Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ASANIX 1 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 1 mg rasagilīna (mesilāta veidā, rasagilinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete

Baltas līdz bālganas tabletes, apaļas, plakanas no abām pusēm, ar slīpi nošķeltām malām.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

ASANIX ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem idiopātiskas Parkinsona slimības ārstēšanai monoterapijā (bez levodopas) vai papildterapijā (ar levodopu) pacientiem ar zāļu līmeņa svārstībām zāļu devas iedarbības beigās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Rasagilīna ieteicamā deva ir 1 mg (viena tablete ASANIX) vienreiz dienā, kas jālieto kopā ar levodopu vai bez tās.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāmaina (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Rasagilīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Jāizvairās no rasagilīna lietošanas pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Jāievēro piesardzība, sākot lietot rasagilīnu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Ja pacienta aknu darbības traucējumi progresē no viegliem līdz vidēji smagiem, rasagilīna lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem īpaši piesardzības pasākumi nav nepieciešami.

Pediatriskā populācija

ASANIX drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem nav pierādīts. ASANIX nav paredzēts lietošanai pediatriskajā populācijā Parkinsona slimības indikācijai.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

ASANIX var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga citu monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoru (gan zāļu, gan dabas izcelsmes bezrecepšu līdzekļu, piemēram, divšķautņu asinszāles) vai petidīna lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pēc tam, kad pārtraukta rasagilīna lietošana, jāpaiet vismaz 14 dienām, pirms var sākt lietot MAO inhibitorus vai petidīnu.

Smagi aknu darbības traucējumi.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Rasagilīna un citu zāļu vienlaicīga lietošana

Jāizvairās no rasagilīna un fluoksetīna vai fluvoksamīna vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pēc tam, kad pārtraukta fluoksetīna lietošana, jāpaiet vismaz piecām nedēļām, pirms var sākt lietot rasagilīnu. Pēc tam, kad pārtraukta rasagilīna lietošana, jāpaiet vismaz 14 dienām, pirms var sākt lietot fluoksetīnu vai fluvoksamīnu.

Rasagilīnu nav ieteicams lietot vienlaikus ar dekstrometorfānu vai simpatomimētiskiem līdzekļiem, kas ir, piemēram, intranazāli un iekšķīgi lietojamo deguna gļotādas tūsku mazinošo līdzekļu sastāvā, vai ar pretsaaukstēšanās līdzekļiem, kuru sastāvā ir efedrīns vai pseidoefedrīns (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rasagilīna un levodopas vienlaicīga lietošana

Tā kā rasagilīns pastiprina levodopas iedarbību, var pastiprināties levodopas blakusparādības, kā arī paasināties jau iepriekš bijusi diskinēzija. Šo blakusparādību var mazināt, samazinot levodopas devu.

Ir bijuši ziņojumi par hipotensiju, lietojot rasagilīnu vienlaikus ar levodopu. Esošo gaitas traucējumu dēļ pacienti ar Parkinsona slimību ir īpaši jutīgi pret hipotensijas nevēlamo ietekmi.

Dopamīnerģiska iedarbība

Pārmērīga miegainība dienas laikā (PMDL) un pēkšņas iemigšanas (PI) epizodes

Rasagilīns var izraisīt miegainību dienas laikā un dažkārt, īpaši ja to lieto kopā ar citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, iemigšanu ikdienas aktivitāšu veikšanas laikā. Pacienti par to jābrīdina, un viņiem jāiesaka ievērot piesardzību, rasagilīna lietošanas laikā vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus. Pacientiem, kuriem bijusi miegainība un/vai pēkšņas iemigšanas epizode, jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Impulsu kontroles traucējumi (IKT)

Pacientiem, kuri terapijā lieto dopamīna agonistus un/vai dopamīnerģiskos līdzekļus, var rasties IKT. Līdzīgi ziņojumi par IKT saņemti arī rasagilīna pēcreģistrācijas lietošanas periodā. Regulāri jāvēro, vai pacientiem nerodas impulsu kontroles traucējumi. Pacientiem un aprūpētājiem jābūt informētiem par impulsu kontroles traucējumu simptomiem, kas saistīti ar uzvedību un novēroti pacientiem, kuri lietojuši rasagilīnu, tostarp obsesīvām domām, patoloģisku tieksmi uz azartspēlēm, pastiprinātu dzimumtieksmi, hiperseksualitāti, impulsīvu uzvedību un kompulsīvu naudas tērēšanu vai iepirkšanos.

Melanoma

Tika apsvērta klīniskās izstrādes programmā novēroto melanomas gadījumu iespējamā saistība ar rasagilīna lietošanu. Apkopotie dati liecina, ka Parkinsona slimība, bet ne kādas konkrētas zāles, ir saistīta ar lielāku ādas vēža (ne tikai melanomas) risku. Jebkādi aizdomīgi ādas bojājumi jāpārbauda pie speciālista.

Aknu darbības traucējumi

Jāievēro piesardzība, sākot lietot rasagilīnu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Jāizvairās no rasagilīna lietošanas pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Ja pacienta aknu darbības traucējumi progresē no viegliem līdz vidēji smagiem, rasagilīna lietošana jāpārtrauc (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

MAO inhibitori

Rasagilīns kontrindicēts kopā ar citiem MAO inhibitoriem (zālēm vai dabas izcelsmes bezrecepšu līdzekļiem, piemēram, divšķautņu asinszāli), jo var būt neselektīvas MAO inhibīcijas risks, kas var izraisīt hipertensīvo krīzi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Petidīns

Saistībā ar vienlaicīgu petidīna un MAO inhibitoru, arī cita selektīva MAO-B inhibitora, lietošanu ir ziņots par būtiskām blakusparādībām. Rasagilīna un petidīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Simpatomimētiskie līdzekļi

Saistībā ar MAO inhibitoriem ir bijuši ziņojumi par šo zāļu mijiedarbību ar vienlaikus lietotiem simpatomimētiskiem līdzekļiem. Tāpēc, ņemot vērā rasagilīna MAO inhibējošo darbību, rasagilīnu nav ieteicams lietot vienlaikus ar simpatomimētiskām vielām, piemēram, tādām, kas ir deguna pilienu vai iekšķīgi lietojamu dekongestantu sastāvā, vai ar pretsaaukstēšanās līdzekļiem, kuru sastāvā ir efedrīns vai pseidoefedrīns (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dekstrometorfāns

Ir bijuši ziņojumi par mijiedarbību starp dekstrametorfānu un vienlaikus lietotiem neselektīviem MAO inhibitoriem. Tāpēc, ņemot vērā rasagilīna MAO inhibējošo darbību, nav ieteicama rasagilīna un dekstrometorfāna vienlaicīga lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

SNAI/SSAI/tri- un tetracikliskie antidepresanti

Jāizvairās no rasagilīna un fluoksetīna vai fluvoksamīna vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Informāciju par rasagilīna un selektīvo serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SSAI) vai selektīvo serotonīna-norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitoru (SNAI) vienlaicīgu lietošanu klīniskajos pētījumos skatīt 4.8. apakšpunktā.

Ziņots par būtiskām blakusparādībām, kad vienlaicīgi ar MAO inhibitoriem tika lietoti SSAI, SNAI vai tricikliskie/tetracikliskie antidepresanti. Tāpēc, ņemot vērā rasagilīna MAO inhibējošo darbību, antidepresanti lietojami piesardzīgi.

CYP1A2 aktivitāti ietekmējoši līdzekļi

In vitro metabolisma pētījumos konstatēts, ka galvenais par rasagilīna metabolismu atbildīgais enzīms ir citohroms P450 1A2 (CYP1A2).

CYP1A2 inhibitori

Rasagilīna un ciprofloksacīna (CYP1A2 inhibitors) vienlaicīga lietošana palielināja rasagilīna zemlīknes laukumu (AUC) par 83 %. Rasagilīna un teofilīna (CYP1A2 substrāts) vienlaicīga lietošana neietekmēja farmakokinētiku nevienām no šīm zālēm. Tas nozīmē, ka spēcīgi CYP1A2 inhibitori var mainīt rasagilīna koncentrāciju plazmā un ir lietojami piesardzīgi.

CYP1A2 induktori

Pacientiem, kuri ir smēķētāji, rasagilīna koncentrācija plazmā var būt mazāka, jo tiek inducēts metabolizējošais enzīms CYP1A2.

Citi citohroma P450 izoenzīmi

In vitro pētījumos pierādīts, ka rasagilīns koncentrācijā 1 μg/ml (atbilst līmenim, kas 160 reižu pārsniedz vidējo C_max (~ 5,9–8,5 ng/ml) pacientiem ar Parkinsona slimību pēc vairākkārtējas rasagilīna lietošanas 1 mg devā), neinhibē citohroma P450 izoenzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 vai CYP4A. Šie rezultāti liecina, ka maz ticams, ka rasagilīns terapeitiskā koncentrācijā varētu izraisīt jebkādu klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar šo enzīmu substrātiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Levodopa un citas zāles Parkinsona slimības ārstēšanai

Parkinsona slimības pacientiem, kuri papildterapijā ilgstoši lietoja levodopu, nebija vērojama klīniski nozīmīga ietekme uz rasagilīna klīrensu.

Rasagilīna un entakapona vienlaicīgas lietošanas gadījumā bija par 28 % lielāks perorāli lietota rasagilīna klīrenss.

Tiramīna/rasagilīna mijiedarbība

Piecos tiramīna challenge pētījumos (ar brīvprātīgajiem un Parkinsona slimības pacientiem) iegūtie rezultāti kopā ar mājas apstākļos pēc ēdienreizēm veiktās asinsspiediena monitorēšanas rezultātiem (464 pacienti papildus levodopai lietojuši rasagilīnu devā 0,5 vai 1 mg dienā vai placebo, neierobežojot tiramīna uzņemšanu), un fakts, ka bez tiramīna ierobežošanas veiktajos klīniskajos pētījumos nebija neviena ziņojuma par tiramīna un rasagilīna mijiedarbību, liecina, ka rasagilīnu var lietot droši lietot, neierobežojot tiramīna uzņemšanu ar uzturu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par rasagilīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības apsvērumu dēļ no rasagilīna lietošanas grūtniecības laikā vēlams izvairīties.

Barošana ar krūti

Neklīniskie dati liecina, ka rasagilīns inhibē prolaktīna sekrēciju un tādējādi var kavēt laktāciju. Nav zināms, vai rasagilīns izdalās cilvēka pienā. Lietojot rasagilīnu sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, jāievēro piesardzība.

Fertilitāte

Dati par rasagilīna ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Neklīniskie dati liecina, ka rasagilīns neietekmē fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem ir miegainība/pēkšņas iemigšanas epizodes, rasagilīns var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti jābrīdina nelietot bīstamus mehānismus, arī nevadīt transportlīdzekļus, kamēr viņi nav pamatoti pārliecinājušies, ka rasagilīnam uz viņiem nav nevēlamas ietekmes.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar rasagilīnu un kuriem ir bijusi miegainība un/vai pēkšņas iemigšanas epizodes, jāinformē, ka jāatturas no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās tādās aktivitātēs, kur samazināta modrība var pakļaut viņus vai citus cilvēkus būtisku traumu vai nāves riskam (piemēram, mehānismu apkalpošana), līdz viņi uzkrājuši pietiekamu pieredzi ar rasagilīnu un citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, lai varētu izvērtēt, vai tiem piemīt vai nepiemīt negatīva ietekme uz viņu mentālo un/vai motorisko veiktspēju.

Ja jebkurā brīdī ārstēšanas laikā novēro palielinātu miegainību vai jaunas iemigšanas epizodes, veicot ikdienas aktivitātes (piemēram, skatoties televīziju, kā pasažierim braucot transportlīdzeklī u.c.), pacienti nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai piedalīties iespējami bīstamās aktivitātēs.

Ja pacientiem iepriekš rasagilīna lietošanas laikā izpaudusies miegainība un/vai viņi iemiguši bez brīdinājuma pazīmēm, viņi nedrīkst vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus vai strādāt augstumā.

Pacienti jābrīdina par darbības pastiprināšanos, lietojot sedatīvus līdzekļus, alkoholu vai citus centrālo nervu sistēmu nomācošus līdzekļus (piemēram, benzodiazepīnus, antipsihotiskos līdzekļus, antidepresantus) kombinācijā ar rasagilīnu vai vienlaikus lietojot zāles, kuras palielina rasagilīna koncentrāciju plazmā (piemēram, ciprofloksacīnu; skatīt 4.4. apakšpunktu).

8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Parkinsona slimības klīniskajos pētījumos biežākās ziņotās blakusparādības bija šādas: galvassāpes, depresija, vertigo un gripa (gripa un rinīts) monoterapijas gadījumā; diskinēzija, ortostatiska hipotensija, kritieni, sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana, kā arī sausa mute, lietojot papildus levodopas terapijai; kaulu un muskuļu sāpes, piemēram, sāpes mugurā un kakla daļā, un artralģija abu terapijas shēmu gadījumā. Šīs nevēlamās blakusparādības nebija saistītas ar lielāku tādu gadījumu biežumu, kad zāļu lietošana tika pārtraukta.

Blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības turpmāk 1. un 2. tabulā ir minētas atbilstoši orgānu sistēmu klasēm un sastopamības biežumam, izmantojot šādu klasifikācijas shēmu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Monoterapija

Tālāk tabulā minētas nevēlamās blakusparādības, kuras ar placebo kontrolētajos pētījumos biežāk novērotas pacientiem, kuri lietojuši 1 mg rasagilīna dienā.

Papildterapija

Tālāk esošajā tabulas veida sarakstā iekļautas blakusparādības, kuras ar placebo kontrolētajos pētījumos biežāk novēroja pacientiem, kuri lietoja rasagilīnu devā 1 mg .

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ortostatiska hipotensija

Maskētos, ar placebo kontrolētos pētījumos smaga ortostatiska hipotensija novērota vienai pētāmai personai (0,3%) rasagilīna grupā (papildu pētījumi), bet tā nav novērota nevienai pētāmai personai placebo grupā. Klīnisko pētījumu dati turklāt ļauj domāt, ka visbiežāk ortostatiska hipotensija rodas pirmajos divos rasagilīna terapijas mēnešos un ka laika gaitā tai ir tendence samazināties.

Hipertensija

Rasagilīns selektīvi inhibē MAO-B un indicētajā devā (1 mg dienā) nav saistīts ar palielinātu jutību pret tiramīnu. Maskētos ar placebo kontrolētos pētījumos (monoterapijas un papildterapijas pētījumos) smagu hipertensiju nenovēroja nevienai pētāmai personai rasagilīna grupā. Pēcreģistrācijas periodā ziņots, ka pacientiem, kuri lietojuši rasagilīnu, bijis paaugstināts asinsspiediens, arī reti un nopietni hipertensīvās krīzes gadījumi, kas saistīti ar nezināma daudzuma tiramīnu bagātīgi saturošu pārtikas produktu lietošanu uzturā. Pēcreģistrācijas periodā bija viens paaugstināta asinsspiediena gadījums pacientam, kurš rasagilīna lietošanas laikā lietoja arī oftalmoloģisku asinsvadus sašaurinošu līdzekli tetrahidrozolīna hidrohlorīdu.

Impulsu kontroles traucējumi

Ar placebo kontrolētā monoterapijas pētījumā ziņots par vienu hiperseksualitātes gadījumu. Pēc zāļu reģistrācijas ziņots par šādiem notikumiem, kuru biežums nav zināms: kompulsīva uzvedība, kompulsīva iepirkšanās, dermatilomānija, dopamīna disregulācijas sindroms, impulsu kontroles traucējumi, impulsīva uzvedība, kleptomānija, zagšana, obsesīvas domas, obsesīvi kompulsīvi traucējumi, stereotipiska domāšana, tieksme uz azartspēlēm, patoloģiska nodošanās azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, psihoseksuāli traucējumi, neatbilstoša seksuālā uzvedība. Pusi no ziņotajiem IKT gadījumiem vērtēja kā nopietnus. Ziņošanas laikā atveseļošanās nebija notikusi tikai dažos no ziņotajiem gadījumiem.

Pārmērīga miegainība dienas laikā (PMDL) un pēkšņas iemigšanas (PI) epizodes

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem dopamīnerģiskajiem līdzekļiem, var rasties pārmērīga miegainība dienas laikā (hipersomnija, letarģija, sedācija, miega lēkmes, miegainība, pēkšņa iemigšana). Par līdzīgu pārmērīgu miegainību dienas laikā ziņots arī pēcreģistrācijas pieredzē ar rasagilīnu.

Ziņots par gadījumiem, kad pacienti, kuri lietojuši rasagilīnu un citus dopamīnerģiskos līdzekļus, iemiguši ikdienas aktivitāšu laikā. Lai gan daudzi no šiem pacientiem ziņoja par miegainību rasagilīna un citu dopamīnerģisko līdzekļu lietošanas laikā, daži norādīja, ka viņiem nebija nekādu brīdinājuma pazīmju, piemēram, pārmērīgas miegainības, un uzskatīja, ka tieši pirms attiecīgā notikuma viņi bija modri. Daži no šiem notikumiem novēroti vairāk nekā 1 gadu pēc ārstēšanas sākšanas.

Halucinācijas

Parkinsona slimība ir saistīta ar tādiem simptomiem kā halucinācijas un apmulsums. Pēcreģistrācijas periodā šādi simptomi novēroti arī pacientiem ar Parkinsona slimību, kuri lietojuši rasagilīnu.

Serotonīna sindromsRasagilīna klīniskajos pētījumos nebija ļauts vienlaicīgi ar rasagilīnu lietot fluoksetīnu vai fluvoksamīnu, bet rasagilīna pētījumos bija ļauts lietot šādus antidepresantus norādītajās devās: amitriptilīns (≤50 mg dienā), trazodons (≤100 mg dienā), citaloprams (≤20 mg dienā), sertralīns (≤100 mg dienā) un paroksetīns (≤30 mg dienā) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā pacienti, kuri vienlaikus ar rasagilīnu lietoja antidepresantus, meperidīnu, tramadolu, metadonu vai propoksifēnu, ziņojuši par iespējami dzīvībai bīstamā serotonīna sindroma gadījumiem, kas saistīti ar nemieru, apmulsumu, stīvumu, drudzi un mioklonusu.

Ļaundabīga melanoma

Ādas melanomas sastopamība ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos bija 2/380 (0,5%) rasagilīna 1 mg grupā, kurā šīs zāles lietoja papildus levodopai, bet placebo grupā tās sastopamība bija 1/388 (0,3%). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par papildu ļaundabīgas melanomas gadījumiem. Visos ziņojumos šos notikumus uzskatīja par nopietniem.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai,

Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003,

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Pēc rasagilīna pārdozēšanas, lietojot devu no 3 mg līdz 100 mg, ziņotie simptomi ietvēra disforiju, hipomāniju, hipertensīvo krīzi un serotonīna sindromu.

Pārdozēšana var būt saistīta ar būtisku MAO-A un MAO-B inhibīciju. Vienreizēju devu pētījumā veseli brīvprātīgie saņēma 20 mg dienā, bet desmit dienu ilgā pētījumā veseli brīvprātīgie saņēma 10 mg dienā. Blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas un nebija saistītas ar rasagilīna terapiju. Devas kāpināšanas pētījumā, kurā pacientiem, kas ilgstoši lietoja levodopu, lietoja 10 mg rasagilīna dienā, bija ziņojumi par kardiovaskulārām nevēlamām blakusparādībām (arī par hipertensiju un posturālu hipertensiju), kas izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Šie simptomi var līdzināties tiem, kādus novēro, lietojot neselektīvus MAO inhibitorus.

Ārstēšana

Specifiska antidota nav. Pārdozēšanas gadījumā pacienti jānovēro un jānodrošina atbilstoša simptomātiska un atbalsta terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles Parkinsona slimības ārstēšanai, monoamīnoksidāzes B inhibitori,

ATĶ kods: N04BD02.

Darbības mehānisms

Pierādīts, ka rasagilīns ir spēcīgs, neatgriezenisks selektīvais MAO-B inhibitors, kas var izraisīt ekstracelulārā dopamīna līmeņa paaugstināšanos striatum daļā. Domājams, ka rasagilīna pozitīvā ietekme, kas novērota dopamīnerģiskas motorās disfunkcijas modeļos, skaidrojama ar šo paaugstināto dopamīna līmeni un sekojošo dopamīnerģiskās aktivitātes pieaugumu.

1-aminoindāns ir galvenais aktīvais metabolīts, un tas nav MAO-B inhibitors.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rasagilīna efektivitāte pierādīta trīs pētījumos: monoterapijas pētījumā I un papildterapijas pētījumos II un III, lietojot papildus levodopai.

Monoterapija

Pētījumā I 404 pacienti nejaušināti tika sadalīti grupās, lai saņemtu placebo (138 pacienti), rasagilīnu devā 1 mg dienā (134 pacienti) vai rasagilīnu devā 2 mg dienā (132 pacienti), un tika ārstēti 26 nedēļas; aktīvas salīdzinājuma zāles neizmantoja.

Šajā pētījumā primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija izmaiņas Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, I–III daļa) punktu kopskaitā salīdzinājumā ar sākumstāvokli. Atšķirības vidējās izmaiņās no sākumstāvokļa līdz 26. nedēļai vai pētījuma pārtraukšanai (PVN, pēdējais veiktais novērojums) bija statistiski nozīmīgas (UPDRS, I–III daļa: rasagilīns devā 1 mg salīdzinājumā ar placebo -4,2, 95 % TI [‑5,7, -2,7]; p<0,0001; rasagilīns devā 2 mg salīdzinājumā ar placebo -3,6, 95 % TI [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, II daļa: rasagilīns devā 1 mg salīdzinājumā ar placebo -2,7, 95 % TI [‑3,87, -1,55]; p<0,0001; rasagilīns devā 2 mg salīdzinājumā ar placebo -1,68, 95 % TI [-2,85, -0,51]; p=0,0050). Efekts bija redzams, lai gan pacientu populācijā ar vieglu slimību tā nozīmīgums bija neliels. Būtiski uzlabojās dzīves kvalitāte (vērtējot PD-QUALIF skalā).

Papildterapija

Pētījumā II pacienti nejaušināti tika sadalīti grupās, lai saņemtu placebo (229 pacienti) vai rasagilīnu devā 1 mg dienā (231 pacients), vai katehol-O-metiltransfāzes (KOMT) inhibitoru entakaponu devā 200 mg, vienlaikus turpinot lietot levodopu (LD)/dekarboksilāzes inhibitoru noteiktajā devā (227 pacienti), un tika ārstēti 18 nedēļu garumā. Pētījumā III pacienti nejaušināti tika sadalīti grupās, lai saņemtu placebo (159 pacienti), rasagilīnu devā 0,5 mg dienā (164 pacienti) vai rasagilīnu devā 1 mg dienā (149 pacienti), un tika ārstēti 26 nedēļas.

Abos pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija izmaiņas vidējā stundu skaitā dienas laikā, kas tika aizvadītas “OFF” stāvoklī, ārstēšanas periodā salīdzinājumā ar sākumstāvokli (nosakot pēc "24 stundu" dienasgrāmatām, kas tika aizpildītas mājas apstākļos 3 dienas pirms katras novērtējuma vizītes).

Pētījumā II vidējā atšķirība “OFF” stāvoklī aizvadīto stundu skaitā salīdzinājumā ar placebo bija -0,78 h, 95 % TI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Vidējais kopējais dienas OFF laika samazinājums entakapona grupā (-0,80 h, 95 % TI [-1,20, -0,41], p<0,0001) bija līdzīgs tam, kādu novēroja rasagilīna 1 mg grupā. Pētījumā III vidējā atšķirība salīdzinājumā ar placebo bija -0,94 h, 95 % TI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Statistiski nozīmīgu uzlabojumu salīdzinājumā ar placebo novēroja arī rasagilīna 0,5 mg grupā, taču uzlabojums bija mazāks. Primārā efektivitātes mērķa kritērija rezultātu stabilitāte tika apstiprināta arī virknē papildu statistisko modeļu, un tas tika pierādīts trīs kohortās (ITT, protokolam atbilstošie pacienti un pacienti, kuri pabeidza pētījuma).

Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija vispārējais uzlabojums vērtētāja skatījumā, Activities of Daily Living (ADL) apakšskalas vērtības OFF laikā un UPDRS motor vērtības ON laikā. Rasagilīns nodrošināja statistiski nozīmīgu uzlabojumu salīdzinājumā ar placebo.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rasagilīns ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) sasniedzot aptuveni 0,5 stundu laikā. Vienreizējas rasagilīna devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36 %. Uzturs rasagilīna T_max neietekmē, lai gan, lietojot šīs zāles kopā ar maltīti ar augstu tauku saturu, C_max un ekspozīcija (AUC) samazinās attiecīgi par 60 % un 20 %. Tā ietekme uz AUC nav nozīmīga, rasagilīnu var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām.

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums pēc vienreizējas intravenozas rasagilīna devas lietošanas ir 243 l. Saistīšanās ar plazmas proteīniem pēc vienreizējas perorālas ar ¹⁴C-iezīmēta rasagilīna devas lietošanas ir aptuveni 60 līdz 70 %.

Biotransformācija

Pirms izvadīšanas rasagilīns tiek pakļauts gandrīz pilnīgai biotransformācijai aknās. Rasagilīnam ir divi nozīmīgākie metabolisma ceļi: N-dealkilēšana un/vai hidroksilēšana, veidojoties 1-aminoindānam, 3-hidroksi-N-propargil-1 aminoindānam un 3-hidroksi-1-aminoindānam. In vitro eksperimenti liecina, ka abi rasagilīna metabolisma ceļi ir atkarīgi no citohroma P450 sistēmas un ka galvenais rasagilīna metabolismā iesaistītais izoenzīms ir CYP1A2. Konstatēts, ka galvenais rasagilīna un tā metabolītu eliminācijas ceļš ir konjugācija, veidojoties glikuronīdiem. Ex vivo un in vitro pētījumos konstatēts, ka rasagilīnam nepiemīt galveno CYP450 enzīmu inhibējošas vai inducējošas īpašības (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc ar ¹⁴C iezīmēta rasagilīna perorālas lietošanas eliminācija notika galvenokārt ar urīnu (62,6 %) un sekundāri ar fēcēm (21,8 %), un kopumā 38 dienu laikā tika izvadīti 84,4 % no lietotās devas. Mazāk nekā 1 % rasagilīna izdalās ar urīnu neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Rasagilīna farmakokinētika devu diapazonā no 0,5 līdz 2 mg ir lineāra. Tā terminālais puslaiks ir 0,6–2 stundas.

Aknu darbības traucējumi

Personām ar viegliem aknu darbības traucējumiem AUC un C_max bija attiecīgi par 80 % un 38 % lielāki. Personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem AUC un C_max bija attiecīgi par 568 % un 83 % lielāki (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Rasagilīna farmakokinētiskās īpašības personām ar viegliem (CLcr 50–80 ml/min) vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 30–49 ml/min) bija līdzīgas kā veseliem cilvēkiem.

Gados vecāki cilvēki

Vecums nedaudz ietekmē rasagilīna farmakokinētiku gados vecākiem cilvēkiem (> 65 gadi) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rasagilīns neuzrādīja genotoksicitātes potenciālu ne in vivo, ne vairākās in vitro sistēmās, izmantojot baktērijas vai hepatocītus. Metabolītu aktivācijas apstākļos rasagilīns koncentrācijās ar pārmērīgu citotoksicitāti, ko nevar sasniegt klīniskas lietošanas apstākļos, inducēja hromosomu aberāciju skaita pieaugumu.

Rasagilīns nebija kancerogēns žurkām, kad sistēmiskā ekspozīcija 84–339 reizes pārsniedza paredzamo ekspozīciju plazmā cilvēkam, lietojot devu 1 mg dienā. Pelēm novēroja palielinātu kombinētas bronhiolāras/alveolāras adenomas un/vai karcinomas sastopamības biežumu, kad sistēmiskā ekspozīcija 144–213 reižu pārsniedza paredzamo ekspozīciju cilvēkam, lietojot devu 1 mg dienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Preželatinēta kukurūzas ciete

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Stearīnskābe

Talks

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/alumīnija/PVH/alumīnija blisteriepakojumi pa 7, 10, 28, 30, 100 vai 112 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ. N^o: 16-0114

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 17.06.2016

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS