Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Rasagiline Sandoz 1 mg tabletes

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 1 mg rasagilīna (Rasagilinum) (rasagilīna tartrāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra šo zāļu tablete satur 0.035 mg nātrija (mazāk nekā 1 mmol nātrija vienā tabletē)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Tablete

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas, plakanas 6,5 mm tabletes ar noslīpinātām malām.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Rasagiline Sandoz indicēts pieaugušajiem idiopātiskas Parkinsona slimības (PS) ārstēšanai monoterapijā (bez levodopas) vai papildterapijā (kopā ar levodopu) pacientiem ar zāļu līmeņa svārstībām dozēšanas starplaika beigās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā rasagilīna deva ir 1 mg (viena Rasagiline Sandoz tablete) vienu reizi dienā ar vai bez levodopas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem deva nav īpaši jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Rasagilīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem no rasagilīna lietošanas jāizvairās. Ja rasagilīna lietošanu sāk pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Ja aknu darbības traucējumi progresē no viegliem līdz vidēji smagiem, rasagilīna lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.4. un 5.2 apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem īpaši piesardzības pasākumi nav nepieciešami.

Pediatriskā populācija

Rasagiline Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Rasagiline Sandoz nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Parkinsona slimības indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Rasagiline Sandoz var lietot kopā ar uzturu vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar citiem monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem (arī bezrecepšu zālēm un dabas līdzekļiem, piemēram, asinszāles preparātiem) vai petidīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). No rasagilīna lietošanas pārtraukšanas līdz MAO inhibitoru vai petidīna lietošanas sākšanai jābūt vismaz 14 dienu starplaikam.

Smagi aknu darbības traucējumi.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vienlaicīga rasagilīna lietošana ar citām zālēm

No rasagilīna lietošanas vienlaikus ar fluoksetīnu vai fluvoksamīnu ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu). No fluoksetīna lietošanas pārtraukšanas līdz rasagilīna lietošanas sākšanai jābūt vismaz piecu nedēļu starplaikam. No rasagilīna lietošanas pārtraukšanas līdz fluoksetīna vai fluvoksamīna lietošanas sākšanai jābūt vismaz 14 dienu starplaikam.

Vienlaicīga rasagilīna lietošana ar dekstrometorfānu vai simpatomimētiskiem līdzekļiem, piemēram,

tiem, kas sastopami intranazāli un perorāli lietojamu dekongestantu sastāvā, vai pretsaaukstēšanās līdzekļiem, kas satur efedrīnu vai pseidoefedrīnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga rasagilīna un levodopas lietošana

Tā kā rasagilīns potencē levodopas iedarbību, var pastiprināties levodopas nevēlamās blakusparādības

un paasināties iepriekš pastāvējusī diskinēzija. Levodopas devas samazināšana var mazināt šo nevēlamo blakusparādību.

Ir saņemti ziņojumi par hipotensīvu iedarbību, lietojot rasagilīnu vienlaicīgi ar levodopu. Pacienti ar

Parkinsona slimību ir īpaši jutīgi uz nevēlamo blakusparādību, hipotensiju, gaitas traucējumu dēļ.

Dopamīnerģiskā iedarbība

Pārmērīga miegainība dienas laikā un pēkšņas miega epizodes

Rasagilīns var izraisīt miegainību dienas laikā un reizēm, it īpaši, ja to lieto kopā ar citām dopamīnerģiskām zālēm – aizmigšanu ikdienas aktivitāšu laikā. Pacienti jāinformē par šo blakusparādību, un viņiem jāiesaka rasagilīna terapijas laikā ievērot piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus. Pacienti, kuri ir saskārušies ar miegainību un/vai pēkšņu miega epizodi, nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Impulsu kontroles traucējumi (IKT)

Ar dopamīna agonistiem un/vai dopamīnerģiskām zālēm ārstētiem pacientiem var rasties impulsu kontroles traucējumi (IKT). Līdzīgi ziņojumi par IKT ir saņemti arī rasagilīna pēcreģistrācijas uzraudzības periodā. Regulāri jākontrolē, vai pacientiem nerodas impulsu kontroles traucējumi. Pacientiem un viņu aprūpētājiem jāzina, ka ar rasagilīnu ārstētiem pacientiem iespējami tādi impulsu kontroles traucējumu uzvedības simptomi, kā nepārvaramas darbības (kompulsijas), uzmācīgas domas (obsesija), patoloģiska aizraušanās ar azartspēlēm, pastiprināta dzimumtieksme, hiperseksualitāte, impulsīva uzvedība un kompulsīva naudas tērēšana vai iepirkšanās.

Melanoma

Klīniskās izstrādes programmas laikā melanomas gadījumu rašanās lika apsvērt iespējamu saistību ar rasagilīna lietošanu. Apkopotie dati liecina, ka ar lielāku ādas vēža (ne tikai melanomas) risku ir saistīta Parkinsona slimība, nevis kādu noteiktu zāļu lietošana. Visi aizdomīgie ādas bojājumi jānovērtē speciālistam.

Aknu darbības traucējumi

Sākot rasagilīna lietošanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem no rasagilīna lietošanas ir jāizvairās. Ja viegli aknu darbības traucējumi progresē līdz vidēji smagiem, rasagilīna lietošana jāpārtrauc (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā, t.i., būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

MAO inhibitori

Rasagilīns ir kontrindicēts kopā ar citiem MAO inhibitoriem (ieskaitot zāles un augu izcelsmes līdzekļus, ko var iegādāties bez receptes, piem., asinszāli saturoši līdzekļi), jo iespējams neselektīvas MAO kavēšanas risks, kas var izraisīt hipertensīvo krīzi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Petidīns

Ir ziņots par smagām nevēlamām blakusparādībām, vienlaicīgi lietojot petidīnu un MAO inhibitorus,

ieskaitot citu selektīvo MAO-B inhibitoru. Vienlaicīga rasagilīna un petidīna lietošana ir kontrindicēta

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Simpatomimētiski līdzekļi

MAO inhibitoru lietojot vienlaikus ar simpatomimētiskiem līdzekļiem, saņemti ziņojumi par mijiedarbību. Tādēļ, ņemot vērā, ka rasagilīnam piemīt MAO inhibējoša aktivitāte, tā lietošana vienlaikus ar simpatomimētiskiem līdzekļiem, piemēram, zālēm deguna un rīkles aizlikuma mazināšanai vai efedrīnu vai pseidoefedrīnu saturošiem pretsaaukstēšanās līdzekļiem, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dekstrometorfāns

Pēc dekstrometorfāna lietošanas vienlaikus ar neselektīviem MAO inhibitoriem ziņots par zāļu mijiedarbību. Tādēļ, ņemot vērā, ka rasagilīnam piemīt MAO inhibējoša aktivitāte, tā lietošana vienlaikus ar dekstrometorfānu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

SNAI/SSAI/tricikliskie un tetracikliskie antidepresanti

No rasagilīna lietošanas vienlaikus ar fluoksetīnu vai fluvoksamīnu ir jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Informāciju par rasagilīna lietošanu vienlaikus ar selektīvajiem serotonīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem (SSAI)/selektīvajiem serotonīna-noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem (SNAI) klīniskajos pētījumos skatīt 4.8. apakšpunktā.

Pēc MAO inhibitoru lietošanas vienlaikus ar SSAI, SNAI un tricikliskajiem vai tetracikliskajiem antidepresantiem ziņots par būtiskām nevēlamām blakusparādībām. Tādēļ, ņemot vērā, ka rasagilīnam piemīt MAO inhibējoša aktivitāte, antidepresanti jānozīmē piesardzīgi.

Zāles, kas ietekmē CYP1A2 aktivitāti

In vitro pētījumi par metabolismu liecina, ka galvenais rasagilīna metabolisma enzīms ir citohroms P450 1A2 (CYP1A2).

CYP1A2 inhibitori

Rasagilīna lietošana vienlaikus ar ciprofloksacīnu (CYP1A2 inhibitoru) par 83 % palielināja rasagilīna AUC. Rasagilīna lietošana vienlaikus ar teofilīnu (CYP1A2 substrātu) neietekmēja ne rasagilīna, ne teofilīna farmakokinētiku. Tādēļ stipri CYP1A2 inhibitori var ietekmēt rasagilīna līmeni plazmā un jālieto piesardzīgi.

CYP1A2 induktori

Metabolizējošā enzīma CYP1A2 indukcijas dēļ pastāv risks, ka rasagilīna līmenis smēķētāju plazmā var pazemināties.

Citi citohroma P450 izoenzīmi

In vitro pētījumi liecina, ka rasagilīns 1 µg/ml koncentrācijā (šāda koncentrācija atbilst līmenim, kas 160 reizes pārsniedz vidējo C_max  ~ 5,9‑8,5 ng/ml, kāda pēc daudzkārtējas 1 mg rasagilīna devu lietošanas ķermenī novērota pacientiem ar Parkinsona slimību) neinhibē citohroma P450 izoenzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 un CYP4A. Šie rezultāti liecina, ka terapeitiskās koncentrācijas klīniski nozīmīga rasagilīna mijiedarbība ar šo enzīmu substrātiem ir maz ticama.

Levodopa un citas zāles Parkinsona slimības ārstēšanai

Pacientiem ar Parkinsona slimību, kuri kā papildterapiju hroniskai terapijai ar levodopu saņēma rasagilīnu, nekonstatēja klīniski būtisku levodopas ietekmi uz rasagilīna klīrensu. Vienlaicīga rasagilīna un entakapona lietošana palielināja rasagilīna perorālo klīrensu par 28%.

Tiramīna/rasagilīna mijiedarbība

Piecu tiramīna stresa testa pētījumu rezultāti (ar brīvprātīgajiem un Parkinsona slimības pacientiem), kopā ar mājās veiktiem asinsspiediena kontroles mērījumiem pēc ēšanas (no 464 pacientiem, kurus ārstēja ar rasagilīnu devās pa 0,5 vai 1 mg dienā vai arī ar placebo kā levodopas papildterapiju sešus mēnešus bez tiramīna ierobežojumiem), kā arī fakts, ka klīniskajos pētījumos, ko veica bez tiramīna ierobežojumiem diētā, nebija neviena ziņojuma par tiramīna/rasagilīna mijiedarbību, norāda uz to, ka rasagilīnu var droši lietot bez tiramīna ierobežojumiem diētā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par rasagilīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no rasagilīna lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati liecina, ka rasagilīns kavē prolaktīna sekrēciju, un tādējādi var kavēt laktāciju.

Nav zināms, vai rasagilīns izdalās cilvēka pienā. Lietojot rasagilīnu mātei, kura baro bērnu ar krūti, jāievēro piesardzība.

Fertilitāte

Dati par rasagilīna ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati liecina, ka rasagilīns neietekmē cilvēka fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem rodas miegainība/pēkšņas miega epizodes, rasagilīns var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti ir jābrīdina, lai viņi ievēro piesardzību, apkalpojot mehānismus, ieskaitot transportlīdzekļu vadīšanu, iekams viņi nav pilnīgi pārliecināti, ka rasagilīna lietošana viņus nav nelabvēlīgi ietekmējusi.

Pacienti, kuri ārstēšanā lieto rasagilīnu un kuriem parādās miegainība un/vai pēkšņas miega epizodes, jāinformē, ka viņiem vajadzētu atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas vai iesaistīšanās aktivitātēs, kuru gadījumā nepietiekama uzmanība var radīt nopietnas traumas vai nāves risku pašam pacientam vai apkārtējiem (piem., mehānismu apkalpošana), līdz viņi ir ieguvuši pietiekamu pieredzi par rasagilīna un citu dopamīnerģisku līdzekļu lietošanu, lai varētu novērtēt, vai tie nerada nevēlamu ietekmi uz viņu psihisko un/vai motoro darbību.

Ja jebkurā ārstēšanas laikā pieaug miegainība vai parādās jaunas pēkšņas miega epizodes ikdienas darbību laikā (piem., skatoties televizoru, braucot automašīnā kā pasažierim u.c.), pacients nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai iesaistīties iespējami bīstamās aktivitātēs.

Ja pacientam pirms rasagilīna lietošanas bijusi miegainība un/vai miega epizodes bez iepriekšējiem

brīdinošiem simptomiem, viņš ārstēšanas laikā nedrīkst vadīt transportlīdzekļus, apkalpot mehānismus

vai strādāt augstumā.

Pacienti ir jābrīdina, ka iespējama papildu iedarbība, ja rasagilīnu lieto kombinācijā ar nomierinošām zālēm, alkoholu vai citiem centrālo nervu sistēmu nomācošiem līdzekļiem (piem., benzodiazepīni, antipsihotiskie līdzekļi, antidepresanti), vai vienlaicīgi ar zālēm, kas palielina rasagilīna koncentrāciju plazmā (piem., ciprofloksacīns) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos ar Parkinsona slimības pacientiem visbiežāk ziņoja par šādām nevēlamām blakusparādībām:

lietojot zāles monoterapijā – galvassāpēm, depresiju, vertigo un saaukstēšanos (gripu un rinītu); lietojot kā papildterapiju levodopai – diskinēziju, ortostatisko hipotensiju, krišanu, sāpēm vēderā, sliktu dūšu un vemšanu, kā arī sausu muti; abu ārstēšanas režīmu grupās – skeleta-muskuļu sāpēm, piemēram, muguras un kakla sāpēm un artralģiju. Šīs nevēlamās blakusparādības nebija saistītas ar zāļu lietošanas pārtraukšanas skaita pieaugumu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas tālāk 1. un 2. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Monoterapija

Zemāk lasāmajā tabulveida sarakstā iekļautas nevēlamas blakusparādības, par kurām placebo kontrolētos pētījumos ar lielāku biežumu ziņoja pacientiem, kuri saņēma rasagilīnu 1 mg dienā.

Papildterapija

Turpmāk tabulveida sarakstā norādītas blakusparādības, par kurām ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem, kas lietoja rasagilīnu pa 1 mg dienā

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ortostatiskā hipotensija

Maskētos, placebo kontrolētos pētījumos par smagu ortostatisko hipotensiju ziņoja vienai personai (0,3%) rasagilīna grupā (papildterapijas pētījumi), bet placebo grupā šādu ziņojumu nebija. Klīniskajos pētījumos iegūtie dati liecina, ka ortostatiskā hipotensija visbiežāk rodas pirmajos divos rasagilīna terapijas mēnešos un tai ir tendence laika gaitā samazināties.

Hipertensija

Rasagilīns selektīvi inhibē MAO-B, un, lietojot norādītajā devā (1 mg/dienā), tā iedarbība nav saistīta ar paaugstinātu jutību pret tiramīnu. Maskētos, placebo kontrolētos pētījumos (monoterapijas un papildterapijas) nevienai personai rasagilīna grupā netika ziņots par smagu hipertensiju. Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kas lietoja rasagilīnu, tika novēroti paaugstināta asinsspiediena gadījumi, ieskaitot dažus smagus hipertensijas krīzes gadījumus, kad zāles lietotas vienlaicīgi ar nezināmu daudzumu tiramīniem bagātu pārtiku. Pēcreģistrācijas periodā ir bijis viens ziņojums par paaugstinātu asinsspiedienu pacientam, kas oftalmoloģisku vazokonstriktora tetrahidrozolīna hidrohlorīdu lietoja vienlaicīgi ar rasagilīnu.

Impulsu kontroles traucējumi

Placebo kontrolētā monoterapijas pētījumā tika ziņots par vienu hiperseksualitātes gadījumu. Par turpmāk minētajām blakusparādībām ar nezināmu sastopamības biežumu ziņoja pēcreģistrācijas periodā: kompulsīvi traucējumi, kompulsīva iepirkšanās, dermatilomānija, dopamīna disregulācijas sindroms, impulsu kontroles traucējumi, impulsīva uzvedība, kleptomānija, zagšana, uzmācīgas domas, obsesīvi kompulsīvi traucējumi, stereotipija, azartspēļu spēlēšana, patoloģiska nosliece uz azartspēlēm, paaugstināts libido, hiperseksualitāte, psihoseksuāli traucējumi, neatbilstoša seksuāla uzvedība. Puse no ziņotajiem IKT tika novērtēti kā nopietni. Laikā, kad ziņoja par šīm blakusparādībām, tikai dažos gadījumos blakusparādības nebija izzudušas.

Pārmērīga miegainība dienas laikā un pēkšņas miega epizodes

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/ vai citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, var novērot pārmērīgu miegainību dienas laikā (hipersomnija, letarģija, sedācija, miega lēkmes, miegainība, pēkšņa aizmigšana). Līdzīgu pārmērīgu miegainību dienas laikā varēja novērot pēcreģistrācijas periodā ar rasagilīnu.

Pacientiem, kuri ārstēti ar rasagilīnu un citām dopamīnerģiskām zālēm, ziņots par aizmigšanas gadījumiem ikdienišķu darbību laikā. Lai gan daudzi no šiem pacientiem ziņoja par miegainību, lietojot rasagilīnu kopā ar citām dopamīnerģiskām zālēm, daži atzīmēja, ka pirms miega epizodes nav bijuši nekādi brīdinājuma simptomi, piemēram, izteikta miegainība, un uzskatīja, ka tieši pirms notikuma bijuši mundri. Par dažiem no šiem gadījumiem ziņots vairāk nekā 1 gadu pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Halucinācijas

Parkinsona slimība ir saistīta ar tādiem simptomiem, kā halucinācijas un apjukums. Pēcreģistrācijas uzraudzības periodā šie simptomi novēroti arī pacientiem ar Parkinsona slimību, kas ārstēti ar rasagilīnu.

Serotonīna sindroms

Rasagilīna klīniskajos pētījumos netika pieļauta fluoksetīna vai fluvoksamīna un rasagilīna vienlaicīga lietošana, bet tika pieļauta sekojošu antidepresantu un devu vienlaicīga lietošana ar rasagilīnu: amitriptilīns ≤ 50 mg dienā, trazodons ≤ 100 mg dienā, citaloprāms ≤ 20 mg dienā, sertralīns ≤ 100 mg dienā un paroksetīns ≤ 30 mg dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kuri lietoja antidepresantus, meperidīnu, tramadolu, metadonu vai propoksifēnu vienlaicīgi ar rasagilīnu, tika novērots iespējami dzīvībai bīstams serotonīna sindroms, kas izpaudās kā uzbudinājums, apjukums, stīvums, pireksija un mioklonuss.

Ļaundabīgā melanoma

Ādas melanomas sastopamības biežums placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos bija 2/380 (0,5%) pacientiem grupā, kurā 1 mg rasagilīna lietoja kā papildterapiju levodopai, salīdzinājumā ar 1/388 (0,3%) pacientiem placebo grupā. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par citiem ļaundabīgās melanomas gadījumiem. Šie gadījumi visos ziņojumos tika klasificēti kā nopietni.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Pēc Rasagiline Sandoz pārdozēšanas ar 3–100 mg devām ir ziņots par tādiem simptomiem kā hipomānija, hipertensīvā krīze un serotonīna sindroms.

Pārdozēšana var būt saistīta ar nozīmīgu gan MAO-A, gan MAO-B inhibīciju. Pētījumā par vienas devas lietošanu veseli brīvprātīgie saņēma 20 mg dienā, bet desmit dienu pētījumā veseli brīvprātīgie saņēma 10 mg dienā. Nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai mērenas un nebija saistītas ar rasagilīna lietošanu. Devas palielināšanas pētījumā, kurā piedalījās pacienti, kas ilgstoši saņēma levodopu un tika ārstēti ar 10 mg rasagilīna dienā, tika ziņots par nevēlamām sirds un asinsvadu sistēmas blakusparādībām (arī hipertensiju un ar pozu saistītu hipertensiju), kas izzuda pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Šie simptomi var līdzināties simptomiem, kas novēroti pēc neselektīvo MAO inhibitoru lietošanas.

Terapijas taktika

Specifiska antidota nav. Pārdozēšanas gadījumā pacienti jānovēro, un jāsāk piemērota simptomātiska un uzturoša terapija.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma līdzekļi, B tipa monoamīnoksidāzes inhibitori, ATĶ kods: N04BD02

Darbības mehānisms

Ir pierādīts, ka rasagilīns ir stiprs, neatgriezenisks, selektīvs MAO-B inhibitors, kas svītrainajā ķermenī (corpus striatum) var izraisīt ekstracelulārā dopamīna līmeņa paaugstināšanos. Paaugstinātais dopamīna līmenis un tā panāktā pastiprinātā dopamīnerģiskā aktivitāte pastiprina rasagilīna labvēlīgo ietekmi, kas novērota dopamīnerģiskas motorās disfunkcijas modeļos.

Galvenais aktīvais metabolīts 1-aminoindāns nav MAO-B inhibitors.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rasagilīna efektivitāte ir pierādīta trīs pētījumos: I pētījumā monoterapijā, bet II un III pētījumā papildterapijā ārstēšanai ar levodopu.

Monoterapija

I pētījumā 404 pacienti nejaušināti tika iedalīti grupās placebo lietošanai (138 pacienti), rasagilīna lietošanai pa 1 mg dienā (134 pacienti) vai pa 2 mg dienā (132 pacienti) 26 nedēļas. Aktīvs salīdzināmais preparāts netika izmantots.

Šajā pētījumā galvenais efektivitātes kritērijs bija Vienotās Parkinsona slimības vērtēšanas skalas (UPDRS, I‑III daļa) kopējā punktu skaita pārmaiņa, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Atšķirība starp vidējām pārmaiņām laikā no pētījuma sākuma līdz tā 26. nedēļai/pārtraukšanai (LOCF, pēdējā novērojuma dati) bija statistiski nozīmīga (UPDRS, I‑III daļa: 1 mg rasagilīna grupu, salīdzinot ar placebo: –4,2, 95 % TI: no –5,7 līdz –2,7, p < 0,0001; 2 mg rasagilīna grupu, salīdzinot ar placebo: –3,6, 95 % TI: no –5,0 līdz –2,1, p < 0,0001; UPDRS motoro funkciju skala, II daļa: 1 mg rasagilīna grupu, salīdzinot ar placebo: –2,7, 95 % TI: no –3,87 līdz –1,55, p < 0,0001; 2 mg rasagilīna grupu, salīdzinot ar placebo: –1,68, 95 % TI: no –2,85 līdz –0,51, p = 0,0050). Ietekme bija acīmredzama, tomēr šajā pacientu populācijā ar vieglu slimību tās apjoms bija vidējs. Tika novērota nozīmīga un labvēlīga ietekme uz pacientu dzīves kvalitāti (vērtējums PD‑QUALIF skalā).

Papildterapija

II pētījumā pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās placebo lietošanai (229 pacienti), rasagilīna lietošanai pa 1 mg dienā (231 pacients) vai katehol-O-metiltransferāzes (COMT) inhibitora entakapona lietošanai pa 200 mg kopā ar plānotajām levodopas (LD)/dekarboksilāzes inhibitora devām (227 pacienti) un šādas zāles lietoja 18 nedēļas. III pētījumā pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās placebo lietošanai (159 pacienti), rasagilīna lietošanai pa 0,5 mg dienā (164 pacienti) vai pa 1 mg dienā (149 pacienti) un šādas zāles lietoja 26 nedēļas.

Abos pētījumos galvenais efektivitātes kritērijs bija vidējā “OFF” (“izslēgtā”) stāvoklī pavadīto stundu skaita dienā pārmaiņas no pētījuma sākuma līdz terapijas periodam (noteica, analizējot “24 stundu” dienasgrāmatas, kas mājās aizpildītas trīs dienas pirms katras vērtēšanas vizītes).

II pētījumā “OFF” stāvoklī pavadīto stundu skaita vidējā atšķirība, salīdzinot ar placebo grupu, bija – 0,78 h, 95 % TI: no –1,18 līdz –0,39, p = 0,0001. Vidējā kopējā dienā “OFF” stāvoklī pavadītā laika vidējais samazinājums entakapona grupā (–0,80 h, 95 % TI: no –1,20 līdz –0,41, p < 0,0001) un 1 mg rasagilīna grupā bija līdzīgs. III pētījumā vidējā atšķirība, salīdzinot ar placebo, bija –0,94 h, 95 % TI: no –1,36 līdz –0,51, p 0,0001. Statistiski nozīmīgs uzlabojums, salīdzinot ar placebo, tika novērots arī 0,5 mg rasagilīna grupā, taču ietekmes apjoms bija mazāks. Primārās efektivitātes kritēriju rezultātu robustums tika papildus apstiprināts dažādos statistiskos modeļos un pierādīts trīs grupās (ārstēt paredzētajā, atbilstoši protokolam zāles saņēmušo un pētījumu pabeigušo pacientu populācijā).

Sekundārie efektivitātes kritēriji bija kopējā uzlabojuma vērtējums atbilstoši izmeklējumu veicēja novērtējumam, Ikdienas aktivitāšu (ADL) apakšskalu punktiem “OFF” stāvoklī un UPDRS motorās skalas punktiem ”ON” stāvoklī. Salīdzinot ar placebo, rasagilīns ļāva panākt statistiski nozīmīgu ieguvumu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rasagilīns ātri uzsūcas un maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) sasniedz aptuveni 0,5 stundās. Vienreizējas rasagilīna devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36 %.

Pārtika neietekmē rasagilīna T_max, tomēr pēc tā lietošanas kopā ar treknu ēdienu C_max un kopējā iedarbība (AUC) samazinājās par attiecīgi 60 % un 20 %. Tā kā ietekme uz AUC nav būtiska, rasagilīnu var lietot gan kopā ar ēdienu, gan tukšā dūšā.

Izkliede

Pēc vienreizējas intravenozas devas rasagilīna vidējais izkliedes tilpums ir 243 litri. Pēc vienas ar ¹⁴C iezīmēta rasagilīna devas iekšķīgas lietošanas tā saistīšanās ar plazmas proteīniem bija 60–70 %.

Biotransformācija

Pirms ekskrēcijas rasagilīns tiek gandrīz pilnīgi biotransformēts aknās. Rasagilīna metabolismam ir divi galvenie ceļi – N‑dealkilēšana un/vai hidroksilēšana. Tajos rodas 1-aminoindāns, 3‑hidroksi‑N‑propargil‑1‑aminoindāns un 3-hidroksi-1-aminoindāns. In vitro eksperimenti liecina, ka abi rasagilīna metabolisma ceļi ir atkarīgi no citohroma P450 sistēmas un ka galvenais rasagilīna metabolismā iesaistītais izoenzīms ir CYP1A2. Nozīmīgs eliminācijas ceļš ir arī rasagilīna un tā metabolītu konjugācija, veidojot glikuronīdus. Ex vivo un in vitro pētījumos konstatēts, ka rasagilīnam nepiemīt galveno CYP450 enzīmu inhibējošas vai inducējošas īpašības (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc ar ¹⁴C iezīmēta rasagilīna iekšķīgas lietošanas eliminācija notika galvenokārt ar urīnu (62,6 %) un sekundāri ar fēcēm (21,8 %), un 38 dienu laikā kopējais izvadītais daudzums bija 84,4 % devas. Nemainītā formā ar urīnu tiek izvadīts mazāk par 1 % rasagilīna.

Linearitāte/nelinearitāte

Rasagilīna farmakokinētika pacientiem ar Parkinsona slimību ir lineāra devu diapazonā 0,5 - 2 mg. Tā terminālais pusperiods ir 0,6 - 2 stundas.

Aknu funkcijas traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem AUC un C_max bija par attiecīgi 80 % un 30 % lielāks. Pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem AUC un C_max bija par attiecīgi 568 % un 83 % lielāks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru funkcijas traucējumi

Rasagilīna farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CrCl = 50‑80 ml/min) vai mēreniem nieru darbības traucējumiem (CrCl = 30–49 ml/min) un veseliem cilvēkiem bija līdzīgas.

Gados vecāki cilvēki

Vecumam ir neliela ietekme uz rasagilīna farmakokinētiku gados vecākiem cilvēkiem (skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, kancerogenitāti, ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

In vivo un vairākās in vitro izmantotās baktēriju vai hepatocītu sistēmās rasagilīnam netika novērota iespējama genotoksiska iedarbība. Metabolīta aktivizēšanās apstākļos rasagilīns ierosināja hromosomu aberācijas, ja tā koncentrācija bija pārmērīgi citotoksiska, kas nav panākams klīniskā praksē.

Rasagilīns žurkām nebija kancerogēns, ja tā kopējā sistēmiskā iedarbība bija 84‑339 reižu lielāka par sagaidāmo kopējo iedarbību plazmā cilvēkiem pēc rasagilīna lietošanas pa 1 mg dienā. Pelēm novēroja palielinātu kombinētas bronhiolu/alveolu adenomas un/vai karcinomas sastopamības biežumu, ja tā kopējā sistēmiskā iedarbība bija 144–213 reižu lielāka par sagaidāmo kopējo iedarbību plazmā cilvēkiem pēc rasagilīna lietošanas pa 1 mg dienā.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliska celuloze

Kukurūzas ciete

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Talks

Nātrija stearilfumarāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija-alumīnija blisteri, caurspīdīgs PVH/PE/PVDH-alumīnija blisteris.

Iepakojumā ir 10, 28, 30, 98, 100 vai 112 tabletes.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) tablešu trauciņi ar bērniem grūti atveramu skrūvējamu vāciņu no polipropilēna (PP), kurā ir desikants (silikagels).

Iepakojumā ir 30 vai 100 tabletes.

Visu lielumu iepakojumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

15-0331

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2015. gada 3. decembris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2018