Lapozan

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lapozan 5 mg apvalkotās tabletes

Lapozan 10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Lapozan 5 mg apvalkotās tabletes. Katra apvalkotā tablete satur 5 mg olanzapīna (Olanzapinum).

Lapozan 10 mg apvalkotās tabletes. Katra apvalkotā tablete satur 10 mg olanzapīna (Olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra Lapozan 5 mg apvalkotā tablete satur 153,25 mg laktozes.

Katra Lapozan 10 mg apvalkotā tablete satur 306,51 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Lapozan 5 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas (8,0 mm diametrā), gludas no abām pusēm.

Lapozan 10 mg apvalkotās tabletes ir baltas, apaļas (10,0 mm diametrā), gludas no abām pusēm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kuriem bijusi atbilde uz sākuma terapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas līdz smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kuriem mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, olanzapīns ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kuri olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, terapija recidīvu profilaksei jāturpina tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskajām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Ieteicamo sākuma devu pārsniegt ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas, un parasti to drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var pastiprināt olanzapīna metabolismu. Ieteicams veikt klīnisku novērošanu un nepieciešamības gadījumā var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kuriem ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

(Skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīnu nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem, salīdzinājumā ar pieaugušajiem, biežāk tika novērota ķermeņa masas palielināšanās, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Olanzapīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos.

Pārtraucot olanzapīna lietošanu, jāapsver pakāpeniska devas samazināšana.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacienti rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīns nav apstiprināts lietošanai ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai, un to nav ieteicams izmantot šīs konkrētās pacientu grupas ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos (6 – 12 nedēļas) ar gados vecākiem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves sastopamība ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divas reizes lielāka nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepietiekams uzturs un dehidratācija, plaušu slimības (piemēram, pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu nāves gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošām išēmijas lēkmēm), tajā skaitā letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4 %). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kuriem radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums > 75 gadiem un vaskulāra/jaukta tipa demence tika atzīti par riska faktoriem, kas olanzapīna terapijas laikā var izraisīt CVBP. Šajos pētījumos netika noteikta olanzapīna efektivitāte.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskajos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un visa pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un palielināja līdz maksimāli 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiskie līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, garīgi traucējumi un autonoma nestabilitāte (neregulārs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam rodas pazīmes vai simptomi, kas liecina par ĻNS, vai neskaidras izcelsmes stiprs drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, tajā skaitā olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un cukura diabēts

Retākos gadījumos ziņots par hiperglikēmiju un/vai cukura diabētu vai arī esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, tajā skaitā arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicama atbilstoša klīniskā novērošana saskaņā ar antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes rādītāju noteikšana asinīs pirms terapijas sākuma, 12 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas ar olanzapīnu un reizi gadā pēc tam. Pacientus, kuri tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisko līdzekli, tajā skaitā Lapozan, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacienti ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jānovēro, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas sākuma, 4, 8 un 12 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas ar olanzapīnu un reizi trijos mēnešos pēc tam.

Lipīdu izmaiņas

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajam stāvoklim, it īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un pacientiem ar lipīdu traucējumu riska faktoriem.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, tajā skaitā Lapozan, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas sākuma, 12 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas ar olanzapīnu un reizi 5 gados pēc tam.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Lai gan olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Tomēr, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, nozīmējot šīs zāles pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām, jāievēro piesardzība.

Aknu darbība

Bieži, it īpaši ārstēšanas sākumā novērota pārejoša asimptomātiska aknu transamimāžu, AlAT un AsAT līmeņa palielināšanās. Pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kuri tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem līdzekļiem, jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Piesardzība jāievēro pacientiem ar jebkāda veida izcelsmes samazinātu leikocītu un/vai neitrofilu skaitu, pacientiem, kuri lieto zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar vienlaicīgu blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaicīgi lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Retos gadījumos (≥ 0,01 % līdz < 0,1 %) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), retāk (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundes (msec), bez būtiskām izmaiņām attiecībā uz saistītajām sirds slimībām, jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu, it īpaši gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar iedzimtu garu QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retākos gadījumos (≥ 0,1 % un <1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav pierādīta cēloniska saistība starp venozās trombembolijas attīstību un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piemēram, pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto vienlaicīgi ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar krampjiem anamnēzē vai tiem, kuri pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kuri lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Vairumam šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju attīstības riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama neatliekama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Olanzapīna klīniskajos pētījumos gados vecākiem pacientiem dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem vecākiem par 65 gadiem ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kuri lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kuri ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kuri nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotajā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītajam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 - 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tajā skaitā arī ķermeņa masas palielināšanās, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa palielināšanās.

Laktoze

Lapozan apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai nomākt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un jāapsver nepieciešamība palielināt olanzapīna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP1A2 nomākums

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – būtiski kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna C_max palielinājās vidēji par 54 % nesmēķējošām sievietēm un par 77 % smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna AUC vidēji palielinājās attiecīgi par 52 % un 108 %. Pacientiem, kuri lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta biopieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna biopieejamību par 50 līdz 60 %, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), vienreizējas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro nenomāc galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav sagaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Terapeitiska valproāta plazmas līmeņa kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas būtu jāpielāgo valproāta deva.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kuri lieto alkoholu vai zāles, kas izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4. apakšpunktu).

QTc intervāls

Piesardzība jāievēro, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kas pagarina QTc intervālu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi ar grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā, iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo savam ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, olanzapīnu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Jaundzimušajiem, kuri bijuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu, tajā skaitā olanzapīna, ietekmei trešajā grūtniecības trimestrī, ir palielināts blakusparādību risks, tajā skaitā ekstrapiramidāli un/vai zāļu lietošanas atcelšanas simptomi, kuru smaguma pakāpe un ilgums pēc dzimšanas var būt dažādi. Saņemti ziņojumi par ažitāciju, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas nomākumu vai barošanās traucējumiem. Šā iemesla dēļ jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā ar veselām sievietēm barojot bērnu ar krūti, olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka zāļu līdzsvara koncentrācijas stāvoklī zīdainis vidēji (mg/kg) saņēma 1,8 % no mātei lietotās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt bērna barošanu ar krūti.

Fertilitāte

Nav zināma ietekme uz auglību (neklīnisko informāciju skatīt 5.3. apakšpunktā).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pieaugušie

Visbiežāk (≥ 1 % pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskajos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofīlija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4. apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiski efekti, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, palielināts sārmainās fosfotāzes līmenis, palielināts gamma glutamiltransferāzes līmenis, palielināts urīnskābes līmenis, palielināts kreatīnfosfokināzes līmenis un tūska.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas formā

Tabulā zemāk uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas iegūti no spontānajiem ziņojumiem un klīniskajiem pētījumiem. Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Eozinofīlija

Leikopēnija¹⁰

Neitropēnija¹⁰

Trombocitopēnija¹¹

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība¹¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas palielināšanās¹

Palielināts holesterīna līmenis^2,3

Palielināts glikozes līmenis⁴

Palielināts triglicerīdu līmenis^2,5

Glikozūrija

Palielināta apetīte

Diabēta slimības attīstīšanās vai saasināšanās (reizēm izraisot ketoacidozi vai komu), tajā skaitā daži letāli gadījumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)¹¹

Hipotermija¹²

Nervu sistēmas traucējumi

Miegainība

Reibonis

Akatīzija⁶

Parkinsonisms⁶

Diskinēzija⁶

Krampji, kur vairumā gadījumu tika ziņots par krampjiem vai krampju riska faktoriem anamnēzē

Distonija (tajā skaitā neapzinātas acs ābola kustības)¹¹

Tardīvā diskinēzija¹¹

Amnēzija⁹

Dizartrija

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (skatīt 4.4. apakšpunktu)¹²

Zāļu lietošanas atcelšanas simptomi^{7, 12}

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija

QTc intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ventrikulāra tahikardija/fibrilācija, pēkšņa nāve (skatīt 4.4. apakšpunktu)¹¹

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiska hipotensija¹⁰

Vēnu trombembolija (tajā skaitā plaušu embolija un dziļo vēnu tromboze) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Asiņošana no deguna⁹

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Viegli, pārejoši antiholīnerģiski efekti, tajā skaitā aizcietējums un sausuma sajūta mutē

Vēdera uzpūšanās⁹

Pankreatīts¹¹

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Pārejoša, asimptomātiska aknu transamināžu (AlAT, AsAT) līmeņa paaugstināšanās, it īpaši ārstēšanas sākumā (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Hepatīts (tajā skaitā hepatocelulāri, holestātiski vai jaukti aknu bojājumi)¹¹

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi

Fotosensitivitātes reakcijas

Matu izkrišana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija⁹

Rabdomiolīze¹¹

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna nesaturēšana

Urīna aizture

Pavājināta urīna plūsma¹¹

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Zāļu lietošanas atcelšanas sindroms (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektila disfunkcija vīriešiem

Samazināta dzimumtieksme vīriešiem un sievietēm

Amenoreja

Krūšu dziedzeru palielināšanās

Galaktoreja sievietēm

Ginekomastija/krūšu dziedzeru palielināšanās vīriešiem

Priapisms¹²

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Nogurums

Tūska

Drudzis¹⁰

Izmeklējumi

Palielināts prolaktīna līmenis plazmā⁸

Palielināts sārmainās fosfatāzes līmenis¹⁰

Palielināts kreatīnfosfokināzes līmenis¹¹

Palielināts gamma glutamiltransferāzes līmenis¹⁰

Palielināts urīnskābes līmenis¹⁰

Palielināts kopējā bilirubīna līmenis

¹ Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Īstermiņa terapijas gadījumā (vidējais terapijas ilgums 47 dienas) ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2), ≥ 15 % no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2 %) un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas – retāk (0,8 %). Ļoti bieži pacientiem, kuri zāles lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masa palielinājās ≥ 7 %, ≥ 15 % un ≥ 25 % no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4 %, 31,7 % un 12,3 % pacientu).

² Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

³ Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

⁴ Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

⁵ Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

⁶ Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

⁷ Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

⁸ Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskajos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30 % ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

⁹ Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

¹⁰ Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

¹¹ Nevēlamā blakusparādība identificēta spontānos pēcreģistrācijas pieredzes ziņojumos; sastopamības biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

¹² Nevēlamā blakusparādība identificēta spontānos pēcreģistrācijas pieredzes ziņojumos; sastopamības biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika novērotas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas ķermeņa masas palielināšanās, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9 - 12 mēnešu ārstniecības kursa beigām vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildus informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskajos pētījumos ar gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku nāves gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām blakusparādībām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ļoti bieži šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pasliktināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskajā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1 % gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietojot vienlaicīgi ar litiju vai valproātu, biežāk (≥ 10 %) izraisīja trīci, sausuma sajūtu mutē, palielinātu apetīti un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem. Lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar litiju vai divalproeksu, 17,4 % pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par ≥ 7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9 % pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par ≥ 7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam, ārstēšanai. Kaut gan nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kas tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām biežāk ziņots pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem vai blakusparādības, kuras tika novērotas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri šīs zāles lietoja līdzīgi ilgi un līdzīgās devās. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja zāles tika lietotas ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Sastopamības biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: ķermeņa masas palielināšanās¹³, palielināts triglicerīdu līmenis¹⁴, palielināta apetīte.

Bieži: palielināts holesterīna līmenis¹⁵.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (tajā skaitā hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausuma sajūta mutē.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: palielināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: samazināts kopējā bilirubīna līmenis, palielināts GGT, palielināts prolaktīna līmenis plazmā¹⁶.

¹³ Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās par ≥ 7 % no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6 %), par ≥ 15 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1 %) un par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5 %). Lietojot zāles ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 7 %, 55,3 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 15 % un 29,1 % pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 25 % no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

¹⁴ Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Bieži tika novērotas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika novērotas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ Par palielinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4 % pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži (>10 % sastopamības biežums) novērotie simptomi pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, ažitācija/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un samazināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2 % pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas blokāde. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas, lietojot apmēram 2 g olanzapīna iekšķīgi.

Terapija

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (piemēram, kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana samazina perorālo olanzapīna biopieejamību par 50 – 60 %.

Ņemot vērā klīnisko stāvokli, jāuzsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, tajā skaitā hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas funkcijas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta stimulācija var pasliktināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina, līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiski līdzekļi, diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni.

ATĶ kods: N05AH03

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Neklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki < 100 nM) pret serotonīna 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆ receptoriem, dopamīna D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem m₁ – m₅ receptoriem, α₁ adrenoreceptoriem un histamīna H₁ receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika novērots 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT₂ receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D₂ receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT₂ aktivitāte, salīdzinot ar D₂ aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi samazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns samazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgajiem pēc vienreizējas iekšķīgas devas (10 mg) lietošanas tika novērots, ka olanzapīns vairāk saista 5HT_2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D₂ receptoriem. Turklāt SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) attēlošanas pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika novērots, ka pacientiem, kuriem olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D₂ receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kuriem uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kuriem uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem placebo un divos no trim ar salīdzināmu zāļu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kuriem bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu uzlabošanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākuma stāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundārā prospektīvā analīze pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (P=0,001) par labu olanzapīnam (-6,0), salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) samazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kuriem pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Vienlaicīgas terapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu samazināšanos pēc 6 nedēļām, nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kuriem ar olanzapīnu tika sasniegta remisija, un pēc tam randomizēti sadalīti olanzapīna vai placebo terapijas grupās, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kuriem ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija, un pēc tam randomizēti sadalīti olanzapīna vai litija monoterapijas grupās, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju attiecībā uz primārajiem bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0 %, litijs 38,3 %; P = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litija vai valproāta monoterapiju, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolēti efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) aprobežojas ar īstermiņa pētījumiem šizofrēnijas ārstēšanā (6 nedēļas) un ar bipolāriem I traucējumiem saistītas mānijas ārstēšanā (3 nedēļas), aptverot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem ķermeņa masas palielināšanās bija ievērojami lielāka. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija būtiskākas izmaiņas kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā galvenokārt aprobežojas ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 līdz 8 stundu laikā. Uzturs neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā perorālā biopieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija apmēram 93 %, ja koncentrācija bija apmēram 7 līdz apmēram 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un α₁-skābo-glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas rezultātā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālo barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā iedarbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija mainīgs un tas bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem gados vecākiem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem indivīdiem, bija pagarināts vidējais eliminācijas pusperiods (51,8 salīdzinot ar 33,8 stundām) un samazināts klīrenss (17,5 salīdzinot ar 18,2 l/stundām). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas gados vecākiem pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotajās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem no 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija nedaudz ilgāks (36,7 salīdzinot ar 32,3 stundām) un klīrenss bija samazināts (18,9 salīdzinot ar 27,3 l/stundā). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošums, kā sieviešu dzimuma (n=467), tā arī vīriešu dzimuma pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min), salīdzinot ar veseliem indivīdiem, nebija nozīmīgas vidējā eliminācijas pusperioda (37,7 salīdzinot ar 32,4 stundām) vai klīrensa (21,2 salīdzinot ar 25,0 l/stundā) atšķirības. Masu līdzsvara pētījumā pierādīts, ka apmēram 57 % radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķēšana

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija pagarināts eliminācijas pusperiods (39,3 stundas) un samazināts klīrenss (18,0 l/stundā), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem indivīdiem (attiecīgi 48,8 stundas un 14,1 l/stundā).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 salīdzinot ar 30,4 stundām) un klīrenss bija mazāks (18,6 salīdzinot ar 27,7 l/stundā).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākiem cilvēkiem, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar gados jaunākiem indivīdiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar Kaukāza, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās šajās trīs populācijas grupās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27 % lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūta (vienreizējas devas) toksicitāte

Grauzējiem perorālās toksicitātes izpausmes bija tādas pašas, kādas novērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, trīce, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, trīce, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja frustrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksicitāte

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskā toksicitāte

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, tajā skaitā no devas atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr netika novērota citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [AUC] ir 12 – 15 reizes lielāks par to, kāds rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju neradās nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs.

Reproduktīvā toksicitāte

Olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), un reproduktivitātes rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku, kurām tika dots olanzapīns, pēcnācējiem novēroja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagenitāte

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarta testos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un in vitro un in vivo zīdītāju testos.

Kancerogenitāte

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mazaizvietota hidroksipropilceluloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Opadry II33G28707, kas satur:

Hipromelozi

Titāna dioksīdu (E171)

Laktozes monohidrātu

Makrogolu 3000

Triacetīnu

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30^ºC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Lapozan apvalkotās tabletes ir pieejamas blisteros (gludi trīsslāņu Al/Al folijas blisteri), kas iepakoti kartona kastītēs pa 7, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56 vai 70 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Medochemie Ltd., 1-10 Constantinoupoleus street, 3011, Limassol, Kipra

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Lapozan 5 mg apvalkotās tabletes (09-0388)

Lapozan 10 mg apvalkotās tabletes (09-0389)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009.gada 5.oktobris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2014.gada septembris.

SASKAŅOTS ZVA 30-10-2014