Ossica

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ossica 3 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā pilnšļircē ir 3 ml šķīduma, kas satur 3 mg ibandronskābes (Acidum ibandronicum) (3,375 mg nātrija ibandronāta monohidrāta veidā).

1 ml injekciju šķīduma satur 1 mg ibandronskābes.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pilnšļirce ar 3 ml šķīduma satur 10,54 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums, praktiski bez daļiņām, pH 3,5 - 4,5.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana sievietēm pēc menopauzes ar palielinātu lūzumu risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pierādīta mugurkaula skriemeļu lūzumu riska samazināšana, nav pierādīta efektivitāte gūžas kaula kakliņa lūzumu novēršanā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Ossica, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Devas

Ibandronskābes ieteicamā deva ir 3 mg intravenozas injekcijas veidā, ievadot 15 – 30 sekunžu laikā, ik pēc trim mēnešiem.

Pacientiem papildus jāsaņem kalcijs un D vitamīns (skatīt 4.4. apakšpunktu un 4.5. apakšpunktu).

Ja ir izlaista deva, injekcija jāievada, līdzko tas ir ērti. Pēc tam injekcijas jāieplāno ik pēc 3 mēnešiem, skaitot no pēdējās injekcijas veikšanas datuma.

Optimālais bisfosfonātu terapijas ilgums pie osteoporozes nav noteikts. Nepieciešamība turpināt terapiju, periodiski jāpārvērtē, ņemot vērā ibandronskābes ieguvumus un iespējamos riskus katram pacientam individuāli, īpaši pēc 5 vai vairāk gadu lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ossica injekciju nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem seruma kreatinīns ir lielāks nekā 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir mazāks nekā 30 ml/min, jo ir ierobežoti pētījumu dati, kuros piedalījušies šādi pacienti (skatīt 4.4. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ja seruma kreatinīns ir vienāds vai mazāks par 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai, ja kreatinīna klīrenss (noteiktais vai aprēķinātais) ir vienāds vai lielāks par 30 ml/min, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (vecumā > 65 gadiem)

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav nozīmīgas pieredzes Ossica lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, un ibandronskābe nav pētīta šajā populācijā (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

15-30 sek. ilgai intravenozai lietošanai, katrus 3 mēnešus.

Ir nepieciešams stingri ievērot intravenozas ievadīšanas veidu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Hipokalcēmija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lietošanas neveiksmes

Jāuzmanās, lai neievadītu Ossica injekciju intraarteriāli vai paravenozi, jo tas var izraisīt audu bojājumu.

Hipokalcēmija

Ossica var izraisīt pārejošu kalcija līmeņa samazināšanos serumā, tāpat kā citi intravenozi ievadīti bisfosfonāti.

Pirms Ossica injekciju terapijas uzsākšanas, jānovērš esoša hipokalciēmija. Pirms Ossica injekciju terapijas uzsākšanas, efektīvi jāārstē arī citi kaulu un minerālvielu metabolisma traucējumi.

Visiem pacientiem papildus jāsaņem pietiekami daudz kalcija un D vitamīna.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem, ir aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu. Ossica intravenozas injekcijas laikā jābūt viegli pieejamiem attiecīgiem medicīniskās palīdzības un uzraudzības pasākumiem. Ja rodas anafilaktiskas vai citas smagas paaugstinātas jutības/alerģiskas reakcijas, nekavējoties jāpārtrauc injekcija un jāuzsāk attiecīga ārstēšana.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti, kuriem ir blakusslimības, vai kuri lieto zāles, kas var nelabvēlīgi ietekmēt nieres, ārstēšanas gaitā regulāri jāpārbauda atbilstoši labas ārstēšanas prakses ieteikumiem.

Tā kā nav pietiekamas klīniskās pieredzes, Ossica injekcijas nav ieteicams lietot pacientiem, kuriem seruma kreatinīna līmenis pārsniedz 200 μmol/l (2,3 mg/dl) vai kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā 30 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar sirds funkcijas traucējumiem

Pacientiem ar sirds mazspējas risku ir jāizvairās no hiperhidratācijas.

Žokļa osteonekroze

Pacientiem, kuri saņem ibandronskābi osteoporozes ārstēšanai, ļoti retos gadījumos pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tika novērota žokļa osteonekroze (ŽON) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem ir nesadzijuši, vaļēji mīksto audu bojājumi mutes dobumā, terapijas uzsākšana vai jauns ārstēšanas kurss ir jāatliek.

Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem, pirms uzsākt ārstēšanu ar Ossica, ieteicams veikt zobu izmeklēšanu ar profilaktisku zobu sanāciju un individuāli novērtēt katra pacienta ieguvumu un risku.

Izvērtējot ŽON riska rašanos pacientam, jāņem vērā sekojoši riska faktori:

kaula resorbciju nomācošo zāļu iedarbības stiprums (stipri iedarbīgi līdzekļi rada lielāku risku), ievadīšanas veids (lielāks risks, ievadot parenterāli) un kaula resorbciju nomācošo zāļu kumulatīvā deva;

vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātija, infekcija), smēķēšana;

vienlaikus terapija: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;

slikta mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības, slikti pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēzē, invazīvas zobu procedūras, piemēram, zoba ekstrakcija.

Ossica terapijas laikā visiem pacientiem jāiesaka nodrošināt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem mutes dobuma simptomiem, piemēram, kustīgiem zobiem, sāpēm vai pietūkumu un nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras drīkst veikt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un no to veikšanas jāizvairās neilgi pirms vai pēc Ossica lietošanas.

Ja pacientam radusies ŽON, aprūpes plāns jāizstrādā, cieši sadarbojoties ārstējošam ārstam un zobārstam vai mutes dobuma ķirurgam ar pieredzi ŽON aprūpē. Jāapsver Ossica terapijas pārtraukšana uz laiku, līdz traucējumi izzūd un iespēju robežās tiek mazināti veicinošie riska faktori.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla

osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un

ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto

bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Atipiski augšstilba lūzumi

Bisfosfonātu terapijas laikā ir ziņots par atipiskiem subtrohantēriskiem un diafizāriem augšstilba lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņem ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi rodas pēc minimālas traumas vai bez traumas un dažiem pacientiem var būt sāpes augšstilbā vai cirkšņos, kas bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm, nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba lūzuma. Lūzumi parasti ir bilaterāli; tādēļ pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem, un kuriem ir noticis vārpstveida augšstilba lūzums, jāizmeklē pretējais augšstilbs. Ir ziņots arī par šādu lūzumu sliktu dzīšanu. Pacientiem ar aizdomām par atipisku augšstilba lūzumu, pēc pacienta stāvokļa izvērtēšanas un pamatojoties uz individuālo ieguvumu un risku novērtējumu, jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Bisfosfonātu terapijas laikā pacientiem jāiesaka ziņot par jebkādām sāpēm augšstilbā, gūžās vai cirksnī un katram pacientam, kuram ir šie simptomi, būtu jāizmeklē, vai nav nepilnīgs augšstilba lūzums.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā pilnšļircē ar 3 ml šķīduma, t. i., Ossica injekcijas praktiski nesatur nātriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metaboliskā mijiedarbība netiek uzskatīta par raksturīgu, jo ibandronskābe nenomāc galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus, un ir pierādīts, ka tā neinducē aknu citohroma P450 sistēmu žurkām (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ibandronskābe tiek izvadīta tikai ekskrēcijas veidā caur nierēm un netiek pakļauta bioloģiskai pārveidei.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ossica ir paredzētas lietošanai tikai sievietēm pēcmenopauzes periodā, šīs zāles nedrīkst lietot sievietes reproduktīvā vecumā.

Nav atbilstošu datu par ibandronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar žurkām konstatēta

reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tādēļ Ossica nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ibandronskābe izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Pētījumos ar žurkām zīdīšanas laikā konstatēts neliels ibandronskābes līmenis pienā pēc intravenozas ievades. Ossica nedrīkst lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav datu par ibandronskābes ietekmi uz cilvēku. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, lietojot perorāli, ibandronskābe samazināja fertilitāti. Pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot lielas ibandronskābes dienas devas, tā samazināja fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz farmakodinamiskām un farmakokinētiskām īpašībām un ziņotām nevēlamām blakusparādībām, sagaidāms, ka Ossica neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma datu kopsavilkums

Visnopietnākās ziņotās nevēlamās blakusparādības ir anafilaktiska reakcija/šoks, augšstilba kaula netipiski lūzumi, žokļa osteonekroze, acu iekaisums (skatīt sadaļu „Atsevišķu blakusparādību raksturojums” un 4.4. apakšpunktu).

Biežāk ziņotās blakusparādības ir artralģija un gripai līdzīgi simptomi. Šie simptomi parasti radās pēc pirmās devas, bija neilgi, to intensitāte tika vērtēta kā viegla vai vidēji smaga un, turpinot terapiju, tie izzuda arī bez medikamentozas iejaukšanās (skatīt punktu „Gripai līdzīga slimība”).

Tabulā apkopots blakusparādību saraksts

1. tabulā sniegts pilnīgs zināmo nevēlamo blakusparādību saraksts.

Ibandronskābes 2,5 mg dienā perorālās terapijas drošumu vērtēja 1251 pacientam, kurus novēroja četru ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā un vairums pacientu bija no pivotālā trīs gadu ilga pētījuma par lūzumiem (MF 4411).

Pivotālā divu gadu pētījumā sievietēm pēc menopauzes ar osteoporozi (BM16550) kopējais intravenozā ibandronskābes 3 mg injekciju drošums ik pēc 3 mēnešiem un perorālās ibandronskābes 2,5 mg dienā drošums bija līdzīga. Kopējā pacienšu daļa, kurām radās blakusparādības, t. i., blakusparādības ar iespējamu vai varbūtēju sakarību ar pētāmo zāļu lietošanu, bija 26,0 % un 28,6 % ibandronskābes 3 mg injekciju lietošanas gadījumā ik pēc 3 mēnešiem attiecīgi pēc viena vai diviem gadiem. Vairumā nevēlamu reakciju gadījumu ārstēšana nebija jāpārtrauc.

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupām un biežuma kategorijām. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Zāļu blakusparādības, kas radās sievietēm pēc menopauzes, lietojot 3 mg ibandronskābes injekciju reizi 3 mēnešos vai 2,5 mg ibandronskābes dienā, III fāzes pētījumos BM16550 un MF4411, un pēcreģistrācijas periodā.

Orgānu sistēmas grupa

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Imūnās sistēmas traucējumi

Astmas paasinājums

Paaugstinātas jutības reakcija

Anafilaktiska reakcija/šoks*†

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Acu bojājumi

Acu iekaisums*†

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Flebīts/ tromboflebīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Gastrīts,

Dispepsija,

Caureja,

Sāpes vēderā,

Slikta dūša,

Aizcietējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Angioedēma,

Sejas tūska,

Nātrene

Stīvensa-Džonsona sindroms†,

Daudzformu eritēma†, Bullozais dematīts†

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija,

Mialģija,

Skeleta muskuļu sāpes,

Muguras sāpes

Kaulu sāpes

Netipiski subtrohantēriski un diafizāri augšstilba kaula lūzumi†

Žokļa osteonekroze*†

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā blakusparādība)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Gripai līdzīga slimība*,

Nogurums

Reakcijas injekcijas vietā,

Astēnija

* Sīkāku informāciju skatīt tālāk

†Atklāts pēcreģistrācijas perioda laikā

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Gripai līdzīga slimība

Gripai līdzīgu saslimšanu gadījumi aprakstīti kā akūtās fāzes reakcijas vai simptomi, tostarp mialģija, artralģija, drudzis, drebuļi, nogurums, slikta dūša, ēstgribas zudums un kaulu sāpes.

Žokļa osteonekroze

Tiek ziņots par žokļa osteonekrozes gadījumiem, galvenokārt vēža slimniekiem, kuri tiek ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, ibandronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot ibandronskābi pēcreģistrācijas uzraudzības laikā tiek ziņots par ŽON gadījumiem.

Acu iekaisums

Lietojot ibandronskābi, ziņots par acu iekaisuma gadījumiem, piemēram, uveītu, episklerītu un sklerītu. Dažos gadījumos šie traucējumi neizzuda, kamēr netika pārtraukta ibandronskābes lietošana.

Anafilaktiska reakcija/šoks

Ar intravenozi ievadītu ibandronskābi ārstētiem pacientiem ir aprakstīti anafilaktisku reakciju/šoka gadījumi, arī ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par ārstēšanu Ossica pārdozēšanas gadījumā.

Ņemot vērā zināšanas par šīs grupas savienojumiem, pārdozēšana, lietojot intravenozi, var izraisīt hipokalcēmiju, hipofosfatēmiju un hipomagniēmiju. Klīniski nozīmīga kalcija, fosfora un magnija līmeņa pazemināšanās serumā jākoriģē, intravenozi ievadot attiecīgi kalcija glikonātu, kālija vai nātrija fosfātu un magnija sulfātu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA06.

Darbības mehānisms

Ibandronskābe ir ļoti spēcīgs bisfosfonāts, kas pieder pie slāpekli saturošu bisfosfonātu grupas un darbojas selektīvi uz kaulaudiem, specifiski nomācot osteoklastu darbību un tieši neietekmējot kaula veidošanos. Tā neietekmē osteoklastu veidošanos. Ibandronskābe, mazinot palielināto kaulaudu noārdīšanos sievietēm pēc menopauzes līdz pirms menopauzes līmenim, progresīvi palielina kaulaudu masu un mazina lūzumu rašanās biežumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ibandronskābes farmakodinamiskā darbība ir saistīta ar kaulaudu rezorbcijas nomākšanu. In vivo ibandronskābe novērš kaula destrukciju, kas eksperimentāli radīta ar dzimumdziedzeru darbības pārtraukšanu, retinoīdiem, audzējiem vai audzēju ekstraktiem. Jaunām (ātri augošām) žurkām tiek nomākta arī endogēnā kaulaudu rezorbcija, kā rezultātā, salīdzinot ar neārstētiem dzīvniekiem, palielinās normālu kaulaudu masa.

Dzīvnieku modeļi apstiprina, ka ibandronskābe ir ļoti stiprs osteoklastiskās darbības inhibitors.

Augošām žurkām nekonstatēja mineralizācijas traucējumus, lietojot devas, kas pat 5000 reižu pārsniedz osteoporozes ārstēšanai nepieciešamo devu.

Lietojot zāles ilgstoši žurkām, suņiem un pērtiķiem – gan katru dienu, gan pārmaiņus (ar ilgstošiem zāļu nelietošanas starplaikiem), novēroja jaunu, normālas kvalitātes kaulaudu veidošanos un saglabātu vai palielinātu mehānisko izturību, lietojot pat toksiskas devas. Cilvēkam gan ikdienas, gan pārmaiņus ibandronskābes lietošanas ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaikiem efektivitāte apstiprināta klīniskā pētījumā (MF 4411), kurā ibandronskābei tika pierādīta pretlūzumu darbība.

Dzīvnieku modeļos ibandronskābe izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par no devas atkarīgu kaulaudu rezorbcijas nomākšanu, tostarp samazināja kaulaudu kolagēna sabrukšanas bioķīmisko marķieru (piemēram, dezoksipiridinolīna un krustenisko 1. tipa kolagēna N-telopeptīdu (NTX) koncentrāciju urīnā).

Gan ikdienas, gan pārmaiņus (ar 9 – 10 nedēļu zāļu nelietošanas starplaiku katrā ceturksnī) perorālas devas, kā arī intravenozas ibandronskābes devas sievietēm pēc menopauzes izraisīja bioķīmiskas pārmaiņas, kas liecina par devas atkarīgu kaulu rezorbcijas nomākšanu.

Ibandronskābes intravenozās injekcijas pazemināja 1. tipa kolagēna alfa ķēdes C-telopeptīda (CTX) līmeni serumā 3 – 7 dienās no ārstēšanas sākuma un 3 mēnešos pazemināja osteokalcīna līmeni.

Pēc ārstēšanas pārtraukšanas pastiprinātā kaulu rezorbcija, kas saistīta ar osteoporozi pēc menopauzes, atjaunojās patoloģiskajā pirms ārstēšanas līmenī.

Kaulu biopsiju histoloģiskajā analīzē sievietēm pēc menopauzes ārstēšana ar ibandronskābi 2,5 mg dienā un pārmaiņus ārstēšana ar intravenozām devām līdz 1 mg ik pēc 3 mēnešiem divus un trīs gadus konstatēja normālas kvalitātes kaulus bez jebkādām mineralizācijas defektu pazīmēm. Arī pēc divu gadu ārstēšanas ar ibandronskābes 3 mg injekcijām, novēroja paredzēto kaulu apmaiņas samazinājumu, normālu kaulu kvalitāti un nenovēroja mineralizācijas defektus.

Klīniskā efektivitāte

Neatkarīgi riska faktori, piemēram, mazs KMB, vecums, iepriekšēji lūzumi, lūzumi ģimenes anamnēzē, izteikta kaulu noārdīšanās un mazs ķermeņa masas indekss, jāņem vērā, lai atklātu sievietes ar palielinātu osteoporotisku lūzumu risku.

Ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem

Kaulu minerālvielu blīvums (KMB)

2 gadu randomizētā, dubultmaskētā, vairāku centru, ne mazākas nozīmes pētījumā (BM16550) sievietēm pēc menopauzes (1386 sievietes 55 – 80 gadu vecumā) ar osteoporozi (mugurkaula jostas daļas KMB T-punktu skaits zem –2,5 SN sākotnēji) pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, kas lietotas ik pēc 3 mēnešiem, ir vismaz tikpat efektīvas kā perorālā ibandronskābe 2,5 mg, lietojot katru dienu. Tas tika pierādīts gan primārajā analīzē pēc viena gada, gan apstiprinošajā analīzē pēc diviem gadiem (2. tabula).

Pētījuma BM16550 datu primārā analīze pēc viena gada un apstiprinājuma analīze pēc diviem gadiem parādīja, ka 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem devu lietošanas shēma nav sliktāka par 2,5 mg perorālo ikdienas devu lietošanas shēmu vidējās mugurkaula jostas daļas, kopējā gūžas, augšstilba kaula kakliņa un augšstilba grozītāju KMB palielināšanās ziņā (2. tabula).

2. tabula. Vidējā relatīvā mugurkaulāja jostas daļas, kopējā gūžas, augšstilba kaula kakliņa un augšstilba grozītāju KMB pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo pēc viena ārstēšanas gada (primārā analīze) un diviem ārstēšanas gadiem (populācija pēc protokola) pētījumā BM 16550.

Viena gada dati pētījumā BM 16550

Divu gadu dati pētījumā BM 16550

Vidējās relatīvās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo % [95% TI]

ibandronskābe2,5 mg dienā

(N=377)

ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem

(N=365)

ibandronskābe2,5 mg dienā

(N=334)

ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem

(N=334)

Mugurkaula jostas daļas L2-L4 KMB

3,8 [3,4; 4,2]

4,8 [4,5; 5,2]

4,8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

Kopējais gūžas KMB

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

Augšstilba kaula kakliņa KMB

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

Augšstilba grozītāju KMB

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

Turklāt tika pierādīts, ka ibandronskābes 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem labāk nekā perorālā ibandronskābe 2,5 mg dienā palielina mugurkaula jostas daļas KMB prospektīvi plānotā analīzē pēc viena gada, p<0,001, un pēc diviem gadiem, p<0,001.

Mugurkaula jostas daļas KMB: 92,1 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, pēc viena gada ārstēšanas KMB palielinājās vai saglabājās (t. i., viņiem novēroja atbildreakciju), salīdzinot ar 84,9 % pacientu, kas saņēma perorāli 2,5 mg dienā (p=0,002). Pēc 2 ārstēšanas gadiem 92,8 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 84,7 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, mugurkaula jostas daļas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,001).

Kopējais gūžas KMB: 82,3 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, novēroja atbildes reakciju pēc viena gada, salīdzinot ar 75,1 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā perorāli (p=0,02). Pēc 2 gadu ārstēšanas 85,6 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas, un 77,0 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg perorālo terapiju, kopējās gūžas KMB palielinājās vai saglabājās (p=0,004).

Pacientu daļa, kuriem pēc viena gada palielinājās vai saglabājās KMB gan mugurkaula jostas daļā, gan gūžā kopumā, bija 76,2 % 3 mg injekciju ik pēc 3 mēnešiem lietotāju grupā un 67,2 % 2,5 mg dienā iekšķīgi lietotāju grupā (p=0,007). Pēc diviem gadiem 80,1 % un 68,8 % pacientu atbilda šim kritērijam attiecīgi 3 mg ik pēc 3 mēnešiem injekciju grupā un 2,5 mg dienā grupā (p=0,001).

Kaulu apmaiņas bioķīmiskie marķieri

Klīniski nozīmīgu seruma CTX līmeņa pazemināšanos novēroja visos mērījumu laikos. Pēc 12 mēnešiem vidējā relatīvā pārmaiņa salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija –58,6 % intravenozo injekciju pa 3 mg ik pēc 3 mēnešiem lietošanas gadījumā un –62,6 % perorālas 2,5 mg ikdienas lietošanas gadījumā. Turklāt 64,8 % pacientu, kas saņēma 3 mg injekcijas ik pēc 3 mēnešiem, tika definēti kā sasnieguši atbildes reakciju (definēta kā samazināšanās ≥50 % salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni), salīdzinot ar 64,9 % pacientu, kas saņēma 2,5 mg dienā iekšķīgi. Seruma CTX samazinājums saglabājās vairāk nekā 2 gadus, un vairāk nekā puse pacientu tika uzskatīti par tādiem, kas sasnieguši atbildes reakciju abās ārstēšanas grupās.

Ņemot vērā BM 16550 pētījuma rezultātus, ibandronskābes 3 mg intravenozās injekcijas, ievadītas ik pēc 3 mēnešiem, varētu vismaz tikpat efektīvi novērst lūzumus kā perorālā devu lietošanas shēma ar ibandronskābi 2,5 mg dienā.

Ibandronskābes 2,5 mg ikdienas lietošanas tabletes

Sākotnējā trīs gadu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā lūzumu pētījumā (MF 4411) tika pierādīta statistiski būtiska un medicīniski nozīmīga jaunu radiogrāfiski morfometrisku un klīnisku mugurkaula lūzumu sastopamības mazināšanās (3. tabula). Šajā pētījumā ibandronskābi vērtēja, lietojot to iekšķīgi pa 2,5 mg dienā un pa 20 mg pārmaiņus kā izpētes lietošanas shēmu. Ibandronskābi lietoja 60 minūtes pirms dienas pirmās maltītes vai šķidruma uzņemšanas (ievērojot neēšanas periodu pēc devas lietošanas). Pētījumā bija iesaistītas 55 – 80 gadus vecas sievietes, kurām menopauze bija vismaz 5 gadus, kurām mugurkaula jostas daļas KMB bija -2 – -5 SN zem pirmsmenopauzes vidējās vērtības (T-raksturlielums) vismaz vienā skriemelī [L1 – L4] un kurām pārsvarā bija 1 – 4 mugurkaula lūzumi. Visas pacientes saņēma 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Efektivitāte tika vērtēta 2928 pacientēm. Lietojot 2,5 mg ibandronskābi dienā, konstatēja statistiski būtisku un medicīniski nozīmīgu jaunu mugurkaula lūzumu sastopamības mazināšanos. Šī shēma mazināja jaunu radiogrāfisku mugurkaula lūzumu sastopamību par 62 % (p = 0,0001) 3 gadus ilga pētījuma laikā. Relatīvā riska mazināšanās par 61 % tika novērota pēc 2 gadiem (p = 0,0006). Pēc 1 terapijas gada statistiski nozīmīgu atšķirību nesasniedza (p = 0,056). Pretlūzumu iedarbība saglabājās visu pētījuma laiku. Laika gaitā nekonstatēja iedarbības pavājināšanos.

Pēc 3 gadiem nozīmīgi samazinājās arī klīnisku mugurkaula lūzumu sastopamība – par 49 % (p = 0,011). Spēcīgo ietekmi uz mugurkaula lūzumiem turklāt tika atspoguļota arī ar statistiski nozīmīgu auguma saīsināšanās mazināšanos, salīdzinot ar placebo (p < 0,0001).

3. tabula. 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TI)

Placebo (N=974)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=977)

Jaunu morfometrisku mugurkaula lūzumu mazināšanās relatīvais risks

62% (40,9; 75,1)

Jaunu morfometrisku mugurkaula lūzumu incidence

9,56% (7,5; 11,7)

4,68% (3,2; 6,2)

Klīnisku mugurkaula lūzumu mazināšanās relatīvais risks

49% (14,03; 69,49)

Klīnisku mugurkaula lūzumu incidence

5,33% (3,73; 6,92)

2,75% (1,61; 3,89)

KMB – vidējās izmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, mugurkaula jostas daļā

1,26% (0,8; 1,7)

6,54% (6,1; 7,0)

KMB – vidējās izmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, visā gūžā

-0,69%

(-1,0; -0,4)

3,36%

(3,0; 3,7)

Ibandronskābes terapeitiskā iedarbība turpmāk tika vērtēta, veicot to pacientu apakšgrupu analīzi, kuriem pētījuma sākumā KMB mugurkaula jostas daļā T-raksturlielums bija zem – 2,5 (4. tabula). Mugurkaula lūzumu riska mazināšanās bija ļoti līdzīga tai, kādu novēroja vispārējā populācijā.

4. tabula. 3 gadus ilga lūzumu pētījuma MF 4411 rezultāti (%, 95 % TI) pacientiem, kuriem pētījuma sākumā KMB T-raksturlielums bija zem – 2,5

Placebo

(N=587)

Ibandronskābe 2,5 mg dienā

(N=575)

Jaunu morfometrisku mugurkaula lūzumu mazināšanās relatīvais risks

59% (34,5; 74,3)

Jaunu morfometrisku mugurkaula lūzumu incidence

12,54% (9,53; 15,55)

5,36% (3,31; 7,41)

Klīnisku mugurkaula lūzumu mazināšanās relatīvais risks

50% (9,49; 71,91)

Klīnisku mugurkaula lūzumu incidence

6,97% (4,67; 9,27)

3,57% (1,89; 5,24)

KMB – vidējās izmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, mugurkaula jostas daļā

1,13% (0,6; 1,7)

7,01% (6,5; 7,6)

KMB – vidējās izmaiņas 3. gadā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, visā gūžā

-0,70% (-1,1; -0,2)

3,59% (3,1; 4,1)

MF4411 pētījuma kopējā pacientu populācijā netika novērota ne-mugurkaula lūzumu samazināšanās, tomēr ibandronskābes lietošana katru dienu bija efektīva augsta riska apakšgrupā (gūžas kaula kakliņa KMB T-raksturlielums < -3,0), kur tika novērota ne-mugurkaula lūzuma riska samazināšanās par 69%.

Lietojot perorāli ibandronskābes 2,5 mg tabletes dienā, progresīvi palielinājās skeleta KMB mugurkaula un ne-mugurkaula vietās.

KMB palielināšanās mugurkaula jostas daļā pēc 3 gadiem bija 5,3 %, salīdzinot ar placebo, un 6,5 %, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Palielinājums gūžā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija 2,8 % augšstilba kaula kakliņā, 3,4 % visā gūžā un 5,5 % augšstilba grozītājā.

Kaulu noārdīšanās bioķīmiskie marķieri (piemēram, CTX urīnā un osteokalcīns serumā) mazinājās paredzētajā veidā līdz pirmsmenopauzes līmenim un maksimālais samazinājums tika sasniegts 3 – 6 mēnešu laikā, lietojot 2,5 mg ibandronskābes dienā.

Klīniski nozīmīgu kaula rezorbcijas bioķīmisko marķieru samazināšanos par 50 % novēroja jau 1 mēnesi pēc ārstēšanas uzsākšanas ar 2,5 mg ibandronskābes.

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.2. apakšpunktu)

Ibandronskābes lietošana nav pētīta pediatriskā populācijā, tādēļ nav pieejami dati par efektivitāti un drošumu šai pacientu grupai.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ibandronskābes primārā farmakoloģiskā ietekme uz kaulu nav tieši saistīta ar tās faktisko koncentrāciju plazmā, kā konstatēts dažādos pētījumos dzīvniekiem un cilvēkiem.

Pēc intravenozas 0,5 – 6 mg ievadīšanas, ibandronskābes koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai.

Uzsūkšanās

Nav piemērojama.

Izkliede

Pēc sākotnējas sistēmiskas iedarbības ibandronskābe ātri saistās kaulaudos vai tiek izvadīta ar urīnu. Cilvēkiem šķietamais terminālais izkliedes tilpums ir vismaz 90 l un aprēķinātā devas daļa, kas sasniedz kaulu, ir 40 – 50 % no cirkulējošās devas. Ar olbaltumvielām cilvēka plazmā saistās aptuveni 85 – 87 % zāļu (noteikts in vitro terapeitiskā ibandronskābes koncentrācijā), un tādēļ mijiedarbības iespēja citu zāļu izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem ir maza.

Biotransformācija

Nav pierādījumu, ka ibandronskābe tiek metabolizēta dzīvnieku vai cilvēku organismā.

Eliminācija

Ibandronskābe tiek izvadīta no asinsrites, uzsūcoties kaulos (sievietēm pēc menopauzes aprēķināts, ka tas ir 40 – 50 %), atlikušais daudzums tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm.

Novērotā šķietamā pusperioda robežas ir plašas, šķietamais terminālais pusperiods parasti ir robežās no 10 – 72 stundām. Aprēķinātie raksturlielumi pārsvarā ir pētījuma ilguma, izmantotās devas un analīzes metodes jutības funkcija, tāpēc patiesais terminālais pusperiods, domājams, ir stipri garāks – tāpat kā citiem bisfosfonātiem. Sākotnējais līmenis plazmā ātri samazinās līdz 10 % no maksimālās koncentrācijas 3 un 8 stundu laikā attiecīgi pēc intravenozas vai perorālas lietošanas.

Ibandronskābes kopējais klīrenss ir mazs, vidējais lielums ir robežās no 84 – 160 ml/min. Nieru klīrenss (aptuveni 60 ml/min veselām sievietēm pēc menopauzes) veido 50 – 60 % no kopējā klīrensa un ir saistīts ar kreatinīna klīrensu. Uzskata, ka atšķirība starp šķietamo kopējo un nieru klīrensu atspoguļo saistīšanos kaulos.

Sekretorais ceļš, šķiet, neietver zināmās skābās vai sārmainās transportsistēmas, kas ir iesaistītas citu aktīvo vielu izvadīšanā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Turklāt ibandronskābe neinhibē galvenos cilvēka aknu P450 izoenzīmus un žurkām neinducē aknu citohroma P450 sistēmu.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Dzimums

Ibandronskābes farmakokinētika vīriešiem un sievietēm ir līdzīga.

Rase

Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgām ibandronskābes izplatības atšķirībām starp aziātiem un baltās rases pārstāvjiem. Pieejami ierobežoti dati par āfrikāniskas izcelsmes pacientiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ibandronskābes nieru klīrenss pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem ir lineāri saistīts ar kreatinīna klīrensu (Cl_kr).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (Cl_kr vienāds vai lielāks par 30 ml/min) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (Cl_kr < 30 ml/min), kuri saņēma iekšķīgi 10 mg ibandronskābes dienā 21 dienu, koncentrācija plazmā bija 2 – 3 reizes augstāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru funkciju, un ibandronskābes kopējais klīrenss bija 44 ml/min. Pēc 0,5 mg ibandronskābes intravenozas ievadīšanas kopējais, nieru un ne-nieru klīrenss cilvēkiem ar smagu nieru mazspēju samazinājās attiecīgi par 67 %, 77 % un 50 %, bet pastiprinātas iedarbības dēļ, panesamība nepasliktinājās. Nepietiekamas klīniskās pieredzes dēļ ibandronskābi nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu un 4.4. apakšpunktu). Ibandronskābes farmakokinētika tika vērtēta tikai nelielam skaitam pacientu ar nieru slimībām terminālā stadijā, ko ārstē ar hemodialīzi, tāpēc ibandronskābes farmakokinētika pacientiem, kuriem netiek veikta hemodialīze, nav zināma. Nelielā pieejamo datu apjoma dēļ ibandronskābi nedrīkst lietot visiem pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes farmakokinētiku pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Aknām nav būtiskas nozīmes ibandronskābes klīrensa veidošanā, jo tā netiek metabolizēta, bet izvadīta ekskrēcijas veidā caur nierēm un saistoties kaulos. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Gados vecāki cilvēki (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Veicot daudzpusīgu analīzi, nekonstatēja, ka vecums ir kāda pētītā farmakokinētiskā raksturlieluma neatkarīgs riska faktors. Tā kā nieru funkcija pavājinās līdz ar vecumu, nieru funkcija ir vienīgais faktors, kas jāņem vērā (skatīt sadaļu par nieru darbības traucējumiem).

Pediatriskā populācija (skatīt 4.2. apakšpunktu un 5.1. apakšpunktu)

Nav datu par ibandronskābes lietošanu šīm vecuma grupām.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksiska iedarbība, piemēram, nieru bojājuma pazīmes, tika novērotas suņiem vienīgi tad, ja iedarbības ilgums pārsniedza cilvēkam maksimāli pieļaujamo iedarbību, kas liecina par nelielu nozīmi klīniskā lietošanā.

Mutaģenēze/Kancerogenitāte

Kancerogēnas īpašības nekonstatēja. Genotoksicitātes testos ibandronskābei ģenētisku iedarbību nekonstatēja.

Reproduktīvā toksicitāte

Specifiski pētījumi par 3 mēnešu lietošanas shēmu nav veikti. Pētījumos ar ikdienas i.v. dozēšanas shēmu žurkām un trušiem ibandronskābes tiešu toksisku ietekmi uz augli vai teratogēnu iedarbību nekonstatēja. Žurku F₁ pēcnācējiem bija samazināts ķermeņa masas pieaugums. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, perorāli lietojot 1 mg/kg un lielākas dienas devas, ietekme uz fertilitāti bija palielināts grūsnības pārtraukšanas gadījumu biežums pirmsimplantācijas periodā. Reprodukcijas spējas pētījumos ar žurkām, intravenozi ievadot 0,3 un 1 mg/kg dienas devu, ibandronskābe samazināja spermatozoīdu skaitu un samazināja auglību, ievadot tēviņiem 1 mg/kg un mātītēm 1,2 mg/kg dienas devu. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos citas žurkām novērotās ibandronskābes blakusparādības bija atbilstošas bisfosfonātu grupai. Tās ietver samazinātu implantācijas gadījumu skaitu, ietekmi uz dabīgām dzemdībām (distocija) un palielinātu viscerālo orgānu izmaiņu skaitu (nieru bļodiņas urīnvada sindroms).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

Ledus etiķskābe

Nātrija acetāta trihidrāts

Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai)

Atšķaidīta sālsskābe (pH korekcijai)

6.2. Nesaderība

Ossica šķīdumu injekcijām nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalciju saturošiem šķīdumiem vai citām intravenozi ievadāmām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirces (5 ml), kas izgatavotas no bezkrāsaina I klases stikla, ar uzgali, ar pelēku gumijas virzuli (silikonizēts brombutila elastomērs), kas pārklāts ar teflonu, un polistirola virzuļa kātu. Pilnšļirce satur 3 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumā ir 1 pilnšļirce un 1 adata injekcijām vai 4 pilnšļirces un 4 adatas injekcijām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja zāles ievada jau esošā intravenozās infūzijas sistēmā, infūzijas šķīdums drīkst būt tikai vai nu fizioloģiskais šķīdums, vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums. Tas attiecas arī uz šķīdumiem, ko izmanto tauriņveida sistēmu un citu ierīču skalošanai.

Jebkuru neizmantoto šķīdumu injekcijām, šļirci un injekciju adatu jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapest,

Gyömrői út 19-21.

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

12-0117

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012.gada 25.aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2017

SASKAŅOTS ZVA 01-06-2017