Mycosyst

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Mycosyst 150 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 150 mg flukonazola (fluconazolum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 148,5 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Cietās želatīna kapsulas ir „1” izmēra; augšējā daļa ir zila, bet apakšējā – balta, pildītas ar baltu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Mycosyst ir indicēts šādu sēnīšu infekciju ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mycosyst ir indicēts pieaugušajiem šādu slimību ārstēšanai:

Kriptokoku meningīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kokcidioidomikoze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Invazīva kandidoze.

Gļotādu kandidoze, ieskaitot orofaringeālu, ezofageālu kandidozi, kandidūriju un hronisku ādas un gļotādu kandidozi.

Hroniska mutes dobuma atrofiska kandidoze (ar zobu protēžu lietošanu saistīts jēlums mutē), ja zobu higiēna un lokālā ārstēšana ir nepietiekama.

Akūta vai hroniski recidivējoša vagināla kandidoze, kad lokālā ārstēšana nav piemērota.

Kandidozs balanīts, kad lokālā ārstēšana nav piemērota.

Ādas sēnīšu infekcijas, ieskaitot Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor un ādas kandidozi, kad tiek rekomendēta sistēmiskā terapija.

Tinea unguium (onihomikoze), ja nav piemērotas alternatīvas terapijas.

Mycosyst ir indicēts pieaugušajiem profilaksei šādos gadījumos:

Pacientiem ar kriptokoku meningīta recidīvu, kuriem ir augsts atkārtošanās risks.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir augsts recidīvu risks, orofaringeālu vai ezofageālu kandidožu recidīvs.

Profilaktiski, lai samazinātu vaginālās kandidozes recidīvu biežumu (4 vai vairāk epizodes gadā).

Candida izraisītu infekciju profilaksei pacientiem ar ilgstošu neitropēniju (piemēram, pacientiem ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām, kuri saņem ķīmijterapiju, vai pacientiem, kuriem tiek veikta hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (skatīt 5.1. apakšpunktu)).

Mycosyst ir indicēts jaundzimušajiem, zīdaiņiem, maziem bērniem, bērniem un pusaudžiem, vecumā no 0 līdz 17 gadiem:

Mycosyst lieto gļotādu kandidozes (orofaringeālas, ezofageālas) ārstēšanai, invazīvas kandidozes, kriptokoku meningīta ārstēšanai un sēnīšu infekciju profilaksei pacientiem ar nomāktu imunitāti. Mycosyst var lietot kā uzturošu terapiju bērniem, lai novērstu kriptokoku meningīta recidīvu, kuriem ir augsts atkārtošanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapiju var uzsākt, pirms ir iegūti mikoloģiskie rezultāti, kā arī citi laboratorie izmeklējumi. Kad rezultāti ir zināmi, terapija ir jāpieskaņo atbilstoši tiem.

Jāņem vērā ārstēšanas vadlīnijas par atbilstošu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Izvēloties devu, jāņem vērā sēnīšu infekcijas raksturs un smaguma pakāpe. Infekciju ārstēšana, kur nepieciešama daudzkārtēja zāļu lietošana, jāturpina līdz klīniskai un laboratoriskai sēnīšu infekcijas aktīvās stadijas izzušanai. Neadekvāts ārstēšanas ilgums var izraisīt aktīvās infekcijas recidīvu.

Pieaugušie

Indikācijas

Devas

Ārstēšanas ilgums

Kriptokokoze

- Kriptokoku meningīta ārstēšana

Piesātinošā deva: 400 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 200 mg līdz 400 mg vienreiz dienā

Parasti vismaz 6 līdz 8 nedēļas. Dzīvību apdraudošu infekciju gadījumos dienas deva var tikt palielināta līdz 800 mg

- Uzturošā terapija, lai novērstu kriptokoku izraisītu slimību recidīvus pacientiem ar paaugstinātu atkārtošanās risku

200 mg vienreiz dienā

Ilgstoši pa 200 mg dienā

Kokcidioidomikoze

200 mg līdz 400 mg vienreiz dienā

11 līdz 24 mēneši vai ilgāk, atkarībā no pacienta. Dažu infekciju, it īpaši meningeālo slimību gadījumos, var apsvērt dienas devu 800 mg

Invazīvā kandidoze

Piesātinošā deva: 800 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 400 mg vienreiz dienā

Kopumā ieteicamais kandidēmijas ārstēšanas ilgums ir 2 nedēļas pēc pirmajiem negatīvajiem asins kultūras rezultātiem un ar kandidēmiju saistīto simptomu un pazīmju atrisināšanos

Gļotādu kandidozes ārstēšana

- Orofaringeāla kandidoze

Piesātinošā deva: 200 mg – 400 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 100 mg līdz 200 mg vienreiz dienā

7 līdz 21 diena (līdz orofaringeālas kandidozes remisijai).

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju

- Ezofageāla kandidoze

Piesātinošā deva: 200 mg – 400 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 100 mg līdz 200 mg vienreiz dienā

14 līdz 30 dienas (līdz ezofageālas kandidozes remisijai).

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju

- Kandidūrija

200 mg līdz 400 mg vienreiz dienā

7 līdz 21 diena.

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju

- Hroniska atrofiska kandidoze

50 mg vienreiz dienā

14 dienas

- Hroniska gļotādu kandidoze

50 mg līdz 100 mg vienreiz dienā

Līdz 28 dienām.

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar smagām infekcijām vai nopietni traucētu imunitāti un infekciju

Gļotādu kandidozes recidīvu profilakse ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir augsts recidīvu attīstīšanās risks

- Orofaringeāla kandidoze

100 mg līdz 200 mg vienreiz dienā vai 200 mg 3 reizes nedēļā

Ilgstoši pacientiem ar hronisku imūnsupresiju

- Ezofageāla kandidoze

100 mg līdz 200 mg vienreiz dienā vai 200 mg 3 reizes nedēļā

Ilgstoši pacientiem ar hronisku imūnsupresiju

Ģenitāliju kandidoze

- Akūta vagināla kandidoze

- Kandidozs balanīts

150 mg

Vienreizēja deva

- Vaginālās kandidozes recidīvu profilakse un ārstēšana (4 un vairāk epizodes gadā).

150 mg katru trešo dienu, kopā 3 devas (1., 4. un 7. dienā), kam seko uzturošā deva 150 mg vienreiz nedēļā

Uzturošā deva: 6 mēneši

Dermatomikoze

- tinea pedis,

- tinea corporis,

- tinea cruris,

- candida infekcijas

150 mg vienreiz nedēļā vai 50 mg vienreiz dienā

2 līdz 4 nedēļas, tinea pedis ārstēšana var ilgt līdz 6 nedēļām

- tinea versicolor

300 mg līdz 400 mg vienreiz nedēļā

1 līdz 3 nedēļas

50 mg vienreiz dienā

2 līdz 4 nedēļas

- tinea unguium (onychomycosis)

150 mg vienreiz nedēļā

Ārstēšana jāturpina, līdz inficētais nags ir nomainījies (tā vietā ir izaudzis neinficēts nags). Roku un kāju pirkstu nagu atjaunošanās normāli notiek attiecīgi 3­6 un 6­12 mēnešu laikā. Tomēr augšanas ātrums ir individuāli atšķirīgs un atkarīgs arī no vecuma. Dažreiz pēc veiksmīgas ilgstošas ārstēšanas nagu forma var būt izkropļota.

Sēnīšu infekciju profilakse pacientiem ar ilgstošu neitropēniju

200 mg līdz 400 mg vienreiz dienā

Terapija jāuzsāk vairākas dienas pirms paredzamās neitropēnijas sākuma un jāturpina vēl 7 dienas pēc neitrofīlu skaita atjaunošanās virs 1000/mm³.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Deva jāpielāgo atbilstoši nieru darbībai (skatīt „Nieru darbības traucējumi”).

Nieru darbības traucējumi

Mycosyst galvenokārt izdalās ar urīnu neizmainītas aktīvās vielas veidā. Lietojot vienreizēji, devas korekcija nav nepieciešama. Lietojot flukonazolu atkārtoti, pacientiem (iekaitot pediatrisko populāciju) ar nieru darbības traucējumiem jāsaņem sākuma deva no 50 mg līdz 400 mg, atkarībā no indikācijai ieteicamās dienas devas. Pēc sākotnējās piesātinošās devas dienas deva (atbilstoši indikācijai) jāmaina atkarībā no kreatinīna klīrensa, kā norādīts tabulā:

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Procenti no ieteicamās devas daudzuma

>50

100 %

<50 (bez hemodialīzes)

50 %

Hemodialīze

100 % pēc katras hemodialīzes

Pacientiem, kuriem veic hemodialīzi, jāsaņem 100 % no ieteicamās devas pēc katras hemodialīzes. Dienās, kad neveic hemodialīzi, pacientiem jāsaņem samazināta deva, ņemot vērā kreatinīna klīrensu.

Aknu darbības traucējumi

Ir pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ flukonazols ar piesardzību jānozīmē pacientiem, kuriem ir aknu disfunkcija (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā nedrīkst pārsniegt maksimālo dienas devu 400 mg.

Tāpat kā ar līdzīgām infekcijām pieaugušajiem, terapijas ilgums ir atkarīgs no klīniskās un mikoloģiskās atbildes. Mycosyst tiek lietots kā vienreizēja dienas deva.

Par lietošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt sadaļā „Nieru darbības traucējumi”. Flukonazola farmakokinētika pediatriskiem pacientiem ar nieru mazspēju nav pētīta (par jaundzimušajiem, kuriem bieži tiek novērots nieru nenobriedums, skatīt tālāk).

Zīdaiņi, mazi bērni un bērni (vecumā no 28 dienām līdz 11 gadiem):

Indikācija

Devas

Rekomendācijas

- Gļotādu kandidoze

Sākuma deva: 6 mg/kg

Uzturošā deva: 3 mg/kg vienreiz dienā

Sākuma devu var izmantot pirmajā dienā, lai ātrāk sasniegtu vienmērīgu koncentrāciju

- Invazīvās kandidozes

- Kriptokoku meningīts

Deva: 6 līdz 12 mg/kg vienreiz dienā

Atkarībā no slimības smaguma pakāpes

Uzturošā terapija kriptokoku meningīta recidīvu profilaksei bērniem, kuriem ir augsts atkārtošanās risks

Deva: 6 mg/kg vienreiz dienā

Atkarībā no slimības smaguma pakāpes

- Candida izraisītu infekciju profilaksei pacientiem ar novājinātu imunitāti

Deva: 3 līdz 12 mg/kg vienreiz dienā

Atkarībā no izraisītās neitropēnijas pakāpes un ilguma (skatīt devas pieaugušajiem)

Pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem):

Atkarībā no svara un attīstības atbilstoši vecumam, ārstam jāizvērtē, kuras devas (pieaugušo vai bērnu) ir visatbilstošākās. Klīniskie dati uzrāda, ka bērniem ir augstāks flukonazola klīrenss, salīdzinot ar novērotajiem pieaugušajiem. 100, 200 un 400 mg deva pieaugušajiem atbilst devai 3, 6 un 12 mg/kg, lai sasniegtu salīdzināmu sistēmisko iedarbību.

Dzimumorgānu kandidožu indikācijām drošums un efektivitāte pediatriskā populācijā nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati par drošumu citām pediatriskām indikācijām aprakstīti 4.8. apakšpunktā. Ja pusaudžiem (12 līdz 17 gadus veciem) ir īpaši noteikta dzimumorgānu kandidožu ārstēšana, tad devas būs tādas pašas kā pieaugušajiem.

Jaundzimušie (vecumā no 0 līdz 27 dienām):

Jaundzimušajiem flukonazols izdalās lēnām. Ir pieejami daži farmakokinētiskie dati, kas pamato devas jaudzimušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Vecuma grupa

Devas

Rekomendācijas

Jaundzimušie (vecumā no 0 līdz 14 dienām)

Tikpat liela deva mg/kg, kā zīdaiņiem, maziem bērniem un bērniem, bet ievada ik pēc 72 stundām.

Nedrīkst pārsniegt maksimālo devu 12 mg/kg ik pēc 72 stundām

Jaundzimušie (vecumā no 15 līdz 27 dienām)

Tikpat liela deva mg/kg, kā zīdaiņiem, maziem bērniem un bērniem, bet ievada ik pēc 48 stundām.

Nedrīkst pārsniegt maksimālo devu 12 mg/kg ik pēc 48 stundām

Lietošanas veids

Flukonazolu var lietot gan iekšķīgi, gan intravenozas infūzijas veidā, ievadīšanas veids ir atkarīgs no pacienta klīniskā stāvokļa. Pārejot no intravenoza ievadīšanas veida uz iekšķīgu, vai otrādi, zāļu dienas deva nav jāmaina.

Ārstam ir jānozīmē vispiemērotākā zāļu forma un stiprums atbilstoši pacienta vecumam, ķermeņa masai un nepieciešamajai devai. Kapsulas kā zāļu forma nav pielāgota lietošanai zīdaiņiem un maziem bērniem. Iekšķīgi lietojamas šķīduma zāļu formas ir vairāk piemērotas šai populācijai. Atbilstoša Mycosyst zāļu forma nav pieejama. Jālieto alternatīvas zāles, kas satur to pašu aktīvo vielu.

Kapsulas jānorij veselas, neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, radniecīgiem azola savienojumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga terfenadīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri saņem Mycosyst atkārtotās devās 400 mg dienā vai vairāk, pamatojoties uz pētījumu rezultātiem par atkārtotu devu mijiedarbību. Pacientiem, kuri saņem flukonazolu, ir kontrindicēta vienlaicīga citu zāļu lietošana, kas zināmas, ka pagarina QT intervālu un tiek metabolizētas ar enzīma P450 (CYP) 3A4 palīdzību, piemēram, cisaprīdu, astemizolu, pimozīdu, hinidīnu un eritromicīnu, (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tinea capitis

Ir pētījumi par flukonazola lietošanu tinea capitis gadījumos bērniem. Tika pierādīts, ka flukonazols nav pārāks par grizeofulvīnu, un vispārējā efektivitāte bija mazāka nekā 20 %. Tāpēc Diflucan nevajadzētu lietot tinea capitis ārstēšanai.

Kriptokokoze

Pierādījumi par flukonazola efektivitāti kriptokokozes, kas ir radusies citās vietās (piemēram, plaušu un ādas kriptokokoze), ārstēšanā, ir ierobežoti, kas traucē izstrādāt devu rekomendācijas.

Dziļas endēmiskas mikozes

Pierādījumi par flukonazola efektivitāti, ārstējot endēmisko mikožu citas formas, piemēram, paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosis un histoplasmosis, ir ierobežoti, kas traucē izstrādāt devu rekomendācijas.

Nieru un urīnizvades sistēma

Pacientiem ar nieru disfunkciju Mycosyst jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Virsnieru mazspēja

Ir zināms, ka ketokonazols izraisa virsnieru mazspēju, un tas var būt, kaut arī reti novērots, attiecināms arī uz flukonazolu. Par virsnieru mazspēja, kas saistīta ar vienlaicīgu prednizona lietošanu, skatīt 4.5. apakšpunktā „Flukonazola ietekme uz citām zālēm”.

Aknu un žults izvades sistēma

Mycosyst ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi.

Retos gadījumos flukonazola lietošana tiek saistīta ar smagiem toksiskiem aknu bojājumiem, tai skaitā letāliem gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar smagām pamatsaslimšanām. Gadījumos, kad flukonazola lietošana saistīta ar hepatotoksicitāti, netika novērota acīmredzama saistība ar kopējo dienas devu, terapijas ilgumu, pacienta dzimumu vai vecumu. Pārtraucot terapiju, flukonazola hepatotoksicitāte parasti bija atgriezeniska.

Pacienti, kuriem flukonazola terapijas laikā rodas patoloģiskas izmaiņas aknu funkcionālos testos, rūpīgi jāuzrauga, lai pārliecinātos, vai neattīstās daudz nopietnāki aknu bojājumi.

Pacients jābrīdina par simptomiem, kas var liecināt par smagiem aknu darbības traucējumiem (izteiktu astēniju, anoreksiju, pastāvīgi sliktu dūšu, vemšanu un dzelti). Flukonazola terapija nekavējoties jāpārtrauc, un pacientam jākonsultējas ar ārstu.

Kardiovaskulārā sistēma

Dažu azolu, tai skaitā flukonazola, lietošana tiek saistīta ar QT intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā. Flukonazols izraisa QT intervāla pagarināšanos, inhibējot kālija kanālu jonu plūsmu (Ikr- Rectifier Potassium Channel current). Citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibīcija var pastiprināt citu zāļu (piemēram, amiodarona) izraisīto QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā pacientiem, kuri lietojuši flukonazolu, ļoti retos gadījumos tiek ziņots par QT pagarināšanos un Torsades de Pointes. Šie ziņojumi bija par ļoti slimiem pacientiem ar vairākiem blakus riska faktoriem, piemēram, strukturāla sirds slimība, elektrolītu disbalanss un vienlaikus lietotas zāles, kas varētu būt kā veicinošs faktors. Pacientiem, kuriem ir hipokaliēmija un progresējoša sirds mazspēja, ir paaugstināts dzīvību apdraudošas sirds kambaru aritmijas un Torsades de pointes rašanās risks.

Mycosyst ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem ir potenciāli proaritmiskie stāvokļi. Vienlaikus lietošana ar citām zālēm, kas zināmas, ka tās pagarina QT intervālu un kuras metabolizē citohroms P450 (CYP) 3A4, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Halofantrīns

Halofantrīns ieteicamās terapeitiskās devās pagarina QTc intervālu, un tas ir CYP3A4 substrāts. Flukonazola un halofantrīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Flukonazola terapija laikā pacientiem reti attīstās eksfoliatīvas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiski epidermālā nekrolīze. AIDS pacienti ir vairāk predisponēti smagām ādas reakcijām no daudzām zālēm. Ja uzskata, ka izsitumi ir attiecināmi uz flukonazola lietošanu, un attīstās pacientiem, kurus ārstē sakarā ar virspusēju sēnīšu infekciju, turpmākā terapija ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja pacientiem ar invazīvu/sistēmisku sēnīšu infekciju rodas izsitumi, pacients rūpīgi jānovēro un flukonazola terapija jāpārtrauc, ja attīstās bullozs ādas bojājums vai erythema multiforme.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos ziņots par anafilaksi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citohroms P450

Flukonazols ir mērens CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī spēcīgs CYP2C19 inhibitors. Jānovēro pacienti, kuri lieto flukonazolu vienlaikus ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības spektrs un kuras tiek metabolizētas ar CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Terfenadīns

Vienlaikus flukonazola lietošana devās, kas ir mazākas par 400 mg dienā, kopā ar terfenadīnu ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Mycosyst 150 mg cietās kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaikus lietošana ar sekojošām citām zālēm ir kontrindicēta

Cisaprīds

Ir bijuši ziņojumi par kardiovaskulāriem traucējumiem, tai skaitā Torsades de Pointes, pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja flukonazolu ar cisaprīdu. Kontrolētā pētījumā tika novērots, ka vienlaicīga flukonazola lietošana 200 mg vienreiz dienā un cisaprīda lietošana 20 mg četras reizes dienā izraisīja būtisku cisaprīda līmeņa pieaugumu plazmā un QTc intervāla pagarināšanos. Flukonazola lietošana vienlaikus ar cisaprīdu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Terfenadīns

Tā kā konstatēti smagi sirds ritma traucējumi, kas saistīti ar QTc intervāla pagarināšanos pacientiem, kuri vienlaikus saņēmuši terfenadīnu un azola tipa pretsēnīšu līdzekļus, tika veikti mijiedarbības pētījumi. Vienā pētījumā, lietojot 200 mg flukonazola dienā, nekāda QTc intervāla pagarināšanās netika pierādīta. Citā pētījumā, lietojot 400 mg un 800 mg flukonazola dienā, tika pierādīts, ka lietojot 400 mg vai vairāk flukonazola dienā, ievērojami paaugstinās vienlaicīgi lietotā terfenadīna līmenis plazmā. Kombinēta flukonazola 400 mg dienā vai vairāk lietošana kopā ar terfenadīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Rūpīga novērošana ir nepieciešama, ja lieto flukonazolu devā, kas mazāka par 400 mg dienā, vienlaikus ar terfenadīnu.

Astemizols

Flukonazola un astemizola vienlaikus lietošana var samazināt astemizola klīrensu. Paaugstinātā astemizola koncentrācija plazmā var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un reti - Torsades de Pointes rašanos. Flukonazola un astemizola vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pimozīds

Kaut arī nav in vitro vai in vivo pētīts, flukonazola lietošana kopā ar pimozīdu var kavēt pimozīda metabolismu. Paaugstinātā pimozīda koncentrācija var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un reti – Torsades de Pointes rašanos. Flukonazola un pimozīda vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hinidīns

Kaut arī nav in vitro vai in vivo pētīts, flukonazola lietošana kopā ar hinidīnu var kavēt hinidīna metabolismu. Hinidīna lietošana tiek saistīta ar QT intervāla pagarināšanos un reti – Torsades de Pointes rašanos. Flukonazola un hinidīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eritromicīns

Flukonazola un eritromicīna vienlaicīga lietošana var potenciāli paaugstināt kardiotoksicitātes risku (QT intervāla pagarināšanās, Torsades de Pointes) un līdz ar to pēkšņu nāvi. Flukonazola un eritromicīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana ar sekojošām citām zālēm nav ieteicama

Halofantrīns

Flukonazols var paaugstināt halofantrīna koncentrāciju plazmā, jo tam ir inhibējoša iedarbība uz CYP3A4. Flukonazola un halofantrīna vienlaikus lietošana var potenciāli paaugstināt kardiotoksicitātes risku (QT intervāla pagarināšanās, Torsades de Pointes) un līdz ar to pēkšņu nāvi. No šādas kombinācijas jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāļu vienlaikus lietošana ar piesardzību

Amiodarons

Flukonazola un amiodarona vienlaikus lietošana var izraisīt QT intervāla pagarināšanos. Ja nepieciešams vienlaicīgi lietot flukonazolu un amiodaronu, jābūt piesardzīgiem, it īpaši, lietojot lielāku flukonazola devu (800 mg).

Vienlaikus lietošana ar sekojošām citām zālēm prasa piesardzību un devas pielāgošanu

Citu zāļu ietekme uz flukonazolu

Rifampicīns

Vienlaicīgas flukonazola un rifampicīna lietošanas rezultātā, flukonazola AUC samazinās par 25%, bet flukonazola eliminācijas pusperiods – par 20%. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto rifampicīnu, būtu jāapsver flukonazola devas palielināšana.

Mijiedarbības pētījumos tika pierādīts, ka perorāli lietojot flukonazolu, vienlaikus ar uzturu, cimetidīnu, antacīdiem līdzekļiem vai pēc kopējās ķermeņa apstarošana kaulu smadzeņu transplantācijas gadījumā, klīniski nozīmīgi flukonazola uzsūkšanās traucējumi netika novēroti.

Hidrohlortiazīds

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem hidrohlortiazīda atkārtotu devu vienlaikus lietošana izraisīja flukonazola koncentrācijas plazmā paaugstināšanos par 40%. Šīs novērotās ietekmes rezultātā nav nepieciešams mainīt flukonazola devas pacientiem, kuri vienlaikus saņem diurētiskos līdzekļus.

Flukonazola ietekme uz citām zālēm

Flukonazols ir mērens citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 2C9 un 3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī spēcīgs izoenzīma CYP2C19 inhibitors. Bez novērotās/dokumentētās mijiedarbības, kas aprakstīta tālāk, pastāv risks, ka plazmā var pieaugt arī citu, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 metabolizēto savienojumu koncentrācija, ja tos lieto līdztekus flukonazolam. Tādēļ jābūt piesardzīgiem, izmantojot šādas kombinācijas, un pacienti rūpīgi jānovēro. Flukonazola garā eliminācijas pusperioda dēļ enzīmus inhibējošais flukonazola efekts saglabājas vēl 4-5 dienas pēc tam, kad pārtraukta flukonazola lietošana (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Alfentanils

Flukonazola (400 mg) un intravenoza alfentanila (20 µg/kg) vienlaikus lietošanas laikā veseliem brīvprātīgajiem alfentanila AUC₁₀ palielinājās 2 reizes, iespējamais mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija. Var būt nepieciešama alfentanila devas pielāgošana.

Amitriptilīns, nortriptilīns

Flukonazols pastiprina amitriptilīna un nortriptilīna iedarbību. Uzsākot kombinētu terapiju, un vienu nedēļu pēc tam būtu jānosaka 5-nortriptilīna un/vai S-amitriptilīna līmenis. Ja nepieciešams, jāpielāgo amitriptilīna/nortriptilīna deva.

Amfotericīns B

Vienlaikus lietojot flukonazolu un amfotericīnu B inficētām normālām pelēm un pelēm ar imūnsupresiju tika novēroti sekojoši rezultāti: sistēmiskas C.albicans infekcijas gadījumā iegūts neliels papildus antifungāls efekts, intrakraniālas Criptococcus neoformans infekcijas gadījumā mijiedarbība netika konstatēta, bet sistēmiskas Aspergillus fumigatus infekcijas gadījumā novērots abu zāļu antagonisms. Šajos pētījumos iegūto datu klīniskā nozīme nav zināma.

Antikoagulanti

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā, tāpat kā ar citiem azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, pacientiem, lietojot flukonazolu vienlaicīgi ar varfarīnu, pagarinātā protrombīna laika dēļ, tika ziņots par asiņošanas gadījumiem (zilumi, asiņošana no deguna, asiņošana no kuņģa – zarnu trakta, hematūrija un melēna). Flukonazola un varfarīna vienlaicīgas lietošanas laikā protrombīna laiks bija pagarināts līdz 2 reizēm, iespējams, varfarīna metabolisma indukcijas dēļ caur CYP2C9. Pacientiem, kuri saņem kumarīna tipa vai indanediona antikoagulantus vienlaicīgi ar flukonazolu, rūpīgi jāseko protrombīna laikam. Var būt nepieciešama antikoagulanta devas pielāgošana.

Benzodiazepīni (īsas darbības), piemēram, midazolāms, triazolāms

Pēc midazolāma perorālas lietošanas, flukonazols izraisa būtisku midazolāma koncentrācijas un psihomotorās iedarbības palielināšanos.

Vienlaicīga 200 mg flukonazola un 7,5 mg midazolāma perorāla lietošana, palielināja midazolāma AUC un eliminācijas pusperiodu attiecīgi 3,7 un 2,2 reizes. Vienlaicīgi perorāli lietojot 200 mg flukonazola dienā un 0,25 mg triazolāmu, triazolāma AUC un eliminācijas pusperiods palielinājās attiecīgi 4,4 un 2,3 reizes. Vienlaikus terapijas ar flukonazolu laikā tika novērota triazolāma pastiprināta un ilgstoša iedarbība. Ja pacientiem, kurus ārstē ar flukonazolu, ir nepieciešama vienlaicīga terapija ar benzodiazepīniem, jāapsver nepieciešamība samazināt benzodiazepīna devu un pacienti ir atbilstoši jānovēro.

Karbamazepīns

Flukonazols inhibē karbamazepīna metabolismu, un ir novērots, ka karbamazepīna koncentrācija serumā pieaug par 30 %. Pastāv karbamazepīna toksicitātes risks. Var būt nepieciešama karbamazepīna devas pielāgošana, ņemot vērā koncentrācijas mērījumus/iedarbību.

Kalcija kanālu blokatori

Noteikti kalcija kanālu antagonisti (nifedipīns, isradipīns, amlodipīns un felodipīns) tiek metabolizēti ar CYP3A4. Flukonazolam piemīt spēja paaugstināt kalcija kanālu antagonistu sistēmisko iedarbību. Ieteicams bieži pārbaudīt, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.

Celekoksibs

Vienlaikus lietojot flukonazolu (200 mg dienā) un celekoksibu (200 mg), celekoksiba Cmax un AUC pieauga attiecīgi par 68 % un 134 %. Ja kombinē celekoksibu ar flukonazolu, var būt nepieciešama uz pusi mazāka celekoksiba deva.

Ciklofosfamīds

Vienlaikus terapija ar ciklofosfamīdu un flukonazolu, izraisa bilirubīna un kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos. Šādu kombināciju var lietot, ja pievērš pastiprinātu uzmanību bilirubīna un kreatinīna līmeņa pieauguma riskam serumā.

Fentanils

Tiek ziņots par vienu nāves gadījumu fentanila intoksikācijas dēļ, iespējams, kas radies fentanila un flukonazola mijiedarbības rezultātā. Turklāt tika pierādīts, ka veseliem brīvprātīgajiem flukonazols būtiski aizkavēja fentanila elimināciju. Paaugstinātā fentanila koncentrācija var izraisīt elpošanas nomākumu. Pacienti rūpīgi jānovēro iespējamā elpošanas nomākuma riska dēļ. Var būt nepieciešama fentanila devas pielāgošana.

HMG CoA reduktāzes inhibitori

Ja flukonazolu lieto vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību, piemēram, atorvastatīnu vai simvastatīnu, vai ar CYP2C9 starpniecību, piemēram, fluvastatīnu, pieaug miopātijas un rabdomiolīzes risks. Ja ir nepieciešama vienlaikus terapija, pacienti jānovēro, vai neparādās miopātijas un rabdomiolīzes simptomi, un jākontrolē kreatinīnkināzes līmenis. Ja ievērojami pieaug kreatinīnkināzes līmenis vai tiek diagnosticēta miopātija/rabdomiolīze, vai rodas aizdomas par miopātiju/ rabdomiolīzi, jāpārtrauc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošana.

Olaparibs

Mēreni CYP3A4 inhibitori, piemēram, flukonazols, paaugstina olapariba koncentrāciju plazmā; vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja no vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, maksimālā olapariba deva ir 200 mg divas reizes dienā.

Imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, everolims, sirolims un takrolims)

Ciklosporīns

Flukonazols būtiski paaugstina ciklosporīna koncentrāciju un AUC. Vienlaicīgas 200 mg/dienā flukonazola un ciklosporīna (2,7 mg/kg/dienā) lietošanas laikā ciklosporīna AUC palielinājās 1,8 reizes. Šo kombināciju var lietot, samazinot ciklosporīna devu atkarībā no ciklosporīna koncentrācijas.

Everolims

Lai arī nav in vivo un in vitro pētījumu, flukonazols var palielināt everolima koncentrāciju serumā caur CYP3A4 inhibīciju.

Sirolims

Flukonazols palielina sirolima koncentrāciju plazmā, domājams, inhibējot sirolima metabolismu ar CYP3A4 un P glikoproteīnu starpniecību. Šo kombināciju var lietot, pielāgojot sirolima devu, atkarībā no sirolima iedarbības/ koncentrācijas mērījumiem.

Takrolims

Flukonazols var paaugstināt iekšķīgi lietotā takrolima koncentrāciju serumā līdz pat 5 reizēm, jo tas inhibē CYP3A4 mediēto takrolima metabolismu zarnās. Ievadot takrolimu intravenozi, būtiskas farmakokinētiskas pārmaiņas nav novērotas. Paaugstinātais takrolima līmenis tiek saistīts ar nefrotoksicitāti. Perorāli lietotā takrolima deva jāsamazina, atkarībā no takrolima koncentrācijas.

Losartāns

Flukonazols inhibē losartāna metabolismu, pārvēršot to aktīvā metabolītā (E-31 74), kas nodrošina lielāko daļu angiotensīna II receptoru antagonismu, kas rodas terapijas laikā ar losartānu. Pacientiem nepārtraukti jākontrolē savs asinsspiediens.

Metadons

Flukonazols var paaugstināt metadona koncentrāciju serumā. Var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

Lietojot flurbiprofēnu kopā ar flukonazolu, flurbiprofēna C_max un AUC bija, attiecīgi, par 23 % un 81 % augstāki nekā tad, ja flurbiprofēns tika lietots viens pats. Tāpat, ja flukonazols tika lietots kopā ar racēmisku ibuprofēnu (400 mg), farmakoloģiski aktīvā izomēra [S-(+)-ibuprofēna] gadījumā C_max un AUC bija, attiecīgi, par 15 % un 82 % lielāki nekā tad, ja lietots tikai racēmiskais ibuprofēns viens pats.

Kaut nav īpaši pētīts, flukonazolam piemīt spēja paaugstināt citu CYP2C9 metabolizēto NPL (piemēram, naproksēna, lornoksikāma, meloksikāma, diklofenaka) sistēmisko iedarbību. Ir ieteicama bieža blakusparādību un toksicitātes, kas saistīta ar NPL, novērošana Var būt nepieciešama NPL devas pielāgošana.

Fenitoīns

Flukonazols inhibē fenitoīna metabolismu aknās. Vienlaicīga, atkārtota 200 mg flukonazola un 250 mg fenitoīna intravenoza lietošana izraisa palielinātu fenitoīna AUC₂₄ par 75 % un C_min par 128 %. Lietojot vienlaikus, jākontrolē fenitoīna koncentrācija serumā, lai izvairītos no fenitoīna toksicitātes.

Prednizons

Ziņots par gadījumu, kad pacientam ar transplantētām aknām, kurš lietoja prednizonu, pārtraucot trīs mēnešus ilgu ārstēšanu ar flukonazolu, attīstījās akūta virsnieru garozas nepietiekamība. Jādomā, ka flukonazola terapijas pārtraukšana izraisījusi pastiprinātu CYP3A4 aktivitāti, kas izraisīja pastiprinātu prednizona metabolismu. Pacienti, kas ilgstoši terapijā saņēma flukonazolu un prednizonu, pēc flukonazola terapijas pārtraukšanas, rūpīgi jānovēro, vai nerodas virsnieru garozas nepietiekamība.

Rifabutīns

Flukonazols palielina rifabutīna koncentrāciju serumā, izraisot līdz pat 80 % lielu rifabutīna AUC pieaugumu. Ir bijuši ziņojumi par uveītu pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja flukonazolu un rifabutīnu. Kombinētas terapijas gadījumā, jāņem vērā rifabutīna toksicitātes simptomi.

Sahinavīrs

Flukonazols, inhibējot sahinavīra metabolismu aknās ar CYP3A4 un P glikoproteīnu, palielina sahinavīra AUC un C_max attiecīgi par aptuveni 50 % un 55 %. Mijiedarbība ar sahinavīru/ritonavīru nav pētīta un varētu būt daudz izteiktāka. Var būt nepieciešama sahinavīra devas pielāgošana

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi

Ir pierādīts, ka flukonazols pagarina vienlaikus lietoto perorālo sulfonilurīnvielas atvasinājumu (hlorpropamīds, glibenklamīds, glipizīds, tolbutamīds) eliminācijas pusperiodu veseliem brīvprātīgajiem. Vienlaikus lietošanas laikā ir ieteicama atbilstoša sulfonilurīnvielas devas samazināšana un bieža glikozes līmeņa asinīs kontrole.

Teofilīns

Placebo kontrolētā mijiedarbības pētījumā flukonazola lietošana pa 200 mg 14 dienas ilgi izraisīja teofilīna klīrensa samazināšanos plazmā vidēji par 18 %. Pacienti, kuri lieto teofilīnu lielās devās vai, kuriem citādi ir paaugstināts teofilīna toksicitātes risks, flukonazola lietošanas laikā jānovēro teofilīna toksicitātes pazīmes. Ja attīstās toksicitātes pazīmes, jāmaina terapija.

Tofacitinibs

Tofacitiniba iedarbība pastiprinās, ja tofacitinibs tiek lietots kopā ar zālēm, kas izraisa gan mērenu CYP3A4 inhibīciju, gan spēcīgu CYP2C19 inhibīciju (piemēram, flukonazols). Tāpēc tiek rekomendēts samazināt tofacitiniba devu līdz 5 mg vienu reizi dienā, ja tas tiek kombinēts ar šīm zālēm.

Vinca alkaloīdi

Kaut nav pētīts, flukonazols var paaugstināt Vinca alkaloīdu (piem., vinkristīna un vinblastīna) līmeni plazmā un izraisīt neirotoksicitāti, kas, iespējams, ir sakarā ar inhibējošo ietekmi uz CYP3A4.

A vitamīns

Pamatojoties uz ziņojumu par vienu gadījumu, kad pacientam, lietojot kombinētu terapiju ar allo-trans-retinoīdskābi (A vitamīna skābes forma) un flukonazolu, attīstījušās ar CNS saistītas nevēlamas blakusparādības cerebrāla pseidotumora veidā, kas izzuda pēc tam, kad pārtraukta flukonazola terapija. Šādu kombināciju var lietot, taču jāņem vērā ar CNS saistītu nevēlamo blakusparādību rašanās iespēja.

Vorikonazols: (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors)

Vienlaicīgi lietojot vorikonazolu (400 mg ik pēc 12 st. vienu dienu, tad 200 mg ik pēc 12 st. 2,5 dienas) un flukonazolu perorāli (400 mg pirmā dienā, tad 200 mg ik pēc 24 st. 4 dienas), 8 veseliem vīriešiem radās palielināts C_max un vorikonazola AUCτ attiecīgi par vidēji 57 % (90 % TI: 20 %, 107 %) un 79 % (90 % TI: 40 %, 128 %). Nav pierādīta mazāku devu un/vai vorikonazola un flukonazola biežuma, kas likvidētu šo ietekmi. Ja vorikonazols tiek lietots secīgi pēc flukonazola, tad saistībā ar nevēlamām blakusparādībām ir nepieciešama vorikonazola uzraudzība.

Zidovudīns

Flukonazols palielina zidovudīna C_max un AUC, attiecīgi, par 84 % un 74 %, jo iekšķīgi lietotā zidovudīna klīrenss krītas par aptuveni 45 %. Lietojot kopā ar flukonazolu, arī zidovudīna eliminācijas pusperiods pagarinās par aptuveni 128 %. Pacienti, kuri saņem šo kombināciju, ir rūpīgi jānovēro, vai neattīstās ar zidovudīnu saistītas blakusparādības. Var būt nepieciešama zidovudīna devas pielāgošana.

Azitromicīns

Atklātā, randomizētā, trīskārši krusteniskā pētījumā 18 veseliem brīvprātīgajiem novērtēja 1200 mg iekšķīgi lietota azitromicīna vienreizējas devas iedarbību uz 800 mg iekšķīgi lietota flukonazola vienreizējas devas farmakokinētiku, kā arī flukonazola ietekmi uz azitromicīna farmakokinētiku. Nebija būtiskas farmakokinētiskas mijiedarbības starp flukonazolu un azitromicīnu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Ir veikti divi kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu un atkārtotas flukonazola devas farmakokinētikas pētījumi. Pētījumā, lietojot 50 mg flukonazola, netika novērota būtiska ietekme uz hormonu līmeni, taču, lietojot zāles pa 200 mg dienā, novēroja AUC pieaugumu etinilestradiolam par 40 % un levonorgestrelam par 24 %. Tas liecina, ka daudzkārtēja flukonazola lietošana, minētajās devās, nevarētu ietekmēt perorālā kombinētā pretapaugļošanās līdzekļa efektivitāti.

Ivakaftors

Vienlaikus lietojot ivakaftoru, cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulētāja (CFTR) pastiprinātāju, ivakaftora iedarbība pastiprinājās trīskārtīgi, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbība – 1,9 reizes. Pacientiem, kas līdztekus lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, ivakaftora devu ieteicams samazināt līdz 150 mg vienreiz dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Novērošanas pētījumā tika konstatēts paaugstināts spontānā aborta risks sievietēm, kuras ārstētas ar flukonazolu grūtniecības pirmajā trimestrī.

Ir bijuši ziņojumi par multiplām iedzimtām anomālijām zīdaiņiem (tai skaitā brahicefāliju, ausu displāziju, milzīgu priekšējo avotiņu, augšstilbu deformāciju un radiohumerālu sinostozi), kuru mātes ārstēja kokcidioidomikozi (coccidioidomycosis) 3 vai vairākus mēnešus ar lielām (400- 800 mg/dienā) flukonazola devām. Saistība starp flukonazola lietošanu un šīm parādībām nav skaidra.

Pētījumos ar dzīvniekiem novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Flukonazolu standarta devās un īstermiņa terapijai grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav skaidra nepieciešamība.

Flukonazolu lielās devās un/vai ilgstoši grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, izņemot potenciāli dzīvībai bīstamas infekcijas ārstēšanai.

Barošana ar krūti

Flukonazols izdalās mātes pienā un nonāk tur mazākā koncentrācijā nekā plazmā. Bērna barošanu ar krūti var turpināt pēc vienreizējas 150 mg vai mazākas flukonazola standarta devas. Bērna zīdīšana nav ieteicama pēc atkārtotas lietošana vai lielākas flukonazola devas lietošanas. Novērtējot ieguvumus, ko barošana ar krūti var sniegt organisma attīstībai un veselībai, jāņem vērā arī klīniskā nepieciešamība mātei lietot Mycosyst un jebkādas iespējamās nevēlamās blakusparādības, ko Mycosyst vai mātes veselības stāvoklis var izraisīt bērnam, kurš tiek barots ar krūti.

Fertilitāte

Flukonazols neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu flukonazola ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni vai krampjiem (skatīt 4.8. apakšpunktu) Mycosyst lietošanas laikā, un, ja rodas šie simptomi, jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk (>1/10) ziņotās blakusparādības ir galvassāpes, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs un izsitumi.

Flukonazola terapijas laikā novērotas un ziņotas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības ar šādu sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija, neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta apetīte

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija,

hipokalēmija

Psihiskie traucējumi

Miegainība

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Krampji

Parestēzija

Reibonis

Garšas sajūtas traucējumi

Trīce

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Torsades de Pointes (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pagarināts QT intervāls (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kuņģa–zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Vemšana

Caureja

Slikta dūša

Aizcietējums

Dispepsija

Gāzu uzkrāšanās

Sausa mute

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Holestāze (skatīt 4.4. apakšpunktu),

Dzelte (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Paaugstināts bilirubīna līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatocelulāra nekroze (skatīt 4.4. apakšpunktu),

hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatocelulārs bojājums (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Medikamentozi izsitumi* (skatīt 4.4. apakšpunktu), nātrene (skatīt 4.4. apakšpunktu),

Nieze

Pastiprināta svīšana

Toksiska epidermāla nekrolīze, (skatīt 4.4. apakšpunktu),

Stīvensa–Džonsona sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu), akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (skatīt 4.4. apakšpunktu), Eksfoliatīvs dermatīts

angioedēma, sejas tūska, alopēcija

Zāļu reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Noguruma sajūta,

Savārgums,

Astēnija,

Drudzis

* ieskaitot fiksētus zāļu izraisītu izsitumus

Pediatriskā populācija

Pediatrisku klīnisko pētījumu laikā, izņemot indikāciju „dzimumorgānu kandidoze”, novērotās blakusparādības un laboratoriskās novirzes, kā arī to biežums būtiski neatšķīrās no novērotā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši ziņojumi par pārdozēšanas gadījumiem ar flukonazolu, kas izpaudās ar halucinācijām un paranoīdu uzvedību.

Zāļu pārdozēšanas gadījumā jāapsver simptomātiska ārstēšana (ja nepieciešams, veicot palīgpasākumus un kuņģa skalošanu).

Tā kā flukonazols lielākoties izdalās ar urīnu, forsēta diurēze var paātrināt zāļu elimināciju. Pēc trīs stundu hemodialīzes flukonazola koncentrācija plazmā samazinās par aptuveni 50 %.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi.

ATĶ kods: J02AC01

Darbības mehānisms

Flukonazols ir triazola pretsēnīšu līdzeklis. Tā galvenais darbības veids ir ar sēnīšu citohroma P 450 inhibīcijas starpniecību 14 alfa-lanosterīna demetilēšana, kas ir būtisks solis sēnīšu ergosterola biosintēzē. 14 alfa-metil sterīnu uzkrāšana korelē ar turpmāko ergosterola zaudēšanu sēnīšu šūnu membrānā, un var būt atbildīga par flukonazola pretsēnīšu aktivitāti. Ir pierādīts, ka flukonazolam ir daudz selektīvāka iedarbība uz sēnīšu citohroma P 450 enzīmiem, nekā dažādu zīdītāju citohroma P 450 enzīmu sistēmām.

Lietojot flukonazolu pa 50 mg dienā līdz 28 dienām ilgi, nav novērota ietekme uz testosterona koncentrāciju plazmā vīriešiem vai steroīdu koncentrāciju sievietēm reproduktīvā vecumā. Veseliem brīvprātīgiem vīriešiem flukonazola lietošanai 200 līdz 400 mg dienā nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz endogēno steroīdu līmeni vai uz AKTH stimulējošu atbildi. Mijiedarbības pētījumi ar antipirīnu liecina, ka flukonazola 50 mg vienas vai vairāku devu lietošana neietekmē tā metabolismu.

Jutīgums in vitro

In vitro flukonazols uzrāda pretsēnīšu aktivitāti pret lielāko daļu klīniski parastām Candida sugām (ieskaitot C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata ir plašas jutīguma robežas, bet C. krusei ir izturīgs pret flukonazolu.

Flukonazols arī uzrāda in vitro aktivitāti pret Cryptococcus neoformans un Cryptococcus gattii, kā arī pret endēmiskām formām Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum un Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Pētījumos ar dzīvniekiem pastāv savstarpēja saistība starp MIK vērtību un efektivitāti attiecībā pret Candida spp. izraisītu eksperimentālo mikozi. Klīniskos pētījumos ir gandrīz 1:1 lineāra attiecība starp AUC un flukonazola devu. Ir arī tieša, kaut nepilnīga saistība starp AUC vai devu un veiksmīgu klīniskās atbildes reakciju mutes kandidozes un mazākas pakāpes kandidēmijas ārstēšanu. Tāpat mazāk iespējams ir izārstēt infekcijas, ko izraisa celmi ar lielāku flukonazola MIK.

Rezistences mehānisms

Candida spp. ir izveidojusies virkne rezistences mehānismu pret azola tipa pretsēnīšu līdzekļiem. Sēnīšu celmiem, kuriem ir izveidojies viens vai vairāki no šiem rezistences mehānismiem, ir zināma augsta minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) pret flukonazolu, kas nelabvēlīgi ietekmē efektivitāti in vivo un klīniski.

Ir bijuši ziņojumi par superinfekciju ar Candida sugām, kas nav C. albicans, un kas bieži vien nav jutīgas pret flukonazolu (piemēram, Candida krusei). Šādos gadījumos var būt nepieciešama alternatīva pretsēnīšu terapija.

Robežlielumi (saskaņā ar EUCAST)

Balstoties uz farmakokinētikas / farmakodinamikas (FK / FD) datu analīzi, EUCAST AFST (Eiropas Antibakteriālās uzņēmības pārbaudes komitejas Pretsēnīšu uzņēmības pārbaudes apakškomiteja) ir noteikusi robežlielumus Candida sugu jutīgumam in vitro un klīniskai atbildes reakcijai pret flukonazolu (EUCAST Fluconazole rational document (2007)- version 2). Šie robežlielumi ir sadalīti kā ar sugām nesaistīti robežlielumi, kas ir noteikti galvenokārt pamatojoties uz FK/FD datiem un ir neatkarīgi no MIK izkliedes starp specifiskām sugām, un ar tām sugām saistītie robežlielumi, kuras visbiežāk ir saistītas ar cilvēku inficēšanos. Šie robežlielumi ir norādīti šajā tabulā:

Pretsēnīšu līdzeklis

Ar sugām saistītie robežlielumi (J</R>)

Ar sugām nesaistīti robežlielumi A J</R>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Flukonazols

2/4

IE

--

2/4

2/4

2/4

J = Jutīgs, R = Rezistents

A = Ar sugām nesaistītie robežlielumi galvenokārt noteikti pamatojoties uz FK/FD datiem un nav atkarīgi no MIK izkliedes starp specifiskām sugām.

-- = Jutīguma pārbaude nav rekomendēta, jo sugas ir slikts mērķis terapijai ar šīm zālēm.

IE = Nav pietiekošu pierādījumu, ka attiecīgās sugas ir labs mērķis terapijai ar šīm zālēm.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas vai iekšķīgas lietošanas flukonazola farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas flukonazols labi uzsūcas, un tā koncentrācija plazmā (un sistēmiskā biopieejamība) ir vairāk nekā 90 %, salīdzinot ar līmeni, kas iegūts pēc intravenozas ievadīšanas. Vienlaikus uztura lietošana neietekmē perorālo uzsūkšanos.

Tukšā dūšā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5 līdz 1,5 stundu pēc devas lietošanas. Koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai.

Deviņdesmit procentu vienmērīgs līmenis plazmā tiek sasniegts 4.- 5. dienā, lietojot atkārtoti vienreiz dienā. Piesātinošās devas lietošana (1. dienā), kas ir divreiz lielāka nekā dienas deva, 90 % vienmērīgu koncentrāciju plazmā sasniedz 2.dienā.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums aptuveni atbilst kopējam ķermeņa ūdens daudzumam. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema (11-12 %).

Flukonazols labi iekļūst visos pētītajos ķermeņa šķidrumos. Flukonazola līmenis siekalās un krēpās ir līdzīgs līmenim plazmā. Pacientiem ar sēnīšu meningītu flukonazola līmenis cerebrospinālajā šķidrumā ir aptuveni 80% no attiecīgās koncentrācijas plazmā.

Augstāka flukonazola koncentrācija nekā serumā ir sasniegta ādā - epidermas virsējā slānī (stratum corneum), epidermā - dermā un sviedru dziedzeros. Flukonazols uzkrājas epidermas virsējā slānī. Lietojot flukonazolu pa 50 mg vienu reizi dienā, tā koncentrācija pēc 12 dienām bija 73 μg/g, un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas koncentrācijas bija vēl 5,8 μg/g. Pēc 150 mg devas vienu reizi nedēļā, flukonazola koncentrācija epidermas virsējā slānī 7. dienā bija 23,4 μg/g un 7 dienas pēc otrās devas joprojām bija 7,1 μg/g.

Flukonazola koncentrācija nagos pēc 4 mēnešu lietošanas pa 150 mg vienu reizi nedēļā bija 4,05 μg/g veselos nagos un 1,8 μg/g slimos nagos, un flukonazols bija nosakāms nagu paraugos vēl 6 mēnešus pēc terapijas beigām.

Biotransformācija

Flukonazols tiek metabolizēts tikai nelielā daudzumā. Tikai 11% no radioaktīvās devas tiek izvadīti ar urīnu izmainītā veidā. Flukonazols ir mērens izoenzīmu CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Flukonazols ir arī spēcīgs izoenzīma CYP2C19 inhibitors.

Eliminācija

Flukonazola plazmas izdalīšanās pusperiods ir aptuveni 30 stundas. Galvenais izvadīšanas ceļš ir caur nierēm, apmēram 80 % no ievadītās devas parādās urīnā neizmainītā veidā. Flukonazola klīrenss ir proporcionāls kreatinīna klīrensam. Nav pierādījumu par cirkulējošiem metabolītiem.

Garš plazmas izdalīšanās pusperiods ir pamats vienreizējas devas lietošanai maksts kandidozes gadījumā, lietošanai vienreiz dienā un vienu reizi nedēļā citu indikāciju gadījumos.

Farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (GFĀ <20 ml/min) eliminācijas pusperiods pieaug no 30 līdz 98 stundām. Tā rezultātā ir nepieciešama devas samazināšana. Flukonazolu var izvadīt ar hemodialīzi un mazākā mērā ar peritoneālo dialīzi. Pēc trim stundām hemodialīzes seansa apmēram 50 % no flukonazola ir izvadīts no asinīm.

Farmakokinētika krūts barošanas periodā

Farmakokinētikas pētījumā ar desmit sievietēm krūts barošanas periodā, kuras uz laiku vai pilnībā pārtrauca barot savu bērnu ar krūti, tika novērtēta flukonazola koncentrācija plazmā un mātes pienā 48 stundas pēc vienas 150 mg Mycosyst devas. Mātes pienā tika konstatēta mērena flukonazola koncentrācija, kas bija aptuveni 98% no koncentrācijas mātes plazmā. 5,2 stundas pēc devas lietošanas vidējā maksimālā koncentrācija mātes pienā bija 2,61 mg/l. Aprēķinātā flukonazola dienas deva zīdainim, kas var tikt uzņemta no mātes piena (pieņemot, ka vidējais piena patēriņš dienā ir 150 ml/kg/dienā), ņemot vērā vidējo maksimālo koncentrāciju pienā, ir 0,39 mg/kg/dienā, kas ir aptuveni 40% no ieteicamās devas jaundzimušajiem (< 2 nedēļu jauniem) vai 13% no ieteicamās devas zīdaiņiem ar gļotādas kandidozi.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie dati ir novērtēti 113 bērniem 5 pētījumos; 2 vienreizējas devas pētījumos, 2 vairāku devu pētījumos un pētījumā priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem. Viena pētījuma dati nav interpretējami pētījuma laikā veikto formulēšanas izmaiņu dēļ. Papildus dati tika iegūti no līdzjūtības pētījumiem.

Pēc flukonazola ievadīšanas devā 2-8 mg /kg bērniem vecumā no 9 mēnešiem līdz 15 gadiem, tika konstatēts AUC 38 μg.h/ml uz vienu 1 mg/kg devas vienību. Vidējais flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods svārstās robežās no 15 līdz 18 stundām, un sadalījuma tilpums pēc vairākkārtējām devām bija aptuveni 880 ml/kg. Augstāks flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods (aptuveni 24 stundas) tika konstatēts pēc vienreizējas devas. Tas ir salīdzināms ar flukonazola plazmas eliminācijas pusperiodu pēc vienreizējas devas 3 mg/kg iv ievadīšanas bērniem vecumā no 11 dienām līdz 11 mēnešiem. Izkliedes tilpums šajā vecuma grupā bija aptuveni 950 ml/kg.

Flukonazola lietošanā jaundzimušajiem pieredze ir ierobežota tikai ar farmakokinētiskiem pētījumiem priekšlaicīgi dzimušiem bērniem. 12 priekšlaicīgi jaundzimušajiem ar vidējo grūtniecības ilgumu apmēram 28 nedēļas vidējais vecums pirmās devas saņemšanas laikā bija 24 stundas (robežās no 9 - 36 stundām) un vidējais dzimšanas svars bija 0,9 kg (diapazons no 0,75 līdz 1,10 kg). Septiņiem pacientiem pabeidza protokolu; visas piecas flukonazola 6 mg/kg intravenozas infūzijas devas tika ievadītas ik pēc 72 stundām. Vidējais eliminācijas pusperiods bija 74 stundas (robežās 44-185) 1. dienā, kas ar laiku samazinājās vidēji līdz 53 (robežās 30-131) 7. dienā un 47 (robežās 27-68) 13. dienā. Zemlīknes (μg.h/ml) laukums 1.dienā bija 271 (robežās 173- 385) un palielinājās līdz vidējam lielumam 490 (robežās 292 -734) 7. dienā un samazinājās vidēji līdz 360 (robežās 167-566) 13.dienā. Izplatīšanās tilpums (ml/kg) bija 1183 (robežās 1070-1470) 1.dienā un ar laiku palielinājās vidēji līdz 1184 (robežās 510-2130) 7. dienā un 1328 (robežās 1040-1680) 13.dienā.

Farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem

Farmakokinētikas pētījums tika veikts 22 pacientiem, 65 gadus veciem vai vecākiem, kuri saņēma vienreizēju 50 mg iekšķīgu flukonazola devu. Desmit no šiem pacientiem vienlaikus saņēma diurētiskos līdzekļus. C_max bija 1,54 g/ml un notika 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Vidējais AUC bija 76,4 ±20,3 μg.h/ml, un vidējais eliminācijas pusperiods bija 46,2 stundas. Šie farmakokinētiskie dati ir augstāki nekā attiecīgie dati veseliem jauniem, brīvprātīgiem vīriešiem. Diurētisko līdzekļu vienlaikus lietošana būtiski neizmainīja AUC vai C_max. Turklāt kreatinīna klīrenss (74 ml/min), procentuālais ar urīnu neizmainītā veidā izvadīto zāļu daudzums (0-24 stundas, 22 %) un flukonazola nieru klīrenss (0,124 ml/min/kg) gados vecākiem cilvēkiem kopumā bija zemāks nekā jaunākiem brīvprātīgajiem. Tādējādi flukonazola dispozīcijas izmaiņas gados vecākiem cilvēkiem ir saistītas ar samazinātu nieru funkciju šai grupai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iedarbība neklīniskajos pētījumos tika novērota tikai pie ekspozīcijas, kas pārsniedza iedarbību uz cilvēku, norādot mazu saistību ar klīnisko lietošanu.

Kanceroģenēze

Flukonazols neuzrādīja iespējamu kancerogēnu iedarbību pelēm un žurkām, lietojot to iekšķīgi 24 mēnešus devās pa 2,5, 5 vai 10 mg/kg/dienā (aptuveni 27 reizes pārsniedzot ieteicamo devu cilvēkiem). Žurku tēviņiem, kas tika ārstēti ar 5 un 10 mg/kg/dienā, biežāk tika novērota hepatocelulāra adenoma.

Mutaģenēze

Flukonazols, ar vai bez metabolisma aktivācijas, bija negatīvs mutaģenēzes testos Salmonella typhimurium 4 celmiem un peļu limfomas L5178Y sistēmā. Citoģenēzes pētījumi in vivo (peļu kaulu smadzeņu šūnas pēc iekšķīgas flukonazola lietošanas) un in vitro (cilvēka limfocīti pēc flukonazola 1000 µg/ml iedarbības) neuzrādīja hromosomu mutācijas.

Reproduktīvā toksicitāte

Flukonazols neietekmē žurku tēviņu vai mātīšu auglību, ārstējot iekšķīgi ar dienas devu pa 5, 10 vai 20 mg/kg vai parenterāli ar dienas devu 5, 25 vai 75 mg/kg.

Iedarbība uz augli nebija, lietojot devās pa 5 vai 10 mg/kg; pastiprinātas augļa anatomiskās izmaiņas (kā papildus ribas, nieru bļodiņas dilatācija) un aizkavēta pārkaulošanās tika novērota pie 25 un 50 mg/kg un lielākām devām. Devās no 80 mg/kg līdz 320 mg/kg žurkām tika novērota pastiprināta embrioletalitāte un tādas augļa anomālijas, kā nelīdzenas ribas, aukslēju šķeltne un patoloģiska galvaskausa sejas daļas pārkaulošanās.

Dzemdību sākums tika nedaudz aizkavēts pie iekšķīgas devas 20 mg/kg, un dažām mātītēm tika novērotas grūtas vai ilgas dzemdības, ievadot zāles intravenozi devās pa 20 mg/kg un 40 mg/kg. Lietojot šādās devās, dzemdību traucējumi izpaudās ar nedaudz palielinātu nedzīvi dzimušo mazuļu skaitu un samazinātu jaundzimušo izdzīvošanu. Šāda iedarbība uz dzemdību iznākumu ir saistīta ar sugām raksturīgu estrogēnu - flukonazols lielās devās samazina tā daudzumu. Šādas hormonu izmaiņas netika novērotas ar flukonazolu ārstētām sievietēm (skatīt 5.1 apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Talks

Povidons (PVP K 30)

Kukurūzas ciete

Bezūdens laktoze

Želatīna kapsula

Želatīns

Titāna dioksīds (E 171)

Indigokarmīns (E 132)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija folijas un PVH blisteri, kas satur 1, 2 vai 4 kapsulas.

Viens blisteris ir iepakots salokāmā kartona kārbiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapest

Gyömrői út 19-21

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

01-0315

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 19. septembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 19. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 13-06-2019

PAGE 3PAGE

PAGE 1/ NUMPAGES 23