmā 26 nedēļu ilgās dubultmaskētās fāzes laikā. 26 nedēļu ilgās dubultmaskētās fāzes laikā vidējais sasniegtais ZBL holesterīna līmenis atorvastatīna grupā bija 3,38 mmol/l (robežās no 1,81 līdz 6,26 mmol/l, salīdzinot ar 5,91 mmol/l (robežās no 3,93 līdz 9,96 mmol/l) placebo grupā.

Papildus pediatriskie pētījumi, salīdzinot atorvastatīna un kolestipola iedarbību 10 līdz 18 gadus veciem pacientiem ar hiperholesterinēmiju, parādīja, ka atorvastatīns (N=25) izraisīja ievērojamu ZBL holesterīna līmeņa samazināšanos 26. nedēļā (p<0,05), salīdzinājumā ar kolestipolu (N=31).

Līdzcietīgas zāļu lietošanas (Compassionate use) pētījumā pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju (tai skaitā hiperholesterinēmijas homozigoto formu) tika iekļauti 46 ar atorvastatīnu ārstēti bērni, un devas tika pielāgotas atbilstoši atbildes reakcijai (daži pacienti saņēma 80 mg atorvastatīna dienā). Pētījums ilga 3 gadus: ZBL holesterīna līmenis tika pazemināts par 36 %.

Nav izvērtēta atorvastatīna lietošanas ilgtermiņa ietekme uz bērniem ar mērķi samazināt saslimstību un mirstību pieauguša cilvēka dzīves laikā.

Eiropas zāļu aģentūra neizvirza prasību iesniegt atorvastatīna pētījuma rezultātus par bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem ar hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un par bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem ar pārmantotu hiperholesterinēmijas homozigoto formu, kombinētu (jauktu) hiperholesterinēmiju, primāru hiperholesterinēmiju un kardiovaskulāro notikumu novēršanai (par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas atorvastatīns ātri uzsūcas; maksimālā koncentrācija (Cmax) plazmā tiek sasniegta pēc 1 - 2 stundām. Uzsūkšanās apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai. Iekšķīgas lietošanas gadījumā atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība, salīdzinot ar atorvastatīna šķīdumu, ir 95 – 99 %.

Absolūtā atorvastatīna biopieejamība ir aptuveni 12 %, un HMG-CoA reduktāzi inhibējošā sistēmiskā iedarbība ir aptuveni 30 %. Slikto sistēmisko pieejamību parasti saista ar presistēmisko klīrensu kuņģa – zarnu trakta gļotādā un/vai pirmā loka metabolismu aknās.

Izkliede

Atorvastatīna vidējais izkliedes tilpums ir aptuveni 381 litrs. Ar plazmas olbaltumvielām saistās ≥ 98 % atorvastatīna.

Biotransformācija

Atorvastatīns ar citohroma P450 3A4 starpniecību tiek metabolizēts par orto- un parahidroksilētajiem metabolītiem un dažādiem beta oksidācijas produktiem. Papildus citiem metabolisma veidiem, šie savienojumi pēc tam tiek metabolizēti caur glikuronidāciju. In vitro HMG-CoA reduktāzi inhibējošā iedarbība orto- un parahidroksilētiem metabolītiem ir tāda pati kā atorvastatīnam. Aptuveni 70 % no inhibējošās iedarbības uz HMG-CoA reduktāzi nosaka aktīvie metabolīti.

Eliminācija

Atorvastatīns pārsvarā izdalās ar žulti pēc metabolisma aknās un/vai ārpus tām. Neraugoties uz to, nenotiek ievērojama zāļu enterohepatiskā recirkulācija. Cilvēka organismā atorvastatīna vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 14 stundas. Pateicoties aktīvo metabolītu klātbūtnei, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir aptuveni 20-30 stundas.

Atorvastatīns ir aknu transportvielu, organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1 (OATP1B1) un 1B3 (OATP1B3) transportvielas, substrāts. Atorvastatīna metabolīti ir OATP1B1 substrāti. Atorvastatīns ir identificēts arī kā vairāku zāļu rezistences proteīna 1 (MDR1) un krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) substrāts, kas var ierobežot atorvastatīna uzsūkšanos zarnās un izdalīšanos ar žulti.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti: Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā veseliem gados vecākiem indivīdiem ir lielāka kā jauniem pieaugušajiem, bet asins lipīdus reducējošā darbība ir līdzīga kā jaunāku pacientu populācijā.

Pediatriskā populācija: 8 nedēļu atklātā pētījumā Tanner Stage 1 (N=15) un Tanner Stage ≥ 2 (N24) bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un ZBL holesterīna sākuma līmeni ≥ 4 mmol/l tika ārstēti ar attiecīgi 5 mg vai 10 mg košļājamām tabletēm vai 10 mg vai 20 mg apvalkotajām tabletēm. Ķermeņa masa bija vienīgais nozīmīgais atorvastatīna populācijas farmakokinētikas izmaiņu veids. Šķietamais atorvastatīna perorālais klīrenss bērniem ir līdzīgs kā pieaugušajiem, nosakot alometriski atbilstoši ķermeņa masai. Tika novērots konsekvents ZBL holesterīna un kopējā holesterīna līmeņa samazinājums pēc atorvastatīna un ohidroksiatorvastatīna iedarbības.

Dzimums: Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm ir atšķirīga no tās, kāda novērojama vīriešiem (sievietēm Cmax ir aptuveni par 20 % lielāka un AUC ir par apmēram 10 % mazāks). Šīs atšķirības nav klīniski nozīmīgas un nav saistītas ar klīniski nozīmīgām atšķirībām ietekmē uz lipīdiem starp vīriešiem un sievietēm.

Nieru darbības traucējumi: Nieru slimības neietekmē atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrāciju plazmā vai tā iedarbību uz lipīdiem.

Aknu darbības traucējumi: Pacientiem ar alkohola izraisītu hronisku aknu slimību (Child-Pugh B) atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir ievērojami palielināta (Cmax un AUC ir attiecīgi apmēram 16 un 11 reižu lielāks).

SLOC1B1 polimorfisms: Visu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, tai skaitā atorvastatīna, pārveidošanā aknās iesaistīts OATP1B1 transportieris. Pacientiem ar SLOC1B1 polimorfismu ir palielināts atorvastatīna iedarbības risks, kas var izraisīt palielinātu rabdomiolīzes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Polimorfisms gēnu šifrējumā OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ir saistīts ar 2,4 reizes lielāku atorvastatīna iedarbību (AUC), nekā indivīdiem bez šī genotipa veida (c.521TT). Šiem pacientiem ir iespējama ģenētiski bojāta atorvastatīna pārveidošana aknās. Iespējamā ietekme uz efektivitāti nav zināma.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Četros in vitro pētījumos ar vai bez metaboliskās aktivācijas un vienā in vivo pētījumā atorvastatīnam netika novērota ne mutagenitāte, ne arī klastogēnais potenciāls. Atorvastatīns nebija kancerogēns žurkām, bet lielu devu lietošana pelēm (izpaudās kā 6-11 reizes lielāks AUC0-24 st., nekā tas tiek sasniegts cilvēkiem lietojot maksimālo ieteicamo devu) izraisīja hepatocelulārās adenomas tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas mātītēm.

Pētījumos ar dzīvniekiem ir atrasti pierādījumi, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embrija vai augļa attīstību. Žurkām, trušiem un suņiem atorvastatīns neietekmēja fertilitāti un tas nebija teratogēns, tomēr žurkām un trušiem, lietojot mātītēm toksiskas devas, tika novērota augļa toksicitāte. Žurku pēcnācēju attīstība bija aizkavēta un izdzīvošana pēcdzemdību laikā bija samazināta, ja mātīte tika pakļauta lielu atorvastatīna devu iedarbībai. Pētījumos ar žurkām iegūti pierādījumi par pārnesi cauri placentai. Atorvastatīna koncentrācija plazmā žurkām ir līdzīga tā koncentrācijai pienā. Nav zināms, vai atorvastatīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mannīts (E421)

Mikrokristāliskā celuloze

Kalcija karbonāts

Povidons (K-30 tips)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Nātrija laurilsulfāts

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 6000

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Blisteri:

2 gadi.

Pudelītes:

18 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (alumīnija/alumīnija) pa 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20) un 500 tabletēm visiem stiprumiem.

Pudelītes (ABPE) ar aizspiežamu vāciņu (ZBPE) pa 10, 20, 30, 50, 100 un 200 tabletēm visiem stiprumiem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Atorvastatin Actavis 10 mg apvalkotās tabletes (07-0112);

Atorvastatin Actavis 20 mg apvalkotās tabletes (07-0113);

Atorvastatin Actavis 40 mg apvalkotās tabletes (07-0114);

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 24. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 27. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 11-07-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1

Atorvastatin Actavis variācijas