Zeffix

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Zeffix 100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lamivudīna (Lamivudine).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
Grauzdēta cukura krāsā, apvalkota, kapsulas formas, abpusēji izliekta, aptuvenie izmēri – 11 mm x 5 mm, vienā pusē iespiests “GX CG5”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Zeffix ir indicēts hroniska hepatīta B ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem ir:
• kompensēta aknu slimība ar pierādītu aktīvu vīrusa replikāciju, pastāvīgi paaugstinātu seruma alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeni un histoloģiski pierādītu aktīvu aknu iekaisumu un/vai fibrozi. Lamivudīna terapijas uzsākšana var tikt apsvērta tikai gadījumos, kad terapija ar citu pretvīrusu līdzekli, kam ir augstāka ģenētiskā barjera pret rezistenci, nav pieejama vai piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
• dekompensēta aknu slimība – lietošanai kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija ar Zeffix jāuzsāk ārstam, kas ir pieredzējis hroniska hepatīta B ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie Ieteicamā Zeffix deva ir 100 mg vienu reizi dienā.
Lai samazinātu rezistences risku un panāktu ātru vīrusu supresiju, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību lamivudīns vienmēr jālieto kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu.
Terapijas ilgums Optimālais terapijas ilgums nav zināms.
• Pacientiem ar HBeAg pozitīvu hronisku hepatītu B (HHB) bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBeAg serokonversija (HBeAg un HBV DNS zudums ar HBe antivielu noteikšanu), lai samazinātu viroloģiska recidīva risku, vai līdz HBsAg serokonversijai, vai līdz terapija kļūst neefektīva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc terapijas pārtraukšanas ir regulāri jākontrolē AlAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu iespējama vēlīna viroloģiska recidīva rašanos.
2

• Pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB (pirms-serdes mutāciju) bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz saņemti pierādījumi, ka terapija vairs nav efektīva. Ilgstošas ārstēšanas gadījumā ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana pacientam joprojām ir piemērota.
• Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi un aknu transplantācijas recipientiem terapijas pārtraukšana netiek rekomendēta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja lamivudīna lietošana tiek pārtraukta, pacienti periodiski jānovēro, lai noteiktu iespējamas hepatīta recidīva pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskā rezistence Pacientiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs vai HBeAg negatīvs HHB, HBV YMDD (tirozīna-metionīnaaspartāta-aspartāta ķēdes) mutācijas rašanās var izraisīt terapeitiskās atbildes reakcijas mazināšanos pret lamivudīnu; par to liecina HBV DNS un AlAT līmeņa paaugstināšanās, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā. Lai mazinātu rezistences risku pacientiem, kas saņem lamivudīnu monoterapijas veidā, saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām ir jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana, ja HBV DNS līmenis serumā saglabājas nosakāms pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ārstējot pacientus, kuriem ir vienlaicīga HIV infekcija un kuri saņem vai plāno saņemt ārstēšanu ar lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV infekcijas ārstēšanai parakstītā lamivudīna deva (parasti pa 150 mg divreiz dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem).
Īpašas pacientu grupas
Nieru bojājums Pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu nieru bojājumu samazinātā renālā klīrensa dēļ palielinās lamivudīna koncentrācija serumā (AUC). Tādēļ pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min deva jāsamazina. Ja nepieciešama Zeffix deva, kas mazāka par 100 mg, jāordinē šķīdums perorālai lietošanai (skatīt 1. tabulu).
1. tabula. Zeffix dozēšana pacientiem ar samazinātu renālo klīrensu

Kreatinīna klīrenss ml/min

Zeffix šķīduma iekšķīgai lietošanai pirmā deva *

Uzturošā deva vienu reizi dienā

no 30 līdz < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

no 15 līdz < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

no 5 līdz < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

<5

7 ml (35 mg)

*Zeffix šķīdums perorālai lietošanai satur 5 mg/ml lamivudīna.

2 ml (10 mg)

Pieejamie dati par pacientiem, kam tika veikta intermitējoša hemodialīze (4 stundu dialīze 2–3 reizes nedēļā vai mazāk), liecina, ka pēc lamivudīna pirmās devas samazināšanas atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam turpmāka devas pielāgošana dialīzes laikā nav nepieciešama.

Aknu bojājums Dati, kas iegūti par pacientiem ar aknu bojājumu, tai skaitā pacientiem ar aknu slimībām beigu stadijās, kuri gaida transplantāciju, liecina, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Pamatojoties uz šiem datiem, pacientiem ar aknu bojājumu devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien to nepavada arī nieru bojājums.

3

Gados vecāki cilvēki Normālam novecošanās procesam, ko pavada nieru darbības pavājināšanās, nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējo lamivudīna iedarbību gados vecākiem pacientiem, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min.
Pediatriskā populācija Zeffix drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids Iekšķīgi. Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hepatīta paasināšanās
Paasinājums ārstēšanas laikā Spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās notiek salīdzinoši bieži un tai raksturīga pārejoša AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā. Pēc antivīrusu terapijas uzsākšanas, pazeminoties HBV DNS līmenim serumā, dažiem pacientiem var paaugstināties AlAT līmenis serumā. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību reizē ar šo AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā parasti nenovēroja palielinātu bilirubīna koncentrāciju serumā vai aknu dekompensācijas pazīmes.
Pagarinātas terapijas laikā ir identificētas HBV vīrusu subpopulācijas (HBV YMDD mutācija) ar samazinātu jutību pret lamivudīnu. Dažiem pacientiem HBV YMDD mutācijas attīstība var izraisīt hepatīta paasinājumu, ko primāri nosaka pēc seruma AlAT paaugstināšanās un HBV DNS atkārtotas rašanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir HBV YMDD mutācija, saskaņā ar terapijas vadlīnijām jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas Pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu, novērots akūts hepatīta paasinājums, ko parasti atklāj pēc AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā un atkārtotas HBV DNS parādīšanās. III fāzes kontrolētos pētījumos, veicot novērošanu bez aktīvas ārstēšanas, AlAT līmeņa paaugstināšanās (vairāk nekā 3 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums pēc ārstēšanas pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, bija lielāks (21%) nekā tiem, kuri saņēma placebo (8%). Taču pacientu daļa, kuriem pēc ārstēšanas AlAT līmeņa paaugstināšanās saistījās ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, bija maza un abās ārstēšanas grupās līdzīga (skatīt 3. tabulā 5.1. apakšpunktā). Ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem vairumā gadījumu AlAT līmeņa paaugstināšanās tika novērota laikā no 8. līdz 12. nedēļai pēc ārstēšanas. Vairums gadījumu bija pašierobežojoši, tomēr ir konstatēti daži letāli iznākumi. Ja Zeffix terapija tiek pārtraukta, pacienti regulāri jānovēro gan klīniski, gan veicot seruma aknu funkcionālos testus (AlAT un bilirubīna līmeni) vismaz četrus mēnešus un vēlāk pēc klīniskām indikācijām.
Paasinājums pacientiem ar dekompensētu cirozi Transplantātu recipientiem un pacientiem ar dekompensētu cirozi pastāv lielāks aktīvas vīrusa replikācijas risks. Sakarā ar kritisku aknu funkciju šiem pacientiem hepatīta reaktivācija, pārtraucot lamivudīna lietošanu, vai efektivitātes zudums ārstēšanas laikā var izraisīt smagu un pat letālu dekompensāciju. Šiem pacientiem ārstēšanas laikā jākontrolē klīniskie, virusoloģiskie un seroloģiskie rādītāji, kas saistīti ar hepatītu B, aknu un nieru funkcijas un antivirālā atbilde (vismaz reizi mēnesī) un, ja terapija kāda iemesla dēļ tiek pārtraukta, vismaz 6 mēnešus pēc tās. Pie laboratoriskajiem rādītājiem, ko nepieciešams kontrolēt, pieder ( kā minimums) seruma AlAT, bilirubīns, albumīns,
4

urīnvielas slāpeklis asinīs, kreatinīns un virusoloģiskais stāvoklis: HBV antigēns/antiviela un seruma HBV DNS koncentrācija, ja iespējams. Pacientiem, kam ārstēšanas laikā vai pēc tās rodas aknu mazspējas pazīmes, pēc vajadzības šie rādītāji jākontrolē biežāk.
Nav pietiekami daudz datu par lamivudīna terapijas atsākšanas ieguvumu pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas parādās hepatīta recidīva pazīmes.
Mitohondriju disfunkcija
In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai. Galvenās ziņotās blakusparādības bija hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija), vielmaiņas traucējumi (hiperlipāzēmija). Ir ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Neiroloģiskie traucējumi var būt pārejoši vai paliekoši. Katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai, attiecīgu pazīmju vai simptomu gadījumā jāveic klīniska un laboratoriska novērošana, un tie pilnībā jāizmeklē, lai konstatētu iespējamu mitohondriju disfunkciju.
Pediatriskā populācija Lamivudīns ir ticis lietots bērniem (no 2 gadu vecuma) un pusaudžiem ar kompensētu hronisku B hepatītu. Taču datu ir maz, tāpēc lamivudīna lietošana šai pacientu grupai pašlaik netiek ieteikta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Delta hepatīts vai C hepatīts Lamivudīna efektivitāte pacientiem, kuriem ir Delta hepatīta vai C hepatīta koinfekcija, nav noteikta, tādēļ jāievēro piesardzība.
Imūnsupresīva terapija Datu par lamivudīna lietošanu HBeAg negatīviem (pirms-serdes mutāciju) pacientiem un pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem arī imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā pretvēža ķīmijterapiju, ir maz. Šādiem pacientiem lamivudīns jālieto piesardzīgi.
Uzraudzība Zeffix terapijas laikā pacienti ir regulāri jānovēro. AlAT un HBV DNS līmenis serumā jānosaka reizi trīs mēnešos, un HbeAg pozitīviem pacientiem HbeAg jānosaka reizi sešos mēnešos.
HIV koinfekcija
Ārstējot pacientus ar HIV koinfekciju, kuri pašlaik lieto vai kuriem tiek plānots terapijā izmantot lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV ārstēšanai paredzētā lamivudīna deva (parasti 150 mg divas reizes dienā, kombinējot ar citiem pretretrovīrusu preparātiem). Pacientiem ar HIV koinfekciju, kuriem nav nepieciešama pretretrovīrusu terapija, hroniska B hepatīta ārstēšanā izmantojot lamivudīnu vienu pašu, pastāv HIV mutācijas risks.
B hepatīta transmisija
Informācijas par augļa inficēšanos ar B hepatīta vīrusu no mātes organisma, ja sieviete grūtniecības laikā lieto lamivudīnu, ir maz. Zīdaiņiem jāveic ieteicamā B hepatīta vīrusa standartvakcinācija.
Pacienti jābrīdina, ka nav pierādīts, ka lamivudīna terapija samazina B hepatīta vīrusu transmisijas risku uz apkārtējiem, tāpēc joprojām jāievēro attiecīgi piesardzības pasākumi.
Mijiedarbība ar citām zālēm Zeffix nedrīkst lietot kombinācijā ar jebkādiem citiem lamivudīnu saturošiem medikamentiem vai emtricitabīnu saturošiem medikamentiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
5

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Metaboliskā mijiedarbība ir maz ticama sakarā ar ierobežotu metabolismu un saistīšanos ar plazmas proteīniem, kā arī neizmainītas vielas gandrīz pilnīgu izdalīšanos caur nierēm.
Lamivudīns pārsvarā izdalās aktīvas organisku katjonu sekrēcijas veidā. Jāapsver iespējamā mijiedarbība, lietojot to kopā ar citiem medikamentiem, īpaši, ja to galvenais eliminācijas veids ir aktīva renāla ekskrēcija ar organisku katjonu transporta sistēmas palīdzību, kā, piemēram, trimetoprimam. Citi medikamenti (piemēram, ranitidīns, cimetidīns) tikai daļēji eliminējas šādā ceļā, un tiem mijiedarbība ar lamivudīnu nav pierādīta.
Vielām, kas pārsvarā izdalās aktīvas organisku anjonu sekrēcijas ceļā vai glomerulāras filtrācijas ceļā, ir maz ticama klīniski nozīmīga mijiedarbība ar lamivudīnu. 160 mg/ 800 mg trimetoprima/ sulfametoksazola lietošana palielināja lamivudīna ekspozīciju par apmēram 40%. Lamivudīns neietekmēja trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētiku. Tomēr, ja pacientam nav nieru bojājuma, lamivudīna devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietojot zidovudīnu vienlaikus ar lamivudīnu, tika novērota neliela zidovudīna Cmax palielināšanās (par 28%), tomēr kopējā koncentrācija (AUC) būtiski nemainījās. Zidovudīns neietekmēja lamivudīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu)
Vienlaikus lietojot lamivudīnu un alfa interferonu, farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Lietojot lamivudīnu kopā ar bieži pielietotiem imūnsupresīviem līdzekļiem (piemēram, ciklosporīnu A) klīniski nozīmīga nelabvēlīga mijiedarbība netika novērota. Tomēr oficiāli pētījumi par mijiedarbību nav veikti.
Emtricitabīns Līdzīgu īpašību dēļ Zeffix nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, ar emtricitabīnu. Turklāt Zeffix nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kuras satur lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kladribīns In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu. Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sorbīts Sorbīta šķīduma (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) un vienas 300 mg devas lamivudīna (pieaugušu HIV pacientu dienas deva) šķīduma iekšķīgai lietošanai vienlaicīgas lietošanas rezultāts bija no devas atkarīgs lamivudīna iedarbības (AUC) samazinājums par 14%, 32% un 36% un lamivudīna Cmax samazinājums par 28%, 52% un 55% pieaugušajiem. Ja iespējams, jāizvairās no Zeffix ilgstošas lietošanas vienlaicīgi ar zālēm, kuras satur sorbītu vai citus daudzvērtīgos spirtus vai monosaharīdu spirtus ar osmotisku iedarbību (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu, maltītu). Apsveriet biežākas HIV-1 vīrusa slodzes pārbaudes, ja nav iespējams izvairīties no ilgstošas vienlaicīgas lietošanas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Lamivudīna pētījumi ar dzīvniekiem liecina par biežākiem embriju agrīnas bojāejas gadījumiem trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka lamivudīns šķērso placentāro barjeru cilvēka organismā.
6

Par cilvēkiem pieejamie dati no Pretretrovīrusu grupas zāļu grūtniecības reģistra, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles pirmajā trimestrī, un par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par patoloģijas izraisošu iedarbību vai ietekmi uz augli vai jaundzimušo. Mazāk nekā 1% šo sieviešu tika ārstēta HBV infekcija, bet lielākajai daļai tika ārstēta HIV infekcija, lietojot šīs zāles lielākā devā un kopā ar citām zālēm. Zeffix var lietot grūtniecības laikā, ja tas ir klīniski nepieciešams. Ja pacientes tiek ārstētas ar lamivudīnu un zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ir jāapsver hepatīta recidīva iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.
Barošana ar krūti
Pamatojoties uz informāciju par HIV ārstēšanu 200 mātes/bērna pāriem, zīdaiņiem, kuru mātes zīdīšanas perioda laikā saņēmušas terapiju pret HIV, lamivudīna koncentrācija serumā ir ļoti maza (mazāk nekā 4% no koncentrācijas mātes serumā) un pakāpeniski samazinās līdz nenosakāmam līmenim, ar krūti barotam zīdainim sasniedzot 24 nedēļu vecumu. Kopējais lamivudīna daudzums, ko uzņem ar krūti barots zīdainis, ir ļoti mazs, tādēļ visticamāk sasniegtā lamivudīna koncentrācija būs ar suboptimālu pretvīrusu ietekmi. B hepatīts mātei nav kontrindikācija zīdīšanai, ja dzemdību laikā tiek veikta B hepatīta profilaksei atbilstoša jaundzimušā aprūpe, un nav pierādījumu, ka maza lamivudīna koncentrācija mātes pienā izraisa blakusparādības zīdainim. Tādēļ, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei, var apsvērt bērna barošanu ar krūti, ja māte zīdīšanas periodā saņem lamivudīna terapiju pret HBV. Ja, neraugoties uz adekvātu profilaksi, HBV no mātes ticis nodots bērnam, jāapsver zīdīšanas pārtraukšana, lai mazinātu pret lamivudīnu rezistentu HBV mutāciju rašanās risku zīdainim.
Fertilitāte
Reproduktīvie pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Mitohondriju disfunkcija
In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar lamivudīnu ziņots par savārgumu un nogurumu. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un lamivudīna iespējamās blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums
Blakusparādību un laboratoro izmaiņu (izņemot AlAT un KFK līmeņa paaugstināšanos, skat. tālāk) biežums placebo un lamivudīna grupas pacientiem bija līdzīgs. Biežāk novērotās blakusparādības bija vispārējs vājums un nogurums, elpceļu infekcijas, rīkles un mandeļu kairinājums, galvassāpes, diskomforta sajūta un sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana un caureja.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot tās pa organisma sistēmām un pēc sastopamības. Sastopamības kategorija norādītas tikai tām blakusparādībām, kam ir vismaz iespējama cēloniska saistība ar lamivudīnu. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz 1/10), retāk
7

(1/1000 līdz 1/100), reti (1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti (1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Blakusparādībām piešķirtās sastopamības kategorijas galvenokārt pamatojas uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos, kuros kopumā 1171 pacients ar hronisku B hepatītu saņēma lamivudīnu 100 mg devā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti

Laktacidoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Angioneirotiskā tūska

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

AlAT līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ir ziņojumi par hepatīta paasinājumiem ārstēšanas laikā un pēc lamivudīna atcelšanas, kas sākotnēji

tika atklāti, konstatējot AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā. Vairums no gadījumiem bija

pašierobežojoši, tomēr ļoti reti tika novēroti arī letāli iznākumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

KFK līmeņa paaugstināšanās

Bieži

Muskuļu bojājumi, tai skaitā mialģija un krampji*

Nav zināmi

Rabdomiolīze

* III fāzes pētījumos lamivudīna terapijas grupā novērotais sastopamības biežums nepārsneidza to, kas

novērots placebo grupā

Pediatriskā populācija Ņemot vērā mazo datu apjomu par 2 – 17 gadus veciem bērniem, nav atklāta jauna drošuma informācija, salīdzinot ar pieaugušajiem.

Citas īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar HIV infekciju ir ziņots par pankreatīta un perifēras neiropātijas (vai parestēzijas) gadījumiem. Pacientiem ar hronisku hepatītu B netika novērotas šādu gadījumu rašanās biežuma atšķirības, ārstējot tos ar placebo vai lamivudīnu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Lietojot ļoti lielas lamivudīna devas akūtos pētījumos ar dzīvniekiem, toksiska ietekme ne uz vienu no orgāniem neradās. Pieejamā informācija par perorālas pārdozēšanas sekām cilvēkam ir ierobežota. Letālu gadījumu nebija un pacienti atveseļojās. Nav specifisku pazīmju vai simptomu pēc kuriem nosaka pārdozēšanu.

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un pēc nepieciešamības jāpielieto parastā balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā varētu veikt ilgstošu hemodialīzi, lai gan šī iespēja nav pētīta.

8

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF05.
Lamivudīns ir pretvīrusu līdzeklis, kas darbojas pret hepatīta B vīrusu visās pētītajās šūnu rindās un eksperimentāli inficētos dzīvniekos.
Lamivudīns gan inficētajās, gan neinficētajās šūnās metabolizējas par trifosfāta (TF) atvasinājumu, kas ir pirmvielas aktīvā forma. Trifosfāta intracelulārais eliminācijas pusperiods hepatocītos in vitro ir 17– 19 stundas. Lamivudīna TF darbojas kā HBV vīrusa polimerāzes substrāts.
Lamivudīna TF, iekļaujoties DNS ķēdē un sekojoši to pārraujot, bloķē turpmāko vīrusa DNS veidošanos.
Lamivudīna TF nekavē normālu šūnu dezoksinukleotīda metabolismu. Tas nedaudz inhibē zīdītāju DNS  un  polimerāzes. Bez tam lamivudīna TF ir neliela ietekme uz DNS daudzumu zīdītāju šūnā.
Raudzēs par darbīgās vielas ietekmi uz mitohondriju struktūru un DNS daudzumu un funkciju lamivudīns neradīja nozīmīgu toksisku ietekmi. Tas ļoti nedaudz mazināja DNS daudzumu mitohondrijos, tas neiekļaujas mitohodriju DNS pastāvīgi un nedarbojas kā mitohondriju DNS gamma polimerāzes inhibitors.
Klīniskā pieredze
Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HbeAg pozitīvu HHB un kompensētu aknu slimību Kontrolētos pētījumos 1 gadu ilga terapija ar lamivudīnu ievērojami nomāca HBV DNS replikāciju (34-57% pacientu rādītāji bija zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa (Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests, zemākais nosakāmais līmenis < 1,6 pg/ml)), normalizēja AlAT līmeni (40-72% pacientu), inducēja HbeAg serokonversiju (HbeAg zudums un HbeAb noteikšana ar HBV DNS zudumu [parastajos izmeklējumos], 16-18% pacientu), uzlaboja histoloģiskos rādītājus (38-52% pacientu Knodell histoloģiskās aktivitātes indekss [HAI] samazinājās vismaz par 2 punktiem) un samazināja fibrozes progresēšanu (3-17% pacientu) un pāreju cirozē.
Lamivudīna terapijas turpināšana vēl 2 gadus pacientiem, kuri nesasniedza HbeAg serokonversiju pirmajā kontrolētā pētījuma gadā, radīja turpmāku tiltveida fibrozes uzlabošanos. No pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 41/82 (50%) pacientu samazinājās aknu iekaisums un 40/56 (71%) pacientu ar HBV ne-YMDD mutāciju bija uzlabošanās. Tiltveida fibrozes uzlabošanos novēroja 19/30 (63%) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 22/44 (50%) pacientu ar mutāciju. Pieciem procentiem (3/56) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 13% pacientu (11/82) ar YMDD mutāciju novēroja aknu iekaisuma pasliktināšanos, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Fibrozes pāreju cirozē novēroja 4/68 (6%) pacientu ar YMDD mutāciju, bet nevienam pacientam ar ne-YMDD mutāciju.
Paplašinātas terapijas pētījumā ar aziātu grupas pacientiem (NUCB3018) HbeAg serokonversijas koeficients un AlAT normalizācijas koeficients pēc piecu gadu terapijas bija attiecīgi 48% (28/58) un 47% (15/32). HbeAg serokonversija bija paaugstināta pacientiem ar paaugstinātu AlAT līmeni: serokonversiju novēroja 77% (20/26) pacientu, kuriem AlAT līmenis pirms terapijas divas reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Pēc piecu gadu terapijas visiem pacientiem HBV DNS līmenis nebija nosakāms vai bija zemāks par līmeni pirms terapijas sākšanas.
Turpmākie klīniskā pētījuma rezultāti pēc to YMDD mutācijas stāvokļa ir apkopoti 2. tabulā.
9

2. tabula. Efektivitāte 5 gados atkarībā no YMDD stāvokļa (Āzijas pētījums) NUCB3018

HBV YMDD mutācijas stāvoklis HbeAg serokonversija

Pacienti, % (skaits)

YMDD1

ne-YMDD1

- Visi pacienti - Sākotnējais AlAT ≤1x NAR2 - Sākotnējais AlAT >2x NAR

38 (15/40) 9 (1/11) 60 (9/15)

72 (13/18) • (2/6) 100 (11/11)

HBV DNS nav nosakāma

- Sākotnēji3

5 (2/40)

6 (1/18)

- pēc 260 nedēļām4 negatīvs pozitīvs, bet mazāks nekā sākotnējais pozitīvs, bet lielāks nekā sākotnējais

8 (2/25) 92 (23/25)
0

0 100 (4/4)
0

AlAT normalizācija
- Sākotnējais normāls virs normas
- Pēc 260 nedēļām normāls virs normas, bet mazāks nekā sākotnējais virs normas, bet lielāks nekā sākotnējais

28 (11/40) 73 (29/40)
46 (13/28) 21 (6/28) 32 (9/28)

33 (6/18) 67 (12/18)
50 (2/4) 0
50 (2/4)

1

Pacienti ar YMDD mutāciju ir tie, kuriem kādā laikā piecu gadu laika posmā bija ≥5% HBV ar YMDD mutāciju.

Pacienti ar ne-HBV YMDD mutāciju ir pacienti, kuriem piecu gadu laika posmā >95% HBV bija bez šīs mutācijas.

2

Normas augšējā robeža

3

Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests (zemākais nosakāmais līmenis< 1,6 pg/ml

4

Chiron Quantiplex tests (zemākais nosakāmais līmenis 0,7 Meq/ml)

Histoloģiskai izvērtēšanai bija pieejami arī salīdzinošie dati atkarībā no YMDD statusa, bet tikai par trim gadiem. Pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 18/39 (46%) samazinājās nekrotiskā iekaisuma aktivitāte un 9/39 (23%) novēroja pasliktināšanos. No pacientiem ar ne-YMDD mutāciju 20/27 (74%) novēroja nekrotiskā iekaisuma aktivitātes samazināšanos un 2/27 (7%) novēroja pasliktināšanos.

Kad notikusi HbeAg serokonversija, seroloģiskā atbilde un klīniskā remisija pēc lamivudīna lietošanas pārtraukšanas parasti ir ilgstoša. Tomēr var rasties recidīvi pēc serokonversijas. Ilgtermiņa novērošanas pētījumā pacientiem, kam agrāk notikusi serokonversija un pārtraukta lamivudīna lietošana, vēlīns viroloģisks recidīvs radās 39% pētījuma dalībnieku. Tādēļ pēc HbeAg serokonversijas pacienti ir periodiski jānovēro, lai pārliecinātos, ka seroloģiskā un klīniskā atbilde saglabājas. Attiecībā uz pacientiem, kam nesaglabājas ilgstoša seroloģiskā atbilde, jāapsver iespēja veikt atkārtotu ārstēšanu ar lamivudīnu vai alternatīvu pretvīrusu līdzekli, lai atjaunotu HBV klīnisko kontroli.

Novērojot pacientus līdz 16 nedēļām pēc viena gada terapijas beigām, AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas daudz biežāk tika novērota pacientiem, kas bija saņēmuši lamivudīnu, salīdzinot ar pacientiem, kas bija saņēmuši placebo. 3. tabulā ir parādīta AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas no 52. līdz 68. nedēļai salīdzinājums pacientiem, kas pārtrauca lietot lamivudīnu 52. nedēļā, un pacientiem, kas tajos pašos pētījumos visu terapijas laiku saņēma placebo. To pacientu skaits, kam pēc

10

terapijas novēroja AlAT līmeņa paaugstināšanos kopā ar bilirubīna līmeņa pieaugumu, bija neliels un bija līdzīgs pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, un pacientiem, kuri saņēma placebo.

3. tabula. AlAT paaugstināšanās pēc terapijas 2 placebo kontrolētos pētījumos ar novērošanu bez aktīvas terapijas pieaugušajiem

Izmainītā vērtība

Pacienti ar AlAT paaugstināšanos/

Pacienti ar novērojumiem*

Lamivudīns

Placebo

AlAT  2x sākotnējā vērtība

37/137 (27%)

22/116 (19%)

AlAT  3x sākotnējā vērtība**

29/137 (21%)

9/116 (8%)

AlAT  2x sākotnējā vērtība un absolūtā AlAT vērtība  500 SV/l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

AlAT  2x sākotnējā vērtība; bilirubīns 2x NAR un  2x sākotnējā vērtība

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

*Katrs pacients var būt iekļauts vienā vai vairākās kategorijās

** salīdzināms ar 3. pakāpes toksiskumu saskaņā ar modificētajiem PVO kritērijiem

NAR= normas augšējā robeža

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HbeAg negatīvu HHB Sākotnējie dati liecina, ka lamivudīna efektivitāte pacientiem ar HbeAg negatīvu HHB ir līdzīga kā pacientiem ar HbeAg pozitīvu HHB, 71% pacientu novēroja HBV DNS supresiju līmenī zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa, 67% novēroja AlAT līmeņa normalizāciju un 38% HAI uzlabošanos pēc 1 gadu ilgas terapijas. Pārtraucot lamivudīna lietošanu, lielākajai daļai pacientu (70%) atsākās vīrusa replikācija. Ir pieejami dati no paplašinātās terapijas pētījuma ar HbeAg negatīviem pacientiem, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu (NUCAB3017). Pēc divu gadu terapijas šā pētījuma ietvaros, AlAT normalizāciju un HBV DNS līmeni zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa novēroja attiecīgi 30/60 (43%) un 32/68 (47%) pacientu un nekrotiskā iekaisuma rādītāju uzlabošanos 18/49 (37%) pacientu. No pacientiem ar HBV ne-YMDD mutāciju 14/22 (64%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 1/22 (5%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. No pacientiem ar YMDD mutāciju 4/26 (15%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 8/26 (31%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Nevienam pacientam nevienā no grupām nenotika progresēšana uz cirozi.

HBV YMDD mutācijas rašanās biežums un ietekme uz terapijas izraisīto atbildi Lamivudīna monoterapijas rezultātā notiek HBV YMDD mutācijas selekcija aptuveni 24% pacientu pēc viena gada terapijas, kas pieaug līdz 69% pēc 5 gadus ilgas terapijas. HBV YMDD mutācijas attīstība saistīta ar samazinātu terapijas izraisīto atbildi dažiem pacientiem, uz ko norāda paaugstinātais HBV DNS līmenis un AlAT pieaugums, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā, hepatīta pazīmju un simptomu progresēšana un/vai aknu nekrotiskā iekaisuma rādītāju pasliktināšanās. Ņemot vērā HBV YMDD mutācijas risku, lamivudīna monoterapijas saglabāšana nav piemērota pacientiem, kuriem pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas serumā ir nosakāma HBV DNS (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dubultaklā pētījumā HHB pacientiem ar HBV YMDD mutāciju un kompensētu aknu slimību (NUC20904) un samazinātu virusoloģisko un bioķīmisko atbildi uz lamivudīnu (n=95), adefovīra dipivoksila 10 mg vienu reizi dienā pievienošana lamivudīna 100 mg terapijai, kura tiek turpināta 52 nedēļas, izraisīja HBV DNS līmeņa samazināšanos vidēji par 4,6log10 kopijas/ml, salīdzinot ar vidējo pieaugumu 0,3 log10 kopijas/ml pacientiem, kuri saņēma lamivudīna monoterapiju. AlAT līmeņa normalizācija notika 31% (14/45) pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju, salīdzinot ar 6% (3/47), kuri saņēma tikai lamivudīnu. Vīrusu supresija otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un pacientiem turpināja uzlaboties viroloģiskā un bioķīmiskā atbildes reakcija.

Retrospektīvā pētījumā, lai noteiktu ar HBV DNS izlaušanos saistītos faktorus, 159 HbeAg pozitīvi aziātu izcelsmes pacienti tika ārstēti ar lamivudīnu, un viņus novēroja vidēji gandrīz 30 mēnešus.

11

Pacientiem, kuru organismā pēc 6 mēnešus (24 nedēļas) ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija pārsniedza 200 kopijas/ml, iespēja, ka attīstīsies YMDD mutācija, bija 60 % salīdzinājumā ar 8 % iespēju pacientiem, kuru organismā pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija bija mazāka par 200 kopijām/ml. YMDD mutācijas rašanās risks bija attiecīgi 63% un 13%, ja par robežvērtību pieņēma 1000 kopijas/ml (NUCB3009 un NUCB3018).
Pieredze attiecībā uz pacientiem ar dekompensētu aknu slimību Placebo kontrolēti pētījumi tika atzīti par nepiemērotiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un netika veikti. Nekontrolētos pētījumos, kur lamivudīns tika lietots pirms transplantācijas un tās laikā, tika uzrādīta efektīva HBV DNS supresija un AlAT normalizācija. Turpinot lamivudīna terapiju pēc transplantācijas, bija samazināta transplanta reinfekcija ar HBV, paaugstināts HbsAg zudums un 76100% viena gada izdzīvošanas rādītāji.
Kā paredzēts, sakarā ar vienlaicīgu imūnsupresiju HBV YMDD mutācijas rašanās rādītāji pēc 52 terapijas nedēļām bija augstāki (36%-64%) aknu transplantu pacientiem, salīdzinot ar imūnkompetentiem HHB pacientiem (14%-32%).
Pētījuma NUC20904 atklātās terapijas grupā tika iekļauti 40 pacienti (HbeAg negatīvi vai HbeAg pozitīvi) ar dekompensētu aknu slimību vai HBV recidīvu pēc aknu transplantācijas un YMDD mutāciju. Terapijai ar 100 mg lamivudīna pievienojot adefovīra dipivoksilu pa 10 mg vienu reizi dienā 52 nedēļas, tika panākta HBV DNS koncentrācijas samazināšanās par vidēji 4,6 log10 kopijām/ml. Pēc vienu gadu ilgas terapijas tika novērota arī aknu darbības uzlabošanās. Vīrusu supresijas pakāpe otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un lielākajai daļai pacientu uzlabojās aknu darbību raksturojošo parametru vērtības un saglabājās klīniskais ieguvums.
Pieredze attiecībā uz HHB pacientiem ar tālu progresējušu fibrozi vai cirozi Placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 651 pacients ar klīniski kompensētu hronisku hepatītu B un histoloģiski apstiprinātu fibrozi vai cirozi, lamivudīna lietošana (vidējais ilgums 32 mēneši) ievērojami samazināja vispārējo slimības progresijas pakāpi (34/436, 7,8% lietojot lamivudīnu, salīdzinot ar 38/215 (17,7% lietojot placebo, p=0,001), ko parāda ievērojami samazinātais to pacientu skaits, kuriem pieauga Child-Pugh rādītāji (15/436, 3,4% pret 19/215, 8,8%, p=0,023) vai attīstījās hepatocelulāra karcinoma (17/436, 3,9% pret 16/215, 7,4%, p=0,047). Vispārējās slimības progresijas pakāpe lamivudīna grupā bija augstāka pacientiem, kuriem bija nosakāma HBV YMDD DNS mutācija (23/209, 11%), salīdzinot ar pacientiem bez nosakāmas HBV YMDD mutācijas (11/221, 5%). Tomēr, slimības progresēšana YMDD pacientiem lamivudīna grupā bija zemāka nekā slimības progresēšana placebo grupā (attiecīgi 23/209, 11% pret 38/214, 18%). Apstiprinātu HbeAg serokonversiju novēroja 47% (118/252) pacientu, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu un 93% (320/345) pacientu, kuri saņēma lamivudīnu, pētījuma laikā kļuva HBV DNS negatīvi (VERSANT [1. versija], bDNS tests, zemākais nosakāmais līmenis <0,7 Meq/ml).
Pieredze attiecībā uz bērniem un pusaudžiem Placebo kontrolētos pētījumos ar 286 pacientiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem lamivudīns tika ordinēts bērniem un pusaudžiem ar kompensētu HHB. Šajā grupā galvenokārt ietilpa bērni ar minimālu hepatītu B. Bērniem vecumā no 2 līdz 11 gadiem tika izmantota deva 3 mg/kg vienreiz dienā (maksimāli 100 mg dienā), bet pusaudžiem no 12 gadu vecuma - 100 mg deva vienreiz dienā. Šīs devas vēl jāpamato. Atšķirība HbeAg serokonversijas (HbeAg un HBV DNS zudums ar HbeAv noteikšanu) biežumā, salīdzinot placebo ar lamivudīnu, šajā grupā nebija statistiski nozīmīga (biežums pēc viena gada bija 13% (12/95) placebo grupā pret 22% (42/191) lamivudīna grupā; p=0.057). HBV YMDD mutācijas sastopamība bija līdzīga kā pieaugušajiem un svārstījās no 19% 52. nedēļā līdz pat 45% pacientiem, kuri saņēma terapiju 24 mēnešus.
12

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Lamivudīns labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta un perorāli lietota lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir 80–85%. Pēc perorālas lietošanas vidējais laiks (tmax) maksimālās koncentrācijas (Cmax) sasniegšanai ir apmēram 1 stunda. Lietojot terapeitiskajā devā, t.i. 100 mg 1 reizi dienā, Cmax ir 1,1-1,5 g/ml un zemākā koncentrācija bija 0,015–0,020 g/ml.
Lietojot lamivudīnu kopā ar ēdienu, tmax bija ilgāks un Cmax zemāka (pazeminājās par līdz pat 47%). Tomēr absorbētā lamivudīna daudzums (pamatojoties uz AUC) netika ietekmēts, tādēļ lamivudīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede
Pētījumos par intravenozu ievadīšanu vidējais izkliedes tilpums bija 1,3 l/kg. Lamivudīnam ir lineāra farmakokinētika terapeitiskās devas robežās, un tam ir zema saistīšanās ar plazmas olbaltumiem (albumīnu). Ierobežoti dati norāda, ka lamivudīns iekļūst centrālajā nervu sistēmā un sasniedz cerebrospinālo šķīdumu (CSŠ). 2–4 stundas pēc perorālas lietošanas vidējā attiecība starp lamivudīna koncentrāciju CSŠ un serumā bija aptuveni 0,12.
Biotransformācija
Lamivudīns pārsvarā izdalās caur nierēm nepārmainītā veidā. Metabolītu mijiedarbība ar lamivudīnu ir maz iespējama, jo aknās metabolizējas neliels daudzums lamivudīna (5–10%) un tam ir maza saistīšanās spēja ar plazmas proteīniem.
Eliminācija
Lamivudīna vidējais sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 0,3 l/h/kg. Novērotais eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Lielākā lamivudīna daļa neizmainīta izdalās urīnā glomerulāras filtrācijas un aktīvas sekrēcijas veidā (organisku katjonu transportsistēma). Renālais klīrenss nodrošina aptuveni 70% lamivudīna izdalīšanos.
Īpašas pacientu grupas
Pētījumi pacientiem ar nieru bojājumu pierādīja, ka lamivudīna izdalīšanos ietekmē nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu bojājums lamivudīna farmakokinētiku neietekmē. Ierobežoti dati par pacientiem pēc aknu transplantācijas liecina, ka aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku, ja vien nepastāv arī nieru darbības traucējumi.
Lamivudīna farmakokinētiskās īpašības liecina, ka vecāka gadagājuma pacientiem normālas novecošanās radīta nieru darbības samazināšanās lamivudīna iedarbību būtiski neietekmē, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem lielu lamivudīna devu lietošana neizraisīja izteiktu toksisku ietekmi uz orgāniem. Lietojot maksimālās devas, tika novērota neliela ietekme uz aknu un nieru funkcionāliem rādītājiem, kas dažkārt bija saistīta ar aknu masas samazināšanos. Eritrocītu un neitrofīlo leikocītu skaita samazināšanās tika novērtēta kā izpausme, kam visticamāk ir klīniska nozīme. Šīs izpausmes klīniskos pētījumos radās reti.
13

Lamivudīns bakterioloģiskos testos neradīja mutagēnu ietekmi, taču līdzīgi daudziem nukleozīdu analogiem tam pierādīta aktivitāte in vitro citoģenētiskā raudzē un peļu limfomas raudzē. Lietojot lamivudīna devas, kas radīja apmēram 60–70 reizes lielāku koncentrāciju plazmā par gaidāmo klīnisko koncentrāciju plazmā, neradās genotoksiska ietekme in vivo. Tā kā lamivudīna in vitro mutagēnā ietekme netika apstiprināta in vivo testos, ir secināts, ka lamivudīns nerada genotoksiskas ietekmes risku pacientiem, kas saņem terapiju.
Reproduktivitātes pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogenitāti vai ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību. Ievadot lamivudīnu trušiem grūtniecības laikā devās, kas atbilst cilvēkiem izmantojamajām devām, tas izraisa agrīnu embrija bojāeju. Taču tas neizraisīja negatīvu ietekmi žurkām pat pie ļoti augstām sistēmiskām devām.
Ilgstošos karcinogenitātes pētījumos, lietojot lamivudīnu žurkām un pelēm, karcinogēna ietekme neradās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

:

Mikrokristāliskā celuloze

Cietes nātrija glikolāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds Makrogols 400 Polisorbāts 80 Sintētisks dzeltenais un sarkanais dzelzs oksīds

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Kārba satur 28 vai 84 apvalkotās tabletes dubultfolijas blisterī, kas laminēts ar polivinilhlorīdu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām

14

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 29. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
15

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zeffix 5 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 5 mg lamivudīna (Lamivudine). Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Saharoze 20% m/tilp. (4 g/20 ml) Metilparahidroksibenzoāts (E218) 1,5 mg/ml Propilparahidroksibenzoāts (E216) 0,18 mg/ml Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums iekšķīgai lietošanai Dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenā krāsā.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zeffix ir indicēts hroniska hepatīta B ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem ir:
• kompensēta aknu slimība ar pierādītu aktīvu vīrusa replikāciju, pastāvīgi paaugstinātu seruma alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmeni un histoloģiski pierādītu aktīvu aknu iekaisumu un/vai fibrozi. Lamivudīna terapijas uzsākšana var tikt apsvērta tikai gadījumos, kad terapija ar citu pretvīrusu līdzekli, kam ir augstāka ģenētiskā barjera pret rezistenci, nav pieejama vai piemērota(skatīt 5.1. apakšpunktu).
• dekompensēta aknu slimība– lietošanai kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids Terapija ar Zeffix jāuzsāk ārstam, kas ir pieredzējis hroniska hepatīta B ārstēšanā. Devas Pieaugušie Ieteicamā Zeffix deva ir 100 mg vienu reizi dienā. Lai samazinātu rezistences risku un panāktu ātru vīrusu supresiju, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību lamivudīns vienmēr jālieto kombinācijā ar otru līdzekli, kuram nav krusteniskās rezistences pret lamivudīnu. Terapijas ilgums Optimālais terapijas ilgums nav zināms.
16

• Pacientiem ar HBeAg pozitīvu hronisku hepatītu B (HHB) bez cirozes ārstēšana jāturpina, vismaz 6-12 mēnešus pēc tam, kad ir apstiprināta HBeAg serokonversija (HBeAg un HBV DNS zudums ar HBe antivielu noteikšanu), lai samazinātu viroloģiska recidīva risku, vai līdz HBsAg serokonversijai, vai līdz terapija kļūst neefektīva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc terapijas pārtraukšanas ir regulāri jākontrolē AlAT un HBV DNS līmenis serumā, lai atklātu iespējama vēlīna viroloģiska recidīva rašanos.
• Pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB (pirms-serdes mutāciju) bez cirozes ārstēšana jāturpina vismaz līdz HBs serokonversijai vai līdz saņemti pierādījumi, ka terapija vairs nav efektīva. Ilgstošas ārstēšanas gadījumā ieteicama regulāra novērtēšana, lai apstiprinātu, ka izvēlētās terapijas turpināšana pacientam joprojām ir piemērota.
• Pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai cirozi un aknu transplantācijas recipientiem terapijas pārtraukšana netiek rekomendēta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja lamivudīna lietošana tiek pārtraukta, pacienti periodiski jānovēro, lai noteiktu iespējamas hepatīta recidīva pazīmes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskā rezistence Pacientiem, kuriem ir HBeAg pozitīvs vai HBeAg negatīvs HHB, HBV YMDD (tirozīna-metionīnaaspartāta-aspartāta ķēdes) mutācijas rašanās var izraisīt terapeitiskās atbildes reakcijas mazināšanos pret lamivudīnu; par to liecina HBV DNS un AlAT līmeņa paaugstināšanās, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā. Lai mazinātu rezistences risku pacientiem, kas saņem lamivudīnu monoterapijas veidā, saskaņā ar ārstēšanas vadlīnijām ir jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana, ja HBV DNS līmenis serumā saglabājas nosakāms pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ārstējot pacientus, kuriem ir vienlaicīga HIV infekcija un kuri saņem vai plāno saņemt ārstēšanu ar lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV infekcijas ārstēšanai parakstītā lamivudīna deva (parasti pa 150 mg divreiz dienā kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem).
Īpašas pacientu grupas
Nieru bojājums Pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu nieru bojājumu samazinātā renālā klīrensa dēļ palielinās lamivudīna koncentrācija serumā (AUC). Tādēļ pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min deva jāsamazina. Ja nepieciešama Zeffix deva, kas mazāka par 100 mg, jāordinē šķīdums perorālai lietošanai (skatīt 1. tabulu).
1. tabula. Zeffix dozēšana pacientiem ar samazinātu renālo klīrensu

Kreatinīna klīrenss ml/min

Zeffix šķīduma iekšķīgai lietošanai pirmā deva

Uzturošā deva Vienu reizi dienā

no 30 līdz < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

no 15 līdz < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

no 5 līdz < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

<5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

Pieejamie dati par pacientiem, kam tika veikta intermitējoša hemodialīze (4 stundu dialīze 2 – 3 reizes nedēļā vai mazāk), liecina, ka pēc lamivudīna pirmās devas samazināšanas atbilstoši pacienta kreatinīna klīrensam turpmāka devas pielāgošana dialīzes laikā nav nepieciešama.

17

Aknu bojājums Dati, kas iegūti par pacientiem ar aknu bojājumu, tai skaitā pacientiem ar aknu slimībām beigu stadijās, kuri gaida transplantāciju, liecina, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Pamatojoties uz šiem datiem, pacientiem ar aknu bojājumu devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien to nepavada arī nieru bojājums.
Gados vecāki cilvēki Normālam novecošanās procesam, ko pavada nieru darbības pavājināšanās, nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējo lamivudīna iedarbību gados vecākiem pacientiem, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min.
Pediatriskā populācija Zeffix drošums un efektivitāte, lietojot zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.4. un 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids Iekšķīgi. Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hepatīta paasināšanās
Paasinājums ārstēšanas laikā Spontāna hroniska B hepatīta paasināšanās notiek salīdzinoši bieži un tai raksturīga pārejoša AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā. Pēc antivīrusu terapijas uzsākšanas, pazeminoties HBV DNS līmenim serumā, dažiem pacientiem var paaugstināties AlAT līmenis serumā. Pacientiem ar kompensētu aknu slimību reizē ar šo AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā parasti nenovēroja palielinātu bilirubīna koncentrāciju serumā vai aknu dekompensācijas pazīmes.
Pagarinātas terapijas laikā ir identificētas HBV vīrusu subpopulācijas (HBV YMDD mutācija) ar samazinātu jutību pret lamivudīnu. Dažiem pacientiem HBV YMDD mutācijas attīstība var izraisīt hepatīta paasinājumu, ko primāri nosaka pēc seruma AlAT paaugstināšanās un HBV DNS atkārtotas rašanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir HBV YMDD mutācija, saskaņā ar terapijas vadlīnijām jāapsver terapijas maiņa uz alternatīvu līdzekli, kuram nav krusteniskas rezistences pret lamivudīnu, vai šāda alternatīva līdzekļa pievienošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Paasinājums pēc ārstēšanas pārtraukšanas Pacientiem, kuri pārtraukuši B hepatīta ārstēšanu, novērots akūts hepatīta paasinājums, ko parasti atklāj pēc AlAT līmeņa paaugstināšanās serumā un atkārtotas HBV DNS parādīšanās. III fāzes kontrolētos pētījumos, veicot novērošanu bez aktīvas ārstēšanas, AlAT līmeņa paaugstināšanās (vairāk nekā 3 reizes, salīdzinot ar sākumstāvokli) biežums pēc ārstēšanas pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, bija lielāks (21%) nekā tiem, kuri saņēma placebo (8%). Taču pacientu daļa, kuriem pēc ārstēšanas AlAT līmeņa paaugstināšanās saistījās ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos, bija maza un abās ārstēšanas grupās līdzīga (skatīt 3. tabulā 5.1. apakšpunktā). Ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem vairumā gadījumu AlAT līmeņa paaugstināšanās tika novērota laikā no 8. līdz 12. nedēļai pēc ārstēšanas. Vairums gadījumu bija pašierobežojoši, tomēr ir konstatēti daži letāli iznākumi. Ja Zeffix terapija tiek pārtraukta, pacienti regulāri jānovēro gan klīniski, gan veicot seruma aknu funkcionālos testus (AlAT un bilirubīna līmeni) vismaz četrus mēnešus un vēlāk pēc klīniskām indikācijām.
Paasinājums pacientiem ar dekompensētu cirozi Transplantātu recipientiem un pacientiem ar dekompensētu cirozi pastāv lielāks aktīvas vīrusa
18

replikācijas risks. Sakarā ar kritisku aknu funkciju šiem pacientiem hepatīta reaktivācija, pārtraucot lamivudīna lietošanu, vai efektivitātes zudums ārstēšanas laikā var izraisīt smagu un pat letālu dekompensāciju. Šiem pacientiem ārstēšanas laikā jākontrolē klīniskie, virusoloģiskie un seroloģiskie rādītāji, kas saistīti ar hepatītu B, aknu un nieru funkcijas un antivirālā atbilde (vismaz reizi mēnesī) un, ja terapija kāda iemesla dēļ tiek pārtraukta, vismaz 6 mēnešus pēc tās. Pie laboratoriskajiem rādītājiem, ko nepieciešams kontrolēt, pieder ( kā minimums) seruma AlAT, bilirubīns, albumīns, urīnvielas slāpeklis asinīs, kreatinīns un virusoloģiskais stāvoklis: HBV antigēns/antiviela un seruma HBV DNS koncentrācija, ja iespējams. Pacientiem, kam ārstēšanas laikā vai pēc tās rodas aknu mazspējas pazīmes, pēc vajadzības šie rādītāji jākontrolē biežāk.
Nav pietiekami daudz datu par lamivudīna terapijas atsākšanas ieguvumu pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas parādās hepatīta recidīva pazīmes.
Mitohondriju disfunkcija
In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai. Galvenās ziņotās blakusparādības bija hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija), vielmaiņas traucējumi (hiperlipāzēmija). Ir ziņots par dažiem vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Neiroloģiskie traucējumi var būt pārejoši vai paliekoši. Katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai, attiecīgu pazīmju vai simptomu gadījumā jāveic klīniska un laboratoriska novērošana, un tie pilnībā jāizmeklē, lai konstatētu iespējamu mitohondriju disfunkciju.
Pediatriskā populācija Lamivudīns ir ticis lietots bērniem (no 2 gadu vecuma) un pusaudžiem ar kompensētu hronisku B hepatītu. Taču datu ir maz, tāpēc lamivudīna lietošana šai pacientu grupai pašlaik netiek ieteikta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Delta hepatīts vai C hepatīts Lamivudīna efektivitāte pacientiem, kuriem ir Delta hepatīta vai C hepatīta koinfekcija, nav noteikta, tādēļ jāievēro piesardzība.
Imūnsupresīva terapija Datu par lamivudīna lietošanu HBeAg negatīviem (pirms-serdes mutāciju) pacientiem un pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem arī imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā pretvēža ķīmijterapiju, ir maz. Šādiem pacientiem lamivudīns jālieto piesardzīgi.
Uzraudzība Zeffix terapijas laikā pacienti ir regulāri jānovēro. AlAT un HBV DNS līmenis serumā jānosaka reizi trīs mēnešos, un HbeAg pozitīviem pacientiem HbeAg jānosaka reizi sešos mēnešos.
HIV koinfekcija
Ārstējot pacientus ar HIV koinfekciju, kuri pašlaik lieto vai kuriem tiek plānots terapijā izmantot lamivudīnu vai lamivudīna-zidovudīna kombināciju, jāsaglabā HIV ārstēšanai paredzētā lamivudīna deva (parasti 150 mg divas reizes dienā, kombinējot ar citiem pretretrovīrusu preparātiem). Pacientiem ar HIV koinfekciju, kuriem nav nepieciešama pretretrovīrusu terapija, hroniska B hepatīta ārstēšanā izmantojot lamivudīnu vienu pašu, pastāv HIV mutācijas risks.
B hepatīta transmisija
Informācijas par augļa inficēšanos ar B hepatīta vīrusu no mātes organisma, ja sieviete grūtniecības laikā lieto lamivudīnu, ir maz. Zīdaiņiem jāveic ieteicamā B hepatīta vīrusa standartvakcinācija.
19

Pacienti jābrīdina, ka nav pierādīts, ka lamivudīna terapija samazina B hepatīta vīrusu transmisijas risku uz apkārtējiem, tāpēc joprojām jāievēro attiecīgi piesardzības pasākumi.
Mijiedarbība ar citām zālēm
Zeffix nedrīkst lietot kombinācijā ar jebkādiem citiem lamivudīnu saturošiem medikamentiem vai emtricitabīnu saturošiem medikamentiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgvielu nepanesamība
Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.
Diabēta pacientiem jādara zināms, ka katra perorālā šķīduma deva (100 mg = 20 ml) satur 4 g saharozes.
Šķīdums iekšķīgai lietošanai satur propil un metilparahidroksibenzoātu. Šie produkti dažiem cilvēkiem var radīt alerģiskas reakcijas. Šīs reakcijas var būt novēlotas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Metaboliskā mijiedarbība ir maz ticama sakarā ar ierobežotu metabolismu un saistīšanos ar plazmas proteīniem, kā arī neizmainītas vielas gandrīz pilnīgu izdalīšanos caur nierēm.
Lamivudīns pārsvarā izdalās aktīvas organisku katjonu sekrēcijas veidā. Jāapsver iespējamā mijiedarbība, lietojot to kopā ar citiem medikamentiem, īpaši, ja to galvenais eliminācijas veids ir aktīva renāla ekskrēcija ar organisku katjonu transporta sistēmas palīdzību, kā, piemēram, trimetoprimam. Citi medikamenti (piemēram, ranitidīns, cimetidīns) tikai daļēji eliminējas šādā ceļā, un tiem mijiedarbība ar lamivudīnu nav pierādīta.
Vielām, kas pārsvarā izdalās aktīvas organisku anjonu sekrēcijas ceļā vai glomerulāras filtrācijas ceļā, ir maz ticama klīniski nozīmīga mijiedarbība ar lamivudīnu. 160 mg/ 800 mg trimetoprima/ sulfametoksazola lietošana palielināja lamivudīna ekspozīciju par apmēram 40%. Lamivudīns neietekmēja trimetoprima vai sulfametoksazola farmakokinētiku. Tomēr, ja pacientam nav nieru bojājuma, lamivudīna devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietojot zidovudīnu vienlaikus ar lamivudīnu, tika novērota neliela zidovudīna Cmax palielināšanās (par 28%), tomēr kopējā koncentrācija (AUC) būtiski nemainījās. Zidovudīns neietekmēja lamivudīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vienlaikus lietojot lamivudīnu un alfa interferonu, farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Lietojot lamivudīnu kopā ar bieži pielietotiem imūnsupresīviem līdzekļiem (piemēram, ciklosporīnu A) klīniski nozīmīga nelabvēlīga mijiedarbība netika novērota. Tomēr oficiāli pētījumi par mijiedarbību nav veikti.
Emtricitabīns Līdzīgu īpašību dēļ Zeffix nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, ar emtricitabīnu. Turklāt Zeffix nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kuras satur lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kladribīns In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās
20

atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu. Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sorbīts Sorbīta šķīduma (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) un vienas 300 mg devas lamivudīna (pieaugušu HIV pacientu dienas deva) šķīduma iekšķīgai lietošanai vienlaicīgas lietošanas rezultāts bija no devas atkarīgs lamivudīna iedarbības (AUC) samazinājums par 14%, 32% un 36% un lamivudīna Cmax samazinājums par 28%, 52% un 55% pieaugušajiem. Ja iespējams, izvairieties no Zeffix ilgstošas lietošanas vienlaicīgi ar zālēm, kuras satur sorbītu vai citus daudzvērtīgos spirtus vai monosaharīdu spirtus ar osmotisku iedarbību (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu, maltītu). Apsveriet biežākas HIV-1 vīrusa slodzes pārbaudes, ja nav iespējams izvairīties no ilgstošas vienlaicīgas lietošanas.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Lamivudīna pētījumi ar dzīviniekiem liecina par biežākiem embriju agrīnas bojāejas gadījumiem trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka lamivudīns šķērso placentāro barjeru cilvēka organismā.
Par cilvēkiem pieejamie dati no Pretretrovīrusu grupas zāļu grūtniecības reģistra, kurā apkopota informācija par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles pirmajā trimestrī, un par vairāk nekā 1000 gadījumiem, kad grūtnieces lietojušas šīs zāles otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par patoloģijas izraisošu iedarbību vai ietekmi uz augli vai jaundzimušo. Mazāk nekā 1% šo sieviešu tika ārstēta HBV infekcija, bet lielākajai daļai tika ārstēta HIV infekcija, lietojot šīs zāles lielākā devā un kopā ar citām zālēm. Zeffix var lietot grūtniecības laikā, ja tas ir klīniski nepieciešams. Ja pacientes tiek ārstētas ar lamivudīnu un zāļu lietošanas laikā iestājas grūtniecība, ir jāapsver hepatīta recidīva iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.
Barošana ar krūti
Pamatojoties uz informāciju par HIV ārstēšanu 200 mātes/bērna pāriem, zīdaiņiem, kuru mātes zīdīšanas perioda laikā saņēmušas terapiju pret HIV, lamivudīna koncentrācija serumā ir ļoti maza (mazāk nekā 4% no koncentrācijas mātes serumā) un pakāpeniski samazinās līdz nenosakāmam līmenim, ar krūti barotam zīdainim sasniedzot 24 nedēļu vecumu. Kopējais lamivudīna daudzums, ko uzņem ar krūti barots zīdainis, ir ļoti mazs, tādēļ visticamāk sasniegtā lamivudīna koncentrācija būs ar suboptimālu pretvīrusu ietekmi. B hepatīts mātei nav kontrindikācija zīdīšanai, ja dzemdību laikā tiek veikta B hepatīta profilaksei atbilstoša jaundzimušā aprūpe, un nav pierādījumu, ka maza lamivudīna koncentrācija mātes pienā izraisa blakusparādības zīdainim. Tādēļ ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei, var apsvērt bērna barošanu ar krūti, ja māte zīdīšanas periodā saņem lamivudīna terapiju pret HBV. Ja, neraugoties uz adekvātu profilaksi, HBV no mātes ticis nodots bērnam, jāapsver zīdīšanas pārtraukšana, lai mazinātu pret lamivudīnu rezistentu HBV mutāciju rašanās risku zīdainim.
Fertilitāte
Reproduktīvie pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Mitohondriju disfunkcija
In vitro un in vivo ir konstatēts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir saņemti ziņojumi par mitohondriju disfunkciju zīdaiņiem, kuri intrauterīni un /vai postnatāli bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
21

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar lamivudīnu ziņots par savārgumu un nogurumu. Apsverot pacienta spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un lamivudīna iespējamās blakusparādības.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Blakusparādību un laboratoro izmaiņu (izņemot AlAT un KFK līmeņa paaugstināšanos, skat. tālāk) biežums placebo un lamivudīna grupas pacientiem bija līdzīgs. Biežāk novērotās blakusparādības bija vispārējs vājums un nogurums, elpceļu infekcijas, rīkles un mandeļu kairinājums, galvassāpes, diskomforta sajūta un sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana un caureja.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, sadalot tās pa organisma sistēmām un pēc sastopamības. Sastopamības kategorija norādītas tikai tām blakusparādībām, kam ir vismaz iespējama cēloniska saistība ar lamivudīnu. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz 1/10), retāk (1/1000 līdz 1/100), reti (1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti (1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Blakusparādībām piešķirtās sastopamības kategorijas galvenokārt pamatojas uz pieredzi, kas iegūta klīniskos pētījumos, kuros kopumā 1171 pacients ar hronisku B hepatītu saņēma lamivudīnu 100 mg devā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Angioneirotiskā tūska

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti

Laktacidoze

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

AlAT līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ir ziņojumi par hepatīta paasinājumiem ārstēšanas laikā un pēc lamivudīna atcelšanas, kas sākotnēji

tika atklāti, konstatējot AlAT līmeņa paaugstināšanos serumā. Vairums no gadījumiem bija

pašierobežojoši, tomēr ļoti reti tika novēroti arī letāli iznākumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

KFK līmeņa paaugstināšanās

Bieži

Muskuļu bojājumi, tai skaitā mialģija un krampji*

Nav zināmi

Rabdomiolīze

* III fāzes pētījumos lamivudīna terapijas grupā novērotais sastopamības biežums nepārsneidza to, kas

novērots placebo grupā

Pediatriskā populācija Ņemot vērā mazo datu apjomu par 2 – 17 gadus veciem bērniem, nav atklāta jauna drošuma informācija, salīdzinot ar pieaugušajiem.

22

Citas īpašas pacientu grupas
Pacientiem ar HIV infekciju ir ziņots par pankreatīta un perifēras neiropātijas (vai parestēzijas) gadījumiem. Pacientiem ar hronisku hepatītu B netika novērotas šādu gadījumu rašanās biežuma atšķirības, ārstējot tos ar placebo vai lamivudīnu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lietojot ļoti lielas lamivudīna devas akūtos pētījumos ar dzīvniekiem, toksiska ietekme ne uz vienu no orgāniem neradās. Pieejamā informācija par perorālas pārdozēšanas sekām cilvēkam ir ierobežota. Letālu gadījumu nebija un pacienti atveseļojās. Nav specifisku pazīmju vai simptomu pēc kuriem nosaka pārdozēšanu.
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro un pēc nepieciešamības jāpielieto parastā balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā varētu veikt ilgstošu hemodialīzi, lai gan šī iespēja nav pētīta.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF05.
Lamivudīns ir pretvīrusu līdzeklis, kas darbojas pret hepatīta B vīrusu visās pētītajās šūnu rindās un eksperimentāli inficētos dzīvniekos.
Lamivudīns gan inficētajās, gan neinficētajās šūnās metabolizējas par trifosfāta (TF) atvasinājumu, kas ir pirmvielas aktīvā forma. Trifosfāta intracelulārais eliminācijas pusperiods hepatocītos in vitro ir 17– 19 stundas. Lamivudīna TF darbojas kā HBV vīrusa polimerāzes substrāts.
Lamivudīna TF, iekļaujoties DNS ķēdē un sekojoši to pārraujot, bloķē turpmāko vīrusa DNS veidošanos.
Lamivudīna TF nekavē normālu šūnu dezoksinukleotīda metabolismu. Tas nedaudz inhibē zīdītāju DNS  un  polimerāzes. Bez tam lamivudīna TF ir neliela ietekme uz DNS daudzumu zīdītāju šūnā.
Raudzēs par darbīgās vielas ietekmi uz mitohondriju struktūru un DNS daudzumu un funkciju lamivudīns neradīja nozīmīgu toksisku ietekmi. Tas ļoti nedaudz mazināja DNS daudzumu mitohondrijos, tas neiekļaujas mitohodriju DNS pastāvīgi un nedarbojas kā mitohondriju DNS gamma polimerāzes inhibitors.
Klīniskā pieredze
Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HBeAg pozitīvu HHB un kompensētu aknu slimību Kontrolētos pētījumos 1 gadu ilga terapija ar lamivudīnu ievērojami nomāca HBV DNS replikāciju (34-57% pacientu rādītāji bija zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa (Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests, zemākais nosakāmais līmenis < 1,6 pg/ml)), normalizēja ALAT līmeni (40-72% pacientu), inducēja HBeAg serokonversiju (HBeAg zudums un HBeAb noteikšana HBV
23

DNS zudumu [parastajos izmeklējumos], 16-18% pacientu), uzlaboja histoloģiskos rādītājus (38-52% pacientu Knodell histoloģiskās aktivitātes indekss [HAI] samazinājās vismaz par 2 punktiem) un samazināja fibrozes progresēšanu (3-17% pacientu) un pāreju cirozē.

Lamivudīna terapijas turpināšana vēl 2 gadus pacientiem, kuri nesasniedza HBeAg serokonversiju pirmajā kontrolētā pētījuma gadā, radīja turpmāku tiltveida fibrozes uzlabošanos. No pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 41/82 (50%) pacientu samazinājās aknu iekaisums un 40/56 (71%) pacientu ar HBV ne-YMDD mutāciju bija uzlabošanās. Tiltveida fibrozes uzlabošanos novēroja 19/30 (63%) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 22/44 (50%) pacientu ar YMDD mutāciju. Pieciem procentiem (3/56) pacientu ar ne-YMDD mutāciju un 13% pacientu (11/82) ar YMDD mutāciju novēroja aknu iekaisuma pasliktināšanos, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Fibrozes pāreju cirozē novēroja 4/68 (6%) pacientu ar YMDD mutāciju, bet nevienam pacientam ar ne-YMDD mutāciju.

Paplašinātas terapijas pētījumā ar aziātu grupas pacientiem (NUCB3018) HBeAg serokonversijas koeficients un AlAT normalizācijas koeficients pēc piecu gadu terapijas bija attiecīgi 48% (28/58) un 47% (15/32). HBeAg serokonversija bija paaugstināta pacientiem ar paaugstinātu AlAT līmeni: serokonversiju novēroja 77% (20/26) pacientu, kuriem AlAT līmenis pirms terapijas divas reizes pārsniedza normas augšējo robežu. Pēc piecu gadu terapijas visiem pacientiem HBV DNS līmenis nebija nosakāms vai bija zemāks par līmeni pirms terapijas sākšanas.

Turpmākie klīniskā pētījuma rezultāti pēc to YMDD mutācijas stāvokļa ir apkopoti 2. tabulā.

2. tabula. Efektivitāte 5 gados atkarībā no YMDD stāvokļa (Āzijas pētījums) NUCB3018

HBV YMDD mutācijas stāvoklis

Pacienti, % (skaits)

YMDD1

ne-YMDD1

HBeAg serokonversija

-Visi pacienti - Sākotnējais AlAT ≤1 x NAR2
- Sākotnējais AlAT >2 x NAR

38 (15/40) 9 (1/11) 60 (9/15)

72 (13/18) 33 (2/6) 100 (11/11)

HBV DNS nav nosakāma

- Sākotnēji3

5 (2/40)

6 (1/18)

- pēc 260 nedēļām4 negatīvs pozitīvs, bet mazāks nekā sākotnējais pozitīvs, bet lielāks nekā sākotnējais

8 (2/25) 92 (23/25)
0

0 100 (4/4)
0

AlAT normalizācija

- Sākotnējais normāls virs normas

28 (11/40) 73 (29/40)

33 (6/18) 67 (12/18)

- Pēc 260 nedēļām normāls virs normas, bet mazāks nekā sākotnējais virs normas, bet lielāks nekā sākotnējais

46 (13/28) 21 (6/28) 32 (9/28)

50 (2/4) 0
50 (2/4)

1

Pacienti ar YMDD mutāciju ir tie, kuriem kādā laikā piecu gadu laika posmā bija ≥5% HBV ar YMDD mutāciju.

Pacienti ar ne-HBV YMDD mutāciju ir pacienti, kuriem piecu gadu laika posmā >95% HBV bija bez šīs mutācijas.

2

Normas augšējā robeža

3

Abbott Genostics šķīduma hibridizācijas tests (zemākais nosakāmais līmenis < 1,6 pg/ml

24

4

Chiron Quantiplex tests (zemākais nosakāmais līmenis 0,7 Meq/ml)

Histoloģiskai izvērtēšanai bija pieejami arī salīdzinošie dati atkarībā no YMDD statusa, bet tikai par trim gadiem. Pacientiem ar HBV YMDD mutāciju 18/39 (46%) samazinājās nekrotiskā iekaisuma aktivitāte un 9/39 (23%) novēroja pasliktināšanos. No pacientiem ar ne-YMDD mutāciju 20/27 (74%) novēroja nekrotiskā iekaisuma aktivitātes samazināšanos un 2/27 (7%) novēroja pasliktināšanos.

Kad notikusi HBeAg serokonversija, seroloģiskā atbilde un klīniskā remisija pēc lamivudīna lietošanas pārtraukšanas parasti ir ilgstoša. Tomēr var rasties recidīvi pēc serokonversijas. Ilgtermiņa novērošanas pētījumā pacientiem, kam agrāk notikusi serokonversija un pārtraukta lamivudīna lietošana, vēlīns viroloģisks recidīvs radās 39% pētījuma dalībnieku. Tādēļ pēc HBeAg serokonversijas pacienti ir periodiski jānovēro, lai pārliecinātos, ka seroloģiskā un klīniskā atbilde saglabājas. Attiecībā uz pacientiem, kam nesaglabājas ilgstoša seroloģiskā atbilde, jāapsver iespēja veikt atkārtotu ārstēšanu ar lamivudīnu vai alternatīvu pretvīrusu līdzekli, lai atjaunotu HBV klīnisko kontroli.

Novērojot pacientus līdz 16 nedēļām pēc viena gada terapijas beigām, AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas daudz biežāk tika novērota pacientiem, kas bija saņēmuši lamivudīnu, salīdzinot ar pacientiem, kas bija saņēmuši placebo. 3. tabulā ir parādīta AlAT līmeņa paaugstināšanās pēc terapijas no 52. līdz 68. nedēļai salīdzinājums pacientiem, kas pārtrauca lietot lamivudīnu 52. nedēļā, un pacientiem, kas tajos pašos pētījumos visu terapijas laiku saņēma placebo. To pacientu skaits, kam pēc terapijas novēroja AlAT līmeņa paaugstināšanos kopā ar bilirubīna līmeņa pieaugumu, bija neliels un bija līdzīgs pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu, un pacientiem, kuri saņēma placebo.

3. tabula. ALAT paaugstināšanās pēc terapijas 2 placebo kontrolētos pētījumos ar novērošanu bez aktīvas terapijas pieaugušajiem

Izmainītā vērtība

Pacienti ar ALAT paaugstināšanos/

Pacienti ar novērojumiem*

Lamivudīns

Placebo

AlAT  2x sākotnējā vērtība

37/137 (27%)

22/116 (19%)

AlAT  3x sākotnējā vērtība**

29/137 (21%)

9/116 (8%)

AlAT  2x sākotnējā vērtība un absolūtā ALAT vērtība  500 SV/l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

AlAT  2x sākotnējā vērtība; bilirubīns 2x NAR un  2x sākotnējā vērtība

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

*Katrs pacients var būt iekļauts vienā vai vairākās kategorijās

** salīdzināms ar 3. pakāpes toksiskumu saskaņā ar modificētajiem PVO kritērijiem

NAR= normas augšējā robeža

Pieredze attiecībā uz pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB Sākotnējie dati liecina, ka lamivudīna efektivitāte pacientiem ar HBeAg negatīvu HHB ir līdzīga kā pacientiem ar HBeAg pozitīvu HHB, 71% pacientu novēroja HBV DNS supresiju līmenī zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa, 67% novēroja AlAT līmeņa normalizāciju un 38% HAI uzlabošanos pēc 1 gadu ilgas terapijas. Pārtraucot lamivudīna lietošanu, lielākajai daļai pacientu (70%) atsākās vīrusa replikācija. Ir pieejami dati no paplašinātās terapijas pētījuma ar HBeAg negatīviem pacientiem, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu (NUCAB3017). Pēc divu gadu terapijas šā pētījuma ietvaros, AlAT normalizāciju un HBV DNS līmeni zem ar testa sistēmu nosakāmā minimālā līmeņa novēroja attiecīgi 30/60 (43%) un 32/68 (47%) pacientu un nekrotiskā iekaisuma rādītāju uzlabošanos 18/49 (37%) pacientu. No pacientiem ar HBV ne-YMDD mutāciju 14/22 (64%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 1/22 (5%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. No pacientiem ar YMDD mutāciju 4/26 (15%) novēroja nekrotiskā iekaisuma rādītāju samazināšanos un 8/26 (31%) stāvoklis pasliktinājās, salīdzinot ar stāvokli pirms terapijas. Nevienam pacientam nevienā no grupām nenotika progresēšana uz cirozi.

HBV YMDD mutācijas rašanās biežums un ietekme uz terapijas izraisīto atbildi

25

Lamivudīna monoterapijas rezultātā notiek HBV YMDD mutācijas selekcija aptuveni 24% pacientu pēc viena gada terapijas, kas pieaug līdz 69% pēc 5 gadus ilgas terapijas. HBV YMDD mutācijas attīstība saistīta ar samazinātu terapijas izraisīto atbildi dažiem pacientiem, uz ko norāda paaugstinātais HBV DNS līmenis un AlAT pieaugums, salīdzinot ar iepriekšējo līmeni terapijas laikā, hepatīta pazīmju un simptomu progresēšana un/vai aknu nekrotiskā iekaisuma rādītāju pasliktināšanās. Ņemot vērā HBV YMDD mutācijas risku, lamivudīna monoterapijas saglabāšana nav piemērota pacientiem, kuriem pēc 24 nedēļas ilgas vai ilgākas terapijas serumā ir nosakāma HBV DNS (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Dubultaklā pētījumā HHB pacientiem ar HBV YMDD mutāciju un kompensētu aknu slimību (NUC20904) un samazinātu virusoloģisko un bioķīmisko atbildi uz lamivudīnu (n=95), adefovīra dipivoksila 10 mg vienu reizi dienā pievienošana lamivudīna 100 mg terapijai, kura tiek turpināta 52 nedēļas, izraisīja HBV DNS līmeņa samazināšanos vidēji par 4,6log10 kopijas/ml, salīdzinot ar vidējo pieaugumu 0,3 log10 kopijas/ml pacientiem, kuri saņēma lamivudīna monoterapiju. AlAT līmeņa normalizācija notika 31% (14/45) pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju, salīdzinot ar 6% (3/47), kuri saņēma tikai lamivudīnu. Vīrusu supresija otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un pacientiem turpināja uzlaboties viroloģiskā un bioķīmiskā atbildes reakcija.
Retrospektīvā pētījumā, lai noteiktu ar HBV DNS izlaušanos saistītos faktorus, 159 HBeAg pozitīvi aziātu izcelsmes pacienti tika ārstēti ar lamivudīnu, un viņus novēroja vidēji gandrīz 30 mēnešus. Pacientiem, kuru organismā pēc 6 mēnešus (24 nedēļas) ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija pārsniedza 200 kopijas/ml, iespēja, ka attīstīsies YMDD mutācija, bija 60 % salīdzinājumā ar 8 % iespēju pacientiem, kuru organismā pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas ar lamivudīnu HBV DNS koncentrācija bija mazāka par 200 kopijām/ml. YMDD mutācijas rašanās risks bija attiecīgi 63% un 13%, ja par robežvērtību pieņēma 1000 kopijas/ml (NUCB3009 un NUCB3018).
Pieredze attiecībā uz pacientiem ar dekompensētu aknu slimību Placebo kontrolēti pētījumi tika atzīti par nepiemērotiem pacientiem ar dekompensētu aknu slimību un netika veikti. Nekontrolētos pētījumos, kur lamivudīns tika lietots pirms transplantācijas un tās laikā, tika uzrādīta efektīva HBV DNS supresija un AlAT normalizācija. Turpinot lamivudīna terapiju pēc transplantācijas, bija samazināta transplanta reinfekcija ar HBV, paaugstināts HBsAg zudums un 76100% viena gada izdzīvošanas rādītāji.
Kā paredzēts, sakarā ar vienlaicīgu imūnsupresiju HBV YMDD mutācijas rašanās rādītāji pēc 52 terapijas nedēļām bija augstāki (36%-64%) aknu transplantu pacientiem, salīdzinot ar imūnkompetentiem HHB pacientiem (14%-32%).
Pētījuma NUC20904 atklātās terapijas grupā tika iekļauti 40 pacienti (HBeAg negatīvi vai HBeAg pozitīvi) ar dekompensētu aknu slimību vai HBV recidīvu pēc aknu transplantācijas un YMDD mutāciju. Terapijai ar 100 mg lamivudīna pievienojot adefovīra dipivoksilu pa 10 mg vienu reizi dienā 52 nedēļas, tika panākta HBV DNS koncentrācijas samazināšanās par vidēji 4,6 log10 kopijām/ml. Pēc vienu gadu ilgas terapijas tika novērota arī aknu darbības uzlabošanās. Vīrusu supresijas pakāpe otrajā terapijas gadā līdz 104. pētījuma nedēļai tika uzturēta (turpinošais pētījums NUC20917) ar kombinētu terapiju, un lielākajai daļai pacientu uzlabojās aknu darbību raksturojošo parametru vērtības un saglabājās klīniskais ieguvums.
Pieredze attiecībā uz HHB pacientiem ar tālu progresējušu fibrozi vai cirozi Placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 651 pacients ar klīniski kompensētu hronisku hepatītu B un histoloģiski apstiprinātu fibrozi vai cirozi, lamivudīna lietošana (vidējais ilgums 32 mēneši) ievērojami samazināja vispārējo slimības progresijas pakāpi (34/436, 7,8% lietojot lamivudīnu, salīdzinot ar 38/215 (17,7% lietojot placebo, p=0,001), ko parāda ievērojami samazinātais to pacientu skaits, kuriem pieauga Child-Pugh rādītāji (15/436, 3,4% pret 19/215, 8,8%, p=0,023) vai attīstījās hepatocelulāra karcinoma (17/436, 3,9% pret 16/215, 7,4%, p=0,047). Vispārējās slimības progresijas pakāpe lamivudīna grupā bija augstāka pacientiem, kuriem bija nosakāma HBV YMDD DNS mutācija (23/209, 11%), salīdzinot ar pacientiem bez nosakāmas HBV YMDD mutācijas (11/221, 5%). Tomēr, slimības progresēšana YMDD pacientiem lamivudīna grupā bija zemāka nekā slimības progresēšana
26

placebo grupā (attiecīgi 23/209, 11% pret 38/214, 18%). Apstiprinātu HBeAg serokonversiju novēroja 47% (118/252) pacientu, kuri tika ārstēti ar lamivudīnu un 93% (320/345) pacientu, kuri saņēma lamivudīnu, pētījuma laikā kļuva HBV DNS negatīvi (VERSANT [1. versija], bDNS tests, zemākais nosakāmais līmenis <0,7 MEq/ml).
Pieredze attiecībā uz bērniem un pusaudžiem Placebo kontrolētos pētījumos ar 286 pacientiem vecumā no 2 līdz 17 gadiem lamivudīns tika ordinēts bērniem un pusaudžiem ar kompensētu HHB. Šajā grupā galvenokārt ietilpa bērni ar minimālu hepatītu B. Bērniem vecumā no 2 līdz 11 gadiem tika izmantota deva 3 mg/kg vienreiz dienā (maksimāli 100 mg dienā), bet pusaudžiem no 12 gadu vecuma- 100 mg deva vienreiz dienā. Šīs devas vēl jāpamato. Atšķirība HBeAg serokonversijas (HBeAg un HBV DNS zudums ar HBeAv noteikšanu) biežumā, salīdzinot placebo ar lamivudīnu, šajā grupā nebija statistiski nozīmīga (biežums pēc viena gada bija 13% (12/95) placebo grupā pret 22% (42/191) lamivudīna grupā; p=0,057). HBV YMDD mutācijas sastopamība bija līdzīga kā pieaugušajiem un svārstījās no 19% 52. nedēļā līdz pat 45% pacientiem, kuri saņēma terapiju 24 mēnešus.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Lamivudīns labi uzsūcas no gastrointestinālā trakta un perorāli lietota lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir 80–85%. Pēc perorālas lietošanas vidējais laiks (tmax) maksimālās koncentrācijas (Cmax) sasniegšanai ir apmēram 1 stunda. Lietojot terapeitiskajā devā, t.i. 100 mg 1 reizi dienā, Cmax ir 1,1-1,5 g/ml un zemākā koncentrācija bija 0,015–0,020 g/ml.
Lietojot lamivudīnu kopā ar ēdienu, tmax bija ilgāks un Cmax zemāka (pazeminājās par līdz pat 47%). Tomēr absorbētā lamivudīna daudzums (pamatojoties uz AUC) netika ietekmēts, tādēļ lamivudīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede
Pētījumos par intravenozu ievadīšanu vidējais izkliedes tilpums bija 1,3 l/kg. Lamivudīnam ir lineāra farmakokinētika terapeitiskās devas robežās, un tam ir zema saistīšanās ar plazmas olbaltumiem (albumīnu).
Ierobežoti dati norāda, ka lamivudīns iekļūst centrālajā nervu sistēmā un sasniedz cerebrospinālo šķīdumu (CSŠ). 2–4 stundas pēc perorālas lietošanas vidējā attiecība starp lamivudīna koncentrāciju CSŠ un serumā bija aptuveni 0,12.
Biotransformācija
Lamivudīns pārsvarā izdalās caur nierēm nepārmainītā veidā. Metabolītu mijiedarbība ar lamivudīnu ir maz iespējama, jo aknās metabolizējas neliels daudzums lamivudīna (5–10%) un tam ir maza saistīšanās spēja ar plazmas proteīniem.
Eliminācija
Lamivudīna vidējais sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 0,3 l/h/kg. Novērotais eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Lielākā lamivudīna daļa neizmainīta izdalās urīnā glomerulāras filtrācijas un aktīvas sekrēcijas veidā (organisku katjonu transportsistēma). Renālais klīrenss nodrošina aptuveni 70% lamivudīna izdalīšanos.
Īpašas pacientu grupas
Pētījumi pacientiem ar nieru bojājumu pierādīja, ka lamivudīna izdalīšanos ietekmē nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
27

Aknu bojājums lamivudīna farmakokinētiku neietekmē. Ierobežoti dati par pacientiem pēc aknu transplantācijas liecina, ka aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku, ja vien nepastāv arī nieru darbības traucējumi.
Lamivudīna farmakokinētiskās īpašības liecina, ka vecāka gadagājuma pacientiem normālas novecošanās radīta nieru darbības samazināšanās lamivudīna iedarbību būtiski neietekmē, izņemot pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem lielu lamivudīna devu lietošana neizraisīja izteiktu toksisku ietekmi uz orgāniem. Lietojot maksimālās devas, tika novērota neliela ietekme uz aknu un nieru funkcionāliem rādītājiem, kas dažkārt bija saistīta ar aknu masas samazināšanos. Eritrocītu un neitrofīlo leikocītu skaita samazināšanās tika novērtēta kā izpausme, kam visticamāk ir klīniska nozīme. Šīs izpausmes klīniskos pētījumos radās reti.
Lamivudīns bakterioloģiskos testos neradīja mutagēnu ietekmi, taču līdzīgi daudziem nukleozīdu analogiem tam pierādīta aktivitāte in vitro citoģenētiskā raudzē un peļu limfomas raudzē. Lietojot lamivudīna devas, kas radīja apmēram 60–70 reizes lielāku koncentrāciju plazmā par gaidāmo klīnisko koncentrāciju plazmā, neradās genotoksiska ietekme in vivo. Tā kā lamivudīna in vitro mutagēnā ietekme netika apstiprināta in vivo testos, ir secināts, ka lamivudīns nerada genotoksiskas ietekmes risku pacientiem, kas saņem terapiju.
Reproduktivitātes pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogenitāti vai ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību. Ievadot lamivudīnu trušiem grūtniecības laikā devās, kas atbilst cilvēkiem izmantojamajām devām, tas izraisa agrīnu embrija bojāeju. Taču tas neizraisīja negatīvu ietekmi žurkām pat pie ļoti augstām sistēmiskām devām.
Ilgstošos karcinogenitātes pētījumos, lietojot lamivudīnu žurkām un pelēm, karcinogēna ietekme neradās.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze (20% m/tilp.) Metilparahidroksibenzoāts (E218) Propilparahidroksibenzoāts (E216) Citronskābe (bezūdens) Propilēnglikols Nātrija citrāts Sintētiska zemeņu aromātviela Sintētiska banānu aromātviela Attīrīts ūdens
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
Pēc pirmās atvēršanas – viens mēnesis.
28

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kartona iepakojums, kurā ir necaurspīdīga, balta, augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu; pudelē ir 240 ml lamivudīna šķīduma iekšķīgai lietošanai. Iepakojumam pievienots arī polietilēna aplikatora adapters un 10 ml perorālais aplikators, kas sastāv no polipropilēna korpusa (graduēts ml) un polietilēna virzuļa. Perorālais aplikators paredzēts precīzai šķīduma iekšķīgai lietošanai parakstītās devas nomērīšanai. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/99/114/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 29. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. jūnijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
29

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
30

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Apvalkotās tabletes:
Glaxo Wellcome Operations Priory Street, Ware Hertfordshire SG12 0DJ Lielbritānija
vai
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polija
Šķīdums iekšķīgai lietošanai:
Aspen Bad Oldesloe GmbH Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Vācija
vai
Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham DL12 8DT Lielbritānija
vai
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodiski atjaunināmo drošuma ziņojumu iesniegšanas biežuma
31

sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams
32

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
33

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA TABLEŠU ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS: kastīte, kas satur 28 tabletes, kastīte, kas satur 84 tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zeffix 100 mg apvalkotās tabletes Lamivudine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lamivudīna
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30C
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
35

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/99/114/001 28 tabletes EU/1/99/114/002 84 tabletes 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ zeffix 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES kastīte, kas satur 28 tabletes, kastīte, kas satur 84 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zeffix 100 mg tabletes Lamivudine 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP (Der. līdz) 4. SĒRIJAS NUMURS Lot (Sēr.) 5. CITA
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS ŠĶĪDUMAM IEKŠĶĪGAI LIETOŠANAI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zeffix 5 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Lamivudine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 5 mg lamivudīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: cukuru (saharozi), konservantus: metilparahidroksibenzoātu (E 218) un propilparahidroksibenzoātu (E 216)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pudele satur 240 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai Iepakojumā ir perorāls aplikators.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz Iznīcināt šķīdumu iekšķīgai lietošanai vienu mēnesi pēc pirmās atvēršanas.
38

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/99/114/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sēr.
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ zeffix 5 mg/ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PUDELĪTES ETIĶETE ŠĶĪDUMAM IEKŠĶĪGAI LIETOŠANAI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zeffix 5 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Lamivudine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 5 mg lamivudīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: cukuru (saharozi), konservantus: metilparahidroksibenzoātu (E 218) un propilparahidroksibenzoātu (E 216)
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pudele satur 240 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz Iznīcināt šķīdumu iekšķīgai lietošanai vienu mēnesi pēc pirmās atvēršanas.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/99/114/003 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
41

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
42

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Zeffix 100 mg apvalkotās tabletes lamivudine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zeffix un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zeffix lietošanas 3. Kā lietot Zeffix 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zeffix 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Zeffix un kādam nolūkam to lieto
Zeffix aktīvā viela ir lamivudīns.
Zeffix lieto ilgstošas (hroniskas) B hepatīta infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem.
Zeffix ir pretvīrusu zāles, kas nomāc B hepatīta vīrusu, un tas pieder zāļu grupai, ko sauc par nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI).
B hepatīta vīruss inficē aknas, izraisa ilgstošu (hronisku) infekciju un var radīt aknu bojājumu. Zeffix var lietot cilvēki, kuru aknas ir bojātas, bet joprojām funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība), un kombinācijā ar citām zālēm cilvēki, kuru aknas ir bojātas un to darbība ir traucēta (dekompensēta aknu slimība).
Terapija ar Zeffix var mazināt B hepatīta vīrusa daudzumu Jūsu organismā. Tas mazina aknu bojājumu un veicina aknu darbības uzlabošanos. Ne visiem ārstēšana ar Zeffix iedarbojas vienādi. Ārsts uzraudzīs Jūsu ārstēšanas efektivitāti, regulāri veicot asins analīzes.

2. Kas Jums jāzina pirms Zeffix lietošanas

Nelietojiet Zeffix šādos gadījumos:

• ja Jums ir alerģija pret lamivudīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.  Aprunājieties ar ārstu, ja uzskatāt, ka iepriekš minētais attiecas uz Jums.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Zeffix vai citas līdzīgas zāles, ir lielāks būtisku blakusparādību risks.

Jums jāzina, ka pastāv lielāks risks:

•

ja Jums kādreiz bijusi cita veida aknu slimība, piemēram, C hepatīts;

•

ja Jums ir smaga aptaukošanās (īpaši, ja esat sieviete).

 Aprunājieties ar ārstu, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Jums šo zāļu lietošanas

laikā var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, arī asins analīzes. Vairāk informācijas par risku skatiet

4. punktā.

43

Nepārtrauciet Zeffix lietošanu bez ārsta norādījuma, jo pastāv hepatīta pasliktināšanās risks. Pēc Zeffix terapijas pārtraukšanas ārsts Jūs novēros vismaz četrus mēnešus, lai noteiktu jebkādus iespējamos traucējumus. Tas nozīmē, ka Jums tiks veiktas asins analīzes, lai kontrolētu aknu fermentu līmeņa paaugstināšanos, kas var liecināt par aknu bojājumu. Vairāk informācijas par to, kā lietot Zeffix, skatīt 3. punktā.
Sargiet citus cilvēkus B hepatīta infekcija izplatās dzimumkontakta ceļā ar inficētu cilvēku vai pārnesot inficētas asinis (piemēram, kopīgi lietojot injekcijas adatas). Zeffix nenovērsīs Jūsu spēju inficēt citus cilvēkus ar B hepatītu. Lai pasargātu citus cilvēkus no inficēšanās ar B hepatītu: • lietojiet prezervatīvu orāla vai penetratīva seksa laikā; • neradiet asins pārnešanas risku — piemēram, nelietojiet kopīgas injekcijas adatas.
Citas zāles un Zeffix Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā par augu valsts līdzekļiem vai citām zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Neaizmirstiet pateikt ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Zeffix sākat lietot jaunas zāles.
Tālāk minētās zāles nedrīkst lietot kopā ar Zeffix: • sorbītu un citus daudzvērtīgus spirtus (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu un maltītu) saturošas zāles (parasti šķidrumi), kuras lieto regulāri; • citas zāles, kas satur lamivudīnu un ko lieto HIV infekcijas (reizēm dēvētas par AIDS vīrusu) ārstēšanai; • emtricitabīns, ko lieto HIV vai B hepatīta infekcijas ārstēšanai; • kladribīns, ko lieto matšūnu leikozes ārstēšanai.
 Izstāstiet ārstam, ja ārstējaties ar kādām no šīm zālēm.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību:  aprunājieties ar ārstu par Zeffix lietošanas guvumu un risku grūtniecības laikā. Nepārtrauciet Zeffix terapiju bez ārsta ziņas.
Barošana ar krūti Zeffix var nonākt mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai to apsverat:
 aprunājieties ar savu ārstu pirms Zeffix lietošanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana  Zeffix var Jums izraisīt nogurumu, kas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja neesat pārliecināts, ka Jums nav šādu traucējumu.
3. Kā lietot Zeffix
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Regulāri sazinieties ar savu ārstu Zeffix palīdz kontrolēt B hepatīta infekciju. Šīs zāles jālieto katru dienu, lai kontrolētu infekciju un neļautu slimībai pastiprināties.  Sazinieties ar savu ārstu un nepārtrauciet Zeffix lietošanu bez ārsta ziņas.
Cik daudz lietot Parastā Zeffix deva ir viena tablete (100 mg lamivudīna) vienu reizi dienā.
44

Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var Jums parakstīt mazāku devu. Cilvēkiem, kuriem nepieciešama par parasto mazāka deva vai kuri nespēj lietot tabletes, pieejams Zeffix šķīdums iekšķīgai lietošanai.
 Aprunājieties ar ārstu, ja tas attiecas uz Jums.
Ja Jūs HIV infekcijas ārstēšanai jau lietojat kādas citas lamivudīnu saturošas zāles, ārsts turpinās Jūs ārstēt ar lielāko devu (parasti pa 150 mg divreiz dienā), jo Zeffix lamivudīna deva (100 mg) ir nepietiekama, lai ārstētu HIV infekciju. Ja plānojat mainīt zāles, ko lietojat pret HIV infekciju, vispirms to apspriediet ar savu ārstu.
Norijiet tableti veselu, uzdzerot ūdeni. Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Ja esat lietojis Zeffix vairāk nekā noteikts Nejauši lietojot pārāk lielu Zeffix devu, ir maz ticams, ka radīsies nopietnas problēmas. Ja nejauši lietojāt pārāk lielu devu, Jums jāpaziņo ārstam vai farmaceitam vai jālūdz padoms tuvākās slimnīcas neatliekamās terapijas nodaļā.
Ja esat aizmirsis lietot Zeffix Ja Jūs esat aizmirsis lietot zāļu devu, izdariet to, tiklīdz atceraties. Pēc tam turpiniet ārstēšanu, kā iepriekš. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu izlaisto devu.
Nepārtrauciet lietot Zeffix Jūs nedrīkstat pārtraukt lietot Zeffix, iepriekš nekonsultējoties ar savu ārstu. Pastāv hepatīta pastiprināšanās risks (skatīt 2. punktu). Kad pārtrauksit Zeffix lietošanu, ārsts Jūs uzraudzīs vismaz četrus mēnešus, lai pārliecinātos, vai nav kādu sarežģījumu. Tas nozīmēs asins analīžu veikšanu, lai pārbaudītu aknu fermentu līmeni, kura paaugstināšanās var liecināt par aknu bojājumu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Zeffix klīniskajos pētījumos bieži tika ziņots par tādām blakusparādībām kā nogurumu, elpceļu infekcijām, diskomforta sajūtu rīklē, galvassāpēm, diskomforta sajūtu un sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, aknu enzīmu un muskuļu izstrādāto enzīmu līmeņa paaugstināšanos (skatīt zemāk).
Alerģiskas reakcijas Tās rodas reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem). Pazīmes ir šādas:
• plakstiņu, sejas vai lūpu pietūkums; • apgrūtināta rīšana vai elpošana.  Ja Jums rodas šādi simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pārtrauciet Zeffix lietošanu.
Blakusparādības, ko varētu būt izraisījis Zeffix
Ļoti bieža blakusparādība (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem), ko var konstatēt asins analīzēs:
• dažu aknu enzīmu (transamināžu) līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par aknu iekaisumu vai bojājumu.
Bieža blakusparādība (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): • krampji un muskuļu sāpes; • ādas izsitumi vai nātrene jebkurā ķermeņa vietā.
45

Bieža blakusparādība, ko var konstatēt asins analīzēs: • muskuļu izstrādāta enzīma (kreatīnfosfokināzes) līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par ķermeņa audu bojājumu.
Ļoti reta blakusparādība (var skart ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem): • laktacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs).
Citas blakusparādības Citas blakusparādības ir radušās ļoti mazam cilvēku skaitam, bet to precīzs biežums nav zināms:
• muskuļaudu sabrukums; • aknu slimības pasliktināšanās pēc Zeffix lietošanas pārtraukšanas vai arī ārstēšanas laikā, ja B
hepatīta vīruss kļūst rezistents pret Zeffix. Dažiem cilvēkiem tas var būt nāvējoši.
Blakusparādība, ko var konstatēt asins analīzēs: • asins recēšanā iesaistīto šūnu skaita samazināšanās (trombocitopēnija).
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības:  pasakiet to savam ārstam vai farmaceitam. Tas attiecas arī uz iespējamajām
blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zeffix
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blisteriepakojuma.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zeffix satur
Aktīvā viela ir lamivudīns. Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lamivudīna.
Citas sastāvdaļas ir: mikrokristāliskā celuloze, cietes nātrija glikolāts, magnija stearāts, hipromeloze, titāna dioksīds, makrogols 400, polisorbāts 80, sintētisks dzeltenais un sarkanais dzelzs oksīds.
Zeffix ārējais izskats un iepakojums
Zeffix apvalkotās tabletes pieejamas folijas blisteros, kas ir droši pret viltojumu, pa 28 vai 84 tabletēm. Tabletes ir grauzdēta cukura krāsā, kapsulas formas, abpusēji izliektas, tām vienā pusē iespiests “GX CG5”.
46

Visi iepakojuma lielumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.

Ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Glaxo Wellcome Operations Priory Street, Ware, Herts SG12 0DJ, Lielbritānija

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija

vai

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polija

47

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 Medical.x.si@gsk.com

48

Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

49

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Zeffix 5 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai lamivudine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zeffix un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zeffix lietošanas 3. Kā lietot Zeffix 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zeffix 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Zeffix un kādam nolūkam to lieto
Zeffix aktīvā viela ir lamivudīns.
Zeffix lieto ilgstošas (hroniskas) B hepatīta infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem.
Zeffix ir pretvīrusu zāles, kas nomāc B hepatīta vīrusu, un tas pieder zāļu grupai, ko sauc par nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI).
B hepatīta vīruss inficē aknas, izraisa ilgstošu (hronisku) infekciju un var radīt aknu bojājumu. Zeffix var lietot cilvēki, kuru aknas ir bojātas, bet joprojām funkcionē normāli (kompensēta aknu slimība) un kombinācijā ar citām zālēm cilvēki, kuru aknas ir bojātas un to darbība ir traucēta (dekompensēta aknu slimība).
Terapija ar Zeffix var mazināt B hepatīta vīrusa daudzumu organismā. Tas mazina aknu bojājumu un veicina aknu darbības uzlabošanos. Ne visiem ārstēšana ar Zeffix iedarbojas vienādi. Ārsts uzraudzīs ārstēšanas efektivitāti, regulāri veicot asins analīzes.

2. Kas Jums jāzina pirms Zeffix lietošanas

Nelietojiet Zeffix šādos gadījumos:

• ja Jums ir alerģija pret lamivudīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.  Aprunājieties ar ārstu, ja uzskatāt, ka iepriekš minētais attiecas uz Jums.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Zeffix vai citas līdzīgas zāles, ir lielāks būtisku blakusparādību risks.

Jums jāzina, ka pastāv lielāks risks:

•

ja Jums kādreiz bijusi cita veida aknu slimība, piemēram, C hepatīts;

•

ja Jums ir smaga aptaukošanās (īpaši, ja esat sieviete).

 Aprunājieties ar ārstu, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Jums šo zāļu lietošanas

laikā var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, arī asins analīzes. Vairāk informācijas par risku skatiet

4. punktā.

50

Nepārtrauciet Zeffix lietošanu bez ārsta norādījuma, jo pastāv hepatīta pasliktināšanās risks. Pēc Zeffix terapijas pārtraukšanas ārsts Jūs novēros vismaz četrus mēnešus, lai noteiktu jebkādus iespējamos traucējumus. Tas nozīmē, ka Jums tiks veiktas asins analīzes, lai kontrolētu aknu fermentu līmeņa paaugstināšanos, kas var liecināt par aknu bojājumu. Vairāk informācijas par to, kā lietot Zeffix, skatīt 3. punktā.
Sargiet citus cilvēkus B hepatīta infekcija izplatās dzimumkontakta ceļā ar inficētu cilvēku vai pārnesot inficētas asinis (piemēram, kopīgi lietojot injekcijas adatas). Zeffix nenovērsīs Jūsu spēju inficēt citus cilvēkus ar B hepatītu. Lai pasargātu citus cilvēkus no inficēšanās ar B hepatītu: • lietojiet prezervatīvu orāla vai penetratīva seksa laikā; • neradiet asins pārnešanas risku — piemēram, nelietojiet kopīgas injekcijas adatas.
Citas zāles un Zeffix Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, tai skaitā par augu valsts līdzekļiem vai citām zālēm, ko var iegādāties bez receptes.
Neaizmirstiet pateikt ārstam vai farmaceitam, ja ārstēšanas laikā ar Zeffix sākat lietot jaunas zāles.
Tālāk minētās zāles nedrīkst lietot kopā ar Zeffix: • sorbītu un citus daudzvērtīgus spirtus (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu un maltītu) saturošas zāles (parasti šķidrumi), kuras lieto regulāri; • citas zāles, kas satur lamivudīnu un ko lieto HIV infekcijas (reizēm dēvētas par AIDS vīrusu) ārstēšanai, • emtricitabīns, ko lieto HIV vai B hepatīta infekcijas ārstēšanai; • kladribīns, ko lieto matšūnu leikozes ārstēšanai.
 Izstāstiet ārstam, ja ārstējaties ar kādām no šīm zālēm.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece vai ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību:  aprunājieties ar ārstu par Zeffix lietošanas guvumu un risku grūtniecības laikā. Nepārtrauciet Zeffix terapiju bez ārsta ziņas.
Barošana ar krūti Zeffix var nonākt mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai to apsverat:
 aprunājieties ar savu ārstu pirms Zeffix lietošanas.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana  Zeffix varētu Jums izraisīt nogurumu, kas varētu ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja neesat pārliecināts, ka Jums nav šādu traucējumu.
Zeffix satur cukuru un konservantus
Ja Jums ir diabēts, lūdzu, ņemiet vērā, ka katra Zeffix deva (100 mg = 20 ml) satur 4 g saharozes.
Zeffix satur saharozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kādu cukuru nepanesība, pirms lietojat Zeffix, konsultējieties ar ārstu. Saharoze var bojāt zobus.
Zeffix satur arī konservantus (parahidroksibenzoātus), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams – aizkavētas).
51

3. Kā lietot Zeffix
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Regulāri sazinieties ar savu ārstu. Zeffix palīdz kontrolēt B hepatīta infekciju. Šīs zāles jālieto katru dienu, lai kontrolētu infekciju un neļautu slimībai pastiprināties.  Sazinieties ar ārstu un nepārtrauciet Zeffix lietošanu bez ārsta ziņas.
Cik daudz lietot Parastā Zeffix deva ir 20 ml (100 mg lamivudīna) vienu reizi dienā.
Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts Jums var parakstīt mazāku devu.
 Aprunājieties ar ārstu, ja tas attiecas uz Jums.
Ja Jūs HIV infekcijas ārstēšanai jau lietojat kādas citas lamivudīnu saturošas zāles, ārsts turpinās Jūs ārstēt ar lielāko devu (parasti pa 150 mg divreiz dienā), jo Zeffix lamivudīna deva (100 mg) ir nepietiekama, lai ārstētu HIV infekciju. Ja plānojat mainīt zāles, ko lietojat pret HIV infekciju, vispirms to apspriediet ar savu ārstu.
Zeffix var lietot kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Par to, kā nomērīt un iedzert zāļu devu, skatiet shēmā un norādījumos pēc 6. punkta.
Ja esat lietojis Zeffix vairāk nekā noteikts Nejauši lietojot pārāk lielu Zeffix devu, ir maz ticams, ka radīsies nopietnas problēmas. Ja nejauši lietojāt pārāk lielu devu, Jums jāpaziņo ārstam vai farmaceitam vai jālūdz padoms tuvākās slimnīcas neatliekamās terapijas nodaļā.
Ja esat aizmirsis lietot Zeffix Ja Jūs esat aizmirsis lietot zāļu devu, izdariet to, tiklīdz atceraties. Pēc tam turpiniet ārstēšanu, kā iepriekš. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu izlaisto devu.
Nepārtrauciet lietot Zeffix Jūs nedrīkstat pārtraukt lietot Zeffix, iepriekš nekonsultējoties ar savu ārstu. Pastāv hepatīta pastiprināšanās risks (skatīt 2. punktu). Kad pārtrauksit Zeffix lietošanu, ārsts Jūs uzraudzīs vismaz četrus mēnešus, lai pārliecinātos, vai nav kādu sarežģījumu. Tas nozīmēs asins analīžu veikšanu, lai pārbaudītu aknu fermentu līmeni, kura paaugstināšanās var liecināt par aknu bojājumu.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Zeffix klīniskajos pētījumos bieži tika ziņots par tādām blakusparādībām kā nogurumu, elpceļu infekcijām, diskomforta sajūtu rīklē, galvassāpēm, diskomforta sajūtu un sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, aknu enzīmu un muskuļu izstrādāto enzīmu līmeņa paaugstināšanos (skatīt zemāk).
Alerģiskas reakcijas Tās rodas reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem). Pazīmes ir šādas:
• plakstiņu, sejas vai lūpu pietūkums; • apgrūtināta rīšana vai elpošana.  Ja Jums rodas šādi simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. Pārtrauciet Zeffix lietošanu.
52

Blakusparādības, ko varētu būt izraisījis Zeffix
Ļoti bieža blakusparādība (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem), ko var konstatēt asins analīzēs:
• dažu aknu enzīmu (transamināžu) līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par aknu iekaisumu vai bojājumu.
Bieža blakusparādība (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem): • krampji un muskuļu sāpes; • ādas izsitumi vai nātrene jebkurā ķermeņa vietā.
Bieža blakusparādība, ko var konstatēt asins analīzēs: • muskuļu izstrādāta enzīma (kreatīnfosfokināzes) līmeņa paaugstināšanās, kas var liecināt par ķermeņa audu bojājumu.
Ļoti reta blakusparādība (var skart ne vairāk kā 1 no 10 000 cilvēkiem): • laktacidoze (palielināts pienskābes daudzums asinīs).
Citas blakusparādības Citas blakusparādības ir radušās ļoti mazam cilvēku skaitam, bet to precīzs biežums nav zināms.
• muskuļaudu sabrukums; • aknu slimības pasliktināšanās pēc Zeffix lietošanas pārtraukšanas vai arī ārstēšanas laikā, ja B
hepatīta vīruss kļūst rezistents pret Zeffix. Dažiem cilvēkiem tas var būt nāvējoši.
Blakusparādība, ko var konstatēt asins analīzēs: • asins recēšanā iesaistīto šūnu skaita samazināšanās (trombocitopēnija).
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības:  pasakiet to savam ārstam vai farmaceitam. Tas attiecas arī uz iespējamajām
blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zeffix
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
Iznīcināt vienu mēnesi pēc pirmās atvēršanas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
53

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zeffix satur
Aktīvā viela ir lamivudīns. Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 5 mg lamivudīna.
Citas sastāvdaļas ir: saharoze, metilparahidroksibenzoāts (E218), propilparahidroksibenzoāts (E216), citronskābe, propilēnglikols, nātrija citrāts, sintētiskā zemeņu aromātviela, sintētiskā banānu aromātviela, attīrīts ūdens.
Zeffix ārējais izskats un iepakojums
Zeffix šķīdums iekšķīgai lietošanai pieejams kartona iesaiņojumā, baltā polietilēna pudelē ar bērniem neatveramu vāciņu. Šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains vai gaiši dzeltenā krāsā ar zemeņu/banānu garšu. Pudele satur 240 ml lamivudīna šķīduma (5 mg/ml). Iepakojums satur perorālu aplikatoru ar ml iedaļām un aplikatora adapteru, kas pirms lietošanas jāpiestiprina pudelei.

Ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Aspen Bad Oldesloe GmbH Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Vācija
vai

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Īrija

Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations) Harmire Road Barnard Castle County Durham DL12 8DT Lielbritānija

vai

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus Dublin 24, Īrija

54

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 cz.info@gsk.com

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

Portugal Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 Medical.x.si@gsk.com

55

Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 gskcyprus@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com
United Kingdom GlaxoSmithKline UK Ltd Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

56

Kā nomērīt devu un lietot zāles
Precīzai devas nomērīšanai izmantojiet perorālo aplikatoru, kas ir iepakojumā (skatīt arī 3. punktu). Pilnā aplikatorā ir 10 ml šķīduma. 1. Noņemiet bērnam neatveramo pudeles vāciņu (A). Nolieciet to drošā vietā. 2. Turiet pudeli. Stingri līdz galam iespiediet pudeles kakliņā adapteru (B). 3. Ievietojiet aplikatoru (C) stingri adapterā. 4. Apgrieziet pudeli otrādi. 5. Atvelciet aplikatora virzuli (D), līdz aplikatorā ir pirmā pilnās devas daļa. 6. Apgrieziet pudeli ar pareizo galu uz augšu. Izņemiet aplikatoru no adaptera. 7. Ielieciet aplikatoru mutē, aplikatora galu novietojot pret vaiga iekšpusi. Lēnām spiediet
virzuli uz iekšu, lai varētu pagūt norīt zāles. Nespiediet pārāk stipri un nešļāciet šķīdumu dziļi rīklē – tā Jūs varat aizrīties. 8. Atkārtojiet darbības no 3. līdz 7. punktam, līdz esat iedzēris visu devu. Piemēram, ja Jūsu deva ir 20 ml, Jums nepieciešami divi pilni aplikatori ar zālēm. 9. Izņemiet aplikatoru no pudeles un kārtīgi to nomazgājiet ar tīru ūdeni. Pirms atkārtotas lietošanas ļaujiet tam pilnībā nožūt. Adapteru atstājiet pudelē. 10. Cieši noslēdziet pudeli ar vāciņu.
57