Abacavir/Lamivudine Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Abacavir/Lamivudine Teva 600 mg/300 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 600 mg abakavīra (Abacavirum) un 300 mg lamivudīna (Lamivudinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Oranžas, iegarenas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar iegravētu uzrakstu 600 vienā pusē un 300 otrā pusē, izmēri ~ 20,5 mm x 9 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Abacavir/Lamivudine Teva ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas kombinētai antiretrovīrusu terapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākšanas ar abakavīru visiem ar HIV inficētajiem pacientiem neatkarīgi no rases

piederības nepieciešams veikt skrīningu par HLA‑B*5701 alēles nēsāšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Abakavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuri ir apstiprināti HLA‑B*5701 alēles nēsātāji.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst ordinēt ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem ar ķermeņa masu vismaz 25 kg

Ieteicamā Abacavir/Lamivudine Teva deva ir viena tablete vienu reizi dienā.

Bērniem ar ķermeņa masu līdz 25 kg

Abacavir/Lamivudine Teva nevajadzētu ordinēt bērniem, kuru ķermeņa masa ir zem 25 kg, jo tā ir fiksētas devas tablete un deva nevar tikt samazināta.

Abacavir/Lamivudine Teva ir fiksētas devas tablete un to nevajadzētu ordinēt pacientiem, kuriem nepieciešama devas pielāgošana. Gadījumiem, kad nepieciešams pārtraukt terapiju vai kādas aktīvās vielas devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi abakavīra un lamivudīna preparāti. Šādos gadījumos ārstam jāmeklē informācija šo zāļu aprakstos.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem. Šajā vecuma grupā ieteicams ievērot īpašu piesardzību sakarā ar vecuma izraisītām izmaiņām, piemēram, nieru darbības pavājināšanās un novirzes hematoloģiskajos parametros.

Nieru darbības traucējumi

Abacavir/Lamivudine Teva neiesaka lietot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <50 ml/min, jo nevar tikt veikta nepieciešamā devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Nav klīnisku datu par Abacavir/Lamivudine Teva lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ tā lietošana nav ieteicama, ja vien tas nav atzīts par nepieciešamu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6) ir nepieciešama rūpīga novērošana, ieskaitot abakavīra plazmas koncentrācijas monitorēšanu, ja iespējams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Abacavir/Lamivudine Teva lietošanas drošums un efektivitāte bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 25 kg, nav pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, tomēr nav iespējams ieteikt devas.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Abacavir/Lamivudine Teva var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šajā apakšpunktā ir iekļauti īpaši brīdinājumi un piesardzības pasākumi, kas attiecas uz abakavīru un lamivudīnu. Nav citu papildus brīdinājumu un piesardzības pasākumu, kas attiektos uz abakavīra un lamivudīna kombināciju.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Hipersensitivitātes reakcijas (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)

Abakavīra lietošana ir saistīta ar hipersensitivitātes reakciju (HSR) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). HSR izpaužas ar drudzi un/vai izsitumiem kopā ar citiem simptomiem, kas liecina par daudzu orgānu bojājumu. Abakavīra lietošanas gadījumā novērotas HSR, kas reizēm apdraudējušas dzīvību un retos gadījumos, ja nav veikta atbilstoša terapija, beigušās letāli.

Liels abakavīra HSR risks ir pacientiem, kuriem pierādīta HLA-B*5701 alēles klātbūtne. Pacientiem, kuri nav šīs alēles nēsātāji, par abakavīra HSR ziņots retāk.

Tāpēc jāievēro tālāk norādītais:

• pirms terapijas sākšanas vienmēr jādokumentē HLA-B*5701 statuss;

• abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanu nekādā gadījumā nedrīkst uzsākt pacientiem ar pozitīvu HLA-B*5701 atradi, kā arī pacientiem ar negatīvu HLA-B*5701 atradi, kuriem iepriekš pēc abakavīru saturošu zāļu lietošanas bijušas aizdomas par abakavīra HSR;

• ja rodas aizdomas par HSR, abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošana nekavējoties jāpārtrauc, arī pacientiem bez HLA-B*5701 alēles. Aizkavēta abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanas pārtraukšana, ja radusies paaugstināta jutība, var izraisīt dzīvībai bīstamu reakciju;

• ja iespējamas HSR dēļ pārtraukta ārstēšana ar abakavīra un lamivudīna kombinētām zālēm, nekad nedrīkst atsākt abakavīra un lamivudīna kombinācijas vai jebkādu citu abakavīru saturošu zāļu lietošanu;

• abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc iespējamas abakavīra HSR var izraisīt simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos;

• lai izvairītos no abakavīra lietošanas atsākšanas, pacientiem, kuriem bijusi HSR, jāpasaka, ka atlikušās abakavīra un lamivudīna kombinācijas tabletes jāiznīcina.

Abakavīra HSR klīniskais apraksts

Abakavīra HSR labi aprakstītas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Simptomi parasti parādās pirmo sešu nedēļu laikā (laika mediāna līdz simptomu sākumam ir 11 dienas) pēc abakavīra lietošanas sākšanas, taču šīs reakcijas terapijas laikā var rasties jebkurā brīdī.

Gandrīz viss abakavīra HSR saistītas ar drudzi un/vai izsitumiem. Citas pazīmes un simptomi, kas novēroti abakavīra HSR gadījumā, arī elpceļu un kuņģa-zarnu trakta simptomi, sīkāk aprakstīti 4.8. apakšpunktā (Atsevišķu blakusparādību apraksts). Svarīgi, ka šo simptomu dēļ iespējams HSR vietā kļūdaini diagnosticēt elpceļu slimību (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gastroenterītu.

Simptomi, kas saistīti ar HSR, pastiprinās, turpinot ārstēšanu, un var apdraudēt pacienta dzīvību. Šie simptomi parasti izzūd, pārtraucot abakavīra lietošanu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri pārtraukuši abakavīra lietošanu ar HSR simptomiem nesaistītu iemeslu dēļ, dažu stundu laikā pēc abakavīra terapijas atsākšanas arī radušās dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktā “Atsevišķu blakusparādību apraksts”). Abakavīra lietošanas atsākšana šādiem pacientiem jāveic apstākļos, kur nekavējoties pieejama medicīniska palīdzība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ir bijuši ziņojumi par pankreatītu, bet tā cēloniskā sakarība ar lamivudīnu un abakavīru nav skaidra.

Virusoloģiskas neefektivitātes risks

Terapija ar trīs nukleozīdu kombināciju: ir ziņojumi par lielu negatīvas virusoloģiskās atbildes, gadījumu skaitu un agrīnu rezistences attīstību, lietojot abakavīru un lamivudīnu kopā ar tenofovīra disoproksila fumarātu vienu reizi dienā.

Lietojot abakavīra un lamivudīna kombināciju, virusoloģiskas neefektivitātes risks var būt augstāks, nekā izmantojot citus terapijas veidus (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu slimība

Nav noteikts abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošana nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem jau pirms terapijas ir aknu disfunkcija, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts, kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, un šādi pacienti jākontrolē atbilstoši parastai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas izpausmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana uz laiku vai pilnīga pārtraukšana.

Pacienti ar hronisku B vai C hepatīta vīrusinfekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kurus ārstē ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts ar aknām saistītu smagu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks. Gadījumos, kad vienlaicīgi tiek lietota pretvīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzam skatīt arī šo medikamentu zāļu aprakstus.

Ja lamivudīns vienlaicīgi tiek lietots gan HIV, gan hepatīta B vīrusa (HBV) infekcijas ārstēšanai, papildu informāciju par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas terapijā var atrast HBV infekcijas ārstēšanai indicētu lamivudīnu saturošu zāļu aprakstos.

Pārtraucot abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanu pacientiem ar vienlaicīgu HBV infekciju, iesaka periodiski kontrolēt aknu funkcionālos rādītājus un HBV replikācijas marķierus, jo lamivudīna lietošanas pārtraukšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu (skatīt HBV infekcijas ārstēšanai indicētu lamivudīnu saturošu zāļu aprakstus).

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleozīdu un nukleotīdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu . Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauti nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai un kuriem novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovīrusu terapijas uzsākšanas laikā (Combination Antiretroviral Therapy - CART), var rasties iekaisuma reakcija pret asimptomātiskiem vai reziduāliem patogēniem un izraisīt nopietnus klīniskos stāvokļus vai pastiprināt simptomus. Parasti šādas reakcijas novēro dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART terapijas uzsākšanas. Kā piemēri ir citomegalovīrusu retinīts, ģeneralizētas un/vai fokālas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Jebkuras infekcijas pazīmes ir jāizvērtē un, ja nepieciešams, jāārstē. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un aotoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un šie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). J a rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Oportūnistiskās infekcijas

Pacientiem jāpastāsta, ka abakavīra un lamivudīna kombinācija, un jebkuras citas antiretrovīrusu zāles neārstē HIV infekciju un ka tiem joprojām var rasties oportūnistiskās infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

Miokarda infarkts

Novērojumi ir parādījuši saistību starp miokarda infarktu un abakavīra lietošanu. Pārsvarā novērojumos bija iekļauti pacienti, kuri iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju. Klīnisko pētījumu datos miokarda infarkta gadījumu skaits ir ierobežots, un nevar izslēgt nelielu riska pieaugumu. Kopumā pieejamie dati no novērošanas grupām un nejaušinātiem pētījumiem ir nedaudz pretrunīgi, tāpēc nevar ne apstiprināt, ne noliegt cēloņsakarību starp abakavīra terapiju un miokarda infarkta risku. Līdz šim nav konstatēts bioloģiskais mehānisms, kas varētu izskaidrot potenciālo riska pieaugumu. Ordinējot abakavīra un lamivudīna kombināciju, ir jāveic nepieciešamās darbības visu ietekmējamo riska faktoru (piemēram, smēķēšana, hipertensija, hiperlipidēmija) minimizēšanai.

Zāļu mijiedarbība

Abakavīra un lamivudīna kombināciju nedrīkst lietot kopā ar citām lamivudīnu saturošām zālēm vai ar emtricitabīnu saturošām zālēm.

Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Šīs zāles satur abakavīru un lamivudīnu, tādēļ jebkura mijiedarbība, kas attiecas uz katru atsevišķi, attiecas arī uz šīm zālēm. Klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka nav klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp abakavīru un lamivudīnu.

Abakavīru metabolizē UDP-glikuroniltransferāzes (UGT) enzīmi un alkoholdehidrogenāze; abakavīra iedarbību varētu mainīt vienlaicīgi lietoti UGT enzīmus inducējoši vai inhibējoši līdzekļi vai savienojumi, kuri tiek eliminēti ar alkoholdehidrogenāzes starpniecību. Lamivudīns tiek izvadīts caur nierēm. Lamivudīna aktīvā renālā sekrēcija urīnā notiek ar organisko katjonu transportvielu starpniecību (OKT); lamivudīna iedarbība var pastiprināties, ja to lieto vienlaicīgi ar OKT inhibitoriem.

Citohroma P450 enzīmu (tādu kā CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) nozīme abakavīra un lamivudīna metabolismā ir neliela, kā arī tie neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ ir maza iespējamība mijiedarbībai ar antiretrovīrusu proteāžu inhibitoriem, ne-nukleozīdiem un citām zālēm, kuras metabolizē lielākā daļa P450 enzīmu.

Abakavīra un lamivudīna kombināciju nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām lamivudīnu saturošām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk sniegtais uzskaitījums nav uzskatāms par izsmeļošu, taču iekļauj pētītās zāļu grupas.

Zāļu terapeitiskās grupas

Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas (%)

(Iespējamais mehānisms)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu

ANTIRETROVĪRUSU ZĀLES

Didanozīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Didanozīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Zidovudīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Zidovudīns/lamivudīns Zidovudīns 300 mg vienreizēja deva

Lamivudīns 150 mg vienreizēja deva

Lamivudīns: AUC ↔︎

Zidovudīns: AUC ↔︎

Emtricitabīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Līdzības dēļ abakavīra un lamivudīna kombināciju nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem citidīna analogiem, piemēram, emtricitabīnu.

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Trimetoprims/sulfametoksazols (kotrimoksazols)/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Abakavīra un lamivudīna kombinācijas devas pielāgošana nav nepieciešama.

Ja nepieciešama lietošana

vienlaicīgi ar kotrimoksazolu,

pacienti klīniski jānovēro. Lielas trimetoprima/ sulfametoksazola devas Pneumocystis jirovecii

pneimonijas (PCP) un toksoplazmozes ārstēšanai nav

pētītas, un no to lietošanas

jāizvairās.

Trimetoprims/sulfametoksazols

(kotrimoksazols)/lamivudīns

(160 mg/800 mg vienreiz dienā

5 dienas/300 mg vienreizēja

deva)

Lamivudīns: AUC ↑40%

Trimetoprims: AUC ↔︎

Sulfametoksazols: AUC ↔︎

(organiskās katjonu transportvielas inhibīcija)

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Iespējama neliela abakavīra

koncentrācijas pazemināšanās

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

ieteikumus par devu pielāgošanu.

Rifampicīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Fenobarbitāls/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Iespējama neliela abakavīra

koncentrācijas pazemināšanās

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

ieteikumus par devu pielāgošanu.

Fenobarbitāls/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Fenitoīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Iespējama neliela abakavīra

koncentrācijas pazemināšanās

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

ieteikumus par devu pielāgošanu.

Jākontrolē fenitoīna koncentrācija plazmā.

Fenitoīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA H2 RECEPTORU ANTAGONISTI)

Ranitidīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Ranitidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

maz ticama. Ranitidīns tikai

daļēji tiek eliminēts ar nieru

organiskās katjonu transportsistēmas starpniecību.

Cimetidīns/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Cimetidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

maz ticama. Cimetidīns tikai

daļēji tiek eliminēts ar nieru

organiskās katjonu

transportsistēmas starpniecību.

CITOTOKSISKI LĪDZEKĻI

Kladribīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

In vitro lamivudīns nomāc

kladribīna intracelulāro

fosforilēšanos, kā rezultātā,

lietojot šādu kombināciju

klīniskos apstākļos, iespējams

kladribīna efektivitātes zuduma

risks. Arī dažas klīniskās atrades

liecina par iespējamu

mijiedarbību starp lamivudīnu

un kladribīnu.

Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaicīgi ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

OPIOĪDI

Metadons/abakavīrs

(40 līdz 90 mg vienreiz dienā 14

dienas/600 mg vienreizēja deva,

pēc tam 600 mg divreiz dienā 14

dienas)

Abakavīrs: AUC ↔︎

C_max ↓35%

Metadons: CL/F ↑22%

Abakavīra un lamivudīna kombinācijas devas pielāgošana nav nepieciešama.

Metadona devas pielāgošana

vairumam pacientu maz ticama;

dažkārt var būt nepieciešama

atkārtota metadona devas

titrēšana.

Metadons/ lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

RETINOĪDI

Retinoīdu grupas savienojumi

(piem. izotretinoīns)/abakavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Iespējama mijiedarbība, jo ir

kopīgs eliminācijas ceļš, kurā

piedalās alkoholdehidrogenāze.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

ieteikumus par devu

pielāgošanu.

Retinoīdu grupas savienojumi

(piem., izotretinoīns)/lamivudīns

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav

veikti.

Mijiedarbība nav pētīta.

DAŽĀDI

Etanols/abakavīrs

(0,7 g/kg vienreizēja deva

/600 mg vienreizēja deva)

Abakavīrs: AUC ↑41%

Etanols: AUC ↔︎

(Alkoholdehidrogenāzes

inhibīcija)

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Etilspirts/Lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Saīsinājumi: ↑ = paaugstinās; ↓= samazinās; ↔︎= bez būtiskām izmaiņām; AUC= laukums zem koncentrācijas-laika līknes; C_max= maksimālā novērotā koncentrācija; CL/F= šķietamais perorālais klīrenss

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai novērstu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā dati no pētījumiem ar dzīvniekiem un klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā.

Ar abakavīru veiktos pētījumos dzīvniekiem konstatēta toksiska iedarbība uz embriju un augli žurkām, bet ne trušiem. Ar lamivudīnu veiktos pētījumos dzīvniekiem novērots agrīnas embrija bojāejas pieaugums trušiem, bet ne žurkām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Abakavīra un lamivudīna kombinācijas aktīvās vielas var inhibēt DNS replikāciju šūnās, un abakavīram ir novērota kancerogenitāte dzīvnieku modeļos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Pierādīts, ka cilvēkam abakavīrs un lamivudīns šķērso placentas barjeru.

Vairāk nekā 800 grūtniecības iznākumu, kad abakavīrs grūtniecēm lietots pirmajā trimestrī, un vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad tas lietots otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par malformatīvu toksicitāti un toksisku iedarbību uz augli/jaundzimušo. Vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad lamivudīns grūtniecēm lietots pirmajā trimestrī, un vairāk nekā 1000 grūtniecības iznākumu, kad tas lietots otrajā un trešajā trimestrī, neliecina par malformatīvu toksicitāti un toksisku iedarbību uz augli/jaundzimušo. Nav datu par abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanu grūtniecēm, tomēr ņemot vērā šos esošos datus, malformāciju rašanās risks cilvēkam ir maz ticams.

Attiecībā uz pacientēm, kuras vienlaicīgi bijušas inficētas ar hepatītu, ārstētas ar lamivudīnu saturošām zālēm, piemēram, abakavīra un lamivudīna kombinētām zālēm, un kurām pēc tam iestājusies grūtniecība, jāņem vērā hepatīta atjaunošanās iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV-negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Barošana ar krūti

Abakavīrs un tā metabolīti izdalās žurku mātīšu pienā. Abakavīrs izdalās arī cilvēka mātes pienā.

Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kuriem ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (<4% no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par abakavīra un lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.

HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā neiesaka barot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ne abakavīrs, ne lamivudīns nekādā veidā neietekmē fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Apsverot pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, jāpatur prātā pacienta klīniskais stāvoklis un abakavīra un lamivudīna kombinācijas nevēlamo blakusparādību profils.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma raksturojuma kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām ziņots lietojot abakavīra un lamivudīna kombināciju, ir līdzīgas ar abakavīra un lamivudīna drošuma profilu, lietojot tos kā atsevišķas zāles. Par daudzām blakusparādībām nav zināms, vai tās ir saistāmas ar aktīvo vielu, citu HIV ārstēšanai lietojamo zāļu lietošanu vai pašu slimību.

Daudzas no tabulā uzskaitītajām blakusparādībām bieži (slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, letarģija, izsitumi) rodas pacientiem ar abakavīra hipersensitivitāti. Tādēļ pacienti ar jebkuru no šiem simptomiem rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz hipersensitivitātes reakcijas iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti reti ir ziņots par Erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas nekrolīzi, kuru gadījumā nevarēja pilnīgi izslēgt hipersensitivitāti pret abakavīru. Šādos gadījumos abakavīru saturošu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam.

Blakusparādību kopsavilkuma tabula

Nevēlamās blakusparādības, par kurām uzskata, ka tās vismaz varētu būt saistītas ar abakavīru vai lamivudīnu, ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu un to grupu klasifikācijai, un atbilstoši to rašanās biežumam. Sastopamības biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (>1/10), bieži ( >1/100 līdz <1/10), retāk (>1/1000 līdz <1/100), reti (>1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

Orgānu sistēma

Abakavīrs

Lamivudīns

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Retāk: neitropēnija un anēmija

(abas blakusparādības dažos

gadījumos izpaudās smagi),

trombocitopēnija

Ļoti reti: izolēta sarkano šūnu

aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: hipersensitivitāte

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Bieži: anoreksija

Ļoti reti: laktacidoze

Ļoti reti: laktacidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Bieži: galvassāpes, bezmiegs

Ļoti reti: ir ziņots par

perifēras neiropātijas (vai

parestēziju) gadījumiem

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes

slimības

Bieži: klepus, simptomi no

deguna puses

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana,

diareja

Reti: ir ziņots par

pankreatītu, bet tā cēloniskā

saistība ar abakavīru ir

neskaidra

Bieži: slikta dūša, vemšana,

sāpes vai spazmas vēderā,

diareja

Reti: seruma amilāzes līmeņa

paaugstināšanās. Ir ziņots par

pankreatīta gadījumiem

Aknu un/vai žults izvades

sistēmas traucējumi

Retāk: aknu enzīmu (AsAT,

AlAT) līmeņu tranzitora

paaugstināšanās

Reti: hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi (bez

sistēmiskiem simptomiem)

Ļoti reti: Erythema multiforme,

Stīvensa-Džonsona sindroms un

toksiskā epidermas nekrolīze

Bieži: izsitumi, alopēcija

Reti: angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Bieži: artralģija, muskuļu

darbības traucējumi

Reti: rabdomiolīze

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, letarģija,

nogurums

Bieži: nogurums, vājums,

drudzis

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipersensitivitāte pret abakavīru

Turpmāk norādītas HSR pazīmes un simptomi. Tie atklāti vai nu klīniskajos pētījumos, vai pēcreģistrācijas uzraudzības periodā. Simptomi, par kuriem ziņots vismaz 10% pacientu ar hipersensitivitātes reakciju, atzīmēti treknrakstā.

Gandrīz visiem pacientiem, kuriem rodas hipersensitivitātes reakcija, sindroma sastāvdaļa ir drudzis un/vai izsitumi (parasti makulopapulozi vai urtikāri), tomēr ir bijušas arī reakcijas bez izsitumiem vai drudža. Citi galvenie simptomi ir kuņģa-zarnu trakta, elpošanas vai vispārēji simptomi, piemēram, letarģija un savārgums.

Āda

Izsitumi (parasti makulopapulozi vai nātrene)

Kuņģa-zarnu trakts

Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, čūlu veidošanās

mutes dobumā

Elpceļi

Apgrūtināta elpošana, klepus, kakla sāpes, pieaugušo respiratorā distresa sindroms, elpošanas mazspēja

Dažādi

Drudzis, letarģija, savārgums, tūska, limfadenopātija, hipotensija, konjunktivīts, anafilakse

Neiroloģija/Psihiatrija

Galvassāpes, parestēzijas

Hematoloģija

Limfopēnija

Aknas/aizkuņģa dziedzeris

Paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāju rezultāti, hepatīts, aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu sistēma

Mialģija, retos gadījumos miolīze, artralģija, kreatinīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās

Uroloģija

Paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja

Ja ārstēšana tiek turpināta, ar šo HSR saistītie simptomi pastiprinās un var apdraudēt dzīvību, un retos gadījumos izraisīt nāvi.

Abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc abakavīra HSR izraisa simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos. Līdzīgas reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas retos gadījumos radušās arī pacientiem, kuriem pirms abakavīra lietošanas pārtraukšanas bija tikai viens no galvenajiem hipersensitivitātes simptomiem (skatīt iepriekš); un ļoti retos gadījumos tās novērotas arī pacientiem, kuri atsākuši terapiju, ja iepriekš HSR simptomu nav bijis (t. i., pacientiem, kuriem iepriekš bijusi šķietami laba abakavīra panesamība).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu kombinētas antiretrovīrusu terapijas uzsākšanas laikā var rasties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai reziduālām oportūnistiskām infekcijām. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošuma datubāze, kas pamato lietošanu bērniem vienu reizi dienā, ir iegūta pētījumā ARROW (COL105677), kura laikā 669 bērni ar HIV-1 infekciju (vecumā no 12 mēnešiem līdz ≤17 gadiem), saņēma abakavīru un lamivudīnu vienu vai divas reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šajā populācijā 104 bērni ar HIV-1 infekciju un ķermeņa masu vismaz 25 kg saņēma abakavīru un lamivudīnu abakavīra un lamivudīna kombinācijas veidā vienu reizi dienā. Bērniem pēc zāļu lietošanas vienu vai divas reizes dienā netika novērotas ar drošumu saistītas papildu problēmas salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav noteikti īpaši simptomi vai pazīmes pēc akūtas abakavīra vai lamivudīna pārdozēšanas, izņemot tos, kas minēti kā blakusparādības.

Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam neparādās toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīnu var izdalīt ar dialīzes palīdzību, pārdozēšanas ārstēšanā var tikt izmantota nepārtraukta hemodialīze, tomēr tas nav pētīts. Nav zināms, vai abakavīru var izvadīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR02.

Darbības mehānisms

Abakavīrs un lamivudīns ir NRTI un spēcīgi selektīvi HIV-1 un HIV-2 replikācijas inhibitori (LAV2 un EHO). Gan abakavīru, gan lamivudīnu sekvenciāli metabolizē intracelulārās kināzes līdz attiecīgajam 5’-trifosfātam (TP), kas ir aktīvās vielas. Lamivudīna -TP un karbovīr-TP (abakavīra aktīvā trifosfāta forma) ir HIV reversās transkriptāzes (RT) substrāti un konkurējoši inhibitori. Tomēr to galvenā pretvīrusu aktivitāte tiek sasniegta monofosfāta formā iekļaujoties vīrusa DNS ķēdē, kas rada ķēdes termināciju. Abakavīra un lamivudīna trifosfāti uzrāda ievērojami zemāku afinitāti pret saimnieka šūnu DNS polimerāzēm.

Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: didanozīns, nevirapīns un zidovudīns). Lietojot abakavīru kombinācijās ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) didanozīnu, emtricitabīnu, stavudīnu, tenofovīru vai zidovudīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) nevirapīnu vai proteāzes inhibitoru (PI) amprenavīru, abakavīra pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās netika antagonizēta.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Pierādīts, ka gan abakavīrs, gan lamivudīns nomāc HIV laboratorijas celmu un klīnisko izolātu vairošanos vairāku veidu šūnās, arī transformētās T šūnu līnijās, no monocītiem/makrofāgiem iegūtās līnijās un primārās aktivētu perifēro asiņu limfocītu (Peripheral Blood Lymphocytes; PBL) un monocītu/makrofāgu kultūrās. Zāļu koncentrācija, kāda nepieciešama, lai ietekmētu vīrusu vairošanos par 50% (EC₅₀), vai 50% inhibējošā koncentrācija (IC₅₀) bija atkarīga no vīrusu un saimniekšūnu veida.

Abakavīra vidējā EC₅₀ pret HIV-1IIIB un HIV-1HXB2 laboratorijas celmiem bija robežās no 1,4 līdz 5,8 µM. Lamivudīna mediānās jeb vidējās EC₅₀ vērtības pret HIV-1 laboratorijas celmiem bija robežās no 0,007 līdz 2,3 µM. Vidējā EC₅₀ pret HIV-2 laboratorijas celmiem (LAV2 un EHO) bija robežās no 1,57 līdz 7,5 µM abakavīram un no 0,16 līdz 0,51 µM lamivudīnam.

Abakavīra EC₅₀ vērtības pret HIV-1 M grupas apakštipiem (A-G) bija robežās no 0,002 līdz 1,179 µM, pret O grupu no 0,022 līdz 1,21 µM un pret HIV-2 izolātiem no 0,024 līdz 0,49 µM. Lamivudīnam EC ₅₀ vērtības pret HIV-1 apakštipiem (A-G) bija robežās no 0,001 līdz 0,170 µM, pret O grupu no 0,030 līdz 0,160 µM un pret HIV-2 izolātiem no 0,002 līdz 0,120 µM perifēro asiņu mononukleārās šūnās.

HIV-1 sākotnējos paraugus no iepriekš neārstētiem pacientiem bez aminoskābju substitūcijām, kas būtu saistītas ar rezistenci, novērtēja, izmantojot vairāku ciklu Virco Antivirogram™ testu (n=92 no COL40263) vai viena cikla Monogram Biosciences PhenoSense™ testu (n=138 no ESS30009). Iegūtās mediānās EC₅₀ vērtības abakavīram bija attiecīgi 0,912 µM (diapazons: 0,493 – 5,017 µM) un 1,26 µM (diapazons: 0,72‑1,91 µM), un mediānās EC₅₀ vērtības lamivudīnam attiecīgi 0,429 µM (diapazons: 0,200‑2,007 µM) un 2,38 µM (1,37‑3,68 µM).

Visās fenotipiskā jutīguma analīzēs klīniskiem izolātiem, kas iegūti no pretretrovīrusu līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuri ir inficēti ar M grupas ne-B apakštipa HIV-1, trīs pētījumos konstatēja, ka visi vīrusi ir pilnībā jutīgi gan pret abakavīru, gan lamivudīnu; vienā pētījumā analizēja 104 izolātus, kuru vidū bija A un A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) apakštipu vīrusi un cirkulējošas rekombinantas formas (CRF) AD (n=9), CD (n=1) un salikts starpapakštipu rekombinants cpx variants (n=1), otrā pētījumā analizēja 18 izolātus, to vidū G apakštipu (n=14) un CRF_AG (n=4) no Nigērijas, bet trešajā pētījumā analizēja sešus izolātus (n=4 CRF_AG, n=1 A un n=1 nenoteikts) no Abidžānas (Kotdivuārā).

HIV-1 izolāti (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; un C apakštips vai CRF_AC, n=13) no 37 neārstētiem pacientiem Āfrikā un Āzijā bija jutīgi pret abakavīru (IC₅₀ izmaiņas <2,5 reizes) un lamivudīnu (IC₅₀ izmaiņas <3,0 reizes), izņemot divus CRF02_AG izolātus ar 2,9 un 3,4 reižu lielām izmaiņām abakavīram. O grupas izolāti no pretvīrusu līdzekļus iepriekš nesaņēmušiem pacientiem, kuriem pārbaudīja lamivudīna iedarbību, bija ļoti jutīgi.

Abakavīra un lamivudīna kombinācijai pierādīta pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrā pret ne-B apakštipa izolātiem un HIV-2 izolātiem ar līdzvērtīgu pretvīrusu aktivitāti kā B apakštipa izolātiem.

Rezistence

In vivo rezistence

In-vitro notika pret abakavīru rezistentu HIV-1 izolātu selekcija no dabīgiem HIV-1 (HXB2) celmiem, un tā saistīta ar specifiskām genotipa pārmaiņām RT kodona reģionā (kodoni M184V, K65R, L74V un Y115). Vispirms notika selekcija M184V mutācijai, un tā rezultātā IC₅₀ palielinājās divas reizes.

Turpinot apstrādi ar zālēm pieaugošā koncentrācijā, notika vīrusu ar dubultu RT mutāciju 65R/184V un 74V/184V vai ar trīskāršu RT mutāciju 74V/115Y/184V selekcija. Divas mutācijas izraisīja abakavīra jutīguma pārmaiņas 7 – 8 reizes un, lai jutīgums mainītos vairāk nekā 8 reizes, bija nepieciešama trīs mutāciju kombinācija. Apstrādājot pret zidovudīnu rezistentu klīnisku izolātu RTMC, arī tika selektēta M184V mutācija.

HIV-1 rezistencē pret lamivudīnu iesaistās M184I vai, vēl biežāk, M184V aminoskābes maiņa tuvu vīrusa RT aktīvajai vietai. Apstrādājot HIV-1 (HXB2) ar pieaugošām 3TC koncentrācijām, savairojās vīrusi ar izteiktu (> 100 līdz > 500 reižu) rezistenci pret lamivudīnu, un ātri tika selektēta RT M1841 vai V mutācija. IC₅₀ dabīga tipa HXB2 ir 0,24 – 0,6 µM, bet IC₅₀ M184V saturošam HXB2 ir >100 – 500 µM.

Pretvīrusu terapija atbilstoši genotipiskai/fenotipiskai rezistencei

In vivo rezistence (terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem):

M184V vai M184I varianti rodas ar HIV-1 inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju.

Vairumam pacientu, kuriem pivotālos klīniskajos pētījumos, lietojot abakavīru saturošu shēmu, neradās viroloģiska atbildes reakcija, iegūtos izolātos pierādīja vai nu ar NRTI nesaistītas pārmaiņas no sākumstāvokļa (45%) vai tikai M184V vai M184I selekciju (45%). Kopumā M184V vai M184I selekcijas biežums bija liels (54%), un L74V (5%), K65R (1%) un Y115F (1%) selekcija bija retāka (skatīt tabulu tālāk). Tika atklāts, ka zidovudīna iekļaušana shēmā mazināja L74V un K65R selekcijas biežumu abakavīra klātbūtnē (ar zidovudīnu: 0/40, bez zidovudīna: 15/192, 8%).

Terapija

Abakavīrs ⁺

Combivir¹

Abakavīrs ⁺

lamivudīns ⁺

NNRTI

Abakavīrs ⁺

lamivudīns ⁺

PI (vai PI/ritonavīrs)

Kopā

Pacientu skaits

282

1094

909

2285

Viroloģiskas

ārstēšanas

neveiksmju

skaits

43

90

158

306

Genotipu

skaits terapijas

laikā

40 (100%)

51 (100%)²

141 (100%)

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAMs³

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

1. Combivir ir lamivudīna un zidovudīna fiksētas devas kombinācija.

2. Ietver trīs neviroloģiskas ārstēšanas neveiksmes un četras neapstiprinātas viroloģiskas ārstēšanas neveiksmes.

3. Pacientu skaits ar ≥1 timidīna analogu mutāciju (TAM).

TAM var tikt konstatētas, lietojot timidīna analogus kopā ar abakavīru. Vienā metaanalīzē no sešiem klīniskiem pētījumiem TAM netika atlasītas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru bez zidovudīna (0/127), bet tika atrastas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru un timidīna analogu zidovudīnu (22/86, 26%).

In vivo rezistence (pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši terapiju)

M184V vai M184I varianti rodas HIV-1 inficētiem pacientiem, kuri ārstēti ar lamivudīnu saturošu pretretrovīrusu terapiju un rada augsta līmeņa rezistenci pret lamivudīnu. In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI.

Klīniski nozīmīga jutības mazināšanās pret abakavīru novērota klīniskos izolātos, kas iegūti no pacientiem ar nekontrolētu vīrusa replikāciju, kuri iepriekš ārstēti ar citiem nukleozīdu inhibitoriem un ir rezistenti pret tiem. Metaanalīzēs no pieciem klīniskajiem pētījumiem, kur terapijas pastiprināšanai tika pievienots ABC, no 166 personām 123 (74%) bija M184V/I, 50 (30%) bija T215Y/F, 45 (27%) bija M41L, 30 (18%) bija K70R un 25 (15%) bija D67N. K65R neradās un L74V un Y115F bija retāk sastopami (≤3%). Paredzamās genotipa vērtības loģistiskās regresijas modelēšana (kas pielāgota HIV-1RNS [vRNS] līmenim plazmā sākumstāvoklī, CD4+ šūnu skaitam, iepriekšējo pretretrovīrusu terapiju skaitam un ilgumam) pierādīja 3 vai vairākas ar NRTI rezistenci saistītas mutācijas, kas radīja mazinātu atbildes reakciju 4. nedēļā (p=0,015) vai 4 vai vairākas mutācijas vidēji 24. nedēļā (p≤0,012). Turklāt 69 ievietošanas komplekss vai Q151M mutācija, ko parasti konstatē kombinācijā ar A62V, V751, F77L un F116Y, izraisa augstu rezistenci pret abakavīru.

Reversās

transkriptāzes

mutācija

sākumstāvoklī

4. nedēļa (n = 166)

n

Vidējā

pārmaiņa vRNS

(log₁₀ c/ml)

Procenti ar

<400 kopijām/ml vRNS

Nav

15

-0,96

40%

Tikai M184V

75

-0,74

64%

Jebkura viena NRTI

mutācija

82

-0,72

65%

Jebkuras divas ar

NRTI saistītas

mutācijas

22

-0,82

32%

Jebkuras trīs ar

NRTI saistītas

mutācijas

19

-0,30

5%

Četras vai vairākas

ar NRTI saistītas

mutācijas

28

-0,07

11%

Fenotipiska rezistence un krusteniska rezistence

Lai rastos fenotipiska rezistence pret abakavīru, nepieciešama M184V klātbūtne kopā ar vismaz vēl vienu citu abakavīra selektētu mutāciju vai M184V klātbūtne kopā ar multiplām TAM. Fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NRTI ar atsevišķu M184V vai M184I mutāciju ir neliela. Zidovudīnam, didanozīnam, stavudīnam un tenofovīram saglabājas pretretrovīrusu aktivitāte pret šādiem HIV-1 variantiem. Tomēr M184V klātbūtne kopā ar K65R izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, tenofovīru, didanozīnu un lamivudīnu, un M184V klātbūtne kopā ar L74V izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, didanozīnu un lamivudīnu. M184V klātbūtne kopā ar Y115F izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru un lamivudīnu. Viegli pieejamie genotipiskās zāļu rezistences interpretēšanas algoritmi un tirdzniecībā pieejamie jutīguma testi ļauj noteikt samazinātas aktivitātes klīniskās robežvērtības abakavīram un lamivudīnam kā atsevišķām zāļu vienībām, prognozējot jutīgumu, daļēju jutīgumu vai rezistenci, pamatojoties uz tiešu jutīguma mērījumu vai HIV-1 rezistences fenotipa aprēķinu pēc vīrusa genotipa. Šo pašlaik ieteikto rezistences algoritmu izmantošana var palīdzēt nodrošināt abakavīra un lamivudīna pareizu lietošanu.

Krusteniskā rezistence starp abakavīru vai lamivudīnu un citu grupu pretretrovīrusu līdzekļiem, piemēram, PI vai NNRTI, ir maz ticama.

Klīniskā pieredze

Klīniskā pieredze ar abakavīra un lamivudīna kombināciju, lietojot vienu reizi dienā, galvenokārt balstīta uz četriem pētījumiem iepriekš neārstētiem pacientiem - CNA30021, EPZ104057 (HEAT pētījums), ACTG5202 un CNA109586 (ASSERT pētījums), un uz diviem pētījumiem iepriekš ārstētiem pacientiem - CAL30001 un ESS30008.

Pacienti, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju

Abakavīra un lamivudīna kombinācija vienu reizi dienā tika izmantota 48 nedēļas ilgā, daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā (CNA30021), kurā piedalījās 770 HIV inficēti, terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti. Tie bija primāri asimptomātiski HIV inficēti pacienti (CDC stadija A). Pacienti tika randomizēti saņemt vai nu abakavīru (ABC) 600 mg vienu reizi dienā vai 300 mg divas reizes dienā, kombinācijā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā un efavirenzu 600 mg vienu reizi dienā. Rezultāti atbilstoši apakšgrupai ir apkopoti tālāk tabulā.

Efektivitātes iznākums 48. nedēļā CNA30021 pētījumā pēc sākotnējās HIV-1 RNS un CD4 kategorijas (ITTe TLOVR ART iepriekš nesaņēmuši pacienti)

ABC vienreiz

dienā +3TC+EFV

(n=384)

ABC divreiz dienā +3TC+EFV

(n=386)

ITT-E populācija

TLOVR analīze

Proporcija ar HIV-1 RNS <50 kopijas/ml

Visi pacienti

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Sākotnējā RNS kategorija

<100 000 kopijas/ml

141/217 (65%)

145/217 (67%)

Sākotnējā RNS kategorija

>=100 000 kopijas/ml

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Sākotnējā CD4 kategorija <50

3/6 (50%)

4/6 (67%)

Sākotnējā CD4 kategorija 50-100

21/40 (53%)

23/37 (62%)

Sākotnējā CD4 kategorija 101-200

57/85 (67%)

43/67 (64%)

Sākotnējā CD4 kategorija 201-350

101/143 (71%)

114/170 (67%)

Sākotnējā CD4 kategorija >350

71/109 (65%)

76/105 (72%)

HIV RNS samazinājums par >1

log vai <50 kopijas/ml

Visi pacienti

372/384 (97%)

373/386 (97%)

Abos terapijas režīmos novēroja līdzīgu klīnisko efektu (terapijas atšķirības novērtējums: -1,7, 95% TI-8,4, 4,9). No šiem rezultātiem ar 95% ticamību var secināt, ka patiesā atšķirība nav lielāka par 8,4% par labu zāļu lietošanai divas reizes dienā. Šī iespējamā starpība ir pietiekami maza, lai izdarītu vispārējus secinājumus par abakavīra lietošanas priekšrocībām vienu vai divas reizes dienā.

Abās ārstēšanas grupās bija zems, līdzīgs vispārējās virusoloģiskās atbildes iztrūkums (vīrusa slodze >50 kopijām/ml) (attiecīgi 10% un 8%). Nelielā grupā, kas tika izmantota genotipiskai analīzei, bija tendence uz augstāku ar NRTI saistītu mutāciju daudzumu grupā, kura saņēma abakavīru vienu reizi dienā salīdzinot ar tiem, kas saņēma abakavīru divas reizes dienā. Konkrētus secinājumus no tā nevar izdarīt ierobežotā datu apjoma dēļ šajā pētījumā.

Dažos salīdzinošos abakavīra un lamivudīna kombinācijas pētījumos, t.i., HEAT, ACTG5202 un ASSERT, iegūti pretrunīgi dati:

EPZ104057 (HEAT pētījums) bija nejaušināts, dubultmaskēts, ar pielāgotu placebo kontrolēts, 96 nedēļas ilgs daudzcentru pētījums, un tā primārais mērķis bija novērtēt abakavīra/lamivudīna (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) un tenofovīra/emtricitabīna (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) relatīvo efektivitāti HIV inficētiem, iepriekš neārstētiem pieaugušajiem, katru no shēmām lietojot vienreiz dienā kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīru (LPV/r, 800 mg/200 mg). Primāro efektivitātes analīzi veica pēc 48 nedēļām, pētījumu turpinot līdz 96. nedēļai, un pierādīja līdzvērtīgumu. Rezultāti apkopoti tālāk tabulā.

Virusoloģiskā atbildes reakcija, pamatojoties uz plazmas HIV-1 RNS līmeni <50 kopijām/ml

Terapiju saņēmusī ITT populācija, iekļaujot M=F terapijas maiņu

Virusoloģiskā atbildes reakcija

ABC/3TC +LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

48. nedēļa

96. nedēļa

48. nedēļa

96. nedēļa

Kopējā atbildes reakcija (stratificēta pēc

sākotnējā HIV-1 RNS līmeņa)

231/343

(68%)

205/343

(60%)

232/345

(67%)

200/345

(58%)

Atbildes reakcija atbilstoši sākotnējam HIV-

1 RNS līmenim <100 000 kopijas/ml

134/188

(71%)

118/188

(63%)

141/205

(69%)

119/205

(58%)

Atbildes reakcija atbilstoši sākotnējam HIV-

1 RNS līmenim ≥100 000 kopijas/ml

97/155

(63%)

87/155

(56%)

91/140

(65%)

81/140

(58%)

Abām shēmām novēroja līdzīgu virusoloģisko atbildes reakciju (terapijas veidu atšķirību aprēķins 48. nedēļā: 0,39%, 95% TI: -6,63, 7,40).

ACTG 5202 pētījums bija daudzcentru, salīdzinošs, nejaušināts pētījums, kurā dubultmaskētā veidā lietoja abakavīru/lamivudīnu vai emtricitabīnu/tenofovīru kombinācijā ar atklātā veidā lietotu efavirenzu vai atazanaviru/ritonavīru iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pacientiem. Pacientus sadalīja grupās atlases laikā pēc HIV-1 RNS līmeņa - < 100 000 un ≥ 100 000 kopijas/ml.

ACTG 5202 pētījuma starpanalīze liecināja, ka pacientiem, kuriem atlases laikā vīrusu slodze bija ≥100 000 kopijas/ml, abakavīra/lamivudīna lietošana bija saistīta ar statistiski ticami lielāku virusoloģiskās neefektivitātes risku (definēts kā vīrusu slodze >1000 kopijas/ml pēc 16 nedēļām vai vēlāk līdz 24 nedēļām, vai HIV-RNS līmenis >200 kopijas/ml pēc 24 nedēļām vai vēlāk), salīdzinot ar emtricitabīnu/tenofovīru (aprēķinātā riska attiecība: 2,33, 95% TI: 1,46, 3,72, p=0,0003). Datu drošuma uzraudzības padome (Data Safety Monitoring Board; DSMB) novēroto efektivitātes atšķirību dēļ ieteica apsvērt izmaiņas terapijā visiem pacientiem augstas vīrusu slodzes grupā. Pacienti zemas vīrusu slodzes grupā turpināja dalību pētījumā, saņemot terapiju maskētā veidā.

Analizējot datus zemas vīrusu slodzes grupas pacientiem, pierādāmas atšķirības starp nukleozīdu shēmām, vērtējot pacientu daļu, kam 96. nedēļā nav vērojama virusoloģiska neefektivitāte, nekonstatēja. Rezultātu apkopojums:

88,3%, lietojot ABC/3TC, salīdzinājumā ar 90,3%, lietojot TDF/FTC un atazanavīru/ritonavīru kā trešās zāles, terapijas atšķirība -2,0% (95% TI -7,5%, 3,4%),

87,4%, lietojot ABC/3TC, salīdzinājumā ar 89,2%, lietojot TDF/FTC un efavirenzu kā trešās zāles, terapijas atšķirība -1,8% (95% TI -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (ASSERT pētījums), daudzcentru, atklāts, nejaušināts abakavīra/lamivudīna (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) un tenofovīra/emtricitabīna (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) pētījums, katru shēmu lietojot vienreiz dienā kopā ar efavirenzu (EFV, 600 mg) ART nesaņēmušiem, HLA‑B*5701 negatīviem, ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem. Virusoloģiskie rezultāti ir apkopoti tālāk tabulā.

Virusoloģiskā atbildes reakcija pēc 48 nedēļām

terapiju saņēmušai ITT populācijai ar <50 kopijām/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(N =192)

TDF/FTC + EFV

(N =193)

Kopējā atbildes reakcija

114/192

(59%)

137/193

(71%)

Atbildes reakcija atbilstoši sākotnējam HIV-1 RNS līmenim <100 000 kopijas/ml

61/95

(64%)

62/83

(75%)

Atbildes reakcija atbilstoši sākotnējam HIV-1 RNS līmenim ≥100 000 kopijas/ml

53/97

(55%)

75/110

(68%)

48. nedēļā virusoloģisko atbildes reakciju ABC/3TC grupā novēroja retāk nekā TDF/FTC grupā (terapijas atšķirību aprēķins: 11,6%, 95% TI: 2,2, 21,1).

Pacienti, kuri iepriekš ir saņēmuši terapiju

Divos pētījumos, CAL30001 un ESS30008, iegūtie dati pierādīja, ka Abacavir/Lamivudine Teva, lietojot vienreiz dienā, ir līdzīga virusoloģiskā efektivitāte kā lietojot 300 mg abakavīra divreiz dienā un 300 mg lamivudīna vienreiz dienā vai 150 mg divreiz dienā iepriekš ārstētiem pacientiem.

Pētījumā CAL30001 182 pacienti, kuri iepriekš virusoloģiski neveiksmīgi saņēmuši terapiju, tika randomizēti un saņēma vai nu abakavīra un lamivudīna kombināciju vienu reizi dienā vai abakavīru 300 mg divas reizes dienā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā, abus kombinācijā ar tenofovīru un PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Novēroja līdzīgu HIV-1 RNS līmeņa samazināšanos, nosakot to kā vidējais laukums zem līknes mīnus pamata līmenis, kas liecina, ka abakavīra un lamivudīna kombinācijas grupā rezultāts nebija sliktāks kā grupai, kurā lietoja abakavīru un lamivudīnu divas reizes dienā (AAUCMB, -1,65 log₁₀ kopijas/ml pret -1,83 log₁₀ kopijām/ml attiecīgi, 95% TI –0,013, 0,38). Pacientu proporcijas ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml (50% pret 47%) un <400 kopijām/ml (54% pret 57%) 48. nedēļā arī bija līdzīgas abās grupās (ITT populācijai). Tomēr, tā kā iekļauti bija tikai pacienti ar vidēju pieredzi terapijas saņemšanā, nelīdzsvarotu sākotnējo vīrusa slodzi līdz iekļaušanai grupās, šie rezultāti jāinterpretē uzmanīgi.

Pētījumā ESS30008 260 pacienti ar vīrusa supresiju pēc pirmās izvēles terapijā saņemto abakavīru 300 mg plus lamivudīnu 150 mg, abus divas reizes dienā un PI vai NNRTI, tika randomizēti turpināt saņemt to pašu vai abakavīra un lamivudīna kombināciju ar PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Dati 48. nedēļā liecināja, ka abakavīra un lamivudīna kombinācijas grupā ir līdzīgi rezultāti (ne sliktāki) salīdzinot ar abakavīra un lamivudīna grupu, pamatojoties uz pacientu ar HIV-1 RNS<50 kopijām/ml proporciju (attiecīgi 90% un 85%, 95% TI- -2,7, 13,5).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks nav noteicis genotipiskā jutīguma vērtējumu (Genotypic Sensitivity Score; GSS) abakavīra/lamivudīna kombinācijai. Iepriekš ārstētu pacientu proporcija CAL30001 pētījumā ar HIV-RNS <50 kopijas/ml 48. nedēļā pēc genotipiskā jutīguma vērtējuma, lietojot optimizētu pamatterapiju (Optimized Background Therapy; OBT), ir norādīta tabulā. Novērtēja arī lielo IAS-USA definēto mutāciju ietekmi uz rezistenci pret abakavīru vai lamivudīnu un ar multi -NRTI rezistenci saistīto mutāciju pret sākotnējo mutāciju skaita ietekmi uz atbildes reakciju. GSS ieguva no Monogram ziņojumiem, kuros jutīgiem vīrusiem piešķīra vērtības ‘1-4’, ņemot vērā shēmā iekļauto zāļu skaitu, un vīrusiem ar samazinātu jutīgumu piešķīra vērtību ‘0’. Genotipiskā jutīguma vērtējums pētījuma sākumā nebija iegūts visiem pacientiem. Līdzīgai pacientu daļai grupās, kuri lietoja abakavīru vienreiz dienā un divreiz dienā CAL30001 pētījumā, GSS vērtējums bija <2 vai ≥2, un vīrusu aktivitāte 48. nedēļā bija veiksmīgi samazināta līdz <50 kopijas/ml.

Pacientu proporcija CAL30001 pētījumā ar HIV RNS līmeni <50 kopijas/ml 48. nedēļā pēc genotipiskā jutīguma vērtējuma, veicot OBT, un sākotnējo mutāciju skaita

ABC/3TC FDC vienreiz dienā

(n=94)

Sākotnējo mutāciju skaits¹

ABC divreiz dienā

+3TC QD

(n=88)

Genotipiskā

jutīguma

vērtējums,

veicot OBT

Visi

0-1

2-5

6+

Visi

≤2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

0

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

0

27/56 (48%)

Nav zināms

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

0

2/6 (33%)

Visi

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

0

41/88 (47%)

¹ Lielas IAS-USA definētas mutācijas pret abakavīru vai lamivudīnu un ar rezistenci pret vairākiem NRTI saistītas mutācijas.

CNA109586 (ASSERT) un CNA30021 pētījumiem iepriekš neārstētiem pacientiem genotipa datus ieguva tikai pacientu apakšgrupai atlases laikā vai pētījuma sākumā, kā arī pacientiem, kuri atbilda virusoloģiski neveiksmīgas terapijas kritērijiem. Daļējā pacientu datu kopa, kas pieejama CNA30021 pētījumam, ir norādīta tālāk tabulā, bet tā jāinterpretē piesardzīgi. Zāļu jutīguma vērtējumu piešķīra katram pacienta vīrusu genotipam, izmantojot ANRS 2009 HIV-1 genotipiskās zāļu rezistences algoritmu. Katras shēmā iekļautās zāles, pret kurām vīruss bija jutīgs, saņēma vērtējumu 1, bet zāles, kurām ANRS algoritms paredz rezistenci, raksturoja ar vērtību ‘0’.

Pacientu proporcija CNA30021 pētījumā ar HIV RNS līmeni <50 kopijas/ml 48. nedēļā pēc genotipiskā jutīguma vērtējuma, veicot OBT, un sākotnējo mutāciju skaita

ABC vienreiz dienā + 3TC vienreiz dienā + EFV vienreiz dienā

(N=384)

Sākotnējo mutāciju skaits¹

ABC divreiz

dienā + 3TC

vienreiz dienā

+ EFV vienreiz dienā (N=386)

Genotipiskā

jutīguma

vērtējums,

veicot OBT

Visi

0-1

2-5

6+

Visi

≤2

2/6 (33%)

2/6 (33%)

0

0

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

0

57/114 (50%)

Visi

60/125 (48%)

59/125 (47%)

1/125 (<1%)

0

60/120 (50%)

¹ Lielas IAS-USA (2009. gada decembrī) definētas mutācijas abakavīram vai lamivudīnam.

Pediatriskā populācija

Randomizētā kontrolētā daudzcentru pētījumā ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem tika salīdzinātas shēmas, kad lamivudīns un abakavīrs tiek lietots vienu vai divas reizes dienā. Pētījumā ARROW (COL105677) tika iekļauti 1206 bērni vecumā no trim mēnešiem līdz 17 gadiem, kuriem devas saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas ārstēšanas vadlīnijām par devām (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006) tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas grupām. Pēc 36 nedēļām, kuru laikā tika izmantota shēma ar abakavīra un lamivudīna lietošanu divas reizes dienā, 669 piemērotie pacienti tika randomizēti vai nu turpināt zāļu lietošanu divas reizes dienā, vai pāriet uz abakavīra un lamivudīna lietošanu vienu reizi dienā vēl vismaz 96 nedēļas. Šajā populācijā 104 pacienti ar ķermeņa masu vismaz 25 kg saņēma pa 600 mg abakavīra un 300 mg lamivudīna fiksētu devu kombinācijas veidā vienu reizi dienā, un vidējais zāļu lietošanas ilgums bija 596 dienas.

Rezultāti dozēšanas grupās 669 randomizētajiem pētījuma dalībniekiem (vecumā no 12 mēnešiem līdz ≤17 gadiem) liecināja, ka abakavīra un lamivudīna lietošana vienu reizi dienā nav mazāk iedarbīga par lietošanu divas reizes dienā. Tas tika noteikts, izmantojot iepriekš definēto vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežu (-12%) attiecībā uz primāro mērķa kritēriju <80 kopiju/ml 48. nedēļā, kā arī 96. nedēļā (sekundārais mērķa kritērijs), un visām pārējām pārbaudītajām sliekšņa vērtībām (<200, <400 un 1000 kopiju/ml), kas visos gadījumos pārliecinoši iekļāvās šais vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežās. Apakšgrupu heterogenitātes ietekmes analīzes rezultāti, salīdzinot lietošanu vienu un divas reizes dienā, nav pierādījuši nozīmīgu ietekmi saistībā ar dzimumu, vecumu vai vīrusu slodzi randomizēšanas laikā. Secinājumi neatkarīgi no analīzes metodes pamatoja vismaz līdzvērtīgu efektivitāti.

Visiem 104 pacientiem, kuri saņēma abakavīra un lamivudīna kombināciju, tai skaitā arī pacientiem ar ķermeņa masu 25–40 kg, vīrusu nomākums bija līdzīgs.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Fiksētu devu kombinācijas abakavīra/lamivudīna tabletes (FDK) ir bioekvivalentas lamivudīnam un abakavīram, ja tie ordinēti kā atsevišķas zāles. Tas pierādīts vienas devas triju virzienu saistītā FDK bioekvivalences pētījumā tukšā dūšā, salīdzinot ar 2x300 mg abakavīra tabletēm un 2x150 mg lamivudīna tabletēm tukšā dūšā un salīdzinot ar FDK lietošanu ar treknu maltīti veseliem brīvprātīgajiem (n=30). Tukšā dūšā nebija nozīmīgas atšķirības uzsūkšanās apjomā, nosakot to kā laukumu zem plazmas koncentrācijas- laika līknes (AUC) un kā maksimālo koncentrāciju plazmā (C_max) katram komponentam. Netika novērota arī klīniski nozīmīga pārtikas ietekme uz FDK lietošanu tukšā dūšā vai kopā ar ēdienu. Tas parāda, ka FDK var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Lamivudīna un abakavīra farmakokinētiskās īpašības ir aprakstītas turpmāk.

Uzsūkšanās

Abakavīrs un lamivudīns ātri un labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta pēc perorālas ievades. Absolūtā iekšķīgi lietota abakavīra un lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem ir attiecīgi aptuveni 83% un 80-85%. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējais laiks (t_max) līdz maksimālai abakavīra koncentrācijai serumā ir apmēram 1,5 stundas un 1,0 stundas attiecīgi abakavīram un lamivudīnam. Pēc vienreizējas 600 mg abakavīra devas vidējais (CV) C_max bija 4,26 μg/ml (28%) un vidējais (CV) AUC_~ bija 11,95 µg.h/ml (21%). Pēc iekšķīgas atkārtotu 300 mg lamivudīna devu lietošanas vienu reizi dienā septiņas dienas, vidējais līdzsvara koncentrācijas (CV) C_max bija 2,04 µg/ml (26%) un vidējais (CV) AUC₂₄ bija 8,87 µg/ml (21%).

Izkliede

Pēc abakavīra un lamivudīna intravenozas ievadīšans šķietamais izkliedes tilpums bija apmēram 0,8 l/kg un 1,3 l/kg attiecīgi. Pētot saistīšanos ar plazmas proteīniem in vitro, atklāts, ka abakavīrs terapeitiskās koncentrācijās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās maz vai vidēji (∼49%). Lamivudīns uzrāda lineāru farmakokinētiku terapeitiskajā devu spektrā un maz saistās ar plazmas proteīniem in vitro (<36%). Tas norāda, ka ir maz ticama mijiedarbība ar citiem medikamentiem, kas norit ar saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām.

Pētījumi ir pierādījuši, ka abakavīrs un lamivudīns labi penetrē centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Pētījumi ar abakavīru parāda cerebrospinālā šķidruma un plazmas AUC attiecību no 30 līdz 44%. Novērotās maksimālo koncentrāciju vērtības bija 9 reizes lielākas nekā IC₅₀ abakavīram - 0,08 μg/ml vai 0,26 μM, ja abakavīrs tika lietots pa 600 mg divas reizes dienā. Vidējā CSF/seruma lamivudīna koncentrācijas attiecība 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas bija aptuveni 12%. Patiesais lamivudīna CNS penetrācijas apjoms un tā saistība ar jebkādu klīnisko efektivitāti nav zināma.

Biotransformācija

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% ievadītās devas izdalās caur nierēm neizmainītā veidā. Primārais metabolisma ceļš cilvēka organismā ir alkohola dehidrogenāze un glikuronēšana, radot 5-karboksilskābi un 5-glikuronīdu, ko veido aptuveni 66% lietotās devas. Šie metabolīti tiek izdalīti ar urīnu.

Lamivudīna metabolisms ir tā eliminācijas mazākā daļa. Lamivudīns galvenokārt izdalās renālās ekskrēcijas ceļā neizmainīta lamivudīna veidā. Zemā aknu metabolisma dēļ (5-10%) ir maz ticama lamivudīna metaboliska mijiedarbība ar citām zālēm.

Eliminācija

Abakavīra vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stundas. Pēc multiplām abakavīra devām iekšķīgi pa 300 mg divas reizes dienā nerodas nozīmīga abakavīra akumulācija. Abakavīra eliminācija notiek ar aknu metabolisma palīdzību un sekojošu metabolītu ekskrēciju galvenokārt urīnā. Metabolīti un neizmainītais abakavīrs urīnā veido aptuveni 83% no ievadītās abakavīra devas, atlikumu izvada ar fēcēm.

Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (>70%) caur organisko katjonu transporta sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Abakavīra un lamivudīna kombināciju neiesaka lietot pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min, jo nevar tikt veikta nepieciešamā devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Intracelulārā farmakokinētika

Pētījumā ar 20 HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma abakavīru 300 mg divas reizes dienā, tikai vienu devu saņemot 24 stundas pirms paraugu ņemšanas, ģeometriskais vidējais karbovīr-TP intracelulārais eliminācijas pusperiods līdzsvara koncentrācijā bija 20,6 stundas, salīdzinot ar abakavīra ģeometrisko vidējo plazmas eliminācijas pusperiodu šajā pētījumā, kas bija 2,6 stundas. Krustotā pētījumā 27 HIV inficētiem pacientiem, lietojot 600 mg abakavīra vienu reizi dienā, intracelulārā karbovīr-TP koncentrācija bija augstāka (AUC_24,ss + 32 %, C_max24,ss + 99 % un C_trough + 18 %) nekā lietojot 300 mg abakavīra divas reizes dienā. Pacientiem, kuri saņēma lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā, galīgais intracelulārais lamivudīna-TP eliminācijas pusperiods bija pagarināts līdz 16-19 stundām, salīdzinot ar lamivudīna eliminācijas pusperiodu plazmā, kas ir 5-7 stundas. Krustotā pētījumā 60 veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 300 mg lamivudīna vienu reizi dienā, intracelulārā lamivudīna TP farmakokinētiskie parametri bija līdzīgi (AUC_24,ss un C_max24,ss) vai zemāki (C_trough – 24 %) nekā lietojot 150 mg lamivudīna divas reizes dienā. Kopumā šie dati pamato lamivudīna 300 mg un abakavīra 600 mg lietošanu vienu reizi dienā HIV inficētu pacientu ārstēšanai. Turklāt, šīs kombinācijas efektivitāte un drošums, lietojot to vienu reizi dienā, ir pierādīts pivotālā klīniskajā pētījumā (CNA30021- skatīt “Klīniskā pieredze”).

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētiskie dati par abakavīru un lamivudīnu tika iegūti atsevišķi.

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Ir pētīta abakavīra farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6), kuri saņēma vienu 600 mg abakavīra devu; vidējā (diapazons) AUC vērtība bija 24,1 (10,4 līdz 54,8) µ.h/ml. Rezultāti rāda, ka abakavīra AUC vidēji (90%CI) bija 1,89 reizes lielāks [1,32; 2,70] un eliminācijas pusperiods 1,58 reizes ilgāks [1,22; 2,04]. Tomēr nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par devas samazināšanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, jo abakavīra koncentrācija ir ļoti variabla.

Dati, kas iegūti par pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem parāda, ka aknu darbības traucējumi būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku.

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti par abakavīru, pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem abakavīra un lamivudīna kombināciju nav ieteicams lietot.

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētiskie dati par abakavīru un lamivudīnu tika iegūti atsevišķi. Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Abakavīra farmakokinētika pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā ir līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pētījumi ar lamivudīnu parāda, ka plazmas koncentrācija (AUC) pacientiem ar renālu disfunkciju ir paaugstināta samazinātā klīrensa dēļ. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min ir nepieciešama devas samazināšana.

Gados vecāki cilvēki

Nav farmakokinētikas datu pacientiem vecumā virs 65 gadiem.

Pediatriskā populācija

Bērniem pēc iekšķīgas lietošanas abakavīrs ātri un labi uzsūcas. Farmakokinētikas pētījumos ar bērniem ir novērots, ka vienādu kopējo dienas devu lietošana vienu reizi dienā gan iekšķīgi lietojama šķīduma, gan tablešu formā nodrošina tādu pašu AUC₂₄ kā to lietošana divas reizes dienā.

Pediatriskiem pacientiem līdz 12 gadu vecumam lamivudīna absolūtā biopieejamība (aptuveni 58–66%) ir mazāka un mainīgāka. Tomēr pediatriskajos farmakokinētikas pētījumos ir novērots, ka, lietojot tabletes vienu reizi dienā, sasniegtais AUC₂₄ ir tāds pats kā lietojot tabletes divas reizes dienā, ja kopējā dienas deva ir vienāda.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Izņemot negatīvo mikrokodolu pētījumu žurkām in vivo, nav datu par abakavīra un lamivudīna kombinācijas ietekmi uz dzīvniekiem.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Ne abakavīrs, ne lamivudīns, pētot baktērijas, nav bijuši mutagēni, bet, tāpat kā citi nukleozīdu analogi, veicot in vitro pētījumus ar zīdītāju šūnām, piemēram, peļu limfomas testā, tie inhibē DNS replikāciju šūnās. Mikrokodolu pētījumā žurkām in vivo ar abakavīra un lamivudīna kombināciju rezultāti bija negatīvi.

Lamivudīns nav uzrādījis nekādu genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40‑50 reižu virs klīniskajiem plazmas līmeņiem. Abakavīram ir neliels hromosomu bojājuma izraisīšanas potenciāls gan in vitro, gan in vivo pie augstām pētījuma koncentrācijām.

Abakavīra un lamivudīna kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts. Ilgtermiņa perorāli lietota lamivudīna kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām, lamivudīns neuzrādīja nekādu kancerogenitātes potenciālu. Perorāli lietota abakavīra kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām atklāja ļaundabīgu un labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanos. Abām sugām ļaundabīgie audzēji radās priekšādiņas dziedzeros tēviņiem un klitora dziedzeros mātītēm, bet žurkām arī vairogdziedzerī tēviņiem un aknās, urīnpūslī, limfmezglos un zemādas audos mātītēm.

Lielākā daļa šo audzēju radās pie augstākās abakavīra devas – 330 mg/kg/dienā pelēm un 600 mg/kg/dienā žurkām. Izņēmums bija audzējs priekšādiņas dziedzeros, kas pelēm radās pie devas 110 mg/ kg/dienā. Sistēmiskā koncentrācija, pie kuras neizpaudās šie efekti, pelēm un žurkām bija attiecīgi 3 un 7 reizes lielāka nekā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem terapijas laikā. Kaut arī šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma, šie dati liecina, ka iespējamais klīniskais ieguvums ir būtiskāks nekā kancerogenitātes risks cilvēkiem.

Atkārtotu devu toksicitāte

Toksikoloģijas pētījumos abakavīra terapija palielināja aknu svaru žurkām un pērtiķiem. Šīs atrades klīniskā nozīmība nav zināma. Klīniskajos pētījumos nav atrasti pierādījumi, ka abakavīrs būtu hepatotoksisks. Turklāt cilvēkiem nav novērota abakavīra metabolisma autoindukcija vai citu aknās metabolizētu medikamentu vielmaiņas indukcija.

Pēc 2 gadus ilgas abakavīra lietošanas pelēm un žurkām tika novērota neliela miokarda deģenerācija. Sistēmiskās koncentrācijas bija 7 līdz 24 reizes lielākas nekā sagaidāmā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav noteikta.

Reproduktīvā toksikoloģija

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar dzīvniekiem noskaidrots, ka abakavīrs un lamivudīns šķērso placentu.

Pētījumos ar dzīvniekiem lamivudīns nav uzrādījis teratogēnu iedarbību, bet ir norādījumi, ka lamivudīns palielina embriju nāves biežumu agrīnās attīstības stadijās trušiem pie relatīvi zemas sistēmiskās ekspozīcijas, salīdzināmas ar to, kas tiek sasniegta cilvēkiem. Līdzīgu efektu nenovēro žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas.

Ir konstatēts abakavīra toksiskums uz embriju un augli žurkām, bet trušiem tas netika novērots. Tika konstatēts samazināts augļa svars, augļa tūska, skeleta variāciju/malformāciju palielināšanās, agrīna intrauterīna nāve un nedzīvi dzimušo skaita palielināšanās. Nav iespējams veikt secinājumus par abakavīra teratogēno potenciālu sakarā ar tā embriofetālo toksiskumu.

Auglības pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka abakavīrs un lamivudīns neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Hidroksipropilceluloze

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 4000

Titāna dioksīds (E171)

Polisorbāts 80

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Balts PVH/PVDH//alumīnija blisteris.

Iepakojumi pa 10, 30 un 90 apvalkotajām tabletēm blisteros vai pa 10x1, 30x1 un 90x1 apvalkotajām tabletēm dozējamu vienību blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0112

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 17. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

SASKAŅOTS ZVA 20-12-2018

EQ PAGE 2 Version: 2018-10-01_var006_3.1

Version: 2016-05-09_registration_0.1

EQ PAGE 1