Clopidogrel SanoSwiss 75 mg apvalkotās tabletes
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
10-0166-01
10-0166
Pharmathen International S.A., Greece; Pharmathen S.A., Greece
09-MAR-15
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
75 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
SanoSwiss UAB, Lithuania
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Clopidogrel SanoSwiss 75 mg apvalkotās tabletes
Clopidogrelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju. Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
Kas ir Clopidogrel SanoSwiss un kādam nolūkam to lieto
Kas Jums jāzina pirms Clopidogrel SanoSwiss lietošanas
Kā lietot Clopidogrel SanoSwiss
Iespējamās blakusparādības
Kā uzglabāt Clopidogrel SanoSwiss
Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Clopidogrel SanoSwiss un kādam nolūkam to lieto
Clopidogrel SanoSwiss satur klopidogrelu un pieder zāļu grupai, ko sauc par antitrombocitāriem līdzekļiem. Trombocīti ir ļoti mazi struktūrelementi asinīs, kas salīp kopā asinsreces procesā. Novēršot šo salipšanu, antitrombocitārie līdzekļi mazina asins recekļa veidošanās iespēju (procesu, ko sauc par trombozi).
Clopidogrel SanoSwiss lieto pieaugušajiem, lai novērstu asins recekļu (trombu) veidošanos cietos asinsvados (artērijās) – procesu, ko sauc par aterotrombozi, kas var izraisīt aterotrombotiskus notikumus (piemēram, insultu, sirdslēkmi vai nāvi).
Clopidogrel SanoSwiss Jums parakstīts, lai palīdzētu novērst asins recekļu veidošanos un mazinātu šo smago traucējumu risku, jo:
Jums ir slimība, kuras gadījumā artērijas kļūst cietas (saukta arī par aterosklerozi) un
Jums agrāk ir bijusi sirdslēkme, insults vai slimība, ko sauc par perifērisko artēriju slimību, vai
Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs, ko sauc par „nestabilu stenokardiju” vai „miokarda infarktu” (sirdslēkmi). Šī traucējuma ārstēšanai ārsts var būt Jums nosprostotā vai sašaurinātajā artērijā ievietojis stentu, lai atjaunotu efektīvu asins plūsmu. Jums jālieto arī acetilsalicilskābe (viela, kas ir daudzu sāpju un drudzi mazinošu zāļu sastāvā, to lieto arī asins sarecēšanas novēršanai);
Jums ir neregulāra sirdsdarbība vai stāvoklis, ko sauc par „priekškambaru mirgošanu” un Jūs nevarat lietot zāles, ko sauc par „perorālajiem antikoagulantiem” (K vitamīna antagonistiem), kas nepieļauj jaunu asins recekļu veidošanos un esošo asins recekļu palielināšanos. Jums ir teikts, ka šī stāvokļa ārstēšanai „perorālie antikoagulanti” ir daudz efektīvāki par acetilsalicilskābi vai kombinētu Clopidogrel SanoSwiss un acetilsalicilskābes lietošanu. Jūsu ārstam Clopidogrel SanoSwiss plus acetilsalicilskābe jānozīmē, ja Jūs nevarat lietot „perorālos antikoagulantus” un neesat pakļauts masīvas asiņošanas riskam.
2. Kas Jums jāzina pirms Clopidogrel SanoSwiss lietošanas
Nelietojiet Clopidogrel SanoSwiss šādos gadījumos
Ja Jums ir alerģija pret klopidogrelu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja Jums ir slimība, kas pašreiz izraisa asiņošanu, piemēram, kuņģa čūla vai asiņošana smadzenēs.
Ja Jums ir smaga aknu slimība.
Ja Jūs domājat, ka kaut kas no minētā attiecas uz Jums, vai Jums rodas šaubas, pirms Clopidogrel SanoSwiss lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ja kaut kas no tālāk minētā attiecas uz Jums, konsultējieties ar ārstu pirms Clopidogrel SanoSwiss lietošanas:
ja Jums ir asiņošanas risks, piemēram,
slimība, kas Jums rada iekšējas asiņošanas risku (piemēram, kuņģa čūla);
asins slimība, kas rada iekšējas asiņošanas iespēju (audu, orgānu vai locītavu asiņošana);
nesen bijusi nopietna trauma;
nesen veikta operācija (tostarp stomatoloģiska);
plānota operācija (tostarp stomatoloģiska) turpmāko 7 dienu laikā;
ja Jums ir bijis asiņu receklis smadzeņu artērijā (išēmisks insults), kas radies pēdējo septiņu dienu laikā;
ja Jums ir nieru vai aknu slimība;
ja Jums ir bijusi alerģija vai reakcija pret jebkādām zālēm Jūsu slimības ārstēšanai.
Kamēr lietojat Clopidogrel SanoSwiss:
Jums jāpastāsta savam ārstam, ja tiek plānota ķirurģiska operācija (tostarp stomatoloģiska);
Jums arī nekavējoties jāpastāsta ārstam, ja Jums attīstās medicīnisks stāvoklis (ko sauc arī par trombotisku trombocitopēnisku purpuru jeb TTP) ar drudzi un zemādas asins izplūdumiem, kas var būt sīku, sarkanu punktu veidā, kopā ar neizskaidrojami stipru nogurumu, apjukumu, dzeltenu ādu vai acīm (dzelte) (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”);
Ja Jūs iegriežat sev vai savainojaties, var paiet ilgāks laiks nekā parasti līdz asiņošana apstājas. Tas ir saistīts ar Jūsu zāļu iedarbību, jo tās kavē asins recekļa veidošanos. Sīku iegriezumu vai ievainojumu gadījumā, piemēram, iegriežot sev, skujoties, tas parasti nav jāņem vērā. Tomēr, ja Jūs uztrauc Jūsu asiņošana, Jums uzreiz jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”);
Jūsu ārsts var Jums veikt asins analīzes.
Bērni un pusaudži
Nelietojiet šīs zāles bērniem, jo tās nedarbojas.
Citas zāles un Clopidogrel SanoSwiss
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Dažas citas zāles var ietekmēt Clopidogrel SanoSwiss lietošanu vai otrādi.
Jums noteikti jāpasaka ārstam, ja Jūs lietojat
Jums noteikti jāpasaka ārstam, ja Jūs lietojat
− zāles, kas var Jums palielināt asiņošanas risku, piemēram:
• iekšķīgi lietojamus antikoagulantus – zāles, ko lieto asins recēšanas samazināšanai,
• nesteroīdu pretiekaisuma līdzekli, ko parasti izmanto ar sāpēm un/vai iekaisumu noritošu muskuļu vai locītavu slimību ārstēšanai,
• heparīnu vai citas injicējamas zāles, ko lieto asins recēšanas mazināšanai,
• tiklopidīnu, citus prettrombocītu līdzekļus,
• selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (piemēram, bet ne tikai fluoksetīnu vai fluvoksamīnu) – zāles ko parasti lieto depresijas ārstēšanai,
− omeprazolu vai esomeprazolu – zāles kuņģa darbības traucējumu ārstēšanai,
− flukonazolu vai vorikonazolu – zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai,
− efavirenzu – zāles HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai,
− karbamazepīnu – zāles dažu epilepsijas veidu ārstēšanai,
− moklobemīdu – zāles depresijas ārstēšanai,
− repaglinīdu – zāles diabēta ārstēšanai,
− paklitakselu – zāles vēža ārstēšanai.
Ja Jums rodas stipras sāpes krūtīs (nestabila stenokardija vai sirdslēkme), Jums var parakstīt Clopidogrel SanoSwiss kombinācijā ar acetilsalicilskābi – vielu, kas ir daudzu sāpes un drudzi mazinošu zāļu sastāvā. Dažkārt lietojot acetilsalicilskābi (ne vairāk par 1000 mg 24 stundu laikā), komplikācijas parasti nerodas, bet ilgstoša lietošana citos apstākļos jāapspriež ar ārstu.
Clopidogrel SanoSwiss kopā ar uzturu un dzērienu
Clopidogrel SanoSwiss var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Šīs zāles grūtniecības laikā labāk nelietot.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Ja Jums iestājas grūtniecība Clopidogrel SanoSwiss lietošanas laikā, nekavējoties konsultējieties ar ārstu, jo nav ieteicams lietot klopidogrelu grūtniecības laikā.
Jums nevajadzētu barot bērnu ar krūti, kamēr lietojat šīs zāles.
Ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Clopidogrel SanoSwiss nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.
Clopidogrel SanoSwiss satur laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Clopidogrel SanoSwiss
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteiktā deva, arī pacientiem ar stāvokli, ko sauc par priekškambaru mirgošanu (neregulāra sirdsdarbība), ir viena 75 mg Clopidogrel SanoSwiss tablete dienā, lietojot iekšķīgi ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm un vienā un tai pašā laikā katru dienu.
Ja Jums ir bijušas stipras sāpes krūtīs (nestabila stenokardija vai sirdslēkme), ārstēšanas sākumā ārsts var Jums dot 300 mg Clopidogrel SanoSwiss (4 tabletes pa 75 mg). Pēc tam ieteiktā deva ir viena 75 mg Clopidogrel SanoSwiss tablete dienā, kā norādīts iepriekš.
Jums jālieto Clopidogrel SanoSwiss, kamēr ārsts Jums to paraksta.
Ja esat lietojis Clopidogrel SanoSwiss vairāk nekā noteikts
Palielināta asiņošanas riska dēļ sazinieties ar ārstu vai tuvāko neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Clopidogrel SanoSwiss
Ja esat aizmirsis lietot Clopidogrel SanoSwiss devu, bet atceraties to 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, nekavējoties ieņemiet tableti un pēc tam lietojiet nākamo tableti parastā laikā.
Ja atceraties to pēc vairāk nekā 12 stundām, lietojiet tikai nākamo devu parastā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti.
Ja pārtraucat lietot Clopidogrel SanoSwiss
Nepārtrauciet ārstēšanu, ja vien to nav ieteicis ārsts. Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja Jums rodas:
drudzis, infekcijas pazīmes vai stiprs nogurums. Šie simptomi var rasties reti sastopamas atsevišķu veidu asins šūnu skaita mazināšanās dēļ;
aknu darbības traucējumu pazīmes, piemēram, dzeltena ādas un/vai acu krāsa (dzelte), saistīta vai nesaistīta ar asiņošanu, kas rodas zem ādas sīku, sarkanu punktu veidā, un/vai apjukumu (skatīt 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”);
mutes pietūkums vai ādas bojājumi, piemēram, izsitumi vai nieze, ādas čulgas. Tās var būt alerģiskas reakcijas pazīmes.
Biežākā blakusparādība, par kuru ziņots, lietojot Clopidogrel SanoSwiss, ir asiņošana. Asiņot var kuņģis vai zarnas, var rasties zilumi, hematoma (neparasta asiņošana vai zilumu veidošanās zemādā), deguna asiņošana, asins piejaukums urīnam. Nelielā skaitā gadījumu ziņots par asiņošanu acīs, asiņošanu galvas smadzenēs, plaušās vai locītavās.
Ja Jums Clopidogrel SanoSwiss lietošanas laikā rodas ilgstoša asiņošana
Ja esat sev iegriezis vai savainojies, līdz asiņošanas apturēšanai var paiet ilgāks laiks. Tas ir saistīts ar zāļu iedarbību, jo tās kavē asins recekļa veidošanos. Tas parasti neattiecas uz nelieliem iegriezumiem un traumām, piemēram, iegriežot sev, skujoties. Tomēr, ja asiņošana Jūs uztrauc, nekavējoties sazinieties ar ārstu (skatīt 2. punktu “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).
Citas blakusparādības ietver
Biežas blakusparādības (var skart līdz pat 1 no 10 cilvēkiem): caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi vai grēmas.
Retākas blakusparādības (var skart līdz pat 1 no 100 cilvēkiem): galvassāpes, kuņģa čūla, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, pārmērīga gāzu veidošanās kuņģī vai zarnās, izsitumi, nieze, reibonis, tirpšanas sajūta un nejutīgums.
Retas blakusparādības (var skart līdz pat 1 no 1000 cilvēkiem): vertigo, krūšu palielināšanās vīriešiem.
Ļoti retas blakusparādības (var skart līdz pat 1 no 10000 cilvēkiem): dzelte; stipras vēdera sāpes ar muguras sāpēm vai bez tām; drudzis; apgrūtināta elpošana, dažkārt kopā ar klepu; vispārējas alerģiskas reakcijas (piemēram, vispārīga karstuma sajūta ar pēkšņu vispārīgu diskomfortu līdz pat ģībonim); mutes pietūkums; bulozi ādas izsitumi; alerģiskas ādas reakcijas; mutes dobuma iekaisums (stomatīts); asinsspiediena pazemināšanās; apjukums; halucinācijas; locītavu sāpes; muskuļu sāpes; garšas sajūtas pārmaiņas.
Blakusparādības ar nezināmu biežumu (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):
paaugstinātas jutības reakcijas ar sāpēm krūtīs vai vēderā.
Bez tam Jūsu ārsts var konstatēt pārmaiņas Jūsu asins vai urīna analīzēs.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Clopidogrel SanoSwiss
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Derīgs līdz” un uz blistera pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāšanas apstākļus skatīt uz kartona kastītes.
Ja Clopidogrel SanoSwiss pieejams PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteros, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Ja Clopidogrel SanoSwiss pieejams PA/Al/PVH/alumīnija blisteros, zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādas bojājuma pazīmes.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Clopidogrel SanoSwiss satur
Aktīvā viela ir klopidogrels. Katra apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela.
Citas sastāvdaļas ir (skatīt 2. punktu „Clopidogrel SanoSwiss satur laktozi”):
mikrokristāliskā celuloze, mannīts, hidroksipropilceluloze, krospovidons (A tips), citronskābes monohidrāts, makrogols 6000, stearīnskābe un talks tabletes kodolā, kā arī hipromeloze (E464), laktozes monohidrāts, sarkanais dzelzs oksīds (E172), triacetīns (E1518), titāna dioksīds (E171) tabletes apvalkā.
Clopidogrel SanoSwiss ārējais izskats un iepakojums
Clopidogrel SanoSwiss apvalkotās tabletes ir sārtas, apaļas, abpusēji izliektas. Tās pieejamas PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteros vai PA/Al/PVH – alumīnija folijas (Al-Al) blisteros kartona kārbās, kas satur 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500 vai 50 x 1 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
UAB „SanoSwiss“
Aukštaičių g. 26A
Kaunas, LT-44157
Lietuva
Ražotājs
Pharmathen S.A
6 Dervenakion
Pallini Attiki
15351, Grieķija
Alternatīvs ražotājs
Pharmathen International S.A.
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture,
Block No 5, Rodopi
69300, Grieķija
Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas (EEZ) dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Dānija Pegorel
Igaunija Clopidogrel SanoSwiss 75 mg
Lietuva Clopidogrel SanoSwiss 75 mg Plėvele dengtos tabletės
Latvija Clopidogrel SanoSwiss 75 mg apvalkotās tabletes
Polija Pegorel
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
10/2017
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Clopidogrel SanoSwiss 75 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 75 mg klopidogrela (besilāta veidā) (Clopidogrelum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību:
Katra apvalkotā tablete satur 2,6 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Clopidogrel SanoSwiss 75 mg apvalkotās tabletes ir sārtas, apaļas, abpusēji izliektas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Aterotrombotisku notikumu sekundāra profilaksei
Klopidogrels indicēts:
Pieaugušiem pacientiem pēc pārciesta miokarda infarkta (dažas dienas vai mazāk nekā 35 dienas), išēmiska insulta (7 dienas vai mazāk nekā 6 mēnešus) vai kad ir apstiprināta perifērisko artēriju slimība.
Pieaugušiem pacientiem, kam ir akūts koronārs sindroms:
- Akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), to vidū pacientiem, kuriem tiek ievietots stents pēc perkutānas koronāras intervences, kombinācijā ar acetilsalicilskābi (ASS).
- Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu, kombinācijā ar ASS medikamentozi ārstētiem pacientiem, kam piemērota trombolītiska terapija.
Aterotrombozes un trombembolijas gadījumu profilakse pacientiem ar priekškambaru mirgošanu
Pieaugušiem pacientiem ar priekškambaru mirgošanu ar vismaz vienu asinsvadu patoloģiju riska faktoru, kas nav piemēroti ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) un kam vienlaikus ir mazs asiņošanas risks, aterotrombozes un trombembolijas gadījumu, tostarp arī insulta profilaksei indicēts klopidogrels kombinācijā ar ASS.
Sīkāku informāciju lūdzu skatīt 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pieaugušajiem un gados vecākiem cilvēkiem
Klopidogrelu lieto reizi dienā pa 75 mg.
Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu:
Akūts koronārs sindroms bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba): ārstēšana ar klopidogrelu jāsāk, lietojot vienreiz 300 mg piesātinošo devu un pēc tam turpinot lietot 75 mg reizi dienā (kopā ar acetilsalicilskābi (ASS) 75‑325 mg dienā). Tā kā lielākas ASS devas radīja lielāku asiņošanas risku, nav ieteicams lietot par 100 mg lielāku ASS devu. Optimālais ārstēšanas ilgums nav noteikts. Klīniskā pētījuma dati apstiprina 12 mēnešu lietošanas ilgumu, un maksimālo guvumu novēroja pēc 3 mēnešiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Akūts miokarda infarkts ar ST segmenta pacēlumu: klopidogrelu jālieto vienā 75 mg dienas devā, sākot ar 300 mg piesātinošo devu, kopā ar ASS un trombolītiskiem līdzekļiem vai bez tiem. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, klopidogrela lietošanu sāk bez piesātinošās devas. Kombinētu terapiju jāsāk, cik ātri iespējams pēc simptomu parādīšanās un jāturpina vismaz četras nedēļas. Ieguvums pēc klopidogrela un ASS kombinācijas četru nedēļu ilgas lietošanas šai indikācijai nav pētīts (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacientiem ar priekškambaru mirgošanu klopidogrels jāordinē pa 75 mg vienu reizi dienā.
ASS lietošana (pa 75‑100 mg dienā) jāsāk un jāturpina kombinācijā ar klopidogrelu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ja deva izlaista:
mazāk nekā 12 stundu laikā pēc parastā laika: pacientiem nekavējoties jāieņem deva un pēc tam nākamā deva jālieto parastajā laikā;
pēc vairāk nekā 12 stundām: pacientiem nākamā deva jāieņem parastajā laikā un nav atļauts dubultot devu.
Pediatriskā populācija
Ar efektivitāti saistītu jautājumu dēļ klopidogrelu nav atļauts lietot bērniem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nieru funkcijas traucējumi
Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu funkcijas traucējumi
Ir ierobežota terapeitiska pieredze pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt hemorāģiska diatēze (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai.
Zāles var lietot kopā ar uzturu vai bez tā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smagi aknu darbības traucējumi.
Aktīva patoloģiska asiņošana, piemēram, no peptiskas čūlas vai intrakraniāla asiņošana.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Asiņošana un hematoloģiski traucējumi
Ja ārstēšanas laikā rodas asiņošanas klīniskie simptomi, asiņošanas un hematoloģisku blakusparādību riska dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu), nekavējoties jāapsver asins šūnu skaita noteikšana un/vai citas atbilstošas analīzes. Tāpat kā citi antitrombocitārie līdzekļi, arī klopidogrels jālieto uzmanīgi pacientiem, kam var būt palielināts asiņošanas risks traumas, operācijas vai cita patoloģiska stāvokļa dēļ, un pacientiem, kas saņem ārstēšanu ar ASS, heparīnu, glikoproteīna IIb/IIIa inhibitoriem vai nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSPL), tostarp Cox‑2 inhibitoriem, vai selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SSAI) vai citām zālēm, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku, piemēram, pentoksifilīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas asiņošanas pazīmes, tostarp slēpta asiņošana, īpaši pirmo ārstēšanas nedēļu laikā un/vai pēc invazīvām sirds procedūrām vai operācijām. Nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ja pacientam jāveic plānveida operācija un antitrombocītu iedarbība īslaicīgi nav vēlama, klopidogrela lietošana jāpārtrauc 7 dienas pirms operācijas. Pacientam jāinformē ārsts un zobārsts par klopidogrela lietošanu pirms operācijas plānošanas un pirms jaunu zāļu lietošanas. Klopidogrels pagarina asinsteces laiku un tas uzmanīgi jālieto pacientiem, kam ir bojājumi ar tieksmi asiņot (īpaši gastrointestināli un intraokulāri).
Pacientiem jāpaskaidro, ka klopidogrela lietošanas laikā (monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ASS) asiņošanas apturēšanai var būt nepieciešams ilgāks laiks nekā parasti un ka ir jāziņo ārstam par neparastu asiņošanu (vietas vai ilguma ziņā).
Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP)
Pēc klopidogrela lietošanas, dažkārt arī pēc īslaicīgas, ļoti reti ziņots par trombotisku trombocitopēnisku purpuru (TTP). Tai raksturīga trombocitopēnija un mikroangiopātiska hemolītiska anēmija vienlaikus ar neiroloģisku atradi, nieru darbības traucējumiem vai drudzi. TTP ir potenciāli letāls stāvoklis, kad nepieciešama tūlītēja ārstēšana, ietverot plazmaferēzi.
Iegūta hemofilija
Pēc klopidogrela lietošanas ziņots par iegūtu hemofiliju. Gadījumos, kad pierādīta izolēta aktivētā parciālā tromboplastīna laika (Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) pagarināšanās ar vai bez asiņošanas, jāapsver iegūtas hemofilijas iespējamība. Pacientus ar apstiprinātu iegūtās hemofilijas diagnozi jāaprūpē un jāārstē speciālistiem un jāpārtrauc klopidogrela lietošana.
Nesen pārciests išēmisks insults
Ņemot vērā datu trūkumu, klopidogrelu nevar ieteikt lietot pirmo 7 dienu laikā pēc akūta išēmiska insulta.
Citohroms P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakoģenētiskā ietekme: pacientiem, kas ir vāji CYP2C19 metabolizētāji, ieteikto klopidogrela devu lietošanas laikā veidojas mazāk klopidogrela aktīvā metabolīta un novēro vājāku ietekmi uz trombocītu funkciju. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Tā kā klopidogrelu par tā aktīvo metabolītu daļēji metabolizē CYP2C19, šī enzīma aktivitāti inhibējošu zāļu lietošana var samazināt klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaicīgi lietot spēcīgus vai vidēji spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.5. apakšpunktā CYP2C19 inhibitoru sarakstu, skatīt arī 5.2. apakšpunktu).
CYP2C8 substrāti
Piesardzība jāievēro pacientiem, kas vienlaikus tiek ārstēti ar klopidogrelu un zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Krusteniska alerģiska reakcija starp tiēnpiridīna grupas zālēm
Jānoskaidro pacienta anamnēze attiecībā uz paaugstinātu jutību pret citām tiēnpiridīna grupas zālēm (piemēram, klopidogrelu, tiklopidīnu, prazugrelu), jo ziņots par krusteniskām alerģiskām reakcijām starp tiēnpiridīnu grupas zālēm (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tiēnpiridīnu grupas zāles var izraisīt vieglas līdz smagas alerģiskas reakcijas, piemēram, izsitumus, angioedēmu vai hematoloģiskas krusteniskās reakcijas, piemēram, trombocitopēniju un neitropēniju. Pacientiem, kuriem iepriekš attīstījusies alerģiska un/vai hematoloģiska reakcija pret jebkuru no tiēnpiridīnu grupas zālēm, var būt paaugstināts tādas pašas vai cita veida reakcijas risks pret citām tiēnpiridīnu grupas zālēm. Jānovēro, vai pacientiem, kuriem ir diagnosticēta alerģija pret tiēnpiridīnu grupas zālēm, nerodas paaugstinātas jutības pazīmes.
Nieru darbības traucējumi
Terapeitiskā pieredze ar klopidogrelu ir nepietiekama pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, tādēļ šiem pacientiem klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Pieredze ir nepietiekama pacientiem ar vidēji smagu aknu slimību, kam var būt hemorāģiskā diatēze, tādēļ šai pacientu grupai klopidogrels jālieto uzmanīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas
Clopidogrel SanoSwiss satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes–galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Zāles, kuru lietošana saistīta ar asiņošanas risku: iespējamās papildinošās iedarbības dēļ ir palielināts asiņošanas risks. Zāles, kas rada asiņošanas risku, vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Perorālie antikoagulanti: nav ieteicams vienlaikus lietot klopidogrelu un perorālos antikoagulantus, jo tas var pastiprināt asiņošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lai gan pacientiem, kuri ilgstoši ārstēti ar varfarīnu, klopidogrela lietošana pa 75 mg dienā neizmainīja S-varfarīna farmakokinētiku vai starptautisko normalizēto attiecību (INR), vienlaicīga klopidogrela un varfarīna lietošana neatkarīgi ietekmētas hemostāzes dēļ palielina asiņošanas risku.
Glikoproteīna IIb/IIIa inhibitori: klopidogrels uzmanīgi jālieto pacientiem, kas vienlaikus lieto glikoproteīna IIb/IIIa inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Acetilsalicilskābe (ASS): ASS neietekmē klopidogrela mediēto ADF indicēto trombocītu agregācijas inhibēšanu, bet klopidogrels pastiprina ASS ietekmi uz kolagēna inducētu trombocītu agregāciju. Tomēr, lietojot vienlaikus 500 mg ASS divreiz dienā 1 dienu, ievērojami nepalielinājās asinsteces laika pagarināšanās, ko izraisa klopidogrela lietošana. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un acetilsalicilskābi, kas var palielināt asiņošanas risku. Tādēļ šīs zāles vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu), tomēr klopidogrels un ASS ir lietoti vienlaicīgi līdz 1 gadam ilgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Heparīns: ar veseliem cilvēkiem veiktā klīniskā pētījumā klopidogrela lietošanas dēļ nebija jāpielāgo heparīna deva un nemainījās heparīna ietekme uz asinsreci. Vienlaikus heparīna lietošana neietekmēja klopidogrela izraisītu trombocītu agregācijas inhibēšanu. Iespējama farmakodinamiska mijiedarbība starp klopidogrelu un heparīnu, kas var palielināt asiņošanas risku, tādēļ vienlaikus preparāti jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Trombolītiskie līdzekļi: klopidogrela, fibrīnozu vai nefibrīnozu specifisku trombolītisku līdzekļu un heparīnu vienlaikus lietošanas drošumu vērtēja pacientiem ar akūtu miokarda infarktu. Klīniski nozīmīgas asiņošanas sastopamība bija līdzīga tai, kādu novēroja, lietojot trombolītiskus līdzekļus un heparīnu vienlaikus ar ASS (skatīt 4.8. apakšpunktu).
NSPL: ar veseliem brīvprātīgajiem veiktā klīniskā pētījumā vienlaikus klopidogrela un naproksēna lietošana palielināja asins zudumu slēptas gastrointestinālas asiņošanas dēļ, tomēr mijiedarbības pētījumu trūkuma dēļ ar citiem NSPL pašreiz nav skaidrs, vai ir palielināts gastrointestinālas asiņošanas risks, lietojot visus NSPL. Tādēļ NSPL, tostarp Cox‑2 inhibitori un klopidogrels vienlaikus jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
SSAI: tā kā SSAI ietekmē trombocītu aktivāciju un palielina asiņošanas risku, lietojot SSAI vienlaicīgi ar klopidogrelu, jāievēro piesardzība.
Citas vienlaikus lietotas zāles
Tā kā klopidogrels par tā aktīvo metabolītu tiek metabolizēts daļēji ar CYP2C19 palīdzību, sagaidāms, ka zāles, kas kavē šā enzīma aktivitāti, samazinās klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav skaidra. Piesardzības nolūkā jāatturas vienlaicīgi lietot vidēji spēcīgus vai spēcīgus CYP2C19 inhibitorus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Zāles, kas ir stipri vai vidēji stipri CYP2C19 inhibitori, ir, piemēram, omeprazols un esomeprazols, fluvoksamīns, fluoksetīns, moklobemīds, vorikonazols, flukonazols, tiklopidīns, karbamazepīns un efavirenzs.
Protonu sūkņu inhibitori (PSI)
80 mg lielu omeprazola devu lietošana vienu reizi dienā vienlaikus ar klopidogrelu vai ar 12 stundas ilgu starplaiku starp abu zāļu lietošanu par 45% (piesātinošās devas gadījumā) un 40% (balstdevas gadījumā) samazināja aktīvā metabolīta iedarbības intensitāti. Šī samazināšanās bija saistīta ar trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par 39% (piesātinošās devas gadījumā) un 21% (balstdevas gadījumā). Paredzams, ka esomeprazola mijiedarbība ar klopidogrelu ir līdzīga.
Gan novērojošā, gan klīniskā pētījumā iegūti pretrunīgi dati par šīs farmakokinētiskās (FK)/farmakodinamiskās (FD) mijiedarbības klīnisko ietekmi uz nozīmīgiem kardiovaskulāriem notikumiem. Piesardzības nolūkā nedrīkst vienlaicīgi lietot omeprazolu vai esomeprazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietojot pantoprazolu vai lansoprazolu, metabolīta iedarbības intensitāte samazinās mazāk izteikti.
Vienlaikus lietojot pa 80 mg pantoprazola vienu reizi dienā, aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā samazinās par 20% (piesātinošās devas gadījumā) un 14% (balstdevas gadījumā). Tas bija saistīts ar vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas samazināšanos par attiecīgi 15% un 11%. Šie rezultāti norāda, ka klopidogrelu var lietot vienlaikus ar pantoprazolu.
Nav pierādījumu, ka citas zāles, kas samazina kuņģa skābes līmeni, piemēram, H2 blokatori vai antacīdi līdzekļi, ietekmē klopidogrela antiagreganta iedarbību.
Citas zāles
Lai novērtētu farmakodinamiskas un farmakokinētiskas mijiedarbības iespējamību, veikti vairāki citi klīniskie pētījumi, lietojot vienlaikus klopidogrelu un citas zāles. Lietojot klopidogrelu vienlaikus ar atenololu, nifedipīnu vai ar abiem šiem līdzekļiem, klīniski nozīmīgu farmakodinamisku mijiedarbību nenovēroja. Turklāt klopidogrela farmakodinamisko aktivitāti nozīmīgi neietekmēja lietošana vienlaikus ar fenobarbitālu vai estrogēnu.
Lietojot vienlaikus ar klopidogrelu, digoksīna vai teofilīna farmakokinētika nemainījās. Antacīdi neietekmēja klopidogrela uzsūkšanās apjomu.
CAPRIE pētījuma dati liecina, ka fenitoīnu un tolbutamīdu, ko metabolizē CYP2C9, var droši lietot vienlaikus ar klopidogrelu.
Zāles – CYP2C8 substrāti: konstatēts, ka klopidogrels veseliem brīvprātīgajiem pastiprina repaglinīda kopējo iedarbību. In vitro pētījumos novērots, ka repaglinīda kopējās iedarbības pastiprināšanos nosaka klopidogrela glikuronīda metabolīta izraisītā CYP2C8 inhibīcija. Koncentrācijas paaugstināšanās riska dēļ plazmā klopidogrels un zāles, kas galvenokārt tiek izvadītas CYP2C8 metabolisma ceļā (piemēram, repaglinīds, paklitaksels), vienlaicīgi jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Izņemot iepriekš sniegto specifisko informāciju par zāļu mijiedarbību, mijiedarbības pētījumi ar klopidogrelu un dažām zālēm, kuras bieži lieto pacienti ar aterotrombotisku slimību, nav veikti. Tomēr klīniskos pētījumos ar klopidogrelu iesaistītie pacienti vienlaikus saņēma dažādas zāles, tostarp diurētiskos līdzekļus, bēta blokatorus, AKEI, kalcija antagonistus, holesterīna līmeni pazeminošus līdzekļus, koronāros vazodilatatorus, pretdiabēta līdzekļus (tostarp insulīnu), pretepilepsijas līdzekļus un GPIIb/IIIa antagonistus, un klīniski nozīmīgu nelabvēlīgu mijiedarbību nekonstatēja.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Tā kā nav pieejami klīniski dati par klopidogrela lietošanu grūtniecības laikā, piesardzības nolūkā klopidogrelu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu nelabvēlīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālu/augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai klopidogrels izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka klopidogrels izdalās mātītes pienā. Piesardzības nolūkā ārstēšanas laikā ar Clopidogrel SanoSwiss barošanu ar krūti nedrīkst turpināt.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem klopidogrelam nav konstatēta ietekme uz fertilitāti.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Klopidogrels neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Klopidogrela drošums novērtēts vairāk nekā 44 000 pacientiem, kas piedalījās klīniskos pētījumos, ieskaitot vairāk nekā 12 000 pacientu, kas tika ārstēti 1 gadu vai ilgāk. Kopumā 75 mg klopidogrela dienas devas efekts bija salīdzināms ar 325 mg ASS dienas devas efektu CAPRIE pētījumā, neatkarīgi no vecuma, dzimuma un rases. Turpmāk aplūkotas klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas novērotas CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A pētījumā. Papildus klīnisko pētījumu pieredzei par blakusparādībām tika ziņots spontāni.
Asiņošana ir biežākā blakusparādība, par kuru ziņots gan klīniskos pētījumos, gan pēcreģistrācijas periodā, kura laikā par to ziņots galvenokārt pirmajā ārstēšanas mēnesī.
CAPRIE pētījumā ar klopidogrelu vai ASS ārstētiem pacientiem kopējā jebkāda veida asiņošanas sastopamība bija 9,3%. Smagu gadījumu sastopamība klopidogrela un ASS grupā bija līdzīga.
CURE pētījumā nenovēroja masīvas asiņošanas biežuma palielināšanos, lietojot klopidogrelu plus ASS, 7 dienu laikā pēc koronārās artērijas šuntēšanas operācijas pacientiem, kas pārtrauca terapiju vairāk nekā piecas dienas pirms operācijas. Pacientiem, kas turpināja terapiju piecas dienas pēc šuntēšanas operācijas, traucējuma sastopamības biežums bija 9,6% klopidogrela plus ASS grupā un 6,3% placebo plus ASS grupā.
CLARITY pētījumā bija vispārēja asiņošanas palielināšanās klopidogrela plus ASS grupā salīdzinājumā ar placebo plus ASS grupu. Masīvas asiņošanas biežums bija līdzīgs abās grupās. Tas saskanēja ar datiem pacientu ar noteiktu sākotnējo raksturojumu apakšgrupās un fibrinolītiskās vai heparīna terapijas veidu.
COMMIT pētījumā masīvas necerebrālas asiņošanas vai cerebrālas asiņošanas kopējais biežums bija neliels un līdzīgs abās grupās.
Pētījuma ACTIVE-A klopidogrela plus ASS grupā masīvas asiņošanas sastopamība bija lielāka nekā placebo plus ASS grupā (6,7% gadījumu pret 4,3% gadījumu). Abās grupās masīvā asiņošana galvenokārt bija ekstrakraniāla (5,3% gadījumu klopidogrela plus ASS grupā un 3,5% gadījumu placebo plus ASS grupā), lielākoties kuņģa – zarnu traktā (3,5% gadījumu pret 1,8% gadījumu). Salīdzinājumā ar placebo plus ASS grupu, klopidogrela plus ASS terapijas grupā intrakraniālas asiņošanas gadījumu sastopamība bija lielāka (attiecīgi 0,8% gadījumu pret 1,4% gadījumu). Starp grupām nebija statistiski nozīmīgu letālas asiņošanas gadījumu (1,1% gadījumu klopidogrela plus ASS grupā un 0,7% gadījumu placebo plus ASS grupā) un hemorāģisku insultu gadījumu (attiecīgi 0,8% un 0,6% gadījumi) sastopamības atšķirību.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Blakusparādības, kas radās klīniskajos pētījumos vai par kurām tika ziņots spontāni, norādītas turpmāk tabulā. To biežums raksturots, izmantojot šādus apzīmējumus: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
| Orgānu sistēmas grupa | Bieži | Retāk | Reti | Ļoti reti, nav zināmi* |
|---|---|---|---|---|
| Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi | Trombocitopēnija, leikopēnija, eozinofīlija |
Neitropēnija, tostarp smaga neitropēnija | Trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) (skatīt 4.4. apakšpunktu), aplastiska anēmija, pancitopēnija, agranulocitoze, smaga trombocitopēnija, iegūta A hemofilija, granulocitopēnija, anēmija | |
| Sirds funkcijas traucējumi | Kounis sindroms (vazospastiska alerģiska stenokardija/alerģisks miokarda infarkts) saistībā ar paaugstinātas jutības reakciju pret klopidogrelu* | |||
| Imūnās sistēmas traucējumi | Seruma slimība, anafilaktoīdas reakcijas, krusteniska zāļu paaugstinātas jutības reakcija pret tiēnpiridīniem (piemēram, tiklopidīnu, prazugrelu) (skatīt 4.4. apakšpunktu)* | |||
| Psihiskie traucējumi | Halucinācijas, apjukums | |||
| Nervu sistēmas traucējumi | Intrakraniāla asiņošana (ziņots par dažiem gadījumiem ar letālu iznākumu), galvassāpes, parestēzija, reibonis | Garšas sajūtas traucējumi | ||
| Acu bojājumi | Asiņošana acīs (konjunktivāla, intraokulāra, retināla) | |||
| Ausu un labirinta bojājumi | Vertigo | |||
| Asinsvadu sistēmas traucējumi | Hematoma | Nopietna asiņošana, operācijas brūces asiņošana, vaskulīts, hipotensija | ||
| Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības | Deguna asiņošana | Elpceļu asiņošana (asiņu spļaušana, plaušu asiņošana), bronhu spazmas, intersticiāls pneimonīts, eozinofīla pneimonija | ||
| Kuņģa-zarnu trakta traucējumi | Kuņģa-zarnu trakta asiņošana, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi | Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla, gastrīts, vemšana, slikta dūša, aizcietējums, flatulence | Retroperitoneāla asiņošana | Kuņģa-zarnu trakta un retroperitoneāla asiņošana ar letālu iznākumu, pankreatīts, kolīts (arī čūlains vai limfocītisks kolīts), stomatīts |
| Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | Akūta aknu mazspēja, hepatīts, novirzes aknu darbības testos | |||
| Ādas un zemādas audu bojājumi | Zilumi | Izsitumi, nieze, asinsizplūdumi ādā (purpura) | Bulozs dermatīts (toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme), akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), angioneirotiska tūska, zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), eritematozi vai eksfoliatīvi izsitumi, nātrene, ekzēma, lichen planus |
|
| Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības | Ginekomastija | |||
| Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi | Skeleta-muskuļu sistēmas asiņošana (hemartroze), artrīts, artralģija, mialģija | |||
| Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi | Hematūrija | Glomerulonefrīts, palielināts kreatinīna līmenis asinīs | ||
| Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | Asiņošana dūriena vietā | Drudzis | ||
| Izmeklējumi | Pagarināts asiņošanas laiks, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, samazināts trombocītu skaits |
* Informācija attiecas uz klopidogrelu ar sastopamības biežumu “nav zināmi”
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.
4.9. Pārdozēšana
Klopidogrela pārdozēšana var izraisīt asinsteces laika pagarināšanos un turpmākas hemorāģiskas komplikācijas. Ja vērojama asiņošana, jāveic atbilstoša ārstēšana.
Klopidogrela farmakoloģiskai iedarbībai antidots nav atrasts. Ja nekavējoties jākoriģē pagarinātais asinsteces laiks, trombocītu transfūzija var novērst klopidogrela iedarbību.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: trombocītu agregācijas inhibitori, izņemot heparīnu, ATĶ kods: B01AC04.
Darbības mehānisms
Klopidogrels ir priekšzāles, viens, no kura metabolītiem ir trombocītu agregācijas inhibitors. Klopidogrelam jāmetabolizējas caur CYPP450 enzīmiem, lai tas varētu ražot aktīvu metabolītu, kas nomāc trombocītu agregāciju. Klopidogrela aktīvais metabolīts selektīvi nomāc adenozīna difosfāta (ADF) saistīšanos ar tā trombocītu P2Y12 receptoru un turpmāko ADF mediētu glikoproteīnu GPIIb/IIIa kompleksa aktivāciju, tādējādi nomācot trombocītu agregāciju. Sakarā ar neatgriezenisku saistīšanos, klopidogrela iedarbībai pakļautie trombocīti tiek bojāti uz visu to atlikušo mūža ilgumu (aptuveni 7‑10 dienas), un trombocītu funkcija normalizējas ar ātrumu, kas atbilst trombocītu atjaunošanās laikam. Citu agonistu inducēta trombocītu agregācija arīdzan tiek nomākta, bloķējot atbrīvotā ADF izraisītu trombocītu aktivācijas amplifikāciju.
Ne visiem pacientiem ir adekvāta trombocītu inhibīcija, jo aktīvais metabolīts veidojas caur CYP450 enzīmiem, no kuriem daži ir polimorfiski vai ir mērķis citu zāļu inhibējošai darbībai.
Farmakodinamiskā iedarbība
Atkārtota 75 mg devas lietošana ievērojami nomāca ADF inducētu trombocītu agregāciju no pirmās dienas; nomākums progresīvi palielinājās un sasniedz līdzsvaru laikā no 3. līdz 7. dienai. Līdzsvara koncentrācijā vidējais inhibīcijas līmenis, kas novērots, lietojot 75 mg dienā, bija 40‑60%. Trombocītu agregācija un asinsteces laiks pakāpeniski atjaunojās sākotnējā līmenī, parasti 5 dienu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Klopidogrela drošums un efektivitāte vērtēta 5 dubultmaskētos pētījumos ar vairāk nekā 88 000 pacientu: CAPRIE pētījumā klopidogrels salīdzināts ar ASS un CURE, CLARITY, COMMIT un ACTIVE-A pētījumos klopidogrels salīdzināts ar placebo, zāles lietojot gan kombinācijā ar ASS, gan citu standartterapiju.
Nesen pārciests miokarda infarkts (MI), nesen pārciests insults vai diagnosticēta perifēro artēriju slimība
CAPRIE pētījumā bija iekļauti 19 185 pacienti ar aterotrombozi, kas izpaudās ar nesenu miokarda infarktu (< 35 dienas), nesenu išēmisku insultu (7 dienas‑6 mēneši) vai apstiprinātu perifēro artēriju slimību (PAS). Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu 75 mg dienā vai ASS 325 mg dienā un tika novēroti 1‑3 gadus. Miokarda infarkta apakšgrupā vairums pacientu saņēma ASS dažas pirmās dienas pēc akūta miokarda infarkta.
Klopidogrels nozīmīgi mazināja jaunu išēmisku notikumu sastopamību (kombinēts miokarda infarkta, išēmiska insulta un vaskulāras nāves rezultāts), salīdzinot ar ASS. Veicot analīzi pēc nepieciešamā ārstēto pacientu skaita, 939 notikumus novēroja klopidogrela grupā un 1020 notikumus – ASS grupā (relatīvā riska mazināšanās (RRM) 8,7%, [95% TI: 0,2 – 16,4]; p = 0,045), kas nozīmē, ka uz katriem 1000 pacientiem, kas tiek ārstēti 2 gadus, papildus 10 pacientiem [TI: 0 – 20] tiek novērsts jauns išēmisks notikums. Veicot kopējās mirstības kā sekundārā rezultāta analīzi, nekonstatēja nozīmīgu atšķirību starp klopidogrelu (5,8%) un ASS (6,0%).
Veicot apakšgrupu analīzi pēc slimības (miokarda infarkts, išēmisks insults un PAS), lielāko guvumu (sasniedzot statistisko nozīmību p = 0,003) novēroja pacientiem, kas bija iekļauti pētījumā PAS dēļ (īpaši tiem, kam anamnēzē bija arī miokarda infarkts) (RRM = 23,7%; TI: 8,9 – 36,2), un mazāka (statistiski nenozīmīga atšķirība no ASS) – insulta pacientiem (RRM = 7,3%; TI: –5,7 – 18,7 [p=0,258]). Pacientiem, kas bija iesaistīti pētījumā tikai nesena miokarda infarkta dēļ, klopidogrels bija skaitliski vājāks, bet nebija statistiski nozīmīgas atšķirības no ASS (RRM = –4,0%; TI: –22,5 – 11,7 [p=0,639]). Turklāt, veicot apakšgrupu analīzi pēc vecuma, konstatēja, ka klopidogrela labvēlīgā ietekme par 75 gadiem vecākiem pacientiem bija mazāka nekā novērots < 75 gadus veciem pacientiem.
Tā kā CAPRIE pētījumā nebija plānots novērtēt efektivitāti konkrētās apakšgrupās, nav skaidrs, vai relatīvā riska mazināšanās atšķirība starp slimībām ir īsta vai gadījuma rezultāts.
Akūts koronārs sindroms
CURE pētījumā bija iekļauti 12 562 pacienti ar akūtu koronāru sindromu bez ST segmenta pacēluma (nestabila stenokardija vai miokarda infarkts bez Q zoba), kas stacionēti 24 h laikā kopš jaunākās sāpju epizodes sākuma vai išēmijas simptomu rašanās. Pacientiem bija jābūt jaunai išēmijai atbilstošām EKG pārmaiņām vai palielinātam sirds enzīmu, vai troponīna I vai T līmenim vismaz 2 reizes virs augšējās normas robežas. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, N=6259) vai placebo (N=6303), abus preparātus lietoja kombinācijā ar ASS (75‑325 mg reizi dienā) un citiem standartterapijas līdzekļiem. Pacientus ārstēja līdz 1 gadam ilgi. CURE pētījumā 823 pacienti (6,6%) vienlaikus saņēma ārstēšanu ar GPIIb/IIIa receptoru antagonistu. Heparīnus lietoja vairāk nekā 90% pacientu, un relatīvā asiņošanas sastopamība starp klopidogrela un placebo grupām nozīmīgi nemainījās, vienlaikus lietojot heparīnu.
Pacientu skaits, kam radās primārais rezultāts [kardiovaskulāra (KV) nāve, miokarda infarkts (MI) vai insults] bija 582 (9,3%) klopidogrela grupā un 719 (11,4%) placebo grupā – klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 20% (95% TI 10 – 28%; p = 0,00009) (relatīvā riska mazināšanās 17%, ja pacienti tika ārstēti konservatīvi, 29% – ja tika veikta perkutāna translumināla koronāra angioplastika (PTCA) ar vai bez stenta ievietošanas un 10% – ja tika veikta koronāro artēriju šuntēšana (KAŠ)). Jauni kardiovaskulāri notikumi (primārais rezultāts) tika novērsti, relatīvā riska mazināšanās 22% (TI: 8,6, 33,4), 32% (TI: 12,8, 46,4), 4% (TI: –26,9, 26,7), 6% (TI: –33,5, 34,3) un 14% (TI: –31,6, 44,2), attiecīgi 0 – 1, 1 – 3, 3 – 6, 6 – 9 un 9 – 12 mēnešu pētījuma intervālos. Tādējādi pēc 3 ārstēšanas mēnešiem klopidogrela plus ASS grupā novērotā labvēlīgā ietekme vairāk nepalielinājās, bet asiņošanas risks saglabājās (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klopidogrela lietošana CURE pētījumā mazināja trombolītiskas terapijas (RRM = 43,3%; TI: 24,3%, 57,5%) un GPIIb/IIIa inhibitoru lietošanas nepieciešamību (RRM = 18,2%; TI: 6,5%, 28,3%).
Pacientu skaits, kam radās ko–primārais rezultāts (KV nāve, MI, insults vai rezistenta išēmija), bija 1035 (16,5%) klopidogrela grupā un 1187 (18,8%) placebo grupā, klopidogrela grupā relatīvais risks mazinājās par 14% (95% TI 6 – 21%, p = 0,0005). Šo labvēlīgo ietekmi noteica statistiski nozīmīga MI sastopamības mazināšanās [287 (4,6%) klopidogrela grupā un 363 (5,8%) placebo grupā]. Nenovēroja ietekmi uz atkārtotas hospitalizācijas biežumu nestabilas stenokardijas dēļ.
Grupās ar atšķirīgiem raksturlielumiem (piemēram, nestabila stenokardija vai MI bez Q zoba, zems vai augsts riska līmenis, cukura diabēts, revaskularizācijas nepieciešamība, vecums, dzimums u.c.) iegūtie rezultāti bija līdzīgi primārās analīzes rezultātiem. Konkrēti, 2172 pacientu (17% kopējās CURE populācijas), kuriem bija veikta stenta ievietošana (Stent-CURE), post-hoc analīzes dati parādīja, ka klopidogrels salīdzinājumā ar placebo izraisīja nozīmīgu RRM par 26,2%, kas ir labāks ko-primārais vērtējamais raksturlielums klopidogrelam (KV nāve, MI, insults), kā arī nozīmīgu otro vērtējamo ko-primāro raksturlielumu (KV nāve, MI, insults vai refraktāra išēmija) RRM par 23,9%. Turklāt šajā pacientu apakšgrupā nebija īpašu ar klopidogrela drošumu saistītu problēmu. Tādējādi šīs apakšgrupas rezultāti sakrīt ar vispārējiem pētījuma rezultātiem.
Klopidogrela labvēlīgā ietekme nebija atkarīga no citas akūtas un ilgstošas kardiovaskulāras terapijas (piemēram, heparīns/ZMMH, GPIIb/IIIa antagonisti, lipīdu līmeni pazeminošas zāles, bēta blokatori un AKE inhibitori). Klopidogrela efektivitāti novēroja neatkarīgi no ASS devas (75‑325 mg reizi dienā).
Pacientiem ar MI ar akūtu ST segmenta pacēlumu klopidogrela drošums un efektivitāte tika vērtēta 2 randomizētos, placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos – CLARITY un COMMIT.
CLARITY pētījumā tika iekļauts 3491 pacients 12 stundu laikā pēc MI ar ST segmenta pacēlumu sākšanās un kam tika plānota trombolītiskas terapijas lietošana. Pacienti saņēma klopidogrelu (300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg dienā, n=1752) vai placebo (n=1739), abus kombinācijā ar ASS (150‑325 mg piesātinošā deva, pēc tam 75‑162 mg dienā), fibrinolītisku līdzekli un, ja tas bija piemērots, ar heparīnu. Pacienti tika novēroti 30 dienas. Primāri vērtētais raksturlielums bija kombinēts – nosprostotā ar infarktu saistītā artērija pirms izrakstīšanas veiktā angiogrammā vai nāve, vai atkārtots MI pirms koronāras angiogrāfijas. Pacientiem, kam netika veikta angiogrāfija, primāri vērtētais raksturlielums bija nāve vai atkārtots miokarda infarkts pēc 8 dienām vai pēc izrakstīšanās no slimnīcas. Pacientu grupā bija iekļauti 19,7% sieviešu un 29,2% pacientu ≥ 65 gadu vecuma. Visi 99,7% pacientu saņēma fibrinolītiskus līdzekļus (fibrīna specifiskus: 68,7%, nefibrīna specifiskus: 31,1%), 89,5% - heparīnu, 78,7% bēta blokatorus, 54,7% AKE inhibitorus un 63% statīnus.
Piecpadsmit procenti (15%) pacientu klopidogrela grupā un 21,7% placebo grupā sasniedza primāro vērtēto raksturlielumu, kas deva absolūtu samazināšanos par 6,7% un krusteniskās attiecības samazināšanos par 36% par labu klopidogrelam (95% TI: 24 - 47%; p < 0,001), galvenokārt saistībā ar nosprostoto infarkta skarto artēriju samazināšanos. Šis ieguvums bija visās iepriekš norādītās apakšgrupās, ietverot pacienta vecumu un dzimumu, infarkta lokalizāciju un lietotā fibrinolītiskā līdzekļa vai heparīna veidu.
Ar 2x2 koeficientu modelētā COMMIT pētījumā tika iekļauti 45 852 pacienti ar MI simptomiem vai aizdomām par to ar EKG novirzēm (piemēram, ST pacēlums, ST depresija vai kūlīša kreisā zara blokāde) 24 stundas pēc rašanās. Pacienti saņēma klopidogrelu (75 mg dienā, n=22 961) vai placebo (n=22 891) kombinācijā ar ASS (162 mg dienā) 28 dienas vai līdz izrakstīšanai no slimnīcas. Papildus ko-primārie vērtētie raksturlielumi bija jebkāda cēloņa nāve un atkārtota infarkta vai insulta pirmā rašanās vai nāves iestāšanās. Grupa sastāvēja no 27,8% sieviešu, 58,4% pacientu ≥ 60 gadu vecumam (26% ≥ 70 gadu vecumam) un 54,5% pacientu, kas saņēma fibrinolītiskus līdzekļus.
Klopidogrels nozīmīgi samazināja jebkāda cēloņa nāves relatīvo risku par 7% (p = 0,029) un atkārtota infarkta, insulta vai nāves kombinēto relatīvo risku par 9% (p = 0,002), kas izteikts kā absolūta samazināšanās attiecīgi par 0,5% un 0,9%. Šis ieguvums bija neatkarīgi no vecuma, dzimuma, fibrinolītisku līdzekļu lietošanas vai nelietošanas un tika novērots jau pēc 24 stundām.
Priekškambaru mirgošana
Pētījumos ACTIVE-W un ACTIVE-A, kas bija atsevišķi pētījumi ACTIVE programmas ietvaros, tika iekļauti pacienti ar priekškambaru mirgošanu (PM) un vismaz vienu asinsvadu patoloģiju riska faktoru. Pamatojoties uz iekļaušanas kritērijiem, ārsti pacientus pētījumā ACTIVE-W iekļāva tad, ja viņi bija kandidāti ārstēšanai ar K vitamīna antagonistiem (KVA) (piemēram, varfarīnu). Pētījumā ACTIVE-A tika iekļauti pacienti, kurus ar KVA nebija iespējams ārstēt tādēļ, ka viņi vai nu nespēja vai nevēlējās saņemt šāda veida ārstēšanu.
Pētījumā ACTIVE-W tika pierādīts, ka ārstēšana ar antikoagulantiem – K vitamīna antagonistiem ir efektīvāka par ārstēšanu ar klopidogrelu un ASS.
Pētījums ACTIVE-A (n=7554) bija daudzcentru randomizēts dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kura laikā klopidogrels pa 75 mg dienā plus ASS (n=3772) tika salīdzināts ar placebo plus ASS (n=3782). Ieteiktā ASS deva bija 75‑100 mg dienā. Pacientu ārstēšanas ilgums bija līdz 5 gadiem.
Programmas ACTIVE ietvaros randomizētajiem pacientiem bija dokumentēta PM, t. i., vai nu pastāvīga PM vai arī vismaz divi intermitējošas PM gadījumi pēdējo sešu mēnešu laikā, turklāt viņiem bija vismaz viens no turpmāk minētajiem riska faktoriem: vecums ≥ 75 gadi vai 55‑74 gadu vecums kopā ar cukura diabētu, kura dēļ nepieciešama ārstēšana ar zālēm, dokumentēts agrāk bijis MI vai dokumentēta koronāro artēriju slimība; veikta sistēmiskas hipertensijas ārstēšana; agrāk bijis insults, pārejoša išēmijas lēkme (PIL) vai sistēmiska ne-CNS embolija; kreisā kambara disfunkcija ar kreisā kambara izsviedes frakciju < 45; vai dokumentēta perifēro asinsvadu slimība. Vidējais pēc CHADS2 iegūto vērtējumpunktu skaits bija 2,0 (robežās no 0 līdz 6).
Galvenie pacientu izslēgšanas kritēriji bija dokumentēta peptiskas čūlas slimība iepriekšējo 6 mēnešu laikā, agrāk bijusi intracerebrāla asiņošana, nozīmīga trombocitopēnija (trombocītu skaits < 50 x 109/l), nepieciešamība lietot klopidogrelu vai perorālos antikoagulantus (PAK) vai kādas no šīm divām vielām nepanesība.
Septiņdesmit trīs procenti (73%) pētījumā ACTIVE-A iekļauto pacientu ārsta vērtējuma, nespējas ievērot INR (starptautiskās normalizētās attiecības) kontroles prasības, kritienu vai galvas traumu tendences, kā arī specifiska asiņošanas riska dēļ nevarēja saņemt ārstēšanu ar KVA. 26% pacientu gadījumā ārsta lēmuma pamatā bija pacienta nevēlēšanās lietot KVA.
Pacientu populācija bija 41,8% sieviešu. Vidējais vecums bija 71 gads, bet 41,6% pacientu vecums bija ≥ 75 gadi. Pavisam 23,0% pacientu saņēma līdzekļus pret aritmiju, 52,1% pacientu saņēma bēta blokatorus, 54,6% pacientu saņēma AKE inhibitorus, bet 25,4% pacientu saņēma statīnus.
Pacientu, kas sasniedza primāro rezultātu (laiks līdz pirmajam insultam, MI, sistēmiskai ne-CNS embolijai vai asinsvadu patoloģiju izraisītai nāvei), skaits bija 832 (22,1%) ar klopidogrelu plus ASS ārstētajā grupā un 924 (24,4%) placebo plus ASS grupā (relatīvais riska samazinājums 11,1%; 95% TI 2,4% līdz 19,1%; p = 0,013), galvenokārt tādēļ, ka ievērojami samazinājās insultu sastopamība. Insults bija 296 (7,8%) pacientiem, kas saņēma klopidogrelu plus ASS, un 408 (10,8%) pacientiem, kas saņēma placebo plus ASS (relatīvais riska samazinājums 28,4%; 95% TI 16,8% līdz 38,3%; p = 0,00001).
Pediatriskā populācija
Devu palielināšanas pētījumā (PICOLO) ar 86 jaundzimušajiem vai zīdaiņiem līdz 24 mēnešu vecumam, kuriem bija trombozes risks, klopidogrels tika vērtēts, lietojot secīgas 0,01, 0,1 un 0,2 mg/kg lielas devas jaundzimušajiem un zīdaiņiem un 0,15 mg/kg lielas devas tikai jaundzimušajiem. Lietojot 0,2 mg/kg lielu devu, vidējā sasniegtā procentuālā inhibīcija bija 49,3% (5 μmol ADF izraisīta trombocītu agregācija), kas līdzīga tai, kāda novērota pieaugušajiem, kuri lieto pa 75 mg klopidogrela dienā.
Randomizēta, dubultmaskēta, paralēlu grupu pētījuma (CLARINET) laikā 906 bērnu vecuma pacienti (jaundzimušie un zīdaiņi) ar cianotisku iedzimtu sirds slimību, kuriem bija izveidots paliatīvs sistēmiskipulmonāls arteriāls šunts, tika randomizēti 0,2 mg/kg lielu klopidogrela devu (n=467) vai placebo (n=439) saņemšanai kopā ar vienlaicīgu fona terapiju līdz otrās stadijas operācijai. Vidējais laiks starp paliatīvā šunta izveidi un pirmo pētījuma zāļu devas saņemšanu bija 20 dienas. Aptuveni 88% pacientu vienlaikus saņēma ASS (1‑23 mg/kg dienā). Nebija būtisku atšķirību starp abām grupām līdz 120 dienu vecumam attiecībā uz primāri salikto rezultātu (nāvi, šunta trombozi vai ar sirdi saistītu intervenci), ko uzskatīja par trombotiska rakstura (89 [19,1%] gadījumi klopidogrela grupā un 90 [20,5%] gadījumu placebo grupā) (skatīt 4.2. apakšpunktu). Gan klopidogrela, gan placebo grupā visbiežāk aprakstītā nevēlamā blakusparādība bija asiņošana, tomēr abās grupās asiņošanas sastopamība nozīmīgi neatšķīrās. Šī pētījuma ilgstošajā drošuma novērojumu periodā 26 pacienti, kuriem viena gada vecumā joprojām bija šunts, klopidogrelu saņēma līdz 18 mēnešu vecumam. Šī pētījuma ilgstošo novērojumu laikā jauni ar drošumu saistīti jautājumi neradās.
Pētījumi CLARINET un PICOLO tika veikti, lietojot atšķaidītu klopidogrela šķīdumu. Salīdzinošā biopieejamības pētījumā ar pieaugušajiem atšķaidītam klopidogrela šķīdumam bija raksturīgs līdzīgs galvenā cirkulējošā (neaktīvā) metabolīta absorbcijas apjoms un nedaudz lielāks absorbcijas ātrums nekā lietojot reģistrētās tabletes.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas un atkārtotas 75 mg dienas devas iekšķīgas lietošanas klopidogrels ātri uzsūcas. Vidējo maksimālo plazmas līmeni neizmainītam klopidogrelam (apmēram 2,2‑2,5 ng/ml pēc vienreizējas 75 mg iekšķīgas devas lietošanas) novēroja aptuveni 45 minūtes pēc devas lietošanas. Ņemot vērā klopidogrela metabolītu izdalīšanos ar urīnu, uzsūkšanās pakāpe ir vismaz 50%.
Izkliede
In vitro klopidogrels un galvenais cirkulējošais (neaktīvais) metabolīts atgriezeniski saistās ar cilvēka plazmas olbaltumiem (attiecīgi 98% un 94%). In vitro saistīšanās nav piesātināma plašā koncentrācijas diapazonā.
Biotransformācija
Klopidogrels plaši metabolizējas aknās. In vitro un in vivo klopidogrels tiek metabolizēts pa diviem galvenajiem metabolisma ceļiem: vienu mediē esterāzes, kā rezultātā rodas hidrolīze un veidojas tās neaktīvais karboksilskābes derivāts (85% no cirkulējošiem metabolītiem) un otrs, kuru mediē vairāki P450 citohromi. Vispirms klopidogrels tiek metabolizēts par 2-oksoklopidogrela starpposma metabolītu. Sekojoši 2‑oksoklopidogrela starpposma metabolīta metabolisma rezultātā veidojas aktīvais metabolīts – klopidogrela tiola atvasinājums. Aktīvo metabolītu veido pārsvarā CYP2C19, piedaloties arī vairākiem citiem CYP enzīmiem, piemēram, CYP1A2, CYP2B6 un CYP3A4. Aktīvais tiola metabolīts, kas izolēts in vitro, ātri un neatgriezeniski saistās ar trombocītu receptoriem, tādējādi nomācot trombocītu agregāciju.
Pēc 300 mg lielas piesātinošās klopidogrela devas lietošanas aktīvā metabolīta Cmax ir divas reizes lielāka par to, ko novēro pēc četru dienu ilgas 75 mg lielas balstdevas lietošanas. Cmax iestājas aptuveni 30‑60 minūtes pēc devas ieņemšanas.
Eliminācija
Pēc iekšķīgas ar 14C iezīmēta klopidogrela lietošanas cilvēkam 120 h laikā pēc devas lietošanas aptuveni 50% preparāta izdalījās ar urīnu un aptuveni 46% preparāta ar izkārnījumiem. Pēc vienreizējas iekšķīgas 75 mg devas lietošanas klopidogrela eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6 stundas. Galvenā cirkulējošā (neaktīvā) metabolīta eliminācijas pusperiods bija 8 h pēc vienreizējas un atkārtotas lietošanas.
Farmakoģenētika
CYP2C19 iesaistās aktīvā metabolīta un 2‑okso‑klopidogrela starpmetabolīta veidošanā. Klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētiskās īpašības un antitrombotiskā darbība, kā noskaidrots ex vivo trombocītu agregācijas vērtēšanā, atšķiras atkarībā no CYP2C19 genotipa.
CYP2C19*1 alēle atbilst pilnīgi funkcionējošam metabolismam, kamēr CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles atbilst nefunkcionējošam metabolismam. Starp visiem baltās rases un 99% aziātu rases vājo metabolizētāju uz CYP2C19*2 un CYP2C19*3 alēles veido lielāko daļu alēļu ar pavājinātu funkciju. Citas alēles, kas saistītas ar vājāku metabolismu vai tā trūkumu, ir sastopamas retāk un ietver CYP2C19*4, *5, *6, *7 un *8. Persona ar vāja metabolizētāja statusu būs raksturīga ar divām iepriekš minētajām nefunkcionējošajām alēlēm. Saskaņā ar publicētajiem datiem, vājo CYP2C19 metabolizētāju genotipa sastopamība starp baltās rases pārstāvjiem, melnādainajiem un ķīniešiem ir attiecīgi aptuveni 2%, 4% un 14%. Ir pieejamas testu metodes pacienta CYP2C19 genotipa noteikšanai.
Krustotā pētījumā ar 40 veseliem cilvēkiem, no kuriem pa 10 bija no katras no četrām (ultrastraujo, plašo, vidējo un vājo) CYP2C19 metabolizētāju grupas, tika vērtēta farmakokinētika un antiagreganta atbildreakcija, 5 dienas lietojot 300 mg, pēc tam pa 75 mg dienā, vai 600 mg, pēc tam pa 150 mg dienā (līdzsvara koncentrācijas apstākļos). Nozīmīgas aktīvā metabolīta iedarbības intensitātes un vidējās trombocītu agregācijas inhibīcijas (TAI) atšķirības starp ultrastraujajiem, plašajiem un vidējiem metabolizētājiem netika novērotas. Salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem, vājo metabolizētāju organismā aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinājās par 63 – 71%. Pēc 300 mg/75 mg devu shēmas lietošanas vājajiem metabolizētājiem antiagregantu atbildreakcija bija vājāka un vidējā TAI (5 μM ADF) bija 24% (pēc 24 stundām) un 37% (5. dienā), salīdzinot ar 39% (pēc 24 stundām) un 58% (5. dienā) TAI plašajiem metabolizētājiem un 37% (pēc 24 stundām) un 60% (5. dienā) vidējiem metabolizētājiem. Kad vājie metabolizētāji saņēma 600 mg/150 mg shēmu, aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte bija lielāka nekā izmantojot 300 mg/75 mg shēmu. Turklāt TAI bija 32% (pēc 24 stundām) un 61% (5. dienā), kas bija izteiktāka nekā vājajiem metabolizētājiem, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu, un bija līdzīga tai, ko novēroja citās CYP2C19 metabolizētāju grupās, kas saņēma 300 mg/75 mg shēmu. Klīnisko rezultātu pētījumu laikā piemērota devu shēma šai pacientu populācijai nav noteikta.
Atbilstoši iepriekš minētajiem rezultātiem, metaanalīzes rezultāti, kas ietver sešus pētījumus par 335 ar klopidogrelu ārstētiem pacientiem ar stabilu aktīvās vielas koncentrāciju organismā, ir pierādījuši, ka salīdzinājumā ar plašajiem metabolizētājiem vidējiem un vājiem metabolizētājiem aktīvā metabolīta iedarbības intensitāte samazinās par attiecīgi 28% un 72%, kamēr trombocītu agregācijas inhibīcija (5 μM ADF) samazinās ar TAI intensitāti attiecīgi 5,9% un 21,4%.
CYP2C19 genotipa ietekme uz klīniskajiem rezultātiem pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, prospektīvi, randomizēti un kontrolēti nav pētīta. Ir bijušas daudzas retrospektīvas analīzes, tomēr lai vērtētu genotipa ietekmi uz pacientiem, kas ārstēti ar klopidogrelu, ir veikti šādi pētījumi: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY‑TIMI 28 (n = 227), TRITON‑TIMI 38 (n = 1477) un ACTIVE‑A (n = 601), kā arī daudzi publicēti grupu pētījumi.
Pētījuma TRITON‑TIMI 38 un triju grupu pētījumu (Collet, Sibbing, Giusti) apvienotājā pacientu grupā ar vidēju vai vāju metabolizētāju statusu sirds – asinsvadu sistēmas patoloģiju (nāves, miokarda infarktu un insultu) vai stentu trombozes gadījumu sastopamība bija lielāka nekā starp plašajiem metabolizētājiem.
Pētījumā CHARISMA un vienā grupas pētījumā (Simon) lielāka gadījumu sastopamība tika novērota tikai starp vājajiem metabolizētājiem (salīdzinot ar plašajiem metabolizētājiem).
Pētījumos CURE, CLARITY, ACTIVE‑A un vienā grupas pētījumā (Trenk) ar metabolizētāju statusu saistīta lielāka gadījumu sastopamība netika novērota.
Lai konstatētu vājo metabolizētāju rezultātu atšķirības, neviena no šīm analīzēm nebija pietiekami plaša.
Īpašas populācijas
Nav zināma klopidogrela aktīvā metabolīta farmakokinētika šajās īpašajās populācijās.
Nieru darbības traucējumi
Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā ADF inducētas trombocītu agregācijas inhibīcija bija vājāka (25%) cilvēkiem ar smagu nieru slimību (kreatinīna klīrenss 5‑15 ml/min), nekā novērots veseliem cilvēkiem, tomēr asinsteces laika pagarināšanās bija līdzīga kā veseliem cilvēkiem, kas saņēma 75 mg klopidogrela dienā. Turklāt klīniskā panesamība bija laba visiem pacientiem.
Aknu darbības traucējumi
Pēc atkārtotas klopidogrela lietošanas 75 mg dienas devā 10 dienas ilgi ADF inducētas trombocītu agregācijas inhibīcija pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīga kā novērots veseliem cilvēkiem. Vidējā asinsteces laika pagarināšanās arī bija līdzīga abās šajās grupās.
Rase
CYP2C19 alēļu prevalence, kas rada vidēji izteiktu un vāju CYP2C19 metabolismu, atšķiras atkarībā no rases/etniskās piederības (skatīt „Farmakoģenētika”). Literatūrā pieejami ierobežoti dati par Āzijas populācijām, lai novērtētu šo CYP genotipu klīnisko saistību ar klīnisko traucējumu iznākumu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Ne-klīniskajos pētījumos ar žurkām un paviāniem biežāk novērotā iedarbība bija aknu pārmaiņas. Tās radās lietojot devas, kas vismaz 25 reizes pārsniedz cilvēkam sasniegto iedarbību, lietojot terapeitisko devu 75 mg dienā, un bija saistītas ar ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem. Cilvēkiem, kas saņēma klopidogrelu terapeitiskā devā, nenovēroja ietekmi uz aknu metabolizējošiem enzīmiem.
Saņemti ziņojumi par kuņģa bojājumiem žurkām un paviāniem (gastrīts, kuņģa erozijas un/vai vemšana), lietojot ļoti lielas klopidogrela devas.
Lietojot klopidogrelu 78 nedēļas pelēm un 104 nedēļas žurkām līdz 77 mg/kg dienas devā (atbilst vismaz 25 reizes lielākai iedarbībai nekā cilvēkiem, kas saņem klīnisko devu – 75 mg dienā), neguva pierādījumus kancerogēniskai iedarbībai.
Klopidogrels pārbaudīts vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos un tam nav konstatēta genotoksiska iedarbība.
Konstatēts, ka klopidogrelam nepiemīt iedarbība uz žurku tēviņu un mātīšu auglību un tas nav teratogēnisks ne žurkām, ne trušiem. Lietojot žurkām, kas zīda mazuļus, klopidogrels nedaudz aizkavēja pēcnācēju attīstību. Specifiski ar radioloģiski iezīmētu klopidogrelu veikti farmakokinētikas pētījumi liecina, ka pamatsavienojums vai tā metabolīti izdalās pienā. Tādējādi nevar noliegt tiešu (neliela toksicitāte) vai netiešu (slikta aukslēju veidošanās) iedarbību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols:
Mikrokristāliskā celuloze
Mannīts
Hidroksipropilceluloze
Krospovidons (A tips)
Citronskābes monohidrāts
Makrogols 6000
Stearīnskābe
Talks
Tabletes apvalks:
Hipromeloze (E464)
Laktozes monohidrāts
Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Triacetīns (E1518)
Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteros, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
PA/Al/PVH/alumīnija blisteros, zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500 un 50x1 apvalkotās tabletes PVH/PE/PVDH/alumīnija blisteros vai PA/Al/PVH – alumīnija (Al-Al) blisteros, kas savukārt iepakoti kartona kārbās.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
UAB „SanoSwiss“
Aukštaičių g. 26A
Kaunas, LT-44157
Lietuva
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
10-0166
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2010. gada 23. marts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
10/2017
