Clopidogrel Actavis 75 mg apvalkotās tabletes
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
09-0524-01
09-0524
Actavis Group ehf, Iceland; Balkanpharma-Dupnitsa AD, Bulgaria; Actavis Limited, Malta
27-JAN-15
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
75 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Actavis Group PTC ehf., Iceland
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Clopidogrel Actavis 75 mg apvalkotās tabletes
Clopidogrelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Clopidogrel Actavis un kādam nolūkam to lieto
Kas Jums jāzina pirms Clopidogrel Actavis lietošanas
Kā lietot Clopidogrel Actavis
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Clopidogrel Actavis
Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Clopidogrel Actavis un kādam nolūkam to lieto
Clopidogrel Actavis satur klopidogrelu un pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombotiskajiem līdzekļiem. Trombocīti ir ļoti mazi struktūrelementi asinīs, kas salīp kopā asinsreces procesā. Novēršot šo salipšanu, antitrombotiskie līdzekļi mazina asins trombu veidošanās iespēju (procesu, ko sauc par trombozi).
Clopidogrel Actavis lieto pieaugušajiem, lai novērstu asins recekļu (trombu) veidošanos sacietējušos asinsvados (artērijās) – procesu, ko sauc par aterotrombozi, kas var izraisīt aterotrombotiskus notikumus (piemēram, insultu, sirdslēkmi vai nāvi).
Clopidogrel Actavis Jums nozīmēs, lai palīdzētu novērst asins trombu veidošanos un samazinātu šo smago traucējumu risku, jo:
Jums ir slimība, kuras gadījumā artērijas kļūst cietas (saukta arī par aterosklerozi), un
Jums agrāk ir bijusi sirdslēkme, insults vai slimība, ko sauc par perifēro artēriju slimību.
Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs, ko sauc par nestabilu stenokardiju vai miokarda infarktu
(sirdslēkmi). Šī traucējuma ārstēšanai ārsts var būt Jums nosprostotā vai sašaurinātajā artērijā
ievietojis stentu, lai atjaunotu efektīvu asins plūsmu. Jums jālieto arī acetilsalicilskābe (viela,
kas ir daudzu sāpju un drudzi mazinošu zāļu sastāvā, to lieto arī asins sarecēšanas novēršanai).
Jums ir neregulāra sirdsdarbība – stāvoklis, ko sauc par „priekškambaru mirgošanu” un Jūs
nevarat lietot zāles, ko sauc par „perorālajiem antikoagulantiem” (K vitamīna antagonistiem),
kas nepieļauj jaunu asins recekļu veidošanos un esošo asins recekļu palielināšanos. Jums ir
teikts, ka šī stāvokļa ārstēšanai „perorālie antikoagulanti” ir daudz efektīvāki par
acetilsalicilskābi vai kombinētu Clopidogrel Actavis un acetilsalicilskābes lietošanu. Ārstam Clopidogrel Actavis kopā ar acetilsalicilskābi jānozīmē, ja Jūs nevarat lietot „perorālos antikoagulantus” un neesat pakļauts masīvas asiņošanas riskam.
2. Kas Jums jāzina pirms Clopidogrel Actavis lietošanas
Nelietojiet Clopidogrel Actavis šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret klopidogrelu, sojas eļļu, zemesriekstu eļļu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
ja Jums ir slimība, kas pašreiz izraisa asiņošanu, piemēram, kuņģa čūla vai asiņošana smadzenēs;
ja Jums ir smaga aknu slimība.
Ja Jūs domājat, ka kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums, vai arī, ja Jums ir jebkādas šaubas, pirms Clopidogrel Actavis lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja kāds no zemāk minētiem stāvokļiem attiecas uz Jums, Jums par to jāpastāsta ārstam pirms Clopidogrel Actavis lietošanas:
ja Jums ir asiņošanas risks, piemēram:
slimība, kas Jums rada iekšējas asiņošanas risku (piemēram, kuņģa čūla);
asins slimība, kas rada iekšējas asiņošanas iespēju (organisma audu, orgānu vai locītavu asiņošana);
nesen bijusi nopietna trauma;
nesen veikta operācija (tajā skaitā stomatoloģiska);
plānota operācija (tajā skaitā stomatoloģiska) turpmāko 7 dienu laikā;
ja Jums ir bijis asiņu receklis smadzeņu artērijā (išēmisks insults), kas radies pēdējo septiņu dienu laikā;
ja Jums ir nieru vai aknu slimība;
ja Jums ir bijusi alerģija vai reakcija pret jebkādām zālēm Jūsu slimības ārstēšanai.
Clopidogrel Actavis lietošanas laikā:
Jums jāpastāsta ārstam, ja tiek plānota ķirurģiska operācija (arī stomatoloģiska);
Jums arī nekavējoties jāpastāsta ārstam, ja Jums attīstās medicīnisks stāvoklis (ko sauc arī par trombotisku trombocitopēnisku purpuru jeb TTP) ar drudzi un asinsizplūdumiem zem ādas, kas var būt sīku sarkanu punktu veidā, vienlaicīgi vai bez neizskaidrojami stipra noguruma, apjukuma, dzeltenīgas ādas vai acīm (dzelte) (skatīt 4. punktu - Iespējamās blakusparādības);
ja Jūs iegriežat sev vai savainojat sevi, var paiet ilgāks laiks nekā parasti līdz asiņošana apstājas. Tas ir saistīts ar Jūsu zāļu darbību, jo tās kavē asins recekļa veidošanos. Sīku iegriezumu vai ievainojumu gadījumā, piemēram, iegriežot sev skujoties, tas parasti nav jāņem vērā. Tomēr, ja Jūs uztrauc asiņošana, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu (skatīt 4. punktu);
ārsts var Jums veikt asins analīzes.
Bērni un pusaudži
Nelietojiet šīs zāles bērniem, jo viņiem tās nedarbojas.
Citas zāles un Clopidogrel Actavis
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Dažas citas zāles var ietekmēt Clopidogrel Actavis lietošanu vai otrādi.
Jums noteikti jāpasaka ārstam, ja Jūs lietojat:
zāles, kas var Jums palielināt asiņošanas risku, piemēram:
perorālos antikoagulantus (zāles, ko lieto asinsreces mazināšanai);
nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, ko parasti izmanto ar sāpēm un/vai iekaisumu noritošu muskuļu vai locītavu slimību ārstēšanai;
heparīnu vai citas injicējamās zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu;
tiklopidīnu, citus prettrombocītu līdzekļus;
selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (piemēram, bet ne tikai fluoksetīnu vai fluvoksamīnu) – zāles ko parasti lieto depresijas ārstēšanai;
omeprazolu vai esomeprazolu (zāles, ko lieto gremošanas traucējumu ārstēšanai);
flukonazolu vai vorikonazolu – zāles sēnīšu infekciju ārstēšanai;
efavirenzu – zāles HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai;
karbamazepīnu – zāles dažu epilepsijas veidu ārstēšanai;
moklobemīdu – zāles depresijas ārstēšanai;
repaglinīdu – zāles diabēta ārstēšanai;
paklitakselu – zāles vēža ārstēšanai.
Ja Jums rodas stipras sāpes krūtīs (nestabila stenokardija vai sirdslēkme), Jums var parakstīt Clopidogrel Actavis kombinācijā ar acetilsalicilskābi - vielu, kas ir daudzu sāpes un drudzi mazinošu zāļu sastāvā. Dažkārt lietojot acetilsalicilskābi (ne vairāk par 1 000 mg 24 stundu laikā), komplikācijas parasti nerodas, bet ilgstoša lietošana citos apstākļos jāapspriež ar ārstu.
Clopidogrel Actavis kopā ar uzturu un dzērienu
Clopidogrel Actavis var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Šīs zāles nav ieteicams lietot grūtniecēm.
Ja Jūs esat grūtniece vai Jums ir aizdomas par grūtniecību, Jums par to jāpastāsta ārstam vai farmaceitam pirms Clopidogrel Actavis lietošanas. Ja grūtniecība Jums iestājas Clopidogrel Actavis lietošanas laikā, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, jo klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nevajadzētu barot bērnu ar krūti.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, konsultējieties ar ārstu pirms šo zāļu lietošanas.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējies ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Maz ticams, ka Clopidogrel Actavis ietekmēs Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.
Clopidogrel Actavis satur laktozi un sojas eļļu
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Nelietojiet šīs zāles, ja Jums ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.
3. Kā lietot Clopidogrel Actavis
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva, ieskaitot pacientus ar stāvokli, kas tiek dēvēts par „priekškambaru mirdzēšanu” (nevienmērīga sirdsdarbība), ir viena 75 mg Clopidogrel Actavis tablete dienā, kas jālieto neatkarīgi no ēdienreizēm vienā un tajā pašā laikā katru dienu.
Ja Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs (nestabila stenokardija vai sirdslēkme), ārstēšanas sākumā ārsts var Jums dot 300 mg Clopidogrel Actavis (4 tabletes pa 75 mg). Pēc tam ieteicamā deva ir viena 75 mg Clopidogrel Actavis tablete dienā, kā norādīts iepriekš.
Clopidogrel Actavis Jums jālieto tik ilgi, cik to nozīmējis ārsts.
Ja esat lietojis Clopidogrel Actavis vairāk nekā noteikts
Sazinieties ar ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, jo iespējams palielināts asiņošanas risks.
Ja esat aizmirsis lietot Clopidogrel Actavis
Ja esat aizmirsis lietot Clopidogrel Actavis devu, bet atceraties to 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, nekavējoties lietojiet tableti un pēc tam lietojiet nākamo tableti parastajā laikā.
Ja atceraties to pēc vairāk nekā 12 stundām, lietojiet tikai nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Iepakojumos, kas satur 7, 14, 28 un 56 tabletes, Jūs varat pārbaudīt dienu, kad pēdējo reizi lietojāt Clopidogrel Actavis, izmantojot kalendāru, kas ir uzdrukāts uz blistera.
Ja pārtraucat lietot Clopidogrel Actavis
Nepārtrauciet ārstēšanu, ja vien to nav ieteicis ārsts. Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas:
drudzis, infekcijas pazīmes vai stiprs nogurums. To var izraisīt retos gadījumos novērojams samazināts dažu balto asins šūnu skaits;
pazīmes, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, piemēram, dzeltenīga āda un/vai acis (dzelte), vienlaicīgi vai bez zemādas asiņošanas, kas izpaužas kā sīki, sārti punktiņi, un/vai apjukums (skatīt 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);
mutes dobuma pietūkums vai ādas bojājumi, piemēram, izsitumi un nieze, ādas čulgas. Tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes.
Biežāk ziņotā blakusparādība saistībā ar Clopidogrel Actavis lietošanu ir asiņošana. Asiņošana var izpausties kā kuņģa vai zarnu asiņošana, zemādas asiņošana, hematoma (neparasta asiņošana vai zemādas asiņošana), asiņošana no deguna, asins piejaukums urīnā.
Dažos gadījumos ziņots par asiņošanu acīs, galvā, plaušās vai locītavās.
Ja Jums Clopidogrel Actavis lietošanas laikā novērojama ilgstoša asiņošana
Ja Jūs esat sev iegriezis vai guvis traumu, var paiet ilgāks laiks līdz asiņošanas apturēšanai. Tas ir saistīts ar zāļu iedarbību, jo tās kavē asins recekļa veidošanos. Tas parasti neattiecas uz nelieliem iegriezumiem un traumām, piemēram, sagriešanos skujoties. Tomēr, ja Jūs uztrauc asiņošana, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu (skatīt 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Citas blakusparādības
Biežas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 pacientu no 10): caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi vai grēmas.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 pacientu no 100): galvassāpes, kuņģa čūla, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, pārmērīga gāzu veidošanās kuņģī vai zarnās, izsitumi, nieze, reibonis, tirpu sajūta un nejutīgums.
Retas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 pacientu no 1000): vertigo, krūšu palielināšanās vīriešiem.
Ļoti retas blakusparādības (var ietekmēt mazāk nekā 1 pacientu no 10 000): dzelte; stipras vēdera sāpes ar muguras sāpēm vai bez tām; drudzis, elpošanas traucējumi, dažkārt kopā ar klepu; vispārējas alerģiskas reakcijas; reakcijas (piemēram, vispārīga karstuma sajūta ar pēkšņu vispārīgu diskomfortu līdz pat ģībonim); mutes dobuma pietūkums; ādas čulgas; alerģiskas ādas reakcijas; mutes dobuma iekaisums (stomatīts); pazemināts asinsspiediens; apjukums; halucinācijas; locītavu sāpes; muskuļu sāpes; garšas sajūtas zudums.
Blakusparādības ar nezināmu biežumu (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): paaugstinātas jutības reakcijas ar sāpēm krūtīs vai vēderā, noturīgi zema cukura līmeņa asinīs simptomi.
Turklāt ārsts var atklāt pārmaiņas Jūsu asins vai urīna analīzēs.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Clopidogrel Actavis
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
PVH/PE/PVDH alumīnija blisteri: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Blisteri (alumīnija/alumīnija) un pudelītes: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Clopidogrel Actavis satur
Aktīvā viela ir klopidogrels (bisulfāta veidā). Katra tablete satur 75 mg klopidogrela.
Citas sastāvdaļas ir:
tabletes kodols: laktoze, mikrokristāliskā celuloze, krospovidons (A tips), glicerīna dibehenāts un talks;
tabletes apvalks: polivinilspirts, talks, makrogols 3350, lecitīns (sojas eļļa) (E322), titāna dioksīds (E171) un sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Clopidogrel Actavis ārējais izskats un iepakojums
Apvalkotā tablete.
Sārtas, apaļas (9 mm), abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iegravētu „I”.
Iepakojumu lielumi:
Blisteri: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 un 100 tabletes.
Pudelītes: 100 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande
Ražotājs
Actavis Ltd, BLB016, Bulebel industrial Estate, Zejtun ZTN 3000, Malta
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjordur, Īslande (tikai pudelītēm)
Balkanpharma-Dupnitsa AD, 3 Samakovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, Bulgārija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Bulgārija Clopidogrel Actavis
Čehija Clopidogrel Actavis 75 mg
Igaunija Clopidogrel Actavis
Ungārija Clopidogrel Actavis
Īslande Clopidogrel Actavis
Lietuva Clopidogrel Actavis 75 mg plėvele dengtos tabletės
Latvija Clopidogrel Actavis
Slovākija Clopidogrel Actavis 75 mg
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 06/2019
SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019
EQ PAGE 1 Version: 2019-06-21_var018G_2.1
EQ PAGE 1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Clopidogrel Actavis 75 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 97,86 mg klopidogrela bisulfāta, kas atbilst 75 mg klopidogrela (Clopidogrelum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Katra apvalkotā tablete satur 78,14 mg laktozes un 0,29 mg lecitīna (sojas eļļas) (E322).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Sārtas, apaļas (9 mm), abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar vienā pusē iegravētu „I”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Aterotrombotisku notikumu sekundāra profilakse
Klopidogrels indicēts:
pieaugušiem pacientiem ar miokarda infarktu (no dažām dienām līdz mazāk kā 35 dienām), išēmisku insultu (no 7 dienām līdz 6 mēnešiem) vai apstiprinātu perifēro artēriju slimību.
pieaugušiem pacientiem ar akūtu koronāro sindromu:
akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), ieskaitot pacientus, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences, kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS).
akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu, kombinācijā ar ASS medikamentozi ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.
Aterotrombozes un trombembolijas gadījumu profilakse pacientiem ar priekškambaru mirgošanu
Pieaugušiem pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ar vismaz vienu asinsvadu patoloģiju riska faktoru, kuriem nav piemērota ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) un kuriem ir mazs asiņošanas risks, klopidogrels indicēts kombinācijā ar ASS aterotrombozes un trombembolijas, ieskaitot insultu, gadījumu profilaksei.
Sīkāku informāciju, lūdzu skatīt skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušie un gados vecāki pacienti
Klopidogrels jālieto kā vienreizēju 75 mg dienas devu.
Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:
Bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba): ārstēšana ar klopidogrelu jāsāk, lietojot vienreiz 300 mg piesātinošo devu un pēc tam turpinot lietot 75 mg reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) 75 – 325 mg dienā). Tā kā lielākas ASS devas radīja lielāku asiņošanas risku, nav ieteicams lietot par 100 mg lielāku ASS devu. Optimālais ārstēšanas ilgums nav noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo guvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrelu jālieto vienā 75 mg dienas devā, sākot ar 300 mg piesātinošo devu, kopā ar ASS un trombolītiskiem līdzekļiem vai bez tiem. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, klopidogrela lietošanu sāk bez piesātinošās devas. Kombinētu terapiju jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu klopidogrels jāordinē pa 75 mg vienu reizi dienā. ASS lietošana (pa 75 – 100 mg dienā) jāsāk un jāturpina kombinācijā ar klopidogrelu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja deva izlaista:
mazāk nekā 12 stundu laikā pēc parastā laika: pacientiem nekavējoties jāieņem deva un pēc tam nākamā deva jālieto parastajā laikā;
pēc vairāk nekā 12 stundām: pacientiem nākamā deva jāieņem parastajā laikā un nav atļauts dubultot devu.
Pediatriskā populācija
Drošuma apsvērumu dēļ klopidogrelu nedrīkst lietot (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Terapeitiskā pieredze par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Terapeitiskā pieredze par pacientiem ar vidēji smagām aknu slimībām, kuriem var būt hemorāģiska diatēze, ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, sojas eļļu, zemesriekstu eļļu vai jebkuru no 2. punktā un 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smagi aknu darbības traucējumi.
Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, peptiskas čūlas vai intrakraniāla asiņošana.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošana un hematoloģiski traucējumi
Ja ārstēšanas laikā rodas asiņošanas klīniskie simptomi, asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ, nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšanas un/vai citu atbilstošu analīžu veikšanas nepieciešamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citi antitrombotiskie līdzekļi, arī klopidogrels jālieto uzmanīgi pacientiem, kuriem var būt palielināts asiņošanas risks pēc traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kuri lieto ASS, heparīnu vai glikoproteīnu IIb/IIIa inhibitorus, vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), tajā skaitā Cox-2 inhibitorus vai selektīvos seratonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSAIs), vai citus zāļu līdzekļus, kas ir saistīti ar asiņošanas risku, piemēram, pentoksifilīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tajā skaitā slēpta asiņošana, it īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijām. Vienlaicīga klopidogrela un perorālo antikoagulantu lietošana nav ietiecama, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antitrombotiskā iedarbība īslaicīgi nav vēlama, klopidogrela lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanu pirms operācijas plānošanas un pirms jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asinsteces laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir bojājumi ar noslieci uz asiņošanu (it īpaši kuņģa zarnu trakta un intraokulāro asiņošanu).
Pacientiem jāpaskaidro, ka klopidogrela lietošanas laikā (monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ASS) asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka jāziņo savam ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP)
Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaicīgi ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.
Iegūta hemofīlija
Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūtu hemofiliju. Gadījumos, kad pierādīta izolēta aktivētā parciālā tromboplastīna laika (activated Partial Thromboplastin Time aPTT) pagarināšanās ar vai bez asiņošanas, jāapsver iegūtas hemofilijas iespējamība. Pacientus ar apstiprinātu iegūtās hemofilijas diagnozi jāaprūpē un jāārstē speciālistiem un jāpārtrauc klopidogrela lietošana.
Nesen pārciests išēmisks insults
Ņemot vērā datu trūkumu, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmo 7 dienu laikā pēc akūta išēmiska insulta.
Citohroms P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakoģenētika: pacientiem, kuri ir vāji CYP2C19 metabolizētāji, lietojot klopidogrelu ieteicamajās devās, veidojas mazāks daudzuma klopidogrela aktīvā metabolīta un samazinās antitrombotiskā iedarbība. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Tā kā klopidogrelu par aktīvo metabolītu daļēju metabolizē CYP2C19, zāļu lietošana, kas nomāc šī enzīma aktivitāti, var izraisīt samazinātu klopidogrela aktīvā metabolīta koncentrāciju. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (CYP2C19 inhibitoru sarakstu skatīt 4.5. apakšpunktu un skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
CYP2C8 substrāti
Piesardzība ir nepieciešama pacientiem, kas vienlaicīgi lieto klopidogrelu un zāles, kas ir CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Krusteniska reakcija starp tiēnpiridīniem
Jānoskaidro pacienta anamnēze attiecībā uz paaugstinātu jutību pret tiēnpiridīna grupas zālēm
(piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prazugrelu), jo ziņots par krusteniskām reakcijām saistībā ar
tiēnpiridīnu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tiēnpiridīni var izraisīt vieglas līdz smagas alerģiskas
reakcijas, piemēram, izsitumus, angioedēmu vai hematoloģiskas krusteniskās reakcijas, piemēram,
trombocitopēniju un neitropēniju.
Pacientiem, kuriem iepriekš attīstījusies alerģiska un/vai hematoloģiska reakcija pret vienu no tiēnpiridīniem, var būt paaugstināts tādas pašas vai citas reakcijas risks pret citu tiēnpiridīnu. Jānovēro, vai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta alerģija pret tiēnpiridīniem, nerodas paaugstinātas jūtības pazīmes.
Nieru darbības traucējumi
Terapeitiskā pieredze ar klopidogrelu ir nepietiekama pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tādēļ šiem pacientiem klopidogrels jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pieredze ir nepietiekama pacientiem ar vidēji smagām aknu slimībām, kuriem var būt asiņošanas diatēze, tādēļ šiem pacientiem klopidogrels jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Laktoze
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Lecitīns
Clopidogrel Actavis satur arī lecitīnu (sojas eļļu). Šīs zāles nedrīkst lietot, ja pacientam ir paaugstināta jutība pret zemesriekstiem vai soju.
Tablešu pudelītes satur desikantu, ko nedrīkst norīt.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku: iespējamās papildinošās iedarbības dēļ ir palielināts asiņošanas risks. Zāles, kas rada asiņošanas risku, vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Perorāli antikoagulanti: vienlaicīga klopidogrelu lietošana ar perorālajiem antikoagulantiem nav ieteicama, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai gan pacientiem, kuri ilgstoši ārstēti ar varfarīnu, klopidogrela lietošana pa 75 mg dienā neizmainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko normalizēto attiecību (INR – International Normalised Ratio), vienlaicīga klopidogrela un varfarīna lietošana palielina asiņošanas risku neatkarīga hemostāzes efekta dēļ.
Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori: klopidogrels piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Acetilsalicilskābe (ASS): ASS neietekmē klopidogrela mediēto ADF indicēto trombocītu agregācijas nomākumu, bet klopidogrels pastiprina ASS ietekmi uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr, lietojot vienlaicīgi 500 mg ASS divas reizes dienā vienu dienu, ievērojami nepalielinājās asinsteces laika pagarināšanās, ko izraisa klopidogrela lietošana. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un acetilsalicilskābi, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šīs zāles vienlaicīgi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tomēr klopidogrels un ASS ir lietoti vienlaicīgi līdz pat vienu gadu ilgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Heparīns: ar veseliem cilvēkiem veiktā klīniskajā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaicīga heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas nomākumu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šīs zāles vienlaicīgi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trombolītiskie līdzekļi: vienlaicīgas klopidogrela, fibrīna vai nefibrīna specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu lietošanas drošību izvērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaicīgi ar ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu).
NPL: ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskajā pētījumā vienlaicīga klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas kuņģa – zarnu trakta asiņošanas dēļ, tomēr mijiedarbības pētījumu trūkuma dēļ ar citiem NPL pašreiz nav skaidrs, vai ir palielināts kuņģa – zarnu trakta asiņošanas risks, lietojot visus NPL. Tādēļ NPL, tajā skaitā Cox-2 inhibitorus, un klopidogrels vienlaicīgi jālieto ar piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
SSAI: Tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, lietojot SSAI
vienlaicīgi ar klopidogrelu, jāievēro piesardzība.
Citas vienlaicīgi lietotas zāles
Tā kā klopidogrelu par aktīvo metabolītu daļēju metabolizē CYP2C19, lietojot vienlaicīgi zāles, kas nomāc šī enzīma aktivitāti, var samazināties klopidogrela aktīvā metabolīta koncentrācija. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Zāles, kas ir spēcīgi vai vidēji CYP2C19 inhibitori, ir, piemēram, omeprazols, esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, karbamazepīns un efavirenzs.
Protona sūkņa inhibitori
80 mg lielu omeprazola devu lietošana vienu reizi dienā vienlaicīgi ar klopidogrelu vai ar 12 stundu starplaiku starp abu zāļu lietošanu par 45 % (piesātinošās devas gadījumā) un 40 % (balstdevas gadījumā) samazināja aktīvā metabolīta iedarbību. Šī samazināšanās bija saistīta ar trombocītu agregācijas nomākuma samazināšanos par 39 % (piesātinošās devas gadījumā) un 21 % (balstdevas gadījumā). Paredzams, ka esomeprazola mijiedarbība ar klopidogrelu ir līdzīga.
Gan novērojošā, gan klīniskajā pētījumā iegūti pretrunīgi dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko ietekmi uz nozīmīgiem kardiovaskulāriem notikumiem. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot omeprazolu vai esomeprazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot pantoprazolu vai lansoprazolu, metabolīta iedarbības samazinās mazāk izteikti.
Vienlaicīgi lietojot 80 mg pantoprazola vienu reizi dienā, aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinās par 20 % (piesātinošās devas gadījumā) un 14 % (balstdevas gadījumā). Tas bija saistīts ar vidējā trombocītu agregācijas nomākuma samazināšanos par attiecīgi 15 % un 11 %. Šie rezultāti liecina, ka klopidogrelu var lietot vienlaicīgi ar pantoprazolu.
Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdie līdzekļi, ietekmē klopidogrela antitrombotisko iedarbību.
Citas zāles
Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaicīgi klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaicīgi ar atenololu, nifedipīnu vai ar atenololu un nifedipīnu vienlaicīgi, nenovēroja klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaicīgi ar fenobarbitālu vai estrogēnu.
Lietojot vienlaicīgi ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.
CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu (kas tiek metabolizēti ar CYP2C19 starpniecību) var droši lietot vienlaicīgi ar klopidogrelu.
Zāles – CYP2C8 substrāti: konstatēts, ka klopidogrels veseliem brīvprātīgajiem pastiprina repaglinīda kopējo iedarbību. In vitro pētījumos novērots, ka repaglinīda kopējās iedarbības pastiprināšanos nosaka klopidogrela glikuronīda metabolīta izraisītā CYP2C8 inhibīcija. Koncentrācijas paaugstināšanās riska dēļ plazmā klopidogrels un zāles, kas galvenokārt tiek izvadītas CYP2C8 metabolisma ceļā (piemēram, repaglinīds, paklitaksels), vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar klopidogrelu un dažām citām bieži lietotām zālēm pacientiem ar aterotrombotisku slimību nav veikti. Tomēr, klīniskajos pētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaicīgi saņēma dažādas zāles, tajā skaitā diurētiskos līdzekļus, bēta blokatorus, AKE inhibitorus, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus līdzekļus, koronāros vazodilatorus, pretdiabēta līdzekļus (tajā skaitā insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un glikoproteīna IIb/IIIa antagonistus, un nekonstatēja klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Tā kā nav pieejami klīniskie dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrija/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms vai klopidogrels izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka klopidogrels izdalās mātes pienā. Piesardzības nolūkā Clopidogrel Actavis terapijas laikā nav ietiecams turpināt bērna barošanu ar krūti.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrelam nav konstatēta ietekme uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Klopidogrels neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Klopidogrela drošums vērtēts vairāk nekā 44 000 pacientiem, kuri piedalījās klīniskajos pētījumos, tajā skaitā vairāk nekā 12000 pacientu ārstēti 1 gadu ilgi vai ilgāk. CAPRIE pētījumā klopidogrela 75 mg dienas devas visā visumā bija salīdzināmas ar 325 mg ASS dienā, neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Zemāk aprakstītas CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A pētījumos novērotās klīniski nozīmīgās blakusparādības. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei ziņots arī par spontānām blakusparādībām.
Asiņošana ir visbiežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā. Par to ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.
CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas sastopamība bija 9,3 %. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela un ASS grupā bija līdzīga.
CURE pētījumā nenovēroja biežāku smagu asiņošanu, lietojot klopidogrelu + ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kuri pārtrauca terapiju vairāk nekā piecas dienas pirms operācijas. Pacientiem, kuri terapiju turpināja piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, notikuma sastopamības biežums bija 9,6 % klopidogrela + ASS grupā un 6,3 % placebo + ASS grupā.
CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela + ASS grupā salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu. Smagas asiņošanas sastopamības biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas atbilda pacientu grupām noteiktu sākotnējo raksturojumu un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.
COMMIT pētījumā smagas necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais sastopamības biežums bija neliels un abās grupās tas bija līdzīgs.
ACTIVE-A pētījumā smagas asiņošanas sastopamības biežums klopidogrela + ASS grupā bija lielāks nekā placebo + ASS grupā (6,7 % gadījumu salīdzinājumā ar 4,3 % gadījumu). Abās grupās smaga asiņošana galvenokārt bija ekstrakraniālas izcelsmes (5,3 % gadījumu klopidogrela + ASS grupā un 3,5 % gadījumu placebo + ASS grupā), lielākoties kuņģa – zarnu traktā (3,5 % gadījumu salīdzinājumā ar 1,8 % gadījumu). Salīdzinājumā ar placebo + ASS grupu, klopidogrela + ASS terapijas grupā intrakraniālas asiņošanas gadījumu sastopamības biežums bija lielāks (attiecīgi 0,8 % gadījumu salīdzinājumā 1,4 % gadījumu). Starp grupām nebija statistiski nozīmīgs letālas asiņošanas gadījumu sastopamības biežums (1,1 % gadījumu klopidogrela + ASS grupā un 0,7 % gadījumu placebo + ASS grupā) un hemorāģisku insultu gadījumu sastopamības biežums (attiecīgi 0,8 % un 0,6 % gadījumi) sastopamības atšķirību.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas tabulā zemāk. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus:
Bieži (≥1/100 līdz <1/10);
Retāk (≥1/1000 līdz <1/100);
Reti (≥1/10000 līdz <1/1000);
Ļoti reti (<1/10000);
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Orgānu sistēma
Bieži
Retāk
Reti
Ļoti reti,
nav zināmi*
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Trombocitopēnija, leikopēnija, eozinofīlija
Neitropēnija, tajā skaitā, smaga neitropēnija
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) (skatīt 4.4. apakšpunktu), aplastiska anēmija, pancitopēnija, agranulocitoze, smaga trombocitopēnija, iegūta A hemofilija, granulocitopēnija, anēmija
Sirds funkcijas traucējumi
Kounis sindroms (vazospastiska alerģiska stenokardija/alerģisks miokarda infarkts) saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret klopidogrelu*
Imūnās sistēmas traucējumi
Seruma slimība, anafilaktoīdas reakcijas, krusteniska zāļu paaugstinātas jutības reakcija pret tiēnpiridīniem (piemēram, tiklopidīnu, prazugrelu) (skatīt 4.4. apakšpunktu)*, insulīna autoimūnais sindroms, kas var izraisīt smagu hipoglikēmiju, īpaši pacientiem ar HLA DRA4 apakštipu (biežāk sastopams japāņu populācijā)*
Psihiskie traucējumi
Halucinācijas, apjukums
Nervu sistēmas traucējumi
Intrakraniāla asiņošana (ziņots par dažiem gadījumiem ar letālu iznākumu), galvassāpes, parestēzija, reibonis
Garšas sajūtas traucējumi, ageizija
Acu bojājumi
Asiņošana acīs (konjunktīvā, intraokulārā, asiņošana tīklenē)
Ausu un labirinta bojājumi
Vertigo
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Hematoma
Nopietna asiņošana, operācijas brūces asiņošana, vaskulīts, hipotensija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Asiņošana no deguna
Elpceļu asiņošana (asiņu spļaušana, plaušu asiņošana), bronhospazmas, intersticiāls pneimonīts, eozinofīla pneimonija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Kuņģa – zarnu trakta asiņošana, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi
Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, flatulence
Retroperitoneāla asiņošana
Kuņģa-zarnu trakta un retroperitoneāla asiņošana ar letālu iznākumu, pankreatīts, kolīts (tajā skaitā čūlainais vai limfocītisks kolīts), stomatīts
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Akūta aknu mazspēja, hepatīts, novirzes aknu funkcionālo rādītāju analīzēs
Ādas un zemādas audu bojājumi
Asinsizplūdumi zemādā
Izsitumi, nieze, asinsizplūdumi ādā (purpura)
Bullozs dermatīts (toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona sindroms, erythema multiforme), akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AGEP), angioedēma, zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), eritematozi vai eksfoliatīvi izsitumi, nātrene, ekzēma, lichen planus
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Ginekomastija
Skeleta - muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Skeleta - muskuļu sistēmas asiņošana (hemartroze), artrīts, artralģija, mialģija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Hematūrija
Glomerulonefrīts, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Asiņošana dūriena vietā
Drudzis
Izmeklējumi
Pagarināts asiņošanas laiks, samazināts neitrofīlo leikocītu skaits, samazināts trombocītu skaits
* Informācija attiecas uz klopidogrelu ar sastopamības biežumu “nav zināmi”
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas komplikācijas. Ja novērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana. Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu; ATĶ kods: B01AC04
Darbības mehānisms
Klopidogrels ir priekšzāles, kura viens no metabolītiem ir trombocītu agregācijas inhibitors. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas nomāc trombocītu agregāciju, klopidogrels ir jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi nomāc adenozīna difosfāta (ADF) saistīšanos ar tā trombocītu receptoru P2Y12 un turpmāku ADF mediētu glikoproteīna IIb/IIIa kompleksa aktivāciju, tādējādi nomācot trombocītu agregāciju. Atgriezeniskās saistīšanās dēļ, pakļautie trombocīti tiek bojāti uz visu to mūža ilgumu (aptuveni 7 – 10 dienas) un trombocītu funkcija normalizējas ar ātrumu, kas atbilst trombocītu atjaunošanās laikam. Trombocītu agregācija, ko izraisa citi agonisti, izņemot ADF, ir arī nomākta bloķējot atbrīvotā ADF izraisīto trombocītu aktivācijas amplifikāciju.
Tā kā aktīvos metabolītus veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai pakļauti citu zāļu izraisītai inhibīcijai, ne visiem pacientiem būs novērojams adekvāts trombocītu nomākums.
Farmakodinamiskā iedarbība
Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducēto trombocītu agregāciju sākot no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un līdzsvaru tas sasniedza laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara stāvoklī vidējais nomākuma līmenis, kas novērots lietojot 75 mg dienā, bija 40 % – 60 %. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klopidogrela drošums un efektivitāte vērtēta 5 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 88 000 pacientiem: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, abas zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu standartterapiju.
Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insults vai diagnosticēta perifēro artēriju slimība
CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās ar nesenu miokarda infarktu (< 35 dienas), nesenu išēmisku insultu (7 dienas – 6 mēneši) vai apstiprinātu perifēro artēriju slimību (PAS). Pacienti pēc nejaušināta principa saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325 mg dienā un tika novēroti 1 līdz 3 gadus ilgi. Miokarda infarkta apakšgrupā vairums pacientu saņēma ASS dažas pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.
Klopidogrels nozīmīgi samazināja jaunu išēmisku notikumu sastopamību (kombinēts miokarda infarkta, išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), salīdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita, 939 notikumus novēroja klopidogrela grupā un 1020 notikumus – ASS grupā (relatīvā riska mazināšanās (RRM) 8,7 %, [95 % TI: 0,2 – 16,4]; p = 0,045), kas nozīmē, ka uz katriem 1000 pacientiem, kuri tiek ārstēti 2 gadus ilgi, papildus līdz pat 10 pacientiem [TI: 0 līdz 20] tiek novērsts jauns išēmisks notikums. Veicot kopējās mirstības, kā sekundārā rezultāta analīzi, netika konstatēta nozīmīga atšķirība starp klopidogrelu (5,8 %) un ASS (6,0 %).
Veicot apakšgrupu analīzi atbilstoši slimībai (miokarda infarkts, išēmisks insults un PAS), lielāko ieguvumu (sasniedzot statistisko nozīmīgumu p = 0,003) novēroja pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā PAS dēļ (it īpaši tiem, kuriem anamnēzē bija arī miokarda infarkts) (RRM = 23,7 %; TI: 8,9 līdz 36,2), un mazāka (statistiski nenozīmīga atšķirība no ASS) – pacientiem ar insultu (RRM = 7,3 %; TI: –5,7 līdz 18,7; p=0.258). Pacientiem, kuri bija iesaistīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels bija skaitliski vājāks, bet nebija statistiski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = –4,0 %; TI: –22,5 līdz 11,7; p=0.639). Turklāt, veicot apakšgrupu analīzi pēc vecuma, tika konstatēts, ka klopidogrela labvēlīgā ietekme pacientiem, kuri vecāki par 75 gadiem, bija mazāka nekā novērots ≤ 75 gadus veciem pacientiem.
Tā kā CAPRIE pētījumā nebija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai relatīvā riska samazināšanās atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.
Akūts koronārs sindroms
CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju epizodes sākuma vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6259) vai placebo (N = 6303), abus preparātus lietoja kombinācijā ar ASS (75 – 325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90% pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un placebo grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.
Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3%) klopidogrela grupā un 719 (11,4%) placebo grupā - klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 20% (95% TI 10% - 28%; p = 0,00009) (relatīvā riska mazināšanās 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29% - ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10% - ja tika veikta koronārās artērijas šuntēšana (KAŠ)). Jauni kardiovaskulāri notikumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22% (TI: 8,6, 33,4), 32% (TI: 12,8, 46,4), 4% (TI: -26,9, 26,7), 6% (TI: -33,5, 34,3) un 14% (TI: -31,6, 44,2), attiecīgi 0 - 1, 1 - 3, 3 -6, 6 - 9 un 9 – 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela + ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt 4.4. apakšpunktu ).
Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3%; TI: 24,3%, 57,5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2%; TI: 6,5%, 28,3%).
Pacientu skaits, kam radās ko-primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5%) klopidogrela grupā un 1187 (18,8%) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 14% (95% TI 6 - 21%, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6%) klopidogrela grupā un 363 (5,8%) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.
Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17% kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2%, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko-primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9%. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošumu saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.
Klopidogrela labvēlīgā ietekme nebija atkarīga no citas akūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas (piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti, lipīdu līmeni pazeminošas zāles, bēta blokatori un AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75 – 325 mg reizi dienā).
Pacientiem ar MI ar akūtu ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošums un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos - CLARITY un COMMIT.
CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n=1752) vai placebo (n=1739), abus kombinācijā ar ASS (150 – 325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 – 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts - nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7% sieviešu un 29,2% pacientu ≥65 gadu vecumā. Visi 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7%, fibrīna nespecifiskus: 31,1%), 89,5% - heparīnu, 78,7% bēta blokatorus, 54,7% AKE inhibitorus un 63% statīnus.
Piecpadsmit procenti (15%) pacientu klopidogrela grupā un 21,7% placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7% un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36% par labu klopidogrelam (95% TI: 24 - 47%; p<0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.
Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22 961) vai placebo (n=22 891) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥60 gadu vecumā (26% ≥70 gadu vecumā) un 54,5% pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.
Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7% (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9% (p = 0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5% un 0,9%. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.
P2Y12 inhibitoru deeskalācija AKS gadījumā
Pāreja no spēcīgāka P2Y12 receptoru inhibitora uz klopidogrelu ar aspirīnu pēc akūtās fāzes AKS gadījumā ir vērtēta divos randomizētos, pētnieku sponsorētos (PS) pētījumos – TOPIC un TROPICAL-ACS, par kuriem ir pieejami dati par klīnisko iznākumu.
Klīniskais ieguvums no spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitoru tikagrelora un prazugrela lietošanas to pivotālajos pētījumos ir saistīts ar atkārtotu išēmisku notikumu (tostarp akūtas un subakūtas stenta trombozes (ST), miokarda infarkta (MI) un neatliekamas revaskularizācijas) skaita būtisku samazinājumu. Lai gan ieguvums bija konsekventi vērojams visā pirmajā gadā, izteiktāku atkārtotu išēmisku notikumu samazinājumu pēc AKS novēroja pirmajās dienās pēc ārstēšanas sākšanas. Turpretī post-hoc analīzēs tika pierādīts statistiski nozīmīgs asiņošanas riska pieaugums, lietojot spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitorus, un tas radās galvenokārt uzturošās terapijas fāzē, pēc pirmā mēneša pēc AKS. TOPIC un TROPICAL-ACS plānojums bija veidots tā, lai pētītu, kā mazināt asiņošanas notikumus, vienlaikus saglabājot efektivitāti.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar AKS, kuriem bija nepieciešama PKI. Pacientiem, kuri lietoja aspirīnu un spēcīgākas iedarbības P2Y12 blokatoru un kuriem pēc viena mēneša nebija blakusparādību, tika noteikta pāreja uz fiksētas devas aspirīna un klopidogrela lietošanu (deeskalēta duālā antiagregantu terapija (de-escalated dual antiplatelet therapy, DAPT)) vai iesāktās zāļu terapijas shēmas turpināšana (nemainīta DAPT).
Kopumā analizēja datus par 645 no 646 pacientiem ar STEMI vai NSTEMI, vai nestabilu stenokardiju (deeskalēta DAPT (n=322); nemainīta DAPT (n=323)). Pēc viena gada apsekoja 316 pacientus (98,1%) no deeskalētās DAPT grupas un 318 pacientus (98,5%) no nemainītās DAPT grupas. Apsekošanas ilguma mediāna abām grupām bija 359 dienas. Raksturlielumi pētītajā kohortā abās grupās bija līdzīgi.
Primārais kombinētais vērtējamais parametrs, kas ietvēra kardiovaskulāru nāvi, insultu, neatliekamu revaskularizāciju un ≥2. pakāpes asiņošanu pēc BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritērijiem 1 gadu pēc AKS bija radies 43 pacientiem (13,4%) deeskalētās DAPT grupā un 85 pacientiem (26,3%) nemainītās DAPT terapijas grupā (p<0,01). Šo statistiski nozīmīgo atšķirību galvenokārt noteica mazāks asiņošanas gadījumu skaits, savukārt ziņotie išēmiskie vērtējamie parametri neatšķīrās (p=0,36), turpretī ≥2. pakāpes asiņošana pēc BARC kritērijiem deeskalētās DAPT grupā radās retāk (4,0%) nekā nemainītās DAPT terapijas grupā (14,9%, p<0,01). Asiņošanas notikumi, kas tika definēti kā atbilstoši jebkādai BARC pakāpei, radās 30 pacientiem (9,3%) deeskalētās DAPT grupā un 76 pacientiem (23,5%) nemainītās DAPT grupā (p<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā piedalījās 2610 biomarķieru pozitīvi pacienti ar AKS pēc veiksmīgas PKI. Pacientus randomizēja, lai viņi saņemtu vai nu 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 14. dienai) (n=1309), vai 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 7. dienai), pēc tam terapiju deeskalējot uz 75 mg klopidogrela dienā (no 8. līdz 14. dienai) (n=1309), ko lietoja kombinācijā ar ASS (<100 mg dienā). 14. dienā veica trombocītu darbības pārbaudi (TDP). Pacienti, kuri lietoja tikai prazugrelu, turpināja lietot šīs zāles 11,5 mēnešus.
Pacientiem, kuri saņēma deeskalēto terapiju, veica augstas trombocītu reaktivitātes (ATR) pārbaudi. Ja ATR vērtība bija ≥46 vienības, terapiju pacientiem eskalēja atpakaļ uz 5 vai 10 mg prazugrela dienā, ko lietoja 11,5 mēnešus; ja ATR vērtība <46 vienības, pacienti turpināja saņemt 75 mg klopidogrela dienā 11,5 mēnešus. Tādējādi vadītās deeskalācijas grupā bija pacienti, kuri lietoja vai nu prazugrelu (40%), vai klopidogrelu (60%). Visi pacienti turpināja lietot aspirīnu, un viņus novēroja vienu gadu.
Tika sasniegts primārais mērķa kritērijs (kombinēta KV nāves, MI, insulta un ≥2. pakāpes asiņošanas atbilstoši BARC kritērijiem sastopamība 12 mēnešu laikā), pierādot vismaz līdzvērtīgu efektu – atbilstošu notikumu pieredzēja deviņdesmit pieci pacienti (7%) vadītās deeskalācijas grupā un 118 pacienti (9%) kontroles grupā (vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0004). Vadītā deeskalācija neradīja palielinātu kopējo išēmisku notikumu risku (2,5% deeskalācijas grupā vs. 3,2% kontroles grupā; vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0115), nedz arī galvenā sekundārā mērķa kritērija, proti, ≥2. pakāpes asiņošanas pēc BRAC klasifikācijas risku ((5%) deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 6% kontroles grupā (p=0,23)). Visu asiņošanas notikumu (1. līdz 5. pakāpe pēc BARC klasifikācijas) kopējā sastopamība bija 9% (114 notikumi) vadītās deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 11% (137 notikumi) kontroles grupā (p=0,14).
Priekškambaru mirgošana
Pētījumos ACTIVE-W un ACTIVE-A, kas bija atsevišķi pētījumi ACTIVE programmas ietvaros, tika iekļauti pacienti ar priekškambaru mirgošanu (PM) un vismaz vienu asinsvadu patoloģiju riska faktoru. Pamatojoties uz iekļaušanas kritērijiem, ārsti pacientus pētījumā ACTIVE-W iekļāva tad, ja viņi bija kandidāti ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) (piemēram, varfarīnu). Pētījumā ACTIVE-A tika iekļauti pacienti, kurus ar KVA nebija iespējams ārstēt tādēļ, ka viņi vai nu nespēja vai nevēlējās saņemt šāda veida ārstēšanu.
Pētījumā ACTIVE-W tika pierādīts, ka ārstēšana ar antikoagulantiem – K vitamīna antagonistiem ir efektīvāka par ārstēšanu ar klopidogrelu un ASS.
Pētījums ACTIVE-A (n = 7554) bija daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kura laikā klopidogrels pa 75 mg/dienā + ASS (n = 3772) tika salīdzināts ar placebo + ASS (n = 3782). Ieteiktā ASS deva bija 75 – 100 mg dienā. Pacientu ārstēšanas ilgums bija līdz 5 gadiem.
Programmas ACTIVE ietvaros randomizētajiem pacientiem bija dokumentēta PM, t. i., vai nu pastāvīga PM vai arī vismaz divi intermitējošas PM gadījumi pēdējo sešu mēnešu laikā, turklāt viņiem bija vismaz viens no turpmāk minētajiem riska faktoriem: vecums ≥75 gadi vai 55 – 74 gadu vecums un cukura diabēts, kura dēļ nepieciešama ārstēšana ar zālēm, dokumentēts agrāk bijis MI vai dokumentēta koronāro artēriju slimība; veikta sistēmiskas hipertensijas ārstēšana; agrāk bijis insults, pārejoša išēmijas lēkme (PIL) vai sistēmiska neCNS embolija; kreisā kambara disfunkcija ar kreisā kambara izsviedes frakciju <45%; vai dokumentēta perifēro asinsvadu slimība. Vidējais pēc CHADS2 iegūto vērtējumpunktu skaits bija 2,0 (robežās no 0 līdz 6).
Galvenie pacientu izslēgšanas kritēriji bija dokumentēta peptiskas čūlas slimība iepriekšējo 6 mēnešu laikā, agrāk bijusi intracerebrāla asiņošana, nozīmīga trombocitopēnija (trombocītu skaits < 50 x 109/l), nepieciešamība lietot klopidogrelu vai perorālos antikoagulantus (PAK) vai kādas no šīm divām vielām nepanesība.
Septiņdesmit trīs procenti (73%) pētījumā ACTIVE-A iekļauto pacientu ārsta vērtējuma, nespējas ievērot INR (starptautiskās normalizētās attiecības) kontroles prasības, kritienu vai galvas traumu tendences, kā arī specifiska asiņošanas riska dēļ nevarēja saņemt ārstēšanu ar KVA. 26% pacientu gadījumā ārsta lēmuma pamatā bija pacienta nevēlēšanās lietot KVA.
Pacientu populācija bija 41,8% sieviešu. Vidējais vecums bija 71 gads, bet 41,6% pacientu vecums bija ≥75 gadi. Pavisam 23,0% pacientu saņēma līdzekļus pret aritmiju, 52,1% pacientu saņēma bēta blokatorus, 54,6% pacientu saņēma AKE inhibitorus, bet 25,4% pacientu saņēma statīnus.
Pacientu, kas sasniedza primāro rezultātu (laiks līdz pirmajam insultam, MI, sistēmiskai neCNS embolijai vai asinsvadu patoloģiju izraisītai nāvei), skaits bija 832 (22,1%) ar klopidogrelu + ASS ārstētajā grupā un 924 (24,4%) placebo + ASS grupā (relatīvais riska samazinājums 11,1%; 95% TI 2,4% līdz 19,1%; p = 0,013), galvenokārt tādēļ, ka ievērojami samazinājās insultu sastopamība. Insults bija 296 (7,8%) pacientiem, kas saņēma klopidogrelu + ASS, un 408 (10,8%) pacientiem, kas saņēma placebo + ASS (relatīvais riska samazinājums 28,4%; 95% TI 16,8% līdz 38,3%; p = 0,00001).
Pediatriskā populācija
Devu palielināšanas pētījumā (PICOLO) ar 86 jaundzimušajiem vai zīdaiņiem līdz 24 mēnešu vecumam, kuriem bija trombozes risks, klopidogrels tika izvērtēts, lietojot secīgas 0,01, 0,1 un 0,2 mg/kg lielas devas jaundzimušajiem un zīdaiņiem un 0,15 mg/kg lielas devas tikai jaundzimušajiem. Lietojot 0,2 mg/kg lielu devu, vidējā sasniegtā procentuālā inhibīcija bija 49,3 % (5 µmol ADF izraisīta trombocītu agregācija), kas līdzīga tai, kāda novērota pieaugušajiem, kuri lieto 75 mg klopidogrela dienā.
Randomizēta, dubultmaskēta, paralēlu grupu pētījuma (CLARINET) laikā 906 bērnu vecuma pacienti (jaundzimušie un zīdaiņi) ar cianotisku iedzimtu sirds slimību, kuriem bija izveidots paliatīvs sistēmiski-pulmonāls arteriāls šunts, tika randomizēti 0,2 mg/kg lielu klopidogrela devu (n = 467) vai placebo (n = 439) saņemšanai kopā ar vienlaicīgu fona terapiju līdz otrās stadijas operācijai. Vidējais laiks starp paliatīvā šunta izveidi un pirmo pētījuma zāļu devas saņemšanu bija 20 dienas. Aptuveni 88 % pacientu vienlaicīgi saņēma ASS (1 līdz 23 mg/kg dienā). Starp abām grupām līdz 120 dienu vecumam nebija būtisku atšķirību attiecībā uz primāri salikto rezultātu (nāvi, šunta trombozi vai ar sirdi saistītu intervenci), ko uzskatīja par trombotiska rakstura (89 [19,1 %] gadījumi klopidogrela grupā un 90 [20,5 %] gadījumi placebo grupā) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Gan klopidogrela, gan placebo grupā visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija asiņošana; tomēr abās grupās asiņošanas sastopamības biežums nozīmīgi neatšķīrās. Šī pētījuma ilgstošajā drošuma novērojumu periodā 26 pacienti, kuriem viena gada vecumā joprojām bija šunts, klopidogrelu saņēma līdz 18 mēnešu vecumam. Šī pētījuma ilgstošo novērojumu laikā neradās jauni ar drošumu saistīti jautājumi.
Pētījumi CLARINET un PICOLO tika veikti, lietojot atšķaidītu klopidogrela šķīdumu. Relatīvās biopieejamības pētījumā ar pieaugušajiem atšķaidītam klopidogrela šķīdumam bija raksturīgs līdzīgs galvenā cirkulējošā (neaktīvā) metabolīta uzsūkšanās apjoms un nedaudz lielāks uzsūkšanās ātrums nekā lietojot reģistrētās tabletes.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas klopidogrels uzsūcas ātri. Vidējā neizmainīta klopidogrela maksimālā koncentrācija plazmā (aptuveni 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienreizējas 75 mg/dienā devas iekšķīgas lietošanas) novērojama aptuveni 45 minūšu laikā pēc devas lietošanas. Ņemot vērā klopidogrela metabolītu izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50 %.
Izkliede
In vitro klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvais) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām (attiecīgi 98 % un 94 %). In vitro saistīšanās nav piesātināta plašā koncentrācijas diapazonā.
Biotransformācija
Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenajos metabolisma ceļos: viens no tiem ir esterāzes meditēts kā rezultātā veidojas tā negatīvais karboksilskābes atvasinājums (85 % no cirkulējošiem metabolītiem) un otrs ir vairāku P450 citohromu meditēts. Klopidogrels no sākuma tiek metabolizēts par 2– oksoklopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2–oksoklopidogrela starpmetabolīta metabolisma rezultātā veidojas aktīvais metabolīts – klopidogrela tiola atvasinājums. Aktīvo metabolītu veido pārsvarā CYP2C19, piedaloties arī vairākiem citiem CYP enzīmiem, piemēram, CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās ar trombocītu receptoriem, tādējādi nomācot trombocītu agregāciju.
Pēc 300 mg lielas piesātinošās klopidogrela devas lietošanas aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes lielāka par to, ko novēro pēc četru dienas ilgas 75 mg lielas balstdevas lietošanas. Cmax novērojams apmēram 30 līdz 60 minūšu laikā pēc devas lietošanas.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 stundu laikā pēc devas lietošanas aptuveni 50 % zāļu izdalījās ar urīnu un aptuveni 46 % zāļu ar izkārnījumiem. Klopidogrela eliminācijas pusperiods pēc vienreizējas 75 mg devas iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīvā) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 stundas pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.
Farmakoģenētika
CYP2C19 ir iesaistīts aktīvā metabolīta un 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā darbība, kā noskaidrots ex vivo trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atbilstoši CYP2C19 genotipam.
CYP2C19*1 alēls atbilst pilnībā funkcionējošam metabolismam, turpretim CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēli nav funkcionējoši. Vājiem metabolizētājiem CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēli veido vairumu mazfunkcionējošo alēlu baltās rases pacientiem (85 %) un Āzijas izcelsmes pacientiem (99 %). Citi alēli, kas saistīti ar samazinātu metabolismu vai tā iztrūkumu ir CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8, bet tie ir mazāk sastopami. Saskaņā ar publicētajiem datiem, vājo CYP2C19 metabolizētāju genotipa sastopamība starp baltās rases pārstāvjiem, melnādainajiem un ķīniešiem ir attiecīgi aptuveni 2 %, 4 % un 14 %. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Krustotā pētījumā ar 40 veseliem cilvēkiem, no kuriem pa 10 bija no katras no četrām (ultrastraujo, spēcīgo, vidējo un vājo) CYP2C19 metabolizētāju grupām, tika vērtēta farmakokinētika un antitrombotiskā atbildes reakcija, 5 dienas lietojot 300 mg un pēc tam pa 75 mg dienā, vai 600 mg un pēc tam pa 150 mg dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos). Nozīmīgas aktīvā metabolīta iedarbības un vidējā trombocītu agregācijas nomākuma (TAN) atšķirības starp ultrastraujajiem, spēcīgajiem un vidējiem metabolizētājiem netika novērotas. Salīdzinot ar spēcīgiem metabolizētājiem, vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 63 – 71 %. Pēc 300 mg/75 mg devu shēmas lietošanas vājajiem metabolizētājiem antitrombotiskā atbildes reakcija bija vājāka un vidējais TAN (5 µM ADF) bija 24 % (pēc 24 stundām) un 37 % (5. dienā), salīdzinot ar 39 % (pēc 24 stundām) un 58 % (5. dienā) TAN spēcīgiem metabolizētājiem un 37 % (pēc 24 stundām) un 60 % (5. dienā) vidējiem metabolizētājiem. Kad vājie metabolizētāji saņēma 600 mg/150 mg shēmu, aktīvā metabolīta iedarbība bija lielāka nekā izmantojot 300 mg/75 mg shēmu. Turklāt TAN bija 32 % (pēc 24 stundām) un 61 % (5. dienā), kas bija izteiktāka nekā vājajiem metabolizētājiem, kuri saņēma 300 mg/75 mg shēmu, un bija līdzīga tai, ko novēroja citās CYP2C19 metabolizētāju grupās, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu. Rezultātā piemērota devu shēma šai pacientu populācijai nav noteikta klīnisko pētījumu laikā.
Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem, metaanalīzes rezultāti, kas aptver 6 pētījumus par 335 ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem ar stabilu aktīvās vielas koncentrāciju organismā, ir pierādīts, ka salīdzinājumā ar spēcīgiem metabolizētājiem, vidējiem un vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbība samazinās attiecīgi par 28 % un 72 %, turpretim trombocītu agregācijas nomākums (5 µM ADF) samazinās un TAN ir attiecīgi 5,9 % un 21,4 %.
CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kuri ārstēti ar klopidogrelu, nav pētīta prospektīvos, randomizētos un kontrolētos pētījumos. Ir bijušas daudzas retrospektīvas analīzes, tomēr lai izvērtētu šo ietekmi pacientiem, kuri ārstēti ar klopidogrelu un kuru genotips ir zināms, ir veikti šādi pētījumi: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) un ACTIVE-A (n = 601), kā arī daudzi publicēti kohortu pētījumi.
Pētījuma TRITON-TIMI 38 un triju kohortu pētījumu (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotājā pacientu grupā ar vidēju vai vāju metabolizētāju statusu sirds – asinsvadu sistēmas notikumu (nāves, miokarda infarktu un insultu) vai stentu trombozes gadījumu sastopamība bija lielāka nekā starp spēcīgiem metabolizētājiem.
Pētījumā CHARISMA un vienā kohorta pētījumā (Simon) lielāka notikumu sastopamība tika novērota tikai starp vājajiem metabolizētājiem, salīdzinājumā ar spēcīgiem metabolizētājiem).
Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā kohortu pētījumā (Trenk) ar metabolisma statusu saistīta lielāka notikumu sastopamība netika novērota.
Lai noteiktu vājo metabolizētāju rezultātu atšķirības, neviena no šīm analīzēm nebija pietiekami plaša.
Īpašas pacientu grupas
Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašajām pacientu grupām nav zināma.
Nieru darbības traucējumi
Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā ADF inducētais trombocītu agregācijas nomākums cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss 5 līdz 15 ml/min) bija mazāks (25 %), salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, bet asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem, kuri saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt, klīniskā panesamība bija laba visiem pacientiem.
Aknu darbības traucējumi
Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela lietošana katru dienu 10 dienas ilgi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF inducētais trombocītu agregācijas nomākums bija līdzīgs kā novērots veseliem cilvēkiem. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga abās grupās.
Rase
CYP2C19 alēlu, kas izraisa vidēju vai vāju CYP2C19 metabolismu, izplatība atšķiras starp rasēm/etnisko izcelsmi (skatīt Farmakoģenētika). Literatūrā pieejami ierobežoti dati par Āzijas izcelsmes populāciju, lai izvērtētu šī CYP genotipa klīnisko saistību ar klīniskā iznākuma gadījumiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās, lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kuri saņēma klopidogrelu terapeitiskajā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.
Lietojot ļoti lielas devas, žurkām un paviāniem ziņots par sliktu klopidogrela panesamību kuņģī (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana).
Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas ilgi pelēm un 104 nedēļas ilgi žurkām līdz pat 77 mg/kg lielā dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kuri saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), netika iegūti pierādījumi par kancerogēnu iedarbību.
Klopidogrels ir pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.
Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēns ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām laktācijas periodā, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski farmakokinētiskie pētījumi, kas veikti ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu, liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Tādējādi nevar izslēgt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols:
Laktoze
Mikrokristāliskā celuloze
Krospovidons (A tips)
Glicerīna dibehenāts
Talks
Tabletes apvalks:
Polivinilspirts
Talks
Makrogols 3350
Lecitīns (sojas eļļa) (E322)
Titāna dioksīds (E171)
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
PVH/PE/PVDH alumīnija blisteri: 1 gads.
Alumīnija/alumīnija blisteri un pudelītes: 3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
PVH/PE/PVDH alumīnija blisteri: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Alumīnija/alumīnija blisteri un pudelītes: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/PE/PVDH alumīnija vai alumīnija/alumīnija blisteri. Pudelītes (ABPE), kas noslēgtas ar uzspiežamu vāciņu (ZBPE) un drošības gredzenu, un desikantu (silikagels).
Iepakojumu lielumi:
Blisteri: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 un 100 tabletes.
Pudelītes: 100 tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
09-0524
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009. gada 21. decembris.
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 27. janvāris.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
06/2019
SASKAŅOTS ZVA 15-08-2019
EQ PAGE 1 Version: 2019-06-21_var018G_2.1
EQ PAGE 1
