Stocrin

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS STOCRIN 30 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml šķīduma satur 30 mg efavirenza (efavirenzum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums iekšķīgai lietošanai Bezkrāsains vai iedzeltens caurspīdīgs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas STOCRIN ir indicēts kombinētai pretvīrusu ārstēšanai ar cilvēka imūndeficīta vīrusu–1 (HIV–1) inficētiem pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem no 3 gadu vecuma, kas nespēj norīt apvalkotās tabletes. STOCRIN nav pietiekoši pētīts pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., pacientiem ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pēc proteāzes inhibitoru (PI) saturošu shēmu neveiksmes. Lai gan efavirenza krusteniskā rezistence ar PI nav dokumentēta, pašreiz nav pietiekamas informācijas par turpmākas kombinētas terapijas, kurā ietilpst PI, efektivitāti pēc neveiksmīgas terapijas ar shēmu, kas satur STOCRIN. Klīniskās un farmakodinamiskās informācijas kopsavilkumu skatīt 5.1. apakšpunktā. 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Devas Efavirenzu jālieto kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Efavirenza šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot ar pārtiku vai bez tās (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lai uzlabotu nervu sistēmas blakusparādību panesību, pirmās divas līdz četras terapijas nedēļas un pacientiem, kam šie simptomi turpinās, šīs zāles iesaka lietot pirms gulētiešanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pieaugušie Ieteiktā STOCRIN deva kombinācijā ar nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) ar PI vai bez tā (skatīt 4.5. apakšpunktu) ir 600 mg iekšķīgi vienreiz dienā.
2

Devas pielāgošana Ja efavirenzu lieto kopā ar vorikonazolu, vorikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja ārstēšanu ar vorikonazolu pārtrauc, jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja efavirenzu lieto kopā ar rifampicīnu pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk, jāapsver iespēja efavirenza devu palielināt līdz 800 mg/dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) Ieteiktā efavirenza šķīduma iekšķīgai lietošanai deva kombinācijā ar PI un/vai NRTI pacientiem vecumā no 3 līdz 17 gadiem, ir attēlota 1. tabulā. Efavirenza apvalkotās tabletes drīkst nozīmēt tikai tiem bērniem, kas noteikti spēj norīt tabletes.

1. tabula Devas nozīmēšanai bērniem vienreiz dienā.

Ķermeņa masa kg
13 līdz < 15 15 līdz < 20 20 līdz < 25 25 līdz < 32,5 32,5 līdz < 40
 40

Efavirenza šķīdums iekšķīgai lietošanai (30 mg/ml)

Deva (ml)

Bērni vecumā 3 –

Pieaugušie un bērni

< 5 gadiem

vecumā no 5 gadiem

12

9

13

10

15

12

17

15

–

17

–

24

Īpašās pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr mazāk kā 1% no efavirenza devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā, tādēļ nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientus ar vieglām aknu slimībām drīkst ārstēt ar parasti rekomendētajām efavirenza devām. Nepieciešams rūpīgi novērot blakusparādības, kas atkarīgas no zāļu devas, īpaši nervu sistēmas simptomus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Efavirenza drošība un efektivitāte, lietojot bērniem, kuri ir jaunāki par 3 gadiem, vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 13 kg, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti ar smagu aknu mazspēju (C grupa pēc Child Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vienlaicīga ordinācija ar terfenadīna, astemizola, cisaprīda, midazolama, triazolama, pimozīda, bepridila vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātu (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) standarta devām, jo efavirenza konkurence ar CYP3A4, var inhibēt
3

šo zāļu metabolismu un radīt risku nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām nevēlamām blakusparādībām [piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam] (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zāļu līdzekļi, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var samazināt efavirenza koncentrāciju plazmā un samazināt terapeitisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar:

-

pēkšņu nāvi vai iedzimtu QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā ģimenes

anamnēzē vai kādu citu klīnisko stāvokli, kas pagarina QTc intervālu.

-

simptomātiskām sirds aritmijām anamnēzē vai klīniski nozīmīgu bradikardiju, vai sastrēguma

sirds mazspēju ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju.

-

izteiktiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju.

Pacienti, kas lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (proaritmiķi). Šīs zāles ir: - IA un III klases antiaritmiskie līdzekļi, - neiroleptiskie līdzekļi, antidepresīvie līdzekļi, - dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi, fluorhinoloni,
imidazols un triazola pretsēnīšu līdzekļi, - daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), - cisaprīds, - flekainīds, - atsevišķi pretmalārijas medikamenti, - metadons.

Vienlaicīga lietošana ar elbasvīru/grazoprevīru, jo sagaidāms, ka būtiski samazināsies elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā cēlonis ir efavirenza izraisīta CYP3A4 vai P-gp indukcija, un sagaidāms, ka rezultāts būs viroloģiskās atbildes reakcijas pret elbasvīru/grazoprevīru zudums.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Efavirenzu nedrīkst lietot kā vienīgo HIV ārstēšanas līdzekli vai tikai vienu pašu pievienot neefektīvai terapijas shēmai. Nozīmējot efavirenzu monoterapijā, strauji attīstās vīrusa rezistence. Izvēloties jauno(s) pretvīrusu līdzekli(–ļus), ko paredzēts lietot kombinācijā ar efavirenzu, jāņem vērā vīrusu krusteniskās rezistences iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Efavirenzu neiesaka lietot vienlaikus ar fiksētu devu kombinācijas tableti, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu, ja vien nav nepieciešama devas pielāgošana (piemēram, ar rifampicīnu).

Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Izrakstot jebkuras zāles vienlaicīgi ar efavirenzu, ārstam ir jāiepazīstas ar attiecīgo zāļu aprakstu.

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Ja tiek pārtraukta kādu no kombinācijas shēmas pretvīrusu zāļu lietošana iespējamās nepanesības dēļ, nopietni jāapsver visu pretvīrusu zāļu lietošanas vienlaicīga pārtraukšana. Pretvīrusu zāļu lietošana jāatsāk vienlaicīgi, kad izzūd nepanesības simptomi. Neregulāra monoterapija un sekojoša pretvīrusu zāļu atkārtota nozīmēšana nav ieteicama, jo palielinās pret zālēm rezistentu vīrusu veidošanās.

4

Izsitumi
Efavirenza klīniskajos pētījumos ir ziņots par viegli līdz mēreni izteiktiem izsitumiem, tie parasti izzūd, turpinot terapiju. Piemēroti antihistamīnie līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada tulznu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu. Erythema multiforme vai Stīvensa–Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Efavirenza terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada tulznu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas iesaistīšanās procesā vai drudzis. Ja efavirenza lietošana tiek pārtraukta, jāapsver arī citu pretvīrusu līdzekļu lietošanas pārtraukšana, lai izvairītos no rezistentu vīrusu attīstības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ir ierobežota efevirenza lietošanas pieredze pacientiem, kuri pārtraukuši citu NNRTI grupas pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu neiesaka pacientiem, kuriem bijušas dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa–Džonsona sindroms) citu NNRTI lietošanas laikā.
Psihiskie simptomi
Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kam anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks nopietnu psihisko blakusparādību risks. Tā, piemēram, smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un terapijas turpināšanas risku un labumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nervu sistēmas simptomi
Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā, bieži novēroja tādas un ne tikai tādas nelabvēlīgas blakusparādības kā reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar nervu sistēmu saistītie simptomi parasti sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā dienā un izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.
Krampji
Pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, krampjus novēroja galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem pretkrampju zāles, kas primāri metabolizējas aknās, kā piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Zāļu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5. apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā samazinājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.
Aknu darbības traucējumi
Pēcreģistrācijas periodā tika saņemti daži ziņojumi par aknu darbības traucējumiem pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu enzīmu kontrole jāapsver pacientiem bez iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.
QTc pagarināšanās
Lietojot efavirenzu, ir novērota QTc pagarināšanās (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
5

Apsveriet efavirenza alternatīvas, ja to lieto kopā ar zālēm ar zināmu Torsade de Pointes risku vai arī pacientiem ar augstāku Torsade de Pointes risku.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju, kura var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un pneimonija, ko izraisa Pneumocystis jiroveci (iepriekš zināma kā Pneumocystis carinii). Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV–slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Īpašās pacientu grupas
Aknu slimības Efavirenzs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu) un nav ieteicams pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem, jo nav pietiekamu datu, lai noteiktu vai nepieciešams pielāgot devu. Ņemot vērā citohroma P450 lielo nozīmi efavirenza metabolismā un ierobežoto klīnisko pieredzi pacientiem ar hroniskām aknu slimībām, jāievēro piesardzība, nozīmējot efavirenzu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Rūpīgi jānovēro devas atkarīgās blakusparādības, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar izteikti smagām aknu slimībām efavirenza drošība un efektivitāte nav pētīta. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri vienlaicīgi saņem pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks aknās. Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieksitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Pacientiem, kam seruma transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no efavirenza terapijas gūtais labums salīdzinājumā ar nezināmo ievērojamo hepatotoksicitātes risku. Šādiem pacientiem jāapsver iespējas terapiju uz laiku pārtraukt, vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
6

Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus. Vienlaicīgas B un C hepatīta pretvīrusu terapijas laikā, lūdzu, skatīt arī informāciju attiecīgo zāļu aprakstā.
Nieru mazspēja Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr, tā kā ar urīnu neizmainītā veidā izdalās mazāk par 1% efavirenza devas, nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav ārstēšanas pieredzes pacientiem ar smagu nieru mazspēju, tādēļ šiem pacientiem ieteicama rūpīga drošības novērošana.
Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos ir iesaistīts nepietiekami daudz gados vecāku pacientu, tādēļ nav iespējams noteikt, vai to atbildes reakcija uz efavirenza terapiju atšķiras no jaunāku pacientu atbildes reakcijas.
Pediatriskā populācija Efavirenzs nav pētīts par 3 gadiem jaunākiem bērniem un bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 13 kg. Pierādījumi liecina, ka lietojot ļoti maziem bērniem, efavirenzs var mainīt farmakokinētiskās īpašības. Šo apsvērumu dēļ efavirenzu nevar ordinēt bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem.
Par izsitumiem bija ziņots 26 no 57 bērniem (46%), kuri 48 nedēļas lietoja efavirenzu, un 3 pacientiem tie bija nopietni. Iespējams, ka, pirms efavirenza terapijas uzsākšanas, bērniem ir lietderīgi profilaktiski izmantot piemērotus antihistamīna līdzekļus.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4 un CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar efavirenzu. In vitro efavirenzs ir arī CYP3A4 inhibitors. Tādēļ teorētiski efavirenzs var vispirms palielināt CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti, un, lietojot CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaikus ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Efavirenza koncentrācija plazmā var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu valsts preparāti (piemēram, Ginko biloba ekstrakts un asinszāle), kuras inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Vienlaicīga lietošana kopā ar asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QT pagarinošas zāles
Efavirenzs ir kontrindicēts, ja vienlaicīgi tiek lietotas tādas zāles (tās var pagarināt QTc intervālu un izraisīt Torsade de Pointes) kā: IA un III klases antiaritmiķi, neiroleptiķi un antidepresanti, dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi, fluorhinoloni, imidazola un triazola pretsēnīšu līdzekļi, daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), cisaprīds, flekainīds, daži pretmalārijas medikamenti un metadons (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Vienlaikus lietošanas kontrindikācijas
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu,
7

dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar elbasvīru/grazoprevīru, jo sagaidāms, ka zāles metabolizējošo enzīmu un/vai transporta proteīnu indukcijas dēļ būtiski samazināsies elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija plazmā, un sagaidāms, ka tā rezultāts būs viroloģiskās atbildes reakcijas pret elbasvīru/grazoprevīru zudums (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar asinszāli vai augu valsts preparātiem, kas satur asinszāli. Lietojot kopā ar asinszāli, sakarā ar asinszāles izraisīto zāļu metabolizējošo enzīmu un/vai transporta proteīnu aktivāciju var samazināties efavirenza līmenis plazmā. Ja pacients jau lieto asinszāli, asinszāles lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusa slodze un efavirenza līmenis, ja iespējams. Pārtraucot asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var paaugstināties un efavirenza devu iespējams vajadzēs pielāgot. Asinszāles stimulējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc tās lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Cita mijiedarbība Mijiedarbība starp efavirenzu un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, kas nav proteāzes inhibitori un citām ne–pretretrovīrusu zālēm uzskaitīta zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔” un vienu reizi ik pēc 8 vai 12 stundām ar “q8h” vai “q12h”). Iekavās norādīts 90% vai 95% ticamības intervāls, ja piemērojams. Pētījumi tika veikti veseliem indivīdiem, ja vien nav norādīts citādāk.

2. tabula. Efavirenza mijiedarbība ar citām zālēm pieaugušajiem

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI HIV pretvīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori (PI) Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)
Atazanavīrs/ ritonavīrs /efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/200 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu

Atazanavīrs (pm): AUC: ↔* (↓ 9 līdz ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 līdz ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 līdz ↓ 51)
Atazanavīrs (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10 līdz ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 līdz ↑ 49) (CYP3A4 indukcija). * Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg lietojot vienu reizi dienā, vakarā, bez efavirenza. Šī atazanavīra Cmin samazināšanās var negatīvi ietekmēt atazanavīra iedarbību. ** pamatojoties uz vēsturisko datu salīdzinājumu

Efavirenzu neiesaka lietot kopā ar atazanavīru/ritonavīru. Ja nepieciešama atazanavīra lietošana kopā ar NNRTI, reizē ar rūpīgu klīnisko novērošanu jāapsver iespēja palielināt gan atazanavīra, gan ritonavīra devas attiecīgi līdz 400 mg un 200 mg, tos lietojot kopā ar efavirenzu.

8

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Darunavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (300 mg divas reizes dienā*/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
*mazāk par ieteicamām devām, līdzīgi rezultāti ir sagaidāmi lietojot ieteicamās devas

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Darunavīrs: AUC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: AUC : ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 inhibīcija)

Fosamprenavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (700 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā) Fosamprenavīrs/nelfinavīrs/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.
Mijiedarbība nav pētīta.

Fosamprenavīrs/sakvinavīrs/efavirenzs Mijiedarbība nav pētīta.

Indinavīrs/efavirenzs (800 mg q8h/200 mg vienu reizi dienā)

Indinavīrs: AUC : ↓ 31% (↓ 8 līdz ↓ 47) Cmin : ↓ 40% Lietojot 1000 mg indinavīra q8h kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, tika novērota indinavīra iedarbības samazināšanās. (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības.

Indinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (800 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Indinavīrs: AUC: ↓ 25% (↓ 16 līdz ↓ 32) b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 līdz ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 līdz ↓ 59)b Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības. Indinavīra ģeometriski vidējais Cmin (0,33 mg/l), ja to lieto kopā ar ritonavīru un efavirenzu, bija augstāks kā vidējais iepriekš pētījumos noteiktais Cmin (0,15 mg/l), kur lietoja tikai indinavīru pa 800 mg q8h. Ar HIV–1 inficētiem pacientiem (n = 6) indinavīra un efavirenza farmakokinētika kopumā bija līdzīga tai, ko novēroja neinficētiem brīvprātīgajiem.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Efavirenza lietošana kopā ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs ir jālieto kopā ar darunavīru/ritonavīru, jālieto ārstēšanas shēma ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā. Šo kombināciju jālieto piesardzīgi. Skatīt arī informāciju par ritonavīru zemāk. Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk.
Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Nav ieteicama, jo paredzama abu PI iedarbības būtiska samazināšanās. Tā kā indinavīra koncentrācijas samazināšanās klīniskā nozīme nav noteikta, jāņem vērā novērotās farmakokinētiskās mijiedarbības nozīme, ja izvēlas terapijas shēmu, kas satur gan efavirenzu, gan indinavīru.
Lietojot kopā ar indinavīru vai indinavīru/ritonavīru, efavirenza deva nav jāpielāgo.
Par ritonavīru skatīt arī zemāk.

9

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Lopinavīrs/ritonavīra mīkstās kapsulas vai šķīdums iekšķīgai lietošanai/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Būtiski samazinājās lopinavīra iedarbība.

Lopinavīrs/ritonavīra tabletes/efavirenzs

(400/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Lopinavīra koncentrācija: ↓ 30– 40%

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Jārēķinās, ka, lietojot kopā ar efavirenzu, lopinavīra/ritonavīra mīksto kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai devas jāpalielina par 33% (4 kapsulas/~6,5 ml divas reizes dienā 3 kapsulas/5 ml divas reizes dienā vietā). Jāpievērš uzmanība, ka dažiem pacientiem šāda devu pielāgošana var būt par mazu. Lietojot kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, lopinavīra/ritonavīra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā.

(500/125 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)

Lopinavīra koncentrācija: līdzīgi kā lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā bez efavirenza

Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk.

Nelfinavīrs/efavirenzs (750 mg q8h/600 mg vienu reizi dienā)
Ritonavīrs/efavirenzs (500 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Nelfinavīrs: AUC: ↑ 20% (↑ 8 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 33) Kombinācija bija visumā labi panesama. Ritonavīrs: AUC no rīta: ↑ 18% (↑ 6 līdz ↑ 33) AUC vakarā: ↔ Cmax no rīta: ↑ 24% (↑ 12 līdz ↑ 38) Cmax vakarā: ↔ Cmin no rīta: ↑ 42% (↑ 9 līdz ↑ 86)
b

Nevienām no zālēm devas nav jāpielāgo.
Ja efavirenzu lieto kopā ar ritonavīra mazām devām, jārēķinās ar iespēju, ka farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ pieaugs efavirenza izraisīto blakusparādību biežums.

Cmin vakarā: ↑ 24% (↑ 3 līdz ↑ 50)
b

Efavirenzs: AUC: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 līdz ↑ 46) b (CYP–mediētā oksidatīvā metabolisma inhibīcija) Ja efavirenzu lietoja kopā ar ritonavīru 500 mg vai 600 mg divas reizes dienā, kombinācija nebija labi panesama (piemēram, novēroja reiboni, sliktu dūšu, parestēziju un aknu enzīmu pieaugumu). Nav pietiekamas informācijas par vienlaikus efavirenza un ritonavīra mazu devu (100 mg vienu vai divas reizes dienā) lietošanas panesību.

10

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

efavirenzu

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Sakvinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Dati devas ieteikšanai nav

pieejami. Par ritonavīru skatīt

augstāk. Neiesaka lietot efavirenzu

kombinācijā ar sakvinavīru kā

vienīgo proteāzes inhibitoru.

CCR5 antagonisti

Maraviroks/efavirenzs

Maraviroks:

Skatīt zāļu aprakstu par

(100 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 līdz ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 līdz ↓ 62) Efavirenza koncentrācijas netika

maraviroku saturošām zālēm.

noteiktas, nav paredzama

ietekme.

Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

Raltegravīrs/efavirenzs

Raltegravīrs:

Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

(400 mg reizes deva/ – )

AUC: ↓ 36%

C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukcija)

NRTI un NNRTI

NRTI/efavirenzs

Speciāli zāļu mijiedarbības

Nevienām no zālēm devas nav

pētījumi ar efavirenzu un citiem jāpielāgo.

NRTI, izņemot lamivudīnu,

zidovudīnu un tenofovīra

dizoproksilu, nav veikti. Klīniski

nozīmīga mijiedarbība nav

sagaidāma, jo NRTI

metabolizējas citādi nekā

efavirenzs, un ir maz ticams, ka

tie varētu konkurēt par vieniem

un tiem pašiem metabolajiem

enzīmiem un eliminācijas ceļiem.

NNRTI/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā divu NNRTI lietošana

nenodrošina papildus efektivitāti

vai drošību, efavirenzu neiesaka

lietot kopā ar vēl kādu citu

NNRTI.

C hepatīta pretvīrusu līdzekļi

Boceprevīrs/Efavirenzs

Boceprevīrs:

Lietojot kopā ar efavirenzu,

(800 mg 3 reizes dienā/600 mg vienu AUC: ↔ 19%*

boceprevīra minimālā

reizi dienā)

Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Efavirenzs:

koncentrācija plazmā samazinājās. Novērotās boceprevīra minimālās

AUC: ↔ 20%

koncentrācijas samazināšanās

Cmax: ↔ 11% (CYP3A indukcija – ietekme uz

plazmā klīniskā nozīme tieši nav vērtēta.

boceprevīru)

*0-8 stundas

Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās

aprēķinātās vērtības

samazinājumu ≤20% vai vidējās

aprēķinātās vērtības palielinājumu

≤25%

11

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas) Telaprevīrs/Efavirenzs (1125 mg q8h/600 mg vienu reizi dienā)
Simeprevīrs/Efavirenzs (150 mg vienu reizi dienā /600 mg vienu reizi dienā)
Elbasvīrs/grazoprevīrs

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

efavirenzu

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Telaprevīrs (attiecībā pret 750 mg Ja efavirenzu un telaprevīru lieto

q8h):

vienlaikus, 1125 mg telaprevīra

AUC: ↓ 18% (↓ 8 līdz ↓ 27)

deva jālieto ik pēc 8 stundām.

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 līdz ↓ 24)
Cmin: ↓ 25% (↓ 14 līdz ↓ 34)%
Efavirenzs:

AUC: ↓ 18% (↓ 10 līdz ↓ 26)

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 līdz ↓ 32)
Cmin: ↓ 10% (↑ 1 līdz ↓ 19)%
(efavirenza izraisīta CYP3A

indukcija)

Simeprevīrs:

Lietojot vienlaicīgi simeprevīru un

AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74) efavirenzu, efavirenza izraisītas

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56) CYP3A indukcijas rezultātā, nozīmīgi

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) samazinās simeprevīra koncentrācija

Efavirenzs:

plazmā un var zust simeprevīra

AUC: ↔

terapeitiskā ietekme. Simeprevīra un

Cmax: ↔

efavirenza vienlaicīga lietošana nav

Cmin: ↔

ieteicama.

Nav ietekmes (↔) vienāds

vidējās aprēķinātās vērtības

samazinājumu ≤20% vai

vidējās aprēķinātās vērtības

palielinājumu ≤25%

(CYP3A4 enzīmu indukcija)

Elbasvīrs:

STOCRIN un elbasvīra/grazoprevīra

AUC: ↓54%

vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Cmax: ↓45%

(skatīt 4.3. apakšpunktu), jo rezultāts var būt viroloģiskās atbildes reakcijas

Grazoprevīrs:

pret elbasvīru/grazoprevīru zudums. Tā

AUC: ↓83%

cēlonis ir būtiska elbasvīra un

Cmax: ↓87%

grazoprevīra koncentrācijas plazmā samazināšanās CYP3A4 vai P-gp

indukcijas dēļ (papildu informāciju

skatīt elbasvīra/grazoprevīra zāļu

aprakstā).

12

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs sofosbuvīrs/velpatasvīrs/ voksilaprevīrs
Antibiotikas Azitromicīns/efavirenzs (600 mg reizes deva/400 mg vienu reizi dienā) Klaritromicīns/efavirenzs (500 mg q12h/400 mg vienu reizi dienā)
Citas makrolīdu grupas antibiotikas (piemēram, eritromicīns)/efavirenzs Pretmikobaktēriju līdzekļi Rifabutīns/efavirenzs (300 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Sofosbuvīrs: Cmax ↑38%
Velpatasvīrs AUC ↓53% Cmax ↓47% Cmin ↓57%
Sagaidāms: ↓ Voksilaprevīrs

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Ir pierādīts, ka efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila un sofosbuvīra/velpatasvīra vienlaicīga lietošana būtiski samazina velpatasvīra koncentrāciju plazmā, kā cēlonis ir efavirenza izraisīta CYP3A indukcija, un rezultāts var būt velpatasvīra terapeitiskās iedarbības zudums. Lai gan pētījumi nav veikti, sagaidāma līdzīga voksilparevīra iedarbības samazināšanās. STOCRIN un sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama (papildu informāciju skatīt sofosbuvīra/velpatasvīra un sofosbuvīra/velpatasvīra/ voksilaprevīra zāļu aprakstos).

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Klaritromicīns: AUC: ↓ 39% (↓ 30 līdz ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 35) Klaritromicīna 14–hidroksimetabolīts: AUC: ↑ 34% (↑ 18 līdz ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 līdz ↑ 69) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 līdz ↑ 19) (CYP3A4 indukcija) 46% neinficētu brīvprātīgo parādījās izsitumi, ja viņi lietoja efavirenzu un klaritromicīnu. Mijiedarbība nav pētīta.

Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo. Klaritromicīna plazmas līmeņa izmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Vajadzētu apsvērt klaritromicīna aizvietošanas iespējas (piemēram, azitromicīns). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Dati devas ieteikšanai nav pieejami.

Rifabutīns: AUC: ↓ 38% (↓ 28 līdz ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 līdz ↓ 56) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 līdz ↑ 1) (CYP3A4 indukcija)

Rifabutīna dienas deva jāpalielina par 50%, ja to lieto kopā ar efavirenzu. Jāapsver rifabutīna devas dubultošana, ja rifabutīnu lieto 2 vai 3 reizes nedēļā kopā ar efavirenzu. Šīs devas pielāgošanas klīniskā nozīme nav pienācīgi novērtēta. Pielāgojot devu, jāņem vērā individuālā zāļu panesība un virusoloģiskā reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu).

13

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Rifampicīns/efavirenzs (600 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Pretsēnīšu līdzekļi Itrakonazols/efavirenzs (200 mg q12h/600 mg vienu reizi dienā)
Posakonazols/efavirenzs ––/400 mg vienu reizi dienā
Vorikonazols/efavirenzs (200 mg divas reizes dienā/400 mg vienu reizi dienā)
Vorikonazols/efavirenzs (400 mg divas reizes dienā/300 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Efavirenzs: AUC: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 līdz ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) (CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Lietojot kopā ar rifampicīnu pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk, līdz 800 mg dienā palielinātai efavirenza devai būs līdzīga iedarbība kā 600 mg dienas devai, ja tā lietota bez rifampicīna. Šādas devu pielāgošanas klīniskais efekts nav pilnībā izvērtēts. Veicot devu pielāgošanu, jāņem vērā individuāla panesība un virusoloģiskā atbildes reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rifampicīna deva nav jāpielāgo, ieskaitot 600 mg.

Itrakonazols: AUC: ↓ 39% (↓ 21 līdz ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 līdz ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 līdz ↓ 58) (itrakonazola koncentrācijas samazināšanās: CYP3A4 indukcija) Hidroksiitrakonazols: AUC: ↓ 37% (↓ 14 līdz ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 līdz ↓ 60) Efavirenzs: Klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās izmaiņas nenovēro. Posakonazols: AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(UDP–G indukcija)
Vorikonazols: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenzs: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% Vorikonazols: AUC: ↓ 7% (↓ 23 līdz ↑ 13) * Cmax: ↑ 23% (↓ 1 līdz ↑ 53) * Efavirenzs: AUC: ↑ 17% (↑ 6 līdz ↑ 29) ** Cmax: ↔** *salīdzinot tikai ar 200 mg divas reizes dienā ** salīdzinot tikai ar 600 mg vienu reizi dienā (oksidatīvā metabolisma konkurējošā inhibīcija)

Tā kā itrakonazolam nav dozēšanas ieteikumu, jāapsver cita pretsēnīšu līdzekļa lietošana.
Jāizvairās no posakonazola lietošanas kopā ar efavirenzu, ja vien paredzamais ieguvums neatsver iespējamo risku pacientam. Ja efavirenzu lieto kopā ar vorikonazolu, vorikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg divas reizes dienā un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja vorikonazola lietošana tiek pārtraukta, jāturpina lietot efavirenza sākuma deva.

14

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Flukonazols/efavirenzs (200 mg vienu reizi dienā/400 mg vienu reizi dienā) Ketokonazols un citi imidazola pretsēnīšu līdzekļi Pretmalārijas līdzekļi Artemeters/ Lumefantrīns/ Efavirenzs 20/120 mg, 6 devas pa 4 tabletēm katrā 3 dienas/ 600 mg vienu reizi dienā
Atovakvons un proguanila hidrohlorīds/efavirenzs (250/100 mg reizes deva/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Mijiedarbība nav pētīta.
Artemeters: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihidroartemisinīns: AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrīns: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔Efavirenzs: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4 aktivizēšanai) Atovakvons: AUC: ↓ 75% (↓ 62 līdz ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 līdz ↓ 61)

Proguanils: AUC: ↓ 43% (↓ 7 līdz ↓ 65) Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Nevienām no zālēm devas nav jāpielāgo .
Dati devas ieteikšanai nav pieejami.
Tā kā artemetera, dihidroartemisinīna vai lumefantrīna koncentrācijas samazināšanās var mazināt pretmalārijas zāļu efektivitāti jāievēro piesardzība efavirenzu lietojot kopā ar artemeteru/lumefantrīnu..
Jāizvairās no atovakvona/proguanila lietošanas kopā ar efavirenzu.

KUŅĢA SKĀBES LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

Alumīnija hidroksīds–magnija

Ne alumīnija/magnija hidroksīda

hidroksīds–simetikona antacīdie

antacīdie līdzekļi, ne famotidīns

līdzekļi/efavirenzs

efavirenza absorbciju neietekmē.

(30 ml reizes deva/400 mg reizes

deva)

Famotidīns/efavirenzs

(40 mg reizes deva/400 mg reizes

deva)

PRETTRAUKSMES LĪDZEKĻI

Lorazepāms/efavirenzs

Lorazepāms:

(2 mg reizes deva/600 mg vienu reizi AUC: ↑ 7% (↑ 1 līdz ↑ 14)

dienā)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 līdz ↑ 32) Šīs izmaiņas nav uzskatāmas par

klīniski nozīmīgām.

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Acenokumarols/efavirenzs

Efavirenzs, iespējams, paaugstina

vai pazemina varfarīna vai

acenokumarola koncentrāciju

plazmā un iedarbību.

Lietojot efavirenzu kopā ar zālēm, kas izmaina kuņģa pH, nav sagaidāms, ka tas ietekmēs efavirenza absorbciju.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Var būt nepieciešama varfarīna vai acenokumarola devas pielāgošana.

15

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

efavirenzu

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns/efavirenzs

Karbamazepīns:

Nav dozēšanas ieteikumu.

(400 mg vienu reizi dienā/600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 līdz ↓ 33)

Vajadzētu lietot alternatīvu

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 līdz ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 līdz ↓ 44) Efavirenzs:

pretkrampju līdzekli. Periodiski jākontrolē karbamazepīna plazmas līmenis.

AUC: ↓ 36% (↓ 32 līdz ↓ 40)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 līdz ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 līdz ↓ 53) (karbamazepīna koncentrācijas

samazināšanās: CYP3A4

indukcija; efavirenza

koncentrācijas samazināšanās:

CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Aktīvā karbamazepīna epoksīda

metabolīta līdzsvara

koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin palika nemainīgs. Lielāku

efavirenza vai karbamazepīna

devu vienlaikus lietošana nav

pētīta.

Fenitoīns, fenobarbitāls un citi

Mijiedarbība nav pētīta. Kopā ar Ja efavirenzu lieto kopā ar tādu

pretkrampju līdzekļi, kas ir CYP450 efavirenzu iespējama fenitoīna, pretkrampju līdzekli, kas ir

izoenzīmu substrāti

fenobarbitāla un citu pretkrampju CYP450 izoenzīma substrāts,

līdzekļu, kas ir CYP450

periodiski jākontrolē pretkrampju

izoenzīmu substrāti, plazmas

līdzekļa līmenis.

koncentrācijas samazināšanās vai

paaugstināšanās.

Valproiskābe/efavirenzs

Klīniski nozīmīgas ietekmes uz Efavirenza deva nav jāpielāgo.

(250 mg divas reizes dienā/600 mg

efavirenza farmakokinētiku nav. Pacienti jānovēro attiecībā uz

vienu reizi dienā)

Ierobežoti dati liecina, ka klīniski pretkrampju terapijas efektivitāti.

nozīmīgas ietekmes uz

valproiskābes farmakokinētiku

nav.

Vigabatrīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Nav

Nevienām no zālēm deva nav

Gabapentīns/efavirenzs

sagaidāma klīniski nozīmīga

jāpielāgo.

mijiedarbība, jo vigabatrīns un

gabapentīns izdalās neizmainītā

veidā tikai ar urīnu, un ir maz

ticams, ka tie konkurēs ar tiem

pašiem metabolisma enzīmiem un

eliminācijas ceļiem kā efavirenzs.

ANTIDEPRESANTI

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – SSRIs)

Sertralīns/efavirenzs

Sertralīns:

Atkarībā no klīniskās atbildes

(50 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu AUC: ↓ 39% (↓ 27 līdz ↓ 50)

reakcijas jāpalielina seratalīna

reizi dienā)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 līdz ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 līdz ↓ 58) Efavirenzs:

deva. Efavirenza deva nav jāpielāgo.

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 līdz ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4 indukcija)

16

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Paroksetīns/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu

(20 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu farmakokinētisko mijiedarbību

reizi dienā)

nenovēro.

Fluoksetīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Tā kā

fluoksetīnam un paroksetīnam ir

līdzīgs metabolisma profils, t.i.,

izteikts CYP2D6 inhibīcijas

efekts, iespējams, ka arī ar

fluoksetīnu mijiedarbību

nenovēros.

Noradrenalīna un dopamīna atpakaļsaistes inhibitori

Bupropions/efavirenzs

Bupropions:

[150 mg reizes deva (ilgstošas darbības)/600 mg vienu reizi dienā]

AUC: ↓ 55% (↓ 48 līdz ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 47)

Hidroksibupropions:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 līdz ↑ 80)
(CYP2B6 indukcija)

ANTIHISTAMĪNI

Cetirizīns/efavirenzs

Cetirizīns:

(10 mg reizes deva/600 mg vienu reizi AUC: ↔

dienā)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 līdz ↓ 30) Šīs izmaiņas nav klīniski

nozīmīgas.

Efavirenzs:

Klīniski nozīmīgu

farmakokinētisko mijiedarbību

nenovēro.

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Kalcija kanālu blokatori

Diltiazēms/efavirenzs

Diltiazēms:

(240 mg vienu reizi dienā/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 līdz ↓ 79)

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 līdz ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 līdz ↓ 75) Dezacetildiltiazēms:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 līdz ↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 līdz ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 līdz ↓ 75) N–monodezmetil diltiazēms:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 līdz ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52) Efavirenzs:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 līdz ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 26) (CYP3A4 indukcija)

Efavirenza farmakokinētikas

rādītāju pieaugums nav klīniski

nozīmīgs.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo. Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpalielina bupropiona deva, taču nedrīkst pārsniegt bupropiona maksimālo ieteicamo devu. Efavirenza devas pielāgošana nav nepieciešama.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpielāgo diltiazēma deva (skatīt diltiazēma zāļu aprakstu). Nav nepieciešama efavirenza devas pielāgošana.

17

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Verapamils, felodipīns, nifedipīns un Mijiedarbība nav pētīta. Ja

nikardipīns

efavirenzu lieto kopā ar kalcija

kanālu blokatoriem, kas ir

CYP3A4 enzīmu substrāti,

iespējama kalcija kanālu

blokatoru plazmas koncentrācijas

samazināšanās.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠĀS ZĀLES

HMG Co–A reduktāzes inhibitori Atorvastatīns/efavirenzs (10 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Pravastatīns/efavirenzs (40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Atorvastatīns: AUC: ↓ 43% (↓ 34 līdz ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 līdz ↓ 26) 2–hidroksi atorvastatīns: AUC: ↓ 35% (↓ 13 līdz ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 līdz ↓ 23) 4–hidroksi atorvastatīns: AUC: ↓ 4% (↓ 0 līdz ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 līdz ↓ 51) Aktīvie HMG Co–A reduktāzes inhibitori kopā: AUC: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 līdz ↓ 26) Pravastatīns: AUC: ↓ 40% (↓ 26 līdz ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 līdz ↑ 12)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Kalcija kanālu blokatoru deva jāpielāgo atbilstoši klīniskās atbildes reakcijai (skatīt kalcija kanālu blokatoru zāļu aprakstu).
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot atorvastatīna devu (skatīt atorvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot pravastatīna devu (skatīt pravastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.

Simvastatīns/efavirenzs (40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Simvastatīns: AUC: ↓ 69% (↓ 62 līdz ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 līdz ↓ 79) Simvastatīna skābe: AUC: ↓ 58% (↓ 39 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 līdz ↓ 58) Aktīvie HMG Co–A reduktāzes inhibitori kopā: AUC: ↓ 60% (↓ 52 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 līdz ↓ 78) (CYP3A4 indukcija) Efavirenza lietošana kopā ar atorvastatīnu, pravastatīnu vai simvastatīnu neietekmēja efavirenza AUC vai Cmax lielumus.

Rosuvastatīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Rosuvastatīns lielā daudzumā tiek izvadīts ar fēcēm, tāpēc nav paredzama mijiedarbība ar efavirenzu.

Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot simvastatīna devu (skatīt simvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

18

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

HORMONĀLĀS KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Iekšķīgai lietošanai:

Etinlestradiols:

Etinilestradiols+norgestimāts/

AUC: ↔

efavirenzs

Cmax: ↔

(0,035 mg+0,25 mg vienu reizi

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 līdz ↓ 25)

dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Norelgestromīns (aktīvais

metabolīts):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 līdz ↓ 67)

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 līdz ↓ 52)

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 līdz ↓ 85)

Levonorgestrels (aktīvais

metabolīts):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 līdz ↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 līdz ↓ 83)

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 līdz ↓ 90)

(metabolisma indukcija)

Efavirenzs: klīniski nozīmīgu

mijiedarbību nenovēro.

Šo iedarbību klīniskā nozīme nav

zināma.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Injekcija: Depo–medroksiprogesterona acetāts (DMPA)/efavirenzs (150 mg DMPA reizes deva i.m.)
Implanti: Etonogestrels/efavirenzs

3 mēnešus ilgā zāļu mijiedarbības pētījumā netika konstatētas būtiskas atšķirības MPA farmakokinētiskajos rādītājos pacientēm, kuras saņēma efavirenzu saturošu pretretrovīrusu terapiju un pacientēm, kuras nesaņēma pretretrovīrusu terapiju. Līdzīgus rezultātus ieguva arī citi pētnieki, lai gan otrajā pētījumā MPA līmeņi plazmā atšķīrās vairāk. Abos pētījumos, pacientēm, kas saņēma efavirenzu un DMPA, progesterona līmenis plazmā saglabājās zems, atbilstoši saglabājot ovulāciju nomācošo iedarbību. Iespējama samazināta etonogestrela iedarbība (CYP3A4 indukcija). Pēcreģistrācijas periodā saņemti atsevišķi ziņojumi par etonogestrela kontraceptīvās iedarbības trūkumu pacientēm, kuras lietoja efavirenzu.

Sakarā ar ierobežoto pieejamo informāciju, papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

19

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
IMŪNSUPRESANTI Imūnsupresanti, kurus metabolizē CYP3A4 (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims)/efavirenzs
OPIOĪDI Metadons/efavirenzs (stabila uzturošā deva, 35–100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Buprenorfīns/naloksons/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu

Mijiedarbība nav pētīta. Iespējama samazināta imūnsupresanta iedarbība (CYP3A4 indukcija). Nav paredzams, ka šie imūnsupresanti ietekmēs efavirenza iedarbību.

Iespējams būs nepieciešams pielāgot imūnsupresantu devu. Uzsākot vai pārtraucot terapiju ar efavirenzu, ieteicams vismaz 2 nedēļas rūpīgi kontrolēt imūnsupresanta koncentrāciju (kamēr tiek sasniegta stabila koncentrācija).

Metadons: AUC: ↓ 52% (↓ 33 līdz ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 līdz ↓ 59) (CYP3A4 indukcija) Pētījumā HIV inficētiem intravenozo zāļu lietotājiem vienlaikus efavirenza un metadona lietošana izraisīja metadona plazmas līmeņa pazemināšanos un opiātu atcelšanas pazīmes. Lai atvieglotu atcelšanas simptomus, metadona deva tika palielināta par vidēji 22%. Metadona/efavirenza mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija. Buprenorfīns: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfīns: AUC: ↓ 71% Efavirenzs: Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar efavirenzu QTc pagarināšanās riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Neskatoties uz buprenorfīnu iedarbības samazināšanos, pacientiem nenovēroja abstinences simptomus. Var nebūt nepieciešama buprenorfīna vai efavirenza devu pielāgošana, tos lietojot kopā.

a 90% ticamības intervāls, ja vien nav norādīts citādāk. b 95% ticamības intervāls.

Citas mijiedarbības: efavirenzs nesaistās ar kanabinoīdu receptoriem. Skrīninga pārbaudēs novēroja viltus pozitīvu urīna kanabionīdu testu HIV neinficētiem un HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma efavirenzu. Šādos gadījumos ieteicama apstiprinoša pārbaude ar precīzākām metodēm, tādām kā gāzu hromatogrāfija/ masas spektrometrija.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Vienmēr vienlaicīgi ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5. apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc efavirenza lietošanas pārtraukšanas iesaka lietot atbilstošus kontracepcijas līdzekļus.

20

Grūtniecība
Efavirenzu nedrīkst lietot grūtniecības periodā, ja vien šāda terapija ir nepieciešama pacientes klīniskā stāvokļa dēļ. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms efavirenza terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Par nervu caurulītes bojājumiem, tai skaitā meningomielocēli, kopumā bijuši septiņi retrospektīvi ziņojumi no kopējā grūtnieču skaita, kuras saņēma efavirenzu saturošu terapiju pirmā grūtniecības trimestra laikā (izņemot efavirenzu saturošas fiksētas devas kombinācijas tabletes) . Divi papildu gadījumi (1 prospektīvs un 1 retrospektīvs) tajā skaitā gadījumi, kas atbilst nervu caurulītes bojājumiem, ir reģistrēti, saņemot fiksētu devu kombinācijas tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu. Šo gadījumu cēloņsakarība ar efevirenza lietošanu nav noskaidrota, kopsaucējs nav zināms. Tā kā nervu caurulītes bojājumi parādās pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (laikā, kad noslēdzas neirālais vads), tad būtu jāņem vērā potenciālais risks grūtniecēm, kuras efavirenzu saņem pirmā grūtniecības trimestra laikā.
Sākot ar 2013. gada jūliju, pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry– APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par efavirenzu saturošu terapiju iedarbību 904 grūtniecēm pirmā trimestra laikā, kur dzimuši 766 dzīvi jaundzimušie. Vienam bērnam tika ziņots par nervu caurulītes bojājumu, un pārējo dzemdību defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, ko novēroja bērniem, kuriem bijusi efavirenzu nesaturošu terapiju shēmu iedarbība, kā arī HIV negatīvo bērnu kontroles grupā. Nervu caurulītes bojājumu sastopamība vispārējā populācijā ir no 0,5 līdz 1 gadījumam uz katriem 1000 dzīvi dzimušajiem.
Tika novērotas malformācijas ar efavirenzu ārstētu pērtiķu embrijiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Efavirenzs izdalās mātes pienā cilvēkam. Ir nepietiekama informācija par efavirenza ietekmi uz jaundzimušo/ mazuli. Nevar izslēgt risku mazulim. Ārstēšanas laikā ar STOCRIN jāpārtrauc barot bērnu ar krūti. HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Efavirenza ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tika novērtēta tikai lietojot devas, ar kurām tika sasniegta sistēmiskā zāļu iedarbība, kas līdzvērtīga vai zemāka nekā cilvēkiem, kuri lietoja ieteiktās efavirenza devas. Šajos pētījumos efavirenzs nepasliktināja pārošanos vai fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (lietojot devas līdz 100 mg/kg/divreiz dienā) un neietekmēja ārstēto žurku tēviņu spermu vai pēcnācējus (lietojot devas līdz 200 mg/divreiz dienā). Žurku mātītēm, kurām tika dots efavirenzs, piedzimušo pēcnācēju reproduktīvā funkcija netika ietekmēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Efavirenzs var izraisīt reiboni un/vai miegainību, pazemināt koncentrēšanās spējas. Pacienti ir jānorāda, ka gadījumā, ja parādās šie simptomi, viņiem vajadzētu izvairīties no iespējami bīstamiem uzdevumiem, piemēram, autovadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma profilu
Efavirenzs ir pētīts vairāk nekā 9000 pacientu. 1008 pieaugušu pacientu apakšgrupā, kas kontrolētos klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā kombinācijā ar PI un/vai NRTI, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar vismaz mērenu intensitāti un vismaz 5% pacientu, bija izsitumi
21

(11,6%), reibonis (8,5%), slikta dūša (8,0%), galvassāpes (5,7%) un nogurums (5,5%). Visnopietnākās ar efavirenza lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izsitumi un nervu sistēmas simptomi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nervu sistēmas simptomi parasti parādās drīz pēc terapijas uzsākšanas un izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma efavirenzu, ziņots par smagas pakāpes ādas blakusparādībām, tādām kā Stīvensa–Džonsona sindromu un erythema multiforme; psihiskām blakusparādībām, ieskaitot smagu depresiju, nāvi pašnāvības gadījumā un psihozei līdzīgu uzvedību; un krampjiem.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos (006) tika novērtēta efavirenzu saturošu terapijas shēmu ilgstošas lietošanas drošības profils, kur pacienti saņēma efavirenzu + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 412, vidējais ilgums 180 nedēļas), efavirenzu + indinavīru (n = 415, vidējais ilgums 102 nedēļas), vai indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 401, vidējais ilgums 76 nedēļas). Ilgstoša efavirenza lietošana šo pētījumu ietvaros neliecināja par jauniem, ar lietošanas drošību saistītiem gadījumiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk uzskaitītas vidēji smagas vai smagākas nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajos pētījumos ar efavirenza rekomendētajām devām kombinētajā terapijā (n = 1008), un par kurām ir maz ticams, ka tās ir saistītas ar terapiju (pamatojoties uz pētnieku ziņām). Slīprakstā uzskaitītas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas pēcreģistrācijas periodā un saistītas ar efavirenzu saturošu antiretrovirālo terapiju shēmu lietošanas. Blakusparādību biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000).

Imūnās sistēmas traucējumi retāk Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži retāk Psihiskie traucējumi bieži retāk
reti

paaugstināta jutība
hipertrigliceridēmija* hiperholesterolēmija*
patoloģiski sapņi, trauksme, depresija, bezmiegs* nenosvērtība, agresija, apjukuma stāvoklis, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas, mānija, paranoja, psihoze‡, pašnāvības mēģinājumi, domas par pašnāvību, katatonija* mānija‡‡, neiroze‡‡, pašnāvība‡‡*

Nervu sistēmas traucējumi bieži
retāk
Acu bojājumi retāk

koordinācijas un līdzsvara traucējumi‡, uzmanības traucējumi (3,6%), reibonis (8,5%), galvassāpes (5,7%), miegainība (2,0%)* ažitācija, amnēzija, ataksija, koordinācijas traucējumi, konvulsijas, domāšanas traucējumi, trīce‡
redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi retāk

troksnis ausīs‡, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi retāk

pietvīkums‡

22

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi bieži

sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana

retāk

pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi bieži

aspartāta aminotransferāzes (AsAT) paaugstināšanās*, alanīna aminotransferāzes (AlAT) paaugstināšanās*, gammaglutamiltransferāzes (GGT) paaugstināšanās*

retāk reti

akūts hepatīts aknu mazspēja‡‡*

Ādas un zemādas audu bojājumi ļoti bieži

izsitumi (11,6%)*

bieži

nieze

retāk reti

erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms*
fotosensibilizācija un ar to saistītais dermatīts‡

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

nogurums

*,‡ ,‡‡ sīkāku informāciju skatīt sadaļā Atsevišķu blakusparādību apraksts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Informācija par pēcreģistrācijas laika novērojumiem ‡Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas laikā; tomēr biežums noteikts, izmantojot datus no 16 klīniskajiem pētījumiem (n=3969).
‡‡ Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā, bet par tām nav ziņots kā ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām 16 klīniskajos pētījumos ar efavirenzu ārstētiem pacientiem. Biežuma kategorija "reti" definēta atbilstoši vadlīnijai A par vadlīnijām zāļu aprakstiem (SmPC) (rev. 2, Sept 2009), ko pamato aprēķinātā 95% ticamības intervāla augšējā robeža 0 gadījumiem, novērtējot ar efavirenzu ārstēto indivīdu skaitu šajos klīniskajos pētījumos (n=3969).

Izsitumi Klīniskajos pētījumos pētījumos ādas izsitumi parādījās 26% pacientu, kuri bija ārstēti ar 600 mg efavirenza, salīdzinot ar 17% kontroles grupā. 18% pacientu ādas izsitumu izcelsmi saistīja ar efavirenza terapiju. Nopietni izsitumi parādījās mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu, un 1,7% pārtrauca terapiju izsitumu dēļ. Erythema multiforme vai Stīvensa–Džonsona sindroma gadījumu biežums bija apmēram 0,1%.

Izsitumi parasti ir viegli līdz mēreni izteikti makulopapulozi ādas bojājumi, kas parādās pirmo divu efavirenza terapijas nedēļu laikā. Lielākajai daļai pacientu izsitumi izzūd viena mēneša laikā, turpinot terapiju ar efavirenzu. Efavirenzu var atkārtoti uzsākt pacientiem, kuriem terapija pārtraukta izsitumu dēļ. Atsākot efavirenzu, iesaka lietot piemērotus antihistamīnus un/vai kortikosteroīdus.
23

Pieredze efavirenza lietošanā pacientiem, kas bija pārtraukuši citu NNRTI klases pretvīrusu līdzekļu lietošanu, ir ierobežota. Ziņojumu biežumu par atkārtotiem izsitumiem pēc nevirapīna nomaiņas uz efavirenza terapiju pamato retrospektīvie kohorta dati no publikācijām, un tas ir amplitūdā no 13 līdz 18%, salīdzinot ar ziņojumu skaitu, ko novēroja ar efavirenzu ārstētajiem pacientiem klīniskajos pētījumos. (Skatīt 4.4. apakšpunktu).

Psihiskie simptomi Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši efavirenzu, novēroja nopietnas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Specifisko smago psihisko blakusparādību biežums kontrolētajos pētījumos bija:

– smaga depresija – pašnāvības tieksme – neveiksmīgi pašnāvības
mēģinājumi – agresīva uzvedība – paranoidālas reakcijas – maniakālas reakcijas

Pacientiem, kas saņēma efavirenzu (n=1008): 1,6% 0,6% 0,4%
0,4% 0,4% 0,1%

Pacientiem, kas saņēma kontroles zāles (n=635):
0,6% 0,3% 0%
0,3% 0,3% 0%

Pacientiem ar psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir lielāks šo nopietno psihisko blakusparādību risks. Katras augstākminētās blakusparādības biežums ir diapazonā no 0,3% maniakālām reakcijām līdz 2,0% gan smagai depresijai, gan suicīdām domām. Arī pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju.

Nervu sistēmas simptomi Kontrolētos klīniskajos pētījumos ir bieži aprakstītas blakusparādības, pie kurām pieder (bet ne tikai): reibonis, bezmiegs, miegainība, traucētas koncentrēšanās spējas un sapņu traucējumi. Šajā terapijas grupā 19% (2% smagus) pacientu izjuta vidēji stiprus un stipri izteiktus nervu sistēmas darbības traucējumus, salīdzinājumā–kontroles grupā šādas blakusparādības izjuta 9,0% (smagus 1%) pacientu. Klīniskajos pētījumos 2% pacientu, kuri saņēma efavirenzu, pārtrauca ārstēšanos šādu simptomu dēļ.

Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pētījumā ar neinficētiem brīvprātīgajiem raksturīgo nervu sistēmas simptomu parādīšanās laiks bija vidēji 1 stunda pēc devas un vidējais ilgums bija 3 stundas. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja efavirenzu lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, šķiet, uzlabojas zāļu panesamība, un to ieteic pirmo terapijas nedēļu laikā, kā arī pacientiem, kam šie simptomi nepāriet (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devas samazināšanai vai dienas devas sadalīšanai nav pierādīta labvēlīga iedarbība.

Ilgtermiņa dati liecināja, ka pēc 24 nedēļu terapijas jauna veida nervu sistēmas simptomu biežums ar efavirenzu ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem kontroles grupā.

Aknu darbības traucējumi Dažos aknu darbības traucējumu gadījumos, par kuriem ziņots pēcreģistrācijas periodā, ieskaitot gadījumus pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem, bija raksturīga zibensveida norise un dažos gadījumos progresēšana līdz transplantācijai vai nāvei.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).
24

Osteonekroze Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV–slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Novirzes no normas laboratorijas izmeklējumu rādītājos Aknu enzīmi: AsAT un AlAT paaugstināšanos, kas vairāk nekā piecas reizes pārsniedza normas augšējo robežu (NAR), konstatēja 3% no 1008 pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā (5–8% pēc ilgtermiņa terapijas klīniskajos pētījumos 006). Līdzīga paaugstināšanās novērota arī pacientiem kontroles grupā (5% pēc ilgtermiņa terapijas). Gamma-glutamiltransferāzesGGT paaugstināšanās vairāk kā piecas reizes virs normas augšējās robežas (NAR) tika novērota 4% visu pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā, un 1,5–2 % kontroles grupas pacientu (7% ar efavirenzu ārstētiem pacientiem un 3% pacientu kontroles grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas). Izolēta GGT paaugstināšanās pacientiem, kas saņem efavirenzu, var liecināt par enzīmu indukciju. Ilgtermiņa klīniskajos pētījumos (006) 1% pacientu katrā terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta aknu vai žults sistēmas slimību dēļ.
Amilāze: 10% pacientu, kuri lietoja efavirenzu, un 6% pacientu kontroles grupā no 1008 pacientiem klīnisko pētījumu apakšgrupā tika novērota asimptomātiska seruma amilāzes līmeņa paaugstināšanās vairāk kā 1,5 reizes virs normas robežas. Asimptomātiskā seruma amilāzes pieauguma klīniskā nozīme nav zināma.
Lipīdi: dažiem, efavirenzu saņēmušajiem, neinficētiem brīvprātīgajiem novēroja kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanos par 10–20 %. Klīniskajos pētījumos, kuros pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši pret HIV ārstēšanu, izvērtēja dažādas efavirenza lietošanas shēmas, kopējais holesterīna, ABL–holesterīna un triglicerīdu līmenis 48 terapijas nedēļu laikā paaugstinājās (attiecīgi par 21–31%, 23–34% un 23–49%). To pacientu proporcionālais skaits, kam kopējā holesterīna/ABL–holesterīna attiecība bija lielāka par 5, nemainījās. To, cik krasas būs lipīdu līmeņa izmaiņas, var ietekmēt tādi faktori kā ārstēšanas ilgums un citas pretretrovīrusu terapijas shēmas īpašības.
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Nevēlamās blakusparādības bērniem visumā ir tādas pašas kā pieaugušajiem. Izsitumus bērniem novēro biežāk nekā pieaugušajiem, un tie biežāk ir smagi (57 bērni 48 nedēļu ilgā klīniskā pētījuma ietvaros lietoja efavirenzu, izsitumus novēroja 46% bērnu, smagi izsitumi bija 5,3% bērnu). Iespējams, ka pirms efavirenza terapijas, ir lietderīgi uzsāk piemērotu antihistamīna līdzekļu lietošanu. Kaut gan maziem bērniem ir grūti izvērtēt neiroloģiskos simptomus, šķiet, ka bērniem tos novēro retāk un tie kopumā ir vieglāki. Pētījumā, kurā iesaistīja 57 bērnus, 3,5% pacientu novēroja vidēji smagas pakāpes nervu sistēmas blakusparādības, galvenokārt – reiboni. Nevienam bērnam nebija smagu simptomu un nebija jāpārtrauc dalība pētījumā nervu sistēmas blakusparādību dēļ. Sešiem no deviņpadsmit bērniem vecumā no 3 līdz 8 gadiem (32%) novēroja caureju, ja efavirenzs tika lietots vienlaicīgi ar nelfinavīru (pa 20–30 mg/kg trīs reizes dienā) un vienu vai vairākiem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI).
Citas īpašās pacientu grupas
Aknu enzīmi pacientiem ar B vai C hepatīta blakus infekciju Ilgtermiņa pētījuma 006 datos konstatēts, ka 137 pacienti, kuri saņēma efavirenzu saturošas terapijas kursus (vidējais ilgums 68 nedēļas), un 84 pacienti kontroles grupā (vidējais ārstēšanas ilgums 56 nedēļas) bija seropozitīvi pret B (virsmas antigēna pozitīvi) un/vai C hepatītu (C hepatīta antivielu pozitīvi). AsAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR pacientiem ar kombinētu infekciju pētījumā 006 novēroja 13% ar efavirenzu ārstēto pacientu un 7% kontroles grupā, un AlAT paaugstināšanos
25

piecas reizes virs NAR novēroja attiecīgi 20% un 7%. 3% no kombinētās infekcijas pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, un 2% kontroles grupas kombinētās infekcijas pacientu pārtrauca zāļu lietošanu aknu slimību dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dažiem pacientiem, kas nejauši ir lietojuši 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu palielināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.
Efavirenza pārdozēšanas terapijai jāizmanto vispārējie pasākumi, ieskaitot dzīvībai svarīgo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Lai palīdzētu izvadīt neabsorbētās zāles, var izmantot aktīvo ogli. Nav specifisku antidotu pret efavirenza pārdozēšanu. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu zāļu daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai. Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori. ATĶ kods: J05A G03
Darbības mehānisms
Efavirenzs ir HIV–1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV–1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē HIV–2 RT vai šūnu DNS polimerāzes (, ,  vai ).
Sirds elektrofizioloģija
Efavirenza ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta atklātā, pozitīvās un placebo kontroles, fiksētas vienas secības 3 periodu, 3- krusteniskās ārstēšanas QT pētījumā 58 veseliem dalībniekiem ar augstāku CYP2B6 polimorfismu. Vidējais efavirenza Cmax indivīdiem ar CYP2B6 *6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas bija 2,25 reizes augstāks par vidējo Cmax, ko novēroja pacientiem ar CYP2B6 *1/*1 genotipu. Tika novērota pozitīva saistība starp efavirenza koncentrāciju un QTc intervāla pagarināšanos. Pamatojoties uz koncentrācijas-QTc saistību, vidējais QTc pagarinājums un tā augšējās robežas 90% ticamības intervāls ir 8,7 ms un 11,3 ms indivīdiem ar CYP2B6*6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pretvīrusu iedarbība
Brīvā efavirenza koncentrācija, kas nepieciešama, lai sasniegtu 90 līdz 95% savvaļas tipa vai zidovudīna–rezistento laboratorijas un klīnisko izolātu inhibīciju in vitro, svārstījās no 0,46 līdz 6,8 limfoblastu šūnu rindā, perifēro asiņu mononukleāro šūnu (PAMŠ) un monocītu/makrofāgu kultūrās.
26

Rezistence
Efavirenza iedarbīgums šūnu kultūrās pret vīrusu variantiem ar aizvietotām aminoskābēm RT 48., 108., 179., 181. vai 236. pozīcijā vai pret variantiem ar aizvietotām aminoskābēm proteāzē bija līdzīgs tam, ko novēro pret savvaļas tipa celmiem. Vienīgie aizvietojumi, kas radīja augstāko rezistenci pret efavirenzu šūnu kultūrās, atbilst leicīna nomaiņai uz izoleicīnu 100. pozīcijā (L100I, 17 līdz 22 reizes lielāka rezistence) un lizīna nomaiņai uz asparagīnu 103. pozīcijā (K103N, 18 līdz 33 reizes lielāka rezistence). Vairāk kā simtkārtīgu jutīguma zudumu novēroja HIV variantiem, kam papildus citām aminoskābju substitūcijām RT bija K103N.
K103N bija visbiežāk novērotā RT substitūcija vīrusu izolātos tiem pacientiem, kam bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu kombinācijā ar indinaviru vai zidovudīnu + lamivudīnu. Šo mutāciju novēroja 90% pacientu, kam efavirenzs nebija efektīvs uz vīrusu slodzi. Tika novērotas arī RT substitūcijas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190. vai 225. pozīcijās, tomēr tās bija retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. RT aminoskābju substitūcijas veids, kas bija saistīts ar rezistenci pret efavirenzu, bija neatkarīgs no citām pretvīrusu zālēm, ko izmantoja kombinācijā ar efavirenzu.
Krusteniskā rezistence
Krusteniskās rezistences profili šūnu kultūrā efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N substitūcija izraisa jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI. Divi no trim pret delavirdīnu rezistentiem klīniskiem izolātiem bija krusteniski rezistenti pret efavirenzu, un tiem novēroja K103N substitūciju. Trešais izolāts, kam bija aizvietota RT 236. pozīcija, nebija krusteniski rezistents pret efavirenzu.
Vīrusu izolātiem, ko ieguva no to pacientu PAMŠ, kuri bija iekļauti efavirenza klīniskajos pētījumos un kuriem terapija nebija efektīva (vīrusu slodzes rikošets), noteica jutīgumu pret NNRTI. Trīspadsmit izolāti, kas iepriekš tika raksturoti kā pret efavirenzu rezistenti, bija rezistenti arī pret nevirapīnu un delavirdīnu. Pieciem no šiem pret NNRTI rezistentiem izolātiem tika konstatēta K103N vai RT substitūcija 108. pozīcijā no valīna uz izoleicīnu (V108I). Trīs no pārbaudītajiem efavirenza terapijas rezistentajiem izolātiem saglabāja jutīgumu pret efavirenzu šūnu kultūrā un bija jutīgi arī pret nevirapīnu un delavirdīnu.
Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un PI ir maza, jo ir atšķirīgi mērķa enzīmi. Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo ir atšķirīgas saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi.
Klīniskā efektivitāte
Efavirenzs nav pētīts kontrolētos pētījumos pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pacientiem, kas iepriekš saņēmuši PI vai NNRTI. Klīniskā pieredze kontrolētos pētījumos ar kombinācijām, ieskaitot didanozīnu vai zalcitabīnu, ir ierobežota.
Divos kontrolētos apmēram gadu ilgos pētījumos (006 un ACTG 364) ar efavirenzu kombinācijas ar NRTI un/vai PI, uzrādīja vīrusu slodzes samazināšanos zem raudzes kvantifikācijas robežas un CD4 limfocītu skaita palielināšanos antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušajiem un NRTI saņēmušajiem HIV inficētajiem pacientiem. Pētījums 020 uzrādīja līdzīgus rezultātus NRTI saņēmušiem pacientiem pēc 24 nedēļām. Šajos pētījumos efavirenza deva bija 600 mg dienā; indinavīra deva bija 1000 mg ik pēc 8 stundām kopā ar efavirenzu un 800 mg ik pēc 8 stundām bez efavirenza. Nelfinavīra deva bija 750 mg trīs reizes dienā. Katrā no šiem pētījumiem tika izmantotas NRTI standarta devas, nozīmējot ik pēc 12 stundām.
Klīniskajā pētījumā 006, randomizētā, atklātā pētījumā, 1266 pacientiem, kuriem, uzsākot pētījumus, bija nepieciešama efavirenza–, lamivudīna–, NNRTI–, un PI terapija, tika salīdzināti
27

efavirenzs + zidovudīns + lamivudīns vai efavirenzs + indinavīrs ar indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu. Vidējais izejas CD4 šūnu skaits bija 341 šūna/mm3 un vidējais izejas HIV–RNS līmenis bija 60250 kopijas/ml. To 614 pacientu, kuri tika iesaistīti klīniskajā pētījumā 006 vismaz 48 nedēļas, pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 3. tabulā. Reaģējušo skaita analīzē (nepabeigušie pielīdzināti neveiksmes analīzei [NC = F]) pacientiem, kas jebkāda iemesla dēļ pāragri izstājās no pētījuma, vai kam iztrūka HIV–RNS mērījuma, pirms vai pēc kura sekoja mērījums virs analīzes kvantifikācijas robežas, tika uzskatīti par tādiem, kam trūkstošos laika posmos HIV–RNS bija virs 50 vai virs 400 kopijām/ml.

3. tabula. Klīniskā pētījuma 006 efektivitātes rezultāti

Terapijas shēmad

Reaģējušo pacientu skaits (NC = F a) HIV RNS plazmā

< 400 kopijām/ml < 50 kopijām/ml

(95% TIb)

(95% TIb)

n

48 nedēļas

48 nedēļas

CD4 šūnu skaita vidējās izmaiņas,
salīdzinot ar sākumu
šūnas/mm3 SEMc
48 nedēļas

EFV + ZDV + 3TC

202

67% (60%, 73%)

62% (55%, 69%)

187 (11,8)

EFV + IDV

206

54%

48%

177

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV + ZDV + 3TC

206

45% (38%, 52%)

40% (34%, 47%)

a NC = F, neveiksme, izstājas no pētījuma
b TI, ticamības intervāls
c SEM, vidējā standartkļūda d EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs.

153 (12,3)

Ilgtermiņa pētījuma 006 rezultāti pēc 168 nedēļām (kur attiecīgi 160 pacienti pabeidza pētījumu, lietojot EFV + IDV, 196 pacienti, lietojot EFV + ZDV + 3TC, un 127 pacienti, lietojot IDV + ZDV + 3TC) liek domāt par atbildes reakcijas noturību, attiecīgi salīdzinot atbildes reakcijas rādītājus pacientiem ar HIV RNS < 400 kopijām/ml, HIV RNS < 50 kopijām/ml un CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākumu.

Pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti ir atspoguļoti 4. tabulā. Pētījuma ACTG 364 196 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI un NNRTI. Pētījuma 020 327 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI vai NNRTI. Pēc iesaistīšanās pētījumos ārsts varēja mainīt pacientu NRTI lietošanas shēmu. Augstāki atbildes reakcijas rādītāji bija pacientiem, kuri mainīja NRTI.

28

4. tabula. Klīnisko pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti

Pētījuma numurs/ Terapijas shēmasb Pētījums ACTG 364 48 nedēļas EFV + NFV + NRTI EFV + NRTI NFV + NRTI

Reaģējušo pacientu skaits (NC = Fa) CD4 šūnu skaita vidējās

HIV RNS plazmā

izmaiņas, salīdzinot ar

n % (95% TIc) % (95% TI)

sākumu

šūnas

(SEMd)

/mm3

< 500

< 50

kopijām/ml

kopijām/ml

65 70 (59, 82) ---

---

107

(17,9)

65 58 (46, 70) ---

---

114

(21,0)

66 30 (19, 42) ---

---

94

(13,6)

Pētījums 020

< 400

< 50

24 nedēļas

kopijām/ml

kopijām/ml

EFV + IDV + NRTI 157 60 (52, 68) 49 (41, 58)

104

IDV + NRTI

170 51 (43, 59) 38 (30, 45)

77

a NC = F, neveiksme, izstājas no pētījuma b EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs; NRTI, nukleozīdu reversās
transkriptāzes inhibitori, NFV, nelfinavīrs. c V, ticamības intervāls proporcionāli pacientu atbildes reakcijai d SEM, vidējā standartkļūda
–––, nav veikts.

(9,1) (9,9)

Pediatriskā populācija: pašlaik turpinās nekontrolēta pētījuma ACTG 382 norise. Tajā ir iekļauti 57 pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 16 gadiem), kas iepriekš lietojuši NRTI. Pētījuma mērķis ir raksturot efavirenza farmakokinētiku, pretvīrusu aktivitāti un drošību kombinācijā ar nelfinavīru (20– 30 mg/kg, trīs reizes dienā) un vienu vai vairākiem NRTI. Efavirenza sākuma deva bija 600 mg vienreiz dienā (piemērojot pēc aprēķinātā ķermeņa lieluma, kas izriet no svara). Atbildes rādītājs pēc 48 nedēļām, vērtējot pēc NC = F analīzes pacientiem ar plazmas HIV–RNS < 400 kopijām/ml, bija 60% (95%, TI 47, 72), un, vērtējot pēc pacientiem ar plazmas HIV–RNS < 50 kopijām/ml, tas bija 53% (TI 40, 66). Vidējais CD4 šūnu skaits paaugstinājās par 63 ± 34,5 šūnām/mm3, salīdzinot ar izejas līmeni. Atbildes reakcijas ilgums ir līdzīgs tam, ko novēro pieaugušajiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Neinficētiem brīvprātīgajiem maksimālās efavirenza koncentrācijas plazmā 1,6–9,1 M tika sasniegtas 5 stundu laikā pēc vienreizējas iekšķīgas 100 mg līdz 1600 mg devas nozīmēšanas. Ar devu saistītas Cmax un AUC palielināšanās tika novērotas devām līdz 1600 mg; pieaugums bija mazāk kā proporcionāls, kas liecina par absorbcijas samazināšanos, palielinoties devām. Laiks līdz maksimālai koncentrācijai plazmā (3–5 stundas) nemainījās pēc vairākkārtīgām devām, un stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta sešās septiņās dienās.

Ar HIV inficētiem pacientiem līdzsvara stāvokļa vidējais Cmax, vidējais Cmin un vidējais AUC bija lineāri 200 mg, 400 mg un 600 mg dienas devām. 35 pacientiem, kas lietoja 600 mg efavirenza vienreiz dienā, vidējais līdzsvara stāvokļa Cmax bija 12,9 ± 3,7 M (29%) [vidējais ± S.D. (% C.V.)], līdzsvara stāvokļa Cmin bija 5,6 ± 3,2 M (57%) un AUC bija 184 ± 73 M·h (40%).

29

Pārtikas ietekme
Neinficētiem brīvprātīgajiem ievadot 240 mg efavirenza šķīduma iekšķīgai lietošanai kopā ar augsta tauku satura vai parastu pārtiku, šīs devas ZZL un Cmax paaugstinājās attiecīgi par 30% un 43%, salīdzinot, ja to lietoja tukšā dūšā.
Izkliede
Efavirenzs izteikti saistās (aptuveni 99,5–99,75%) ar cilvēku plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem. HIV–1 inficētiem pacientiem (n = 9), kas vismaz vienu mēnesi saņēma efavirenzu devā 200 līdz 600 mg vienreiz dienā, cerebrospinālā likvorā koncentrācija bija 0,26–1,19% (vidēji 0,69%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šī proporcija ir aptuveni 3 reizes augstāka nekā ar proteīniem nesaistītā (brīvā) efavirenza frakcija plazmā.
Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē citohroma P450 sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo metabolītu glikuronēšanu. Šie metabolīti ir neaktīvi pret HIV–1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē P450 izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijās, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.
Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.
Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē CYP3A4 un CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kas dažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtīgas 200–400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk, nekā paredzēts (mazāk par 22–42%) un terminālais eliminācijas pusperiods, salīdzinot ar reizes devu, bija īsāks (skatīt zemāk). Ir pierādīts arī, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 1. tabulu). Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaikus ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu koncentrāciju plazmā. Kopējā ietekme vienlaikus lietošanas gadījumā nav skaidra.
Eliminācija
Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, vismaz 52 stundas pēc vienreizējas devas ievadīšanas un 40 līdz 55 stundas pēc vairākkārtīgām devām. Aptuveni 14–34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza devas izdalījās ar urīnu un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.
Aknu darbības traucējumi
Vienas devas pētījumā, vienīgajam pacientam, kam bija smags aknu bojājums (C pakāpe pēc Child Pugh), eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku devu pētījumā nekonstatēja būtisku ietekmi uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child Pugh), salīdzinot ar kontroles grupu. Nebija pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C pakāpes pēc Child Pugh) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.
30

Dzimums, rase, gados vecāki pacienti
Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm, kā arī Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu. Gados vecākiem pacientiem farmakokinētiski pētījumi nav veikti.
Pediatriskā populācija
17 bērniem, kuri saņēma pētījumu šķīdumu perorālai lietošanai, līdzīgu tirdzniecībai paredzētajam, devā, kas ekvivalenta pieaugušo 600 mg kapsulas devai, un tika piemērota pēc aprēķinātā ķermeņa lieluma, līdzsvara stāvokļa Cmax bija 11,8 μM, līdzsvara stāvokļa Cmin bija 5,2 μM, un AUC bija 188 μM·h. 6 bērniem vecumā no 3–5 gadiem, kuriem nebija tik stingrs dozēšanas režīms, vidējais AUC bija 147 μM·h, par 23% zemāks kā paredzētais. Tādēļ šīs vecuma grupas bērniem 1. tabulā iekļautās efavirenza šķīduma iekšķīgai lietošanai devas ir lielāks, paredzētas tieši mazākiem bērniem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Efavirenzs nav mutagēns vai klastogēns parastos genotoksicitātes pētījumos.
Efavirenzs izraisīja augļu uzsūkšanos žurkām. Malformācijas novēroja 3 no 20 cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un šķeltas aukslējas novēroja trešajam auglim. Ar efavirenzu ārstēto žurku un trušu augļiem nenovēroja nekādas malformācijas.
Cynomolgus sugas pērtiķu aknās, kas saņēma efavirenzu gadu vai ilgāk devās, kuru vidējais AUC apmēram 2 reizes pārsniedza to AUC, ko sasniedz cilvēkiem, lietojot ieteiktās devās, novēroja biliāro hiperplāziju. Pārtraucot zāļu lietošanu, biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām ir novērota biliāra fibroze. Dažiem pērtiķiem, kuri saņēma efavirenzu vismaz vienu gadu un ilgāk devās, kuru AUC 4–13 reizes pārsniedza vidējo AUC cilvēkiem, lietojot ieteiktajās devās, novēroja nepastāvīgus krampjus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Kancerogenitātes pētījumi ir uzrādījuši paaugstinātu aknu un plaušu audzēju sastopamības biežumu sieviešu dzimuma pelēm, bet ne vīriešu dzimuma pelēm. Nav zināms audzēja veidošanās mehānisms un iespējamā saistība ar cilvēka veselību.
Kancerogenitātes pētījumi vīriešu dzimuma pelēm un abu dzimumu žurkām bija negatīvi. Kaut arī nav zināms efavirenza kancerogēnais potenciāls cilvēkiem, šie dati liek domāt, ka efavirenza lietošanas klīniskie ieguvumi ir nozīmīgāki par tā iespējamo kancerogenitātes risku.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Triglicerīdi, vidējas virknes , Benzoskābe (E210), Zemeņu vai piparmētru aromatizētājs.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
31

6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. Pēc pirmās atvēršanas: 1 mēnesis. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katra pudele satur 180 ml šķīduma. Iepakojumam ir pievienota arī šļirce iekšķīgai lietošanai ar pudeles kakliņā ievietojamu pielāgotāju. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/99/111/005 – pudelīte
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 28. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. aprīlis
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
32

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
STOCRIN 600 mg apvalkotās tabletes. STOCRIN 50 mg apvalkotās tabletes. STOCRIN 200 mg apvalkotās tabletes.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
STOCRIN 600 mg apvalkotās tabletes. Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza (efavirenzum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 249,6 mg laktozes (monohidrāta veidā).
STOCRIN 50 mg apvalkotās tabletes. Katra apvalkotā tablete satur 50 mg efavirenza (efavirenzum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 20,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
STOCRIN 200 mg apvalkotās tabletes. Katra apvalkotā tablete satur 200 mg efavirenza (efavirenzum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 83,2 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
STOCRIN 600 mg apvalkotās tabletes. Tumši dzeltena, kapsulas formas, ar iespiestu uzrakstu “225” vienā pusē.
STOCRIN 50 mg apvalkotās tabletes. Dzeltena, apaļa, ar iespiestu uzrakstu “113” vienā pusē.
STOCRIN 200 mg apvalkotās tabletes. Dzeltena, apaļa, ar iespiestu uzrakstu “223” vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
STOCRIN ir indicēts kombinētai pretvīrusu ārstēšanai ar cilvēka imūndeficīta vīrusu–1 (HIV–1) inficētiem pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem no 3 gadu vecuma.
STOCRIN nav pietiekoši pētīts pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., pacientiem ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pēc proteāzes inhibitoru (PI) saturošu shēmu neveiksmes. Lai gan efavirenza krusteniskā rezistence ar PI nav dokumentēta, pašreiz nav pietiekamas informācijas par
33

turpmākas kombinētas terapijas, kurā ietilpst PI, efektivitāti pēc neveiksmīgas terapijas ar shēmu, kas satur STOCRIN.

Klīniskās un farmakodinamiskās informācijas kopsavilkumu skatīt 5.1. apakšpunktā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Efavirenzs jālieto kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu preparātiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lai uzlabotu nervu sistēmas blakusparādību panesību, šīs zāles iesaka lietot pirms gulētiešanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pieaugušie Ieteiktā efavirenza deva kombinācijā ar nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) ar PI vai bez tā (skatīt 4.5. apakšpunktu) ir 600 mg iekšķīgi vienreiz dienā.

Devas pielāgošana Ja efavirenzu lieto kopā ar vorikonazolu, varikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg ik pēc 12 stundām un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i., līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja ārstēšanu ar vorikonazolu pārtrauc, jāatjauno efavirenza sākotnējā deva (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja efavirenzu lieto kopā ar rifampicīnu pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk, jāapsver iespēja efavirenza devu palielināt līdz 800 mg/dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) Ieteiktā efavirenza deva kombinācijā ar PI un/vai NRTI pacientiem vecumā no 3 līdz 17 gadiem, ir attēlota 1. tabulā. Efavirenza tabletes drīkst nozīmēt tikai tiem bērniem, kas noteikti spēj norīt tabletes.

1. tabula Devas nozīmēšanai bērniem vienreiz dienā*.

Ķermeņa masa

Efavirenza

kg

deva (mg)*

13 līdz < 15

200

15 līdz < 20

250

20 līdz < 25

300

25 līdz < 32,5

350

32,5 līdz < 40

400

 40

600

* Ir pieejamas efavirenza 50 mg, 200 mg un 600 mg apvalkotās tabletes.

Īpašās pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr mazāk kā 1% no efavirenza devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā, tādēļ nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

34

Aknu darbības traucējumi Pacientus ar vieglām aknu slimībām drīkst ārstēt ar parasti rekomendētajām efavirenza devām. Nepieciešams rūpīgi novērot blakusparādības, kas atkarīgas no zāļu devas, īpaši nervu sistēmas simptomus (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Efavirenza drošība un efektivitāte, lietojot bērniem, kuri ir jaunāki par 3 gadiem, vai bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 13 kg, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids

Tiek ieteikts lietot efavirenzu tukšā dūšā. Palielinātas efavirenza koncentrācijas novērotas pēc efavirenza lietošanas kopā ar pārtiku, kas var palielināt nevēlamo reakciju sastopamību (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar smagu aknu mazspēju (C grupa pēc Child Pugh) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vienlaicīga ordinēšana ar terfenadīna, astemizola, cisaprīda, midazolama, triazolama, pimozīda, bepridila vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātu (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) standarta devām, jo efavirenza konkurence ar CYP3A4, var inhibēt šo zāļu metabolismu un radīt risku nopietnām un/vai dzīvībai bīstamām nevēlamām blakusparādībām [piemēram, sirds aritmijām, ilgstošai sedācijai vai elpošanas nomākumam] (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zāļu līdzekļi, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum), jo vienlaicīga lietošana var samazināt efavirenza koncentrāciju plazmā un samazināt terapeitisko iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar:

-

pēkšņu nāvi vai iedzimtu QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā ģimenes

anamnēzē vai kādu citu klīnisko stāvokli, kas pagarina QTc intervālu.

-

simptomātiskām sirds aritmijām anamnēzē vai klīniski nozīmīgu bradikardiju, vai sastrēguma

sirds mazspēju ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju.

-

izteiktiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju.

Pacienti, kas lieto zāles, par kurām zināms, ka tās pagarina QTc intervālu (proaritmiķi). Šīs zāles ir: - IA un III klases antiaritmiskie līdzekļi, - neiroleptiskie līdzekļi, antidepresīvie līdzekļi, - dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi, fluorhinoloni,
imidazols un triazola pretsēnīšu līdzekļi, - daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), - cisaprīds, - flekainīds, - atsevišķi pretmalārijas medikamenti, - metadons.

Vienlaicīga lietošana ar elbasvīru/grazoprevīru, jo sagaidāms, ka būtiski samazināsies elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tā cēlonis ir efavirenza izraisīta CYP3A4 vai P-gp indukcija, un sagaidāms, ka rezultāts būs viroloģiskās atbildes reakcijas pret elbasvīru/grazoprevīru zudums.
35

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Efavirenzu nedrīkst lietot kā vienīgo HIV ārstēšanas līdzekli vai tikai vienu pašu pievienot neefektīvai terapijas shēmai. Nozīmējot efavirenzu monoterapijā, strauji attīstās vīrusa rezistence. Izvēloties jauno(s) pretvīrusu līdzekli(–ļus), ko paredzēts lietot kombinācijā ar efavirenzu, jāņem vērā vīrusu krusteniskās rezistences iespējamība (skatīt 5.1. apakšpunktu). Efavirenzu neiesaka lietot vienlaikus ar fiksētu devu kombinācijas tableti, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu, ja vien nav nepieciešama devas pielāgošana (piemēram, ar rifampicīnu).
Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Izrakstot jebkuras zāles vienlaicīgi ar efavirenzu, ārstam ir jāiepazīstas ar attiecīgo zāļu aprakstu.
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Ja tiek pārtraukta kādu no kombinācijas shēmas pretvīrusu zāļu lietošana iespējamās nepanesības dēļ, nopietni jāapsver visu pretvīrusu zāļu vienlaicīga pārtraukšana. Pretvīrusu zāļu lietošana jāatsāk vienlaicīgi, kad izzūd nepanesības simptomi. Neregulāra monoterapija un sekojoša pretvīrusu zāļu atkārtota nozīmēšana nav ieteicama, jo palielinās pret zālēm rezistentu vīrusu veidošanās.
Izsitumi
Efavirenza klīniskajos pētījumos ir ziņots par viegli līdz mēreni izteiktiem izsitumiem, tie parasti izzūd, turpinot terapiju. Piemēroti antihistamīnie līdzekļi un/vai kortikosteroīdi var uzlabot panesību un paātrināt izsitumu izzušanu. Nopietni izsitumi, ko pavada tulznu veidošanās, mitra ādas lobīšanās vai izčūlojumi, ir ziņoti mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu. Erythema multiforme vai Stīvensa–Džonsona sindromu novēroja aptuveni 0,1% pacientu. Efavirenza terapija ir jāpārtrauc pacientiem ar nopietniem izsitumiem, ko pavada tulznu veidošanās, ādas lobīšanās, gļotādas iesaistīšanās procesā vai drudzis. Ja efavirenza lietošana tiek pārtraukta, jāapsver arī citu pretvīrusu līdzekļu lietošanas pārtraukšana, lai izvairītos no rezistentu vīrusu attīstības (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ir ierobežota efevirenza lietošanas pieredze pacientiem, kuri pārtraukuši citu NNRTI grupas pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu neiesaka pacientiem, kuriem bijušas dzīvībai bīstamas ādas reakcijas (piemēram, Stīvensa–Džonsona sindroms) citu NNRTI lietošanas laikā.
Psihiskie simptomi
Pacientiem, kuri ārstēti ar efavirenzu, ir novērotas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Pacientiem, kam anamnēzē ir psihiskie traucējumi, ir lielāks nopietnu psihisko blakusparādību risks. Tā, piemēram, smagu depresiju biežāk novēroja pacientiem ar depresiju anamnēzē. Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši arī ziņojumi par smagu depresiju, suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju. Pacientiem jāiesaka nekavējoties sazināties ar savu ārstu gadījumā, ja parādās tādi simptomi kā smaga depresija, psihoze vai pašnāvības tieksme, lai izvērtētu iespējamo simptomu saistību ar efavirenza lietošanu un terapijas turpināšanas risku un labumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nervu sistēmas simptomi
Pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā, bieži novēroja tādas un ne tikai tādas nelabvēlīgas blakusparādības kā reiboni, bezmiegu, miegainību, traucētas koncentrēšanās spējas un murgainus sapņus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ar nervu sistēmu saistītie simptomi parasti
36

sākas ārstēšanas pirmajā vai otrajā dienā un izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pacienti jāinformē, ka, ja šādi simptomi ir parādījušies, tie ar vislielāko varbūtību izzudīs, turpinot ārstēšanu, un tie neliecina par retāk sastopamu psihisku traucējumu sākumu.
Krampji
Pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, krampjus novēroja galvenokārt gadījumos, kad anamnēzē jau bijušas krampju lēkmes. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem pretkrampju zāles, kas primāri metabolizējas aknās, kā piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu un fenobarbitālu, nepieciešama periodiska plazmas līmeņa monitorēšana. Zāļu mijiedarbības pētījumā, lietojot karbamazepīnu kopā ar efavirenzu (skatīt 4.5. apakšpunktu), karbamazepīna līmenis plazmā samazinājās. Jāievēro piesardzība, ja pacientam anamnēzē ir krampju lēkmes.
Aknu darbības traucējumi
Pēcreģistrācijas periodā tika saņemti daži ziņojumi par aknu darbības traucējumiem pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu enzīmu kontrole jāapsver pacientiem bez iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem.
QTc pagarināšanās
Lietojot efavirenzu, ir novērota QTc pagarināšanās (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Apsveriet efavirenza alternatīvas, ja to lieto kopā ar zālēm ar zināmu Torsade de Pointes risku vai arī pacientiem ar augstāku Torsade de Pointes risku.
Pārtikas ietekme
Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība (skatīt 5.2. apakšpunktu) un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Efavirenzu iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju, kura var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un pneimonija, ko izraisa Pneumocystis jiroveci (iepriekš zināma kā Pneumocystis carinii). Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
37

Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV–slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Īpašās pacientu grupas
Aknu slimības Efavirenzs ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu) un nav ieteicams pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem, jo nav pietiekamu datu, lai noteiktu vai nepieciešams pielāgot devu. Ņemot vērā citohroma P450 lielo nozīmi efavirenza metabolismā un ierobežoto klīnisko pieredzi pacientiem ar hroniskām aknu slimībām, jāievēro piesardzība, nozīmējot efavirenzu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem. Rūpīgi jānovēro devas atkarīgās blakusparādības, īpaši nervu sistēmas simptomi. Lai novērtētu aknu slimību, regulāri jāveic laboratoriska izmeklēšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem ar izteikti smagām aknu slimībām efavirenza drošība un efektivitāte nav pētīta. Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu, kuri vienlaicīgi saņem pretretrovīrusu terapiju, ir paaugstināts smagu un iespējami fatālu nevēlamo blakusparādību risks aknās. Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieksitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Pacientiem, kam seruma transamināzes ilgstoši pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 5 reizes, jāizvērtē no efavirenza terapijas gūtais labums salīdzinājumā ar nezināmo ievērojamo hepatotoksicitātes risku. Šādiem pacientiem jāapsver iespēja terapiju uz laiku pārtraukt, vai pavisam pārtraukt zāļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri lieto citas zāles, kas izraisa aknu toksicitāti, rekomendē kontrolēt aknu enzīmus. Vienlaicīgas B un C hepatīta pretvīrusu terapijas laikā, lūdzu, skatīt arī informāciju attiecīgo zāļu aprakstā.
Nieru mazspēja Efavirenza farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju; tomēr, tā kā ar urīnu neizmainītā veidā izdalās mazāk par 1% efavirenza devas, nieru bojājuma ietekmei uz efavirenza elimināciju vajadzētu būt minimālai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Nav ārstēšanas pieredzes pacientiem ar smagu nieru mazspēju, tādēļ šiem pacientiem ieteicama rūpīga drošības novērošana.
Gados vecāki pacienti Klīniskajos pētījumos ir iesaistīts nepietiekami daudz gados vecāku pacientu, tādēļ nav iespējams noteikt, vai to atbildes reakcija uz efavirenza terapiju atšķiras no jaunāku pacientu atbildes reakcijas.
Pediatriskā populācija Efavirenzs nav pētīts par 3 gadiem jaunākiem bērniem un bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 13 kg. Tādēļ efavirenzu nedrīkst ordinēt bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem.
Par izsitumiem bija ziņots 26 no 57 bērniem (46%), kuri 48 nedēļas lietoja efavirenzu, un 3 pacientiem tie bija nopietni. Iespējams, ka, pirms efavirenza terapijas uzsākšanas, bērniem ir lietderīgi profilaktiski izmantot piemērotus antihistamīna līdzekļus.
Laktoze Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes–galaktozes malabsorbciju. Pacienti, kuriem ir šādas slimības, var lietot efavirenza perorāli lietojamo šķīdumu, kas nesatur laktozi.
38

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Efavirenzs in vivo inducē CYP3A4 un CYP2B6 un UGT1A1. Vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, var būt pazemināta koncentrācija plazmā, ja tās tiek nozīmētas vienlaicīgi ar efavirenzu. In vitro efavirenzs ir arī CYP3A4 inhibitors. Tādēļ teorētiski efavirenzs var vispirms palielināt CYP3A4 substrātu iedarbības intensitāti, un, lietojot CYP3A4 substrātus ar šauru terapeitisko indeksu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efavirenzs var būt CYP2C19 un CYP2C9 induktors; tomēr in vitro tika novērota arī inhibīcija un tāpēc, lietojot vienlaikus ar šo enzīmu substrātiem, kopējā ietekme nav skaidra (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Efavirenza koncentrācija plazmā var palielināties, ja to lieto kopā ar zālēm (piemēram, ritonavīru) vai uzturu (piemēram, greipfrūtu sulu), kas inhibē CYP3A4 vai CYP2B6 aktivitāti. Vielas vai augu valsts preparāti (piemēram, Ginko biloba ekstrakts un asinszāle), kuras inducē šos enzīmus, var izraisīt efavirenza koncentrācijas pazemināšanos plazmā. Vienlaicīga lietošana kopā ar asinszāli ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kopā ar Ginko biloba ekstrakstu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QT pagarinošas zāles
Efavirenzs ir kontrindicēts, ja vienlaicīgi tiek lietotas tādas zāles (tās var pagarināt QTc intervālu un izraisīt Torsade de Pointes) kā: IA un III klases antiaritmiķi, neiroleptiķi un antidepresanti, dažas antibiotikas, ieskaitot dažus medikamentus no šādām klasēm: makrolīdi, fluorhinoloni, imidazola un triazola pretsēnīšu līdzekļi, daži antihistamīni bez sedatīva efekta (terfenadīns, astemizols), cisaprīds, flekainīds, daži pretmalārijas medikamenti un metadons (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Vienlaikus lietošanas kontrindikācijas
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, midazolāmu, triazolāmu, pimozīdu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdu preparātiem (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu), jo to metabolisma kavēšana var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar elbasvīru/grazoprevīru, jo sagaidāms, ka zāles metabolizējošo enzīmu un/vai transporta proteīnu indukcijas dēļ būtiski samazināsies elbasvīra un grazoprevīra koncentrācija plazmā, un sagaidāms, ka tā rezultāts būs viroloģiskās atbildes reakcijas pret elbasvīru/grazoprevīru zudums (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Asinszāle (Hypericum perforatum)
Efavirenzu nedrīkst lietot kopā ar asinszāli vai augu valsts preparātiem, kas satur asinszāli. Lietojot kopā ar asinszāli, sakarā ar asinszāles izraisīto zāļu metabolizējošo enzīmu un/vai transporta proteīnu aktivāciju var samazināties efavirenza līmenis plazmā. Ja pacients jau lieto asinszāli, asinszāles lietošana jāpārtrauc, jāpārbauda vīrusa slodze un efavirenza līmenis, ja iespējams. Pārtraucot asinszāles lietošanu, efavirenza līmenis var paaugstināties un efavirenza devu iespējams vajadzēs pielāgot. Asinszāles stimulējošā iedarbība var turpināties vismaz 2 nedēļas pēc tās lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Cita mijiedarbība
Mijiedarbība starp efavirenzu un proteāzes inhibitoriem, pretretrovīrusu līdzekļiem, kas nav proteāzes inhibitori, un citām ne–pretretrovīrusu zālēm uzskaitīta zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās
39

apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, bez izmaiņām ar “↔” un vienu reizi ik pēc 8 vai 12 stundām ar “q8h” vai “q12h”). Iekavās norādīts 90% vai 95% ticamības intervāls, ja piemērojams. Pētījumi tika veikti veseliem indivīdiem, ja vien nav norādīts citādāk.

2. tabula. Efavirenza mijiedarbība ar citām zālēm pieaugušajiem

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI HIV pretvīrusu līdzekļi Proteāzes inhibitori (PI) Atazanavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)
Atazanavīrs/ ritonavīrs /efavirenzs (400 mg vienu reizi dienā/200 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā, viss ēdienreizes laikā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu

Atazanavīrs (pm): AUC: ↔* (↓ 9 līdz ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 līdz ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 līdz ↓ 51)
Atazanavīrs (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10 līdz ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 līdz ↑ 49) (CYP3A4 indukcija). * Salīdzinot ar atazanavīru 300 mg/ritonavīru 100 mg lietojot vienu reizi dienā, vakarā, bez efavirenza. Šī atazanavīra Cmin samazināšanās var negatīvi ietekmēt atazanavīra iedarbību. ** pamatojoties uz vēsturisko datu salīdzinājumu

Efavirenzu neiesaka lietot kopā ar atazanavīru/ritonavīru. Ja nepieciešama atazanavīra lietošana kopā ar NNRTI, reizē ar rūpīgu klīnisko novērošanu jāapsver iespēja palielināt gan atazanavīra, gan ritonavīra devas attiecīgi līdz 400 mg un 200 mg, tos lietojot kopā ar efavirenzu.

Darunavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (300 mg divas reizes dienā*/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
*mazāk par ieteicamām devām, līdzīgi rezultāti ir sagaidāmi lietojot ieteicamās devas

Darunavīrs: AUC : ↓ 13% Cmin : ↓ 31% Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: AUC : ↑ 21% Cmin: ↑ 17% Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 inhibīcija)

Fosamprenavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (700 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā) Fosamprenavīrs/nelfinavīrs/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.
Mijiedarbība nav pētīta.

Fosamprenavīrs/sakvinavīrs/efavirenzs Mijiedarbība nav pētīta.

Efavirenza lietošana kopā ar 800/100 mg darunavīra/ritonavīra vienu reizi dienā var izraisīt suboptimālu darunavīra Cmin. Ja efavirenzs ir jālieto kopā ar darunavīru/ritonavīru, jālieto ārstēšanas shēma ar 600/100 mg darunavīra/ritonavīra divas reizes dienā. Šo kombināciju jālieto piesardzīgi. Skatīt arī informāciju par ritonavīru zemāk. Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk.
Nevienām no šīm zālēm deva nav jāpielāgo. Nav ieteicama, jo paredzama abu PI iedarbības būtiska samazināšanās.

40

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Indinavīrs/efavirenzs (800 mg q8h/200 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Indinavīrs: AUC : ↓ 31% (↓ 8 līdz ↓ 47) Cmin : ↓ 40% Lietojot 1000 mg indinavīra q8h kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, tika novērota indinavīra iedarbības samazināšanās. (CYP3A4 indukcija) Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības.

Indinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs (800 mg divas reizes dienā/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Lopinavīrs/ritonavīra mīkstās kapsulas vai šķīdums iekšķīgai lietošanai/efavirenzs

Indinavīrs: AUC: ↓ 25% (↓ 16 līdz ↓ 32) b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 līdz ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 līdz ↓ 59)b Efavirenzs: Nav klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās mijiedarbības. Indinavīra ģeometriski vidējais Cmin (0,33 mg/l), ja to lieto kopā ar ritonavīru un efavirenzu, bija augstāks kā vidējais iepriekš pētījumos noteiktais Cmin (0,15 mg/l), kur lietoja tikai indinavīru pa 800 mg q8h. Ar HIV–1 inficētiem pacientiem (n = 6) indinavīra un efavirenza farmakokinētika kopumā bija līdzīga tai, ko novēroja neinficētiem brīvprātīgajiem.
Būtiski samazinājās lopinavīra iedarbība.

Lopinavīrs/ritonavīra tabletes/efavirenzs

(400/100 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Lopinavīra koncentrācija: ↓ 30– 40%

(500/125 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)

Lopinavīra koncentrācija: līdzīgi kā lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā bez efavirenza

Nelfinavīrs/efavirenzs (750 mg q8h/600 mg vienu reizi dienā)

Nelfinavīrs: AUC: ↑ 20% (↑ 8 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 33) Kombinācija bija visumā labi panesama.
41

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Tā kā indinavīra koncentrācijas samazināšanās klīniskā nozīme nav noteikta, jāņem vērā novērotās farmakokinētiskās mijiedarbības nozīme, ja izvēlas terapijas shēmu, kas satur gan efavirenzu, gan indinavīru. Lietojot kopā ar indinavīru vai indinavīru/ritonavīru, efavirenza deva nav jāpielāgo. Par ritonavīru skatīt arī zemāk.
Jārēķinās, ka, lietojot kopā ar efavirenzu, lopinavīra/ritonavīra mīksto kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai devas jāpalielina par 33% (4 kapsulas/~6,5 ml divas reizes dienā 3 kapsulas/5 ml divas reizes dienā vietā). Jāpievērš uzmanība, ka dažiem pacientiem šāda devu pielāgošana var būt par mazu. Lietojot kopā ar 600 mg efavirenza vienu reizi dienā, lopinavīra/ritonavīra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā. Par ritonavīru skatīt arī tabulā zemāk. Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Ritonavīrs/efavirenzs (500 mg divas reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Ritonavīrs: AUC no rīta: ↑ 18% (↑ 6 līdz ↑ 33) AUC vakarā: ↔ Cmax no rīta: ↑ 24% (↑ 12 līdz ↑ 38) Cmax vakarā: ↔ Cmin no rīta: ↑ 42% (↑ 9 līdz ↑ 86)
b

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Ja efavirenzu lieto kopā ar ritonavīra mazām devām, jārēķinās ar iespēju, ka farmakodinamiskās mijiedarbības dēļ pieaugs efavirenza izraisīto blakusparādību biežums.

Cmin vakarā: ↑ 24% (↑ 3 līdz ↑ 50)
b

Sakvinavīrs/ritonavīrs/efavirenzs

Efavirenzs: AUC: ↑ 21% (↑ 10 līdz ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 25% (↑ 7 līdz ↑ 46) b (CYP–mediētā oksidatīvā metabolisma inhibīcija) Ja efavirenzu lietoja kopā ar ritonavīru 500 mg vai 600 mg divas reizes dienā, kombinācija nebija labi panesama (piemēram, novēroja reiboni, sliktu dūšu, parestēziju un aknu enzīmu pieaugumu). Nav pietiekamas informācijas par vienlaikus efavirenza un ritonavīra mazu devu (100 mg vienu vai divas reizes dienā) lietošanas panesību. Mijiedarbība nav pētīta.

CCR5 antagonisti

Maraviroks/efavirenzs

Maraviroks:

(100 mg divas reizes dienā /600 mg vienu reizi dienā)

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 līdz ↓ 51) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 līdz ↓ 62) Efavirenza koncentrācijas netika

noteiktas, nav paredzama

ietekme.

Integrāzes ķēdes pārvietošanas inhibitori

Raltegravīrs/efavirenzs

Raltegravīrs:

(400 mg reizes deva/ – )

AUC: ↓ 36%

C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukcija)

Dati devas ieteikšanai nav pieejami. Par ritonavīru skatīt augstāk. Neiesaka lietot efavirenzu kombinācijā ar sakvinavīru kā vienīgo proteāzes inhibitoru. Skatīt zāļu aprakstu par maraviroku saturošām zālēm.
Raltegravīra deva nav jāpielāgo.

42

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
NRTI un NNRTI NRTI/efavirenzs
NNRTI/efavirenzs
C hepatīta pretvīrusu līdzekļi Boceprevīrs/Efavirenzs (800 mg 3 reizes dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu

Speciāli zāļu mijiedarbības pētījumi ar efavirenzu un citiem NRTI, izņemot lamivudīnu, zidovudīnu un tenofovīra dizoproksilu, nav veikti. Klīniski nozīmīga mijiedarbība nav sagaidāma, jo NRTI metabolizējas citādi nekā efavirenzs, un ir maz ticams, ka tie varētu konkurēt par vieniem un tiem pašiem metabolajiem enzīmiem un eliminācijas ceļiem. Mijiedarbība nav pētīta.

Nevienām no zālēm devas nav jāpielāgo.
Tā kā divu NNRTI lietošana nenodrošina papildus efektivitāti vai drošību, efavirenzu neiesaka lietot kopā ar vēl kādu citu NNRTI.

Boceprevīrs: AUC: ↔ 19%* Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Efavirenzs: AUC: ↔ 20% Cmax: ↔ 11% (CYP3A indukcija – ietekme uz boceprevīru) *0-8 stundas Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu ≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības palielinājumu ≤25%

Lietojot kopā ar efavirenzu, boceprevīra minimālā koncentrācija plazmā samazinājās. Novērotās boceprevīra minimālās koncentrācijas samazināšanās plazmā klīniskā nozīme tieši nav vērtēta.

Telaprevīrs/Efavirenzs (1125 mg q8h/600 mg vienu reizi dienā)

Telaprevīrs (attiecībā pret 750 mg q8h): AUC: ↓ 18% (↓ 8 līdz ↓ 27) Cmax: ↓ 14% (↓ 3 līdz ↓ 24)
Cmin: ↓ 25% (↓ 14 līdz ↓ 34)%
Efavirenzs: AUC: ↓ 18% (↓ 10 līdz ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 līdz ↓ 32)
Cmin: ↓ 10% (↑ 1 līdz ↓ 19)%
(efavirenza izraisīta CYP3A indukcija)

Ja efavirenzu un telaprevīru lieto vienlaikus, 1125 mg telaprevīra deva jālieto ik pēc 8 stundām.

43

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas) Simeprevīrs/Efavirenzs (150 mg vienu reizi dienā /600 mg vienu reizi dienā)
Elbasvīrs/grazoprevīrs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Simeprevīrs: AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56) Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nav ietekmes (↔) vienāds vidējās aprēķinātās vērtības samazinājumu ≤20% vai vidējās aprēķinātās vērtības palielinājumu ≤25% (CYP3A4 enzīmu indukcija) Elbasvīrs: AUC: ↓54% Cmax: ↓45%
Grazoprevīrs: AUC: ↓83% Cmax: ↓87%

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Lietojot vienlaicīgi simeprevīru un efavirenzu, efavirenza izraisītas CYP3A indukcijas rezultātā, nozīmīgi samazinās simeprevīra koncentrācija plazmā un var zust simeprevīra terapeitiskā ietekme. Simeprevīra un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
STOCRIN un elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo rezultāts var būt viroloģiskās atbildes reakcijas pret elbasvīru/grazoprevīru zudums. Tā cēlonis ir būtiska elbasvīra un grazoprevīra koncentrācijas plazmā samazināšanās CYP3A4 vai P-gp indukcijas dēļ (papildu informāciju skatīt elbasvīra/grazoprevīra zāļu aprakstā).

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs sofosbuvīrs/velpatasvīrs/ voksilaprevīrs

Sofosbuvīrs: Cmax ↑38%
Velpatasvīrs AUC ↓53% Cmax ↓47% Cmin ↓57%
Sagaidāms: ↓ Voksilaprevīrs

Ir pierādīts, ka efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra dizoproksila un sofosbuvīra/velpatasvīra vienlaicīga lietošana būtiski samazina velpatasvīra koncentrāciju plazmā, kā cēlonis ir efavirenza izraisīta CYP3A indukcija, un rezultāts var būt velpatasvīra terapeitiskās iedarbības zudums. Lai gan pētījumi nav veikti, sagaidāma līdzīga voksilparevīra iedarbības samazināšanās. STOCRIN un sofosbuvīra/velpatasvīra vai sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama (papildu informāciju skatīt sofosbuvīra/velpatasvīra un sofosbuvīra/velpatasvīra/ voksilaprevīra zāļu aprakstos).

Antibiotikas Azitromicīns/efavirenzs (600 mg reizes deva/400 mg vienu reizi dienā)

Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.
44

Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Klaritromicīns/efavirenzs (500 mg q12h/400 mg vienu reizi dienā)
Citas makrolīdu grupas antibiotikas (piemēram, eritromicīns)/efavirenzs Pretmikobaktēriju līdzekļi Rifabutīns/efavirenzs (300 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Rifampicīns/efavirenzs (600 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms) Klaritromicīns: AUC: ↓ 39% (↓ 30 līdz ↓ 46) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 35) Klaritromicīna 14–hidroksimetabolīts: AUC: ↑ 34% (↑ 18 līdz ↑ 53) Cmax: ↑ 49% (↑ 32 līdz ↑ 69) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 līdz ↑ 19) (CYP3A4 indukcija) 46% neinficētu brīvprātīgo parādījās izsitumi, ja viņi lietoja efavirenzu un klaritromicīnu. Mijiedarbība nav pētīta.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Klaritromicīna plazmas līmeņa izmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Vajadzētu apsvērt klaritromicīna aizvietošanas iespējas (piemēram, azitromicīns). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Nav pieejami dati devu ieteikšanai.

Rifabutīns: AUC: ↓ 38% (↓ 28 līdz ↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) Cmin: ↓ 45% (↓ 31 līdz ↓ 56) Efavirenzs: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12% (↓ 24 līdz ↑ 1) (CYP3A4 indukcija)
Efavirenzs: AUC: ↓ 26% (↓ 15 līdz ↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 līdz ↓ 28) Cmin: ↓ 32% (↓ 15 līdz ↓ 46) (CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Rifabutīna dienas deva jāpalielina par 50%, ja to lieto kopā ar efavirenzu. Jāapsver rifabutīna devas dubultošana, ja rifabutīnu lieto 2 vai 3 reizes nedēļā kopā ar efavirenzu. Šīs devas pielāgošanas klīniskā nozīme nav pienācīgi novērtēta. Pielāgojot devu, jāņem vērā individuālā zāļu panesība un virusoloģiskā reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot kopā ar rifampicīnu pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg vai vairāk, līdz 800 mg dienā palielinātai efavirenza devai būs līdzīga iedarbība kā 600 mg dienas devai, ja tā lietota bez rifampicīna. Šādas devu pielāgošanas klīniskais efekts nav pilnībā izvērtēts. Veicot devu pielāgošanu, jāņem vērā individuāla panesība un virusoloģiskā atbildes reakcija (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rifampicīna deva nav jāpielāgo, ieskaitot 600 mg.

45

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Pretsēnīšu līdzekļi Itrakonazols/efavirenzs (200 mg q12h/600 mg vienu reizi dienā)
Posakonazols/efavirenzs ––/400 mg vienu reizi dienā
Vorikonazols/efavirenzs (200 mg divas reizes dienā/400 mg vienu reizi dienā)
Vorikonazols/efavirenzs (400 mg divas reizes dienā/300 mg vienu reizi dienā)
Flukonazols/efavirenzs (200 mg vienu reizi dienā/400 mg vienu reizi dienā) Ketokonazols un citi imidazola pretsēnīšu līdzekļi

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu

Itrakonazols: AUC: ↓ 39% (↓ 21 līdz ↓ 53) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 līdz ↓ 51) Cmin: ↓ 44% (↓ 27 līdz ↓ 58) (itrakonazola koncentrācijas samazināšanās: CYP3A4 indukcija) Hidroksiitrakonazols: AUC: ↓ 37% (↓ 14 līdz ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 līdz ↓ 60) Efavirenzs: Klīniski nozīmīgas farmakokinētiskās izmaiņas nenovēro. Posakonazols: AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(UDP–G indukcija)
Vorikonazols: AUC: ↓ 77% Cmax: ↓ 61% Efavirenzs: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% Vorikonazols: AUC: ↓ 7% (↓ 23 līdz ↑ 13) * Cmax: ↑ 23% (↓ 1 līdz ↑ 53) * Efavirenzs: AUC: ↑ 17% (↑ 6 līdz ↑ 29) ** Cmax: ↔** *salīdzinot tikai ar 200 mg divas reizes dienā ** salīdzinot tikai ar 600 mg vienu reizi dienā (oksidatīvā metabolisma konkurējošā inhibīcija) Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro. Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā itrakonazolam nav dozēšanas ieteikumu, jāapsver cita pretsēnīšu līdzekļa lietošana.
Jāizvairās no posakonazola lietošanas kopā ar efavirenzu, ja vien paredzamais ieguvums neatsver iespējamo risku pacientam. Ja efavirenzu lieto kopā ar vorikonazolu, vorikonazola uzturošā deva jāpalielina līdz 400 mg divas reizes dienā un efavirenza deva jāsamazina par 50%, t.i. līdz 300 mg vienu reizi dienā. Ja vorikonazola lietošana tiek pārtraukta, jāturpina lietot efavirenza sākuma deva.
Nevienām no zālēm devas nav jāpielāgo . Nav pieejami dati devas ieteikšanai.

46

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
Pretmalārijas līdzekļi Artemeters/ Lumefantrīns/ Efavirenzs 20/120 mg, 6 devas pa 4 tabletēm katrā 3 dienas/ 600 mg vienu reizi dienā
Atovakvons un proguanila hidrohlorīds/efavirenzs (250/100 mg reizes deva/600 mg vienu reizi dienā)

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms)
Artemeters: AUC: ↓ 51% Cmax: ↓ 21% Dihidroartemisinīns: AUC: ↓ 46% Cmax: ↓ 38% Lumefantrīns: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔Efavirenzs: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4 aktivizēšanai) Atovakvons: AUC: ↓ 75% (↓ 62 līdz ↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓ 20 līdz ↓ 61)

Proguanils: AUC: ↓ 43% (↓ 7 līdz ↓ 65) Cmax: ↔

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Tā kā artemetera, dihidroartemisinīna vai lumefantrīna koncentrācijas samazināšanās var mazināt pretmalārijas zāļu efektivitāti jāievēro piesardzība efavirenzu lietojot kopā ar artemeteru/lumefantrīnu..
Jāizvairās no atovakvona/proguanila lietošanas kopā ar efavirenzu.

KUŅĢA SKĀBES LĪMENI PAZEMINOŠIE LĪDZEKĻI

Alumīnija hidroksīds–magnija

Ne alumīnija/magnija hidroksīda

hidroksīds–simetikona antacīdie

antacīdie līdzekļi, ne famotidīns

līdzekļi/efavirenzs

efavirenza absorbciju neietekmē.

(30 ml reizes deva/400 mg reizes

deva)

Famotidīns/efavirenzs

(40 mg reizes deva/400 mg reizes

deva)

LĪDZEKĻI PRET TRAUKSMI

Lorazepāms/efavirenzs

Lorazepāms:

(2 mg reizes deva/600 mg vienu reizi AUC: ↑ 7% (↑ 1 līdz ↑ 14)

dienā)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 līdz ↑ 32) Šīs izmaiņas nav uzskatāmas par

klīniski nozīmīgām.

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Acenokumarols/efavirenzs

Efavirenzs, iespējams, paaugstina

vai pazemina varfarīna vai

acenokumarola koncentrāciju

plazmā un iedarbību.

Lietojot efavirenzu kopā ar zālēm, kas izmaina kuņģa pH, nav sagaidāms, ka tas ietekmēs efavirenza absorbciju.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Var būt iespējams nepieciešama varfarīna vai acenokumarola devas pielāgošana.

47

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikumi lietošanai kopā ar

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

efavirenzu

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīns/efavirenzs

Karbamazepīns:

Nav dozēšanas ieteikumu.

(400 mg vienu reizi dienā/600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 līdz ↓ 33)

Vajadzētu lietot alternatīvu

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 līdz ↓ 24) Cmin: ↓ 35% (↓ 24 līdz ↓ 44) Efavirenzs:

pretkrampju līdzekli. Periodiski jākontrolē karbamazepīna plazmas līmenis.

AUC: ↓ 36% (↓ 32 līdz ↓ 40)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 līdz ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 līdz ↓ 53) (karbamazepīna koncentrācijas

samazināšanās: CYP3A4

indukcija; efavirenza

koncentrācijas samazināšanās:

CYP3A4 un CYP2B6 indukcija)

Aktīvā karbamazepīna epoksīda

metabolīta līdzsvara

koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin palika nemainīgs. Lielāku

efavirenza vai karbamazepīna

devu vienlaikus lietošana nav

pētīta.

Fenitoīns, fenobarbitāls un citi

Mijiedarbība nav pētīta. Kopā ar Ja efavirenzu lieto kopā ar tādu

pretkrampju līdzekļi, kas ir CYP450 efavirenzu iespējama fenitoīna, pretkrampju līdzekli, kas ir

izoenzīmu substrāti

fenobarbitāla un citu pretkrampju CYP450 izoenzīma substrāts,

līdzekļu, kas ir CYP450

periodiski jākontrolē pretkrampju

izoenzīmu substrāti, plazmas

līdzekļa līmenis.

koncentrācijas samazināšanās vai

paaugstināšanās.

Valproiskābe/efavirenzs

Klīniski nozīmīgas ietekmes uz Efavirenza deva nav jāpielāgo.

(250 mg divas reizes dienā/600 mg

efavirenza farmakokinētiku nav. Pacienti jānovēro attiecībā uz

vienu reizi dienā)

Ierobežoti dati liecina, ka klīniski pretkrampju terapijas efektivitāti.

nozīmīgas ietekmes uz

valproiskābes farmakokinētiku

nav.

Vigabatrīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Nav

Nevienām no zālēm deva nav

Gabapentīns/efavirenzs

sagaidāma klīniski nozīmīga

jāpielāgo.

mijiedarbība, jo vigabatrīns un

gabapentīns izdalās neizmainītā

veidā tikai ar urīnu, un ir maz

ticams, ka tie konkurēs ar tiem

pašiem metabolisma enzīmiem un

eliminācijas ceļiem kā efavirenzs.

ANTIDEPRESANTI

Selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – SSRIs)

Sertralīns/efavirenzs

Sertralīns:

Atkarībā no klīniskās atbildes

(50 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu AUC: ↓ 39% (↓ 27 līdz ↓ 50)

reakcijas jāpalielina seratalīna

reizi dienā)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 līdz ↓ 40) Cmin: ↓ 46% (↓ 31 līdz ↓ 58) Efavirenzs:

deva. Efavirenza deva nav jāpielāgo.

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 līdz ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4 indukcija)

48

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Paroksetīns/efavirenzs

Klīniski nozīmīgu

(20 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu farmakokinētisko mijiedarbību

reizi dienā)

nenovēro.

Fluoksetīns/efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta. Tā kā

fluoksetīnam un paroksetīnam ir

līdzīgs metabolisma profils, t.i.,

izteikts CYP2D6 inhibīcijas

efekts, iespējams, ka arī ar

fluoksetīnu mijiedarbību

nenovēros.

Noradrenalīna un dopamīna atpakaļsaistes inhibitori

Bupropions/efavirenzs

Bupropions:

[150 mg reizes deva (ilgstošas darbības)/600 mg vienu reizi dienā]

AUC: ↓ 55% (↓ 48 līdz ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 47)

Hidroksibupropions:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 līdz ↑ 80)
(CYP2B6 indukcija)

ANTIHISTAMĪNI

Cetirizīns/efavirenzs

Cetirizīns:

(10 mg reizes deva/600 mg vienu reizi AUC: ↔

dienā)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 līdz ↓ 30) Šīs izmaiņas nav klīniski

nozīmīgas.

Efavirenzs:

Klīniski nozīmīgu

farmakokinētisko mijiedarbību

nenovēro.

KARDIOVASKULĀRIE LĪDZEKĻI

Kalcija kanālu blokatori

Diltiazēms/efavirenzs

Diltiazēms:

(240 mg vienu reizi dienā/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 līdz ↓ 79)

vienu reizi dienā)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 līdz ↓ 68) Cmin: ↓ 63% (↓ 44 līdz ↓ 75) Dezacetildiltiazēms:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 līdz ↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 līdz ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 līdz ↓ 75) N–monodezmetil diltiazēms:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 līdz ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 līdz ↓ 52) Efavirenzs:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 līdz ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 līdz ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 26) (CYP3A4 indukcija)

Efavirenza farmakokinētikas

rādītāju pieaugums nav klīniski

nozīmīgs.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo. Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpalielina bupropiona deva, taču nedrīkst pārsniegt bupropiona maksimālo ieteicamo devu. Efavirenza devas pielāgošana nav nepieciešama.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.
Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas jāpielāgo diltiazēma deva (skatīt diltiazēma zāļu aprakstu). Nav nepieciešama efivarenza devas pielāgošana.

49

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

Verapamils, felodipīns, nifedipīns un Mijiedarbība nav pētīta. Ja

nikardipīns

efavirenzu lieto kopā ar kalcija

kanālu blokatoriem, kas ir

CYP3A4 enzīmu substrāti,

iespējama kalcija kanālu

blokatoru plazmas koncentrācijas

samazināšanās.

LIPĪDU LĪMENI PAZEMINOŠĀS ZĀLES

HMG Co–A reduktāzes inhibitori Atorvastatīns/efavirenzs (10 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Pravastatīns/efavirenzs (40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Atorvastatīns: AUC: ↓ 43% (↓ 34 līdz ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 līdz ↓ 26) 2–hidroksi atorvastatīns: AUC: ↓ 35% (↓ 13 līdz ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 līdz ↓ 23) 4–hidroksi atorvastatīns: AUC: ↓ 4% (↓ 0 līdz ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 līdz ↓ 51) Aktīvie HMG Co–A reduktāzes inhibitori kopā: AUC: ↓ 34% (↓ 21 līdz ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 līdz ↓ 26) Pravastatīns: AUC: ↓ 40% (↓ 26 līdz ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 līdz ↑ 12)

Simvastatīns/efavirenzs (40 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Rosuvastatīns/efavirenzs

Simvastatīns: AUC: ↓ 69% (↓ 62 līdz ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 līdz ↓ 79) Simvastatīna skābe: AUC: ↓ 58% (↓ 39 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 līdz ↓ 58) Aktīvie HMG Co–A reduktāzes inhibitori kopā: AUC: ↓ 60% (↓ 52 līdz ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 līdz ↓ 78) (CYP3A4 indukcija) Efavirenza lietošana kopā ar atorvastatīnu, pravastatīnu vai simvastatīnu neietekmēja efavirenza AUC vai Cmax lielumus.
Mijiedarbība nav pētīta. Rosuvastatīns lielā daudzumā tiek izvadīts ar fēcēm, tāpēc nav paredzama mijiedarbība ar efavirenzu.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Kalcija kanālu blokatoru deva jāpielāgo atbilstoši klīniskās atbildes reakcijai (skatīt kalcija kanālu blokatoru zāļu aprakstu).
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot atorvastatīna devu (skatīt atorvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot pravastatīna devu (skatīt pravastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo. Periodiski jākontrolē holesterīna līmenis. Varētu būt nepieciešams pielāgot simvastatīna devu (skatīt simvastatīna zāļu aprakstus). Efavirenza deva nav jāpielāgo.
Nevienām no zālēm deva nav jāpielāgo.

50

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

(devas)

Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un

ticamības intervāls, ja piemērojamsa

(mehānisms)

HORMONĀLĀS KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Iekšķīgai lietošanai:

Etinlestradiols:

Etinilestradiols+norgestimāts/

AUC: ↔

efavirenzs (0,035 mg+0,25 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)

Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8% (↑ 14 līdz ↓ 25) Norelgestromīns (aktīvais

metabolīts):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 līdz ↓ 67)

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 līdz ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 līdz ↓ 85) Levonorgestrels (aktīvais

metabolīts):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 līdz ↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 līdz ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 līdz ↓ 90) (metabolisma indukcija)

Efavirenzs: klīniski nozīmīgu

mijiedarbību nenovēro.

Šo iedarbību klīniskā nozīme nav

zināma.

Injekcija: Depo–medroksiprogesterona 3 mēnešus ilgā zāļu mijiedarbības

acetāts (DMPA)/efavirenzs

pētījumā netika konstatētas

(150 mg DMPA reizes deva i.m.)

būtiskas atšķirības MPA

farmakokinētiskajos rādītājos

pacientēm, kuras saņēma

efavirenzu saturošu

pretretrovīrusu terapiju un

pacientēm, kuras nesaņēma

pretretrovīrusu terapiju. Līdzīgus

rezultātus ieguva arī citi pētnieki,

lai gan otrajā pētījumā MPA

līmeņi plazmā atšķīrās vairāk.

Abos pētījumos, pacientēm, kas

saņēma efavirenzu un DMPA,

progesterona līmenis plazmā

saglabājās zems, atbilstoši

saglabājot ovulāciju nomācošo

iedarbību.

Implanti: Etonogestrels/efavirenzs

Iespējama samazināta

etonogestrela iedarbība (CYP3A4

indukcija). Pēcreģistrācijas

periodā saņemti atsevišķi

ziņojumi par etonogestrela

kontraceptīvās iedarbības

trūkumu pacientēm, kuras lietoja

efavirenzu.

IMŪNSUPRESANTI

Imūnsupresanti, kurus metabolizē

Mijiedarbība nav pētīta.

CYP3A4 (piemēram, ciklosporīns,

Iespējama samazināta

takrolims, sirolims)/efavirenzs

imūnsupresanta iedarbība

(CYP3A4 indukcija). Nav

paredzams, ka šie imūnsupresanti

ietekmēs efavirenza iedarbību.

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Sakarā ar ierobežoto pieejamo informāciju, papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Papildus hormonālās kontracepcijas līdzekļiem jālieto droša kontracepcijas barjermetode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Iespējams būs nepieciešams pielāgot imūnsupresantu devu. Uzsākot vai pārtraucot terapiju ar efavirenzu, ieteicams vismaz 2 nedēļas rūpīgi kontrolēt imūnsupresanta koncentrāciju (kamēr tiek sasniegta stabila koncentrācija).

51

Zāles pēc terapeitiskajām grupām (devas)
OPIOĪDI Metadons/efavirenzs (stabila uzturošā deva, 35–100 mg vienu reizi dienā/600 mg vienu reizi dienā)
Buprenorfīns/naloksons/efavirenzs

Ietekme uz zāļu līmeni Vidējās AUC, Cmax, Cmin izmaiņas procentos un ticamības intervāls, ja piemērojamsa (mehānisms)

Ieteikumi lietošanai kopā ar efavirenzu

Metadons: AUC: ↓ 52% (↓ 33 līdz ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 līdz ↓ 59) (CYP3A4 indukcija) Pētījumā HIV inficētiem intravenozo zāļu lietotājiem vienlaikus efavirenza un metadona lietošana izraisīja metadona plazmas līmeņa pazemināšanos un opiātu atcelšanas pazīmes. Lai atvieglotu atcelšanas simptomus, metadona deva tika palielināta par vidēji 22%. Metadona/efavirenza mijiedarbības mehānisms ir CYP3A4 indukcija. Buprenorfīns: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfīns: AUC: ↓ 71% Efavirenzs: Klīniski nozīmīgu farmakokinētisko mijiedarbību nenovēro.

Jāizvairās no vienlaicīgas lietošanas ar efavirenzu QTc pagarināšanās riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Neskatoties uz buprenorfīnu iedarbības samazināšanos, pacientiem nenovēroja abstinences simptomus. Var nebūt nepieciešama buprenorfīna vai efavirenza devu pielāgošana, tos lietojot kopā.

a 90% ticamības intervāls, ja vien nav norādīts citādāk. b 95% ticamības intervāls.
Citas mijiedarbības: efavirenzs nesaistās ar kanabinoīdu receptoriem. Skrīninga pārbaudēs novēroja viltus pozitīvu urīna kanabionīdu testu HIV neinficētiem un HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma efavirenzu. Šādos gadījumos ieteicama apstiprinoša pārbaude ar precīzākām metodēm, tādām kā gāzu hromatogrāfija/ masas spektrometrija.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Vienmēr vienlaicīgi ar citiem kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, perorālajiem vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem, skatīt 4.5. apakšpunktu) jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Tā kā efavirenzam ir garš eliminācijas pusperiods, 12 nedēļas pēc efavirenza lietošanas pārtraukšanas iesaka lietot atbilstošus kontracepcijas līdzekļus.
Grūtniecība
Efavirenzu nedrīkst lietot grūtniecības periodā, ja vien šāda terapija ir nepieciešama pacientes klīniskā stāvokļa dēļ. Sievietēm reproduktīvajā vecumā pirms efavirenza terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Par nervu caurulītes bojājumiem, tai skaitā meningomielocēli, kopumā bijuši septiņi retrospektīvi ziņojumi no kopējā grūtnieču skaita, kuras saņēma efavirenzu saturošu terapiju pirmā grūtniecības
52

trimestra laikā (izņemot efavirenzu saturošas fiksētas devas kombinācijas tabletes) . Divi papildu gadījumi (1 prospektīvs un 1 retrospektīvs) tajā skaitā gadījumi, kas atbilst nervu caurulītes bojājumiem, ir reģistrēti, saņemot fiksētu devu kombinācijas tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīra dizoproksilu. Šo gadījumu cēloņsakarība ar efevirenza lietošanu nav noskaidrota, kopsaucējs nav zināms. Tā kā nervu caurulītes bojājumi parādās pirmajās 4 augļa attīstības nedēļās (laikā, kad noslēdzas neirālais vads), tad būtu jāņem vērā potenciālais risks grūtniecēm, kuras efavirenzu saņem pirmā grūtniecības trimestra laikā.
Sākot ar 2013. gada jūliju, pretretrovīrusu grūtniecības reģistrā (Antiretroviral Pregnancy Registry– APR) saņemti prospektīvi ziņojumi par efavirenzu saturošu terapiju iedarbību 904 grūtniecēm pirmā trimestra laikā, kur dzimuši 766 dzīvi jaundzimušie. Vienam bērnam tika ziņots par nervu caurulītes bojājumu, un pārējo dzemdību defektu biežums un veids bija līdzīgs tam, ko novēroja bērniem, kuriem bijusi efavirenzu nesaturošu terapiju shēmu iedarbība, kā arī HIV negatīvo bērnu kontroles grupā. Nervu caurulītes bojājumu sastopamība vispārējā populācijā ir no 0,5 līdz 1 gadījumam uz katriem 1000 dzīvi dzimušajiem.
Tika novērotas malformācijas ar efavirenzu ārstētu pērtiķu embrijiem (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Efavirenzs izdalās mātes pienā cilvēkam. Ir nepietiekama informācija par efavirenza ietekmi uz jaundzimušo/ mazuli. Nevar izslēgt risku mazulim. Ārstēšanas laikā ar efavirenzu jāpārtrauc barot bērnu ar krūti. HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Efavirenza ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti tika novērtēta tikai lietojot devas, ar kurām tika sasniegta sistēmiskā zāļu iedarbība, kas līdzvērtīga vai zemāka nekā cilvēkiem, kuri lietoja ieteiktās efavirenza devas. Šajos pētījumos efavirenzs nepasliktināja pārošanos vai fertilitāti žurku tēviņiem un mātītēm (lietojot devas līdz 100 mg/kg/divreiz dienā) un neietekmēja ārstēto žurku tēviņu spermu vai pēcnācējus (lietojot devas līdz 200 mg/divreiz dienā). Žurku mātītēm, kurām tika dots efavirenzs, piedzimušo pēcnācēju reproduktīvā funkcija netika ietekmēta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Efavirenzs var izraisīt reiboni un/vai miegainību, pazemināt koncentrēšanās spējas. Pacienti ir jānorāda, ka gadījumā, ja parādās šie simptomi, viņiem vajadzētu izvairīties no iespējami bīstamiem uzdevumiem, piemēram, autovadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma profilu
Efavirenzs ir pētīts vairāk nekā 9000 pacientu. 1008 pieaugušu pacientu apakšgrupā, kas kontrolētos klīniskajos pētījumos saņēma 600 mg efavirenza dienā kombinācijā ar PI un/vai NRTI, visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar vismaz mērenu intensitāti un vismaz 5% pacientu, bija izsitumi (11,6%), reibonis (8,5%), slikta dūša (8,0%), galvassāpes (5,7%) un nogurums (5,5%). Visnopietnākās ar efavirenza lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības ir izsitumi un nervu sistēmas simptomi. Nervu sistēmas simptomi parasti parādās drīz pēc terapijas uzsākšanas un izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma efavirenzu, ziņots par smagas pakāpes ādas blakusparādībām, tādām kā Stīvensa–Džonsona sindromu un erythema multiforme; psihiskām blakusparādībām, ieskaitot smagu depresiju, nāvi pašnāvības gadījumā un psihozei līdzīgu uzvedību; un krampjiem. Ordinējot efavirenzu vienlaicīgi ar pārtiku, var pastiprināties efavirenza iedarbība un var pieaugt nevēlamo blakusparādību biežums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
53

Kontrolētos klīniskajos pētījumos (006) tika novērtēta efavirenzu saturošu terapijas shēmu ilgstošas lietošanas drošības profils, kur pacienti saņēma efavirenzu + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 412, vidējais ilgums 180 nedēļas), efavirenzu + indinavīru (n = 415, vidējais ilgums 102 nedēļas), vai indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu (n = 401, vidējais ilgums 76 nedēļas). Ilgstoša efavirenza lietošana šo pētījumu ietvaros neliecināja par jauniem, ar lietošanas drošību saistītiem gadījumiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Zemāk uzskaitītas vidēji smagas vai smagākas nevēlamās blakusparādības, par ko ziņots klīniskajos pētījumos ar efavirenza rekomendētajām devām kombinētajā terapijā (n = 1008), un par kurām ir maz ticams, ka tās ir saistītas ar terapiju (pamatojoties uz pētnieku ziņām). Slīprakstā uzskaitītas arī tās nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas pēcreģistrācijas periodā un saistītas ar efavirenzu saturošu antiretrovirālo terapiju shēmu lietošanas. Blakusparādību biežuma iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) vai ļoti reti (< 1/10 000).

Imūnās sistēmas traucējumi retāk Vielmaiņas un uztures traucējumi bieži retāk Psihiskie traucējumi bieži retāk
reti

paaugstināta jutība
hipertrigliceridēmija* hiperholesterolēmija*
patoloģiski sapņi, trauksme, depresija, bezmiegs* nenosvērtība, agresija, apjukuma stāvoklis, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas, mānija, paranoja, psihoze‡, pašnāvības mēģinājumi, domas par pašnāvību, katatonija* mānija‡‡, neiroze‡‡, pašnāvība‡‡*

Nervu sistēmas traucējumi bieži
retāk
Acu bojājumi retāk

koordinācijas un līdzsvara traucējumi‡, uzmanības traucējumi (3,6%), reibonis (8,5%), galvassāpes (5,7%), miegainība (2,0%)* ažitācija, amnēzija, ataksija, koordinācijas traucējumi, konvulsijas, domāšanas traucējumi, trīce‡
redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi retāk

troksnis ausīs‡, reibonis

Asinsvadu sistēmas traucējumi retāk

pietvīkums‡

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi bieži

sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana

retāk

pankreatīts

54

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi bieži

aspartāta aminotransferāzes (AsAT) paaugstināšanās*, alanīna aminotransferāzes (AlAT) paaugstināšanās*, gammaglutamiltransferāzes (GGT) paaugstināšanās*

retāk reti

akūts hepatīts aknu mazspēja‡‡*

Ādas un zemādas audu bojājumi ļoti bieži

izsitumi (11,6%)*

bieži

nieze

retāk reti

erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms*
fotosensibilizācija un ar to saistītais dermatīts‡

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk

ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži

nogurums

*,‡ ,‡‡ sīkāku informāciju skatīt sadaļā Atsevišķu blakusparādību apraksts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Informācija par pēcreģistrācijas laika novērojumiem ‡Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas laikā; tomēr biežums noteikts, izmantojot datus no 16 klīniskajiem pētījumiem (n=3969).
‡‡ Šīs blakusparādības tika novērotas pēcreģistrācijas periodā, bet par tām nav ziņots kā ar zāļu lietošanu saistītām blakusparādībām 16 klīniskajos pētījumos ar efavirenzu ārstētiem pacientiem. Biežuma kategorija "reti" definēta atbilstoši vadlīnijai A par vadlīnijām zāļu aprakstiem (SmPC) (rev. 2, Sept 2009), ko pamato aprēķinātā 95% ticamības intervāla augšējā robeža 0 gadījumiem, novērtējot ar efavirenzu ārstēto indivīdu skaitu šajos klīniskajos pētījumos (n=3969).

Izsitumi Klīniskajos pētījumos ādas izsitumi parādījās 26% pacientu, kuri bija ārstēti ar 600 mg efavirenza, salīdzinot ar 17% kontroles grupā. 18% pacientu ādas izsitumu izcelsmi saistīja ar efavirenza terapiju. Nopietni izsitumi parādījās mazāk nekā 1% ar efavirenzu ārstēto pacientu, un 1,7% pārtrauca terapiju izsitumu dēļ. Erythema multiforme vai Stīvensa–Džonsona sindroma gadījumu biežums bija apmēram 0,1%.

Izsitumi parasti ir viegli līdz mēreni izteikti makulopapulozi ādas bojājumi, kas parādās pirmo divu efavirenza terapijas nedēļu laikā. Lielākajai daļai pacientu izsitumi izzūd viena mēneša laikā, turpinot terapiju ar efavirenzu. Efavirenzu var atkārtoti uzsākt pacientiem, kuriem terapija pārtraukta izsitumu dēļ. Atsākot efavirenzu, iesaka lietot piemērotus antihistamīnus un/vai kortikosteroīdus.

Pieredze efavirenza lietošanā pacientiem, kas bija pārtraukuši citu NNRTI klases pretvīrusu līdzekļu lietošanu, ir ierobežota. Ziņojumu biežumu par atkārtotiem izsitumiem pēc nevirapīna nomaiņas uz efavirenza terapiju pamato retrospektīvie kohorta dati no publikācijām, un tas ir amplitūdā no 13 līdz

55

18%, salīdzinot ar ziņojumu skaitu, ko novēroja ar efavirenzu ārstētajiem pacientiem klīniskajos pētījumos. (Skatīt 4.4. apakšpunktu).

Psihiskie simptomi Pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši efavirenzu, novēroja nopietnas psihiskas nevēlamas blakusparādības. Specifisko smago psihisko blakusparādību biežums kontrolētajos pētījumos bija:

– smaga depresija – pašnāvības tieksme – neveiksmīgi pašnāvības
mēģinājumi – agresīva uzvedība – paranoidālas reakcijas – maniakālas reakcijas

Pacientiem, kas saņēma efavirenzu (n=1008): 1,6% 0,6% 0,4%
0,4% 0,4% 0,1%

Pacientiem, kas saņēma kontroles zāles (635):
0,6% 0,3% 0%
0,3% 0,3% 0%

Pacientiem ar psihiskiem traucējumiem anamnēzē ir lielāks šo nopietno psihisko blakusparādību risks. Katras augstākminētās blakusparādības biežums ir diapazonā no 0,3% maniakālām reakcijām līdz 2,0% gan smagai depresijai, gan suicīdām domām. Arī pēcreģistrācijas periodā ir bijuši ziņojumi par suicīdu izraisītu nāvi, murgiem, psihozei līdzīgu uzvedību un katatoniju.

Nervu sistēmas simptomi Kontrolētos klīniskajos pētījumos ir bieži aprakstītas blakusparādības, pie kurām pieder (bet ne tikai): reibonis, bezmiegs, miegainība, traucētas koncentrēšanās spējas un sapņu traucējumi. Šajā terapijas grupā 19% (2% smagus) pacientu izjuta vidēji stiprus un stipri izteiktus nervu sistēmas darbības traucējumus, salīdzinājumā–kontroles grupā šādas blakusparādības izjuta 9,0% (smagus 1%) pacientu. Klīniskajos pētījumos 2% pacientu, kuri saņēma efavirenzu, pārtrauca ārstēšanos šādu simptomu dēļ.

Nervu sistēmas simptomi parasti parādās pirmajā vai otrajā terapijas dienā, un parasti izzūd pēc pirmajām 2–4 nedēļām. Pētījumā ar neinficētiem brīvprātīgajiem raksturīgo nervu sistēmas simptomu parādīšanās laiks bija vidēji 1 stunda pēc devas un vidējais ilgums bija 3 stundas. Nervu sistēmas simptomi var parādīties biežāk, ja efavirenzu lieto kopā ar ēdienu, to var izskaidrot ar paaugstinātu efavirenza līmeni plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot pirms gulētiešanas, šķiet, uzlabojas zāļu panesamība, un to ieteic pirmo terapijas nedēļu laikā, kā arī pacientiem, kam šie simptomi nepāriet (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devas samazināšanai vai dienas devas sadalīšanai nav pierādīta labvēlīga iedarbība.

Ilgtermiņa dati liecināja, ka pēc 24 nedēļu terapijas jauna veida nervu sistēmas simptomu biežums ar efavirenzu ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā pacientiem kontroles grupā.

Aknu darbības traucējumi Dažos aknu darbības traucējumu gadījumos, par kuriem ziņots pēcreģistrācijas periodā, ieskaitot gadījumus pacientiem bez iepriekš pastāvošas aknu slimības vai citiem nosakāmiem riska faktoriem, bija raksturīga zibensveida norise un dažos gadījumos progresēšana līdz transplantācijai vai nāvei.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu, kuriem uzsāka kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy – CART), var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātisku vai nenoskaidrotu oportūnistisku infekciju. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Osteonekroze

56

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV–slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Novirzes no normas laboratorijas izmeklējumu rādītājos Aknu enzīmi: AsAT un AlAT paaugstināšanos, kas vairāk nekā piecas reizes pārsniedza normas augšējo robežu (NAR), konstatēja 3% no 1008 pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā (5–8% pēc ilgtermiņa terapijas klīniskajos pētījumos 006). Līdzīga paaugstināšanās novērota arī pacientiem kontroles grupā (5% pēc ilgtermiņa terapijas). Gamma-glutamiltransferāzesGGT paaugstināšanās vairāk kā piecas reizes virs normas augšējās robežas (NAR) tika novērota 4% visu pacientu, kas saņēma 600 mg efavirenza dienā, un 1,5–2 % kontroles grupas pacientu (7% ar efavirenzu ārstētiem pacientiem un 3% pacientu kontroles grupā pēc ilgtermiņa ārstēšanas). Izolēta GGT paaugstināšanās pacientiem, kas saņem efavirenzu, var liecināt par enzīmu indukciju. Ilgtermiņa klīniskajos pētījumos (006) 1% pacientu katrā terapijas grupā ārstēšana tika pārtraukta aknu vai žults sistēmas slimību dēļ.
Amilāze: 10% pacientu, kuri lietoja efavirenzu, un 6% pacientu kontroles grupā no 1008 pacientiem klīnisko pētījumu apakšgrupā tika novērota asimptomātiska seruma amilāzes līmeņa paaugstināšanās vairāk kā 1,5 reizes virs normas robežas. Asimptomātiskā seruma amilāzes pieauguma klīniskā nozīme nav zināma.
Lipīdi: dažiem, efavirenzu saņēmušajiem, neinficētiem brīvprātīgajiem novēroja kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanos par 10–20 %. Klīniskajos pētījumos, kuros pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši pret HIV ārstēšanu, izvērtēja dažādas efavirenza lietošanas shēmas, kopējais holesterīna, ABL–holesterīna un triglicerīdu līmenis 48 terapijas nedēļu laikā paaugstinājās (attiecīgi par 21–31%, 23–34% un 23–49%). To pacientu proporcionālais skaits, kam kopējā holesterīna/ABL–holesterīna attiecība bija lielāka par 5, nemainījās. To, cik krasas būs lipīdu līmeņa izmaiņas, var ietekmēt tādi faktori kā ārstēšanas ilgums un citas pretretrovīrusu terapijas shēmas īpašības.
Vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Nevēlamās blakusparādības bērniem visumā ir tādas pašas kā pieaugušajiem. Izsitumus bērniem novēro biežāk nekā pieaugušajiem, un tie biežāk ir smagi (57 bērni 48 nedēļu ilgā klīniskā pētījuma ietvaros lietoja efavirenzu, izsitumus novēroja 46% bērnu, smagi izsitumi bija 5,3% bērnu). Iespējams, ka pirms efavirenza terapijas, ir lietderīgi uzsāk piemērotu antihistamīna līdzekļu lietošanu. Kaut gan maziem bērniem ir grūti izvērtēt neiroloģiskos simptomus, šķiet, ka bērniem tos novēro retāk un tie kopumā ir vieglāki. Pētījumā, kurā iesaistīja 57 bērnus, 3,5% pacientu novēroja vidēji smagas pakāpes nervu sistēmas blakusparādības, galvenokārt – reiboni. Nevienam bērnam nebija smagu simptomu un nebija jāpārtrauc dalība pētījumā nervu sistēmas blakusparādību dēļ.
Citas īpašās pacientu grupas
Aknu enzīmi pacientiem ar B vai C hepatīta blakus infekciju Ilgtermiņa pētījuma 006 datos konstatēts, ka 137 pacienti, kuri saņēma efavirenzu saturošas terapijas kursus (vidējais ilgums 68 nedēļas), un 84 pacienti kontroles grupā (vidējais ārstēšanas ilgums 56 nedēļas) bija seropozitīvi pret B (virsmas antigēna pozitīvi) un/vai C hepatītu (C hepatīta antivielu pozitīvi). AsAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR pacientiem ar kombinētu infekciju pētījumā 006 novēroja 13% ar efavirenzu ārstēto pacientu un 7% kontroles grupā, un AlAT paaugstināšanos piecas reizes virs NAR novēroja attiecīgi 20% un 7%. 3% no kombinētās infekcijas pacientiem, kuri lietoja efavirenzu, un 2% kontroles grupas kombinētās infekcijas pacientu pārtrauca zāļu lietošanu aknu slimību dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
57

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Dažiem pacientiem, kas nejauši ir lietojuši 600 mg efavirenza divas reizes dienā, ir aprakstīta nervu sistēmas traucējumu simptomu palielināšanās. Vienam pacientam attīstījās patvaļīgas muskuļu kontrakcijas.
Efavirenza pārdozēšanas terapijai jāizmanto vispārējie pasākumi, ieskaitot dzīvībai svarīgo pazīmju monitorēšanu un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Lai palīdzētu izvadīt neabsorbētās zāles, var izmantot aktīvo ogli. Nav specifisku antidotu pret efavirenza pārdozēšanu. Tā kā efavirenzs sevišķi aktīvi saistās ar proteīniem, nav sagaidāms, ka ar dialīzi var izvadīt no organisma nozīmīgu zāļu daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai. Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori. ATĶ kods: J05A G03
Darbības mehānisms
Efavirenzs ir HIV–1 NNRTI. Efavirenzs ir nekonkurējošs HIV–1 reversās transkriptāzes (RT) inhibitors, un tas nozīmīgi neinhibē HIV–2 RT vai šūnu DNS polimerāzes (, ,  vai ).
Sirds elektrofizioloģija
Efavirenza ietekme uz QTc intervālu tika vērtēta atklātā, pozitīvās un placebo kontroles, fiksētas vienas secības 3 periodu, 3- krusteniskās ārstēšanas QT pētījumā 58 veseliem dalībniekiem ar augstāku CYP2B6 polimorfismu. Vidējais efavirenza Cmax indivīdiem ar CYP2B6 *6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas bija 2,25 reizes augstāks par vidējo Cmax, ko novēroja pacientiem ar CYP2B6 *1/*1 genotipu. Tika novērota pozitīva saistība starp efavirenza koncentrāciju un QTc intervāla pagarināšanos. Pamatojoties uz koncentrācijas-QTc saistību, vidējais QTc pagarinājums un tā augšējās robežas 90% ticamības intervāls ir 8,7 ms un 11,3 ms indivīdiem ar CYP2B6*6/*6 genotipu pēc 600 mg dienas devas lietošanas 14 dienas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pretvīrusu iedarbība
Brīvā efavirenza koncentrācija, kas nepieciešama, lai sasniegtu 90 līdz 95% savvaļas tipa vai zidovudīna–rezistento laboratorijas un klīnisko izolātu inhibīciju in vitro, svārstījās no 0,46 līdz 6,8 limfoblastu šūnu rindā, perifēro asiņu mononukleāro šūnu (PAMŠ) un monocītu/makrofāgu kultūrās.
Rezistence
Efavirenza iedarbīgums šūnu kultūrās pret vīrusu variantiem ar aizvietotām aminoskābēm RT 48., 108., 179., 181. vai 236. pozīcijā vai pret variantiem ar aizvietotām aminoskābēm proteāzē bija līdzīgs tam, ko novēro pret savvaļas tipa celmiem. Vienīgie aizvietojumi, kas radīja augstāko rezistenci pret
58

efavirenzu šūnu kultūrās, atbilst leicīna nomaiņai uz izoleicīnu 100. pozīcijā (L100I, 17 līdz 22 reizes lielāka rezistence) un lizīna nomaiņai uz asparagīnu 103. pozīcijā (K103N, 18 līdz 33 reizes lielāka rezistence). Vairāk kā simtkārtīgu jutīguma zudumu novēroja HIV variantiem, kam papildus citām aminoskābju substitūcijām RT bija K103N.
K103N bija visbiežāk novērotā RT substitūcija vīrusu izolātos tiem pacientiem, kam bija nozīmīgs vīrusu slodzes rikošets klīniskos pētījumos ar efavirenzu kombinācijā ar indinaviru vai zidovudīnu + lamivudīnu. Šo mutāciju novēroja 90% pacientu, kam efavirenzs nebija efektīvs uz vīrusu slodzi. Tika novērotas arī RT substitūcijas 98.,100., 101., 108., 138., 188.,190. vai 225. pozīcijās, tomēr tās bija retākas un bieži tikai kombinācijā ar K103N. RT aminoskābju substitūcijas veids, kas bija saistīts ar rezistenci pret efavirenzu, bija neatkarīgs no citām pretvīrusu zālēm, ko izmantoja kombinācijā ar efavirenzu.
Krusteniskā rezistence
Krusteniskās rezistences profili šūnu kultūrā efavirenzam, nevirapīnam un delavirdīnam pierādīja, ka K103N substitūcija izraisa jutīguma zudumu pret visiem trim NNRTI. Divi no trim pret delavirdīnu rezistentiem klīniskiem izolātiem bija krusteniski rezistenti pret efavirenzu, un tiem novēroja K103N substitūciju. Trešais izolāts, kam bija aizvietota RT 236. pozīcija, nebija krusteniski rezistents pret efavirenzu.
Vīrusu izolātiem, ko ieguva no to pacientu PAMŠ, kuri bija iekļauti efavirenza klīniskajos pētījumos un kuriem terapija nebija efektīva (vīrusu slodzes rikošets), noteica jutīgumu pret NNRTI. Trīspadsmit izolāti, kas iepriekš tika raksturoti kā pret efavirenzu rezistenti, bija rezistenti arī pret nevirapīnu un delavirdīnu. Pieciem no šiem pret NNRTI rezistentiem izolātiem tika konstatēta K103N vai RT substitūcija 108. pozīcijā no valīna uz izoleicīnu (V108I). Trīs no pārbaudītajiem efavirenza terapijas rezistentajiem izolātiem saglabāja jutīgumu pret efavirenzu šūnu kultūrā un bija jutīgi arī pret nevirapīnu un delavirdīnu.
Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un PI ir maza, jo ir atšķirīgi mērķa enzīmi. Krusteniskās rezistences iespējamība starp efavirenzu un NRTI ir maza, jo ir atšķirīgas saistīšanās vietas pie mērķa un atšķirīgi darbības mehānismi.
Klīniskā efektivitāte
Efavirenzs nav pētīts kontrolētos pētījumos pacientiem ar progresējošu HIV slimību, t.i., ar CD4 skaitu < 50 šūnām/mm3, vai pacientiem, kas iepriekš saņēmuši PI vai NNRTI. Klīniskā pieredze kontrolētos pētījumos ar kombinācijām, ieskaitot didanozīnu vai zalcitabīnu, ir ierobežota.
Divos kontrolētos apmēram gadu ilgos pētījumos (006 un ACTG 364) ar efavirenzu kombinācijas ar NRTI un/vai PI, uzrādīja vīrusu slodzes samazināšanos zem raudzes kvantifikācijas robežas un CD4 limfocītu skaita palielināšanos antiretrovirālo terapiju iepriekš nesaņēmušajiem un NRTI saņēmušajiem HIV inficētajiem pacientiem. Pētījums 020 uzrādīja līdzīgus rezultātus NRTI saņēmušiem pacientiem pēc 24 nedēļām. Šajos pētījumos efavirenza deva bija 600 mg dienā; indinavīra deva bija 1000 mg ik pēc 8 stundām kopā ar efavirenzu un 800 mg ik pēc 8 stundām bez efavirenza. Nelfinavīra deva bija 750 mg trīs reizes dienā. Katrā no šiem pētījumiem tika izmantotas NRTI standarta devas, nozīmējot ik pēc 12 stundām.
Klīniskajā pētījumā 006, randomizētā, atklātā pētījumā, 1266 pacientiem, kuriem, uzsākot pētījumus, bija nepieciešama efavirenza–, lamivudīna–, NNRTI–, un PI terapija, tika salīdzināti efavirenzs + zidovudīns + lamivudīns vai efavirenzs + indinavīrs ar indinavīru + zidovudīnu + lamivudīnu. Vidējais izejas CD4 šūnu skaits bija 341 šūna/mm3 un vidējais izejas HIV–RNS līmenis bija 60250 kopijas/ml. To 614 pacientu, kuri tika iesaistīti klīniskajā pētījumā 006 vismaz 48 nedēļas, pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 3. tabulā. Reaģējušo skaita analīzē (nepabeigušie pielīdzināti neveiksmes analīzei [NC = F]) pacientiem, kas jebkāda iemesla dēļ pāragri izstājās no pētījuma, vai kam iztrūka HIV–RNS mērījuma, pirms vai pēc kura sekoja mērījums
59

virs analīzes kvantifikācijas robežas, tika uzskatīti par tādiem, kam trūkstošos laika posmos HIV–RNS bija virs 50 vai virs 400 kopijām/ml.

3. tabula. Klīniskā pētījuma 006 efektivitātes rezultāti

Terapijas shēmad

Reaģējušo pacientu skaits (NC = F a) HIV RNS plazmā

< 400 kopijām/ml < 50 kopijām/ml

(95% TIb)

(95% TIb)

n

48 nedēļas

48 nedēļas

CD4 šūnu skaita vidējās izmaiņas,
salīdzinot ar sākumu
šūnas/mm3 SEMc
48 nedēļas

EFV + ZDV + 3TC

202

67% (60%, 73%)

62% (55%, 69%)

187 (11,8)

EFV + IDV

206

54%

48%

177

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV + ZDV + 3TC

206

45% (38%, 52%)

40% (34%, 47%)

a NC = F, neveiksme, izstājas no pētījuma b TI, ticamības intervāls c SEM, vidējā standartkļūda d EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs.

153 (12,3)

Ilgtermiņa pētījuma 006 rezultāti pēc 168 nedēļām (kur attiecīgi 160 pacienti pabeidza pētījumu, lietojot EFV + IDV, 196 pacienti, lietojot EFV + ZDV + 3TC, un 127 pacienti, lietojot IDV + ZDV + 3TC) liek domāt par atbildes reakcijas noturību, attiecīgi salīdzinot atbildes reakcijas rādītājus pacientiem ar HIV RNS < 400 kopijām/ml, HIV RNS < 50 kopijām/ml un CD4 šūnu skaita izmaiņas, salīdzinot ar sākumu.

Pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti ir atspoguļoti 4. tabulā. Pētījuma ACTG 364 196 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI un NNRTI. Pētījuma 020 327 pacienti tika ārstēti ar NRTI, bet nesaņēma PI vai NNRTI. Pēc iesaistīšanās pētījumos ārsts varēja mainīt pacientu NRTI lietošanas shēmu. Augstāki atbildes reakcijas rādītāji bija pacientiem, kuri mainīja NRTI.

60

4. tabula. Klīnisko pētījumu ACTG 364 un 020 efektivitātes rezultāti

Pētījuma numurs/ Terapijas shēmasb Pētījums ACTG 364 48 nedēļas EFV + NFV + NRTI EFV + NRTI NFV + NRTI

Reaģējušo pacientu skaits (NC = Fa) CD4 šūnu skaita vidējās

HIV RNS plazmā

izmaiņas, salīdzinot ar

n % (95% TIc) % (95% TI)

sākumu

šūnas

(SEMd)

/mm3

< 500

< 50

kopijām/ml

kopijām/ml

65 70 (59, 82) ---

---

107

(17,9)

65 58 (46, 70) ---

---

114

(21,0)

66 30 (19, 42) ---

---

94

(13,6)

Pētījums 020

< 400

< 50

24 nedēļas

kopijām/ml

kopijām/ml

EFV + IDV + NRTI 157 60 (52, 68) 49 (41, 58)

104

IDV + NRTI

170 51 (43, 59) 38 (30, 45)

77

a NC = F, neveiksme, izstājas no pētījuma b EFV, efavirenzs; ZDV, zidovudīns; 3TC, lamivudīns; IDV, indinavīrs; NRTI, nukleozīdu reversās
transkriptāzes inhibitori, NFV, nelfinavīrs. c TI, ticamības intervāls proporcionāli pacientu atbildes reakcijai d SEM, vidējā standartkļūda
–––, nav veikts.

(9,1) (9,9)

Pediatriskā populācija: pašlaik turpinās nekontrolēta pētījuma ACTG 382 norise. Tajā ir iekļauti 57 pediatriskie pacienti (vecumā no 3 līdz 16 gadiem), kas iepriekš lietojuši NRTI. Pētījuma mērķis ir raksturot efavirenza farmakokinētiku, pretvīrusu aktivitāti un drošību kombinācijā ar nelfinavīru (20– 30 mg/kg, trīs reizes dienā) un vienu vai vairākiem NRTI. Efavirenza sākuma deva bija 600 mg vienreiz dienā (piemērojot pēc aprēķinātā ķermeņa lieluma, kas izriet no svara). Atbildes rādītājs pēc 48 nedēļām, vērtējot pēc NC = F analīzes pacientiem ar plazmas HIV–RNS < 400 kopijām/ml, bija 60% (95%, TI 47, 72), un, vērtējot pēc pacientiem ar plazmas HIV–RNS < 50 kopijām/ml, tas bija 53% (TI 40, 66). Vidējais CD4 šūnu skaits paaugstinājās par 63 ± 34,5 šūnām/mm3, salīdzinot ar izejas līmeni. Atbildes reakcijas ilgums ir līdzīgs tam, ko novēro pieaugušajiem.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Neinficētiem brīvprātīgajiem maksimālās efavirenza koncentrācijas plazmā 1,6–9,1 M tika sasniegtas 5 stundu laikā pēc vienreizējas iekšķīgas 100 mg līdz 1600 mg devas nozīmēšanas. Ar devu saistītas Cmax un AUC palielināšanās tika novērotas devām līdz 1600 mg; pieaugums bija mazāk kā proporcionāls, kas liecina par absorbcijas samazināšanos, palielinoties devām. Laiks līdz maksimālai koncentrācijai plazmā (3–5 stundas) nemainījās pēc vairākkārtīgām devām, un stabila koncentrācija plazmā tika sasniegta sešās septiņās dienās.

Ar HIV inficētiem pacientiem līdzsvara stāvokļa vidējais Cmax, vidējais Cmin un vidējais AUC bija lineāri 200 mg, 400 mg un 600 mg dienas devām. 35 pacientiem, kas lietoja 600 mg efavirenza vienreiz dienā, vidējais līdzsvara stāvokļa Cmax bija 12,9 ± 3,7 M (29%) [vidējais ± S.D. (% C.V.), līdzsvara stāvokļa Cmin bija 5,6 ± 3,2 M (57%) un AUC bija 184 ± 73 M h (40%).
Pārtikas ietekme

Pēc efavirenza apvalkoto tablešu pa 600 mg reizes devas lietošanas neinficētiem brīvprātīgajiem ZZL un Cmax paaugstinājās attiecīgi par 28% (90% TI: 22–33%) un 79% (90% TI: 58–102%), ja tās lietoja kopā ar augsta tauku satura pārtiku, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
61

Izkliede
Efavirenzs izteikti saistās (aptuveni 99,5–99,75%) ar cilvēku plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīniem. HIV–1 inficētiem pacientiem (n=9), kas vismaz vienu mēnesi saņēma efavirenzu devā 200 līdz 600 mg vienreiz dienā, cerebrospinālā likvorā koncentrācija bija 0,26–1,19% (vidēji 0,69%) no attiecīgās koncentrācijas plazmā. Šī proporcija ir aptuveni 3 reizes augstāka nekā ar proteīniem nesaistītā (brīvā) efavirenza frakcija plazmā.
Biotransformācija
Pētījumi ar cilvēkiem un in vitro pētījumi, izmantojot aknu mikrosomas, ir pierādījuši, ka efavirenzu galvenokārt metabolizē citohroma P450 sistēma līdz hidroksilētiem metabolītiem ar sekojošu šo metabolītu glikuronēšanu. Šie metabolīti ir neaktīvi pret HIV–1. In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4 un CYP2B6 ir galvenie izoenzīmi, kas metabolizē efavirenzu, un tas inhibē P450 izoenzīmus 2C9, 2C19 un 3A4. In vitro pētījumos efavirenzs neinhibēja CYP2E1 un inhibēja CYP2D6 un CYP1A2 tikai koncentrācijās, kas krietni pārsniedza klīniski sasniegtās.
Pacientiem ar homozigotisku G516T CYP2B6 izoenzīma ģenētisko variantu varētu palielināties efavirenza aktivitāte plazmā. Šīs saistības klīniskā nozīme nav zināma, tomēr nevar izslēgt iespēju, ka varētu pieaugt ar efavirenza lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe.
Ir pierādīts, ka efavirenzs inducē CYP3A4 un CYP2B6, izraisot pats sava metabolisma indukciju, kas dažiem pacientiem var būt klīniski būtiska. Neinficētiem brīvprātīgajiem vairākkārtīgas 200–400 mg devas dienā, lietojot 10 dienas, uzkrājās mazāk, nekā paredzēts (mazāk par 22–42 %) un terminālais eliminācijas pusperiods, salīdzinot ar reizes devu, bija īsāks (skatīt zemāk). Ir pierādīts arī, ka efavirenzs inducē UGT1A1. Raltegravīra (UGT1A1 substrāts) iedarbība efavirenza klātbūtnē samazinās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 1. tabulu). Kaut gan in vitro dati liecina, ka efavirenzs inhibē CYP2C9 un CYP2C19, lietojot vienlaikus ar efavirenzu in vivo, ir saņemti pretrunīgi ziņojumi par šo enzīmu substrātu palielinātu un samazinātu koncentrāciju plazmā. Kopējā ietekme vienlaikus lietošanas gadījumā nav skaidra.
Eliminācija
Efavirenzam ir relatīvi garš terminālais eliminācijas pusperiods, vismaz 52 stundas pēc vienreizējas devas ievadīšanas un 40 līdz 55 stundas pēc vairākkārtīgām devām. Aptuveni 14–34% no radioaktīvi iezīmētas efavirenza devas izdalījās ar urīnu un mazāk nekā 1% no devas izdalījās ar urīnu neizmainīta veidā.
Aknu darbības traucējumi
Vienas devas pētījumā, vienīgajam pacientam, kam bija smags aknu bojājums (C pakāpe pēc Child Pugh), eliminācijas pusperiods dubultojās, liecinot par daudz lielākas uzkrāšanās iespējamību. Vairāku devu pētījumā nekonstatēja būtisku ietekmi uz efavirenza farmakokinētiku pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe pēc Child Pugh), salīdzinot ar kontroles grupu. Nebija pietiekami daudz datu, lai noteiktu, vai vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C pakāpes pēc Child Pugh) ietekmē efavirenza farmakokinētiku.
Dzimums, rase, gados vecāki pacienti
Lai gan ierobežoti dati liecina, ka sievietēm, kā arī Āzijas un Klusā okeāna salu pacientiem var būt lielāka efavirenza koncentrācija plazmā, no tā neizriet, ka viņi sliktāk panestu efavirenzu. Gados vecākiem pacientiem farmakokinētiski pētījumi nav veikti.
62

Pediatriskā populācija
49 bērniem, kas saņēma 600 mg STOCRIN devas ekvivalentu (deva piemērota pēc aprēķinātā ķermeņa lieluma, vadoties pēc svara) līdzsvara stāvokļa Cmax bija 14,1 M, līdzsvara stāvokļa Cmin bija 5,6 M un AUC bija 216 M·h. Efavirenza farmakokinētika bērniem bija līdzīga kā pieaugušiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Efavirenzs nav mutagēns vai klastogēns parastos genotoksicitātes pētījumos.
Efavirenzs izraisīja augļu uzsūkšanos žurkām. Malformācijas novēroja 3 no 20 cynomolgus pērtiķu augļiem/mazuļiem, kas saņēma efavirenzu devās, ar kurām sasniegtā efavirenza koncentrācija plazmā bija līdzīga kā cilvēkiem. Anencefāliju un vienpusēju anoftalmiju ar sekundāru mēles palielināšanos novēroja vienam auglim, mikroftalmiju novēroja citam auglim un šķeltas aukslējas novēroja trešajam auglim. Ar efavirenzu ārstēto žurku un trušu augļiem nenovēroja nekādas malformācijas.
Cynomolgus sugas pērtiķu aknās, kas saņēma efavirenzu gadu vai ilgāk devās, kuru vidējais AUC apmēram 2 reizes pārsniedza to AUC, ko sasniedz cilvēkiem, lietojot ieteiktās devās, novēroja biliāro hiperplāziju. Pārtraucot zāļu lietošanu, biliārā hiperplāzija regresēja. Žurkām ir novērota biliāra fibroze. Dažiem pērtiķiem, kuri saņēma efavirenzu vismaz vienu gadu un ilgāk devās, kuru AUC 4– 13 reizes pārsniedza vidējo AUC cilvēkiem, lietojot ieteiktajās devās, novēroja nepastāvīgus krampjus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Kancerogenitātes pētījumi ir uzrādījuši paaugstinātu aknu un plaušu audzēju sastopamības biežumu sieviešu dzimuma pelēm, bet ne vīriešu dzimuma pelēm. Nav zināms audzēja veidošanās mehānisms un iespējamā saistība ar cilvēka veselību.
Kancerogenitātes pētījumi vīriešu dzimuma pelēm un abu dzimumu žurkām bija negatīvi. Kaut arī nav zināms efavirenza kancerogēnais potenciāls cilvēkiem, šie dati liek domāt, ka efavirenza lietošanas klīniskie ieguvumi ir nozīmīgāki par tā iespējamo kancerogenitātes risku.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
STOCRIN 600 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols: Kroskarmelozes nātrija sāls, Mikrokristāliskā celuloze, Nātrija laurilsulfāts, Hidroksipropilceluloze, Laktozes monohidrāts, Magnija stearāts.
Tabletes apvalks: Hipromeloze (E464), Titāna dioksīds (E171), Makrogols 400, Dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Karnauba vasks.
STOCRIN 50 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols: Kroskarmelozes nātrija sāls, Mikrokristāliskā celuloze, Nātrija laurilsulfāts, Hidroksipropilceluloze, Laktozes monohidrāts, Magnija stearāts.
Tabletes apvalks: Hipromeloze (E464), Titāna dioksīds (E171), Makrogols 400, Dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Karnauba vasks.
STOCRIN 200 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols: Kroskarmelozes nātrija sāls, Mikrokristāliskā celuloze, Nātrija laurilsulfāts, Hidroksipropilceluloze, Laktozes monohidrāts, Magnija stearāts.
63

Tabletes apvalks: Hipromeloze (E464), Titāna dioksīds (E171), Makrogols 400, Dzeltenais dzelzs oksīds (E172), Karnauba vasks. 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks Pudelēm: 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs STOCRIN 600 mg apvalkotās tabletes Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā kastītē ir 1 pudele ar 30 apvalkotām tabletēm. STOCRIN 50 mg apvalkotās tabletes Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā kastītē ir 1 pudele ar 30 apvalkotām tabletēm. STOCRIN 200 mg apvalkotās tabletes Augsta blīvuma polietilēna pudelītes ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari. Katrā kastītē ir 1 pudele ar 90 apvalkotām tabletēm. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/99/111/008 EU/1/99/111/010 EU/1/99/111/011
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 28. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 23. aprīlis
64

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
65

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
66

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 PO Box 581 2003 PC Haarlem Nīderlande
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2 apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. Punktu, un visos turpmākajos saraksts atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
67

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
68

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
69

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDELĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS STOCRIN 30 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai efavirenzum
2. AKTIVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml satur 30 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums iekšķīgai lietošanai 180 ml Šļirce iekšķīgai ievadīšanai ar iespiežamu pudelītes pielāgotāju.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot šķīdumu iekšķīgai lietošanai viena mēneša laikā pēc pirmās atvēršanas.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
70

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/99/111/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais iepakojums: STOCRIN 30 mg/ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN
71

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDELĪŠU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS STOCRIN 600 mg apvalkotās tabletes efavirenzum
2. AKTIVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 600 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
72

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS (-I) EU/1/99/111/008
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais iepakojums: STOCRIN 600 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
73

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDEĻU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS STOCRIN 50 mg apvalkotās tabletes efavirenzum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
74

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/99/111/010
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais iepakojums: STOCRIN 50 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
75

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN ETIĶETES TEKSTS PUDEĻU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS STOCRIN 200 mg apvalkotās tabletes efavirenzum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg efavirenza
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozes monohidrātu. Papildus informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
76

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/99/111/011
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējais iepakojums: STOCRIN 200 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējais iepakojums: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējais iepakojums: PC: SN: NN:
77

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
78

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Stocrin 30 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai efavirenzum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas 3. Kā lietot Stocrin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Stocrin 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto
Stocrin, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 gadu vecuma.
Ārsts Jums ir izrakstījis Stocrin tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. Stocrin lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju.
2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas
Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu  ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm (skatīt arī “Citas zāles un Stocrin”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
79

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un
trauksmes gadījumā), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai), - elbasvīru/ grazoprevīru.
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar Stocrin var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai Stocrin var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Stocrin lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 Stocrin ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot Stocrin tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles, tādēļ ir būtiski ievērot piesardzības pasākumus, lai dzimumkontaktu ceļā vai ar asinīm neinficētu citus cilvēkus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums var joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā Stocrin lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē Stocrin lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet Stocrin, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos).
80

- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
 Ja sākat lietot Stocrin, pievērsiet uzmanību:
- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām;
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot Stocrin un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot Stocrin, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži Stocrin nav ieteicams lietot bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem vai sver mazāk par 13 kg, jo šīs zāles nav pietiekami pētītas šāda veida pacientiem.
Citas zāles un Stocrin Jūs nedrīkstat lietot Stocrin kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Stocrin var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties Stocrin vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
81

 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu, - Maraviroks, - kombinētās zāles, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru nedrīkst lietot kopā ar Stocrin, ja vien ārsts nav Jums ieteicis, jo tās satur efavirenzu, Stocrin aktīvo vielu;

 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/ velpatasvīrs un sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/ voksilaprevīrs;

 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka Stocrin deva;

 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. Stocrin var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt Stocrin daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu, - itrakonazols. Stocrin var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. Stocrin var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;

 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai:

-

artemeters un lumefantrīns: Stocrin var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu

Jūsu asinīs,

- atovakvons un proguanils: Stocrin var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu

Jūsu asinīs;

 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. Stocrin var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt Stocrin iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;

 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. Stocrin var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;

 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts var ieteikt citu ārstēšanu;

 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai): ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu;

 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;

 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot Stocrin, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;

 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolīmu vai takrolīmu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot Stocrin, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;

82

 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). Stocrin var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Vienlaicīgi lietojot Stocrin un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai gan tas nav noteikts, ka Stocrin terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva;
 Ginko biloba ekstrakts (augu valsts līdzeklis);
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: - zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols; - zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns; - antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
Grūtniecība un barošana ar krūti Stocrin lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms Stocrin lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka Stocrin lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc Stocrin lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot Stocrin tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt Stocrin vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat Stocrin.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Stocrin satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
3. Kā lietot Stocrin
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.
83

 Deva pieaugušajiem ir 24 ml vienu reizi dienā,  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt Stocrin devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas zāles
(skatīt Citas zāles un Stocrin).  Stocrin šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot ar pārtiku vai bez tās,
Stocrin šķīdumu iekšķīgai lietošanai deva miligramos nav tāda pati kā Stocrin apvalkotajām tabletēm.  Stocrin ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot Stocrin vienu pašu. Stocrin vienmēr ir jālieto
kombinācijā ar citām pret–HIV zālēm. Stocrin šķīduma iekšķīgai lietošanai deva jānomēra, izmantojot šļirci perorālai ievadīšanai, kas atrodas iepakojumā.
 Pirmo reizi izmantojot pudelīti, tās kakliņā jāievieto pudelītes pielāgotājs. Lai to izdarītu, noņemiet bērniem neatveramo vāciņu un alumīnija drošības plēvi. Tad pudelītes kakliņā ievietojiet pudelītes pielāgotāju, kurš jau ir pievienots šļirces snīpītim, un stingri spiediet to uz leju.
 Atdaliet šļirci no pielāgotāja! Tagad pielāgotājam ir cieši jāpieguļ pudelītes kakliņam tā, lai pudelītes vāciņu var aizskrūvēt un atskrūvēt, neizkustinot pielāgotāju.
 Turot pudelīti stāvus, ievietojiet šļirces snīpīti pielāgotājā.
 Pagrieziet pudelīti (kopā ar šļirci) ar kakliņu uz leju! Vienā rokā stingri turiet pudelīti un šļirci, bet ar otru roku viegli pavelciet atpakaļ šļirces virzuli, nedaudz aiz norādītās devas atzīmes. Ja šļircē parādās gaisa burbulīši, turiet pudelīti ar kakliņu uz leju un lēni pavirziet virzuli uz priekšu un atpakaļ, atkārtojot to, kamēr šļircē vairs nav neviena gaisa burbuļa.
 Lai precīzi nomērītu devu, turiet pudelīti ar kakliņu uz leju un virziet virzuli iekšā šļircē, līdz šķīdums tajā ir tieši līdz melnā gredzena mala (tā mala, kura ir tuvāk šļirces snīpītim) atrodas iepretī devas iedaļai. Pagrieziet pudelīti atpakaļ normālā stāvoklī un izņemiet šļirci. Noslaukiet pielāgotāju un stingri aizveriet vāciņu.
84

 Pirms dodat pacientam iedzert šķīdumu iekšķīgai lietošanai, pārliecinieties, ka viņš stāv vai taisni sēž! Šļirces snīpīti ielieciet sekli mutē, ieslīpi vaiga virzienā. Lēni spiediet virzuli tā, lai pacientam pietiek laika norīt zāles. Ātra zāļu iešļircināšana mutē var izraisīt aizrīšanos.

Pēc lietošanas vismaz minūti mērcējiet šļirci siltā ziepjūdenī. Silto ziepjūdeni ievelciet līdz galam šļircē un tad pilnībā izspiediet ārā. Tas jāatkārto vismaz trīs reizes pēc kārtas. Atdaliet virzuļa pamatnes cilindru no centrālās ass un rūpīgi noskalojiet abas daļas siltā tekošā ūdenī. Ja šļirces daļas vēl nav tīras, atkārtojiet mazgāšanu. Pirms abas sastāvdaļas atkal savienot, ļaujiet tām pilnībā izžūt. Nelieciet šļirci trauku mazgātājā!

Lietošana bērniem un pusaudžiem  deva bērniem ar svaru no 40 kg ir 24 ml vienu reizi dienā,  deva bērniem ar svaru mazāku par 40 kg tiek aprēķināta pēc svara un tiek lietota vienreiz dienā,
atbilstoši zemāk attēlotajai tabulai:

Ķermeņa svars kg
13 līdz < 15 15 līdz < 20 20 līdz < 25 25 līdz < 32,5 32,5 līdz < 40
 40

Stocrin šķīdums iekšķīgai lietošanai (30 mg/ml)

Deva (ml)

Bērni 3 – < 5 gadiem Pieaugušie un bērni

vecumā no 5 gadiem

12

9

13

10

15

12

17

15

–

17

–

24

Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet zāļu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.

Ja esat aizmirsis lietot Stocrin Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.

Ja pārtraucat lietot Stocrin Kad Jūsu Stocrin krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa Stocrin vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.

85

HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot Stocrin kombināciju ar citām pret–HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot Stocrin terapiju. Izsitumi bija biežāki ar Stocrin ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot Stocrin vakarā pirms gulētiešanas. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām Stocrin lietošanas laikā!
Caureju novēroja bērniem, kuri lietoja Stocrin šķīdumu iekšķīgai lietošanai un nelfinavīru kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi - līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms) - ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt) – svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi) – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
86

Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Stocrin
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Stocrin šķīdums iekšķīgai lietošanai ir jāizlieto viena mēneša laikā pēc pirmās atvēršanas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Stocrin satur

 Katrs Stocrin šķīduma iekšķīgai lietošanai ml satur 30 mg aktīvās vielas efavirenza.  Pārējās sastāvdaļas ir vidēja garuma ķēdes triglicerīdi, benzoskābe (E210) un zemeņu vai
piparmētru aromatizētāji.

Stocrin ārējais izskats un iepakojums

Stocrin 30 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai ir iepakots pudelītēs, katrā pudelītē ir 180 ml šķīduma. Iepakojums satur arī šļirci iekšķīgai ievadīšanai ar iespiežamu pudelītes pielāgotāju.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Ražotājs

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 Postbus 581 2003 PC Haarlem Nīderlande

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

87

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com
Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: +49 89 121 42–0
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com

88

France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta:
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

89

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Stocrin 600 mg apvalkotās tabletes efavirenzum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas 3. Kā lietot Stocrin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Stocrin 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto
Stocrin, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 gadu vecuma
Ārsts Jums ir izrakstījis Stocrin tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. Stocrin lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju
2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas
Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu  ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm (skatīt arī “Citas zāles un Stocrin”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
90

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un
trauksmes gadījumā), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai), - elbasvīru/ grazoprevīru.
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar Stocrin var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai Stocrin var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Stocrin lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 Stocrin ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot Stocrin tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles, tādēļ ir būtiski ievērot piesardzības pasākumus, lai dzimumkontaktu ceļā vai ar asinīm neinficētu citus cilvēkus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums var joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā Stocrin lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē Stocrin lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet Stocrin, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos).
91

- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
 Ja sākat lietot Stocrin, pievērsiet uzmanību:
- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām;
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot Stocrin un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot Stocrin, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži Stocrin nav ieteicams lietot bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem vai sver mazāk par 13 kg, jo šīs zāles nav pietiekami pētītas šāda veida pacientiem.
Citas zāles un Stocrin Jūs nedrīkstat lietot Stocrin kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Stocrin var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties Stocrin vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
92

 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu, - Maraviroks, - kombinētās tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru, nedrīkst lietot kopā ar Stocrin, ja vien ārsts nav Jums tās rekomendējis, jo tās satur efavirenzu - Stocrin aktīvo vielu;
 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/ velpatasvīrs un sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/ voksilaprevīrs;
 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka Stocrin deva;
 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. Stocrin var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt Stocrin daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu, - itrakonazols. Stocrin var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. Stocrin var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: - artemeters un lumefantrīns: Stocrin var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs - atovakvons un proguanils: Stocrin var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. Stocrin var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt Stocrin iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;
 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. Stocrin var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;
 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts var ieteikt citu ārstēšanu;
 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai): var izlemt mainīt sertralīna devu;
 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;
 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot Stocrin, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;
 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolīmu vai takrolīmu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot Stocrin, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;
93

 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). Stocrin var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Vienlaicīgi lietojot Stocrin un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai gan tas nav noteikts, ka Stocrin terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva;
 Ginko biloba ekstrakts (augu valsts līdzeklis);
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: - zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols; - zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns; - antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
Stocrin kopā ar uzturu un dzērienu Lietojot Stocrin tukšā dūšā, var samazināties nevēlamo blakusparādību skaits. Lietojot Stocrin, jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti Stocrin lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms Stocrin lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka Stocrin lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc Stocrin lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot Stocrin tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt Stocrin vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat Stocrin.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Stocrin satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
94

Katra 600 mg Stocrin dienas deva satur laktozi.
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējaties ar ārstu. Pacienti ar šādiem simptomiem var lietot Stocrin šķīdumu iekšķīgai lietošanai, kas laktozi nesatur.

3. Kā lietot Stocrin

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.

 Deva pieaugušajiem ir 600 mg vienu reizi dienā,  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt Stocrin devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas zāles
(skatīt Citas zāles un Stocrin).  Stocrin lieto iekšķīgi. - Stocrin iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas. -Tas varētu
atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). -Tukša dūša parasti nozīmē 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas.  Tableti iesaka norīt veselu, uzdzerot ūdeni.  Stocrin ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot Stocrin vienu pašu. Stocrin vienmēr ir jālieto kombinācijā ar citām pret–HIV zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem  deva bērniem ar svaru no 40 kg ir 600 mg vienu reizi dienā,  deva bērniem ar svaru mazāku par 40 kg tiek aprēķināta pēc svara un tiek lietota vienreiz dienā,
atbilstoši zemāk attēlotajai tabulai:

Ķermeņa svars

Stocrin

kg

Deva (mg)*

13 līdz < 15

200

15 līdz < 20

250

20 līdz < 25

300

25 līdz < 32,5

350

32,5 līdz < 40

400

*Ir pieejamas Stocrin 50 mg, 200 mg un 600 mg apvalkotās tabletes.

Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet tablešu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.

Ja esat aizmirsis lietot Stocrin Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.

Ja pārtraucat lietot Stocrin Kad Jūsu Stocrin krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

95

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa Stocrin vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot Stocrin kombināciju ar citām pret–HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot Stocrin terapiju. Izsitumi bija biežāki ar Stocrin ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot Stocrin vakarā pirms gulētiešanas un tukšā dūšā. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām Stocrin lietošanas laikā!
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi - līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms) - ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt)
96

– svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi) – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Stocrin
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Stocrin satur

 Katra Stocrin apvalkotā tablete satur 600 mg aktīvās vielas efavirenza.  Tabletes kodols satur šādas palīgvielas: kroskarmelozes nātrija sāli, mikrokristālisko celulozi,
nātrija laurilsulfātu, hidroksipropilcelulozi, laktozes monohidrātu un magnija stearātu.  Tabletes apvalks satur: hipromelozi (E464), titāna dioksīdu (E171), makrogolu 400, dzelteno
dzelzs oksīdu (E172) un karnauba vasku.

Stocrin ārējais izskats un iepakojums

Stocrin 600 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas pudelītēs pa 30 tabletēm.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Ražotājs

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 Postbus 581 2003 PC Haarlem Nīderlande

97

Lai saņemtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42–0

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com

España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00

Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com

France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

98

Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta:
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

99

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Stocrin 50 mg apvalkotās tabletes efavirenzum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas novērojat jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas 3. Kā lietot Stocrin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Stocrin 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto
Stocrin, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 gadu vecuma.
Ārsts Jums ir izrakstījis Stocrin tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. Stocrin lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju.
2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas
Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu  ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm (skatīt arī “Citas zāles un Stocrin”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
100

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un
trauksmes gadījumā), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai), - elbasvīru/ grazoprevīru.
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar Stocrin var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai Stocrin var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Stocrin lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 Stocrin ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot Stocrin tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles, tādēļ ir būtiski ievērot piesardzības pasākumus, lai dzimumkontaktu ceļā vai ar asinīm neinficētu citus cilvēkus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums var joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā Stocrin lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē Stocrin lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet Stocrin, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos).
101

- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
 Ja sākat lietot Stocrin, pievērsiet uzmanību:
- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām;
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot Stocrin un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot Stocrin, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži Stocrin nav ieteicams lietot bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem vai sver mazāk par 13 kg, jo šīs zāles nav pietiekami pētītas šāda veida pacientiem.
Citas zāles un Stocrin Jūs nedrīkstat lietot Stocrin kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
102

Stocrin var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties Stocrin vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu, - Maraviroks, - kombinētās tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru, nedrīkst lietot kopā ar Stocrin, ja vien ārsts nav Jums tās rekomendējis, jo tās satur efavirenzu - Stocrin aktīvo vielu;
 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/ velpatasvīrs un sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/ voksilaprevīrs;
 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka Stocrin deva;
 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. Stocrin var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt Stocrin daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu, - itrakonazols. Stocrin var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. Stocrin var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: - artemeters un lumefantrīns: Stocrin var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs - atovakvons un proguanils: Stocrin var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. Stocrin var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt Stocrin iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;
 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. Stocrin var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;
 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts var ieteikt citu ārstēšanu;
 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai): ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu;
 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;
103

 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot Stocrin, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;
 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolīmu vai takrolīmu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot Stocrin, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;
 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). Stocrin var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Vienlaicīgi lietojot Stocrin un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai gan tas nav noteikts, ka Stocrin terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva;
 Ginko biloba ekstraksts (augu valsts līdzeklis);
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: - zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols; - zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns; - antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
Stocrin kopā ar uzturu un dzērienu Lietojot Stocrin tukšā dūšā, var samazināties nevēlamo blakusparādību skaits. . Lietojot Stocrin, jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti Stocrin lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms Stocrin lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka Stocrin lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc Stocrin lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot Stocrin tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt Stocrin vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat Stocrin.
104

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Stocrin satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
Katra 600 mg Stocrin dienas deva satur laktozi.
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējaties ar ārstu. Pacienti ar šādiem simptomiem var lietot Stocrin šķīdumu iekšķīgai lietošanai, kas laktozi nesatur.

3. Kā lietot Stocrin

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.

 Deva pieaugušajiem ir 600 mg vienu reizi dienā,  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt Stocrin devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas zāles
(skatīt Citas zāles un Stocrin).  Stocrin lieto iekšķīgi. - Stocrin iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas. -Tas varētu
atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). -Tukša dūša parasti nozīmē 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas.  Tableti iesaka norīt veselu, uzdzerot ūdeni.  Stocrin ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot Stocrin vienu pašu. Stocrin vienmēr ir jālieto kombinācijā ar citām pret–HIV zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem  deva bērniem ar svaru no 40 kg ir 600 mg vienu reizi dienā,  deva bērniem ar svaru mazāku par 40 kg tiek aprēķināta pēc svara un tiek lietota vienreiz dienā,
atbilstoši zemāk attēlotajai tabulai:

Ķermeņa svars

Stocrin

kg

Deva (mg)*

13 līdz < 15

200

15 līdz < 20

250

20 līdz < 25

300

25 līdz < 32,5

350

32,5 līdz < 40

400

*Ir pieejamas Stocrin 50 mg, 200 mg un 600 mg apvalkotās tabletes.

Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet tablešu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.

Ja esat aizmirsis lietot Stocrin Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.

105

Ja pārtraucat lietot Stocrin Kad Jūsu Stocrin krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa Stocrin vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot Stocrin kombināciju ar citām pret–HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot Stocrin terapiju. Izsitumi bija biežāki ar Stocrin ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot Stocrin vakarā pirms gulētiešanas un tukšā dūšā. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām Stocrin lietošanas laikā!
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi - līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms)
106

- ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt) – svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi) – pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Stocrin
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Nav īpašu uzglabāšanas prasību.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Stocrin satur
 Katra Stocrin apvalkotā tablete satur 50 mg aktīvās vielas efavirenza.  Tabletes kodols satur šādas palīgvielas: kroskarmelozes nātrija sāli, mikrokristālisko celulozi,
nātrija laurilsulfātu, hidroksipropilcelulozi, laktozes monohidrātu un magnija stearātu.  Tabletes apvalks satur: hipromelozi (E464), titāna dioksīdu (E171), makrogolu 400, dzelteno
dzelzs oksīdu (E172) un karnauba vasku.
Stocrin ārējais izskats un iepakojums
Stocrin 50 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas pudelītēs pa 30 tabletēm.
107

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Ražotājs

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 Postbus 581 2003 PC Haarlem Nīderlande

Lai saņemtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42–0

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

108

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti
109

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
110

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Stocrin 200 mg apvalkotās tabletes efavirenzum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas 3. Kā lietot Stocrin 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Stocrin 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Stocrin un kādam nolūkam tās lieto
Stocrin, kuras satur aktīvo vielu efavirenzu, pieder pretretrovīrusu zāļu klasei, ko sauc par nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI). Tās ir pretretrovīrusu zāles, kas darbojas pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju, samazinot vīrusu daudzumu asinīs. Tās ir paredzētas pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 3 gadu vecuma.
Ārsts Jums ir izrakstījis Stocrin tādēļ, ka Jums ir HIV infekcija. Stocrin lietošana kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm samazina vīrusu daudzumu asinīs. Šīs zāles stiprinās Jūsu imūno sistēmu un samazinās risku saslimt ar slimībām, kas saistītas ar HIV infekciju.
2. Kas jāzina pirms Stocrin lietošanas
Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret efavirenzu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu, kas
minēta šīs lietošanas instrukcijas beigās. Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu  ja Jums ir smaga aknu slimība
 ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirdsdarbības ritma vai ātruma izmaiņas, lēna sirdsdarbība vai smaga sirds slimība
 ja kāds no Jūsu ģimenes locekļiem (vecākiem, vecvecākiem, brāļiem vai māsām) ir pēkšņi miris sirds problēmas dēļ vai ir piedzimis ar sirds problēmām
 ja ārsts ir teicis, ka Jums ir paaugstināts vai zems elektrolītu, piemēram, kālija vai magnija, līmenis asinīs
 ja Jūs pašlaik lietojat jebkuras no šādām zālēm (skatīt arī “Citas zāles un Stocrin”): - astemizolu vai terfenadīnu (lieto alerģijas ārstēšanai), - bepridilu (lieto sirds slimības ārstēšanai), - cisaprīdu (lieto kuņģa dedzināšanas gadījumā),
111

- melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu un metilergonovīnu) (lieto migrēnas un galvassāpju lēkmju ārstēšanai),
- midazolāmu vai triazolāmu (lieto miega traucējumu gadījumā), - pimozīdu, imipramīnu, amitriptilīnu vai klomipramīnu (lieto noteiktu psihisko
slimību ārstēšanai), - asinszāli (Hypericum perforatum) (augu valsts preparāts, ko lieto depresijas un
trauksmes gadījumā), - flekainīdu, metoprololu (lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai), - dažas antibiotikas (makrolīdus, fluorhinolonus, imidazolu), - triazola pretsēnīšu līdzekļus, - dažas pretmalārijas zāles, - metadonu (lieto opiātu atkarības ārstēšanai), - elbasvīru/ grazoprevīru.
Ja Jūs lietojat jebkuras no šīm zālēm, nekavējoties informējiet ārstu. Šo zāļu lietošana kopā ar Stocrin var izraisīt nopietnas vai dzīvībai bīstamas blakusparādības, vai Stocrin var atbilstoši neiedarboties.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Stocrin lietošanas konsultējieties ar ārstu.
 Stocrin ir jālieto kopā ar citām zālēm, kas darbojas pret HIV vīrusu. Ja Jūs sākat lietot Stocrin tāpēc, ka Jūsu iepriekšējā terapija nav aizkavējusi vīrusa vairošanos, Jums jāsāk lietot vēl kādas pretvīrusu zāles, ko Jūs nekad iepriekš neesat lietojis.
 Jums joprojām var būt HIV, ja lietojat šīs zāles, tādēļ ir būtiski ievērot piesardzības pasākumus, lai dzimumkontaktu ceļā vai ar asinīm neinficētu citus cilvēkus. Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas. Šīs zāles neizārstē HIV infekciju, un Jums var joprojām attīstīties infekcijas vai citas ar HIV slimību saistītas saslimšanas.
 Jums jāturpina atrasties ārsta uzraudzībā Stocrin lietošanas laikā.
 Pastāstiet savam ārstam:
- ja Jums ir bijušas psihiskās slimības, tai skaitā depresija vai atkarība no narkotiskām vielām vai alkohola. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums ir depresija, domas par pašnāvību vai savādas domas (skatīt 4. sadaļā, Iespējamās blakusparādības).
- ja Jums ir bijuši krampji (vai krampju lēkmes) vai Jūs pašreiz lietojat pretkrampju līdzekļus, tādus kā kkarbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu. Ja Jūs lietojat kādu no minētajām zālēm, ārsts vēlēsies pārbaudīt pretkrampju līdzekļa līmeni Jūsu asinīs, lai pārliecinātos, ka to neietekmē Stocrin lietošana. Ārsts varētu Jums ieteikt lietot citu pretkrampju līdzekli.
- ja Jums ir bijusi aknu slimība, tai skaitā hronisks aktīvs hepatīts. Pacientiem ar aknu slimību, tai skaitā hronisku B vai C hepatītu, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu zāļu kombināciju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu ar aknu darbību saistītu komplikāciju rašanās risks. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību vai var nomainīt zāles pret citām. Nelietojiet Stocrin, ja Jums ir smaga aknu slimība (skatīt 2. sadaļā, Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos).
112

- ja Jums ir sirds slimība, piemēram, sirds ritma traucējumi, ko sauc par pagarinātu QT intervālu.
 Ja sākat lietot Stocrin, pievērsiet uzmanību:
- reiboņa, miega traucējumu, miegainības, traucētas koncentrēšanās spējas pazīmēm vai murgainiem sapņiem. Šīs blakusparādības var parādīties 1. vai 2. ārstēšanas dienā un parasti pāriet pēc pirmajām 2 līdz 4 ārstēšanas nedēļām.
- jebkāda veida izsitumiem uz ādas. Ja Jūs novērojat jebkādas smagu izsitumu pazīmes ar čūlu veidošanos vai drudzi, pārtrauciet lietot Stocrin un nekavējoties informējiet ārstu. Ja lietojot citus NNRTI līdzekļus, Jums ir bijuši izsitumi, tad arī lietojot Stocrin, Jums ir paaugstināts izsitumu rašanās risks;
- jebkādām iekaisuma vai infekcijas pazīmēm. Dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) un iepriekš zināmu saslimšanu ar kādu oportūnistisko infekciju, drīz pēc tam, kad uzsākta zāļu, kas darbojas pret HIV infekciju, lietošana, var parādīties agrāko infekciju izraisītas iekaisuma pazīmes un simptomi. Pastāv uzskats, ka šos simptomus izraisa organisma imūnās atbildes reakcijas uzlabošanās, kas tādā veidā dod iespēju organismam cīnīties ar infekcijām, kas iepriekš nebija pamanāmas. Ja Jūs ievērojat jebkādas infekcijas pazīmes, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu; Pēc Jūsu HIV infekcijas ārstēšanai paredzētās terapijas uzsākšanas, papildus oportūnistiskajām infekcijām, var parādīties arī autoimūni traucējumi (stāvoklis, kad imūnā sistēma uzbrūk organisma veselajiem audiem). Autoimūni traucējumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja Jūs novērojat jebkādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, tādus kā muskuļu vājumu, vājumu, kas rodas plaukstās un pēdās, bet virzās tālāk, pārņemot ķermeni, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu informējiet savu ārstu nekavējoties, lai pielāgotu nepieciešamo ārstēšanu.
- kaulu problēmām. Dažiem pacientiem, kuri lieto kombinētās pretretrovīrusu terapijas līdzekļus, var attīstīties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asins apgādes zudums kaulā). Kombinētās pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smags imūnsistēmas nomākums, palielināts ķermeņa masas indekss, var būt daži no daudzajiem šīs slimības riska faktoriem. Osteonekrozes pazīmes ir locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības. Ja novērojat kādus no šiem simptomiem, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Bērni un pusaudži Stocrin nav ieteicams lietot bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem vai sver mazāk par 13 kg, jo šīs zāles nav pietiekami pētītas šāda veida pacientiem.
Citas zāles un Stocrin Jūs nedrīkstat lietot Stocrin kopā ar noteiktām zālēm. Tās uzskaitītas 2. sadaļas sākumā pēc “Nelietojiet Stocrin šādos gadījumos”. Tur minētas dažas pazīstamākās zāles un daži augu izcelsmes preparāti (ieskaitot asinszāli), kas var izraisīt nopietnas mijiedarbības reakcijas.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Stocrin var mijiedarboties ar citām zālēm, ieskaitot tādus augu valsts līdzekļus kā Ginko biloba ekstrakts. Tā rezultātā var mainīties Stocrin vai citu zāļu līmenis Jūsu asinīs. Šādā gadījumā Jūsu zāles var neiedarboties atbilstoši, vai var paasināties nevēlamās blakusparādības. Dažos gadījumos ārstam būs nepieciešams pielāgot zāļu devu vai pārbaudīt to līmeni asinīs. Ir svarīgi informēt ārstu vai farmaceitu, ja Jūs lietojat jebko no zemāk uzskaitītā:
113

 citas zāles, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai: - proteāzes inhibitorus: darunavīru, indinavīru, lopinavīru/ritonavīru, ritonavīru, ar ritonavīru pastiprinātu atazanavīru, sakvinavīru vai fosamprenavīru/ sakvinavīru. Ārsts varētu izlemt par alternatīvu zāļu nozīmēšanu vai proteāzes inhibitoru devas maiņu, - Maraviroks, - kombinētās tabletes, kas satur efavirenzu, emtricitabīnu un tenofovīru, nedrīkst lietot kopā ar Stocrin, ja vien ārsts nav Jums tās rekomendējis, jo tās satur efavirenzu - Stocrin aktīvo vielu;
 zāles, ko lieto C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšanai: boceprevīrs, telaprevīrs, simeprevīrs, sofosbuvīrs/ velpatasvīrs un sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/ voksilaprevīrs;
 zāles, ko lieto baktēriju izraisītu infekciju, tai skaitā tuberkulozes un ar AIDS–saistīto mikobaktēriju (mycobacterium avium) kompleksa, ārstēšanai: klaritromicīnu, rifabutīnu, rifampicīnu. Ārsts varētu izlemt, ka jāmaina zāļu deva vai jālieto alternatīvs antibiotiskais līdzeklis. Pie tam, ārsts varētu izlemt, ka, lai ārstētu Jūsu HIV infekciju, Jums jālieto lielāka Stocrin deva;
 zāles, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai (pretsēnīšu līdzekļi): - vorikonazols. Stocrin var samazināt vorikonazola daudzumu Jūsu asinīs un vorikonazols var palielināt Stocrin daudzumu Jūsu asinīs. Ja Jūs lietojat šīs zāles kopā, vorikonazola deva jāpalielina un efavirenza deva jāsamazina. Vispirms jākonsultējas ar ārstu, - itrakonazols. Stocrin var samazināt itrakonazola daudzumu Jūsu asinīs, - posakonazols. Stocrin var samazināt posakonazola daudzumu Jūsu asinīs;
 zāles, ko lieto malārijas ārstēšanai: - artemeters un lumefantrīns: Stocrin var samazināt artemetera un lumefantrīna daudzumu Jūsu asinīs - atovakvons un proguanils: Stocrin var samazināt atovakvona un proguanila daudzumu Jūsu asinīs.
 zāles, ko lieto krampju ārstēšanai (antikonvulsantus): karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu. Stocrin var samazināt vai paaugstināt antikonvulsantu daudzumu Jūsu asinīs. Karbamazepīns var samazināt Stocrin iedarbību Ārsts varētu izlemt, ka Jums jālieto cits pretkrampju līdzeklis;
 zāles, ko lieto tauku līmeņa samazināšanai asinīs (sauktas arī par statīniem): atorvastatīnu, pravastatīnu, simvastatīnu. Stocrin var samazināt statīnu daudzumu Jūsu asinīs. Ārsts pārbaudīs Jūsu holesterīna līmeni un izlems, vai jāmaina statīna deva, ja tas nepieciešams;
 metadonu (zāles, ko lieto atkarības no opiātiem ārstēšanai): ārsts var ieteikt citu ārstēšanu;
 sertralīnu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai): ārsts var izlemt mainīt sertralīna devu;
 bupropionu (zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai vai, lai palīdzētu Jums atmest smēķēšanu): ārsts var izlemt mainīt bupropiona devu;
 diltiazēmu vai līdzīgas zāles (ko sauc par kalcija kanālu blokatoriem un kas ir zāles, ko parasti lieto paaugstināta asinsspiediena vai sirds problēmu gadījumā): kad Jūs sākat lietot Stocrin, ārstam varētu būt nepieciešams pielāgot Jūsu kalcija kanālu blokatora devu;
 imūnsupresantus, piemēram, ciklosporīnu, sirolīmu vai takrolīmu (zāles, kuras lieto, lai novērstu transplantētu orgānu atgrūšanu): sākot vai pārtraucot lietot Stocrin, ārsts regulāri pārbaudīs imūnsupresantu koncentrāciju plazmā un, iespējams, mainīs šo zāļu devu;
114

 hormonālās kontracepcijas līdzekļi, piemēram, kontracepcijas tabletes, injicējamie kontracepcijas līdzekļi (piemēram, Depo–Provera), vai kontracepcijas implanti (piemēram, Implanon): Jums jālieto arī droša kontracepcijas barjermetode (skatīt Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte). Stocrin var mazināt hormonālo kontracepcijas līdzekļu iedarbību. Vienlaicīgi lietojot Stocrin un kontracepcijas implantu, konstatēta grūtniecība, lai gan tas nav noteikts, ka Stocrin terapija izraisīja kontracepcijas līdzekļa iedarbības mazināšanos;
 varfarīnu vai acenokumarolu (zāles, ko lieto, lai samazinātu asins recēšanu): ārsts var izlemt, ka jāpielāgo varfarīna vai acenokumarola deva;
 Ginko biloba ekstrakts (augu valsts līdzeklis).
 zāles, kas ietekmē sirds ritmu: - zāles, ko lieto sirds ritma traucējumu ārstēšanai, piemēram, flekainīds vai metoprolols; - zāles, ko lieto depresijas ārstēšanai, piemēram, imipramīns, amitriptilīns vai klomipramīns; - antibiotikas, ieskaitot šādu grupu: makrolīdi, fluorhinoloni vai imidazols.
Stocrin kopā ar uzturu un dzērienu Lietojot Stocrin tukšā dūšā, var samazināties nevēlamo blakusparādību skaits. Lietojot Stocrin, jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas.
Grūtniecība un barošana ar krūti Stocrin lietošanas laikā un vēl 12 nedēļas pēc lietošanas pārtraukšanas sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība. Ārsts varētu Jums lūgt veikt grūtniecības diagnostikas testu, lai pirms Stocrin lietošanas uzsākšanas pārliecinātos, ka Jums nav iestājusies grūtniecība.
Ja iespējams, ka Stocrin lietošanas laikā Jums varētu iestāties grūtniecība, Jums jāizmanto droša kontracepcijas barjermetode (piemēram, prezervatīvi) kopā ar citām kontracepcijas metodēm, tai skaitā perorāli lietojamiem (tabletes) vai citiem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem (piemēram, implanti, injekcijas). Efavirenzs Jūsu asinīs var būt arī pēc terapijas pārtraukšanas. Tādēļ Jums jāturpina lietot iepriekš minētie kontracepcijas līdzekļi 12 nedēļas pēc Stocrin lietošanas pārtraukšanas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jūs esat stāvoklī vai plānojat grūtniecību. Ja Jūs esat stāvoklī, Jūs drīkstat lietot Stocrin tikai tad, ja Jūs kopā ar ārstu izlemjat, ka tas ir noteikti nepieciešams. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Ir novēroti nopietni iedzimti bojājumi nākamajā paaudzē to dzīvnieku un cilvēku mazuļiem, kuru mātes grūtniecības periodā lietoja efavirenzu vai efavirenza, emtricitabīna un tenofovīra fiksētu devu kombināciju. Ja Jūs grūtniecības periodā lietojāt Stocrin vai tableti, kas satur efevirenza, emtricitabīna un tenofovīra kombināciju, ārsts varētu Jums lūgt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai kontrolētu Jūsu bērna attīstību.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti laikā, kad lietojat Stocrin.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Stocrin satur efavirenzu un var izraisīt reiboni, traucēt koncentrēšanās spējas un izraisīt miegainību. Ja Jums parādās kāda no šīm pazīmēm, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas un mehānismus.
115

Katra 600 mg Stocrin dienas deva satur laktozi.
Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējaties ar ārstu. Pacienti ar šādiem simptomiem var lietot Stocrin šķīdumu iekšķīgai lietošanai, kas laktozi nesatur.

3. Kā lietot Stocrin

Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Ārsts sniegs Jums precīzas instrukcijas par pareizu devu.

 Deva pieaugušajiem ir 600 mg vienu reizi dienā,  Var būt nepieciešams palielināt vai samazināt Stocrin devu, ja Jūs lietojat arī dažas citas zāles
(skatīt Citas zāles un Stocrin).  Stocrin lieto iekšķīgi. - Stocrin iesaka lietot tukšā dūšā, vislabāk pirms gulētiešanas. -Tas varētu
atvieglot dažas blakusparādības (piemēram, reiboni, miegainību). -Tukša dūša parasti nozīmē 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas.  Tableti iesaka norīt veselu, uzdzerot ūdeni.  Stocrin ir jālieto katru dienu.  HIV ārstēšanai nekad nedrīkst izmantot Stocrin vienu pašu. Stocrin vienmēr ir jālieto kombinācijā ar citām pret–HIV zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem  deva bērniem ar svaru no 40 kg ir 600 mg vienu reizi dienā,  deva bērniem ar svaru mazāku par 40 kg tiek aprēķināta pēc svara un tiek lietota vienreiz dienā,
atbilstoši zemāk attēlotajai tabulai:

Ķermeņa svars

Stocrin

kg

Deva (mg)*

13 līdz < 15

200

15 līdz < 20

250

20 līdz < 25

300

25 līdz < 32,5

350

32,5 līdz < 40

400

*Ir pieejamas Stocrin 50 mg, 200 mg un 600 mg apvalkotās tabletes.

Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Stocrin vairāk nekā noteikts, sazinieties ar ārstu vai tuvāko ātrās palīdzības nodaļu. Saglabājiet tablešu pudelīti, tad Jūs viegli varēsiet pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.

Ja esat aizmirsis lietot Stocrin Centieties neizlaist nevienu zāļu devu! Ja Jūs aizmirstat kārtējo devu, iedzeriet nākošo devu cik ātri vien iespējams, bet nedubultojiet nākamo devu. Ja Jums ir nepieciešama palīdzība, lai saplānotu zāļu lietošanas optimālākos laikus, palūdziet to savam ārstam vai farmaceitam.

Ja pārtraucat lietot Stocrin Kad Jūsu Stocrin krājumi sāk iet mazumā, iegādājieties to papildus pie ārsta vai farmaceita. Tas ir ļoti svarīgi, jo vīrusa daudzums var palielināties, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta pat uz īsu laiku. Vīruss tad var kļūt grūtāk ārstējams.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

116

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ārstējot HIV infekciju, ne vienmēr iespējams noteikt, vai nevēlamās blakusparādības izraisa Stocrin vai citas vienlaikus lietotās zāles, vai pati HIV infekcija.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Visbiežāk ziņotās nelabvēlīgās reakcijas, ko novēroja lietojot Stocrin kombināciju ar citām pret–HIV zālēm, bija izsitumi uz ādas un nervu sistēmas simptomi.
Jums vajadzētu konsultēties ar savu ārstu, ja Jums ir izsitumi, jo dažiem izsitumiem var būt nopietnas sekas; tomēr vairumā gadījumu izsitumi izzūd, nemainot Stocrin terapiju. Izsitumi bija biežāki ar Stocrin ārstētiem bērniem nekā pieaugušiem.
Nervu sistēmas simptomiem ir tendence izpausties terapijas sākumā, bet kopumā tie samazinās pirmo dažu nedēļu laikā. Vienā pētījumā nervu sistēmas simptomi bieži tika novēroti pirmo 1–3 stundu laikā pēc devas lietošanas. Ja Jums parādās nervu sistēmas blakusparādības, ārsts var ieteikt lietot Stocrin vakarā pirms gulētiešanas un tukšā dūšā. Dažiem pacientiem var būt daudz nopietnāki simptomi, kuri var ietekmēt garastāvokli vai spēju skaidri domāt. Daži pacienti ir izdarījuši pašnāvību. Šādas problēmas biežāk novēro cilvēkiem, kuriem ir bijušas psihiskas slimības. Vienmēr izstāstiet savam ārstam par šiem simptomiem vai jebkādām blakusparādībām Stocrin lietošanas laikā!
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
Ļoti biežas (skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10) – izsitumi uz ādas
Biežas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 100) – murgaini sapņi, traucētas koncentrēšanās spējas, reibonis, galvassāpes, bezmiegs, miegainība,
koordinācijas vai līdzsvara traucējumi – sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana – nieze – nogurums – trauksmes sajūta, nomāktības sajūta Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātus aknu enzīmu līmeņus asinīs - paaugstinātu triglicerīdu (taukskābju) līmeni asinīs
Retākas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000) - nervozitāte, aizmāršība, apjukums, krampji, domāšanas traucējumi - redzes traucējumi - līdzsvara traucējumi - sāpes vēderā, ko izraisa aizkuņģa dziedzera iekaisums - alerģiska (paaugstinātas jutības) reakcija, kas var izraisīt smagas ādas reakcijas (erythema
multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms) - ādas vai acu dzeltenīga nokrāsa, nieze, vai sāpes vēderā, ko izraisa aknu iekaisums - krūšu palielināšanās vīriešiem - agresīva uzvedība, domāšanas traucējumi, neesošu lietu redzēšana vai dzirdēšana
(halucinācijas), mānija (garīgs stāvoklis, kas raksturojas ar pārmērīgas aktivitātes, pacilātības vai aizkaitināmības epizodēm), paranoja, pašnāvības tieksmes, katatonija (stāvoklis, kurā pacients uz laiku ir nekustīgs un nevar parunāt) – svilpšana, zvanīšana vai cita veida pastāvīgas skaņas ausīs – trīce (drebuļi)
117

– pietvīkums Izmeklējumi var uzrādīt: - paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs
Retas (skar 1 līdz 10 lietotājus no 10 000) – niezoši izsitumi, kas rodas kā reakcija uz saules gaismu – lietojot efavirenzu novēroti aknu darbības traucējumi, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi vai
nepieciešamību veikt aknu transplantāciju. Vairums gadījumu radās pacientiem, kuriem jau ir bijusi aknu slimība, bet ir bijuši daži ziņojumi pacientiem bez jebkādas esošas aknu slimības. - neizskaidrojama briesmu sajūta, kas nav saistīta ar halucinācijām, taču var rasties grūtības skaidri un saprātīgi domāt - pašnāvība
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Stocrin
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudelītes un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Stocrin satur

 Katra Stocrin apvalkotā tablete satur 200 mg aktīvās vielas efavirenza.  Tabletes kodols satur šādas palīgvielas: kroskarmelozes nātrija sāli, mikrokristālisko celulozi,
nātrija laurilsulfātu, hidroksipropilcelulozi, laktozes monohidrātu un magnija stearātu.  Tabletes apvalks satur: hipromelozi (E464), titāna dioksīdu (E171), makrogolu 400, dzelteno
dzelzs oksīdu (E172) un karnauba vasku.

Stocrin ārējais izskats un iepakojums

Stocrin 200 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas pudelītēs pa 90 tabletēm.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Ražotājs

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 Postbus 581 2003 PC Haarlem Nīderlande

Lai saņemtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
118

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info–msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 44 82 40 00 dkmail@merck.com
Deutschland Bristol–Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42–0
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30–210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Bristol–Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
France Bristol–Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd–medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

119

Ireland Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Ιtalia Bristol–Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Bristol–Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

120