DuoPlavin

Apvalkotā tablete

DuoPlavin

Kartona kastīte, Alumīnija blisteris, N14
Clopidogrelum Acidum acetylsalicylicum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/10/619/001

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/10/619/001

Ražotājs

Sanofi Winthrop Industrie, France

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

15-MAR-10

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

75 mg/75 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Sanofi Clir SNC, France

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (Clopidogrelum) un 75 mg acetilsalicilskābes (ASS) (Acidum acetylsalicylicum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viena apvalkotā tablete satur 7 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (Clopidogrelum) un 100 mg acetilsalicilskābes (ASS) (Acidum acetylsalicylicum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viena apvalkotā tablete satur 8 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Dzeltenas, ovālas, abpusēji viegli izliektas, ar iegravētu apzīmējumu “C75” vienā pusē un “A75” otrā pusē.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Gaišsārtas, ovālas, abpusēji viegli izliektas, ar iegravētu apzīmējumu “C75” vienā pusē un “A100” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
DuoPlavin indicēts sekundāru aterotrombotisku notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem, kuri jau lieto gan klopidogrelu, gan ASS. DuoPlavin ir zāles, kas satur fiksētu devu kombināciju terapijas turpināšanai šādos gadījumos:
• akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), ieskaitot pacientus, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences;
• akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu medikamentozi ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.
Sīkāku informāciju, lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktā.
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin jādod vienu reizi dienā pa 75 mg/75 mg
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin jādod vienu reizi dienā pa 75 mg/100 mg
DuoPlavin fiksētas devas kombināciju lieto pēc terapijas sākšanas ar klopidogrelu un ASS, tos lietojot atsevišķi, un tā aizstāj atsevišķos klopidogrela un ASS līdzekļus. - Pacientiem ar akūtu koronāro sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabilu stenokardiju
vai miokarda infarktu bez Q zoba): optimālais ārstēšanas ilgums nav formāli noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo ieguvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacientam var būt labvēlīga viena prettrombocītu līdzekļa lietošanas turpināšana.
- Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu: terapija jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacientam var būt labvēlīga viena prettrombocītu līdzekļa lietošanas turpināšana.
Ja izlaista devas lietošanas reize: - Pagājušas mazāk nekā 12 stundas pēc paredzētā lietošanas laika: pacientam nekavējoties
jāieņem deva un nākamā deva jāieņem parastā lietošanas laikā. - Pagājušas vairāk nekā 12 stundas: pacientam nākamā deva jālieto parastā lietošanas laikā un
nedrīkst lietot dubultu devu.
Pediatriskā populācija DuoPlavin drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noskaidrota. DuoPlavin nav ieteicams šai pacientu grupai.
Nieru darbības traucējumi DuoPlavin nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Terapeitiskā pieredze pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ šiem pacientiem DuoPlavin jālieto piesardzīgi.
Aknu darbības traucējumi DuoPlavin nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Terapeitiskā pieredze pacientiem ar vieglām līdz vidēji smagām aknu slimībām, kuriem var būt hemorāģiskās diatēzes ar asiņošanu, ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ šiem pacientiem DuoPlavin jālieto piesardzīgi.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. To var lietot kopā ar ēdienu, gan bez tā.
4.3. Kontrindikācijas
Sakarā ar abu aktīvo vielu klātbūtni zāļu sastāvā, DuoPlavin ir kontrindicēts gadījumos, kad pacientam ir: • paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām un/vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām
palīgvielām; • smagi aknu darbības traucējumi;
3

• aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, peptiska čūla vai intrakraniāla asiņošana.
Turklāt sakarā ar to, ka preparāts satur ASS, tā lietošana ir kontrindicēta arī: • paaugstinātas jutības pret nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un astmas sindroma,
rinīta un deguna polipu gadījumā. Pacientiem ar jau esošu mastocitozi, kam acetilsalicilskābes lietošana var izraisīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas (ietverot cirkulatoru šoku ar pietvīkumu, hipotensiju, tahikardiju un vemšanu; • smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss <30 ml/min); • grūtniecības trešajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošana un hematoloģiski traucējumi Asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ, ja ārstēšanas laikā rodas klīniskie simptomi, kas liecina par asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu), nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas atbilstošas analīzes. Kā divējādas iedarbības prettrombocītu līdzeklis DuoPlavin jālieto uzmanīgi pacientiem, kam var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kas saņem ārstēšanu ar citiem NPL, tostarp arī Cox-2 inhibitoriem, selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) vai citām zālēm, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku, piemēram, pentoksifilīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijas. Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem pirms jebkādas ķirurģiskas iejaukšanās plānošanas un pirms jebkuru jaunu zāļu lietošanas jāinformē ārstus un zobārstus, ka viņi lieto DuoPlavin. Ja nepieciešama plānveida operācija, divkāršas prettrombotiskas terapijas nepieciešamība jāpārskata un jāapsver viena prettrombocītu līdzekļa lietošana. Ja pacientiem īslaicīgi jāpārtrauc prettrombocītu terapija, DuoPlavin lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas.
DuoPlavin pagarina asiņošanas laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).
Pacientiem jāpaskaidro, ka DuoPlavin lietošanas laikā asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par jebkādu neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģiskiem simptomiem, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls traucējums, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.
Iegūta hemofīlija Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūtu hemofīliju. Gadījumos, kad apstiprināta izolēta aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) pagarināšanās, ar vai bez asiņošanas, jāņem vērā iegūtas hemofīlijas iespējamība. Pacienti, kam apstiprināta iegūtas hemofīlijas diagnoze, jāpārvalda un jāārstē speciālistiem un jāpārtrauc klopidogrela lietošana.
Nesena, tranzitora išēmijas lēkme vai insults Ir pierādīts, ka pacientiem ar nesenu, tranzitoru išēmijas lēkmi vai insultu, kuriem pastāv liels atkārtotu išēmijas lēkmju risks, ASS un klopidogrela kombinācijas lietošana pastiprina spēcīgu asiņošanu. Tādēļ, izņemot klīniskus apstākļus, kad ir pierādīts, ka šī kombinācija sniedz ieguvumu, šāda terapijas shēmas papildināšana ir jāveic piesardzīgi.
4

Citohroms P450 2C19 (CYP2C19) Farmakoģenētiskā ietekme: pacientiem, kas ir vāji CYP2C19 metabolizētāji, ieteikto klopidogrela devu lietošanas laikā veidojas mazāk klopidogrela aktīvā metabolīta un novēro vājāku ietekmi uz trombocītu funkciju. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, sagaidāms, ka zāles, kas inhibē šī enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaikus lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktā CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
CYP2C8 substrāti Piesardzība jāievēro pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar klopidogrelu un zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Krusteniskas reakcijas starp tiēnpiridīniem Jānoskaidro pacienta anamnēze attiecībā uz paaugstinātu jutību pret tiēnpiridīna grupas zālēm (piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prazugrelu), jo ziņots par krusteniskām reakcijām saistībā ar tiēnpiridīnu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tiēnpiridīni var izraisīt vieglas līdz smagas alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumus, angioedēmu vai hematoloģiskas krusteniskās reakcijas, piemēram, trombocitopēniju un neitropēniju. Pacientiem, kuriem iepriekš attīstījusies alerģiska un/vai hematoloģiska reakcija pret vienu no tiēnpiridīniem, var būt paaugstināts tādas pašas vai citas reakcijas risks pret citu tiēnpiridīnu. Jānovēro, vai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta alerģija pret tiēnpiridīniem, nerodas paaugstinātas jūtības pazīmes.
ASS dēļ piesardzība nepieciešama • pacientiem, kuru anamnēzē ir astma vai alerģiska rakstura traucējumi, jo šie pacienti ir
pakļauti lielākam paaugstinātas jutības reakciju riskam; • pacientiem ar podagru, jo nelielas ASS devas palielina urātu koncentrāciju; • bērniem līdz 18 gadu vecumam pastāv iespējama saistība starp ASS lietošanu un Reija
sindromu. Reija sindroms ir ļoti reta slimība, kas var būt letāla; • šīs zāles pacientiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6FD) deficītu jālieto stingrā
medicīniskā uzraudzībā hemolīzes riska dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu); • ja vienlaikus ar ASS lieto alkoholu, tas var palielināt kuņģa-zarnu trakta bojājuma risku.
Pacienti jābrīdina par kuņģa-zarnu trakta bojājumu un asiņošanas risku, vienlaicīgi lietojot klopidogrelu, ASS un alkoholu, īpaši, ja alkohols tiek lietots hroniski un lielos daudzumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakts (KZT) DuoPlavin piesardzīgi jālieto pacientiem, kuru anamnēzē ir peptiska čūla, kuņģa–zarnu trakta asiņošana vai viegli simptomi KZT augšējā daļā, jo tos var būt izraisījusi kuņģa čūla, sakarā ar ko ir iespējama kuņģa asiņošana. Ir iespējamas nevēlamas blakusparādības KZT, tostarp arī sāpes kuņģī, grēmas, slikta dūša un vemšana. Ir iespējama arī KZT asiņošana. Vieglus simptomus KZT, piemēram, dispepsiju, novēro bieži un tie var parādīties jebkurā terapijas stadijā. Ārstam nepārtraukti ir jābūt uzmanīgam attiecībā uz KZT čūlu un asiņošanas pazīmēm pat tad, ja agrāk simptomi KZT nav bijuši. Pacientiem ir jāpastāsta par KZT novērojamo nevēlamo blakusparādību pazīmēm un simptomiem, kā arī par to, kā rīkoties gadījumā, ja tie parādās. (Skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto nikorandilu un NPL, tai skaitā ASS un LAS, ir palielināts smagu komplikāciju, piemēram, kuņģa un zarnu trakta čūlas, plīsuma un asiņošanas, risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgvielas DuoPlavin satur laktozi. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.
5

Šīs zāles satur arī hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt gremošanas traucējumus un caureju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku: iespējamās papildinošās iedarbības dēļ ir palielināts asiņošanas risks. Zāles, kas rada asiņošanas risku, vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Perorāli antikoagulanti Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālus antikoagulantus, jo tie var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai gan pacientiem, kas ilgstoši ārstēti ar varfarīnu, klopidogrela lietošana pa 75 mg dienā neizmainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko normalizēto attiecību (INR), vienlaicīga klopidogrela un varfarīna lietošana palielina asiņošanas risku neatkarīgi ietekmētas hemostāzes dēļ.
Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori DuoPlavin uzmanīgi jālieto pacientiem, lietojot vienlaikus glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Heparīns Ar veseliem cilvēkiem veiktajā klīniskajā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp DuoPlavin un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ, vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trombolītiskie līdzekļi Klopidogrela, fibrīna vai nefibrīna specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu vienlaikus lietošanas drošumu vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu). Citu trombolītisko līdzekļu un DuoPlavin vienlaikus lietošanas drošums formāli nav noteikts, tādēļ ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
NPL Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskajā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ. Tādēļ vienlaicīga NPL, arī Cox-2 inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Eksperimentāli dati liecina, ka ibuprofēns var inhibēt mazas devas aspirīna ietekmi uz trombocītu agregāciju, ja tos lieto vienlaikus. Tomēr, tā kā šo datu ir maz un pastāv neskaidrība par ex vivo datu attiecināšanu uz klīniskiem gadījumiem, tas nozīmē, ka nevar izdarīt skaidrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un netiek uzskatīts, ka var būt klīniski saistīta ietekme pēc neregulāras ibuprofēna lietošanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Metamizols Vienlaicīgi lietots metamizols var samazināt ASS ietekmi uz trombocītu agregāciju. Tādēļ pacientiem, kas lieto mazas devas ASS kardioprotekcijai, šī kombinācija jālieto piesardzīgi.
SSAI Tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, lietojot SSAI vienlaicīgi ar klopidogrelu, jāievēro piesardzība.
Citas vienlaikus ar klopidogrelu lietotas zāles Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaikus lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
6

Zāles, kas ir stipri vai vidēji stipri CYP2C19 inhibitori, ir, piemēram omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, karbamazepīns un efavirenzs.
Protonsūkņa inhibitori (PSI) 80 mg lielu omeprazola devu lietošana vienu reizi dienā vienlaikus ar klopidogrelu vai ar 12 stundas ilgu starplaiku starp abu zāļu lietošanu par 45% (piesātinošās devas gadījumā) un 40% (balstdevas gadījumā) samazināja aktīvā metabolīta iedarbības intensitāti. Šī samazināšanās bija saistīta ar trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par 39% (piesātinošās devas gadījumā) un 21% (balstdevas gadījumā). Paredzams, ka esomeprazola mijiedarbība ar klopidogrelu ir līdzīga.
Novērojumu rakstura un klīnisko pētījumu laikā aprakstītie dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko nozīmi saistībā ar smagiem sirds – asinsvadu notikumiem ir pretrunīgi. Piesardzības dēļ vienlaicīga omeprazola vai esomeprazola lietošana nav vēlama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot pantoprazolu vai lansoprazolu, metabolīta iedarbības intensitāte samazinās mazāk izteikti. Vienlaikus lietojot pa 80 mg pantoprazola vienu reizi dienā, aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinās par 20% (piesātinošās devas gadījumā) un 14% (balstdevas gadījumā). Tas bija saistīts ar vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par attiecīgi 15% un 11%. Šie rezultāti norāda, ka klopidogrelu var lietot vienlaikus ar pantoprazolu.
Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela prettrombocītu iedarbību.
Citas zāles Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas (FK) mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu vai estrogēnu.
Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.
Pētījuma CAPRIE laikā iegūtie dati norāda, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, ko metabolizē CYP2C9, var droši ordinēt vienlaikus ar klopidogrelu.
Zāles – CYP2C8 substrāti: konstatēts, ka klopidogrels veseliem brīvprātīgajiem pastiprina repaglinīda kopējo iedarbību. In vitro pētījumos novērots, ka repaglinīda kopējās iedarbības pastiprināšanos nosaka klopidogrela glikuronīda metabolīta izraisītā CYP2C8 inhibīcija. Koncentrācijas paaugstināšanās riska dēļ plazmā klopidogrels un zāles, kas galvenokārt tiek izvadītas CYP2C8 metabolisma ceļā (piemēram, repaglinīds, paklitaksels), vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas vienlaikus ar ASS lietotas zāles Ir aprakstīta šādu zāļu mijiedarbība ar ASS:
Urikozūriskie līdzekļi (benzbromarons, probenecīds, sulfīnpirazons) Jāievēro piesardzība, jo sakarā ar konkurējošu urīnskābes elimināciju ASS var inhibēt urikozūrisko preparātu iedarbību.
7

Metotreksāts Sakarā ar ASS klātbūtni metotreksāts, lietojot par 20 mg nedēļā lielāku devu, vienlaikus ar DuoPlavin ir jālieto piesardzīgi, jo tas var inhibēt metotreksāta nieru klīrensu, kas var izraisīt toksisku ietekmi uz kaulu smadzenēm.
Tenofovīrs Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana vienlaikus ar NPL var palielināt nieru mazspējas risku.
Valproiskābe Vienlaikus lietojot salicilātus un valproiskābi, var būt samazināta valproiskābes saistīšanās ar olbaltumvielām un valproiskābes metabolisma inhibīcija, kā rezultātā var būt palielināta kopējā un nesaistītas valproiskābes koncentrācija serumā.
Vējbaku vakcīna Sešu nedēļu garumā pēc vējbaku vakcīnas saņemšanas pacientiem nav ieteicams lietot salicilātus. Ziņots par Reija sindroma gadījumiem pēc salicilātu lietošanas vējbaku infekcijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Acetazolamīds Salicilātus lietojot vienlaikus ar acetazolamīdu, jāievēro piesardzība, jo ir palielināts metabolās acidozes risks.
Nikorandils Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto nikorandilu un NPL, tai skaitā ASS un LAS, ir palielināts smagu komplikāciju, piemēram, kuņģa un zarnu trakta čūlas, plīsuma un asiņošanas, risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Cita mijiedarbība ar ASS Aprakstīts, ka ar ASS, lietojot lielākas devas, kurām ir pretiekaisuma iedarbība, mijiedarbojas šādas zāles: angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, fenitoīns, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi un perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi.
Alkohols Ja vienlaikus ar ASS lieto alkoholu, tas var palielināt kuņģa-zarnu trakta bojājuma risku. Pacienti jābrīdina par kuņģa-zarnu trakta bojājumu un asiņošanas risku, vienlaicīgi lietojot klopidogrelu, ASS un alkoholu, īpaši, ja alkohols tiek lietots hroniski un lielos daudzumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Cita mijiedarbība ar klopidogrelu un ASS Vairāk nekā 30 000 pacientiem, kuri tika iekļauti klopidogrela un ASS kombinācijas klīniskajos pētījumos un saņēma līdz 325 mg lielas balstdevas vienlaikus ar daudzām citām zālēm, tostarp arī diurētiskos līdzekļus, bēta blokatorus, AKE inhibitorus, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošos līdzekļus, koronāros asinsvadus paplašinošus līdzekļus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp arī insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, nekādi pierādījumi par klīniski nozīmīgām nevēlamām blakusparādībām netika iegūti.
Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar DuoPlavin un dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pieejami klīniski dati par DuoPlavin lietošanu grūtniecības laikā. DuoPlavin nedrīkst lietot grūtniecības pirmo divu trimestru laikā, ja vien sievietes klīniskais stāvoklis neprasa ārstēšanu ar klopidogrelu/ASS.
ASS dēļ DuoPlavin kontrindicēts grūtniecības trešā trimestra laikā.
8

Klopidogrels Tā kā klīniski dati par klopidogrela iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami, piesardzības dēļ grūtniecības laikā klopidogrelu labāk nelietot.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar grūsnību, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai attīstību pēc atnešanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).
ASS Maza deva (līdz 100 mg dienā): Klīniskie pētījumi liecina, ka devas līdz 100 mg/dienā ierobežotai lietošanai dzemdniecībā īpašā uzraudzībā ir drošas.
Deva 100 – 500 mg dienā Nav pietiekamas klīniskas pieredzes par devu 100 – 500 mg dienā lietošanu. Tādēļ turpmākie ieteikumi par 500 mg dienā un lielākām devām attiecas arī uz šīm devām.
Deva 500 mg dienā un lielāka Prostaglandīnu sintēzes inhibēšana var nevēlami ietekmēt grūtniecību un/vai embrija/augļa attīstību. Epidemioloģisku pētījumu dati liecina par palielinātu spontānu abortu, sirds patoloģiju un gastrošīzes risku pēc prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošanas agrīnas grūtniecības laikā. Kardiovaskulāru patoloģiju absolūtais risks palielinājās no mazāk par 1% līdz apmēram 1,5%. Uzskata, ka risks palielinās līdz ar devu un ārstēšanas ilgumu. Dzīvniekiem prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošana radīja toksisku ietekmi uz reproduktīvo sistēmu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdz 24. amenorejas nedēļai (5. grūtniecības mēnesis) acetilsalicilskābi nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja acetilsalicilskābi lieto sieviete, kas mēģina panākt grūtniecības iestāšanos vai līdz 24. amenorejas nedēļai (5. grūtniecības mēnesis), jālieto iespējami vismazāko devu un visīsāko ārstēšanas laiku.
No sestā grūtniecības mēneša visi prostaglandīnu sintēzes inhibitori var radīt: • auglim:
o kardiopulmonālu toksicitāti (ar priekšlaicīgu ductus arteriosus slēgšanos un plaušu hipretensiju);
o nieru disfunkciju, kas var progresēt par nieru mazspēju ar oligohidramniozi;
• mātei grūtniecības beigās un jaundzimušajam: • iespējamu asiņošanas laika pagarināšanos, prettrombocītu iedarbību, kas var rasties pat pēc ļoti mazu devu lietošanas; • dzemdes kontrakciju kavēšanu, kas aizkavē vai pagarina dzemdības.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai klopidogrels izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātes pienā. Zināms, ka ASS nelielā dauduzmā izdalās mātes pienā cilvēkam. Ārstēšanas laikā ar DuoPlavin bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte Nav datu par DuoPlavin ietekmi uz fertilitāti. Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrels neietekmēja fertilitāti. Nav zināms, vai ASS deva DuoPlavin sastāvā ietekmē fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
DuoPlavin neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz.
9

4.8. Nevēlamās blakusparādības Kopsavilkums par drošumu Klopidogrela drošums vērtēts vairāk nekā 42 000 pacientu, kas piedalījās klīniskajos pētījumos, tostarp vairāk nekā 30 000 pacientu, kuri ir ārstēti ar klopidogrelu kombinācijā ar ASS un vairāk nekā 9000 pacientu, kuri ir ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Tālāk aprakstītas četros lielos - CAPRIE (pētījums, kura laikā tika salīdzināta klopidogrela monoterapija un ASS lietošana), CURE, CLARITY un COMMIT (pētījumi, kuru laikā klopidogrela un ASS kombinācija tika salīdzināta ar ASS monoterapiju) - pētījumos novērotās klīniski nozīmīgās blakusparādības. CAPRIE pētījumā kopumā klopidogrela 75 mg dienas devas ietekme līdzinājās 325 mg ASS dienā neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Papildu klīnisko pētījumu pieredzei saņemti spontāni ziņojumi par blakusparādībām. Asiņošana ir biežākā blakusparādība gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kur par to tika ziņots galvenokārt pirmā ārstēšanas mēneša laikā. CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas sastopamība bija 9,3 %. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela un ASS grupā bija līdzīga. CURE pētījumā, lietojot klopidogrelu un ASS, nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā 5 dienas pirms operācijas. Pacientiem, kas turpināja terapiju 5 dienu laikā līdz šuntēšanas operācijai, notikumu biežums bija 9,6 % klopidogrela un ASS grupā un 6,3 % ASS grupā. CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela un ASS grupā pret tikai ASS grupu. Masīvas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu. COMMIT pētījumā masīvas necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija zems un līdzīgs abās grupās. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās lakusparādības, kas novērotas klopidogrela monoterapijas laikā, lietojot tikai ASS* vai klopidogrelu kopā ar ASS, klīniskos pētījumos vai par kurām saņemti spontāni ziņojumi, norādītas tabulā. To sastopamības biežums noteikts, izmantojot šādas definīcijas: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
10

Orgānu sistēmas grupa Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti, nezināmi

Trombocitopēnija, Neitropēnija, arī

leikopēnija,

smaga

eozinofīlija

neitropēnija

Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) (skatīt 4.4. apakšpunktu), kaulu smadzeņu mazspēja*, aplastiska anēmija, pancitopēnija, bicitopēnija*, agranulocitoze, smaga trombocitopēnija, iegūta A hemofīlija, granulocitopēnija, anēmija, hemolītiskā anēmija pacientiem ar glikozes-6fosfāta dehidrogenāzes (G6FD) deficītu (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Kounis sindroms (vazospastiska alerģiska stenokardija/alerģisks miokarda infarkts) saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret acetilsalicilskābi* vai klopidogrelu**
Anafilaktisks šoks*, seruma slimība, anafilaktoīdas reakcijas, krusteniska zāļu paaugstinātas jutības reakcija pret tiēnpiridīniem (piemēram, tiklopidīnu, prazugrelu) (skatīt 4.4. apakšpunktu)**, insulīna autoimūnais sindroms, kas var izraisīt smagu hipoglikēmiju, īpaši pacientiem ar HLA DRA4 apakštipu (biežāk sastopams japāņu populācijā)**, pārtikas alerģijas simptomu paasināšanās*
Hipoglikēmija*, podagra* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Halucinācijas, apjukums

Intrakraniāla asiņošana (ziņots par dažiem letāliem gadījumiem, īpaši gados vecākiem cilvēkiem), galvassāpes, parestēzija, reibonis

Garšas sajūtas pārmaiņas, ageizija

11

Orgānu sistēmas grupa Acu bojājumi

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Reti

Acu asiņošana (konjunktīvas, acs ābola, tīklenes)
Vertigo

Elpošanas

Deguna

sistēmas

asiņošana

traucējumi,

krūšu kurvja un

videnes slimības

Kuņģa-zarnu Kuņģa- Kuņģa čūla un Retroperitoneāla

trakta traucējumi zarnu trakta divpadsmitpirkstu asiņošana

asiņošana, zarnas čūla,

caureja, gastrīts, vemšana,

sāpes

slikta dūša,

vēderā, aizcietējums,

dispepsija meteorisms

Ļoti reti, nezināmi
Dzirdes zudums* vai troksnis ausīs*
Smaga asiņošana, operācijas brūces asiņošana, vaskulīts (arī Henoha-Šēnleina purpura*), hipotensija Elpceļu asiņošana (asins spļaušana, plaušu asiņošana), bronhu spazmas, intersticiāls pneimonīts, eozinofīlā pneimonija, nekardiogēniska plaušu tūska ilgstošas lietošanas gadījumā un saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret acetilsalicilskābi* Kuņģa-zarnu trakta un retroperitoneāla asiņošana ar letālu iznākumu, pankreatīts. Bojājumi kuņģa-zarnu trakta augšdaļā (ezofagīts, barības vada čūla, perforācija, erozīvs gastrīts, erozīvs duodenīts; kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla/perforācija*; bojājumi kuņģa-zarnu trakta apakšējā daļā (tievās [jejunum un ileum] un resnās [colon un rectum] zarnas čūla, kolīts un zarnas plīsums)*; simptomi kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā*, piemēram, gastralģija (skatīt 4.4. apakšpunktu); šīs ar ASS lietošanu saistītās KZT reakcijas var būt ar asiņošanu vai bez tās un var rasties, lietojot jebkādu acetilsalicilskābes devu, neatkarīgi no tā, vai pacientiem ir vai nav nopietni KZT anamnēzē vai to brīdinošie simptomi*. Kolīts (arī čūlains vai limfocitārs kolīts), stomatīts, akūts pankreatīts saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret acetilsalicilskābi*

12

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti, nezināmi

sistēmas grupa

Aknu un/vai

Akūta aknu mazspēja, aknu

žults izvades

bojājums, galvenokārt

sistēmas

hepatocelulārs*, hepatīts,

traucējumi

aknu enzīmu līmeņa

paaugstināšanās*, izmainīti

aknu funkcionālo testu

rezultāti, hronisks hepatīts*

Ādas un

Zilumi

Izsitumi, nieze,

Bulozs dermatīts (toksiska

zemādas audu

ādas asiņošana

epidermāla nekrolīze,

bojājumi

(purpura)

Stīvensa-Džonsona sindroms,

erythema multiforme, akūta

ģeneralizēta eksantematoza

pustuloze (AĢEP)),

angioneirotiska tūska, zāļu

izraisīts paaugstinātas jutības

sindroms, zāļu izraisīti

izsitumi ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiem

(DRESS - drug rash with

eosinophilia and systemic

symptoms), eritematozi vai

eksfoliatīvi izsitumi, nātrene,

ekzēma, lichen planus, fiksēti

izsitumi*

Reproduktīvās

Ginekomastija

sistēmas

traucējumi un

krūts slimības

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu asiņošana

un saistaudu

(hemartroze), artrīts,

sistēmas

artralģija, mialģija

bojājumi

Nieru un

Hematūrija

Nieru mazspēja*, akūta nieru

urīnizvades

funkciju pavājināšanās (īpaši

sistēmas

pacientiem ar esošu nieru

traucējumi

bojājumu, sirds

dekompensāciju, nefrītisku

sindromu vai vienlaicīgu

ārstēšanu ar diurētiskiem

līdzekļiem)*,

glomerulonefrīts, kreatinīna

līmeņa palielināšanās asinīs

Vispārēji

Asiņošana

Drudzis, tūska*

traucējumi un dūriena

reakcijas

vietā

ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

Pagarināts

asinsteces laiks,

samazināts

neitrofīlo liekocītu

skaits, samazināts

trombocītu skaits

* Pēc publicētās informācijas par ASS ar biežumu, kas “nav zināms”.

** Informācija attiecas uz klopidogrelu ar biežumu “nav zināms”.

13

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klopidogrels Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana. Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.
ASS Šādi simptomi saistīti ar vidēji smagu pārdozēšanu: reibonis, galvassāpes, troksnis ausīs, apjukums un kuņģa-zarnu trakta simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes kuņģī). Smagas saindēšanās gadījumā rodas smagi skābju-bāzu līdzsvara traucējumi. Sākotnēja hiperventilācija rada respiratoru alkalozi. Pēc tam rodas respiratora acidoze elpošanas centra nomākuma dēļ. Metaboliska acidoze arī rodas salicilātu dēļ. Ņemot vērā, ka bērniem, zīdaiņiem un maziem bērniem bieži konstatē tikai vēlīnu intoksikācijas stadiju, viņiem parasti jau ir attīstījusies acidozes stadija.
Var rasties arī šādi simptomi: hipertermija un svīšana, kas rada dehidratāciju, nemiers, krampji, halucinācijas un hipoglikēmija. Nervu sistēmas nomākums var izraisīt komu, kardiovaskulāru kolapsu un elpošanas apstāšanos. Letāla acetilsalicilskābes deva ir 25 – 30 g. Salicilātu koncentrācija plazmā virs 300 mg/l (1,67 mmol/l) liecina par saindēšanos.
ASS/klopidogrela fiksētas devas kombinācijas pārdozēšana var būt saistīta ar palielinātu asiņošanas un turpmāku asiņošanas komplikāciju rašanos klopidogrela un ASS farmakoloģiskas darbības dēļ.
Akūtas un hroniskas acetilsalicilskābes pārdozēšanas gadījumā var rasties nekardiogēniska plaušu tūska (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja norīta toksiskā deva, nepieciešama hospitalizācija. Vidēji smagas saindēšanās gadījumā var mēģināt izraisīt vemšanu; ja tas neizdodas, jāveic kuņģa skalošana. Tad lieto aktivētu ogli (adsorbents) un nātrija sulfātu (caurejas līdzeklis). Indicēta urīna alkalizēšana (250 mmol nātrija hidrogēnkarbonāta 3 stundās), kamēr tiek kontrolēts urīna pH. Smagas pārdozēšanas gadījumā priekšroka dodama ārstēšanai ar hemodialīzi. Citas saindēšanās pazīmes ārstē simptomātiski.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC30
Darbības mehānisms
Klopidogrels ir pirmszāles, kuru viens metabolīts inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi nomāc adenozīna difosfāta (ADF) saistīšanos ar tā trombocītu P2Y12 receptoru un turpmāku ADF pastarpinātu glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivāciju, tādējādi nomācot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ zāļu iedarbībai pakļautie trombocīti tiek ietekmēti uz visu to atlikušo mūžu (apmēram 7 – 10
14

dienas), un trombocītu funkcija normalizējas ar ātrumu, kas atbilst trombocītu apritei. Trombocītu agregācija, ko ierosina nevis ADF, bet citi agonisti, arī tiek inhibēta, bloķējot trombocītu aktivēšanas pastiprināšanos ar atbrīvoto ADF.
Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem būs atbilstoša trombocītu inhibīcija.
Farmakodinamiskā iedarbība
Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara koncentrācijā vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots, lietojot 75 mg dienā, ir 40 – 60 %. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Acetilsalicilskābe inhibē trombocītu agregāciju, neatgriezeniski nomācot prostaglandīnu ciklooksigenāzes aktivitāti un tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju un asinsvadu sašaurināšanos ierosinošā tromboksāna A2 veidošanos. Šāda iedarbība ilgst visu trombocīta dzīves laiku.
Eksperimentāli dati liecina, ka ibuprofēns var inhibēt mazas devas aspirīna ietekmi uz trombocītu agregāciju, ja tos lieto vienlakus. Vienā pētījumā, kurā viena ibuprofēna 400 mg deva tika lietota 8 stundas pirms ātras darbības aspirīna devas (81 mg) vai 30 minūšu laikā pēc tās lietošanas, pavājinājās ASS ietekme uz tromboksāna veidošanos vai trombocītu agregāciju. Tomēr, tā kā šo datu ir maz un pastāv neskaidrība par ex vivo datu attiecināšanu uz klīniskiem gadījumiem, tas nozīmē, ka nevar izdarīt skaidrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un netiek uzskatīts, ka var būt klīniski saistīta ietekme pēc neregulāras ibuprofēna lietošanas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klopidogrela un ASS kombinācijas drošums un efektivitāte ir vērtēta 3 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 61 900 pacientiem: CURE, CLARITY un COMMIT pētījumos klopidogrels un ASS tika salīdzināts ar tikai ASS lietošanu, zāles lietojot kombinācijā ar citu standarta terapiju.
CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju lēkmes sākuma krūšu kurvī vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti randomizēti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6259) un ASS (75 – 325 mg vienu reizi dienā) vai tikai ASS (N = 6303) un citus standarta terapijas līdzekļus. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6 %) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90 % pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un ASS un tikai ASS grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.
Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3 %) klopidogrela un ASS grupā un 719 (11,4 %) ASS grupā – klopidogrela un ASS grupā relatīvais risks samazinājās (RRS) par 20 % (95% TI 10 – 28%; p = 0,00009); [relatīvā riska mazināšanās par 17 %, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, par 29 % – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA - percutaneous transluminal coronary angioplasty) ar vai bez stenta ievietošanas un par 10 % – ja tika veikta koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ)]. Jauni kardiovaskulāri traucējumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22 % (TI: 8,6, 33,4), 32 % (TI: 12,8, 46,4), 4 % (TI: –26,9, 26,7), 6 % (TI: – 33,5, 34,3) un 14 % (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 un 9 – 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela un ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt 4.4. apakšpunktu.).
15

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3 %; TI: 24,3 %, 57, 5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2 %; TI: 6,5 %, 28,3 %).
Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5 %) klopidogrela un ASS grupā un 1187 (18,8 %) ASS grupā, klopidogrela un ASS grupā relatīvais risks samazinājās par 14 % (95 % TI 6 – 21 %, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi galvenokārt noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6 %) klopidogrela un ASS grupā un 363 (5,8 %) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.
Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti atbilda primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17 % kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2 %, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko-primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9 %. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošumu saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.
Pacientiem ar akūtu MI ar ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.
CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n = 1752) un ASS vai tikai ASS (n = 1739) (150 – 325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 – 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts līdz 8. dienai vai izrakstīšanai no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7 % sieviešu un 29,2 % pacientu ≥ 65 gadu vecuma. 99,7 % visu pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7 %, fibrīna nespecifiskus: 31,1 %), 89,5 % - heparīnu, 78,7 % bēta blokatorus, 54,7 % AKE inhibitorus un 63 % - statīnus.
Piecpadsmit procenti (15 %) pacientu klopidogrela un ASS grupā un 21,7 % tikai ASS grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7 % un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36 % par labu klopidogrelam (95 % TI: 24 – 47 %; p < 0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.
Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n =22 961) un ASS (162 mg dienā) vai tikai ASS (n= 22 891) (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8 % sieviešu, 58,4 % pacientu ≥60 gadu vecumam (26 % ≥70 gadu vecumam) un 54,5 % pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.
Klopidogrels un ASS nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7 % (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9 % (p = 0,002), kas izteikts kā
16

absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5 % un 0,9 %. Šis ieguvums bija neatkarīgs no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.
P2Y12 inhibitoru deeskalācija AKS gadījumā Pāreja no spēcīgāka P2Y12 receptoru inhibitora uz klopidogrelu ar aspirīnu pēc akūtās fāzes AKS gadījumā ir vērtēta divos randomizētos, pētnieku sponsorētos (PS) pētījumos – TOPIC un TROPICAL-ACS, par kuriem ir pieejami dati par klīnisko iznākumu.
Klīniskais ieguvums no spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitoru tikagrelora un prazugrela lietošanas to pivotālajos pētījumos ir saistīts ar atkārtotu išēmisku notikumu (tostarp akūtas un subakūtas stenta trombozes (ST), miokarda infarkta (MI) un neatliekamas revaskularizācijas) skaita būtisku samazinājumu. Lai gan ieguvums bija konsekventi vērojams visā pirmajā gadā, izteiktāku atkārtotu išēmisku notikumu samazinājumu pēc AKS novēroja pirmajās dienās pēc ārstēšanas sākšanas. Turpretī post-hoc analīzēs tika pierādīts statistiski nozīmīgs asiņošanas riska pieaugums, lietojot spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitorus, un tas radās galvenokārt uzturošās terapijas fāzē, pēc pirmā mēneša pēc AKS. TOPIC un TROPICAL-ACS plānojums bija veidots tā, lai pētītu, kā mazināt asiņošanas notikumus, vienlaikus saglabājot efektivitāti.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar AKS, kuriem bija nepieciešama PKI. Pacientiem, kuri lietoja aspirīnu un spēcīgākas iedarbības P2Y12 blokatoru un kuriem pēc viena mēneša nebija blakusparādību, tika noteikta pāreja uz fiksētas devas aspirīna un klopidogrela lietošanu (deeskalēta duālā antiagregantu terapija (de-escalated dual antiplatelet therapy, DAPT)) vai iesāktās zāļu terapijas shēmas turpināšana (nemainīta DAPT).
Kopumā analizēja datus par 645 no 646 pacientiem ar STEMI vai NSTEMI, vai nestabilu stenokardiju (deeskalēta DAPT (n=322); nemainīta DAPT (n=323)). Pēc viena gada apsekoja 316 pacientus (98,1%) no deeskalētās DAPT grupas un 318 pacientus (98,5%) no nemainītās DAPT grupas. Apsekošanas ilguma mediāna abām grupām bija 359 dienas. Raksturlielumi pētītajā kohortā abās grupās bija līdzīgi.
Primārais kombinētais vērtējamais parametrs, kas ietvēra kardiovaskulāru nāvi, insultu, neatliekamu revaskularizāciju un ≥2. pakāpes asiņošanu pēc BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritērijiem 1 gadu pēc AKS bija radies 43 pacientiem (13,4%) deeskalētās DAPT grupā un 85 pacientiem (26,3%) nemainītās DAPT terapijas grupā (p<0,01). Šo statistiski nozīmīgo atšķirību galvenokārt noteica mazāks asiņošanas gadījumu skaits, savukārt ziņotie išēmiskie vērtējamie parametri neatšķīrās (p=0,36), turpretī ≥2. pakāpes asiņošana pēc BARC kritērijiem deeskalētās DAPT grupā radās retāk (4,0%) nekā nemainītās DAPT terapijas grupā (14,9%, p<0,01). Asiņošanas notikumi, kas tika definēti kā atbilstoši jebkādai BARC pakāpei, radās 30 pacientiem (9,3%) deeskalētās DAPT grupā un 76 pacientiem (23,5%) nemainītās DAPT grupā (p<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā piedalījās 2610 biomarķieru pozitīvi pacienti ar AKS pēc veiksmīgas PKI. Pacientus randomizēja, lai viņi saņemtu vai nu 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 14. dienai) (n=1309), vai 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 7. dienai), pēc tam terapiju deeskalējot uz 75 mg klopidogrela dienā (no 8. līdz 14. dienai) (n=1309), ko lietoja kombinācijā ar ASS (<100 mg dienā). 14. dienā veica trombocītu darbības pārbaudi (TDP). Pacienti, kuri lietoja tikai prazugrelu, turpināja lietot šīs zāles 11,5 mēnešus.
Pacientiem, kuri saņēma deeskalēto terapiju, veica augstas trombocītu reaktivitātes (ATR) pārbaudi. Ja ATR vērtība bija ≥46 vienības, terapiju pacientiem eskalēja atpakaļ uz 5 vai 10 mg prazugrela dienā, ko lietoja 11,5 mēnešus; ja ATR vērtība <46 vienības, pacienti turpināja saņemt 75 mg klopidogrela dienā 11,5 mēnešus. Tādējādi vadītās deeskalācijas grupā bija pacienti, kuri lietoja vai nu prazugrelu (40%), vai klopidogrelu (60%). Visi pacienti turpināja lietot aspirīnu, un viņus novēroja vienu gadu.
17

Tika sasniegts primārais mērķa kritērijs (kombinēta KV nāves, MI, insulta un ≥2. pakāpes asiņošanas atbilstoši BARC kritērijiem sastopamība 12 mēnešu laikā), pierādot vismaz līdzvērtīgu efektu – atbilstošu notikumu pieredzēja deviņdesmit pieci pacienti (7%) vadītās deeskalācijas grupā un 118 pacienti (9%) kontroles grupā (vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0004). Vadītā deeskalācija neradīja palielinātu kopējo išēmisku notikumu risku (2,5% deeskalācijas grupā vs. 3,2% kontroles grupā; vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0115), nedz arī galvenā sekundārā mērķa kritērija, proti, ≥2. pakāpes asiņošanas pēc BRAC klasifikācijas risku ((5%) deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 6% kontroles grupā (p=0,23)). Visu asiņošanas notikumu (1. līdz 5. pakāpe pēc BARC klasifikācijas) kopējā sastopamība bija 9% (114 notikumi) vadītās deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 11% (137 notikumi) kontroles grupā (p=0,14).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par DuoPlavin visās pediatriskās populācijas apakšgrupās koronāras aterosklerozes ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Klopidogrels Uzsūkšanās Pēc vienas un atkārtotu 75 mg iekšķīgas lietošanas dienā klopidogrels ātri uzsūcas. Nemainīta klopidogrela maksimālais līmenis plazmā (apmēram 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg iekšķīgas devas lietošanas) tika sasniegts apmēram 45 minūtes pēc devas lietošanas. Spriežot pēc urīnā izvadītiem klopidogrela metabolītiem, uzsūcas vismaz 50%.
Izkliede Klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvais) metabolīts in vitro atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). Saistīšanās in vitro nav piesātinoša plašās koncentrācijas robežās.
Biotransformācija Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta metabolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. Aktīvo metabolītu veido pārsvarā CYP2C19, piedaloties arī vairākiem citiem CYP enzīmiem, piemēram, CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.
Pēc 300 mg lielas vienreizējas piesātinošās klopidogrela devas aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes augstāka par to, ko novēro pēc četras dienas ilgas 75 mg lielas balstdevas lietošanas. Cmax iestājas aptuveni 30 - 60 minūtes pēc devas ieņemšanas.
Eliminācija Pēc iekšķīgi lietotas 14C marķētas klopidogrela devas vīriešiem apmēram 50% tika izvadīti urīnā un apmēram 46% izkārnījumos 120 stundu laikposmā pēc devas lietošanas. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā apritē esošā (neaktīvā) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 stundas pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.
Farmakoģenētiskā ietekme CYP2C19 ir saistīts gan ar aktīvā metabolīta, gan 2-oksoklopidogrela starpmetabolīta veidošanos. Kā noteikts, vērtējot trombocītu agregāciju ex vivo, klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika un prettrombocītu iedarbība atšķiras atkarīgi no CYP2C19 genotipa.
18

CYP2C19*1 alēle atbilst pilnīgi funkcionējošam metabolismam, kamēr CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles atbilst nefunkcionējošam metabolismam. Starp visiem baltās rases un 99% aziātu rases vājo metabolizētāju uz CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido lielāko daļu alēļu ar pavājinātu funkciju. Citas alēles, kas saistītas ar vājāku metabolismu vai tā trūkumu, ir sastopamas retāk un ietver CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8. Persona ar vāja metabolizētāja statusu būs raksturīga ar divām iepriekš minētajām nefunkcionējošajām alēlēm. Saskaņā ar publicētajiem datiem, vājo CYP2C19 metabolizētāju genotipa sastopamība starp baltās rases pārstāvjiem, melnādainajiem un ķīniešiem ir attiecīgi aptuveni 2%, 4% un 14%. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Krustotā pētījumā ar 40 veseliem cilvēkiem, no kuriem pa 10 bija no katras no četrām (ultrastraujo, plašo, vidējo un vājo) CYP2C19 metabolizētāju grupas, tika vērtēta farmakokinētika un antiagreganta atbildreakcija, 5 dienas lietojot 300 mg, pēc tam pa 75 mg dienā, vai 600 mg, pēc tam pa 150 mg dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos). Nozīmīgas aktīvā metabolīta iedarbības intensitātes un vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas (TAI) atšķirības starp ultrastraujajiem, plašajiem un vidējiem metabolizētājiem netika novērotas. Salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem, vājo metabolizētāju organismā aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās par 63 – 71%. Pēc 300 mg/75 mg devu shēmas lietošanas vājajiem metabolizētājiem antiagregantu atbildreakcija bija vājāka un vidējā TAI (5 M ADF) bija 24% (pēc 24 stundām) un 37% (5. dienā), salīdzinot ar 39% (pēc 24 stundām) un 58% (5. dienā) TAI plašajiem metabolizētājiem un 37% (pēc 24 stundām) un 60% (5. dienā) vidējiem metabolizētājiem. Kad vājie metabolizētāji saņēma 600 mg/150 mg shēmu, aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte bija lielāka nekā izmantojot 300 mg/75 mg shēmu. Turklāt TAI bija 32% (pēc 24 stundām) un 61% (5. dienā), kas bija izteiktāka nekā vājajiem metabolizētājiem, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu, un bija līdzīga tai, ko novēroja citās CYP2C19 metabolizētāju grupās, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu. Klīnisko pētījumu rezultātā piemērota devu shēma šai pacientu populācijai nav noteikta.
Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem, metaanalīzes rezultāti, kas ietver sešus pētījumus par 335 ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem ar stabilu aktīvās vielas koncentrāciju organismā, ir pierādījuši, ka salīdzinājumā ar plašajiem metabolizētājiem vidējiem un vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinās par attiecīgi 28% un 72%, kamēr trombocītu agregācijas inhibīcija (5 M ADF) samazinās ar TAI intensitāti attiecīgi 5,9% un 21,4%.
CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, prospektīvi, randomizēti un kontrolēti nav pētīta. Ir bijušas daudzas retrospektīvas analīzes, tomēr lai vērtētu genotipa ietekmi uz pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, ir veikti šādi pētījumi: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) un ACTIVE-A (n = 601), kā arī daudzi publicēti grupu pētījumi.
Pētījuma TRITON-TIMI 38 un triju grupu pētījumu (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotājā pacientu grupā ar vidēju vai vāju metabolizētāju statusu sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju (nāves, miokarda infarktu un insultu) vai stentu trombozes gadījumu sastopamība bija lielāka nekā starp plašajiem metabolizētājiem.
Pētījumā CHARISMA un vienā grupas pētījumā (Simon) lielāka notikumu sastopamība tika novērota tikai starp vājajiem metabolizētājiem (salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem).
Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā grupas pētījumā (Trenk) ar metabolizētāju statusu saistīta lielāka gadījumu sastopamība netika novērota.
Lai konstatētu vājo metabolizētāju rezultātu atšķirības, neviena no šīm analīzēm nebija pietiekami plaša.
Īpašas pacientu grupas
Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām pacientu grupām nav zināma.
19

Nieru darbības traucējumi Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu pacientiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss no 5 līdz 15 ml/min) ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija vājāka (25%) nekā veseliem cilvēkiem novērota, tomēr asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā, novērotai. Bez tam visiem pacientiem klīniskā panesība bija laba.
Aknu darbības traucējumi Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF izraisītas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās grupās.
Rase CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt „Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.
Acetilsalicilskābe (ASS) Uzsūkšanās Pēc DuoPlavin absorbcijas sastāvā esošā ASS hidrolizējas par salicilskābi un maksimālais salicilskābes līmenis plazmā tiek sasniegts 1 stundu pēc devas ieņemšanas, bet 1,5 – 3 stundas pēc ASS devas lietošanas līmenis plazmā praktiski nav nosakāms.
Izkliede ASS vāji saistās ar plazmas olbaltumiem un tās šķietamais izkliedes tilpums ir mazs (10 l). Vielas metabolīts, salicilskābe, ievērojami saistās ar plazmas olbaltumiem, tomēr tās saistība ir atkarīga no koncentrācijas (saistība nav lineāra). Ja koncentrācija ir neliela (<100 mikrogrami/ml), aptuveni 90 % salicilskābes ir saistīta ar albumīniem. Salicilskābe plaši izkliedējas visos organisma audos un šķidrumos, tostarp arī centrālajā nervu sistēmā, mātes pienā un augļa audos.
Biotransformācija un eliminācija DuoPlavin sastāvā ietilpstošā ASS plazmā ātri hidrolizējas par salicilskābi, kuras pusperioda ilgums pēc 75 - 100 mg lielas ASS devas ieņemšanas ir 0,3 - 0,4 stundas. Salicilskābe galvenokārt konjugējas aknās, veidojot salicilurīnskābi, fenola glikuronīdu un acilglikuronīdu, kā arī daudzus maznozīmīgus metabolītus. DuoPlavin sastāvā ietilpstošās salicilskābes plazmas pusperiods ilgst aptuveni 2 stundas. Salicilātu metabolisms ir piesātināms un, ja koncentrācija serumā ir augstāka, sakarā ar aknu ierobežoto spēju veidot salicilurīnskābi un fenola glikuronīdu, samazinās kopējais organisma klīrenss. Pēc toksiska lieluma devām (10−20 g), plazmas pusperioda ilgums var palielināties līdz vairāk nekā 20 stundām. Lielu ASS devu gadījumā salicilskābes eliminācija notiek atbilstoši nulles pakāpes kinētikai (t. i., eliminācijas ātrums ir pastāvīgs un atkarīgs no vielas koncentrācijas plazmā), bet šķietamais pusperiods ir 6 stundas vai vairāk. Neizmainītas preparāta aktīvās vielas ekskrēcija caur nierēm ir atkarīga no urīna pH vērtības. Urīna pH vērtībai palielinoties virs 6,5, brīvā salicilāta nieru klīrenss no <5 % palielinās līdz >80 %. Pēc terapeitisku devu lietošanas aptuveni 10 % vielas urīnā ir konstatēti salicilskābes formā, 75 % salicilurīnskābes formā, 10 % - salicilskābes fenola glikuronīda, bet 5 % - salicilskābes acilglikuronīda formā.
Ievērojot abu vielu farmakokinētiskās un metabolisma īpašības, klīniski nozīmīga FK mijiedarbība ir maz ticama.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Klopidogrels Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot klīnisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.
20

Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.
Tika ziņots arī par sliktu kuņģa panesamību (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana), kas bija žurkām un paviāniem pēc klopidogrela ļoti lielu devu lietošanas. Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kancerogēniskai iedarbībai.
Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.
Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēnisks ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.
Acetilsalicilskābe Atsevišķu devu pētījumos ir pierādīts, ka perorāli lietotas ASS toksicitāte ir zema. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ir pierādīts, ka, lietojot devas, kuru lielums ir līdz 200 mg/kg dienā, žurkas tās panes labi. Suņi ir jutīgāki – iespējams, ka sakarā ar suņu dzimtas dzīvnieku augsto jutību pret NPL čūlas izraisošo iedarbību. Lietojot ASS, ar genotoksicitāti vai klastogenitāti saistītas problēmas nav konstatētas. Lai gan formāli ASS kancerogenitātes pētījumi nav veikti, ir pierādīts, ka tā neveicina audzēju attīstību.
Reproduktīvās toksicitātes dati liecina, ka ASS ir teratogēna vairākām laboratorijas dzīvnieku sugām.
Dzīvniekiem prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošana palielināja grūtniecības pārtraukšanas risku pirms un pēc implantācijas un embriofetālu letalitāti. Bez tam ziņots, ka dzīvniekiem, kam deva prostaglandīnu sintēzes inhibitoru organoģenēzes periodā, palielinājās dažādu patoloģiju, arī kardiovaskulāru, biežums.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kodols Mannīts (E421) Makrogols 6000 Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze, mazaizvietota Kukurūzas ciete Rīcineļļa, hidrogenēta Stearīnskābe Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Apvalks Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E 464) Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
21

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Apvalks Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E 464) Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Glazētājviela Karnaubas vasks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Alumīnija blisteri kartona kastītēs pa 14, 28, 30 un 84 apvalkotām tabletēm.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Alumīnija blisteri kartona kastītēs pa 14, 28 un 84 apvalkotām tabletēm.
Alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri kartona kastītēs pa 30x1, 50x1, 90x1 un 100x1 apvalkotai tabletei.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/619/001 – Kartona kastītes pa 14 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/002 – Kartona kastītes pa 28 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/003 – Kartona kastītes pa 30 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/004 – Kartona kastītes pa 50 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/005 – Kartona kastītes pa 84 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros
22

EU/1/10/619/006 – Kartona kastītes pa 90 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/007 – Kartona kastītes pa 100 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/015 – Kartona kastītes pa 30 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/619/008 – Kartona kastītes pa 14 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/009 – Kartona kastītes pa 28 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/010 – Kartona kastītes pa 30 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/011 – Kartona kastītes pa 50 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/012 – Kartona kastītes pa 84 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/013 – Kartona kastītes pa 90 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/014 – Kartona kastītes pa 100 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http/www,ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adres Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Francija B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles. C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) Viena tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogensulfāta veidā) un 75 mg acetilsalicilskābes.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi un hidrogenētu rīcineļļu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 84 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Skatīt vietējās prasības par iznīcināšanu.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/619/001 14 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/002 28 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/003 30 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/004 50 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/005 84 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/006 90 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/007 100 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/015 30 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ DuoPlavin 75 mg/75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
29

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS /14, 28 vai 84 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS /30, 30x1, 50x1, 90x1 vai 100x1 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur: 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) un 100 mg acetilsalicilskābes.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī hidrogenētu rīcineļļu un laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 84 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
33

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Skatīt vietējās prasības par iznīcināšanu.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/619/008 14 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/009 28 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/010 30 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/011 50 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/012 84 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/013 90 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/014 100 x 1 apvalkotā tablete
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ DuoPlavin 75 mg/100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
34

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI/14, 28 vai 84 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI/30x1, 50x1, 90x1 vai 100x1 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
37

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes
Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja
šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir DuoPlavin un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DuoPlavin lietošanas 3. Kā lietot DuoPlavin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DuoPlavin 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DuoPlavin un kādam nolūkam to lieto
DuoPlavin satur klopidogrelu un acetilsalicilskābi (ASS) un pieder zāļu grupai, ko sauc par prettrombocītu līdzekļiem. Trombocīti ir ļoti mazi asins formelementi, kas salīp kopā asinsreces procesā. Novēršot šo salipšanu, antitrombocitārie līdzekļi dažu veidu asinsvados, ko sauc par artērijām, mazina asins recekļa veidošanās iespēju (procesu, ko sauc par aterotrombozi).
DuoPlavin lieto pieaugušiem cilvēkiem, lai novērstu asins recekļu (trombu) veidošanos cietās artērijās, kas var izraisīt aterotrombotiskus notikumus (piemēram, insultu, sirdslēkmi vai nāvi).
DuoPlavin Jums parakstīts divu atsevišķu zāļu vietā, klopidogrels un ASS, lai palīdzētu novērst asins recekļu veidošanos, jo Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs, ko sauc par nestabilu stenokardiju vai sirdslēkmi (miokarda infarktu). Šī traucējuma ārstēšanai ārsts var būt Jums nosprostotā vai sašaurinātajā artērijā ievietojis stentu, lai atjaunotu efektīvu asins plūsmu.
2. Kas Jums jāzina pirms DuoPlavin lietošanas
Nelietojiet DuoPlavin šādos gadījumos • Ja Jums ir alerģija pret klopidogrelu, acetilsalicilskābi (ASS) vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu. • Ja Jums ir alerģija pret citām zālēm, kurus sauc par nesteroīdajiem pretiekaisuma
līdzekļiem, ko parasti lieto, lai ārstētu muskuļu un locītavu sāpīgus un/vai iekaisīgus stāvokļus. • Ja Jums ir slimība, kas ietver astmas, izdalījumu no deguna un deguna polipu (deguna izaugumu veids) kombināciju. • Ja Jums ir slimība, kas pašreiz izraisa asiņošanu, piemēram, kuņģa čūla vai asiņošana smadzenēs. • Ja Jums ir smaga aknu slimība. • Ja Jums ir smaga nieru slimība. • Ja esat pēdējā grūtniecības trimestrī.
39

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja kāda no tālāk minētām situācijām attiecas uz Jums, Jums par to jāpastāsta ārstam pirms DuoPlavin lietošanas. • Ja Jums ir asiņošanas risks, piemēram,
− slimība, kas Jums rada iekšējas asiņošanas risku (piemēram, kuņģa čūla): − asins slimība, kas rada iekšējas asiņošanas tendenci (jebkuru Jūsu organisma audu,
orgānu vai locītavu asiņošana); − nesen bijusi nopietna trauma, − nesen veikta operācija (tostarp stomatoloģiska), − turpmāko 7 dienu laikā ir plānota operācija (tostarp stomatoloģiska). − Ja Jums bijis receklis smadzeņu artērijā (išēmisks insults), kas radies pēdējās septiņās
dienās. • Ja Jums ir nieru vai aknu slimība. • Ja Jūsu anamnēzē ir astma vai alerģiskas reakcijas, arī alerģija pret jebkurām zālēm, kas
lietotas Jūsu slimības ārstēšanai. • Ja Jums ir podagra. • Ja Jūs lietojat alkoholu, jo tādā gadījumā ir palielināts kuņģa-zarnu trakta asiņošanas vai
bojājuma risks. • Ja Jums ir stāvoklis, ko sauc par glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6FD) deficītu, jo
pastāv īpašas formas anēmijas (mazs sarkano asins šūnu skaits) veidošanās risks.
DuoPlavin lietošanas laikā • Jums jāpastāsta savam ārstam
− ja tiek plānota ķirurģiska (arī stomatoloģiska) operācija; − ja Jums ir jebkādas kuņģa vai vēdera sāpes vai kuņģa vai zarnu asiņošana (sarkani vai
melni izkārnījumi). • Jums jāpastāsta savam ārstam nekavējoties, ja Jums rodas medicīnisks stāvoklis, kas zināms
kā trombotiska trombocitopēniska purpura jeb TTP un izpaužas ar drudzi un zilumiem zem ādas, kas var rasties kā sarkani punkti kniepadatas gala lielumā ar neizskaidrojamu ārkārtēju nogurumu, apjukumu, ādas vai acu dzeltēšanu (dzelti) vai bez šīm izpausmēm (skatīt 4. punktu). • Ja Jūs iegriežat sev vai savainojat sevi, var paiet ilgāks laiks līdz apstājas asiņošana. Tas saistīts ar Jūsu zāļu darbību, jo tās novērš asins recekļu veidošanos. Tomēr, ja esat nobažījies par asiņošanu, Jums uzreiz jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4. punktu). • Jūsu ārsts var nosūtīt Jūs veikt asinsanalīzes.
Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam DuoPlavin lietošanai nav paredzēts. Gadījumos, kad acetilsalicilskābi (ASS) saturošas zāles nozīmē bērniem vai pusaudžiem ar vīrusu infekciju, pastāv saistība starp ASS lietošanu un Reija sindroma attīstību. Reija sindroms ir ļoti reta slimība, kuras iznākums var būt letāls.
Citas zāles un DuoPlavin Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Dažas citas zāles var ietekmēt DuoPlavin lietošanu vai otrādi.
Jums noteikti jāpasaka ārstam, ja Jūs lietojat • zāles, kas var Jums palielināt asiņošanas risku, piemēram:
− iekšķīgi lietojamos antikoagulantus, zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recekļu veidošanos,
− ASS vai citu nesteroīdu pretiekaisuma līdzekli, ko parasti izmanto sāpīgu un/vai iekaisīgu muskuļu vai locītavu stāvokļu ārstēšanai,
40

− heparīnu vai jebkuras citas injicējamas zāles, ko lieto asins recēšanas mazināšanai, − tiklopidīnu, citus prettrombocītu līdzekļus, − selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (piemēram, bet ne tikai fluoksetīnu vai
fluvoksamīnu) – zāles ko parasti lieto depresijas ārstēšanai, • omeprazolu vai esomeprazolu – zāles kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai, • metotreksātu - zāles, ko lieto, lai ārstētu smagu locītavu slimību (reimatoīdo artrītu) vai ādas
slimību (psoriāzi), • acetazolamīdu – zāles, ko lieto, lai ārstētu glaukomu (paaugstinātu intraokulāro spiedienu)
vai epilepsiju, vai lai pastiprinātu urīna plūsmu, • probenecīdu, benzbromaronu vai sulfīnpirazonu – zāles, ko lieto podagras ārstēšanai, • flukonazolu vai vorikonazolu – zāles, ko lieto sēnīšu infekcijas ārstēšanai, • efavirenzu vai tenofovīru – zāles HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai, • valproiskābi, valproātu vai karbamazepīnu - zāles dažu epilepsijas veidu ārstēšanai, • vējbaku vakcīnu, zāles, ko izmanto vējbaku vai jostas rozes profilaksei, 6 nedēļu laikā no
DuoPlavin lietošanas, kā arī gadījumā, ja Jums ir aktīva vējbaku vai jostas rozes infekcija (skatīt 2. punktu „Bērni un pusaudži”), • moklobemīdu – zāles depresijas ārstēšanai, • repaglinīdu – zāles diabēta ārstēšanai, • paklitakselu – zāles vēža ārstēšanai, • nikorandilu – zāles, ko lieto, lai ārstētu ar sirdi saistītas sāpes krūškurvī.
Jums jāpārtrauc cita klopidogrela lietošana, kamēr lietojat DuoPlavin.
ASS lietojot laiku pa laikam (ne vairāk par 1000 mg 24 stundu laikā), problēmas parasti nerodas, bet ilgstoša lietošana citos apstākļos jāapspriež ar ārstu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet DuoPlavin grūtniecības trešā trimestra laikā. Šīs zāles labāk nelietot grūtniecības pirmā un otrā trimestra laikā.
Ja Jums ir grūtniecība vai aizdomas par grūtniecību, Jums par to jāpastāsta savam ārstam vai farmaceitam pirms DuoPlavin lietošanas. Ja Jums iestājas grūtniecība DuoPlavin lietošanas laikā, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, jo grūtniecības laikā klopidogrelu nav ieteicams lietot.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, kamēr lietojat šīs zāles. Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat barot bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana DuoPlavin neietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
DuoPlavin satur laktozi Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura (piemēram, laktozes) nepanesība, pirms lietojat šīs zāles konsultējieties ar ārstu.
DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu Tā var izraisīt kuņģa darbības traucējumus vai caureju.
3. Kā lietot DuoPlavin
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
41

Ieteicamā deva ir viena DuoPlavin tablete dienā kopā ar glāzi ūdens, lietojot iekšķīgi ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Jums jālieto zāles vienā un tai pašā laikā katru dienu.
Atkarībā no Jūsu stāvokļa Jūsu ārsts noteiks, cik ilgi Jums jālieto DuoPlavin. Ja Jums ir bijusi sirdslēkme, to jāparaksta vismaz četru nedēļu ilgai lietošanai. Jebkurā gadījumā Jums jālieto DuoPlavin tik ilgi, kamēr Jūsu ārsts turpina to parakstīt.
Ja esat lietojis DuoPlavin vairāk nekā noteikts Palielināta asiņošanas riska dēļ sazinieties ar ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot DuoPlavin Ja esat aizmirsis ieņemt DuoPlavin devu, bet atceraties to 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, nekavējoties ieņemiet tableti un pēc tam lietojiet nākamo tableti parastā laikā.
Ja esat aizmirsis vairāk nekā 12 stundas, vienkārši lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet divkāršu devu, lai aizvietotu izlaisto tableti.
Jūs varat pārbaudīt, kad Jūs pēdējo reizi lietojāt DuoPlavin, 14, 28 un 84 tablešu iepakojumā izmantojot uz plāksnītes esošo kalendāru.
Ja Jūs pārtraucat lietot DuoPlavin Nepārtrauciet ārstēšanu, ja vien ārsts Jums to nav licis. Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas vai lietošanas atsākšanas sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas - drudzis, infekcijas pazīmes vai stiprs nogurums. Šie simptomi var rasties reti sastopamas
dažu asins šūnu skaita mazināšanās dēļ; - aknu darbības traucējumu pazīmes, piemēram, dzeltena ādas un/vai acu krāsa (dzelte),
saistīta vai nesaistīta ar asiņošanu, kas rodas zem ādas sīku, sarkanu punktu veidā, un/vai apjukumu (skatīt 2. punktu ”Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”); - mutes dobuma pietūkums vai ādas bojājumi, piemēram, izsitumi vai nieze, ādas bullas. Tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes.
Visbiežāk novērotā blakusparādība, kas novērota, lietojot DuoPlavin, ir asiņošana. Asiņošana var izpausties kā kuņģa vai zarnu asiņošana, zilumi, hematoma (neparasta asiņošana vai zilumu veidošanās zem ādas), deguna asiņošana, asinis urīnā. Nelielā skaitā gadījumu ziņots arī par acs asiņošanu, asiņošanu galvas smadzenēs (īpaši gados vecākiem cilvēkiem), plaušās vai locītavās.
Ja Jums DuoPlavin lietošanas laikā rodas ilgstoša asiņošana Ja esat sev iegriezis vai guvis traumu, līdz asiņošanas apturēšanai var paiet ilgāks laiks. Tas ir saistīts ar Jūsu zāļu iedarbību, jo tās novērš asins recekļa veidošanos. Tas neattiecas uz nelieliem iegriezumiem un traumām, piemēram, sagriešanos skujoties. Tomēr, ja Jums rodas bažas par asiņošanu, tūlīt sazinieties ar ārstu (skatīt 2. punktu ”Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
42

Citas blakusparādības ir šādas Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi vai grēmas.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): galvassāpes, kuņģa čūla, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, pārlieka gāzu uzkrāšanās kuņģī vai zarnās, izsitumi, nieze, reibonis, tirpšana un nejutīgums.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): vertigo, krūšu palielināšanās vīriešiem.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): dzelte (ādas un/vai acu dzeltena nokrāsa), dedzinoša sajūta kuņģī un/vai barības vadā; stipras sāpes vēderā kopā ar muguras sāpēm vai bez tām; drudzis, apgrūtināta elpošana, dažreiz kopā ar klepu; ģeneralizētas alerģiskas reakcijas (piemēram, vispārēja karstuma sajūta ar pēkšņu vispārēju diskomfortu līdz ģībonim); mutes dobuma tūska; bulozi izsitumi; alerģiskas reakcijas uz ādas; mutes dobuma gļotādas iekaisums (stomatīts); pazemināts asinsspiediens; apjukums; halucinācijas; sāpes locītavās; muskuļu sāpes; garšas sajūtas traucējumi vai garšas sajūtas zudums, sīko asinsvadu iekaisums.
Blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): čūlas perforācija, troksnis ausīs, dzirdes zudums, pēkšņa dzīvību apdraudoša alerģiska vai paaugstinātas jutības reakcija ar sāpēm krūškurvī vai vēderā, nieru slimība, zems cukura līmenis asinīs, podagra (sāpīgas, pietūkušas locītavas, ko izraisa urīnskābes kristāli) un pārtikas alerģijas paasinājums, īpaša anēmijas (mazs sarkano asins šūnu skaits) forma (skatīt 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), tūska.
Turklāt Jūsu ārsts var konstatēt pārmaiņas Jūsu asins vai urīna analīzēs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DuoPlavin
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Nelietojiet šīs zāles, ja ievērojat jebkādas redzamas bojājuma pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
43

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DuoPlavin satur
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Aktīvās vielas ir klopidogrels un acetilsalicilskābe (ASS). Katra tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) un 75 mg acetilsalicilskābes.
Citas sastāvdaļas ir: − tabletes kodols: mannīts (E421), makrogols 6000, mikrokristāliskā celuloze, mazaizvietotā
hidroksipropilceluloze, kukurūzas ciete, hidrogenēta rīcineļļa (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu”), stearīnskābe, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds; − tabletes apvalks: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur laktozi”), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns (E1518), dzeltenais dzelzs oksīds (E172); − glazētājviela: karnaubas vasks.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Aktīvās vielas ir klopidogrels un acetilsalicilskābe (ASS). Katra tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) un 100 mg acetilsalicilskābes.
Citas sastāvdaļas ir: − tabletes kodols: mannīts (E421), makrogols 6000, mikrokristāliskā celuloze, mazaizvietotā
hidroksipropilceluloze, kukurūzas ciete, hidrogenēta rīcineļļa (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu”), stearīnskābe un koloidāls bezūdens silīcija dioksīds; − tabletes apvalks: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur laktozi”), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns (E1518), sarkanais dzelzs oksīds (E172); − glazētājviela: karnaubas vasks.
DuoPlavin ārējais izskats un iepakojums
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir ovālas, abpusēji viegli izliektas, dzeltenas ar iegravētu ”C75” vienā pusē un ”A75” otrā pusē. DuoPlavin pieejams kartona kastītēs pa − 14, 28, 30 un 84 tabletēm alumīnija blisteros − 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 tabletei perforētos alumīnija dozējamu vienību blisteros.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir ovālas, abpusēji viegli izliektas, gaišsārtas ar iegravētu ”C75” vienā pusē un ”A100” otrā pusē. DuoPlavin pieejams kartona kastītēs pa − 14, 28 un 84 tabletēm alumīnija blisteros − 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 tabletei perforētos alumīnija dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie - F-75008 Paris, Francija
Ražotājs: Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francija
44

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/ Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България SANOFI BULGARIA EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 3488
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.p.A. Tel: 800.536 389

Lietuva UAB «SANOFI-AVENTIS LIETUVA» Tel: +370 5 2755224
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
45

Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <mēnesis GGGG>
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http/www,ema.europa.eu.

46

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (Clopidogrelum) un 75 mg acetilsalicilskābes (ASS) (Acidum acetylsalicylicum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viena apvalkotā tablete satur 7 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Viena apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) (Clopidogrelum) un 100 mg acetilsalicilskābes (ASS) (Acidum acetylsalicylicum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Viena apvalkotā tablete satur 8 mg laktozes un 3,3 mg hidrogenētas rīcineļļas.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Dzeltenas, ovālas, abpusēji viegli izliektas, ar iegravētu apzīmējumu “C75” vienā pusē un “A75” otrā pusē.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Gaišsārtas, ovālas, abpusēji viegli izliektas, ar iegravētu apzīmējumu “C75” vienā pusē un “A100” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
DuoPlavin indicēts sekundāru aterotrombotisku notikumu profilaksei pieaugušiem pacientiem, kuri jau lieto gan klopidogrelu, gan ASS. DuoPlavin ir zāles, kas satur fiksētu devu kombināciju terapijas turpināšanai šādos gadījumos:
• akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), ieskaitot pacientus, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences;
• akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu medikamentozi ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.
Sīkāku informāciju, lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktā.
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin jādod vienu reizi dienā pa 75 mg/75 mg
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin jādod vienu reizi dienā pa 75 mg/100 mg
DuoPlavin fiksētas devas kombināciju lieto pēc terapijas sākšanas ar klopidogrelu un ASS, tos lietojot atsevišķi, un tā aizstāj atsevišķos klopidogrela un ASS līdzekļus. - Pacientiem ar akūtu koronāro sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabilu stenokardiju
vai miokarda infarktu bez Q zoba): optimālais ārstēšanas ilgums nav formāli noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo ieguvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacientam var būt labvēlīga viena prettrombocītu līdzekļa lietošanas turpināšana.
- Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu ar ST segmenta pacēlumu: terapija jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja DuoPlavin lietošana tiek pārtraukta, pacientam var būt labvēlīga viena prettrombocītu līdzekļa lietošanas turpināšana.
Ja izlaista devas lietošanas reize: - Pagājušas mazāk nekā 12 stundas pēc paredzētā lietošanas laika: pacientam nekavējoties
jāieņem deva un nākamā deva jāieņem parastā lietošanas laikā. - Pagājušas vairāk nekā 12 stundas: pacientam nākamā deva jālieto parastā lietošanas laikā un
nedrīkst lietot dubultu devu.
Pediatriskā populācija DuoPlavin drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam vēl nav noskaidrota. DuoPlavin nav ieteicams šai pacientu grupai.
Nieru darbības traucējumi DuoPlavin nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Terapeitiskā pieredze pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ šiem pacientiem DuoPlavin jālieto piesardzīgi.
Aknu darbības traucējumi DuoPlavin nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Terapeitiskā pieredze pacientiem ar vieglām līdz vidēji smagām aknu slimībām, kuriem var būt hemorāģiskās diatēzes ar asiņošanu, ir ierobežota (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tādēļ šiem pacientiem DuoPlavin jālieto piesardzīgi.
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. To var lietot kopā ar ēdienu, gan bez tā.
4.3. Kontrindikācijas
Sakarā ar abu aktīvo vielu klātbūtni zāļu sastāvā, DuoPlavin ir kontrindicēts gadījumos, kad pacientam ir: • paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām un/vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām
palīgvielām; • smagi aknu darbības traucējumi;
3

• aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, peptiska čūla vai intrakraniāla asiņošana.
Turklāt sakarā ar to, ka preparāts satur ASS, tā lietošana ir kontrindicēta arī: • paaugstinātas jutības pret nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) un astmas sindroma,
rinīta un deguna polipu gadījumā. Pacientiem ar jau esošu mastocitozi, kam acetilsalicilskābes lietošana var izraisīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas (ietverot cirkulatoru šoku ar pietvīkumu, hipotensiju, tahikardiju un vemšanu; • smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss <30 ml/min); • grūtniecības trešajā trimestrī (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošana un hematoloģiski traucējumi Asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ, ja ārstēšanas laikā rodas klīniskie simptomi, kas liecina par asiņošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu), nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas atbilstošas analīzes. Kā divējādas iedarbības prettrombocītu līdzeklis DuoPlavin jālieto uzmanīgi pacientiem, kam var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kas saņem ārstēšanu ar citiem NPL, tostarp arī Cox-2 inhibitoriem, selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) vai citām zālēm, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku, piemēram, pentoksifilīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijas. Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacientiem pirms jebkādas ķirurģiskas iejaukšanās plānošanas un pirms jebkuru jaunu zāļu lietošanas jāinformē ārstus un zobārstus, ka viņi lieto DuoPlavin. Ja nepieciešama plānveida operācija, divkāršas prettrombotiskas terapijas nepieciešamība jāpārskata un jāapsver viena prettrombocītu līdzekļa lietošana. Ja pacientiem īslaicīgi jāpārtrauc prettrombocītu terapija, DuoPlavin lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas.
DuoPlavin pagarina asiņošanas laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).
Pacientiem jāpaskaidro, ka DuoPlavin lietošanas laikā asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par jebkādu neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģiskiem simptomiem, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls traucējums, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.
Iegūta hemofīlija Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūtu hemofīliju. Gadījumos, kad apstiprināta izolēta aktivētā parciālā tromboplastīna laika (APTL) pagarināšanās, ar vai bez asiņošanas, jāņem vērā iegūtas hemofīlijas iespējamība. Pacienti, kam apstiprināta iegūtas hemofīlijas diagnoze, jāpārvalda un jāārstē speciālistiem un jāpārtrauc klopidogrela lietošana.
Nesena, tranzitora išēmijas lēkme vai insults Ir pierādīts, ka pacientiem ar nesenu, tranzitoru išēmijas lēkmi vai insultu, kuriem pastāv liels atkārtotu išēmijas lēkmju risks, ASS un klopidogrela kombinācijas lietošana pastiprina spēcīgu asiņošanu. Tādēļ, izņemot klīniskus apstākļus, kad ir pierādīts, ka šī kombinācija sniedz ieguvumu, šāda terapijas shēmas papildināšana ir jāveic piesardzīgi.
4

Citohroms P450 2C19 (CYP2C19) Farmakoģenētiskā ietekme: pacientiem, kas ir vāji CYP2C19 metabolizētāji, ieteikto klopidogrela devu lietošanas laikā veidojas mazāk klopidogrela aktīvā metabolīta un novēro vājāku ietekmi uz trombocītu funkciju. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, sagaidāms, ka zāles, kas inhibē šī enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaikus lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktā CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
CYP2C8 substrāti Piesardzība jāievēro pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar klopidogrelu un zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Krusteniskas reakcijas starp tiēnpiridīniem Jānoskaidro pacienta anamnēze attiecībā uz paaugstinātu jutību pret tiēnpiridīna grupas zālēm (piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prazugrelu), jo ziņots par krusteniskām reakcijām saistībā ar tiēnpiridīnu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tiēnpiridīni var izraisīt vieglas līdz smagas alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumus, angioedēmu vai hematoloģiskas krusteniskās reakcijas, piemēram, trombocitopēniju un neitropēniju. Pacientiem, kuriem iepriekš attīstījusies alerģiska un/vai hematoloģiska reakcija pret vienu no tiēnpiridīniem, var būt paaugstināts tādas pašas vai citas reakcijas risks pret citu tiēnpiridīnu. Jānovēro, vai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta alerģija pret tiēnpiridīniem, nerodas paaugstinātas jūtības pazīmes.
ASS dēļ piesardzība nepieciešama • pacientiem, kuru anamnēzē ir astma vai alerģiska rakstura traucējumi, jo šie pacienti ir
pakļauti lielākam paaugstinātas jutības reakciju riskam; • pacientiem ar podagru, jo nelielas ASS devas palielina urātu koncentrāciju; • bērniem līdz 18 gadu vecumam pastāv iespējama saistība starp ASS lietošanu un Reija
sindromu. Reija sindroms ir ļoti reta slimība, kas var būt letāla; • šīs zāles pacientiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6FD) deficītu jālieto stingrā
medicīniskā uzraudzībā hemolīzes riska dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu); • ja vienlaikus ar ASS lieto alkoholu, tas var palielināt kuņģa-zarnu trakta bojājuma risku.
Pacienti jābrīdina par kuņģa-zarnu trakta bojājumu un asiņošanas risku, vienlaicīgi lietojot klopidogrelu, ASS un alkoholu, īpaši, ja alkohols tiek lietots hroniski un lielos daudzumos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakts (KZT) DuoPlavin piesardzīgi jālieto pacientiem, kuru anamnēzē ir peptiska čūla, kuņģa–zarnu trakta asiņošana vai viegli simptomi KZT augšējā daļā, jo tos var būt izraisījusi kuņģa čūla, sakarā ar ko ir iespējama kuņģa asiņošana. Ir iespējamas nevēlamas blakusparādības KZT, tostarp arī sāpes kuņģī, grēmas, slikta dūša un vemšana. Ir iespējama arī KZT asiņošana. Vieglus simptomus KZT, piemēram, dispepsiju, novēro bieži un tie var parādīties jebkurā terapijas stadijā. Ārstam nepārtraukti ir jābūt uzmanīgam attiecībā uz KZT čūlu un asiņošanas pazīmēm pat tad, ja agrāk simptomi KZT nav bijuši. Pacientiem ir jāpastāsta par KZT novērojamo nevēlamo blakusparādību pazīmēm un simptomiem, kā arī par to, kā rīkoties gadījumā, ja tie parādās. (Skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto nikorandilu un NPL, tai skaitā ASS un LAS, ir palielināts smagu komplikāciju, piemēram, kuņģa un zarnu trakta čūlas, plīsuma un asiņošanas, risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgvielas DuoPlavin satur laktozi. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju, nedrīkst lietot šīs zāles.
5

Šīs zāles satur arī hidrogenētu rīcineļļu, kas var izraisīt gremošanas traucējumus un caureju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku: iespējamās papildinošās iedarbības dēļ ir palielināts asiņošanas risks. Zāles, kas rada asiņošanas risku, vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Perorāli antikoagulanti Nav ieteicams vienlaikus lietot DuoPlavin un perorālus antikoagulantus, jo tie var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai gan pacientiem, kas ilgstoši ārstēti ar varfarīnu, klopidogrela lietošana pa 75 mg dienā neizmainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko normalizēto attiecību (INR), vienlaicīga klopidogrela un varfarīna lietošana palielina asiņošanas risku neatkarīgi ietekmētas hemostāzes dēļ.
Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori DuoPlavin uzmanīgi jālieto pacientiem, lietojot vienlaikus glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Heparīns Ar veseliem cilvēkiem veiktajā klīniskajā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp DuoPlavin un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ, vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trombolītiskie līdzekļi Klopidogrela, fibrīna vai nefibrīna specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu vienlaikus lietošanas drošumu vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu). Citu trombolītisko līdzekļu un DuoPlavin vienlaikus lietošanas drošums formāli nav noteikts, tādēļ ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
NPL Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskajā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ. Tādēļ vienlaicīga NPL, arī Cox-2 inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Eksperimentāli dati liecina, ka ibuprofēns var inhibēt mazas devas aspirīna ietekmi uz trombocītu agregāciju, ja tos lieto vienlaikus. Tomēr, tā kā šo datu ir maz un pastāv neskaidrība par ex vivo datu attiecināšanu uz klīniskiem gadījumiem, tas nozīmē, ka nevar izdarīt skaidrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un netiek uzskatīts, ka var būt klīniski saistīta ietekme pēc neregulāras ibuprofēna lietošanas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Metamizols Vienlaicīgi lietots metamizols var samazināt ASS ietekmi uz trombocītu agregāciju. Tādēļ pacientiem, kas lieto mazas devas ASS kardioprotekcijai, šī kombinācija jālieto piesardzīgi.
SSAI Tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, lietojot SSAI vienlaicīgi ar klopidogrelu, jāievēro piesardzība.
Citas vienlaikus ar klopidogrelu lietotas zāles Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaikus lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
6

Zāles, kas ir stipri vai vidēji stipri CYP2C19 inhibitori, ir, piemēram omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, karbamazepīns un efavirenzs.
Protonsūkņa inhibitori (PSI) 80 mg lielu omeprazola devu lietošana vienu reizi dienā vienlaikus ar klopidogrelu vai ar 12 stundas ilgu starplaiku starp abu zāļu lietošanu par 45% (piesātinošās devas gadījumā) un 40% (balstdevas gadījumā) samazināja aktīvā metabolīta iedarbības intensitāti. Šī samazināšanās bija saistīta ar trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par 39% (piesātinošās devas gadījumā) un 21% (balstdevas gadījumā). Paredzams, ka esomeprazola mijiedarbība ar klopidogrelu ir līdzīga.
Novērojumu rakstura un klīnisko pētījumu laikā aprakstītie dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko nozīmi saistībā ar smagiem sirds – asinsvadu notikumiem ir pretrunīgi. Piesardzības dēļ vienlaicīga omeprazola vai esomeprazola lietošana nav vēlama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot pantoprazolu vai lansoprazolu, metabolīta iedarbības intensitāte samazinās mazāk izteikti. Vienlaikus lietojot pa 80 mg pantoprazola vienu reizi dienā, aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinās par 20% (piesātinošās devas gadījumā) un 14% (balstdevas gadījumā). Tas bija saistīts ar vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par attiecīgi 15% un 11%. Šie rezultāti norāda, ka klopidogrelu var lietot vienlaikus ar pantoprazolu.
Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela prettrombocītu iedarbību.
Citas zāles Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas (FK) mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu vai estrogēnu.
Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.
Pētījuma CAPRIE laikā iegūtie dati norāda, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, ko metabolizē CYP2C9, var droši ordinēt vienlaikus ar klopidogrelu.
Zāles – CYP2C8 substrāti: konstatēts, ka klopidogrels veseliem brīvprātīgajiem pastiprina repaglinīda kopējo iedarbību. In vitro pētījumos novērots, ka repaglinīda kopējās iedarbības pastiprināšanos nosaka klopidogrela glikuronīda metabolīta izraisītā CYP2C8 inhibīcija. Koncentrācijas paaugstināšanās riska dēļ plazmā klopidogrels un zāles, kas galvenokārt tiek izvadītas CYP2C8 metabolisma ceļā (piemēram, repaglinīds, paklitaksels), vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas vienlaikus ar ASS lietotas zāles Ir aprakstīta šādu zāļu mijiedarbība ar ASS:
Urikozūriskie līdzekļi (benzbromarons, probenecīds, sulfīnpirazons) Jāievēro piesardzība, jo sakarā ar konkurējošu urīnskābes elimināciju ASS var inhibēt urikozūrisko preparātu iedarbību.
7

Metotreksāts Sakarā ar ASS klātbūtni metotreksāts, lietojot par 20 mg nedēļā lielāku devu, vienlaikus ar DuoPlavin ir jālieto piesardzīgi, jo tas var inhibēt metotreksāta nieru klīrensu, kas var izraisīt toksisku ietekmi uz kaulu smadzenēm.
Tenofovīrs Tenofovīra disoproksila fumarāta lietošana vienlaikus ar NPL var palielināt nieru mazspējas risku.
Valproiskābe Vienlaikus lietojot salicilātus un valproiskābi, var būt samazināta valproiskābes saistīšanās ar olbaltumvielām un valproiskābes metabolisma inhibīcija, kā rezultātā var būt palielināta kopējā un nesaistītas valproiskābes koncentrācija serumā.
Vējbaku vakcīna Sešu nedēļu garumā pēc vējbaku vakcīnas saņemšanas pacientiem nav ieteicams lietot salicilātus. Ziņots par Reija sindroma gadījumiem pēc salicilātu lietošanas vējbaku infekcijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Acetazolamīds Salicilātus lietojot vienlaikus ar acetazolamīdu, jāievēro piesardzība, jo ir palielināts metabolās acidozes risks.
Nikorandils Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto nikorandilu un NPL, tai skaitā ASS un LAS, ir palielināts smagu komplikāciju, piemēram, kuņģa un zarnu trakta čūlas, plīsuma un asiņošanas, risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Cita mijiedarbība ar ASS Aprakstīts, ka ar ASS, lietojot lielākas devas, kurām ir pretiekaisuma iedarbība, mijiedarbojas šādas zāles: angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, fenitoīns, bēta blokatori, diurētiskie līdzekļi un perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi.
Alkohols Ja vienlaikus ar ASS lieto alkoholu, tas var palielināt kuņģa-zarnu trakta bojājuma risku. Pacienti jābrīdina par kuņģa-zarnu trakta bojājumu un asiņošanas risku, vienlaicīgi lietojot klopidogrelu, ASS un alkoholu, īpaši, ja alkohols tiek lietots hroniski un lielos daudzumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Cita mijiedarbība ar klopidogrelu un ASS Vairāk nekā 30 000 pacientiem, kuri tika iekļauti klopidogrela un ASS kombinācijas klīniskajos pētījumos un saņēma līdz 325 mg lielas balstdevas vienlaikus ar daudzām citām zālēm, tostarp arī diurētiskos līdzekļus, bēta blokatorus, AKE inhibitorus, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošos līdzekļus, koronāros asinsvadus paplašinošus līdzekļus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp arī insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, nekādi pierādījumi par klīniski nozīmīgām nevēlamām blakusparādībām netika iegūti.
Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar DuoPlavin un dažām pacientiem ar aterotrombotisku slimību bieži lietotām zālēm nav veikti.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pieejami klīniski dati par DuoPlavin lietošanu grūtniecības laikā. DuoPlavin nedrīkst lietot grūtniecības pirmo divu trimestru laikā, ja vien sievietes klīniskais stāvoklis neprasa ārstēšanu ar klopidogrelu/ASS.
ASS dēļ DuoPlavin kontrindicēts grūtniecības trešā trimestra laikā.
8

Klopidogrels Tā kā klīniski dati par klopidogrela iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami, piesardzības dēļ grūtniecības laikā klopidogrelu labāk nelietot.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar grūsnību, embrija/augļa attīstību, atnešanos vai attīstību pēc atnešanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).
ASS Maza deva (līdz 100 mg dienā): Klīniskie pētījumi liecina, ka devas līdz 100 mg/dienā ierobežotai lietošanai dzemdniecībā īpašā uzraudzībā ir drošas.
Deva 100 – 500 mg dienā Nav pietiekamas klīniskas pieredzes par devu 100 – 500 mg dienā lietošanu. Tādēļ turpmākie ieteikumi par 500 mg dienā un lielākām devām attiecas arī uz šīm devām.
Deva 500 mg dienā un lielāka Prostaglandīnu sintēzes inhibēšana var nevēlami ietekmēt grūtniecību un/vai embrija/augļa attīstību. Epidemioloģisku pētījumu dati liecina par palielinātu spontānu abortu, sirds patoloģiju un gastrošīzes risku pēc prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošanas agrīnas grūtniecības laikā. Kardiovaskulāru patoloģiju absolūtais risks palielinājās no mazāk par 1% līdz apmēram 1,5%. Uzskata, ka risks palielinās līdz ar devu un ārstēšanas ilgumu. Dzīvniekiem prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošana radīja toksisku ietekmi uz reproduktīvo sistēmu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdz 24. amenorejas nedēļai (5. grūtniecības mēnesis) acetilsalicilskābi nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Ja acetilsalicilskābi lieto sieviete, kas mēģina panākt grūtniecības iestāšanos vai līdz 24. amenorejas nedēļai (5. grūtniecības mēnesis), jālieto iespējami vismazāko devu un visīsāko ārstēšanas laiku.
No sestā grūtniecības mēneša visi prostaglandīnu sintēzes inhibitori var radīt: • auglim:
o kardiopulmonālu toksicitāti (ar priekšlaicīgu ductus arteriosus slēgšanos un plaušu hipretensiju);
o nieru disfunkciju, kas var progresēt par nieru mazspēju ar oligohidramniozi;
• mātei grūtniecības beigās un jaundzimušajam: • iespējamu asiņošanas laika pagarināšanos, prettrombocītu iedarbību, kas var rasties pat pēc ļoti mazu devu lietošanas; • dzemdes kontrakciju kavēšanu, kas aizkavē vai pagarina dzemdības.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai klopidogrels izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātes pienā. Zināms, ka ASS nelielā dauduzmā izdalās mātes pienā cilvēkam. Ārstēšanas laikā ar DuoPlavin bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte Nav datu par DuoPlavin ietekmi uz fertilitāti. Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrels neietekmēja fertilitāti. Nav zināms, vai ASS deva DuoPlavin sastāvā ietekmē fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
DuoPlavin neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz.
9

4.8. Nevēlamās blakusparādības Kopsavilkums par drošumu Klopidogrela drošums vērtēts vairāk nekā 42 000 pacientu, kas piedalījās klīniskajos pētījumos, tostarp vairāk nekā 30 000 pacientu, kuri ir ārstēti ar klopidogrelu kombinācijā ar ASS un vairāk nekā 9000 pacientu, kuri ir ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Tālāk aprakstītas četros lielos - CAPRIE (pētījums, kura laikā tika salīdzināta klopidogrela monoterapija un ASS lietošana), CURE, CLARITY un COMMIT (pētījumi, kuru laikā klopidogrela un ASS kombinācija tika salīdzināta ar ASS monoterapiju) - pētījumos novērotās klīniski nozīmīgās blakusparādības. CAPRIE pētījumā kopumā klopidogrela 75 mg dienas devas ietekme līdzinājās 325 mg ASS dienā neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Papildu klīnisko pētījumu pieredzei saņemti spontāni ziņojumi par blakusparādībām. Asiņošana ir biežākā blakusparādība gan klīniskajos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kur par to tika ziņots galvenokārt pirmā ārstēšanas mēneša laikā. CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas sastopamība bija 9,3 %. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela un ASS grupā bija līdzīga. CURE pētījumā, lietojot klopidogrelu un ASS, nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā 5 dienas pirms operācijas. Pacientiem, kas turpināja terapiju 5 dienu laikā līdz šuntēšanas operācijai, notikumu biežums bija 9,6 % klopidogrela un ASS grupā un 6,3 % ASS grupā. CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela un ASS grupā pret tikai ASS grupu. Masīvas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu. COMMIT pētījumā masīvas necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija zems un līdzīgs abās grupās. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās lakusparādības, kas novērotas klopidogrela monoterapijas laikā, lietojot tikai ASS* vai klopidogrelu kopā ar ASS, klīniskos pētījumos vai par kurām saņemti spontāni ziņojumi, norādītas tabulā. To sastopamības biežums noteikts, izmantojot šādas definīcijas: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
10

Orgānu sistēmas grupa Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti, nezināmi

Trombocitopēnija, Neitropēnija, arī

leikopēnija,

smaga

eozinofīlija

neitropēnija

Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) (skatīt 4.4. apakšpunktu), kaulu smadzeņu mazspēja*, aplastiska anēmija, pancitopēnija, bicitopēnija*, agranulocitoze, smaga trombocitopēnija, iegūta A hemofīlija, granulocitopēnija, anēmija, hemolītiskā anēmija pacientiem ar glikozes-6fosfāta dehidrogenāzes (G6FD) deficītu (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Kounis sindroms (vazospastiska alerģiska stenokardija/alerģisks miokarda infarkts) saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret acetilsalicilskābi* vai klopidogrelu**
Anafilaktisks šoks*, seruma slimība, anafilaktoīdas reakcijas, krusteniska zāļu paaugstinātas jutības reakcija pret tiēnpiridīniem (piemēram, tiklopidīnu, prazugrelu) (skatīt 4.4. apakšpunktu)**, insulīna autoimūnais sindroms, kas var izraisīt smagu hipoglikēmiju, īpaši pacientiem ar HLA DRA4 apakštipu (biežāk sastopams japāņu populācijā)**, pārtikas alerģijas simptomu paasināšanās*
Hipoglikēmija*, podagra* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Halucinācijas, apjukums

Intrakraniāla asiņošana (ziņots par dažiem letāliem gadījumiem, īpaši gados vecākiem cilvēkiem), galvassāpes, parestēzija, reibonis

Garšas sajūtas pārmaiņas, ageizija

11

Orgānu sistēmas grupa Acu bojājumi

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hematoma

Retāk

Reti

Acu asiņošana (konjunktīvas, acs ābola, tīklenes)
Vertigo

Elpošanas

Deguna

sistēmas

asiņošana

traucējumi,

krūšu kurvja un

videnes slimības

Kuņģa-zarnu Kuņģa- Kuņģa čūla un Retroperitoneāla

trakta traucējumi zarnu trakta divpadsmitpirkstu asiņošana

asiņošana, zarnas čūla,

caureja, gastrīts, vemšana,

sāpes

slikta dūša,

vēderā, aizcietējums,

dispepsija meteorisms

Ļoti reti, nezināmi
Dzirdes zudums* vai troksnis ausīs*
Smaga asiņošana, operācijas brūces asiņošana, vaskulīts (arī Henoha-Šēnleina purpura*), hipotensija Elpceļu asiņošana (asins spļaušana, plaušu asiņošana), bronhu spazmas, intersticiāls pneimonīts, eozinofīlā pneimonija, nekardiogēniska plaušu tūska ilgstošas lietošanas gadījumā un saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret acetilsalicilskābi* Kuņģa-zarnu trakta un retroperitoneāla asiņošana ar letālu iznākumu, pankreatīts. Bojājumi kuņģa-zarnu trakta augšdaļā (ezofagīts, barības vada čūla, perforācija, erozīvs gastrīts, erozīvs duodenīts; kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla/perforācija*; bojājumi kuņģa-zarnu trakta apakšējā daļā (tievās [jejunum un ileum] un resnās [colon un rectum] zarnas čūla, kolīts un zarnas plīsums)*; simptomi kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā*, piemēram, gastralģija (skatīt 4.4. apakšpunktu); šīs ar ASS lietošanu saistītās KZT reakcijas var būt ar asiņošanu vai bez tās un var rasties, lietojot jebkādu acetilsalicilskābes devu, neatkarīgi no tā, vai pacientiem ir vai nav nopietni KZT anamnēzē vai to brīdinošie simptomi*. Kolīts (arī čūlains vai limfocitārs kolīts), stomatīts, akūts pankreatīts saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret acetilsalicilskābi*

12

Orgānu

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti, nezināmi

sistēmas grupa

Aknu un/vai

Akūta aknu mazspēja, aknu

žults izvades

bojājums, galvenokārt

sistēmas

hepatocelulārs*, hepatīts,

traucējumi

aknu enzīmu līmeņa

paaugstināšanās*, izmainīti

aknu funkcionālo testu

rezultāti, hronisks hepatīts*

Ādas un

Zilumi

Izsitumi, nieze,

Bulozs dermatīts (toksiska

zemādas audu

ādas asiņošana

epidermāla nekrolīze,

bojājumi

(purpura)

Stīvensa-Džonsona sindroms,

erythema multiforme, akūta

ģeneralizēta eksantematoza

pustuloze (AĢEP)),

angioneirotiska tūska, zāļu

izraisīts paaugstinātas jutības

sindroms, zāļu izraisīti

izsitumi ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiem

(DRESS - drug rash with

eosinophilia and systemic

symptoms), eritematozi vai

eksfoliatīvi izsitumi, nātrene,

ekzēma, lichen planus, fiksēti

izsitumi*

Reproduktīvās

Ginekomastija

sistēmas

traucējumi un

krūts slimības

Skeleta-muskuļu

Skeleta-muskuļu asiņošana

un saistaudu

(hemartroze), artrīts,

sistēmas

artralģija, mialģija

bojājumi

Nieru un

Hematūrija

Nieru mazspēja*, akūta nieru

urīnizvades

funkciju pavājināšanās (īpaši

sistēmas

pacientiem ar esošu nieru

traucējumi

bojājumu, sirds

dekompensāciju, nefrītisku

sindromu vai vienlaicīgu

ārstēšanu ar diurētiskiem

līdzekļiem)*,

glomerulonefrīts, kreatinīna

līmeņa palielināšanās asinīs

Vispārēji

Asiņošana

Drudzis, tūska*

traucējumi un dūriena

reakcijas

vietā

ievadīšanas vietā

Izmeklējumi

Pagarināts

asinsteces laiks,

samazināts

neitrofīlo liekocītu

skaits, samazināts

trombocītu skaits

* Pēc publicētās informācijas par ASS ar biežumu, kas “nav zināms”.

** Informācija attiecas uz klopidogrelu ar biežumu “nav zināms”.

13

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klopidogrels Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana. Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.
ASS Šādi simptomi saistīti ar vidēji smagu pārdozēšanu: reibonis, galvassāpes, troksnis ausīs, apjukums un kuņģa-zarnu trakta simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes kuņģī). Smagas saindēšanās gadījumā rodas smagi skābju-bāzu līdzsvara traucējumi. Sākotnēja hiperventilācija rada respiratoru alkalozi. Pēc tam rodas respiratora acidoze elpošanas centra nomākuma dēļ. Metaboliska acidoze arī rodas salicilātu dēļ. Ņemot vērā, ka bērniem, zīdaiņiem un maziem bērniem bieži konstatē tikai vēlīnu intoksikācijas stadiju, viņiem parasti jau ir attīstījusies acidozes stadija.
Var rasties arī šādi simptomi: hipertermija un svīšana, kas rada dehidratāciju, nemiers, krampji, halucinācijas un hipoglikēmija. Nervu sistēmas nomākums var izraisīt komu, kardiovaskulāru kolapsu un elpošanas apstāšanos. Letāla acetilsalicilskābes deva ir 25 – 30 g. Salicilātu koncentrācija plazmā virs 300 mg/l (1,67 mmol/l) liecina par saindēšanos.
ASS/klopidogrela fiksētas devas kombinācijas pārdozēšana var būt saistīta ar palielinātu asiņošanas un turpmāku asiņošanas komplikāciju rašanos klopidogrela un ASS farmakoloģiskas darbības dēļ.
Akūtas un hroniskas acetilsalicilskābes pārdozēšanas gadījumā var rasties nekardiogēniska plaušu tūska (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja norīta toksiskā deva, nepieciešama hospitalizācija. Vidēji smagas saindēšanās gadījumā var mēģināt izraisīt vemšanu; ja tas neizdodas, jāveic kuņģa skalošana. Tad lieto aktivētu ogli (adsorbents) un nātrija sulfātu (caurejas līdzeklis). Indicēta urīna alkalizēšana (250 mmol nātrija hidrogēnkarbonāta 3 stundās), kamēr tiek kontrolēts urīna pH. Smagas pārdozēšanas gadījumā priekšroka dodama ārstēšanai ar hemodialīzi. Citas saindēšanās pazīmes ārstē simptomātiski.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiski līdzekļi, trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC30
Darbības mehānisms
Klopidogrels ir pirmszāles, kuru viens metabolīts inhibē trombocītu agregāciju. Lai veidotos aktīvais metabolīts, kas inhibē trombocītu agregāciju, klopidogrelu jāmetabolizē CYP450 enzīmiem. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi nomāc adenozīna difosfāta (ADF) saistīšanos ar tā trombocītu P2Y12 receptoru un turpmāku ADF pastarpinātu glikoproteīna GPIIb/IIIa kompleksa aktivāciju, tādējādi nomācot trombocītu agregāciju. Neatgriezeniskas saistīšanās dēļ zāļu iedarbībai pakļautie trombocīti tiek ietekmēti uz visu to atlikušo mūžu (apmēram 7 – 10
14

dienas), un trombocītu funkcija normalizējas ar ātrumu, kas atbilst trombocītu apritei. Trombocītu agregācija, ko ierosina nevis ADF, bet citi agonisti, arī tiek inhibēta, bloķējot trombocītu aktivēšanas pastiprināšanos ar atbrīvoto ADF.
Tā kā aktīvo metabolītu veido CYP450 enzīmi, no kuriem daži ir polimorfiski vai tos inhibē citas zāles, ne visiem pacientiem būs atbilstoša trombocītu inhibīcija.
Farmakodinamiskā iedarbība
Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara koncentrācijā vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots, lietojot 75 mg dienā, ir 40 – 60 %. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Acetilsalicilskābe inhibē trombocītu agregāciju, neatgriezeniski nomācot prostaglandīnu ciklooksigenāzes aktivitāti un tādējādi inhibējot trombocītu agregāciju un asinsvadu sašaurināšanos ierosinošā tromboksāna A2 veidošanos. Šāda iedarbība ilgst visu trombocīta dzīves laiku.
Eksperimentāli dati liecina, ka ibuprofēns var inhibēt mazas devas aspirīna ietekmi uz trombocītu agregāciju, ja tos lieto vienlakus. Vienā pētījumā, kurā viena ibuprofēna 400 mg deva tika lietota 8 stundas pirms ātras darbības aspirīna devas (81 mg) vai 30 minūšu laikā pēc tās lietošanas, pavājinājās ASS ietekme uz tromboksāna veidošanos vai trombocītu agregāciju. Tomēr, tā kā šo datu ir maz un pastāv neskaidrība par ex vivo datu attiecināšanu uz klīniskiem gadījumiem, tas nozīmē, ka nevar izdarīt skaidrus secinājumus par regulāru ibuprofēna lietošanu un netiek uzskatīts, ka var būt klīniski saistīta ietekme pēc neregulāras ibuprofēna lietošanas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klopidogrela un ASS kombinācijas drošums un efektivitāte ir vērtēta 3 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 61 900 pacientiem: CURE, CLARITY un COMMIT pētījumos klopidogrels un ASS tika salīdzināts ar tikai ASS lietošanu, zāles lietojot kombinācijā ar citu standarta terapiju.
CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju lēkmes sākuma krūšu kurvī vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti randomizēti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N = 6259) un ASS (75 – 325 mg vienu reizi dienā) vai tikai ASS (N = 6303) un citus standarta terapijas līdzekļus. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6 %) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90 % pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un ASS un tikai ASS grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.
Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3 %) klopidogrela un ASS grupā un 719 (11,4 %) ASS grupā – klopidogrela un ASS grupā relatīvais risks samazinājās (RRS) par 20 % (95% TI 10 – 28%; p = 0,00009); [relatīvā riska mazināšanās par 17 %, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, par 29 % – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA - percutaneous transluminal coronary angioplasty) ar vai bez stenta ievietošanas un par 10 % – ja tika veikta koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ)]. Jauni kardiovaskulāri traucējumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22 % (TI: 8,6, 33,4), 32 % (TI: 12,8, 46,4), 4 % (TI: –26,9, 26,7), 6 % (TI: – 33,5, 34,3) un 14 % (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 un 9 – 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela un ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt 4.4. apakšpunktu.).
15

Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3 %; TI: 24,3 %, 57, 5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2 %; TI: 6,5 %, 28,3 %).
Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5 %) klopidogrela un ASS grupā un 1187 (18,8 %) ASS grupā, klopidogrela un ASS grupā relatīvais risks samazinājās par 14 % (95 % TI 6 – 21 %, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi galvenokārt noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6 %) klopidogrela un ASS grupā un 363 (5,8 %) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.
Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti atbilda primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17 % kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2 %, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko-primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9 %. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošumu saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.
Pacientiem ar akūtu MI ar ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošība un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.
CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n = 1752) un ASS vai tikai ASS (n = 1739) (150 – 325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 – 162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts līdz 8. dienai vai izrakstīšanai no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7 % sieviešu un 29,2 % pacientu ≥ 65 gadu vecuma. 99,7 % visu pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7 %, fibrīna nespecifiskus: 31,1 %), 89,5 % - heparīnu, 78,7 % bēta blokatorus, 54,7 % AKE inhibitorus un 63 % - statīnus.
Piecpadsmit procenti (15 %) pacientu klopidogrela un ASS grupā un 21,7 % tikai ASS grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7 % un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36 % par labu klopidogrelam (95 % TI: 24 – 47 %; p < 0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.
Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n =22 961) un ASS (162 mg dienā) vai tikai ASS (n= 22 891) (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8 % sieviešu, 58,4 % pacientu ≥60 gadu vecumam (26 % ≥70 gadu vecumam) un 54,5 % pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.
Klopidogrels un ASS nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7 % (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9 % (p = 0,002), kas izteikts kā
16

absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5 % un 0,9 %. Šis ieguvums bija neatkarīgs no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.
P2Y12 inhibitoru deeskalācija AKS gadījumā Pāreja no spēcīgāka P2Y12 receptoru inhibitora uz klopidogrelu ar aspirīnu pēc akūtās fāzes AKS gadījumā ir vērtēta divos randomizētos, pētnieku sponsorētos (PS) pētījumos – TOPIC un TROPICAL-ACS, par kuriem ir pieejami dati par klīnisko iznākumu.
Klīniskais ieguvums no spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitoru tikagrelora un prazugrela lietošanas to pivotālajos pētījumos ir saistīts ar atkārtotu išēmisku notikumu (tostarp akūtas un subakūtas stenta trombozes (ST), miokarda infarkta (MI) un neatliekamas revaskularizācijas) skaita būtisku samazinājumu. Lai gan ieguvums bija konsekventi vērojams visā pirmajā gadā, izteiktāku atkārtotu išēmisku notikumu samazinājumu pēc AKS novēroja pirmajās dienās pēc ārstēšanas sākšanas. Turpretī post-hoc analīzēs tika pierādīts statistiski nozīmīgs asiņošanas riska pieaugums, lietojot spēcīgākas iedarbības P2Y12 inhibitorus, un tas radās galvenokārt uzturošās terapijas fāzē, pēc pirmā mēneša pēc AKS. TOPIC un TROPICAL-ACS plānojums bija veidots tā, lai pētītu, kā mazināt asiņošanas notikumus, vienlaikus saglabājot efektivitāti.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar AKS, kuriem bija nepieciešama PKI. Pacientiem, kuri lietoja aspirīnu un spēcīgākas iedarbības P2Y12 blokatoru un kuriem pēc viena mēneša nebija blakusparādību, tika noteikta pāreja uz fiksētas devas aspirīna un klopidogrela lietošanu (deeskalēta duālā antiagregantu terapija (de-escalated dual antiplatelet therapy, DAPT)) vai iesāktās zāļu terapijas shēmas turpināšana (nemainīta DAPT).
Kopumā analizēja datus par 645 no 646 pacientiem ar STEMI vai NSTEMI, vai nestabilu stenokardiju (deeskalēta DAPT (n=322); nemainīta DAPT (n=323)). Pēc viena gada apsekoja 316 pacientus (98,1%) no deeskalētās DAPT grupas un 318 pacientus (98,5%) no nemainītās DAPT grupas. Apsekošanas ilguma mediāna abām grupām bija 359 dienas. Raksturlielumi pētītajā kohortā abās grupās bija līdzīgi.
Primārais kombinētais vērtējamais parametrs, kas ietvēra kardiovaskulāru nāvi, insultu, neatliekamu revaskularizāciju un ≥2. pakāpes asiņošanu pēc BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritērijiem 1 gadu pēc AKS bija radies 43 pacientiem (13,4%) deeskalētās DAPT grupā un 85 pacientiem (26,3%) nemainītās DAPT terapijas grupā (p<0,01). Šo statistiski nozīmīgo atšķirību galvenokārt noteica mazāks asiņošanas gadījumu skaits, savukārt ziņotie išēmiskie vērtējamie parametri neatšķīrās (p=0,36), turpretī ≥2. pakāpes asiņošana pēc BARC kritērijiem deeskalētās DAPT grupā radās retāk (4,0%) nekā nemainītās DAPT terapijas grupā (14,9%, p<0,01). Asiņošanas notikumi, kas tika definēti kā atbilstoši jebkādai BARC pakāpei, radās 30 pacientiem (9,3%) deeskalētās DAPT grupā un 76 pacientiem (23,5%) nemainītās DAPT grupā (p<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Šajā randomizētajā, nemaskētajā pētījumā piedalījās 2610 biomarķieru pozitīvi pacienti ar AKS pēc veiksmīgas PKI. Pacientus randomizēja, lai viņi saņemtu vai nu 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 14. dienai) (n=1309), vai 5 vai 10 mg prazugrela dienā (no 0. līdz 7. dienai), pēc tam terapiju deeskalējot uz 75 mg klopidogrela dienā (no 8. līdz 14. dienai) (n=1309), ko lietoja kombinācijā ar ASS (<100 mg dienā). 14. dienā veica trombocītu darbības pārbaudi (TDP). Pacienti, kuri lietoja tikai prazugrelu, turpināja lietot šīs zāles 11,5 mēnešus.
Pacientiem, kuri saņēma deeskalēto terapiju, veica augstas trombocītu reaktivitātes (ATR) pārbaudi. Ja ATR vērtība bija ≥46 vienības, terapiju pacientiem eskalēja atpakaļ uz 5 vai 10 mg prazugrela dienā, ko lietoja 11,5 mēnešus; ja ATR vērtība <46 vienības, pacienti turpināja saņemt 75 mg klopidogrela dienā 11,5 mēnešus. Tādējādi vadītās deeskalācijas grupā bija pacienti, kuri lietoja vai nu prazugrelu (40%), vai klopidogrelu (60%). Visi pacienti turpināja lietot aspirīnu, un viņus novēroja vienu gadu.
17

Tika sasniegts primārais mērķa kritērijs (kombinēta KV nāves, MI, insulta un ≥2. pakāpes asiņošanas atbilstoši BARC kritērijiem sastopamība 12 mēnešu laikā), pierādot vismaz līdzvērtīgu efektu – atbilstošu notikumu pieredzēja deviņdesmit pieci pacienti (7%) vadītās deeskalācijas grupā un 118 pacienti (9%) kontroles grupā (vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0004). Vadītā deeskalācija neradīja palielinātu kopējo išēmisku notikumu risku (2,5% deeskalācijas grupā vs. 3,2% kontroles grupā; vismaz līdzvērtīga efekta p vērtība = 0,0115), nedz arī galvenā sekundārā mērķa kritērija, proti, ≥2. pakāpes asiņošanas pēc BRAC klasifikācijas risku ((5%) deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 6% kontroles grupā (p=0,23)). Visu asiņošanas notikumu (1. līdz 5. pakāpe pēc BARC klasifikācijas) kopējā sastopamība bija 9% (114 notikumi) vadītās deeskalācijas grupā, salīdzinot ar 11% (137 notikumi) kontroles grupā (p=0,14).
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par DuoPlavin visās pediatriskās populācijas apakšgrupās koronāras aterosklerozes ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Klopidogrels Uzsūkšanās Pēc vienas un atkārtotu 75 mg iekšķīgas lietošanas dienā klopidogrels ātri uzsūcas. Nemainīta klopidogrela maksimālais līmenis plazmā (apmēram 2,2 – 2,5 ng/ml pēc vienas 75 mg iekšķīgas devas lietošanas) tika sasniegts apmēram 45 minūtes pēc devas lietošanas. Spriežot pēc urīnā izvadītiem klopidogrela metabolītiem, uzsūcas vismaz 50%.
Izkliede Klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvais) metabolīts in vitro atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). Saistīšanās in vitro nav piesātinoša plašās koncentrācijas robežās.
Biotransformācija Klopidogrels tiek plaši metabolizēts aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts divos galvenos metabolisma ceļos: vienā darbojas esterāzes un notiek hidrolīze par neaktīvu karboksilskābes atvasinājumu (85% no apritē esošiem metabolītiem), otrā darbojas daudzi P450 citohromi. Klopidogrels vispirms tiek metabolizēts par 2-okso-klopidogrela starpmetabolītu. Turpmākā 2-okso-klopidogrela starpmetabolīta metabolismā rodas aktīvs metabolīts, klopidogrela tiola atvasinājums. Aktīvo metabolītu veido pārsvarā CYP2C19, piedaloties arī vairākiem citiem CYP enzīmiem, piemēram, CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās pie trombocītu receptoriem, inhibējot trombocītu agregāciju.
Pēc 300 mg lielas vienreizējas piesātinošās klopidogrela devas aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes augstāka par to, ko novēro pēc četras dienas ilgas 75 mg lielas balstdevas lietošanas. Cmax iestājas aptuveni 30 - 60 minūtes pēc devas ieņemšanas.
Eliminācija Pēc iekšķīgi lietotas 14C marķētas klopidogrela devas vīriešiem apmēram 50% tika izvadīti urīnā un apmēram 46% izkārnījumos 120 stundu laikposmā pēc devas lietošanas. Pēc vienas 75 mg perorālas devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir apmēram 6 stundas. Galvenā apritē esošā (neaktīvā) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 stundas pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.
Farmakoģenētiskā ietekme CYP2C19 ir saistīts gan ar aktīvā metabolīta, gan 2-oksoklopidogrela starpmetabolīta veidošanos. Kā noteikts, vērtējot trombocītu agregāciju ex vivo, klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika un prettrombocītu iedarbība atšķiras atkarīgi no CYP2C19 genotipa.
18

CYP2C19*1 alēle atbilst pilnīgi funkcionējošam metabolismam, kamēr CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles atbilst nefunkcionējošam metabolismam. Starp visiem baltās rases un 99% aziātu rases vājo metabolizētāju uz CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido lielāko daļu alēļu ar pavājinātu funkciju. Citas alēles, kas saistītas ar vājāku metabolismu vai tā trūkumu, ir sastopamas retāk un ietver CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8. Persona ar vāja metabolizētāja statusu būs raksturīga ar divām iepriekš minētajām nefunkcionējošajām alēlēm. Saskaņā ar publicētajiem datiem, vājo CYP2C19 metabolizētāju genotipa sastopamība starp baltās rases pārstāvjiem, melnādainajiem un ķīniešiem ir attiecīgi aptuveni 2%, 4% un 14%. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Krustotā pētījumā ar 40 veseliem cilvēkiem, no kuriem pa 10 bija no katras no četrām (ultrastraujo, plašo, vidējo un vājo) CYP2C19 metabolizētāju grupas, tika vērtēta farmakokinētika un antiagreganta atbildreakcija, 5 dienas lietojot 300 mg, pēc tam pa 75 mg dienā, vai 600 mg, pēc tam pa 150 mg dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos). Nozīmīgas aktīvā metabolīta iedarbības intensitātes un vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas (TAI) atšķirības starp ultrastraujajiem, plašajiem un vidējiem metabolizētājiem netika novērotas. Salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem, vājo metabolizētāju organismā aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās par 63 – 71%. Pēc 300 mg/75 mg devu shēmas lietošanas vājajiem metabolizētājiem antiagregantu atbildreakcija bija vājāka un vidējā TAI (5 M ADF) bija 24% (pēc 24 stundām) un 37% (5. dienā), salīdzinot ar 39% (pēc 24 stundām) un 58% (5. dienā) TAI plašajiem metabolizētājiem un 37% (pēc 24 stundām) un 60% (5. dienā) vidējiem metabolizētājiem. Kad vājie metabolizētāji saņēma 600 mg/150 mg shēmu, aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte bija lielāka nekā izmantojot 300 mg/75 mg shēmu. Turklāt TAI bija 32% (pēc 24 stundām) un 61% (5. dienā), kas bija izteiktāka nekā vājajiem metabolizētājiem, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu, un bija līdzīga tai, ko novēroja citās CYP2C19 metabolizētāju grupās, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu. Klīnisko pētījumu rezultātā piemērota devu shēma šai pacientu populācijai nav noteikta.
Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem, metaanalīzes rezultāti, kas ietver sešus pētījumus par 335 ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem ar stabilu aktīvās vielas koncentrāciju organismā, ir pierādījuši, ka salīdzinājumā ar plašajiem metabolizētājiem vidējiem un vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinās par attiecīgi 28% un 72%, kamēr trombocītu agregācijas inhibīcija (5 M ADF) samazinās ar TAI intensitāti attiecīgi 5,9% un 21,4%.
CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, prospektīvi, randomizēti un kontrolēti nav pētīta. Ir bijušas daudzas retrospektīvas analīzes, tomēr lai vērtētu genotipa ietekmi uz pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, ir veikti šādi pētījumi: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) un ACTIVE-A (n = 601), kā arī daudzi publicēti grupu pētījumi.
Pētījuma TRITON-TIMI 38 un triju grupu pētījumu (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotājā pacientu grupā ar vidēju vai vāju metabolizētāju statusu sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju (nāves, miokarda infarktu un insultu) vai stentu trombozes gadījumu sastopamība bija lielāka nekā starp plašajiem metabolizētājiem.
Pētījumā CHARISMA un vienā grupas pētījumā (Simon) lielāka notikumu sastopamība tika novērota tikai starp vājajiem metabolizētājiem (salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem).
Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE-A un vienā grupas pētījumā (Trenk) ar metabolizētāju statusu saistīta lielāka gadījumu sastopamība netika novērota.
Lai konstatētu vājo metabolizētāju rezultātu atšķirības, neviena no šīm analīzēm nebija pietiekami plaša.
Īpašas pacientu grupas
Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šīm īpašām pacientu grupām nav zināma.
19

Nieru darbības traucējumi Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu pacientiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss no 5 līdz 15 ml/min) ADF ierosinātas trombocītu agregācijas inhibīcija bija vājāka (25%) nekā veseliem cilvēkiem novērota, tomēr asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā, novērotai. Bez tam visiem pacientiem klīniskā panesība bija laba.
Aknu darbības traucējumi Pēc atkārtotas 75 mg klopidogrela devas lietošanas katru dienu 10 dienas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ADF izraisītas trombocītu agregācijas inhibīcija bija līdzīga veseliem cilvēkiem novērotai. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās grupās.
Rase CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atbilstoši rasei/etniskai izcelsmei (skatīt „Farmakoģenētiska ietekme”). Literatūrā ir pārāk maz datu par Āzijas iedzīvotājiem, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko ietekmi uz klīnisko traucējumu iznākumu.
Acetilsalicilskābe (ASS) Uzsūkšanās Pēc DuoPlavin absorbcijas sastāvā esošā ASS hidrolizējas par salicilskābi un maksimālais salicilskābes līmenis plazmā tiek sasniegts 1 stundu pēc devas ieņemšanas, bet 1,5 – 3 stundas pēc ASS devas lietošanas līmenis plazmā praktiski nav nosakāms.
Izkliede ASS vāji saistās ar plazmas olbaltumiem un tās šķietamais izkliedes tilpums ir mazs (10 l). Vielas metabolīts, salicilskābe, ievērojami saistās ar plazmas olbaltumiem, tomēr tās saistība ir atkarīga no koncentrācijas (saistība nav lineāra). Ja koncentrācija ir neliela (<100 mikrogrami/ml), aptuveni 90 % salicilskābes ir saistīta ar albumīniem. Salicilskābe plaši izkliedējas visos organisma audos un šķidrumos, tostarp arī centrālajā nervu sistēmā, mātes pienā un augļa audos.
Biotransformācija un eliminācija DuoPlavin sastāvā ietilpstošā ASS plazmā ātri hidrolizējas par salicilskābi, kuras pusperioda ilgums pēc 75 - 100 mg lielas ASS devas ieņemšanas ir 0,3 - 0,4 stundas. Salicilskābe galvenokārt konjugējas aknās, veidojot salicilurīnskābi, fenola glikuronīdu un acilglikuronīdu, kā arī daudzus maznozīmīgus metabolītus. DuoPlavin sastāvā ietilpstošās salicilskābes plazmas pusperiods ilgst aptuveni 2 stundas. Salicilātu metabolisms ir piesātināms un, ja koncentrācija serumā ir augstāka, sakarā ar aknu ierobežoto spēju veidot salicilurīnskābi un fenola glikuronīdu, samazinās kopējais organisma klīrenss. Pēc toksiska lieluma devām (10−20 g), plazmas pusperioda ilgums var palielināties līdz vairāk nekā 20 stundām. Lielu ASS devu gadījumā salicilskābes eliminācija notiek atbilstoši nulles pakāpes kinētikai (t. i., eliminācijas ātrums ir pastāvīgs un atkarīgs no vielas koncentrācijas plazmā), bet šķietamais pusperiods ir 6 stundas vai vairāk. Neizmainītas preparāta aktīvās vielas ekskrēcija caur nierēm ir atkarīga no urīna pH vērtības. Urīna pH vērtībai palielinoties virs 6,5, brīvā salicilāta nieru klīrenss no <5 % palielinās līdz >80 %. Pēc terapeitisku devu lietošanas aptuveni 10 % vielas urīnā ir konstatēti salicilskābes formā, 75 % salicilurīnskābes formā, 10 % - salicilskābes fenola glikuronīda, bet 5 % - salicilskābes acilglikuronīda formā.
Ievērojot abu vielu farmakokinētiskās un metabolisma īpašības, klīniski nozīmīga FK mijiedarbība ir maz ticama.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Klopidogrels Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot klīnisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.
20

Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.
Tika ziņots arī par sliktu kuņģa panesamību (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana), kas bija žurkām un paviāniem pēc klopidogrela ļoti lielu devu lietošanas. Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kancerogēniskai iedarbībai.
Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.
Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēnisks ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās ar pienu. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.
Acetilsalicilskābe Atsevišķu devu pētījumos ir pierādīts, ka perorāli lietotas ASS toksicitāte ir zema. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ir pierādīts, ka, lietojot devas, kuru lielums ir līdz 200 mg/kg dienā, žurkas tās panes labi. Suņi ir jutīgāki – iespējams, ka sakarā ar suņu dzimtas dzīvnieku augsto jutību pret NPL čūlas izraisošo iedarbību. Lietojot ASS, ar genotoksicitāti vai klastogenitāti saistītas problēmas nav konstatētas. Lai gan formāli ASS kancerogenitātes pētījumi nav veikti, ir pierādīts, ka tā neveicina audzēju attīstību.
Reproduktīvās toksicitātes dati liecina, ka ASS ir teratogēna vairākām laboratorijas dzīvnieku sugām.
Dzīvniekiem prostaglandīnu sintēzes inhibitora lietošana palielināja grūtniecības pārtraukšanas risku pirms un pēc implantācijas un embriofetālu letalitāti. Bez tam ziņots, ka dzīvniekiem, kam deva prostaglandīnu sintēzes inhibitoru organoģenēzes periodā, palielinājās dažādu patoloģiju, arī kardiovaskulāru, biežums.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kodols Mannīts (E421) Makrogols 6000 Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze, mazaizvietota Kukurūzas ciete Rīcineļļa, hidrogenēta Stearīnskābe Silīcija dioksīds, koloidālais, bezūdens
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Apvalks Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E 464) Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
21

DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Apvalks Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E 464) Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Glazētājviela Karnaubas vasks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Alumīnija blisteri kartona kastītēs pa 14, 28, 30 un 84 apvalkotām tabletēm.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Alumīnija blisteri kartona kastītēs pa 14, 28 un 84 apvalkotām tabletēm.
Alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri kartona kastītēs pa 30x1, 50x1, 90x1 un 100x1 apvalkotai tabletei.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/619/001 – Kartona kastītes pa 14 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/002 – Kartona kastītes pa 28 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/003 – Kartona kastītes pa 30 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/004 – Kartona kastītes pa 50 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/005 – Kartona kastītes pa 84 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros
22

EU/1/10/619/006 – Kartona kastītes pa 90 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/007 – Kartona kastītes pa 100 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/015 – Kartona kastītes pa 30 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/619/008 – Kartona kastītes pa 14 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/009 – Kartona kastītes pa 28 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/010 – Kartona kastītes pa 30 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/011 – Kartona kastītes pa 50 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/012 – Kartona kastītes pa 84 apvalkotajām tabletēm alumīnija blisteros EU/1/10/619/013 – Kartona kastītes pa 90 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros EU/1/10/619/014 – Kartona kastītes pa 100 x 1 apvalkotajai tabletei alumīnija blisteros 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http/www,ema.europa.eu.
23

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
24

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adres Sanofi Winthrop Industrie 1 rue de la Vierge Ambarès et Lagrave F-33565 Carbon Blanc Cedex Francija B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles. C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU • Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
25

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
27

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) Viena tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogensulfāta veidā) un 75 mg acetilsalicilskābes.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi un hidrogenētu rīcineļļu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 84 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
28

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Skatīt vietējās prasības par iznīcināšanu.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/619/001 14 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/002 28 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/003 30 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/004 50 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/005 84 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/006 90 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/007 100 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/015 30 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ DuoPlavin 75 mg/75 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
29

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
30

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS /14, 28 vai 84 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS /30, 30x1, 50x1, 90x1 vai 100x1 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena tablete satur: 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) un 100 mg acetilsalicilskābes.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī hidrogenētu rīcineļļu un laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotā tablete 50 x 1 apvalkotā tablete 84 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotā tablete 100 x 1 apvalkotā tablete
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:
33

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Skatīt vietējās prasības par iznīcināšanu.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/619/008 14 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/009 28 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/010 30 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/011 50 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/012 84 apvalkotās tabletes EU/1/10/619/013 90 x 1 apvalkotā tablete EU/1/10/619/014 100 x 1 apvalkotā tablete
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ DuoPlavin 75 mg/100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
34

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
35

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI/14, 28 vai 84 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P. O. T. C. Pk. S. Sv.
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERI/30x1, 50x1, 90x1 vai 100x1 tabletes 1. ZĀĻU NOSAUKUMS DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletes Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sanofi Clir SNC 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
37

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes
Clopidogrelum/Acidum acetylsalicylicum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. • Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja
šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. • Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir DuoPlavin un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DuoPlavin lietošanas 3. Kā lietot DuoPlavin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DuoPlavin 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DuoPlavin un kādam nolūkam to lieto
DuoPlavin satur klopidogrelu un acetilsalicilskābi (ASS) un pieder zāļu grupai, ko sauc par prettrombocītu līdzekļiem. Trombocīti ir ļoti mazi asins formelementi, kas salīp kopā asinsreces procesā. Novēršot šo salipšanu, antitrombocitārie līdzekļi dažu veidu asinsvados, ko sauc par artērijām, mazina asins recekļa veidošanās iespēju (procesu, ko sauc par aterotrombozi).
DuoPlavin lieto pieaugušiem cilvēkiem, lai novērstu asins recekļu (trombu) veidošanos cietās artērijās, kas var izraisīt aterotrombotiskus notikumus (piemēram, insultu, sirdslēkmi vai nāvi).
DuoPlavin Jums parakstīts divu atsevišķu zāļu vietā, klopidogrels un ASS, lai palīdzētu novērst asins recekļu veidošanos, jo Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs, ko sauc par nestabilu stenokardiju vai sirdslēkmi (miokarda infarktu). Šī traucējuma ārstēšanai ārsts var būt Jums nosprostotā vai sašaurinātajā artērijā ievietojis stentu, lai atjaunotu efektīvu asins plūsmu.
2. Kas Jums jāzina pirms DuoPlavin lietošanas
Nelietojiet DuoPlavin šādos gadījumos • Ja Jums ir alerģija pret klopidogrelu, acetilsalicilskābi (ASS) vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu. • Ja Jums ir alerģija pret citām zālēm, kurus sauc par nesteroīdajiem pretiekaisuma
līdzekļiem, ko parasti lieto, lai ārstētu muskuļu un locītavu sāpīgus un/vai iekaisīgus stāvokļus. • Ja Jums ir slimība, kas ietver astmas, izdalījumu no deguna un deguna polipu (deguna izaugumu veids) kombināciju. • Ja Jums ir slimība, kas pašreiz izraisa asiņošanu, piemēram, kuņģa čūla vai asiņošana smadzenēs. • Ja Jums ir smaga aknu slimība. • Ja Jums ir smaga nieru slimība. • Ja esat pēdējā grūtniecības trimestrī.
39

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja kāda no tālāk minētām situācijām attiecas uz Jums, Jums par to jāpastāsta ārstam pirms DuoPlavin lietošanas. • Ja Jums ir asiņošanas risks, piemēram,
− slimība, kas Jums rada iekšējas asiņošanas risku (piemēram, kuņģa čūla): − asins slimība, kas rada iekšējas asiņošanas tendenci (jebkuru Jūsu organisma audu,
orgānu vai locītavu asiņošana); − nesen bijusi nopietna trauma, − nesen veikta operācija (tostarp stomatoloģiska), − turpmāko 7 dienu laikā ir plānota operācija (tostarp stomatoloģiska). − Ja Jums bijis receklis smadzeņu artērijā (išēmisks insults), kas radies pēdējās septiņās
dienās. • Ja Jums ir nieru vai aknu slimība. • Ja Jūsu anamnēzē ir astma vai alerģiskas reakcijas, arī alerģija pret jebkurām zālēm, kas
lietotas Jūsu slimības ārstēšanai. • Ja Jums ir podagra. • Ja Jūs lietojat alkoholu, jo tādā gadījumā ir palielināts kuņģa-zarnu trakta asiņošanas vai
bojājuma risks. • Ja Jums ir stāvoklis, ko sauc par glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6FD) deficītu, jo
pastāv īpašas formas anēmijas (mazs sarkano asins šūnu skaits) veidošanās risks.
DuoPlavin lietošanas laikā • Jums jāpastāsta savam ārstam
− ja tiek plānota ķirurģiska (arī stomatoloģiska) operācija; − ja Jums ir jebkādas kuņģa vai vēdera sāpes vai kuņģa vai zarnu asiņošana (sarkani vai
melni izkārnījumi). • Jums jāpastāsta savam ārstam nekavējoties, ja Jums rodas medicīnisks stāvoklis, kas zināms
kā trombotiska trombocitopēniska purpura jeb TTP un izpaužas ar drudzi un zilumiem zem ādas, kas var rasties kā sarkani punkti kniepadatas gala lielumā ar neizskaidrojamu ārkārtēju nogurumu, apjukumu, ādas vai acu dzeltēšanu (dzelti) vai bez šīm izpausmēm (skatīt 4. punktu). • Ja Jūs iegriežat sev vai savainojat sevi, var paiet ilgāks laiks līdz apstājas asiņošana. Tas saistīts ar Jūsu zāļu darbību, jo tās novērš asins recekļu veidošanos. Tomēr, ja esat nobažījies par asiņošanu, Jums uzreiz jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4. punktu). • Jūsu ārsts var nosūtīt Jūs veikt asinsanalīzes.
Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam DuoPlavin lietošanai nav paredzēts. Gadījumos, kad acetilsalicilskābi (ASS) saturošas zāles nozīmē bērniem vai pusaudžiem ar vīrusu infekciju, pastāv saistība starp ASS lietošanu un Reija sindroma attīstību. Reija sindroms ir ļoti reta slimība, kuras iznākums var būt letāls.
Citas zāles un DuoPlavin Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Dažas citas zāles var ietekmēt DuoPlavin lietošanu vai otrādi.
Jums noteikti jāpasaka ārstam, ja Jūs lietojat • zāles, kas var Jums palielināt asiņošanas risku, piemēram:
− iekšķīgi lietojamos antikoagulantus, zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recekļu veidošanos,
− ASS vai citu nesteroīdu pretiekaisuma līdzekli, ko parasti izmanto sāpīgu un/vai iekaisīgu muskuļu vai locītavu stāvokļu ārstēšanai,
40

− heparīnu vai jebkuras citas injicējamas zāles, ko lieto asins recēšanas mazināšanai, − tiklopidīnu, citus prettrombocītu līdzekļus, − selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (piemēram, bet ne tikai fluoksetīnu vai
fluvoksamīnu) – zāles ko parasti lieto depresijas ārstēšanai, • omeprazolu vai esomeprazolu – zāles kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai, • metotreksātu - zāles, ko lieto, lai ārstētu smagu locītavu slimību (reimatoīdo artrītu) vai ādas
slimību (psoriāzi), • acetazolamīdu – zāles, ko lieto, lai ārstētu glaukomu (paaugstinātu intraokulāro spiedienu)
vai epilepsiju, vai lai pastiprinātu urīna plūsmu, • probenecīdu, benzbromaronu vai sulfīnpirazonu – zāles, ko lieto podagras ārstēšanai, • flukonazolu vai vorikonazolu – zāles, ko lieto sēnīšu infekcijas ārstēšanai, • efavirenzu vai tenofovīru – zāles HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai, • valproiskābi, valproātu vai karbamazepīnu - zāles dažu epilepsijas veidu ārstēšanai, • vējbaku vakcīnu, zāles, ko izmanto vējbaku vai jostas rozes profilaksei, 6 nedēļu laikā no
DuoPlavin lietošanas, kā arī gadījumā, ja Jums ir aktīva vējbaku vai jostas rozes infekcija (skatīt 2. punktu „Bērni un pusaudži”), • moklobemīdu – zāles depresijas ārstēšanai, • repaglinīdu – zāles diabēta ārstēšanai, • paklitakselu – zāles vēža ārstēšanai, • nikorandilu – zāles, ko lieto, lai ārstētu ar sirdi saistītas sāpes krūškurvī.
Jums jāpārtrauc cita klopidogrela lietošana, kamēr lietojat DuoPlavin.
ASS lietojot laiku pa laikam (ne vairāk par 1000 mg 24 stundu laikā), problēmas parasti nerodas, bet ilgstoša lietošana citos apstākļos jāapspriež ar ārstu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet DuoPlavin grūtniecības trešā trimestra laikā. Šīs zāles labāk nelietot grūtniecības pirmā un otrā trimestra laikā.
Ja Jums ir grūtniecība vai aizdomas par grūtniecību, Jums par to jāpastāsta savam ārstam vai farmaceitam pirms DuoPlavin lietošanas. Ja Jums iestājas grūtniecība DuoPlavin lietošanas laikā, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, jo grūtniecības laikā klopidogrelu nav ieteicams lietot.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti, kamēr lietojat šīs zāles. Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat barot bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana DuoPlavin neietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
DuoPlavin satur laktozi Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura (piemēram, laktozes) nepanesība, pirms lietojat šīs zāles konsultējieties ar ārstu.
DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu Tā var izraisīt kuņģa darbības traucējumus vai caureju.
3. Kā lietot DuoPlavin
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
41

Ieteicamā deva ir viena DuoPlavin tablete dienā kopā ar glāzi ūdens, lietojot iekšķīgi ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Jums jālieto zāles vienā un tai pašā laikā katru dienu.
Atkarībā no Jūsu stāvokļa Jūsu ārsts noteiks, cik ilgi Jums jālieto DuoPlavin. Ja Jums ir bijusi sirdslēkme, to jāparaksta vismaz četru nedēļu ilgai lietošanai. Jebkurā gadījumā Jums jālieto DuoPlavin tik ilgi, kamēr Jūsu ārsts turpina to parakstīt.
Ja esat lietojis DuoPlavin vairāk nekā noteikts Palielināta asiņošanas riska dēļ sazinieties ar ārstu vai tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot DuoPlavin Ja esat aizmirsis ieņemt DuoPlavin devu, bet atceraties to 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, nekavējoties ieņemiet tableti un pēc tam lietojiet nākamo tableti parastā laikā.
Ja esat aizmirsis vairāk nekā 12 stundas, vienkārši lietojiet nākamo devu parastajā laikā. Nelietojiet divkāršu devu, lai aizvietotu izlaisto tableti.
Jūs varat pārbaudīt, kad Jūs pēdējo reizi lietojāt DuoPlavin, 14, 28 un 84 tablešu iepakojumā izmantojot uz plāksnītes esošo kalendāru.
Ja Jūs pārtraucat lietot DuoPlavin Nepārtrauciet ārstēšanu, ja vien ārsts Jums to nav licis. Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas vai lietošanas atsākšanas sazinieties ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas - drudzis, infekcijas pazīmes vai stiprs nogurums. Šie simptomi var rasties reti sastopamas
dažu asins šūnu skaita mazināšanās dēļ; - aknu darbības traucējumu pazīmes, piemēram, dzeltena ādas un/vai acu krāsa (dzelte),
saistīta vai nesaistīta ar asiņošanu, kas rodas zem ādas sīku, sarkanu punktu veidā, un/vai apjukumu (skatīt 2. punktu ”Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”); - mutes dobuma pietūkums vai ādas bojājumi, piemēram, izsitumi vai nieze, ādas bullas. Tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes.
Visbiežāk novērotā blakusparādība, kas novērota, lietojot DuoPlavin, ir asiņošana. Asiņošana var izpausties kā kuņģa vai zarnu asiņošana, zilumi, hematoma (neparasta asiņošana vai zilumu veidošanās zem ādas), deguna asiņošana, asinis urīnā. Nelielā skaitā gadījumu ziņots arī par acs asiņošanu, asiņošanu galvas smadzenēs (īpaši gados vecākiem cilvēkiem), plaušās vai locītavās.
Ja Jums DuoPlavin lietošanas laikā rodas ilgstoša asiņošana Ja esat sev iegriezis vai guvis traumu, līdz asiņošanas apturēšanai var paiet ilgāks laiks. Tas ir saistīts ar Jūsu zāļu iedarbību, jo tās novērš asins recekļa veidošanos. Tas neattiecas uz nelieliem iegriezumiem un traumām, piemēram, sagriešanos skujoties. Tomēr, ja Jums rodas bažas par asiņošanu, tūlīt sazinieties ar ārstu (skatīt 2. punktu ”Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
42

Citas blakusparādības ir šādas Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi vai grēmas.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): galvassāpes, kuņģa čūla, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, pārlieka gāzu uzkrāšanās kuņģī vai zarnās, izsitumi, nieze, reibonis, tirpšana un nejutīgums.
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): vertigo, krūšu palielināšanās vīriešiem.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): dzelte (ādas un/vai acu dzeltena nokrāsa), dedzinoša sajūta kuņģī un/vai barības vadā; stipras sāpes vēderā kopā ar muguras sāpēm vai bez tām; drudzis, apgrūtināta elpošana, dažreiz kopā ar klepu; ģeneralizētas alerģiskas reakcijas (piemēram, vispārēja karstuma sajūta ar pēkšņu vispārēju diskomfortu līdz ģībonim); mutes dobuma tūska; bulozi izsitumi; alerģiskas reakcijas uz ādas; mutes dobuma gļotādas iekaisums (stomatīts); pazemināts asinsspiediens; apjukums; halucinācijas; sāpes locītavās; muskuļu sāpes; garšas sajūtas traucējumi vai garšas sajūtas zudums, sīko asinsvadu iekaisums.
Blakusparādību biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem): čūlas perforācija, troksnis ausīs, dzirdes zudums, pēkšņa dzīvību apdraudoša alerģiska vai paaugstinātas jutības reakcija ar sāpēm krūškurvī vai vēderā, nieru slimība, zems cukura līmenis asinīs, podagra (sāpīgas, pietūkušas locītavas, ko izraisa urīnskābes kristāli) un pārtikas alerģijas paasinājums, īpaša anēmijas (mazs sarkano asins šūnu skaits) forma (skatīt 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”), tūska.
Turklāt Jūsu ārsts var konstatēt pārmaiņas Jūsu asins vai urīna analīzēs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DuoPlavin
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Nelietojiet šīs zāles, ja ievērojat jebkādas redzamas bojājuma pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
43

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DuoPlavin satur
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes Aktīvās vielas ir klopidogrels un acetilsalicilskābe (ASS). Katra tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) un 75 mg acetilsalicilskābes.
Citas sastāvdaļas ir: − tabletes kodols: mannīts (E421), makrogols 6000, mikrokristāliskā celuloze, mazaizvietotā
hidroksipropilceluloze, kukurūzas ciete, hidrogenēta rīcineļļa (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu”), stearīnskābe, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds; − tabletes apvalks: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur laktozi”), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns (E1518), dzeltenais dzelzs oksīds (E172); − glazētājviela: karnaubas vasks.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes Aktīvās vielas ir klopidogrels un acetilsalicilskābe (ASS). Katra tablete satur 75 mg klopidogrela (hidrogēnsulfāta veidā) un 100 mg acetilsalicilskābes.
Citas sastāvdaļas ir: − tabletes kodols: mannīts (E421), makrogols 6000, mikrokristāliskā celuloze, mazaizvietotā
hidroksipropilceluloze, kukurūzas ciete, hidrogenēta rīcineļļa (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur hidrogenētu rīcineļļu”), stearīnskābe un koloidāls bezūdens silīcija dioksīds; − tabletes apvalks: laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu „DuoPlavin satur laktozi”), hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns (E1518), sarkanais dzelzs oksīds (E172); − glazētājviela: karnaubas vasks.
DuoPlavin ārējais izskats un iepakojums
DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/75 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir ovālas, abpusēji viegli izliektas, dzeltenas ar iegravētu ”C75” vienā pusē un ”A75” otrā pusē. DuoPlavin pieejams kartona kastītēs pa − 14, 28, 30 un 84 tabletēm alumīnija blisteros − 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 tabletei perforētos alumīnija dozējamu vienību blisteros.
DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes DuoPlavin 75 mg/100 mg apvalkotās tabletes (tabletes) ir ovālas, abpusēji viegli izliektas, gaišsārtas ar iegravētu ”C75” vienā pusē un ”A100” otrā pusē. DuoPlavin pieejams kartona kastītēs pa − 14, 28 un 84 tabletēm alumīnija blisteros − 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 tabletei perforētos alumīnija dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie - F-75008 Paris, Francija
Ražotājs: Sanofi Winthrop Industrie 1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Francija
44

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/ Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България SANOFI BULGARIA EOOD Тел: +359 (0)2 970 53 00
Česká republika sanofi-aventis, s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Danmark sanofi-aventis Denmark A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti sanofi-aventis Estonia OÜ Tel: +372 627 3488
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis France Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23
Hrvatska sanofi-aventis Croatia d.o.o. Tel: +385 1 600 34 00
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.p.A. Tel: 800.536 389

Lietuva UAB «SANOFI-AVENTIS LIETUVA» Tel: +370 5 2755224
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050
Malta Sanofi Malta Ltd. Tel: +356 21493022
Nederland sanofi-aventis Netherlands B.V. Tel: +31 (0)182 557 755
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska sanofi-aventis Sp. z o.o. Tel: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija sanofi-aventis d.o.o. Tel: +386 1 560 48 00
Slovenská republika sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 33 100 100
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
45

Κύπρος sanofi-aventis Cyprus Ltd. Τηλ: +357 22 871600
Latvija sanofi-aventis Latvia SIA Tel: +371 67 33 24 51

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom Sanofi Tel: +44 (0) 845 372 7101

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <mēnesis GGGG>
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http/www,ema.europa.eu.

46