Vesicare

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vesicare 1 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai satur 1 mg/ml solifenacīna sukcināta (Solifenacini succinas), kas atbilst 0,75 mg/ml solifenacīna.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

metil-p-hidroksibenzoāts (E218) 1,6 mg/ml,

propil-p-hidroksibenzoāts (E216) 0,2 mg/ml.

Šīs zāles satur nelielos daudzumos etilspirtu (alkoholu), mazāk nekā 100 mg maksimālā dienas devā (10 ml Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai). Etilspirts iegūts no dabiskā apelsīnu eļļas aromatizētāja.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai

Balta līdz gaiši baltai krāsai, homogēna ūdens suspensija ar apelsīnu garšu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pārlieku aktīva urīnpūšļa darbība pieaugušajiem

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai ir paredzēta urīna nesaturēšanas un/vai biežākas un neatliekami nepieciešamas urinācijas simptomātiskai ārstēšanai pacientiem ar pārlieku aktīvas urīnpūšļa darbības sindromu.

Neirogēna urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīva darbība

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai ir paredzēta neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pārlieku aktīva urīnpūšļa darbība

Pieaugušie, ieskaitot gados vecākus cilvēkus:

Ieteicamā deva ir 5 mg (5 ml) solifenacīna sukcināta vienu reizi dienā. Nepieciešamības gadījumā devu var palielināt līdz 10 mg (10 ml) solifenacīna sukcināta vienu reizi dienā.

Pediatriskā populācija:

Vesicare efektivitāte pārlieku aktīvas urīnpūšļa darbības ārstēšanā bērniem un pusaudžiem nav pierādīta. Šī iemesla dēļ Vesicare nedrīkst lietot pārlieku aktīvas urīnpūšļa darbības ārstēšanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Neirogēna urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīva darbība

Pediatriskā populācija (vecumā no 2 līdz 18 gadiem):

Ieteicamā Vesicare suspensijas iekšķīgai lietošanai deva tiek noteikta atbilstoši pacienta ķermeņa masai. Ārstēšana jāuzsāk, lietojot ieteikto sākumdevu. Pēc tam devu drīkst palielināt līdz mazākajai efektīvajai devai. Nedrīkst pārsniegt maksimālo devu. Ilgstošas terapijas laikā vismaz reizi gadā vai, esot attiecīgām indikācijām, biežāk, nepieciešama periodiska pacientu novērtēšana, lai konstatētu, vai nepieciešams turpināt ārstēšanu, vai, iespējams, koriģēt devu. Devas atkarībā no pacienta ķermeņa masas ir norādītas tālāk tekstā esošajā tabulā.

Ķermeņa masas diapazons (kg)

Sākumdeva (ml) §¹

Maksimālā deva (ml) §²

9 līdz 15

2

4

>15 līdz 30

3

5

>30 līdz 45

3

6

>45 līdz 60

4

8

>60

5

10

§ Vesicare iekšķīgi lietojamā suspensija koncentrācijā 1 mg/ml.

¹ Ekvivalents stabilā stāvokļa iedarbībai pēc 5 mg diennakts devas lietošanas pieaugušajiem.

² Ekvivalents stabilā stāvokļa iedarbībai pēc 10 mg diennakts devas lietošanas pieaugušajiem.

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai ir jālieto iekšķīgi vienu reizi dienā.

Vesicare suspensiju iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot bērniem līdz 2 gadu vecumam.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤30 ml/min) ārstēšanā jāievēro piesardzība, un viņiem jāsaņem ne vairāk par 5 mg (5 ml) vienu reizi dienā (pieaugušajiem) un ne vairāk par sākumdevu (bērniem un pusaudžiem) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientu ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 līdz 9 Child-Pugh punkti) ārstēšanā jāievēro piesardzība, un viņiem jāsaņem ne vairāk par 5 mg (5 ml) vienu reizi dienā (pieaugušajiem) un ne vairāk par sākumdevu (bērniem un pusaudžiem) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Spēcīgi citohroma P450 3A4 inhibitori

Maksimālā Vesicare suspensijas iekšķīgai lietošanai deva jāierobežo līdz 5 mg (5 ml) (pieaugušajiem) un nedrīkst pārsniegt sākumdevu (bērniem un pusaudžiem), ja pacientu vienlaicīgi ārstē ar ketokonazolu vai terapeitiskām citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru devām, piem., ritonavīru, nelfinavīru, itrakonazolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai paredzēta iekšķīgai lietošanai, uzdzerot glāzi ūdens. To nedrīkst lietot kopā ar ēdienu un/vai citiem dzērieniem. Zāļu lietošana ar ēdienu un/vai dzērieniem var veicināt solifenacīna atbrīvošanos mutes dobumā un, rezultātā izraisīt rūgtuma un notirpuma sajūtu mutes dobumā.

Jālieto piemērota šļirce un adapteris iekšķīgai lietošanai, lai nomērītu pareizu devu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Lietojot pārlieku aktīvas urīnpūšļa darbības ārstēšanai, solifenacīns ir kontrindicēts pacientiem ar urīna aizturi.

Lietojot pārlieku aktīvas urīnpūšļa darbības vai neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai, solifenacīns ir kontrindicēts

pacientiem ar smagu kuņģa-zarnu trakta stāvokli (tai skaitā toksisku palielinātu resno zarnu), myasthenia gravis vai šaurleņķa glaukomu, kā arī pacientiem, kam ir šo slimību risks;

pacientiem ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņem spēcīgu CYP3A4 inhibitoru terapiju, piem., ketokonazolu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms solifenacīna terapijas jāizvērtē citi biežas urinācijas iemesli (sirds mazspēja vai nieru slimība). Ja ir urīnceļu infekcija, jāuzsāk atbilstoša antibakteriāla terapija.

Solifenacīna lietošanā piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem ir:

klīniski būtiska pūšļa izplūdes obstrukcija, ja netiek veikta periodiska aseptiskā katetrizācija, jo pastāv urīna aiztures risks;

kuņģa-zarnu trakta obstruktīvi traucējumi;

palēninātas kuņģa-zarnu trakta darbības risks;

smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss ≤30 ml/min), un šiem pacientiem devas nedrīkst pārsniegt 5 mg (5 ml) pieaugušajiem vai sākumdevu bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

vidēji smagi aknu darbības traucējumi (7 līdz 9 Child-Pugh punkti), un šiem pacientiem devas nedrīkst pārsniegt 5 mg (5 ml) pieaugušajiem vai sākumdevu bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

vienlaicīga spēcīga CYP3A4 inhibitora, piem., ketokonazola, lietošana, un šiem pacientiem devas nedrīkst pārsniegt 5 mg (5 ml) pieaugušajiem vai sākumdevu bērniem un pusaudžiem (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

barības vada trūce/kuņģa un barības vada atvilnis, un/vai kuri vienlaicīgi lieto zāles (piem., bisfosfonātus), kas var izraisīt vai paasināt barības vada iekaisumu;

autonomā neiropātija.

Pacientiem, kam ir riska faktori, piemēram, iepriekšeksistējošs pagarināta QT intervāla sindroms un hipokaliēmija, novēroja QT intervāla pagarināšanos un Torsade de pointes.

Dažiem pacientiem, kuri lietojuši solifenacīnu, ziņots par angioedēmu ar elpceļu aizsprostojumu. Angioedēmas rašanās gadījumā solifenacīnu jāpārtrauc lietot un jānozīmē atbilstoša terapija, un/vai jāveic atbilstoši pasākumi.

Dažiem ar solifenacīnu ārstētiem pacientiem ir ziņots par anafilaktiskām reakcijām. Pacientiem, kam attīstās anafilaktiskas reakcijas, jāpārtrauc solifenacīna lietošana un jānodrošina atbilstoša terapija un/vai jāveic atbilstoši pasākumi.

Maksimālo solifenacīna iedarbību var noteikt pēc vismaz 4 nedēļu lietošanas.

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu. Tie var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas alerģiskas reakcijas).

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai satur nelielos daudzumos etilspirtu (alkoholu), mazāk nekā 100 mg maksimālā dienas devā (10 ml Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakoloģiskā mijiedarbība

Vienlaicīga ārstēšana ar citām zālēm ar antiholīnerģiskām īpašībām var izraisīt izteiktāku terapeitisko iedarbību un nevēlamas blakusparādības. Pēc terapijas ar solifenacīnu pārtraukšanas jābūt apmēram vienas nedēļas intervālam pirms citas antiholīnerģiskas terapijas sākšanas. Solifenacīna terapeitisko iedarbību var mazināt vienlaicīga holīnerģisku receptoru agonistu lietošana.

Solifenacīns var pavājināt kuņģa-zarnu trakta darbību stimulējošu zāļu (piemēram, metoklopramīda un cisaprīda) iedarbību.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

In vitro pētījumos ir pierādīts, ka terapeitiskās koncentrācijās solifenacīns neinhibē CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 vai 3A4, kas veidojas cilvēka aknu mikrosomās. Tādēļ maz ticams, ka solifenacīns izmaina ar šiem CYP enzīmiem metabolizētu zāļu klīrensu.

Citu zāļu iedarbība uz solifenacīna farmakokinētiku

Solifenacīnu metabolizē CYP3A4. Ketokonazola (200 mg/dienā) – spēcīga CYP3A4 inhibitora vienlaicīga lietošana divreiz paaugstināja solifenacīna AUC, un ketokonazola deva 400 mg/dienā trīsreiz paaugstināja solifenacīna AUC. Tādēļ maksimālā solifenacīna deva jāierobežo līdz 5 mg (5 ml) pieaugušajiem vai sākumdevai bērniem un pusaudžiem, ja pacientu vienlaicīgi ārstē ar ketokonazolu vai terapeitiskām citu spēcīgu CYP3A4 inhibitoru devām (piem., ritonavīru, nelfinavīru, itrakonazolu) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga solifenacīna un spēcīga CYP3A4 inhibitora lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem.

Enzīma indukcijas iedarbība uz solifenacīna un tā metabolītu farmakokinētiku, kā arī augstākas afinitātes CYP3A4 substrātu ietekme uz solifenacīna iedarbību nav pētīta. Tā kā solifenacīnu metabolizē CYP3A4, iespējama farmakokinētiska mijiedarbība ar citiem augstākas afinitātes CYP3A4 substrātiem (piem., verapamilu, diltiazemu) un CYP3A4 inducētājiem (piem., rifampicīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu).

Solifenacīna iedarbība uz citu zāļu farmakokinētiku

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Lietojot solifenacīnu, netika novērota farmakokinētiska solifenacīna mijiedarbība ar kombinētajiem perorālajiem kontracepcijas līdzekļiem (etinilestradiolu/levonorgestrelu).

Varfarīns

Lietojot solifenacīnu, neizmainījās R-varfarīna un S-varfarīna farmakokinētika vai to iedarbība uz protrombīna laiku.

Digoksīns

Solifenacīna lietošana neietekmēja digoksīna farmakokinētiku.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniski dati par sievietēm, kam solifenacīna lietošanas laikā iestājās grūtniecība, nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti, embrija/augļa attīstību vai dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Izrakstot grūtniecēm, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Dati par solifenacīna izdalīšanos cilvēka pienā nav pieejami. Pelēm solifenacīns un/vai tā metabolīti izdalījās pienā, un atkarībā no devas kavēja jaundzimušo pelēnu augšanu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ barošanas ar krūti laikā jāizvairās lietot solifenacīnu.

Fertilitāte

Klīniski dati par solifenacīna iedarbību uz fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā solifenacīns, līdzīgi kā citi antiholīnerģiski līdzekļi, var izraisīt redzes miglošanos un reti miegainību vai gurdenumu (skatīt 4.8. apakšpunktu „Nevēlamās blakusparādības”), var tikt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Solifenacīna farmakoloģiskās iedarbības dēļ solifenacīns var izraisīt (vispārējas) vieglas vai vidēji smagas antiholīnerģiskas blakusparādības. Antiholīnerģisku blakusparādību biežums ir atkarīgs no devas.

Visbiežāk novērotā solifenacīna izraisītā blakusparādība ir sausuma sajūta mutē. Tā novērota 11% pacientu, kuri saņēma 5 mg vienu reizi dienā, 22% pacientu, kuri saņēma 10 mg vienu reizi dienā, un 4% pacientu, kuri saņēma placebo. Sausuma sajūta mutē bija visumā neizteikta, un tikai dažos gadījumos terapija tika pārtraukta. Visumā zāļu atbilstība bija ļoti augsta (aptuveni 99%) un apmēram 90% pacientu, kurus ārstēja arsolifenacīnu, pabeidza pilnu 12 nedēļu terapijas kursu pētījuma laikā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

MedDRA sistēmas orgānu klasifikācija

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Bieži

(≥1/100 līdz <1/10)

Retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000)

Ļoti reti

(<1/10 000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija,

Cistīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilaktiska reakcija*

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta ēstgriba*,

Hiperkaliēmija*

Psihiskie traucējumi

Halucinācijas*,

Apjukuma stāvoklis*

Delīrijs*

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība,

Garšas sajūtas izmaiņas

Reibonis*, Galvassāpes*

Acu bojājumi

Redzes miglošanās

Sausums acīs

Glaukoma*

Sirds funkcijas traucējumi

Torsade de pointes*,

QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā*,

Priekškambaru mirdzaritmija*,

Sirdsklauves*,

Tahikardija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Sausums degunā

Disfonija*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sausums mutē

Aizcietējums, Slikta dūša, Dispepsija, Sāpes vēderā

Kuņģa un barības vada atviļņa slimības,

Sausums kaklā

Resnās zarnas obstrukcija,

Fekāliju uzkrāšanās,

Vemšana*

Ileuss*,

Diskomforta sajūta vēderā*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu darbības traucējumi*,

Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Sausa āda

Nieze*,

Izsitumi*

Multiformā eritēma*, Nātrene*, Angioedēma*

Eksfoliatīvs dermatīts*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu vājums*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Apgrūtināta urinācija

Urīna aizture

Nieru darbības traucējumi*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, Perifēra tūska

* novērots pēcreģistrācijas periodā

Pediatriskā populācija

Solifenacīna suspensijas iekšķīgai lietošanai drošums ir vērtēts divos atklātos pētījumos, kuros tā tika lietota neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai 95 pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 18 gadiem. Pediatriskajā populācijā pacientiem ar neirogēnu urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvu darbību bieži konstatētās nevēlamās blakusparādības ir: aizcietējums, sausums mutē, sāpes vēderā, miegainība, urīnceļu infekcija, pozitīvs bakterioloģisko izmeklējumu rezultāts un QT intervāla pagarināšanās. Aizcietējuma sastopamība ar solifenacīna suspensiju iekšķīgai lietošanai ārstētiem pacientiem maksimālās devas grupā bija lielāka nekā sākumdevas grupā.

Par nopietnām nevēlamajām blakusparādībām pediatriskajiem pacientiem ar neirogēnu urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvu darbību nav ziņots. Biežākā nevēlamā blakusparādība, kuras dēļ dalība pētījumā bija jāpārtrauc, bija QT intervāla pagarināšanās.

Kopumā drošuma rādītāji bērniem un pusaudžiem bija līdzīgi pieaugušajiem konstatētajiem drošuma rādītājiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Solifenacīna pārdozēšana var izraisīt smagas antiholīnerģiskas reakcijas. Lielākā vienam pacientam nejauši iedotā solifenacīna deva bija 280 mg piecu stundu laikā. Rezultāts bija garīgo spēju izmaiņas, taču hospitalizācija nebija nepieciešama.

Ārstēšana

Solifenacīna pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē ar aktīvo ogli. Kuņģa skalošana ir efektīva, ja tā tiek veikta 1 st. laikā. Taču vemšanu izraisīt nedrīkst.

Līdzīgi kā ar citiem antiholīnerģiskiem līdzekļiem, simptomus var ārstēt šādi:

smaga centrāla antiholīnerģiska iedarbība, piemēram, halucinācijas vai izteikts uzbudinājums – ārstē ar fizostigmīnu vai karbaholu;

konvulsijas vai izteikts uzbudinājums – ārstē ar benzodiazepīniem;

elpas trūkums – mākslīga elpināšana;

tahikardija – ārstē ar bēta-blokatoriem;

urīna aizture – veic kateterizāciju;

midriāze – ārstē ar pilokarpīna acu pilieniem un/vai pacientu ievieto tumšā telpā.

Līdzīgi kā ar citiem antimuskarīna līdzekļiem pārdozēšanas gadījumā īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kam ir zināms QT intervāla pagarināšanās risks (t.i., hipokaliēmija, bradikardija vai vienlaicīgi tiek lietotas zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu) un agrāk bijušas nopietnas sirds slimības (t.i., miokarda išēmija, aritmija, sastrēguma sirds mazspēja).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: uroloģiskie līdzekļi, zāles biežas urinēšanas un nesaturēšanas ārstēšanai, ATĶ kods: G04BD08.

Darbības mehānisms

Solifenacīns ir konkurētspējīgs, specifisko holīnerģisku receptoru antagonists.

Urīnpūsli inervē parasimpātiski holīnerģiski nervi. Acetilholīns savelk urīnpūšļa slēdzējmuskuļa gludo muskuli saistoties ar muskarīnreceptoriem, no kuriem visvairāk iesaistītais ir M₃ apakštips. In vitro un in vivo farmakoloģijas pētījumos uzrādīts, ka solifenacīns ir konkurētspējīgs M₃ apakštipa muskarīnreceptoru inhibitors. Turklāt solifenacīns izrādījās specifisks muskarīnreceptoru antagonists, kas bija mazliet vai nemaz nebija līdzīgs dažādiem citiem pārbaudītajiem receptoriem un jonu kanāliem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pieaugušie:

Vesicare 5 mg un 10 mg devu dienā terapija tika pētīta vairākos dubultmaskētos, randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos vīriešiem un sievietēm ar pārlieku aktīvu pūšļa darbību.

Kā redzams tabulā, gan 5 mg, gan 10 mg Vesicare devas statistiski būtiski uzlaboja primāros un sekundāros mērķa kritērijus salīdzinājumā ar placebo. Iedarbību novēroja pēc vienas nedēļas kopš terapijas sākšanas, un tā nostabilizējas 12 nedēļās. Ilgtermiņa atklātā pētījumā tika novērots, ka iedarbība saglabājas vismaz 12 mēnešus. Pēc 12 nedēļu terapijas aptuveni 50% pacientu, kam pirms ārstēšanas bija nesaturēšana, beidzās nesaturēšanas gadījumi, un vēl 35% pacientu urinēšanas biežums samazinājās līdz 8 reizēm dienā. Pārlieku aktīvas pūšļa darbības simptomu ārstēšana sniedz vairākus ieguvumus dzīves kvalitātes jomā, piemēram, vispārējais veselības stāvoklis, nesaturēšanas ietekme, ikdienas pienākumi, fiziski ierobežojumi, sociāli ierobežojumi, emocijas, simptomu smaguma pakāpe, pasākumi smaguma pakāpes mazināšanai un miegs/enerģija.

Četru kontrolētu 3. fāzes pētījumu rezultāti (apkopotie dati), kuros terapijas ilgums bija 12 nedēļas

Placebo

Vesicare 5 mg 1xd

Vesicare 10 mg 1xd

Tolterodīns 2 mg 2xd

Urinēšanas reižu skaits/24 h

Vidējie sākumdati

Vidējais samazinājums zem sākumdatiem

% izmaiņu no sākumdatiem

n

p-vērtība*

11,9

1,4

(12%)

1138

12,1

2,3

(19%)

552

<0,001

11,9

2,7

(23%)

1158

<0,001

12,1

1,9

(16%)

250

0,004

Neatliekamības epizožu skaits/24 h

Vidējie sākumdati

Vidējais samazinājums zem sākumdatiem

% izmaiņu no sākumdatiem

n

p-vērtība*

6,3

2,0

(32%)

1124

5,9

2,9

(49%)

548

<0,001

6,2

3,4

(55%)

1151

<0,001

5,4

2,1

(39%)

250

0,031

Nesaturēšanas epizožu skaits/24 h

Vidējie sākumdati

Vidējais samazinājums zem sākumdatiem

% izmaiņu no sākumdatiem

n

p-vērtība*

2,9

1,1

(38%)

781

2,6

1,5

(58%)

314

<0,001

2,9

1,8

(62%)

778

<0,001

2,3

1,1

(48%)

157

0,009

Niktūrijas (nakts urinēšanas) epizožu skaits/24 h

Vidējie sākumdati

Vidējais samazinājums zem sākumdatiem

% izmaiņu no sākumdatiem

n

p-vērtība*

1,8

0,4

(22%)

1005

2,0

0,6

(30%)

494

0,025

1,8

0,6

(33%)

1035

<0,001

1,9

0,5

(26%)

232

0,199

Iztukšotais apjoms/urinēšana

Vidējie sākumdati

Vidējais palielinājums zem sākumdatiem

% izmaiņu no sākumdatiem

n

p-vērtība*

166 ml

9 ml

(5%)

1135

146 ml

32 ml

(21%)

552

<0,001

163 ml

43 ml

(26%)

1156

<0,001

147 ml

24 ml

(16%)

250

<0,001

Ieliktnīšu skaits/24 h

Vidējie sākumdati

Vidējais samazinājums zem sākumdatiem

% izmaiņu no sākumdatiem

n

p-vērtība*

3,0

0,8

(27%)

238

2,8

1,3

(46%)

236

<0,001

2,7

1,3

(48%)

242

<0,001

2,7

1,0

(37%)

250

0,010

Piezīme:

četros galvenajos pētījumos lietoja 10 mg Vesicare un placebo. Divos no četriem pētījumiem lietoja arī 5 mg Vesicare un vienā pētījumā – arī tolterodīnu 2 mg 2xd. Katrā atsevišķā pētījumā ne visi parametri un terapijas grupas tika izvērtēti. Tādēļ uzskaitītais pacientu skaits var nebūt precīzs attiecībā uz parametriem un terapijas grupām.

*

p-vērtība pāru salīdzinājumam ar placebo

Pediatriskā populācija:

Pārlieku aktīva urīnpūšļa darbība

Bērni un pusaudži (vecumā no 5 gadiem un vecāki:)

Ārstēšana ar Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai tika pētīta divos klīniskos pētījumos. 12 nedēļu ilgā, dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (905-CL-076) piedalījās 189 pediatriskie pacienti ar pārlieku aktīvas urīnpūšļa darbības sindromu (73 bērni vecumā no 5 līdz 11 gadiem un 22 pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem tika ārstēti ar solifenacīnu). Tam sekoja 40 nedēļas ilgtermiņa, atklāts, paplašināts pētījums (905-CL-077), kurā piedalījās 148 pediatriskie pacienti (119 bērni un 29 pusaudži tika ārstēti ar solifenacīnu). Abos pētījumos lielākā daļa pacientu saņēma ķermeņa masai pielāgotu devu, kas bija līdzvērtīga pieaugušo 10 mg devai.

905-CL-076 pētījumā ar Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai statistiski nozīmīgu primārā mērķa kritērija - diurēzes tilpuma urinācijas reizē – uzlabošanos nenovēroja, salīdzinot ar placebo vispārējā populācijā. Bērniem (vecumā no 5 līdz 11 gadiem) novēroja šī primārā mērķa kritērija statistiski nozīmīgu atšķirību. Sekundāro mērķa kritēriju - urinēšanas biežuma, nesaturēšanas epizožu skaitā dienā un sauso dienu skaitā nedēļā - statistiski nozīmīgu uzlabošanos nenovēroja. Analizējot lietoto devu diapazonu, par neparedzētām vai neuzskaitītajām nevēlamām blakusparādībām netika ziņots.

Atklātā paplašinātā pētījumā par neparedzētām vai neuzskaitītajām nevēlamām blakusparādībām netika ziņots. Solifenacīna drošuma profils pediatriskiem pacientiem ilgtermiņa iedarbībā bija salīdzināms ar profilu, kādu novēroja pieaugušajiem.

Neirogēna urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīva darbība

Bērni un pusaudži (vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem):

Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai tika vērtēta divos 52 nedēļas ilgos, atklātos, ar sākotnējiem rādītājiem kontrolētos, secīgas devu titrēšanas pētījumos, to lietojot neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem (pētījumos 905-CL-074 un 905-CL-047).

Pētījumā 905-CL-074 ar Vesicare suspensiju iekšķīgai lietošanai tika ārstētas kopumā 4 pētāmās personas vecumā no 6 mēnešiem līdz 2 gadiem un 19 pētāmās personas vecumā no 2 līdz 5 gadiem, savukārt pētījumā 905-CL-047 ar Vesicare suspensiju iekšķīgai lietošanai tika ārstētas kopumā 76 pētāmās personas vecumā no 5 līdz 18 gadiem.

Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija maksimālā cistometriskā tilpuma (MCT) izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju pēc 24 nedēļas ilgas ārstēšanas ar Vesicare suspensiju iekšķīgai lietošanai. Ar Vesicare suspensiju iekšķīgai lietošanai ārstētajiem bērniem pēc 24 nedēļas ilgas ārstēšanas tika konstatēts statistiski nozīmīgs MCT palielinājums attiecībā pret sākotnējo rādītāju. Bērniem (vecumā no 5 līdz 12 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) konstatēto gan primāro, gan sekundāro mērķa kritēriju rādītāju izmaiņu lielums bija salīdzināms.

Primārā mērķa kritērija rādītāji klīniskajos pētījumos, kuros Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai tika lietota neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem, ir parādīti tālāk tekstā esošajā tabulā. Ārstēšanas efektivitāte saglabājās 52 nedēļas.

Izmaiņas pēc 24 nedēļām attiecībā pret sākotnējo rādītāju, lietojot Vesicare suspensiju iekšķīgai lietošanai

Parametrs

Vecums no 6 mēnešiem līdz

5 gadiem

Vidējais (SD, n)

Vecums no 5 līdz

18 gadiem

Vidējais (SD, n)

Primārais mērķa kritērijs

Maksimālais cistometriskais tilpums (ml)     Sākotnējais rādītājs

     24. nedēļa

     Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju

92,3 (38,2, 21)

129,4 (40,2, 21)

37,0 (35,9, 21)

P = < 0,001

95 % TI: 20,7, 53,4223,7 (132,9, 55)

279,1 (126,8, 49)

57,2 (107,7, 49)

P = < 0,001

95 % TI: 26,3, 88,1

Arī sekundārie urodinamiskie mērījumi abās vecumgrupās pēc 24 nedēļām liecināja par uzlabojumu attiecībā pret sākotnējo rādītāju. Pētāmajām personām vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem palielinājās urīnpūšļa elasticitāte (vidējā izmaiņa: 5,1 ml/cmH₂O; SD: 6,82; 95 % TI: 2,0, 8,2), samazinājās pārlieku aktīvo kontrakciju > 15 cmH₂O skaits (vidējā izmaiņa: -7,0; SD: 8,6; 95 % TI: -11,0, -3,1) un uzlabojās urīnpūšļa tilpums līdz pirmajai slēdzējmuskuļa kontrakcijai > 15 cmH₂O, kas izteikts kā % no paredzamā urīnpūšļa tilpuma (vidējais sākotnējais rādītājs: 38,00 %; vidējais rādītājs 24. nedēļā: 99,89 %). Pētāmajām personām vecumā no 5 līdz 18 gadiem palielinājās urīnpūšļa elasticitāte (vidējā izmaiņa: 9,1 ml/cmH₂O; SD: 28,6; 95 % TI: 1,0, 17,2), samazinājās pārlieku aktīvo kontrakciju > 15 cmH₂O skaits (vidējā izmaiņa: -2,3; SD: 5,1; 95 % TI: -3,7, -0,8) un uzlabojās urīnpūšļa tilpums līdz pirmajai slēdzējmuskuļa kontrakcijai > 15 cmH₂O, kas izteikts kā % no paredzamā urīnpūšļa tilpuma (vidējais sākotnējais rādītājs: 28,25 %; vidējais rādītājs 24. nedēļā: 58,28 %).

Papildu dienasgrāmatā fiksētie mērījumi abās vecumgrupās liecināja par uzlabojumu pēc 24 nedēļām attiecībā pret sākotnējo rādītāju. Pētāmajām personām vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem palielinājās vidējais maksimālais katetrizētais tilpums dienā (vidējā izmaiņa: 40,3 ml; SD: 50,0; 95 % TI: 16,2, 64,4), kā arī samazinājās vidējais periodu starp periodiskajām aseptiskajām katetrizācijām ar nesaturēšanas epizodēm skaits diennaktī (vidējā izmaiņa: -1,31; SD: 1,35; 95 % TI: -1,99, -0,64). Pētāmajām personām vecumā no 5 līdz 18 gadiem palielinājās vidējais maksimālais katetrizētais tilpums dienā (vidējā izmaiņa: 67,45 ml; SD: 88,07; 95 % TI: 42,68, 92,22) un samazinājās vidējais nesaturēšanas epizožu skaits diennaktī (vidējā izmaiņa: -1,60; SD: 2,04; 95 % TI: -2,18, -1,03).

Bērniem un pusaudžiem bija laba visu lietoto Vesicare suspensijas iekšķīgai lietošanai devu panesība. Salīdzinot ar zināmajiem drošuma rādītājiem, solifenacīnu lietojot pieaugušajiem, nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas netika konstatētas.

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par lietošanu neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai bērniem un pusaudžiem ilgāk kā vienu gadu.

Nav pietiekamas klīniskās pieredzes lietošanā neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem līdz 2 gadu vecumam. Lietošanas neirogēnas urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvas darbības ārstēšanai pediatriskiem pacientiem līdz 6 mēnešu vecumam klīniskie pētījumi nav veikti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc solifenacīna lietošanas pieaugušajiem solifenacīna maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) tiek sasniegta pēc 4 līdz 12 stundām. T_max nav atkarīgs no devas. C_max un laukums zem līknes (AUC) palielinās proporcionāli devai no 5 līdz 40 mg. Absolūta biopieejamība ir apmēram 90%. Pārtikas uzņemšana neietekmē solifenacīna C_max un AUC.

Izkliede

Solifenacīna izplatīšanās neapšaubāmais apjoms pēc intravenozas ievadīšanas ir apmēram 600 l. Solifenacīns lielā mērā (aptuveni 98%) saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt α₁-skābes glikoproteīnu.

Biotransformācija

Solifenacīns plaši metabolizējas aknās, galvenokārt ar citohroma P450 3A4 (CYP3A4) palīdzību. Tomēr ir arī alternatīvi metabolisma ceļi, kas var veicināt solifenacīna metabolismu. Sistēmisks solifenacīna klīrenss ir apmēram 9,5 l/h, un galīgais solifenacīna eliminācijas pusperiods ir 45 - 68 stundas. Pēc perorālas devas plazmā bez solifenacīna tika noteikti viens farmakoloģiski aktīvs (4R-hidroksisolifenacīns) un trīs neaktīvi metabolīti (solifenacīna N-glikuronīds, N-oksīds un 4R-hidroksi-N-oksīds).

Eliminācija

Pēc vienreizējas 10 mg [¹⁴C-iezīmēta]-solifenacīna devas lietošanas pēc 26 dienām apmēram 70% radioaktivitātes tika noteikta urīnā un 23% fekālijās. Urīnā aptuveni 11% radioaktivitātes ir atklāti kā neizmainījusies aktīvā viela; apmēram 18% kā N-oksīda metabolīts, 9% kā 4R-hidroksi-N-oksīda metabolīts un 8% kā 4R-hidroksimetabolīts (aktīvais metabolīts).

Linearitāte/nelinearitāte

Terapeitisku devu diapazonā farmakokinētika ir lineāra.

Citas īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Atkarībā no pacienta vecuma deva nav jāpielāgo. Pētījumos ar gados vecākiem cilvēkiem pierādījās, ka solifenacīna iedarbība, kas izteikta kā AUC, lietojot solifenacīna sukcinātu (5 mg un 10 mg vienreiz dienā), bija līdzīga veseliem gados vecākiem subjektiem (vecumā no 65 līdz 80 gadiem) un veseliem jauniem subjektiem (jaunākiem par 55 gadiem). Vidējais uzsūkšanās ātrums, kas izteikts kā t_max, gados vecākiem cilvēkiem bija mazliet lēnāks, un galīgais eliminācijas pusperiods gados vecākiem pacientiem bija aptuveni par 20% garāks. Šīs nelielās atšķirības netika uzskatītas par klīniski būtiskām.

Bērni un pusaudži (vecumā no 2 līdz 18 gadiem):

Solifenacīna ķermeņa masai pielāgotas devas farmakokinētika bērniem un pusaudžiem ar pārlieku aktīvas urīnpūšļa darbības sindromu (5 gadus veciem un vecākiem) un neirogēnu urīnpūšļa slēdzējmuskuļa pārlieku aktīvu darbību (vecumā no 2 līdz 18 gadiem) bija līdzīga farmakokinētikai, kādu novēroja pieaugušajiem pēc ķermeņa masas korekcijas, ar mazliet lēnāku t_max un t_1/2; šīm atšķirībām nebija nekādas klīniskas nozīmes.

Dzimums

Solifenacīna farmakokinētiku neietekmē dzimums.

Rase

Solifenacīna farmakokinētiku neietekmē rase.

Nieru darbības traucējumi

Solifenacīna AUC un C_max, zāles lietojot pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, būtiski neatšķīrās no šiem rādītājiem veseliem brīvprātīgajiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤30 ml/min), lietojot solifenacīnu, iedarbība bija būtiski lielāka nekā pārbaudēs ar C_max paaugstinājumu par apmēram 30%, AUC par vairāk nekā 100% un t_½ par vairāk nekā 60%. Statistiski būtisku sakarību novēroja starp kreatinīna klīrensu un solifenacīna klīrensu.

Farmakokinētika pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, nav pētīta.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7 līdz 9 Child-Pugh punkti) C_max netiek ietekmēts, AUC paaugstinājās par 60% un t_½ divkāršojās. Solifenacīna farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pētīta.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos datos neatklājas īpašs risks cilvēkiem, balstoties uz tradicionāliem farmakoloģiskās drošības, atkārtotas devas toksicitātes, fertilitātes, embrija un augļa attīstības, genotoksicitātes un kancerogēnas iespējamības pētījumiem. Pirms un pēcnatālas attīstības pētījumos pelēm mātītes ārstēšana ar solifenacīnu zīdīšanas laikā izraisīja no devas atkarīgu pazeminātu pelēnu pēcdzemdību izdzīvošanas koeficientu, samazinātu pelēna svaru un lēnāku fizisko attīstību, kas bija klīniski būtiski. Pusaugu pelēm, kuras, sākot ar desmito vai divdesmit pirmo dienu pēc dzimšanas, tika ārstētas ar devām, kas nodrošina farmakoloģisko efektu, novēroja ar devu saistītas mirstības pieaugumu bez iepriekšējām klīniskām pazīmēm. Abām grupām, salīdzinot ar pieaugušām pelēm, novēroja paaugstinātu mirstību. Pusaugu pelēm, kuru ārstēšanu uzsāka ar desmito dienu, iedarbība plazmā bija augstāka nekā pieaugušām pelēm; sākot ar divdesmit pirmo dienu, ārstēt uzsāktajām pelēm, sistēmiskā iedarbība bija salīdzināma ar pieaugušām pelēm novēroto iedarbību. Pusaugu peļu paaugstinātās mirstības klīniskā nozīme nav zināma. Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai neuzrādīja potenciālu acu kairinājumu, pētījumos ar trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kālija polakrilīns

Metil-p-hidroksibenzoāts (E218)

Propil-p-hidroksibenzoāts (E216)

Propilēnglikols (E1520)

Simetikona emulsija 30%, kuras sastāvā: simetikons, polietilēnglikola sorbitāna tristearāts (E436), metilceluloze (E461), polietilēnglikola stearāts, glicerīdi, ksantāna sveķi (E415), benzoskābe (E210), sorbīnskābe (E200), sērskābe (E513) un ūdens

Karbomērs

Ksilīts (E967)

Kālija acesulfāms (E950)

Dabiskais apelsīnu aromatizētājs, kas sastāv no apelsīnu ēteriskām eļļām, dabiskām aromātvielām, etilspirta, propilēnglikola (E1520), butilēta hidroksianizola (E320) un ūdens

Nātrija hidroksīds

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vai ēdienu.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Pēc pudeles pirmās atvēršanas, zāles drīkst uzglabāt 28 dienas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā pudelē, lai pasargātu no gaismas.

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

150 mg Vesicare suspensija iekšķīgai lietošanai dzintarkrāsas polietilēna tereftalāta (PET) pudelē ar polietilēna (PE) aizskrūvējamu vāciņu ar pulpas un vinila izolācijas slāni, kas atrodas kartona kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Zāles, kas palika pēc 28 dienu pudeles atvēršanas, jāiznīcina. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina

atbilstoši vietējām prasībām. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos.

Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

Veselības aprūpes speciālistam, lai nomērītu pareizu zāļu devu, jālieto atbilstoša tirgū pieejama šļirce iekšķīgai

lietošanai un adapteri, kuri ir paredzēti zāļu šķidruma pagatavošanai. Ieteicamais šļirces tilpums Vesicare suspensijas iekšķīgai lietošanai devas nomērīšanai ir parādīts tālāk tekstā esošajā tabulā.

Precīzai devas nomērīšanai ieteicamais šļirces tilpums

Izrakstītās devas tilpums

Ieteicamais šļirces tilpums

2 ml

2 ml – 5 ml

5 ml – 10 ml

2 ml šļirce

5 ml šļirce

10 ml šļirce

Kā adapteris ir jālieto tirgū pieejams adapteris, kurš ir piemērots lietošanai kombinācijā ar izvēlētu šļirci iekšķīgai

lietošanai, un kurš ir piemērots pudeles kakliņa izmēram - 24 mm lielu vai universālo pudeles adapteri. Adapteris

jāpievieno pudelei, spiežot to uz leju.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Astellas Pharma d.o.o.

Šmartinska cesta 53

1000 Ljubljana

Slovēnija

 

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

15-0265

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 5. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

SASKAŅOTS ZVA 25-10-2018