Trombex 75 mg apvalkotās tabletes
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Clopidogrelum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
09-0257-01
09-0257
Sanofi Winthrop Industrie, France; Zentiva, k.s., Czech Republic; S.C. Zentiva S.A., Romania
20-JUN-14
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
75 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Zentiva, k.s., Czech Republic
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM
Trombex 75 mg apvalkotās tabletes
Clopidogrelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
- Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
- Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
- Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Trombex un kādam nolūkam tās lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Trombex lietošanas
3. Kā lietot Trombex
4. Iespējamās blakusparādības
5 Kā uzglabāt Trombex
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Trombex un kādam nolūkam tās lieto
Trombex satur klopidogrelu un tas pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombotiskiem līdzekļiem. Trombocīti ir ļoti mazi struktūrelementi asinīs, kas salīp kopā asinsreces procesā. Novēršot šo salipšanu, antitrombotiskie līdzekļi mazina asins recekļa veidošanās iespēju (procesu, ko sauc par trombozi).
Trombex lieto pieaugušajiem, lai novērstu asins recekļu (trombu) veidošanos cietos asinsvados (artērijās) – procesu, ko sauc par aterotrombozi, kas var izraisīt aterotrombotiskus notikumus (piemēram, insultu, sirdslēkmi vai nāvi).
Trombex Jums parakstīts, lai palīdzētu novērst asins recekļu veidošanos un mazinātu šo smago traucējumu risku, jo
Jums ir slimība, kuras gadījumā artērijas kļūst cietas (saukta arī par aterosklerozi) un
Jums agrāk ir bijusi sirdslēkme, insults vai slimība, ko sauc par perifēro artēriju slimību, vai
Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs, ko sauc par nestabilu stenokardiju vai miokarda infarktu (sirdslēkmi). Šī traucējuma ārstēšanai ārsts var būt Jums nosprostotā vai sašaurinātajā artērijā ievietojis stentu, lai atjaunotu efektīvu asins plūsmu. Jums jālieto arī acetilsalicilskābe (viela, kas ir daudzu sāpju un drudzi mazinošu zāļu sastāvā, to lieto arī asins sarecēšanas novēršanai).
Jums ir neregulāra sirdsdarbība vai stāvoklis, ko sauc par „priekškambaru mirgošanu” un Jūs nevarat lietot zāles, ko sauc par „perorālajiem antikoagulantiem” (K vitamīna antagonistiem), kas nepieļauj jaunu asins recekļu veidošanos un esošo asins recekļu palielināšanos. Jums ir teikts, ka šī stāvokļa ārstēšanai „perorālie antikoagulanti” ir daudz efektīvāki par acetilsalicilskābi vai kombinētu Trombex un acetilsalicilskābes lietošanu. Jūsu ārstam Trombex un acetilsalicilskābe jānozīmē, ja Jūs nevarat lietot „perorālos antikoagulantus” un neesat pakļauts masīvas asiņošanas riskam.
2. Kas Jums jāzina pirms Trombex lietošanas
Nelietojiet Trombex šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret klopidogrelu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu,
ja Jums ir slimība, kas pašreiz izraisa asiņošanu, piemēram, kuņģa čūla vai asiņošana smadzenēs,
ja Jums ir smaga aknu slimība.
Ja Jūs domājat, ka kaut kas no minētā attiecas uz Jums, vai ja Jums rodas šaubas, pirms Trombex lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Trombex lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
ja Jums ir asiņošanas risks, piemēram,
slimība, kas Jums rada iekšējas asiņošanas risku (piemēram, kuņģa čūla),
asins slimība, kas rada iekšējas asiņošanas iespēju (audu, orgānu vai locītavu asiņošana),
nesen bijusi nopietna trauma,
nesen veikta operācija (tostarp stomatoloģiska),
plānota operācija (tostarp stomatoloģiska) turpmāko 7 dienu laikā;
ja Jums ir bijis asiņu receklis smadzeņu artērijā (išēmisks insults), kas radies pēdējo septiņu dienu laikā;
ja Jums ir nieru vai aknu slimība;
ja Jums kādreiz ir bijusi alerģija vai reakcija pret jebkādām zālēm, ko lietojāt savas slimības ārstēšanai.
Trombex lietošanas laikā:
Jums jāpastāsta savam ārstam, ja tiek plānota ķirurģiska operācija (arī zobu).
Jums arī nekavējoties jāpastāsta ārstam, ja Jums rodas veselības traucējumi (kas pazīstami kā trombotiskā trombocitopēniskā purpura vai TTP) ar drudzi un asinsizplūdumiem zem ādas, kas var būt sīku sarkanu punktu veidā, kopā ar neizskaidrojami izteiktu nogurumu, apjukumu, dzeltenu ādu vai acīm (dzelte) (skatīt 4. punktu).
Ja Jūs iegriežat sev vai savainojat sevi, var paiet ilgāks laiks nekā parasti līdz asiņošana apstājas. Tas ir saistīts ar Jūsu zāļu darbību, jo tās kavē asins recekļa veidošanos. Sīku iegriezumu vai ievainojumu gadījumā, piemēram, iegriežot sev, skujoties, tas parasti nav jāņem vērā. Tomēr, ja Jūs uztrauc Jūsu asiņošana, Jums uzreiz jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4. punktu).
Jūsu ārsts var Jums veikt asins analīzes.
Bērni un pusaudži
Nelietojiet šīs zāles bērniem, jo viņiem tās nedarbojas.
Citas zāles un Trombex
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, arī par zālēm, kuras izsniedz bez receptes.
Dažas citas zāles var ietekmēt Trombex lietošanu vai otrādi.
Jums noteikti jāpasaka ārstam, ja Jūs lietojat:
zāles, kas var Jums palielināt asiņošanas risku, piemēram:
perorālos antikoagulantus - zāles, kuras lieto asins recēšanas mazināšanai,
nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, ko parasti lieto muskuļu vai locītavu sāpju un/vai iekaisuma gadījumā,
heparīnu vai citas injicējamas zāles, ko lieto asins recēšanas mazināšanai,
tiklopidīnu, citus antitrombotiskos līdzekļus,
selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (piemēram, bet ne tikai fluoksetīnu, fluvoksamīnu), ko parasti lieto depresijas ārstēšanai,
omeprazolu vai esomeprazolu – zāles kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai,
flukonazolu vai vorikonazolu - zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai,
efavirenzu – zāles, ko lieto HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai,
karbamazepīnu - zāles, ko lieto dažu epilepsijas formu ārstēšanai,
moklobemīdu – zāles depresijas ārstēšanai,
repaglinīdu – zāles diabēta ārstēšanai,
paklitakselu – zāles vēža ārstēšanai.
Ja Jums rodas stipras sāpes krūtīs (nestabila stenokardija vai sirdslēkme), Jums var parakstīt Trombex kombinācijā ar acetilsalicilskābi - vielu, kas ir daudzu sāpes un drudzi mazinošu zāļu sastāvā. Lietojot acetilsalicilskābi atsevišķās situācijās (ne vairāk par 1000 mg 24 stundu laikā), komplikācijas parasti nerodas, bet ilgstošas lietošanas gadījumos jākonsultējas ar ārstu.
Trombex kopā ar uzturu un dzērienu
Trombex var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Šīs zāles nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Ja Jums ir grūtniecība vai aizdomas par grūtniecību, Jums par to jāpastāsta ārstam vai farmaceitam pirms Trombex lietošanas. Ja Jums iestājas grūtniecība Trombex lietošanas laikā, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, jo grūtniecības laikā klopidogrelu nav ieteicams lietot.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nav atļauts barot bērnu ar krūti. Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Trombex nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Trombex satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru (piemēram, laktozes) nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas sazinieties ar ārstu.
Trombex satur arī hidrogenētu rīcineļļu. Tā var izraisīt kuņģa darbības traucējumus vai caureju.
3. Kā lietot Trombex
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteiktā deva, arī pacientiem ar stāvokli, ko sauc par priekškambaru mirgošanu (neregulāra sirdsdarbība), ir viena 75 mg Trombex tablete dienā, lietojot iekšķīgi ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm un vienā un tai pašā laikā katru dienu.
Ja Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs (nestabila stenokardija vai sirdslēkme), ārsts var Jums nozīmēt Trombex devu 300 mg (4 tabletes pa 75 mg) vienu reizi, uzsākot ārstēšanu. Pēc tam ieteicamā Trombex deva ir viena 75 mg tablete dienā, lietojot iekšķīgi ēšanas laikā, kā norādīts iepriekš.
Jums jālieto Trombex tik ilgi, kamēr ārsts Jums to paraksta.
Ja esat lietojis Trombex vairāk nekā noteikts
Sazinieties ar ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, jo ir palielināts asiņošanas risks.
Ja esat aizmirsis lietot Trombex
Ja esat aizmirsis lietot Trombex devu, bet atceraties to 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, nekavējoties lietojiet tableti un pēc tam lietojiet nākamo tableti parastā laikā. Ja atceraties to pēc vairāk nekā 12 stundām, lietojiet tikai nākamo devu parastā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Jūs varat pārbaudīt, kad Jūs pēdējo reizi lietojāt Trombex, 7, 14, 28 un 84 tablešu iepakojumā, izmantojot uz blistera esošo kalendāru.
Ja Jūs pārtraucat lietot Trombex
Nepārtrauciet ārstēšanu, ja vien to nav ieteicis ārsts. Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas:
drudzis, infekcijas pazīmes vai stiprs nogurums. Tas var rasties dažu asinsķermenīšu skaita samazināšanās rezultātā, kas tiek novērots reti;
aknu darbības traucējumu pazīmes, piemēram, dzeltena ādas un/vai acu krāsa (dzelte), saistīta vai nesaistīta ar asiņošanu, kas parādās sīku sarkanu punktu veidā zem ādas, un/vai apjukumu (skatīt 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);
mutes pietūkums vai ādas bojājumi, piemēram, izsitumi vai nieze, pūslīši uz ādas. Tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes.
Biežākā blakusparādība, par kuru ziņots, lietojot klopidogrelu (Trombex aktīvā sastāvdaļa), ir asiņošana. Asiņošana var izpausties, kā asiņošana kuņģī vai zarnās, zilumu veidošanās, hematoma (neparasta asiņošana vai zilumu veidošanās zemādā), deguna asiņošana, asins piejaukums urīnam. Nelielā skaitā gadījumu ziņots arī par asiņošanu acīs, asiņošanu galvas smadzenēs, plaušās vai locītavās.
Ja Jums Trombex lietošanas laikā rodas ilgstoša asiņošana
Ja esat sev iegriezis vai guvis traumu, līdz asiņošanas apturēšanai var paiet ilgāks laiks. Tas ir saistīts ar zāļu iedarbību, jo tās kavē asins recekļa veidošanos. Tas parasti neattiecas uz nelieliem iegriezumiem un traumām, piemēram, sagriešanos skujoties. Tomēr, ja Jūs uztrauc Jūsu asiņošana, nekavējoties sazinieties ar ārstu (skatīt 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Citas blakusparādības ir šādas
Biežas blakusparādības (var rasties 1 līdz 10 lietotāju): caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi vai grēmas.
Retākas blakusparādības (var rasties 1 līdz 100 lietotāju): galvassāpes, kuņģa čūla, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, pārmērīga gāzu veidošanās kuņģī vai zarnās, izsitumi, nieze, reibonis, tirpšana un nejutīgums.
Retas blakusparādības (var rasties 1 līdz 1000 lietotāju): vertigo (reibonis), krūšu palielināšanās vīriešiem.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 lietotāju): dzelte, stipras sāpes vēderā ar vai bez sāpēm mugurā, drudzis, apgrūtināta elpošana, dažkārt kopā ar klepu, ģeneralizētas alerģiskas reakcijas (piemēram, vispārēja karstuma sajūta ar pēkšņu vispārēju sliktu sajūtu līdz ģībšanai), mutes pietūkums, pūslīšu veida ādas izsitumi, alerģiskas ādas reakcijas, mutes dobuma iekaisums (stomatīts), asinsspiediena pazemināšanās, apjukums, halucinācijas, locītavu sāpes, muskuļu sāpes, ēdiena garšas pārmaiņas vai zudums.
Blakusparādības ar nezināmu biežumu (biežumu nevar noteikt no pieejamiem datiem):
Paaugstinātas jutības reakcijas ar sāpēm krūšukurvī vai vēderā, noturīgi zema cukura līmeņa asinīs simptomi.
Bez tam Jūsu ārsts var atklāt pārmaiņas Jūsu asins vai urīna analīzēs.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Trombex
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes, uz etiķetes vai blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Stikla pudele
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Pēc atvēršanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C un izlietot 3 mēnešu laikā.
PVH/PVDH/Alumīnija blisteris
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja ievērojat jebkādas iepakojuma bojājuma pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Trombex satur
Aktīvā viela ir klopidogrels. Katra tablete satur 75 mg klopidogrela (klopidogrela hidrogēnsulfāta veidā).
Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), hidrogenēta rīcineļļa, mikrokristāliskā celuloze, makrogols 6000 un daļēji aizvietota hidroksipropilceluloze tabletes kodolā un laktoze (piena cukurs), hipromeloze (E464), triacetīns (E1518), sarkanais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171) un karnaubas vasks tabletes apvalkā.
Trombex ārējais izskats un iepakojums
Trombex ir apaļas, abpusēji izliektas, rozā krāsas apvalkotās tabletes ar iegravētu skaitli „75” vienā pusē un skaitli „1171” otrā pusē.
Tās pieejamas salokāmās kartona kastītēs pa 28, 30 vai 90 tabletēm brūnās stikla pudelēs ar baltu HDPE vāciņu un desikantu vai PVH/PVDH/ Alumīnija blisteros pa 7, 14, 28, 30, 84, 90 vai 100 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija
Ražotājs
Zentiva k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehijas Republika
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge, Ambares at Lagrave, 33565 Carbon Blanc cedex, Francija
S.C.Zentiva S.A.
B-dul Theodor Pallady nr. 50, Sector 3, Bucharest, cod 032266, Rumānija
Šīs zāles ir reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonas dalībvalstīs ar šādiem nosaukumiem:
Čehijas Republikā: Trombex
Slovākijas Republikā: TROMBEX 75 mg filmom obalené tablety
Polijā: Trombex
Latvijā: Trombex 75 mg apvalkotās tabletes
Lietuvā: Trombex 75 mg plévele dengtos tabletės
Igaunijā: Trombex 75 mg
Ungārijā: Trombex 75 mg filmtabletta
Rumānijā: TROMBEX , 75 mg, comprimate filmate
Bulgārijā: Тромбекс 75 mg филмирани таблетки
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 02/2019.
SASKAŅOTS ZVA 25-04-2019
CZ/H/0185/001/IB/030
EQ PAGE 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Trombex 75 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (Clopidogrelum) (hidrogēnsulfāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 3 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Rozā, apaļa, abpusēji izliekta tablete, ar iegravētu apzīmējumu „75” vienā pusē un „1171” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Sekundāra aterotrombozes notikumu profilakse
Klopidogrels indicēts:
• pieaugušiem pacientiem pēc pārciesta miokarda infarkta (dažas dienas vai mazāk nekā 35 dienas), išēmiska insulta (7 dienas vai mazāk nekā 6 mēnešus) vai ar pierādītu perifēro artēriju slimību.
• pieaugušiem pacientiem ar akūtu koronāro sindromu:
akūts koronārais sindroms bez ST-segmenta paaugstināšanās (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), tostarp pacientiem, kuriem ievietots stents pēc perkutānas koronārās intervences, kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS).
akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu kombinācijā ar ASS ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiskā terapija.
Aterotrombozes un trombembolijas notikumu profilakse pacientiem ar priekškambaru mirgošanu
Pieaugušiem pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ar vismaz vienu asinsvadu patoloģiju riska faktoru, kas nav piemēroti ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) un kam vienlaikus ir mazs asiņošanas risks, aterotrombozes un trombembolijas notikumu, tostarp arī insulta profilaksei indicēts klopidogrels kombinācijā ar ASS.
Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
• Pieaugušie un gados vecāki pacienti
Klopidogrelu lieto vienu reizi dienā 75 mg.
Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:
Akūts koronārais sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba): terapiju ar klopidogrelu sāk ar vienreizēju 300 mg piesātinošo devu un tad turpina lietot 75 mg vienu reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) 75 mg −325 mg dienā). Ieteicams lietot ASS devu, kas nepārsniedz 100 mg, jo lielākas ASS devas bija saistītas ar lielāku asiņošanas risku. Optimālais terapijas ilgums nav formāli noteikts. Klīnisko pētījumu dati apstiprina lietošanas ilgumu līdz 12 mēnešiem, maksimālais ieguvums bija novērojams pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrelu sāk lietot ar piesātinošo devu 300 mg, tad lieto vienreiz dienā pa 75 mg kopā ar ASS un ar trombolītiskiem līdzekļiem vai bez tiem. Pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, klopidogrelu sāk lietot bez piesātinošās devas. Kombinētā terapija jāsāk, cik ātri vien iespējams pēc simptomu parādīšanās, un tā jāturpina vismaz 4 nedēļas. Klopidogrela un ASS kombinācijas ieguvums, lietojot īsāku laika periodu nekā 4 nedēļas, šai indikācijai nav pētīts (skatīt 5.1 apakšpunktu).
Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu klopidogrels jāordinē 75 mg vienu reizi dienā.
ASS lietošana ( 75 – 100 mg dienā) jāsāk un jāturpina kombinācijā ar klopidogrelu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja deva izlaista:
mazāk nekā 12 stundu laikā pēc parastā laika: pacientiem nekavējoties jāieņem deva un pēc
tam nākamā deva jālieto parastajā laikā;
pēc vairāk nekā 12 stundām: pacientiem nākamā deva jāieņem parastajā laikā un nav atļauts dubultot devu.
Pediatriskā populācija
Ar efektivitāti saistītu jautājumu dēļ klopidogrelu nav atļauts lietot bērniem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Terapeitiskā pieredze pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Terapeitiskā pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kuriem var būt hemorāģiskā diatēze, ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Zāles var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smagi aknu funkcijas traucējumi.
Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, peptiskas čūlas vai intrakraniāla hemorāģija.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošana un hematoloģiski traucējumi
Ņemot vērā asiņošanas un nelabvēlīgu hematoloģisko blakusparādību risku, nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšanu un/vai citas atbilstošas pārbaudes, ja terapijas kursa laikā rodas klīniskie simptomi, kas var liecināt par asiņošanu (skatīt apakšpunktu 4.8). Tāpat kā citi antitrombotiskie līdzekļi, arī klopidogrels jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem var būt palielināts asiņošanas risks traumas, ķirurģiskas operācijas vai citu patoloģisku stāvokļu rezultātā un pacientiem, kuri ārstēšanā lieto ASS, heparīnu, glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), tostarp Cox-2 inhibitorus vai selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSAI), vai citām zālēm, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku, piemēram, pentoksifilīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rūpīgi jāvēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmajās ārstēšanas nedēļās un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai ķirurģiskām operācijām. Nav ieteicams klopidogrelu lietot vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ja pacientam ir plānota ķirurģiska operācija un antitrombocitārs efekts īslaicīgi nav vēlams, klopidogrela lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanu pirms operācijas plānošanas un pirms jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asiņošanas laiku, un tas jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir bojājumi ar asiņošanas tendenci (īpaši kuņģa-zarnu trakta un intraokulāri).
Pacientiem jāpaskaidro, ka, lietojot klopidogrelu (vienu vai kopā ar ASS), asiņošanas apturēšanai varētu būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti, un ka par jebkuru neparastu asiņošanu (lokalizāciju vai ilgumu) jāziņo savam ārstam.
Trombotiskā trombocitopēniskā purpura (TTP)
Ļoti reti ziņots par trombotisko trombocitopēnisko purpuru (TTP) pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas. Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisko atradi, nieru funkcijas traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli fatāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, tostarp plazmaferēze.
Iegūta hemofilija
Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūtu hemofiliju. Gadījumos, kad apstiprināta izolēta aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) pagarināšanās, ar vai bez asiņošanas, jāņem vērā iegūtas hemofīlijas iespējamība. Pacienti, kam apstiprināta iegūtas hemofīlijas diagnoze, jāuzrauga un jāārstē speciālistiem un jāpārtrauc klopidogrela lietošana.
Nesen pārciests išēmisks insults
Tā kā dati nav pietiekami, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmajās 7 dienās pēc akūta išēmiska insulta.
Citohroms P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakoģenētiskā ietekme: pacientiem, kas ir vāji CYP2C19 metabolizētāji, ieteikto klopidogrela devu lietošanas laikā veidojas mazāk klopidogrela aktīvā metabolīta un novēro vājāku ietekmi uz trombocītu funkciju. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, šī enzīma aktivitāti inhibējošu zāļu lietošana var samazināt klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkos jāizvairās vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt CYP2C19 inhibitoru sarakstu 4.5. apakšpunktā, skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
CYP2C8 substrāti
Piesardzība jāievēro pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar klopidogrelu un zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Krusteniskas reakcijas starp tiēnpiridīniem
Jānoskaidro pacienta anamnēze attiecībā uz paaugstinātu jutību pret citām tiēnpiridīna grupas zālēm (piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prazugrelu), jo ziņots par krusteniskām reakcijām saistībā ar tiēnpiridīnu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tiēnpiridīni var izraisīt vieglas līdz smagas alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumus, angioedēmu vai hematoloģiskas krusteniskās reakcijas, piemēram, trombocitopēniju un neitropēniju. Pacientiem, kuriem iepriekš attīstījusies alerģiska un/vai hematoloģiska reakcija pret vienu no tiēnpiridīniem, var būt paaugstināts tādas pašas vai citas reakcijas risks pret citu tiēnpiridīnu. Jānovēro, vai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta alerģija pret tiēnpiridīniem, nerodas paaugstinātas jutības pazīmes.
Nieru darbības traucējumi
Terapeitiskā pieredze, lietojot klopidogrelu pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju, ir ierobežota. Tāpēc šiem pacientiem klopidogrelu jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Lietošanas pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kuriem var būt hemorāģiska diatēze, ir ierobežota. Tāpēc klopidogrelu jālieto piesardzīgi šajā pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Trombex satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Šīs zāles satur hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt gremošanas traucējumus un caureju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku
Iespējamās papildinošās iedarbības dēļ ir palielināts asiņošanas risks. Zāles, kas rada asiņošanas risku, vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Iekšķīgi lietojamie antikoagulanti
Vienlaicīga klopidogrela lietošana ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem nav ieteicamam jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai gan pacientiem, kas ilgstoši ārstēti ar varfarīnu, klopidogrela lietošana pa 75 mg dienā neizmainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko normalizēto attiecību (INR), vienlaicīga klopidogrela un varfarīna lietošana neatkarīgi ietekmētas hemostāzes dēļ palielina asiņošanas risku.
Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori
Klopidogrels jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Acetilsalicilskābe (ASS)
ASS neizmaina klopidogrela pastarpināto darbību uz ADF inducētas trombocītu agregācijas inhibīciju, bet klopidogrels pastiprina ASS iedarbību uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr vienlaicīgi lietojot ASS 500 mg divas reizes dienā vienu dienu, klopidogrela inducētā asinsteces laika pagarināšanās nozīmīgi nepalielinājās. Klopidogrela un acetilsalicilskābes farmakodinamiska mijiedarbība ir iespējama, kā rezultātā palielinās asiņošanas risks. Tāpēc šie preparāti vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr klopidogrels un ASS ir lietoti kopā līdz pat 1 gadam (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Heparīns
Klīniskajos pētījumos, kas veikti veseliem cilvēkiem, klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāmaina heparīna deva un tā neietekmēja heparīna iedarbību uz koagulāciju. Vienlaicīga heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela trombocītu agregācijas inhibīciju. Klopidogrela un heparīna farmakodinamiskā mijiedarbība ir iespējama, kā rezultātā var palielināties asiņošanas risks. Tāpēc, tos vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trombolītiskie līdzekļi
Klopidogrela, fibrīna vai ne-fibrīna specifisku trombolītisko līdzekļu un heparīna vienlaikus lietošanas drošība tika vērtēta pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas biežums bija līdzīgs tam, ko novēroja, lietojot vienlaicīgi trombolītiskos līdzekļus un heparīnu ar ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu).
NSPL
Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, klopidogrelu lietojot vienlaikus ar naproksēnu, palielinājās asins zudums slēptas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas dēļ. Tomēr pašreiz nav skaidrs, vai kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risks palielinās, lietojot visus NSPL, jo trūkst mijiedarbības pētījumu ar citiem NSPL. Tādēļ NSPL, tostarp Cox-2 inhibitorus un vienlaicīgi klopidogrelu jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
SSAI
Tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, lietojot SSAI vienlaicīgi ar klopidogrelu, jāievēro piesardzība.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles
Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu tiek metabolizēts daļēji ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkos jāizvairās vienlaicīgi lietot vidēji spēcīgus vai spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu ).
Zāles, kas ir stipri vai vidēji stipri CYP2C19 inhibitori, ir, piemēram, omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, karbamazepīns un efavirenzs.
Protonu sūkņa inhibitori (PSI)
80 mg lielu omeprazola devu lietošana vienu reizi dienā vienlaikus ar klopidogrelu vai ar 12 stundas ilgu starplaiku starp abu zāļu lietošanu par 45% (piesātinošās devas gadījumā) un 40% (balstdevas gadījumā) samazināja aktīvā metabolīta iedarbības intensitāti. Šī samazināšanās bija saistīta ar trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par 39% (piesātinošās devas gadījumā) un 21% (balstdevas gadījumā). Paredzams, ka esomeprazola mijiedarbība ar klopidogrelu ir līdzīga.
Gan novērojošā, gan klīniskā pētījumā iegūti pretrunīgi dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko ietekmi uz nozīmīgiem kardiovaskulāriem notikumiem. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot omeprazolu vai esomeprazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot pantoprazolu vai lansoprazolu, metabolīta iedarbības intensitāte samazinās mazāk izteikti. Vienlaikus lietojot pa 80 mg pantoprazola vienu reizi dienā, aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinās par 20% (piesātinošās devas gadījumā) un 14% (balstdevas gadījumā). Tas bija saistīts ar vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par attiecīgi 15% un 11%. Šie rezultāti norāda, ka klopidogrelu var lietot vienlaikus ar pantoprazolu.
Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta darbību.
Citas zāles
Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu vai estrogēnu.
Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdie līdzekļi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās pakāpi.
CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, ko metabolizē CYP2C9, var droši lietot vienlaikus ar klopidogrelu.
Zāles – CYP2C8 substrāti
Konstatēts, ka klopidogrels veseliem brīvprātīgajiem pastiprina repaglinīda kopējo iedarbību. In vitro pētījumos novērots, ka repaglinīda kopējās iedarbības pastiprināšanos nosaka klopidogrela glikuronīda metabolīta izraisītā CYP2C8 inhibīcija. Koncentrācijas paaugstināšanās riska dēļ plazmā klopidogrels un zāles, kas galvenokārt tiek izvadītas CYP2C8 metabolisma ceļā (piemēram, repaglinīds, paklitaksels), vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, nav veikti mijiedarbības pētījumi ar klopidogrelu un dažām zālēm, ko bieži lieto pacientiem ar aterotrombotisku slimību. Tomēr klīniskos pētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaikus saņēma dažādas zāles, tostarp diurētiskos līdzekļus, bēta blokatorus, AKEI (angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus), kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus līdzekļus, koronāros vazodilatatorus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, un klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību nekonstatēja.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Tā kā nav pieejami klīniski dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai klopidogrels izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātītes pienā. Piesardzības nolūkā ārstēšanas laikā ar Trombex barošanu ar krūti nedrīkst turpināt.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrelam nav konstatēta ietekme uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Klopidogrels neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma profilu
Klopidogrela drošums novērtēts vairāk nekā 44 000 pacientiem, kas piedalījās klīniskos pētījumos, ieskaitot vairāk nekā 12000 pacientu, kas tika ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Kopumā 75 mg klopidogrela dienas devas efekts bija salīdzināms ar 325 mg ASS dienas devas efektu CAPRIE pētījumā, neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Turpmāk aplūkotas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A pētījumā. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei par blakusparādībām tika ziņots spontāni.
Asiņošana ir biežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kura laikā par to ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.
CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ar ASS ārstētiem pacientiem kopējais jebkāda veida asiņošanas biežums bija 9,3%. Smagu gadījumu biežums klopidogrela un ASS grupā bija līdzīgs.
CURE pētījumā nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos, lietojot klopidogrelu + ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā piecas dienas pirms operācijas. Pacientiem, kas turpināja terapiju piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, notikuma sastopamības biežums bija 9,6% klopidogrela + ASS grupā un 6,3% placebo + ASS grupā.
CLARITY pētījumā vispārējais asiņošanas sastopamības biežums palielinājās klopidogrela + ASS grupā salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu. Masīvas asiņošanas sastopamības biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.
COMMIT pētījumā stipras necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais sastopamības biežums bija neliels un līdzīgs abās grupās.
Pētījuma ACTIVE-A klopidogrela + ASS grupā masīvas asiņošanas sastopamība bija lielāka nekā placebo + ASS grupā (6,7% gadījumu pret 4,3% gadījumu). Abās grupās masīvā asiņošana galvenokārt bija ekstrakraniāla (5,3% gadījumu klopidogrela + ASS grupā un 3,5% gadījumu placebo + ASS grupā), lielākoties kuņģa – zarnu traktā (3,5% gadījumu pret 1,8% gadījumu). Salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu, klopidogrela + ASS terapijas grupā intrakraniālas asiņošanas gadījumu sastopamība bija lielāka (attiecīgi 0,8% gadījumu pret 1,4% gadījumu). Starp grupām nebija statistiski nozīmīgu letālas asiņošanas gadījumu (1,1% gadījumu klopidogrela + ASS grupā un 0,7% gadījumu placebo + ASS grupā) un hemorāģisku insultu gadījumu (attiecīgi 0,8% un 0,6% gadījumi) sastopamības atšķirību.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Blakusparādības, kas radās klīniskos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas turpmāk tabulā. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt no pieejamiem datiem). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Orgānu sistēmas grupa
Bieži
Retāk
Reti
Ļoti reti, nav zināms*
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Trombocitopēnija,
leikopēnija, eozinofīlija
Neitropēnija, tostarp smaga neitropēnija
Trombotiskā trombocitopēniskā purpura (TTP) (skatīt apakšpunktu 4.4), aplastiska anēmija, pancitopēnija, agranulocitoze, smaga trombocitopēnija, iegūta A hemofīlija, granulocitopēnija, anēmija
Imūnās sistēmas traucējumi
Seruma slimība, anafilaktoīdas reakcijas, krusteniska zāļu paaugstinātas jutības reakcija pret tiēnpiridīniem
(piemēram, tiklopidīnu,
prazugrelu) (skatīt 4.4
apakšpunktu)*, autoimūnais insulīna sindroms, kas var izraisīt smagu hipoglikēmiju, it īpaši pacientiem ar HLA DRA4 apakštipu (biežāk sastopams japāņu populācijā)*
Psihiskie traucējumi
Halucinācijas, apjukums
Nervu sistēmas traucējumi
Intrakraniāla asiņošana (ziņots par dažiem gadījumiem ar letālu iznākumu), galvassāpes, parestēzija, reibonis
Garšas sajūtas pārmaiņas, ageizija
Acu bojājumi
Asiņošana acīs (konjunktīvā, intraokulārā, asiņošana tīklenē)
Ausu un labirinta bojājumi
Vertigo
Sirds funkcijas traucējumi
Kounis sindroms
(vazospastiska alerģiska
stenokardija/ alerģisks
miokarda infarkts) saistībā ar paaugstinātas jutības
reakciju pret klopidogrelu*
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Hematoma
Nopietna asiņošana, operācijas brūces asiņošana, vaskulīts, hipotensija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Deguna asiņošana
Elpceļu asiņošana (asiņu spļaušana, plaušu asiņošana), bronhu spazmas, intersticiāls pneimonīts, eozinofīlā pneimonija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi
Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, flatulence
Retroperitoneāla asiņošana
Kuņģa-zarnu trakta un retroperitoneāla asiņošana ar letālu iznākumu, pankreatīts, kolīts (arī čūlains vai limfocītisks kolīts),
stomatīts
Aknu un/vai /žults izvades sistēmas traucējumi
Akūta aknu mazspēja, hepatīts, novirzes aknu funkcijas testos
Ādas un zemādas audu bojājumi
Zilumi
Izsitumi, nieze, ainsizplūdumi ādā (purpura)
Bullozs dermatīts (toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme), akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), angioedēma, zāļu izraisīts paaugstinātas
jutības sindroms, zāļu
izraisīti izsitumi ar
eozinofīliju un
sistēmiskiem simptomiem
(DRESS), eritematozi vai eksfoliatīvi izsitumi, nātrene, ekzēma, lichen planus
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Skeleta-muskuļu sistēmas asiņošana (hemartroze), artrīts, artralģija, mialģija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Hematūrija
Glomerulonefrīts, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Ginekomastija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Asiņošana dūriena vietā
Drudzis
Izmeklējumi
Pagarināts asiņošanas laiks, samazināts neitrofīlo leikocītu skaits, samazināts trombocītu skaits
* Informācija attiecas uz klopidogrelu ar biežumu “nav zināms”.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmāk var sākties hemorāģiskas komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana. Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu,
ATĶ kods: B01AC04.
Darbības mehānisms
Klopidogrels ir pirmszāles, un viens no tā metabolītiem inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi inhibē adenozīndifosfāta (ADF) saistīšanos pie tā trombocītu P2Y12 receptora un sekojoši rada ADF mediētu glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivēšanos, tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ ietekme uz zāļu iedarbībai pakļautiem trombocītiem saglabājas visu to atlikušo dzīves laiku (apmēram 7 – 10 dienas), un normāla trombocītu funkcija atjaunojas atbilstoši trombocītu atjaunošanās ātrumam.
Atbrīvotais ADF, bloķējot trombocītu aktivācijas palielināšanu, inhibē arī trombocītu agregāciju, ko izraisa citi induktori nekā ADF.
Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem tiks panākta atbilstoša trombocītu inhibīcija.
Farmakodinamiskā iedarbība
Atkārtota 75 mg dienas devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un sasniedza līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara stāvoklī vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots lietojot 75 mg dienā, bija 40 – 60%. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klopidogrela drošība un efektivitāte vērtēta 5 dubultmaskētos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā 88 000 pacientu: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, abas zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu standartterapiju.
Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insults vai diagnosticēta perifēro artēriju slimība
CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās, kā nesen pārciests miokarda infarkts (< 35 dienas), nesens išēmiskais insults (7 dienas – 6 mēneši) vai apstiprināta perifērisko artēriju slimība (PAS). Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325 mg dienā un tika novēroti 1 – 3 gadus. Miokarda infarkta apakšgrupā vairums pacientu saņēma ASS dažas pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.
Klopidogrels nozīmīgi mazināja jaunu išēmisku notikumu biežumu (kombinēts miokarda infarkta, išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), salīdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita, 939 notikumus novēroja klopidogrela grupā un 1020 notikumus – ASS grupā (relatīvā riska mazināšanās (RRM) 8,7%, [95% TI: 0,2 līdz 16,4] p = 0,045), kas nozīmē, ka uz katriem 1000 pacientiem, kas tiek ārstēti 2 gadus, papildus 10 pacientiem TI: 0 līdz 20 tiek novērsts jauns išēmisks notikums. Veicot kopējās mirstības kā sekundārā rezultāta analīzi, nekonstatēja nozīmīgu atšķirību starp klopidogrelu (5,8%) un ASS (6,0%).
Veicot apakšgrupu analīzi pēc slimības (miokarda infarkts, išēmisks insults un PAS), lielāko guvumu (sasniedzot statistisko nozīmību p = 0,003) novēroja pacientiem, kas bija iekļauti pētījumā PAS dēļ (īpaši tiem, kam anamnēzē bija arī miokarda infarkts) (RRM = 23,7%; TI: 8,9 līdz 36,2), un mazāka (statistiski nenozīmīga atšķirība no ASS) – insulta pacientiem (RRM = 7,3%; TI: –5,7 līdz 18,7; [p=0,258]). Pacientiem, kas bija iesaistīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels bija skaitliski vājāks, bet nebija statistiski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = –4,0%; TI: –22,5 līdz 11,7; [p=0,639]). Turklāt veicot apakšgrupu analīzi pēc vecuma, konstatēja, ka klopidogrela labvēlīgā ietekme pacientiem par 75 gadiem vecākiem bija mazāka nekā novērots pacientiem ≤75 gadiem.
Tā kā CAPRIE pētījumā nebija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai relatīvā riska mazināšanās atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.
Akūts koronārs sindroms
CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kuriem 24 h laikā novērota pēdējā sāpju epizode vai išēmijas simptomi. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6259) vai placebo (N = 6303), abus preparātus lietojot kombinācijā ar ASS (75 – 325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90% pacientu, un vienlaicīga heparīna terapija relatīvo asiņošanas biežumu klopidogrela un placebo grupā nozīmīgi neietekmēja.
Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3%) klopidogrela grupā un 719 (11,4%) placebo grupā; klopidogrela grupā relatīvais risks samazinājās par 20% (95% TI 10% – 28%; p = 0,00009) (relatīvā riska mazināšanās 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29% – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10% – ja tika veikta aorto-koronārā šuntēšana (AKŠ)). Jauni kardiovaskulāri notikumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska samazināšanās 22% (TI: 8,6; 33,4), 32% (TI: 12,8; 46,4), 4% (TI: –26,9; 26,7), 6% (TI: –33,5; 34,3) un 14% (TI: –31,6; 44,2), attiecīgi 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 un 9–12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela + ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt apakšpunktu 4.4).
Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3%; TI: 24,3% - 57,5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2%; TI: 6,5%, 28,3%).
Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5%) klopidogrela grupā un 1187 (18,8%) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 14% (95% TI 6% –21%, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi galvenokārt noteica statistiski nozīmīga MI biežuma mazināšanās [287 (4,6%) klopidogrela grupā un 363 (5,8%) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.
Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17% kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2%, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko-primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9%. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošumu saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.
Klopidogrela labvēlīgā ietekme nebija atkarīga no citas akūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas (piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti, lipīdu līmeni pazeminošas zāles, bēta blokatori un AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75 – 325 mg reizi dienā).
Pacientiem ar akūtu MI ar ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.
CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI rašanās ar ST segmenta pacēlumu un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n=1752) vai placebo (n=1739), abus kombinācijā ar ASS (150 – 325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 – 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kuriem netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7% sieviešu un 29,2% pacientu ≥ 65 gadu vecuma. Kopumā 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7%, nefibrīna specifiskus: 31,1%), 89,5% - heparīnu, 78,7% bēta blokatorus, 54,7% AKE inhibitorus un 63% statīnus.
15% pacientu klopidogrela grupā un 21,7% placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7% un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36% par labu klopidogrelam (95% TI: 24; 47%; p < 0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.
Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar izmaiņām EKG (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai Hisa kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22 961) vai placebo (n=22 891) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un pirmreizēja atkārtota infarkta vai insulta rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥ 60 gadu vecumam (26% ≥ 70 gadu vecumam) un 54,5% pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.
Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7% (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9% (p = 0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5% un 0,9%. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.
P2Y12 inhibitoru deeskalācija AKS gadījumā
Pāreja no spēcīgāka P2Y12 receptoru inhibitora uz klopidogrelu ar aspirīnu pēc akūtās fāzes AKS gadījumā ir vērtēta divos randomizētos, pētnieku sponsorētos (PS) pētījumos – TOPIC un TROPICAL-ACS, par kuriem ir pieejami dati par klīnisko iznākumu.
Klīniskais ieguvums no spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitoru tikagrelora un prazugrela lietošanas to pivotālajos pētījumos ir saistīts ar atkārtotu išēmisku notikumu (tostarp akūtas un subakūtas stenta trombozes (ST), miokarda infarkta (MI) un neatliekamas revaskularizācijas) skaita būtisku samazinājumu. Lai gan ieguvums bija konsekventi vērojams visā pirmajā gadā, izteiktāku atkārtotu išēmisku notikumu samazinājumu pēc AKS novēroja pirmajās dienās pēc ārstēšanas sākšanas. Turpretī post-hoc analīzēs tika pierādīts statistiski nozīmīgs asiņošanas riska pieaugums, lietojot spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitorus, un tas radās galvenokārt uzturošās terapijas fāzē, pēc pirmā mēneša pēc AKS. TOPIC un TROPICAL-ACS plānojums bija veidots tā, lai pētītu, kā mazināt asiņošanas notikumus, vienlaikus saglabājot efektivitāti.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar AKS, kuriem bija nepieciešama PKI. Pacientiem, kuri lietoja aspirīnu un spēcīgākas iedarbības P2Y12 blokatoru un kuriem pēc viena mēneša nebija blakusparādību, tika noteikta pāreja uz fiksētas devas aspirīna un klopidogrela lietošanu (deeskalēta duālā antiagregantu terapija (de-escalated dual antiplatelet therapy, DAPT)) vai iesāktās zāļu terapijas shēmas turpināšana (nemainīta DAPT).
Kopumā analizēja datus par 645 no 646 pacientiem ar STEMI vai NSTEMI, vai nestabilu stenokardiju (deeskalēta DAPT (n=322); nemainīta DAPT (n=323)). Pēc viena gada apsekoja 316 pacientus (98,1%) no deeskalētās DAPT grupas un 318 pacientus (98,5%) no nemainītās DAPT grupas. Apsekošanas ilguma mediāna abām grupām bija 359 dienas. Raksturlielumi pētītajā kohortā abās grupās bija līdzīgi.
Primārais kombinētais vērtējamais parametrs, kas ietvēra kardiovaskulāru nāvi, insultu, neatliekamu revaskularizāciju un ≥2. pakāpes asiņošanu pēc BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritērijiem 1 gadu pēc AKS bija radies 43 pacientiem (13,4%) deeskalētās DAPT grupā un 85 pacientiem (26,3%) nemainītās DAPT terapijas grupā (p<0,01). Šo statistiski nozīmīgo atšķirību galvenokārt noteica mazāks asiņošanas gadījumu skaits, savukārt ziņotie išēmiskie vērtējamie parametri neatšķīrās (p=0,36), turpretī ≥2. pakāpes asiņošana pēc BARC kritērijiem deeskalētās DAPT grupā radās retāk (4,0%) nekā nemainītās DAPT terapijas grupā (14,9%, p<0,01). Asiņošanas notikumi, kas tika definēti kā atbilstoši jebkādai BARC pakāpei, radās 30 pacientiem (9,3%) deeskalētās DAPT grupā un 76 pacientiem (23,5%) nemainītās DAPT grupā (p<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā piedalījās 2610 biomarķieru pozitīvi pacienti ar AKS pēc veiksmīgas PKI. Pacientus randomizēja, lai viņi saņemtu vai nu 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 14. dienai) (n=1309), vai 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 7. dienai), pēc tam terapiju deeskalējot uz 75 mg klopidogrela dienā (no 8. līdz 14. dienai) (n=1309), ko lietoja kombinācijā ar ASS (<100 mg dienā). 14. dienā veica trombocītu darbības pārbaudi (TDP). Pacienti, kuri lietoja tikai prazugrelu, turpināja lietot šīs zāles 11,5 mēnešus.
Pacientiem, kuri saņēma deeskalēto terapiju, veica augstas trombocītu reaktivitātes (ATR) pārbaudi. Ja ATR vērtība bija ≥46 vienības, terapiju pacientiem eskalēja atpakaļ uz 5 vai 10 mg prazugrela dienā, ko lietoja 11,5 mēnešus; ja ATR vērtība <46 vienības, pacienti turpināja saņemt 75 mg klopidogrela dienā 11,5 mēnešus. Tādējādi vadītās deeskalācijas grupā bija pacienti, kuri lietoja vai nu prazugrelu (40%), vai klopidogrelu (60%). Visi pacienti turpināja lietot aspirīnu, un viņus novēroja vienu gadu.
Tika sasniegts primārais mērķa kritērijs (kombinēta KV nāves, MI, insulta un ≥2. pakāpes asiņošanas atbilstoši BARC kritērijiem sastopamība 12 mēnešu laikā), pierādot vismaz līdzvērtīgu efektu – atbilstošu notikumu pieredzēja deviņdesmit pieci pacienti (7%) vadītās deeskalācijas grupā un 118 pacienti (9%) kontroles grupā (vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0004). Vadītā deeskalācija neradīja palielinātu kopējo išēmisku notikumu risku (2,5% deeskalācijas grupā vs. 3,2% kontroles grupā; vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0115), nedz arī galvenā sekundārā mērķa kritērija, proti, ≥2. pakāpes asiņošanas pēc BRAC klasifikācijas risku ((5%) deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 6% kontroles grupā (p=0,23)). Visu asiņošanas notikumu (1. līdz 5. pakāpe pēc BARC klasifikācijas) kopējā sastopamība bija 9% (114 notikumi) vadītās deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 11% (137 notikumi) kontroles grupā (p=0,14).
Priekškambaru mirgošana
Pētījumos ACTIVE-W un ACTIVE-A, kas bija atsevišķi pētījumi ACTIVE programmas ietvaros, tika iekļauti pacienti ar priekškambaru mirgošanu (PM) un vismaz vienu asinsvadu notikumu riska faktoru. Pamatojoties uz iekļaušanas kritērijiem, ārsti pacientus pētījumā ACTIVE-W iekļāva tad, ja viņi bija kandidāti ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) (piemēram, varfarīnu). Pētījumā ACTIVE-A tika iekļauti pacienti, kurus ar KVA nebija iespējams ārstēt tādēļ, ka viņi vai nu nespēja vai nevēlējās saņemt šāda veida ārstēšanu.
Pētījumā ACTIVE-W tika pierādīts, ka ārstēšana ar antikoagulantiem – K vitamīna antagonistiem ir efektīvāka par ārstēšanu ar klopidogrelu un ASS.
Pētījums ACTIVE-A (N = 7554) bija daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kura laikā klopidogrels (pa 75 mg dienā) + ASS (N = 3772) tika salīdzināts ar placebo + ASS (N = 3782). Ieteiktā ASS deva bija 75 - 100 mg dienā. Pacientu ārstēšanas ilgums bija līdz 5 gadiem.
Programmas ACTIVE ietvaros randomizētajiem pacientiem bija dokumentēta PM, t. i., vai nu pastāvīga PM vai arī vismaz divi intermitējošas PM gadījumi pēdējo sešu mēnešu laikā, turklāt viņiem bija vismaz viens no turpmāk minētajiem riska faktoriem: vecums ≥ 75 gadi vai vecums 55 - 74 gadi un cukura diabēts, kura dēļ nepieciešama ārstēšana ar zālēm, dokumentēts pārciests MI vai dokumentēta koronāro artēriju slimība; veikta sistēmiskas hipertensijas ārstēšana; pārciests insults, pārejoša išēmijas lēkme (PIL) vai sistēmiska ne-CNS embolija; kreisā kambara disfunkcija ar kreisā kambara izsviedes frakciju < 45; vai dokumentēta perifēro asinsvadu slimība. Vidējais pēc CHADS2 iegūto vērtējuma punktu skaits bija 2,0 (robežās no 0 līdz 6).
Galvenie pacientu izslēgšanas kritēriji bija dokumentēta peptiskas čūlas slimība iepriekšējo 6 mēnešu laikā, agrāk bijusi intracerebrāla asiņošana, nozīmīga trombocitopēnija (trombocītu skaits < 50 x 109/l), nepieciešamība lietot klopidogrelu vai perorālos antikoagulantus (PAK) vai kādas no šīm divām vielām nepanesība.
Septiņdesmit trīs procenti (73%) pētījumā ACTIVE-A iekļauto pacientu ārsta vērtējuma, nespējas ievērot INR (starptautiskās normalizētās attiecības) kontroles prasības, kritienu vai galvas traumu tendences, kā arī specifiska asiņošanas riska dēļ nevarēja saņemt ārstēšanu ar KVA. 26% pacientu gadījumā ārsta lēmuma pamatā bija pacienta nevēlēšanās lietot KVA.
Pacientu populācija bija 41,8% sieviešu. Vidējais vecums bija 71 gads, bet 41,6% pacientu vecums bija ≥75 gadi. Pavisam 23,0% pacientu saņēma antiaritmiskus līdzekļus, 52,1% pacientu saņēma bēta blokatorus, 54,6% pacientu saņēma AKE inhibitorus, bet 25,4% pacientu saņēma statīnus.
Pacientu, kas sasniedza primāro rezultātu (laiks līdz pirmajam insultam, MI, sistēmiskai ne-CNS embolijai vai asinsvadu patoloģiju izraisītai nāvei), skaits bija 832 (22,1%) ar klopidogrelu + ASS ārstētajā grupā un 924 (24,4%) placebo + ASS grupā (relatīvais riska samazinājums 11,1%; 95% TI 2,4% - 19,1%; p = 0,013), galvenokārt tādēļ, ka ievērojami samazinājās insultu sastopamība. Insults bija 296 (7,8%) pacientiem, kas saņēma klopidogrelu + ASS, un 408 (10,8%) pacientiem, kas saņēma placebo + ASS (RRR 28,4%; 95% TI 16,8% - 38,3%; p = 0,00001).
Pediatriskā populācija
Devu palielināšanas pētījumā (PICOLO) ar 86 jaundzimušajiem vai zīdaiņiem līdz 24 mēnešu vecumam, kuriem bija trombozes risks, klopidogrels tika vērtēts, lietojot secīgas 0,01, 0,1 un 0,2 mg/kg lielas devas jaundzimušajiem un zīdaiņiem un 0,15 mg/kg lielas devas tikai jaundzimušajiem. Lietojot 0,2 mg/kg lielu devu, vidējā sasniegtā procentuālā inhibīcija bija 49,3% (5 μmol ADF izraisīta trombocītu agregācija), kas līdzīga tai, kāda novērota pieaugušajiem, kuri lieto 75 mg klopidogrela dienā.
Randomizēta, dubultmaskēta, paralēlu grupu pētījuma (CLARINET) laikā 906 bērnu vecuma pacienti (jaundzimušie un zīdaiņi) ar cianotisku iedzimtu sirds slimību, kuriem bija izveidots paliatīvs sistēmiski pulmonāls arteriāls šunts, tika randomizēti 0,2 mg/kg lielu klopidogrela devu (n = 467) vai placebo (n = 439) saņemšanai kopā ar vienlaicīgu fona terapiju līdz otrās stadijas operācijai. Vidējais laiks starp paliatīvā šunta izveidi un pirmo pētījuma zāļu devas saņemšanu bija 20 dienas. Aptuveni 88 % pacientu vienlaikus saņēma ASS (1 - 23 mg/kg dienā). Nebija būtisku atšķirību starp abām grupām līdz 120 dienu vecumam attiecībā uz primāri salikto rezultātu (nāvi, šunta trombozi vai ar sirdi saistītu intervenci), ko uzskatīja par trombotiska rakstura (89 [19,1%] gadījumi klopidogrela grupā un 90 [20,5%] gadījumu placebo grupā) (skatīt apakšpunktu 4.2). Gan klopidogrela, gan placebo grupā visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija asiņošana, tomēr abās grupās asiņošanas sastopamība nozīmīgi neatšķīrās. Šī pētījuma ilgstošajā drošuma novērojumu periodā 26 pacienti, kuriem viena gada vecumā joprojām bija šunts, klopidogrelu saņēma līdz 18 mēnešu vecumam. Šī pētījuma ilgstošo novērojumu laikā jauni ar drošumu saistīti jautājumi neradās.
Pētījumi CLARINET un PICOLO tika veikti, lietojot atšķaidītu klopidogrela šķīdumu. Salīdzinošā biopieejamības pētījumā ar pieaugušajiem atšķaidītam klopidogrela šķīdumam bija raksturīgs līdzīgs galvenā cirkulējošā (neaktīvā) metabolīta absorbcijas apjoms un nedaudz lielāks absorbcijas ātrums nekā lietojot reģistrētās tabletes.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas perorālas lietošanas klopidogrels uzsūcas ātri. Neizmainīta klopidogrela vidējā koncentrācija plazmā (apmēram 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg devas lietošanas perorāli) izveidojās apmēram 45 minūtes pēc lietošanas. Ņemot vērā klopidogrela metabolītu izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50%.
Izkliede
In vitro klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvs) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). In vitro saistīšanās nav piesātināma plašā koncentrācijas diapazonā.
Biotransformācija
Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta metabolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. Aktīvo metabolītu veido pārsvarā CYP2C19, piedaloties arī vairākiem citiem CYP enzīmiem, piemēram, CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4.. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.
Pēc 300 mg lielas piesātinošās klopidogrela devas lietošanas aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes augstāka par to, ko novēro pēc četras dienas ilgas 75 mg lielas balstdevas lietošanas. Cmax iestājas aptuveni 30 - 60 minūtes pēc devas lietošanas.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 h laikā pēc devas lietošanas aptuveni 50% preparāta izdalījās ar urīnu un aptuveni 46% preparāta ar izkārnījumiem. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīva) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 h pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.
Farmakoģenētiskā ietekme
CYP2C19 iesaistās gan aktīvā metabolīta, gan 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā darbība, kā noskaidrots ex vivo trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa.
CYP2C19*1 alēle nodrošina pilnu funkcionālu metabolismu, bet CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles atbilst nefunkcionējošam metabolismam. Starp visiem baltās rases un 99% aziātu rases vājo metabolizētāju uz CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido lielāko daļu alēļu ar pavājinātu funkciju. Citas alēles, kas saistītas ar vājāku metabolismu vai tā trūkumu, ir sastopamas retāk un ietver CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8. Persona ar vāja metabolizētāja statusu būs raksturīga ar divām iepriekš minētajām nefunkcionējošajām alēlēm. Saskaņā ar publicētajiem datiem, vājo CYP2C19 metabolizētāju genotipa sastopamība starp baltās rases pārstāvjiem, melnādainajiem un ķīniešiem ir attiecīgi aptuveni 2%, 4% un 14%. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Krustotā pētījumā ar 40 veseliem cilvēkiem, no kuriem pa 10 bija no katras no četrām (ultrastraujo, plašo, vidējo un vājo) CYP2C19 metabolizētāju grupas, tika vērtēta farmakokinētika un antiagreganta atbildreakcija, 5 dienas lietojot 300 mg, pēc tam pa 75 mg dienā, vai 600 mg, pēc tam pa 150 mg dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos). Nozīmīgas aktīvā metabolīta iedarbības intensitātes un vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas (TAI) atšķirības starp ultrastraujajiem, plašajiem un vidējiem metabolizētājiem netika novērotas. Salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem, vājo metabolizētāju organismā aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās par 63 – 71%. Pēc 300 mg/75 mg devu shēmas lietošanas vājajiem metabolizētājiem antiagregantu atbildreakcija bija vājāka un vidējā TAI (5 μM ADF) bija 24% (pēc 24 stundām) un 37% (5. dienā), salīdzinot ar 39% (pēc 24 stundām) un 58% (5. dienā) TAI plašajiem metabolizētājiem un 37% (pēc 24 stundām) un 60% (5. dienā) vidējiem metabolizētājiem. Kad vājie metabolizētāji saņēma 600 mg/150 mg shēmu, aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte bija lielāka nekā izmantojot 300 mg/75 mg shēmu. Turklāt TAI bija 32% (pēc 24 stundām) un 61% (5. dienā), kas bija izteiktāka nekā vājajiem metabolizētājiem, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu, un bija līdzīga tai, ko novēroja citās CYP2C19 metabolizētāju grupās, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu.
Klīnisko rezultātu pētījumu laikā piemērota devu shēma šai pacientu populācijai nav noteikta.
Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem, metaanalīzes rezultāti, kas ietver sešus pētījumus par 335 ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem ar stabilu aktīvās vielas koncentrāciju organismā, ir pierādījuši, ka salīdzinājumā ar plašajiem metabolizētājiem vidējiem un vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinās par attiecīgi 28% un 72%, kamēr trombocītu agregācijas inhibīcija (5 μM ADF) samazinās ar TAI intensitāti attiecīgi 5,9% un 21,4%.
CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, prospektīvi, randomizēti un kontrolēti nav pētīta. Ir bijušas daudzas retrospektīvas analīzes, tomēr lai vērtētu genotipa ietekmi uz pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, ir veikti šādi pētījumi: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) un ACTIVE-A (n = 601), kā arī daudzi publicēti grupu pētījumi.
Pētījuma TRITON-TIMI 38 un triju grupu pētījumu (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotājā pacientu grupā ar vidēju vai vāju metabolizētāju statusu sirds – asinsvadu notikumu (nāves, miokarda infarktu un insultu) vai stentu trombozes gadījumu sastopamība bija lielāka nekā starp plašajiem metabolizētājiem.
Pētījumā CHARISMA un vienā grupas pētījumā (Simon) lielāka notikumu sastopamība tika novērota tikai starp vājajiem metabolizētājiem (salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem).
Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā grupas pētījumā (Trenk) ar metabolizētāju statusu saistīta lielāka notikumu sastopamība netika novērota.
Lai konstatētu vājo metabolizētāju rezultātu atšķirības, neviena no šīm analīzēm nebija pietiekami plaša.
Īpašas pacientu grupas
Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašajām slimnieku grupām nav zināma.
Nieru darbības traucējumi
Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss 5 – 15 ml/min) ADF inducētas trombocītu agregācijas nomākšana bija vājāka (25%) nekā novērota veseliem cilvēkiem, lai gan asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt klīniskā panesamība bija laba visiem pacientiem.
Aknu darbības traucējumi
Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Arī vidējā asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga abās grupās.
Rase
CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt „Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Lietojot ļoti lielas devas, žurkām un paviāniem ziņots par kuņģa bojājumiem (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana).
Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kacerogēnai iedarbībai.
Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.
Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti un tas nav teratogēns ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kodols:
Mannīts (E421),
Makrogols 6000,
Mikrokristāliskā celuloze ,
Hidrogenēta rīcineļļa,
Daļēji aizvietota hidroksipropilceluloze.
Apvalks:
Hipromeloze (E464),
Laktoze,
Triacetīns (E1518),
Titāna dioksīds (E171),
Sarkanais dzelzs oksīds (E172),
Karnaubas vasks.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Stikla pudele:
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Zāļu uzglabāšana pēc pirmās atvēršanas: 3 mēneši, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C.
PVH/PVDH/Alumīnija blisteris:
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Brūna stikla pudele ar baltu ABPE uzskrūvējamu vāciņu ar desikantu:
Iepakojuma lielumi: 28, 30 vai 90 apvalkotās tabletes.
PVH/PVDH/Alumīnija blisteris:
Iepakojuma lielumi: 7, 14, 28, 30, 84, 90 vai 100 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Zentiva k.s.,
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
09-0257
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. jūnijs
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 20. jūnijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
2019.gada februāris
SASKAŅOTS ZVA 25-04-2019
CZ/H/0185/001/IB/030
EQ PAGE 1
