Olanzapine Apotex

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 2,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg olanzapīna (olanzapine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā apvalkotajā tabletē ir 63,17 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA” virs „2.5”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot
2

olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā
3

pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija
4

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
5

Laktoze Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
6

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)..

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Eozinofilija Leikopēnija10 Neitropēnija10

Retāk

Reti

Nav

zināms

Trombocitopēnij a11

7

Ļoti bieži

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas pieaugums1

Paaugstināts holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu

līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk

Reti

Paaugstināta jutība11

Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu)11

Hipotermija12

Nav zināms

Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 12
Pārtraukšanas simptomi7 12

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Ortostatiska hipotensija10

Distonija (tostarp acs ābola neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11
Amnēzija 9
Dizartrija
Stostīšanās11 Nemierīgo kāju sindroms

Bradikardija QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)
8

Ventrikulāra tahikardija/fibril ācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 11
Trombembolija (t.sk. plaušu embolija un dziļo vēnu tromboze)

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

Hepatīts (t.sk.

asimptomātiska

hepatocelulāri,

aknu

holestātiski vai

aminotransferāžu (AlAT, AsAT)

jaukti aknu bojājumi) 11

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitātes

reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Artralģija9
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Urīna nesaturēšana, urīna aizture Pavājināta urīna plūsma11
Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Rabdomiolīze11

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/krūš

sievietēm

u palielināšanās

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskie m simptomie m (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimuš ajiem (skatīt 4.6. apakšp unktu)

9

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis10

Izmeklējumi

Paaugstināts proaktīna Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

līmenis plazmā8

sārmainās

bilirubīna līmenis

fosfatāzes līmenis10

Augsts kreatīna

fosfokināzes

līmenis11

Augsts gamma

glutamiltransferāze

s līmenis10

Augsts urīnskābes

līmenis10

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.
7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
10

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu
11

lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī
12

par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa
13

pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam. Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Eliminācija
14

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%).
Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums
15

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kukurūzas ciete Magnija stearāts
Tabletes apvalks Hipromeloze Hidroksipropilceluloze Makrogols 8000 Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
16

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
17

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 5 mg olanzapīna (olanzapine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā apvalkotajā tabletē ir 126,34 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA” virs „5”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot
18

olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā
19

pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija
20

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
21

Laktoze Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
22

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)..

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Eozinofilija Leikopēnija10 Neitropēnija10

Retāk

Reti

Nav

zināms

Trombocitopēnij a11

23

Ļoti bieži

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas pieaugums1

Paaugstināts holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu

līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk

Reti

Paaugstināta jutība11

Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu)11

Hipotermija12

Nav zināms

Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 12
Pārtraukšanas simptomi7 12

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Ortostatiska hipotensija10

Distonija (tostarp acs ābola neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11
Amnēzija 9
Dizartrija
Stostīšanās11 Nemierīgo kāju sindroms
Bradikardija QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ventrikulāra tahikardija/fibril ācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 11
Trombembolija (t.sk. plaušu embolija un dziļo vēnu tromboze)

24

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

Hepatīts (t.sk.

asimptomātiska

hepatocelulāri,

aknu

holestātiski vai

aminotransferāžu (AlAT, AsAT)

jaukti aknu bojājumi) 11

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitātes

reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Artralģija9
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Urīna nesaturēšana, urīna aizture Pavājināta urīna plūsma11
Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Rabdomiolīze11

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/krūš

sievietēm

u palielināšanās

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskie m simptomie m (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimuš ajiem (skatīt 4.6. apakšp unktu)

25

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis10

Izmeklējumi

Paaugstināts proaktīna Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

līmenis plazmā8

sārmainās

bilirubīna līmenis

fosfatāzes līmenis10

Augsts kreatīna

fosfokināzes

līmenis11

Augsts gamma

glutamiltransferāze

s līmenis10

Augsts urīnskābes

līmenis10

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.
7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
26

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu
27

lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī
28

par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa
29

pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam. Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Eliminācija
30

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%). Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās
31

blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kukurūzas ciete Magnija stearāts
Tabletes apvalks Hipromeloze Hidroksipropilceluloze Makrogols 8000 Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
32

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 56 un 98 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/002-003 EU/1/10/635/015 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
33

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 7,5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 7,5 mg olanzapīna (olanzapine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā apvalkotajā tabletē ir 189,50 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA” virs „7.5”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot
34

olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā
35

pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija
36

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
37

Laktoze Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
38

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)..

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Eozinofilija Leikopēnija10 Neitropēnija10

Retāk

Reti

Nav

zināms

Trombocitopēnij a11

39

Ļoti bieži

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas pieaugums1

Paaugstināts holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu

līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk

Reti

Paaugstināta jutība11

Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu)11

Hipotermija12

Nav zināms

Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 12
Pārtraukšanas simptomi7 12

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Ortostatiska hipotensija10

Distonija (tostarp acs ābola neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11
Amnēzija 9
Dizartrija
Stostīšanās11 Nemierīgo kāju sindroms
Bradikardija QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ventrikulāra tahikardija/fibril ācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 11
Trombembolija (t.sk. plaušu embolija un dziļo vēnu tromboze)

40

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

Hepatīts (t.sk.

asimptomātiska

hepatocelulāri,

aknu

holestātiski vai

aminotransferāžu (AlAT, AsAT)

jaukti aknu bojājumi) 11

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitātes

reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Artralģija9
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Urīna nesaturēšana, urīna aizture Pavājināta urīna plūsma11
Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Rabdomiolīze11

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/krūš

sievietēm

u palielināšanās

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskie m simptomie m (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimuš ajiem (skatīt 4.6. apakšp unktu)

41

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis10

Izmeklējumi

Paaugstināts proaktīna Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

līmenis plazmā8

sārmainās

bilirubīna līmenis

fosfatāzes līmenis10

Augsts kreatīna

fosfokināzes

līmenis11

Augsts gamma

glutamiltransferāze

s līmenis10

Augsts urīnskābes

līmenis10

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.
7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
42

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu
43

lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī
44

par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa
45

pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam. Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Eliminācija
46

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%). Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās
47

blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kukurūzas ciete Magnija stearāts
Tabletes apvalks Hipromeloze Hidroksipropilceluloze Makrogols 8000 Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
48

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28 un 56 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/004-005 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
49

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 10 mg olanzapīna (olanzapine).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrā apvalkotajā tabletē ir 252,70 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete Baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA” virs „10”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
50

Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo
51

ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem,
52

kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
53

Laktoze Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
54

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)..

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Eozinofilija Leikopēnija10 Neitropēnija10
Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Reti

Nav

zināms

Trombocitopēnij a11

55

Ļoti bieži

Bieži

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas pieaugums1

Paaugstināts holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk

Reti

Paaugstināta jutība11

Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu)11

Hipotermija12

Nav zināms

Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 12
Pārtraukšanas simptomi7 12

Distonija (tostarp
acs ābola
neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11

Amnēzija 9

Dizartrija

Stostīšanās11

Nemierīgo kāju

sindroms

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija

Ventrikulāra

QTc intervāla

tahikardija/fibril

pagarināšanās

ācija, pēkšņa

(skatīt

nāve (skatīt

4.4. apakšpunktu) 4.4. apakšpunkt

u) 11

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija10

Trombembolija (t.sk. plaušu

embolija un

dziļo vēnu

tromboze)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

56

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

asimptomātiska

aknu

aminotransferāžu

(AlAT, AsAT)

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitātes

reakcijas

Matu izkrišana

Reti
Pankreatīts11
Hepatīts (t.sk. hepatocelulāri, holestātiski vai jaukti aknu bojājumi) 11

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Artralģija9
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Urīna nesaturēšana, urīna aizture Pavājināta urīna plūsma11
Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Rabdomiolīze11

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/krūš

sievietēm

u palielināšanās

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskie m simptomie m (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimuš ajiem (skatīt 4.6. apakšp unktu)

57

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Izmeklējumi
Paaugstināts proaktīna līmenis plazmā8

Astēnija Nogurums Tūska Drudzis10

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis10 Augsts kreatīna fosfokināzes līmenis11
Augsts gamma
glutamiltransferāze s līmenis10
Augsts urīnskābes līmenis10

Paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.
7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas
58

augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz
59

24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
60

Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
61

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam. Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Eliminācija Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija
62

samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%). Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas
63

rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze Kukurūzas ciete Magnija stearāts
Tabletes apvalks Hipromeloze Hidroksipropilceluloze Makrogols 8000 Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
64

6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 56 un 98 apvalkotām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/006-007 EU/1/10/635/016 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
65

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 5 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur 5 mg olanzapīna (olanzapine).
Pilnu palīgvielu ar zināmu iedarbību sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamā tablete
Dzeltenas, apaļas plakanas tabletes ar radialām malām, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „5”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2 Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
66

Olanzapine Apotex mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās, tādējādi to varēs viegli norīt. No mutes ir grūti izņemt veselu mutē disperģējamo tableti. Mutē disperģējamā tablete ir jāieņem nekavējoties pēc blistera atvēršanas, jo tā ir trausla. Vai arī to var izšķīdināt glāzē, kas pilna ar ūdeni vai citu piemērotu dzērienu (apelsīnu sulu, ābolu sulu, pienu vai kafiju), tieši pirms lietošanas.
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. To deva un lietošanas biežums atbilst olanzapīna apvalkoto tablešu devai un lietošanas biežumam. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
Ja nepieciešama devas palielināšana par 2,5 mg, jāizmanto Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves
67

gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
68

Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve
69

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
70

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.
Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.
Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.
Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži (  1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
71

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofilija

Leikopēnija10

Neitropēnija10

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas

Paaugstināts

pieaugums1

holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu

līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk
Paaugstināta jutība11
Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunkt u)11
Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Reti Trombocitopēnij a11
Hipotermija12
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u ) 12 Pārtraukšanas simptomi7 12

Nav zināms

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Ortostatiska

Distonija (tostarp acs ābola neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11
Amnēzija 9

Dizartrija
Stostīšanās11 Nemierīgo kāju sindroms

Bradikardija QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunkt u)

Ventrikulāra tahikardija/fibril ācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 11

Trombembolija

72

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

hipotensija10

(t.sk. plaušu

embolija un

dziļo vēnu

tromboze)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša Uzpūsts vēders9 Pankreatīts11

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

Hepatīts (t.sk.

asimptomātiska

hepatocelulāri,

aknu

holestātiski vai

aminotransferāžu

jaukti aknu

(AlAT, AsAT)

bojājumi) 11

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu

)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitāte

s reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija9

Rabdomiolīze11

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna

nesaturēšana,

urīna aizture

Pavājināta urīna

plūsma11

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/k

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimušajie m (skatīt 4.6. apakšpunk tu)

73

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sievietēm

rūšu

palielināšanās

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis10

Izmeklējumi

Paaugstināts proaktīna Paaugstināts

Paaugstināts

līmenis plazmā8

sārmainās

kopējā

fosfatāzes

bilirubīna

līmenis10

līmenis

Augsts kreatīna

fosfokināzes

līmenis11

Augsts gamma

glutamiltransferā

zes līmenis10

Augsts

urīnskābes

līmenis10

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

74

7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika
75

konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds
76

aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem
77

traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un
78

P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.
Eliminācija Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%). Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko
79

līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums etekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze Kalcija karmeloze Sukraloze Magnija stearāts Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
80

2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 56 un 98 mutē disperģējamām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/008-009 EU/1/10/635/017 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
81

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 10 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur 10 mg olanzapīna (olanzapine).
Pilnu palīgvielu ar zināmu iedarbību sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamā tablete
Dzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar radialām malām, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „10”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2 Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
82

Olanzapine Apotex mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās, tādējādi to varēs viegli norīt. No mutes ir grūti izņemt veselu mutē disperģējamo tableti. Mutē disperģējamā tablete ir jāieņem nekavējoties pēc blistera atvēršanas, jo tā ir trausla. Vai arī to var izšķīdināt glāzē, kas pilna ar ūdeni vai citu piemērotu dzērienu (apelsīnu sulu, ābolu sulu, pienu vai kafiju), tieši pirms lietošanas.
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. To deva un lietošanas biežums atbilst olanzapīna apvalkoto tablešu devai un lietošanas biežumam. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
Ja nepieciešama devas palielināšana par 2,5 mg, jāizmanto Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves
83

gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
84

Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve
85

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
86

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.
Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.
Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.
Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži (  1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
87

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofilija

Leikopēnija10

Neitropēnija10

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas

Paaugstināts

pieaugums1

holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu

līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk
Paaugstināta jutība11
Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunkt u)11
Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Reti Trombocitopēnij a11
Hipotermija12
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u ) 12 Pārtraukšanas simptomi7 12

Nav zināms

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Ortostatiska

Distonija (tostarp acs ābola neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11
Amnēzija 9

Dizartrija
Stostīšanās11 Nemierīgo kāju sindroms

Bradikardija QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunkt u)

Ventrikulāra tahikardija/fibril ācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 11

Trombembolija

88

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

hipotensija10

(t.sk. plaušu

embolija un

dziļo vēnu

tromboze)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša Uzpūsts vēders9 Pankreatīts11

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

Hepatīts (t.sk.

asimptomātiska

hepatocelulāri,

aknu

holestātiski vai

aminotransferāžu

jaukti aknu

(AlAT, AsAT)

bojājumi) 11

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu

)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitāte

s reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija9

Rabdomiolīze11

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna

nesaturēšana,

urīna aizture

Pavājināta urīna

plūsma11

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/k

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimušajie m (skatīt 4.6. apakšpunk tu)

89

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sievietēm

rūšu

palielināšanās

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis10

Izmeklējumi

Paaugstināts proaktīna Paaugstināts

Paaugstināts

līmenis plazmā8

sārmainās

kopējā

fosfatāzes

bilirubīna

līmenis10

līmenis

Augsts kreatīna

fosfokināzes

līmenis11

Augsts gamma

glutamiltransferā

zes līmenis10

Augsts

urīnskābes

līmenis10

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

90

7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika
91

konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds
92

aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem
93

traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un
94

P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.
Eliminācija Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%).
Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums
95

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums etekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze Kalcija karmeloze Sukraloze Magnija stearāts Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
96

2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 56 un 98 mutē disperģējamām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/010-011 EU/1/10/635/018 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
97

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur 15 mg olanzapīna (olanzapine).
Pilnu palīgvielu ar zināmu iedarbību sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamā tablete
Dzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar radialām malām, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „15”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2 Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
98

Olanzapine Apotex mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās, tādējādi to varēs viegli norīt. No mutes ir grūti izņemt veselu mutē disperģējamo tableti. Mutē disperģējamā tablete ir jāieņem nekavējoties pēc blistera atvēršanas, jo tā ir trausla. Vai arī to var izšķīdināt glāzē, kas pilna ar ūdeni vai citu piemērotu dzērienu (apelsīnu sulu, ābolu sulu, pienu vai kafiju), tieši pirms lietošanas.
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. To deva un lietošanas biežums atbilst olanzapīna apvalkoto tablešu devai un lietošanas biežumam. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
Ja nepieciešama devas palielināšana par 2,5 mg, jāizmanto Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves
99

gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
100

Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve
101

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
102

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.
Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.
Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.
Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži (  1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
103

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofilija

Leikopēnija10

Neitropēnija10

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas

Paaugstināts

pieaugums1

holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu

līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk
Paaugstināta jutība11
Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunkt u)11
Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Reti Trombocitopēnij a11
Hipotermija12
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u ) 12 Pārtraukšanas simptomi7 12

Nav zināms

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Ortostatiska

Distonija (tostarp acs ābola neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11
Amnēzija 9

Dizartrija
Stostīšanās11 Nemierīgo kāju sindroms

Bradikardija QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunkt u)

Ventrikulāra tahikardija/fibril ācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 11

Trombembolija

104

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

hipotensija10

(t.sk. plaušu

embolija un

dziļo vēnu

tromboze)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša Uzpūsts vēders9 Pankreatīts11

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

Hepatīts (t.sk.

asimptomātiska

hepatocelulāri,

aknu

holestātiski vai

aminotransferāžu

jaukti aknu

(AlAT, AsAT)

bojājumi) 11

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu

)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitāte

s reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija9

Rabdomiolīze11

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna

nesaturēšana,

urīna aizture

Pavājināta urīna

plūsma11

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/k

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimušajie m (skatīt 4.6. apakšpunk tu)

105

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sievietēm

rūšu

palielināšanās

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis10

Izmeklējumi

Paaugstināts proaktīna Paaugstināts

Paaugstināts

līmenis plazmā8

sārmainās

kopējā

fosfatāzes

bilirubīna

līmenis10

līmenis

Augsts kreatīna

fosfokināzes

līmenis11

Augsts gamma

glutamiltransferā

zes līmenis10

Augsts

urīnskābes

līmenis10

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

106

7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika
107

konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds
108

aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem
109

traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un
110

P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.
Eliminācija Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%).
Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums
111

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums etekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze Kalcija karmeloze Sukraloze Magnija stearāts Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
112

2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28 mutē disperģējamām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/012 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
113

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra mutē disperģējamā tablete satur 20 mg olanzapīna (olanzapine).
Pilnu palīgvielu ar zināmu iedarbību sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Mutē disperģējamā tablete
Dzeltenas, apaļas, plakanas tabletes ar radialām malām, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „20”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Pieaugušie Olanzapīns paredzēts šizofrēnijas ārstēšanai.
Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.
Olanzapīns paredzēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.
Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir paredzēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2 Devas un lietošanas veids
Pieaugušie Šizofrēnija: Ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.
Mānijas epizode: Sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.
Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.
Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.
114

Olanzapine Apotex mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē, kur tā ātri izšķīdīs siekalās, tādējādi to varēs viegli norīt. No mutes ir grūti izņemt veselu mutē disperģējamo tableti. Mutē disperģējamā tablete ir jāieņem nekavējoties pēc blistera atvēršanas, jo tā ir trausla. Vai arī to var izšķīdināt glāzē, kas pilna ar ūdeni vai citu piemērotu dzērienu (apelsīnu sulu, ābolu sulu, pienu vai kafiju), tieši pirms lietošanas.
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. To deva un lietošanas biežums atbilst olanzapīna apvalkoto tablešu devai un lietošanas biežumam. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Īpašās pacientu grupas
Vecākais gadagājums Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nieru un/vai aknu darbības traucējumi Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.
Smēķētāji Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.
Ja nepieciešama devas palielināšana par 2,5 mg, jāizmanto Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes.
(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots ķermeņa masas pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.
Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves
115

gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.
Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.
Parkinsona slimība Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS) ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.
Hiperglikēmija un diabēts Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī Olanzapine Apotex, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa.
Lipīdu izmaiņas Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī Olanzapine Apotex, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām.
Antiholīnerģiska aktivitāte Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.
116

Aknu darbība Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, alanīna transferāzes (AlAT) un aspartāta transferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.
Neitropēnija Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ārstēšanas pārtraukšana Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
QT intervāls Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1 % līdz 1 %) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥ 500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF< 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.
Trombembolija Ļoti reti (< 0,01 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.
Vispārīgā ietekme uz CNS Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.
Krampji Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.
Tardīvā diskinēzija Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.
Posturāla hipotensija Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.
Pēkšņa kardiāla nāve
117

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp ķermeņa masas pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.
CYP1A2 indukcija Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
CYP1A2 inhibīcija Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.
Samazināta bioloģiskā pieejamība Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.
Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.
Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.
Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).
Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.
Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.
Vispārīga ietekme uz CNS Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.
118

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).
QTc intervāls Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.
Jaundzimušajiem, kuri tikuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā olanzapīna) iedarbībai trešā grūtniecības trimestra laikā, ir tādu blakusparādību risks kā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kas var atšķirties pēc izpausmes ilguma un smaguma pakāpes pēcdzemdību periodā. Ziņots par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, tremoru, miegainību, respiratorajiem traucējumiem un barošanās traucējumiem. Tādēļ jaundzimušie ir rūpīgi jānovēro.
Barošana ar krūti Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8 % no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.
Fertilitāte Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskajiem datiem par drošumu).
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Pieaugušie Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži ( 1/10), bieži (  1/100 līdz  1/10), retāk ( 1/1 000 līdz  1/100), reti ( 1/10 000 līdz  1/1 000), ļoti reti ( 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
119

Ļoti bieži

Bieži

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofilija

Leikopēnija10

Neitropēnija10

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas

Paaugstināts

pieaugums1

holesterīna

līmenis2,3

Paaugstināts

glikozes līmenis4

Paaugstināts

triglicerīdu

līmenis2,5

Glikozūrija

Pastiprināta

ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija6

Parkinsonisms6

Diskinēzija6

Retāk
Paaugstināta jutība11
Diabēta attīstīšanās vai paasinājums, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunkt u)11
Krampji, kur lielākajā daļā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē11

Reti Trombocitopēnij a11
Hipotermija12
Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunkt u ) 12 Pārtraukšanas simptomi7 12

Nav zināms

Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi Ortostatiska

Distonija (tostarp acs ābola neapzinātas kustības)11 Tardīvā diskinēzija11
Amnēzija 9

Dizartrija
Stostīšanās11 Nemierīgo kāju sindroms

Bradikardija QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunkt u)

Ventrikulāra tahikardija/fibril ācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunkt u) 11

Trombembolija

120

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

hipotensija10

(t.sk. plaušu

embolija un

dziļo vēnu

tromboze)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no

deguna9

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegla pārejoša Uzpūsts vēders9 Pankreatīts11

antiholīnerģiska

ietekme, t.sk.

aizcietējums un

sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša,

Hepatīts (t.sk.

asimptomātiska

hepatocelulāri,

aknu

holestātiski vai

aminotransferāžu

jaukti aknu

(AlAT, AsAT)

bojājumi) 11

līmeņa

paaugstināšanās,

īpaši ārstēšanas

sākumā (skatīt

4.4. apakšpunktu

)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitāte

s reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija9

Rabdomiolīze11

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna

nesaturēšana,

urīna aizture

Pavājināta urīna

plūsma11

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektilā

Amenoreja

disfunkcija

Krūšu

vīriešiem

palielināšanās

Samazināta

Galaktoreja

dzimumtieksme sievietēm

vīriešiem un

Ginekomastija/k

Priapisms12

Nav zināms
Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)
Zāļu abstinences sindroms jaundzimušajie m (skatīt 4.6. apakšpunk tu)

121

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sievietēm

rūšu

palielināšanās

vīriešiem

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis10

Izmeklējumi

Paaugstināts proaktīna Paaugstināts

Paaugstināts

līmenis plazmā8

sārmainās

kopējā

fosfatāzes

bilirubīna

līmenis10

līmenis

Augsts kreatīna

fosfokināzes

līmenis11

Augsts gamma

glutamiltransferā

zes līmenis10

Augsts

urīnskābes

līmenis10

Nav zināms

1 Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2 % gadījumu), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 % gadījumu) un  25 % - retāk (0,8 % gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % gadījumu).
2 Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.
3 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.
4 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.
5 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.
6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

122

7 Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.
8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.
9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.
10 Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.
11 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
12 Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.
Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas) Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4 - 6 mēnešiem.
Papildu informācija par īpašām pacientu grupām Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.
Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, palielināja trīces, mutes sausuma, pastiprinātas ēstgribas un ķermeņa masas palielināšanās sastopamības biežumu (≥ 10 %). Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7 %. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7 % salīdzinājumā ar sākotnējo.
Pediatriskā populācija Olanzapīns nav paredzēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.
Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika
123

konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).
Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10) un bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži: ķermeņa masas pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15 Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hypersomnia, letarģija, miegainība). Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: sausa mute Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu). Izmeklējumi Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.
13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas pieaugums par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 % gadījumu), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 % gadījumu) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 % gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par  25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.
14 Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).
15 Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).
16 Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pazīmes un simptomi Ļoti bieži vērojami simptomi (> 10 % gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.
Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds
124

aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.
Ārstēšana Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 - 60 %.
Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05AH03.
Farmakodinamiskā iedarbība Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.
Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5 receptoriem, α1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.
Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT – Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.
Klīniskā efektivitāte Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.
Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem
125

traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p = 0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).
Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.
12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.
Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; p = 0,055).
18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.
Pediatriskā populācija Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes ir bioekvivalentas olanzapīna apvalkotajām tabletēm – tām ir līdzīgs absorbcijas ātrums un apjoms. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var izmantot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 - 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.
Izkliede Koncentrācijas diapazonā aptuveni 7–1 000 ng/ml ar plazmas proteīniem saistās aptuveni 93% olanzapīna. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīniem un skābajiem α1 glikoproteīniem.
Biotransformācija Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un
126

P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.
Eliminācija Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.
Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 - 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.
Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 - 20 mg) pierādīta līdzīgs lietošanas drošums kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 stundas) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.
Aknu darbības traucējumi Nelielā pētījumā par aknu darbības traucējumu ietekmi uz 6 pacientiem ar klīniski nozīmīgu cirozi (A pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 5] un B pakāpes cirozi pēc Child-Pugh klasifikācijas [n = 1]) atklāts, ka šie traucējumi maz ietekmē 2,5–7,5 mg perorāli lietotas olanzapīna devas farmakokinētiku. Salīdzinājumā ar pacientiem (n = 3), kam nebija aknu darbības traucējumu, pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija nedaudz paātrināts sistēmiskais klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Starp pacientiem, kam bija ciroze, smēķētāju bija vairāk (4/6; 67%) nekā starp pacientiem, kam nebija aknu darbības traucējumu (0/3; 0%).
Smēķēšana Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 stundas) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).
Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.
Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.
Pediatriskā populācija Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums
127

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.
Atkārtotu devu toksiskums Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.
Hematoloģiskais toksiskums etekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 vai 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.
Toksiska ietekme uz vairošanos Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.
Mutagēna ietekme Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.
Kancerogēna ietekme Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421) Mikrokristāliskā celuloze Kalcija karmeloze Sukraloze Magnija stearāts Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
128

2 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blistera plāksnītes kartona kastītēs pa 28 un 56 mutē disperģējamām tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/013-014 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10.06.2010 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
129

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
130

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Apotex Nederland B.V. Archimedesweg 2 NL-2333 CN Leiden Nīderlande B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles. C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU  Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
131

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
132

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 133

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 2,5 mg apvalkotās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 2,5 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
134

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/001 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 2,5 mg apvalkotā tablete 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
135

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 2,5 mg apvalkotās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
136

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 5 mg apvalkotās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 5 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA 137

PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/002-003 EU/1/10/635/015 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 5 mg apvalkotā tablete
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
138

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 5 mg apvalkotās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
139

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 7,5 mg apvalkotās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 7,5 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
140

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/004-005 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 7,5 mg apvalkotā tablete 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
141

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 7,5 mg apvalkotās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
142

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 10 mg apvalkotās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 10 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 98 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 143

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/006-007 EU/1/10/635/016 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 10 mg apvalkotā tablete
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
144

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 10 mg apvalkotās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
145

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 5 mg mutē disperģējamās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 5 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 mutē disperģējamās tabletes 56 mutē disperģējamās tabletes 98 mutē disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ielieciet tableti mutē. Tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs norīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
146

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/008-009 EU/1/10/635/017 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 5 mg mutē disperģējamā tablete 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
147

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 5 mg mutē disperģējamās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
148

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 10 mg mutē disperģējamās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 10 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 mutē disperģējamās tabletes 56 mutē disperģējamās tabletes 98 mutē disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ielieciet tableti mutē. Tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs norīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
149

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/010-011 EU/1/10/635/018 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 10 mg mutē disperģējamā tablete 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
150

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 10 mg mutē disperģējamās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
151

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 15 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 mutē disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ielieciet tableti mutē. Tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs norīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE 152

Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/012 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamā tablete 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
153

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
154

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamās tabletes olanzapine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrā tabletē ir 20 mg olanzapīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 mutē disperģējamās tabletes 56 mutē disperģējamās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Ielieciet tableti mutē. Tā ātri izšķīdīs siekalās un to varēs norīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
155

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/635/013-014 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamā tablete 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
156

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERA IEPAKOJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamās tabletes 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Apotex Europe B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. CITA
157

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 158

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam Olanzapine Apotex 2,5 mg apvalkotās tabletes Olanzapine Apotex 5 mg apvalkotās tabletes Olanzapine Apotex 7,5 mg apvalkotās tabletes Olanzapine Apotex 10 mg apvalkotās tabletes
Olanzapine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. .
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Olanzapine Apotex un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Olanzapine Apotex lietošanas 3. Kā lietot Olanzapine Apotex 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Olanzapine Apotex 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Olanzapine Apotex un kādam nolūkam tās lieto
Olanzapine Apotex satur aktīvo vielu olanzapīnu. Olanzapine Apotex pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antipsihotiskiem līdzekļiem, un tās tiek lietotas, lai ārstētu pacientus, kam ir šādi traucējumi:
 šizofrēnija jeb slimība, kuras simptomi ir neesošu lietu sadzirdēšana, saredzēšana vai sajušana, maldīgi uzskati, neparasts aizdomīgums un atsvešināšanās. Ar šo slimību slimojoši cilvēki var justies arī nomākti, satraukti vai saspringti;
 mēreni vai ļoti izteiktas mānijas epizodes ar tādiem simptomiem kā uzbudinājums vai eiforija.
Pierādīts, ka Olanzapine Apotex nepieļauj šo simptomu recidīvus pacientiem, kam ir bipolāri traucējumi un kam mānijas epizodes ir reaģējušas uz ārstēšanu ar olanzapīnu.
2. Kas Jums jāzina pirms Olanzapine Apotex lietošanas
Nelietojiet Olanzapine Apotex šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret olanzapīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. Alerģiska reakcija var izpausties ar izsitumiem, niezi, sejas pietūkumu, lūpu pietūkumu vai aizdusu. Ja tā notiek ar Jums, pasakiet to ārstam;  ja Jums agrāk diagnosticētas acu problēmas (piemēram, daži glaukomas (palielināts spiediens acī) veidi).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Olanzapine Apotex lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.  Olanzapine Apotex nav ieteicams lietot gados veciem pacientiem ar demenci, jo ir iespējamas
nopietnas blakusparādības.  šī tipa zāles var izraisīt neparastas kustības, galvenokārt sejas vai mēles kustības. Ja Jums rodas
159

šāds traucējums pēc Olanzapine Apotex lietošanas, izstāstiet to ārstam;  ļoti retos gadījumos šā tipa zāles izraisa drudzi kopā ar paātrinātu elpošanu, svīšanu, muskuļu
stīvumu un miegainību. Ja Jums rodas šādi traucējumi, nekavējoties sazinieties ar ārstu.  Pacientiem, kuri lietojuši Olanzapine Apotex, ir novērots ķermeņa masas pieaugums. Jums un
Jūsu ārstam ir regulāri jāpārbauda Jūsu ķermeņa masa. Ja nepieciešams, apsveriet iespēju griezties pie dietologa vai padoma par diētas plānu.  Pacientiem, kuri lietojuši Olanzapine Apotex, ir novērots augsts cukura līmenis asinīs un augsts taukvielu (triglicerīdi un holesterīns)līmenis. Jūsu ārstam ir jāveic cukura un attiecīgo taukvielu līmeņa pārbaudes pirms Jūs sākat lietot Olanzapine Apotex un regulāri ārstēšanās laikā.  Ja Jums vai kādam no Jūsu ģimenes locekļiem ir bijuši asins recekļi, pastāstiet to ārstam , jo šāda veida zāles ir bijušas saistītas ar asins recekļu veidošanos.
Ja slimojat ar kādu no tālāk minētām slimībām, pastāstiet to ārstam pēc iespējas ātrāk:
 insults vai “mini” insults (īslaicīgi insulta simptomi);  Parkinsona slimība;  priekšdziedzera slimība;  zarnu nosprostojums (paralītisks ileuss);  aknu vai nieru slimība;  asins sastāva pārmaiņas;  sirds slimība;  cukura diabēts;  krampji  ja Jūs zināt, ka Jums varētu būt sāļu zudums organismā, kā ilgstošas smagas caurejas un
vemšanas (slikta dūša) vai diurētiķu lietošanas rezultāts.
Ja Jums ir demence, Jums vai Jūsu aprūpētājam/radiniekam jāinformē ārsts, ja Jums kādreiz ir bijis insults vai “mini”insults.
Ja esat vecāks par 65 gadiem, parastai piesardzībai ārsts var kontrolēt jūsu asinsspiedienu.
Bērni un pusaudži Olanzapine Apotex nedrīkst lietot pacienti, kas jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Olanzapine Apotex Citas zāles Olanzapine Apotex lietošanas laikā lietojiet tikai tad, ja ārsts Jums to atļāvis. Lietojot Olanzapine Apotex kombinācijā ar antidepresantiem vai zālēm, ko lieto trauksmes mazināšanai vai lai atvieglotu iemigšanu (trankvilizatoriem), Jūs varat būt miegains.
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Ir īpaši svarīgi pastāstīt ārstam, ka lietojat:  zāles Parkinsona slimības ārstēšanai;  karbamazepīnu (pretepilepsijas līdzeklis un garastāvokļa stabilizētājs), fluvoksamīnu
(antidepresants) vai ciprofloksacīnu (antibiotisks līdzeklis), jo var būt jāmaina Jums nozīmētā Olanzapine Apotex deva.
Olanzapine Apotex kopā ar alkoholu Nedzeriet alkoholiskus dzērienus, ja esat lietojis Olanzapine Apotex, jo Olanzapine Apotex kopā ar alkoholu var izraisīt miegainību.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles nedrīkst lietot zīdīšanas laikā, jo nedaudz Olanzapine Apotex var izdalīties mātes pienā.
160

Jaundzimušajiem bērniem, kuri dzimuši mātēm, kuras lietojušas Olanzapine Apotex pēdējā grūtniecības trimestrī (grūtniecības pēdējos trīs mēnešos), varētu būt šādi simptomi: trīce, muskuļu stīvums un/vai vājums, miegainība, uzbudinājums, apgrūtināta elpošana, barības uzņemšanas grūtības. Ja Jūsu bērnam parādās kāds no šiem simptomiem, iespējams Jums nepieciešams sazināties ar Jūsu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lietojot Olanzapine Apotex, pastāv risks, ka varat kļūt miegains. Ja tā notiek, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Informējiet ārstu.
Olanzapine Apotex satur laktozi Ja ārsts teicis, ka Jums ir kādu cukuru nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Olanzapine Apotex
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārsts pateiks, cik daudz Olanzapine Apotex tablešu un cik ilgi jālieto. Olanzapine Apotex dienas deva ir no 5 mg līdz 20 mg. Konsultējieties ar ārstu, ja simptomi atjaunojas, taču nepārtrauciet Olanzapine Apotex lietošanu, ja vien ārsts nav to ieteicis.
Olanzapine Apotex tabletes jālieto vienu reizi dienā – kā norādījis ārsts. Mēģiniet lietot tabletes katru dienu vienā un tai pašā laikā. Nav svarīgi, vai jūs tās lietojat ēdienreizē vai citā laikā. Olanzapine Apotex apvalkotās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Jums jānorij Olanzapine Apotex tabletes veselas, uzdzerot ūdeni.
Ja esat lietojis Olanzapine Apotex vairāk nekā noteikts Pacientiem, kas lietojuši vairāk Olanzapine Apotex, nekā noteikts, ir bijuši šādi simptomi: ātra sirdsdarbība, uzbudinājums/agresivitāte, grūtības runāt, neparastas kustības (īpaši sejas un mēles) un pavājināta apziņa. Citi simptomi var būt akūts apjukums, krampji (epilepsija), koma, drudža, paātrinātas elpošanas, svīšanas, muskuļu stīvuma un miegainības kombinācija, palēnināta elpošana, aspirācija, augsts vai zems asinsspiediens, patoloģisks sirds ritms. Ja Jums ir kāds no iepriekšminētiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai slimnīcu. Parādiet ārstam tablešu paciņu.
Ja esat aizmirsis lietot Olanzapine Apotex Ieņemiet tabletes līdzko atceraties. Nelietojiet vienā dienā divas devas.
Ja pārtraucat lietot Olanzapine Apotex Nepārtrauciet tablešu lietošanu tikai tāpēc, ka jūtaties labāk. Ir svarīgi turpināt Olanzapine Apotex tablešu lietošanu tik ilgi, cik ieteicis ārsts.
Pēkšņi pārtraucot Olanzapine Apotex lietošanu, var rasties tādi simptomi kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme vai slikta dūša un vemšana. Ārsts var ieteikt Jums pakāpeniski samazināt devu pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:
161

 neparastas kustības (bieža blakusparādība, kas var izpausties līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem), kas galvenokārt ietekmē seju vai mēli;
 asins recekļi vēnās (retāka blakusparādība kas var izpausties līdz 1 no katriem 100 cilvēkiem), īpaši kāju vēnās (to simptomi ir kāju tūska, sāpes un apsārtums), kas caur asinsvadiem var pārvietoties līdz plaušām, izraisot sāpes krūšu kurvī un apgrūtinātu elpošanu. Ja pamanāt kādus no šiem simptomiem, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību;
 drudzis kopā ar paātrinātu elpošanu, svīšanu, muskuļu stīvumu un miegainību (šīs blakusparādības biežumu pēc pieejamajiem datiem nav iespējams noteikt).
Ļoti biežas blakusparādības (var izpausties vairāk nekā 1 no katriem 10 cilvēkiem) ir ķermeņa masas pieaugums, miegainība un prolaktīna līmeņa paaugstināšanās asinīs. Ārstēšanas sākumā dažiem pacientiem ir iespējams reibonis vai ģībšana (ar lēnu sirdsdarbību), īpaši, pieceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa. Tas parasti pāriet pats no sevis, taču, ja tā nenotiek, pastāstiet par to ārstam.
Biežas blakusparādības (var izpausties līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem) ir dažu asinsšūnu taukvielu līmeņu izmaiņas, kā arī — ārstēšanas sākumā — pārejošs aknu enzīmu vērtību pieaugums; cukura līmeņa paaugstināšanās asinīs un urīnā, urīnskābes un kreatinīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, pastiprināta izsalkuma sajūta, reibonis, nemiers, trīce, neparastas kustības (diskinēzijas), aizcietējums, sausuma sajūta mutē, izsitumi, spēku izsīkums, spēcīgi izteikts nogurums,ūdens aizture, kura izraisa roku, potīšu vai pēdu pietūkumu drudzis, locītavu sāpes un seksuāla disfunkcija, piemēram, samazināta dzimumtieksme vīriešiem un sievietēm vai erektila disfunkcija vīriešiem.
Retākas blakusparādības (var izpausties līdz 1 no katriem 100 cilvēkiem) ir paaugstināta jutība (piem., pietūkums mutē un rīklē, nieze, izsitumi), diabēts vai diabēta saasināšanās, reizēm ar ketoacidozi (ketonvielas asinīs un urīnā) vai komu, krampji, kas parasti saistīti ar jau iepriekš bijušiem krampjiem (epilepsiju), muskuļu stīvums vai spazmas (ieskaitot acu kustības), nemierīgo kāju sindromu, runas problēmas, stostīšanās, lēna sirdsdarbība, jutība pret saules gaismu, asiņošana no deguna, vēdera uzpūšanās, atmiņas zudums vai aizmāršība, urīna nesaturēšana, nespēja urinēt, matu izkrišana, mēnešreižu trūkums vai samazināšanās un vīriešu un sieviešu krūšu dziedzeru pārmaiņas, piemēram, patoloģiska piena veidošanās vai patoloģiska augšana.
Retas blakusparādības, (var izpausties līdz 1 no katriem 1000 cilvēkiem) ir normālas ķermeņa temperatūras pazemināšanās, sirdsdarbības ritma traucējumi, pēkšņa neizskaidrojama nāve, aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa asas sāpes vēderā, drudzi un nelabumu, aknu slimība, kas izpaužas kā ādas un acu baltās daļas dzelte, muskuļu slimība, kas izpaužas kā neizskaidrojamas sāpesilgstoša un/vai sāpīga erekcija.
Ļoti retas blakusparādības ir nopietnas alerģiskas reakcijas, piemēram, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS). Sākotnēji DRESS parādās kā gripai līdzīgi simptomi ar izsitumiem uz sejas un pēc tam ar izplatītiem izsitumiem, augstu temperatūru, palielinātiem limfmezgliem, paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, kas atklāts asins analīzēs, un noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanās (eozinofīlija).
Lietojot olanzapīnu, gados veciem pacientiem ar demenci ir iespējams insults, pneimonija, urīna nesaturēšana, kritieni, ļoti liels nogurums, redzes halucinācijas, ķermeņa temperatūras celšanās, ādas sasārtums un grūtības staigāt. Ir ziņots par atsevišķiem nāves gadījumiem šajā konkrētajā pacientu grupā.
Pacientiem ar Parkinsona slimību Olanzapine Apotex var pastiprināt simptomus.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat arī tieši ziņot par blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
162

5. Kā uzglabāt Olanzapine Apotex
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc Der. līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Olanzapine Apotex satur Aktīvā viela ir olanzapīns.  Katra Olanzapine Apotex 2,5 mg apvalkotā tablete satur 2,5 mg olanzapīna.  Katra Olanzapine Apotex 5 mg apvalkotā tablete satur 5 mg olanzapīna.  Katra Olanzapine Apotex 7,5 mg apvalkotā tablete satur 7,5 mg olanzapīna.  Katra Olanzapine Apotex 10 mg apvalkotā tablete satur 10 mg olanzapīna.
Citas sastāvdaļas ir (tabletes kodols) laktozes monohidrāts, mikrokristāliska celuloze, kukurūzas ciete, magnija stearāts, (tabletes apvalks) hipromeloze, hidroksipropilceluloze, makrogols 8000, titāna dioksīds (E171).
Olanzapine Apotex ārējais izskats un iepakojums  Olanzapine Apotex 2,5 mg ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā
pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA” virs „2.5”.  Olanzapine Apotex 5 mg ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē
iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA” virs „5”.  Olanzapine Apotex 7,5 mg ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā
pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA” virs „7.5”.  Olanzapine Apotex 10 mg ir baltas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā
pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OLA”virs „10”.
 Olanzapine Apotex 2,5 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas 28 tablešu blistera iepakojumos.  Olanzapine Apotex 7,5 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas 28 un 56 tablešu blistera iepakojumos.  Olanzapine Apotex 5 mg un 10 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas 28, 56 un 98 tablešu blistera
iepakojumos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande
Ražotājs Apotex Nederland B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande
163

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien NV Apotex SA Tél/Tel:(32) 475.35.40

Luxembourg/Luxemburg NV Apotex SA Tél/Tel:(32) 475.35.40

България Apotex Europe B.V. тел. (31) 71. 565.77. 77

Magyarország Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Česká republika Apotex (ČR) s.r.o. Tel: (420) 234.705.700

Malta Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77.77

Danmark Apotex Europe B.V. Tlf.: (31) 71. 565.77. 77

Nederland Apotex Nederland B.V. Tel: (31) 71. 52.43.100

Deutschland Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Norge Apotex Europe B.V. Tlf.: (31) 71. 565.77. 77

Eesti Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Österreich Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Ελλάδα Apotex Europe B.V. Τηλ: (31) 71. 565.77. 77

Polska Apotex Polska Sp. z o.o. Tel: (48) 22.311.20.00

España Apotex ESPAÑA S.L. Tel: (34) 91.486.15.65
France NV Apotex SA Tél: (32) 475.35.40 Hrvatska Apotex Europe B.V.. Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77.77

Portugal Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77
România Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77
Slovenija Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Ísland Apotex Europe B.V. Sími: (31) 71. 565.77. 77

Slovenská republika Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Italia Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Suomi/Finland Apotex Europe B.V. Puh/Tel: (31) 71. 565.77. 77

Κύπρος Apotex Europe B.V. Τηλ: (31) 71. 565.77. 77

Sverige Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Latvija Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

United Kingdom Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77.77

Lietuva Apotex Europe B.V. Tel. (31) 71. 565.77. 77

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}

164

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
165

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Olanzapine Apotex 5 mg mutē disperģējamās tabletes Olanzapine Apotex 10 mg mutē disperģējamās tabletes Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamās tabletes Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamās tabletes
Olanzapine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz
iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. .
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Olanzapine Apotex un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Olanzapine Apotex lietošanas 3. Kā lietot Olanzapine Apotex 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Olanzapine Apotex 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Olanzapine Apotex un kādam nolūkam tās lieto
Olanzapine Apotex satur aktīvo vielu olanzapīnu. Olanzapine Apotex pieder pie zāļu grupas, ko sauc par antipsihotiskiem līdzekļiem, un tās tiek lietotas, lai ārstētu pacientus, kam ir šādi traucējumi:
 šizofrēnija jeb slimība, kuras simptomi ir neesošu lietu sadzirdēšana, saredzēšana vai sajušana, maldīgi uzskati, neparasts aizdomīgums un atsvešināšanās. Ar šo slimību slimojoši cilvēki var justies arī nomākti, satraukti vai saspringti;
 mēreni vai ļoti izteiktas mānijas epizodes ar tādiem simptomiem kā uzbudinājums vai eiforija.
Pierādīts, ka Olanzapine Apotex nepieļauj šo simptomu recidīvus pacientiem, kam ir bipolāri traucējumi un kam mānijas epizodes ir reaģējušas uz ārstēšanu ar olanzapīnu.
2. Kas Jums jāzina pirms Olanzapine Apotex lietošanas
Nelietojiet Olanzapine Apotex šādos gadījumos  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret olanzapīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu. Alerģiska reakcija var izpausties ar izsitumiem, niezi, sejas pietūkumu, lūpu pietūkumu vai aizdusu. Ja tā notiek ar Jums, pasakiet to ārstam;  ja Jums agrāk diagnosticētas acu problēmas (piemēram, daži glaukomas (palielināts spiediens acī) veidi).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Olanzapine Apotex lietošanas konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu.  Olanzapine Apotex nav ieteicams lietot gados veciem pacientiem ar demenci, jo ir iespējamas
nopietnas blakusparādības.
166

 šī tipa zāles var izraisīt neparastas kustības, galvenokārt sejas vai mēles kustības. Ja Jums rodas šāds traucējums pēc Olanzapine Apotex lietošanas, izstāstiet to ārstam;
 ļoti retos gadījumos šā tipa zāles izraisa drudzi kopā ar paātrinātu elpošanu, svīšanu, muskuļu stīvumu un miegainību. Ja Jums rodas šādi traucējumi, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
 Pacientiem, kuri lietojuši Olanzapine Apotex, ir novērots ķermeņa masas pieaugums. Jums un Jūsu ārstam ir regulāri jāpārbauda Jūsu ķermeņa masa. Ja nepieciešams, apsveriet iespēju griezties pie dietologa vai padoma par diētas plānu.
 Pacientiem, kuri lietojuši Olanzapine Apotex, ir novērots augsts cukura līmenis asinīs un augsts taukvielu (triglicerīdi un holesterīns)līmenis. Jūsu ārstam ir jāveic cukura un attiecīgo taukvielu līmeņa pārbaudes pirms Jūs sākat lietot Olanzapine Apotex un regulāri ārstēšanās laikā.
 Ja Jums vai kādam no Jūsu ģimenes locekļiem ir bijuši asins recekļi, pastāstiet to ārstam , jo šāda veida zāles ir bijušas saistītas ar asins recekļu veidošanos.
Ja slimojat ar kādu no tālāk minētām slimībām, pastāstiet to ārstam pēc iespējas ātrāk:
 insults vai “mini” insults (īslaicīgi insulta simptomi);  Parkinsona slimība;  priekšdziedzera slimība;  zarnu nosprostojums (paralītisks ileuss);  aknu vai nieru slimība;  asins sastāva pārmaiņas;  sirds slimība;  cukura diabēts;  krampji  ja Jūs zināt, ka Jums varētu būt sāļu zudums organismā, kā ilgstošas smagas caurejas un
vemšanas (slikta dūša) vai diurētiķu lietošanas rezultāts.
Ja Jums ir demence, Jums vai Jūsu aprūpētājam/radiniekam jāinformē ārsts, ja Jums kādreiz ir bijis insults vai “mini”insults.
Ja esat vecāks par 65 gadiem, parastai piesardzībai ārsts var kontrolēt jūsu asinsspiedienu.
Bērni un pusaudži Olanzapine Apotex nedrīkst lietot pacienti, kas jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un Olanzapine Apotex Citas zāles Olanzapine Apotex lietošanas laikā lietojiet tikai tad, ja ārsts Jums to atļāvis. Lietojot Olanzapine Apotex kombinācijā ar antidepresantiem vai zālēm, ko lieto trauksmes mazināšanai vai lai atvieglotu iemigšanu (trankvilizatoriem), Jūs varat būt miegains.
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Ir īpaši svarīgi pastāstīt ārstam, ka lietojat:  zāles Parkinsona slimības ārstēšanai;  karbamazepīnu (pretepilepsijas līdzeklis un garastāvokļa stabilizētājs), fluvoksamīnu
(antidepresants) vai ciprofloksacīnu (antibiotisks līdzeklis), jo var būt jāmaina Jums nozīmētā Olanzapine Apotex deva.
Olanzapine Apotex kopā ar alkoholu Nedzeriet alkoholiskus dzērienus, ja esat lietojis Olanzapine Apotex, jo Olanzapine Apotex kopā ar alkoholu var izraisīt miegainību.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Šīs zāles nedrīkst lietot zīdīšanas laikā, jo nedaudz Olanzapine Apotex var izdalīties mātes pienā.
167

Jaundzimušajiem bērniem, kuri dzimuši mātēm, kuras lietojušas Olanzapine Apotex pēdējā grūtniecības trimestrī (grūtniecības pēdējos trīs mēnešos), varētu būt šādi simptomi: trīce, muskuļu stīvums un/vai vājums, miegainība, uzbudinājums, apgrūtināta elpošana, barības uzņemšanas grūtības. Ja Jūsu bērnam parādās kāds no šiem simptomiem, iespējams Jums nepieciešams sazināties ar Jūsu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lietojot Olanzapine Apotex, pastāv risks, ka varat kļūt miegains. Ja tā notiek, Jūs nedrīkstat vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Informējiet ārstu.
3. Kā lietot Olanzapine Apotex
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ārsts pateiks, cik daudz Olanzapine Apotex tablešu un cik ilgi jālieto. Olanzapine Apotex dienas deva ir no 5 mg līdz 20 mg. Konsultējieties ar ārstu, ja simptomi atjaunojas, taču nepārtrauciet Olanzapine Apotex lietošanu, ja vien ārsts nav to ieteicis.
Olanzapine Apotex tabletes jālieto vienu reizi dienā – kā norādījis ārsts. Mēģiniet lietot tabletes katru dienu vienā un tai pašā laikā. Nav svarīgi, vai jūs tās lietojat ēdienreizē vai citā laikā. Olanzapine Apotex mutē disperģējamās tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai.
Olanzapine Apotex tabletes viegli drūp, tādēļ rīkojieties ar tabletēm uzmanīgi. Neņemiet tabletes ar mitrām rokām, jo tabletes var sadrupt.
Jūs varat arī ielikt tableti glāzē, kas pilnībā piepildīta ar ūdeni, apelsīnu sulu, ābolu sulu, pienu vai kafiju, un samaisīt. Izšķīdinot tableti, daži dzērieni var mainīt krāsu vai kļūt duļķaini. Nekavējoties to izdzeriet.
Ja esat lietojis Olanzapine Apotex vairāk nekā noteikts Pacientiem, kas lietojuši vairāk Olanzapine Apotex, nekā noteikts, ir bijuši šādi simptomi: ātra sirdsdarbība, uzbudinājums/agresivitāte, grūtības runāt, neparastas kustības (īpaši sejas un mēles) un pavājināta apziņa. Citi simptomi var būt akūts apjukums, krampji (epilepsija), koma, drudža, paātrinātas elpošanas, svīšanas, muskuļu stīvuma un miegainības kombinācija, palēnināta elpošana, aspirācija, augsts vai zems asinsspiediens, patoloģisks sirds ritms. Ja Jums ir kāds no iepriekšminētiem simptomiem, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai slimnīcu. Parādiet ārstam tablešu paciņu.
Ja esat aizmirsis lietot Olanzapine Apotex Ieņemiet tabletes līdzko atceraties. Nelietojiet vienā dienā divas devas.
Ja pārtraucat lietot Olanzapine Apotex Nepārtrauciet tablešu lietošanu tikai tāpēc, ka jūtaties labāk. Ir svarīgi turpināt Olanzapine Apotex tablešu lietošanu tik ilgi, cik ieteicis ārsts.
Pēkšņi pārtraucot Olanzapine Apotex lietošanu, var rasties tādi simptomi kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme vai slikta dūša un vemšana. Ārsts var ieteikt Jums pakāpeniski samazināt devu pirms ārstēšanas pārtraukšanas.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
168

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir:  neparastas kustības (bieža blakusparādība, kas var izpausties līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem), kas galvenokārt ietekmē seju vai mēli;  asins recekļi vēnās (retāka blakusparādība kas var izpausties līdz 1 no katriem 100 cilvēkiem), īpaši kāju vēnās (to simptomi ir kāju tūska, sāpes un apsārtums), kas caur asinsvadiem var pārvietoties līdz plaušām, izraisot sāpes krūšu kurvī un apgrūtinātu elpošanu. Ja pamanāt kādus no šiem simptomiem, nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību;  drudzis kopā ar paātrinātu elpošanu, svīšanu, muskuļu stīvumu un miegainību (šīs blakusparādības biežumu pēc pieejamajiem datiem nav iespējams noteikt).
Ļoti biežas blakusparādības (var izpausties vairāk nekā 1 no katriem 10 cilvēkiem) ir ķermeņa masas pieaugums, miegainība un prolaktīna līmeņa paaugstināšanās asinīs. Ārstēšanas sākumā dažiem pacientiem ir iespējams reibonis vai ģībšana (ar lēnu sirdsdarbību), īpaši, pieceļoties no guļus vai sēdus stāvokļa. Tas parasti pāriet pats no sevis, taču, ja tā nenotiek, pastāstiet par to ārstam.
Biežas blakusparādības (var izpausties līdz 1 no katriem 10 cilvēkiem) ir dažu asinsšūnu, taukvielu līmeņu izmaiņas, kā arī — ārstēšanas sākumā — pārejošs aknu enzīmu vērtību pieaugums, cukura līmeņa paaugstināšanās asinīs un urīnā, urīnskābes un kreatinīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, pastiprināta izsalkuma sajūta, reibonis, nemiers, trīce, neparastas kustības (diskinēzijas), aizcietējums, sausuma sajūta mutē, izsitumi, spēku izsīkums, spēcīgi izteikts nogurums,ūdens aizture, kura izraisa roku, potīšu vai pēdu pietūkumu, drudzis, locītavu sāpes un seksuāla disfunkcija, piemēram, samazināta dzimumtieksme vīriešiem un sievietēm vai erektila disfunkcija vīriešiem.
Retākas blakusparādības (var izpausties līdz 1 no katriem 100 cilvēkiem) ir paaugstināta jutība (piem., pietūkums mutē un rīklē, nieze, izsitumi), diabēts vai diabēta saasināšanās, reizēm ar ketoacidozi (ketonvielas asinīs un urīnā) vai komu, krampji, kas parasti saistīti ar jau iepriekš bijušiem krampjiem (epilepsiju), muskuļu stīvums vai spazmas (ieskaitot acu kustības), nemierīgo kāju sindromu, runas problēmas, stostīšanās, lēna sirdsdarbība, jutība pret saules gaismu, asiņošana no deguna, vēdera uzpūšanās, atmiņas zudums vai aizmāršība, urīna nesaturēšana, nespēja urinēt, matu izkrišana, mēnešreižu trūkums vai samazināšanās un vīriešu un sieviešu krūšu dziedzeru pārmaiņas, piemēram, patoloģiska piena veidošanās vai patoloģiska augšana.
Retas blakusparādības (var izpausties līdz 1 no katriem 1000 cilvēkiem) ir normālās ķermeņa temperatūras pazemināšanās, sirdsdarbības ritma traucējumi, pēkšņa neizskaidrojama nāve, aizkuņģa dziedzera iekaisums, kas izraisa asas sāpes vēderā, drudzi un nelabumu, aknu slimība, kas izpaužas kā ādas un acu baltās daļas dzelte, muskuļu slimība, kas izpaužas kā neizskaidrojamas sāpesilgstoša un/vai sāpīga erekcija.
Ļoti retas blakusparādības ir nopietnas alerģiskas reakcijas, piemēram, zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS). Sākotnēji DRESS parādās kā gripai līdzīgi simptomi ar izsitumiem uz sejas un pēc tam ar izplatītiem izsitumiem, augstu temperatūru, palielinātiem limfmezgliem, paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, kas atklāts asins analīzēs, un noteiktu balto asins šūnu skaita palielināšanās (eozinofīlija).
Lietojot olanzapīnu, gados veciem pacientiem ar demenci ir iespējams insults, pneimonija, urīna nesaturēšana, kritieni, ļoti liels nogurums, redzes halucinācijas, ķermeņa temperatūras celšanās, ādas sasārtums un grūtības staigāt. Ir ziņots par atsevišķiem nāves gadījumiem šajā konkrētajā pacientu grupā.
Pacientiem ar Parkinsona slimību Olanzapine Apotex var pastiprināt simptomus.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat arī tieši ziņot par blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu
169

drošumu.
5. Kā uzglabāt Olanzapine Apotex
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc Der. līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Olanzapine Apotex satur Aktīvā viela ir olanzapīns.  Katra Olanzapine Apotex 5 mg mutē disperģējamā tablete satur 5 mg olanzapīna.  Katra Olanzapine Apotex 10 mg mutē disperģējamā tablete satur 10 mg olanzapīna.  Katra Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamā tablete satur 15 mg olanzapīna.  Katra Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamā tablete satur 20 mg olanzapīna.
Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), mikrokristāliskā celuloze, kalcija karmeloze, sukraloze, magnija stearāts un bezūdens koloidālais silīcija dioksīds.
Olanzapine Apotex ārējais izskats un iepakojums Mutē disperģējamā tablete ir speciāls termins, ko izmanto, lai apzīmētu tabletes, kas izšķīst mutē, un tādējādi tās var viegli norīt.
 Olanzapine Apotex 5 mg mutē disperģējamās tabletes ir dzeltenas, apaļas, plakanas ar radialām malām tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „5”.
 Olanzapine Apotex 10 mg mutē disperģējamās tabletes ir dzeltenas, apaļas, plakanas ar radialām malām tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „10”.
 Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamās tabletes ir dzeltenas, apaļas, plakanas ar radialām malām tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „15”.
 Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamās tabletes ir dzeltenas, apaļas, plakanas ar radialām malām tabletes, kurām vienā pusē iespiests “APO” un otrā pusē – ”OL” virs „20”.
 Olanzapine Apotex 5 mg un 10 mg mutē disperģējamās tabletes ir pieejamas 28, 56 un 98 tablešu blistera iepakojumos.
 Olanzapine Apotex 20 mg mutē disperģējamās tabletes ir pieejamas 28 un 56 tablešu blistera iepakojumos.
 Olanzapine Apotex 15 mg mutē disperģējamās tabletes ir pieejamas 28 tablešu blistera iepakojumos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande
Ražotājs
170

Apotex Nederland B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien NV Apotex SA Tél/Tel:(32) 475.35.40

Luxembourg/Luxemburg NV Apotex SA Tél/Tel:(32) 475.35.40

България Apotex Europe B.V. тел. (31) 71. 565.77. 77

Magyarország Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Česká republika Apotex (ČR) s.r.o. Tel: (420) 234.705.700

Malta Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77.77

Danmark Apotex Europe B.V. Tlf.: (31) 71. 565.77. 77

Nederland Apotex Nederland B.V. Tel: (31) 71. 52.43.100

Deutschland Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Norge Apotex Europe B.V. Tlf.: (31) 71. 565.77. 77

Eesti Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Österreich Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Ελλάδα Apotex Europe B.V. Τηλ: (31) 71. 565.77. 77

Polska Apotex Polska Sp. z o.o. Tel: (48) 22.311.20.00

España Apotex ESPAÑA S.L. Tel: (34) 91.486.15.65
France NV Apotex SA Tél: (32) 475.35.40 Hrvatska Apotex Europe B.V.. Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77.77

Portugal Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77
România Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77
Slovenija Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Ísland Apotex Europe B.V. Sími: (31) 71. 565.77. 77

Slovenská republika Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Italia Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Suomi/Finland Apotex Europe B.V. Puh/Tel: (31) 71. 565.77. 77

Κύπρος Apotex Europe B.V. Τηλ: (31) 71. 565.77. 77

Sverige Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

Latvija Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77. 77

United Kingdom Apotex Europe B.V. Tel: (31) 71. 565.77.77

171

Lietuva Apotex Europe B.V. Tel. (31) 71. 565.77. 77 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
172