Fluconazole Olainfarm

Lejupielādēt zāļu aprakstu

EMBED Word.Picture.8

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fluconazole Olainfarm 150 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Aktīvā viela: flukonazols (Fluconazolum).

Katra kapsula satur 150 mg flukonazola.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 49,80 mg laktozes monohidrāta un 0,02 mg saulrieta dzeltenā (E 110). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Dzeltenas kapsulas Nr. 0, kas piepildītas ar baltu vai gandrīz baltu pulveri ar vieglu raksturīgu smaržu.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Fluconazole Olainfarm ir indicēts šādu sēnīšu infekciju ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Fluconazole Olainfarm ir indicēts pieaugušajiem

Kriptokoku meningīta ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kokcidioidomikozes ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Invazīvās kandidozes ārstēšanai.

Gļotādu kandidozes ārstēšanai, ieskaitot orofaringeālu, ezofageālu kandidozi, kandidūriju un hronisku ādas un gļotādu kandidozi.

Hroniskas mutes dobuma atrofiskas kandidozes ārstēšanai (saistīta ar zobu protēžu lietošanu), ja zobu higiēna un lokālā ārstēšana ir nepietiekama.

Vaginālās kandidozes ārstēšanai, akūta un hroniski recidivējoša forma, kad nav piemērota lokālā ārstēšana.

Kandidozā balanīta ārstēšanai, kad nav piemērota lokālā ārstēšana.

Ādas sēnīšu infekciju ārstēšanai, ieskaitot Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor un ādas kandidozi, kad tiek rekomendēta sistēmiskā terapija.

Tinea unguium (onihomikoze) ārstēšanai, ja nav piemērotas alternatīvas terapijas.

Fluconazole Olainfarm ir indicēts pieaugušajiem profilaksei šādos gadījumos

Pacientiem ar kriptokoku meningīta recidīvu, kuriem ir augsts atkārtošanās risks.

HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir augsts orofaringeālu vai ezofageālu kandidožu recidīvu gadījumu risks.

Profilaktiski, lai samazinātu vaginālās kandidozes recidīvu biežumu (4 vai vairāk epizodes gadā).

Kandidožu infekciju profilaksei pacientiem ar ilgstošu neitropēniju (piemēram, pacientiem ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām, kuri saņem ķīmijterapiju vai pacientiem, kuriem tiek veikta hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (skatīt 5.1. apakšpunktu)).

Fluconazole Olainfarm ir indicēts pusaudžiem vecumā no 12 līdz 17 gadiem (ieskaitot)

Fluconazole Olainfarm lieto gļotādu kandidozes (orofaringeālas, ezofageālas) ārstēšanai, invazīvas kandidozes un kriptokoku meningīta ārstēšanai, un sēnīšu infekciju profilaksei pacientiem ar nomāktu imunitāti. Fluconazole Olainfarm var lietot kā uzturošu terapiju bērniem, lai novērstu kriptokoku meningīta recidīvu, kuriem ir augsts atkārtošanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapiju var uzsākt, pirms ir iegūti mikoloģiskie rezultāti, kā arī citi laboratoriskie izmeklējumi. Kad rezultāti ir zināmi, terapija ir jāpieskaņo atbilstoši tiem.

Jāņem vērā ārstēšanas vadlīnijas par atbilstošu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Izvēloties devu, jāņem vērā sēnīšu infekcijas raksturs un smaguma pakāpe. Infekciju ārstēšana, kur nepieciešama daudzkārtēja zāļu lietošana, jāturpina līdz klīniskai un laboratoriskai sēnīšu infekcijas aktīvās stadijas izzušanai. Neadekvāts ārstēšanas ilgums var izraisīt aktīvās infekcijas recidīvu.

Pieaugušie

Indikācijas

Devas

Ārstēšanas ilgums

Cryptococcosis

- Kriptokoku meningīta ārstēšana

Piesātinošā deva: 400 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 200 mg līdz 400 mg dienā

Parasti vismaz 6 līdz 8 nedēļas. Dzīvību apdraudošu infekciju gadījumos dienas deva var tikt palielināta līdz 800 mg.

- Uzturošā terapija, lai novērstu kriptokoku izraisītu slimību recidīvus pacientiem ar paaugstinātu atkārtošanās risku

200 mg dienā

Ilgstoši pa 200 mg dienā

Coccidioidomycosis

200 mg līdz 400 mg

11 līdz 24 mēneši vai ilgāk, atkarībā no pacienta. Dažu infekciju, it īpaši meningeālo slimību gadījumos, var apsvērt dienas devu 800 mg.

Invazīvā kandidoze un citu sēnīšu infekcijas

Piesātinošā deva: 800 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 400 mg dienā

Kopumā ieteicamais kandidēmijas ārstēšanas ilgums ir 2 nedēļas pēc pirmajiem negatīvajiem asins kultūras rezultātiem un ar kandidēmiju saistīto simptomu un pazīmju atrisināšanos.

Gļotādu kandidozes ārstēšana

- Orofaringeāla kandidoze

Piesātinošā deva: 200 mg – 400 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 100 mg līdz 200 mg dienā

7 līdz 21 diena (līdz orofaringeālas kandidozes remisijai).

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju.

- Ezofageāla kandidoze

Piesātinošā deva: 200 mg – 400 mg 1. dienā

Uzturošā deva: 100 mg līdz 200 mg dienā

14 līdz 30 dienas (līdz ezofageālas kandidozes remisijai).

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju.

- Kandidūrija

200 mg līdz 400 mg dienā

7 līdz 21 diena.

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju.

- Hroniska atrofiska kandidoze

50 mg dienā

14 dienas

- Hroniska gļotādu kandidoze

50 mg līdz 100 mg dienā

Līdz 28 dienām.

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar smagām infekcijām vai nopietni traucētu imunitāti un infekciju.

Gļotādu kandidozes recidīvu profilakse ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir augsts recidīvu attīstīšanās risks

- Orofaringeāla kandidoze

100 mg līdz 200 mg dienā vai 200 mg 3 reizes nedēļā

Ilgstoši pacientiem ar hronisku imūnsupresiju

- Ezofageāla kandidoze

100 mg līdz 200 mg dienā vai 200 mg 3 reizes nedēļā

Ilgstoši pacientiem ar hronisku imūnsupresiju

Ģenitāliju kandidoze

- Akūta vagināla kandidoze

- Kandidozs balanīts

150 mg

Vienreizēja deva

- Vaginālās kandidozes recidīvu profilakse un ārstēšana (4 un vairāk epizodes gadā).

150 mg katru trešo dienu, kopā 3 devas (1., 4. un 7. dienā), kam seko uzturošā deva 150 mg vienreiz nedēļā.

Uzturošā deva: 6 mēneši

Dermatomikožu ārstēšana

- tinea pedis

- tinea corporis

- tinea cruris

- candida infekcijas

150 mg vienreiz nedēļā vai 50 mg vienreiz dienā

2 līdz 4 nedēļas, tinea pedis ārstēšana var ilgt līdz 6 nedēļām

- tinea versicolor

300 mg līdz 400 mg vienreiz nedēļā

1 līdz 3 nedēļas

50 mg vienreiz dienā

2 līdz 4 nedēļas

- tinea unguium (onychomycosis)

150 mg vienreiz nedēļā

Ārstēšana jāturpina, līdz inficētais nags ir nomainījies (tā vietā ir izaudzis neinficēts nags). Roku un kāju pirkstu nagu atjaunošanās normāli notiek attiecīgi 3‑6 un 6‑12 mēnešu laikā. Tomēr augšanas ātrums ir individuāli atšķirīgs un atkarīgs arī no vecuma. Dažreiz pēc ilgstošu hronisku infekciju veiksmīgas ārstēšanas nagu forma var būt izkropļota.

Candida infekciju profilakse pacientiem ar ilgstošu neitropēniju

200 mg līdz 400 mg

Terapija jāuzsāk vairākas dienas pirms paredzamās neitropēnijas sākuma un jāturpina vēl 7 dienas pēc neitrofīlu skaita atjaunošanās virs 1000/mm³.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Deva jāpielāgo atbilstoši nieru darbībai (skatīt „Pacienti ar nieru darbības traucējumiem”).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Lietojot vienreizēji, devas korekcija nav nepieciešama. Lietojot flukonazolu atkārtoti, pacientiem (ieskaitot pediatrisko populāciju) ar nieru funkciju traucējumiem jāsaņem sākuma deva no 50 mg līdz 400 mg, atkarībā no indikācijai ieteicamās dienas devas. Pēc sākotnējās piesātinošās devas dienas deva (atbilstoši indikācijai) jāmaina atkarībā no kreatinīna klīrensa, kā norādīts tabulā:

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Procenti no ieteicamās devas daudzuma

>50

100 %

≤50 (bez dialīzes)

50 %

Regulāra dialīze

100 % pēc katras dialīzes

Pacientiem, kuriem veic dialīzi regulāri, jāsaņem 100 % no ieteicamās devas pēc katras dialīzes. Dienās, kad neveic dialīzi, pacientiem jāsaņem samazināta deva, ņemot vērā kreatinīna klīrensu.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Ir pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ flukonazols piesardzīgi jānozīmē pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskā populācijā nedrīkst pārsniegt maksimālo dienas devu 400 mg.

Tāpat kā līdzīgām infekcijām pieaugušajiem terapijas ilgums ir atkarīgs no klīniskās un mikoloģiskās atbildes. Fluconazole Olainfarm tiek lietots kā vienreizēja dienas deva.

Lietošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem skatīt sadaļā „Pacienti ar nieru darbības traucējumiem”.

Flukonazola farmakokinētika pediatriskiem pacientiem ar nieru mazspēju nav pētīta.

Pusaudži vecumā no 12 līdz 17 gadiem (ieskaitot)

Fluconazole Olainfarm 150 mg cietās kapsulas nozīmē atkarībā no ķermeņa masas un attīstības atbilstoši vecumam, apsverot bērna spējas norīt zāles un iespējamo aspirācijas risku,

un izvēloties piemērotu zāļu formu. Ārstam jāizvērtē, kuras devas (pieaugušo vai bērnu) ir visatbilstošākās. Klīniskie dati uzrāda, ka bērniem ir augstāks flukonazola klīrenss, salīdzinot ar novērotajiem pieaugušajiem. 100, 200 un 400 mg deva pieaugušajiem atbilst devai 3, 6 un 12 mg/kg, lai sasniegtu salīdzināmu sistēmisko iedarbību.

Indikācija

Devas

Rekomendācijas

- Gļotādu kandidoze

Sākuma deva: 6 mg/kg

Uzturošā deva: 3 mg/kg dienā

Sākuma devu var izmantot pirmajā dienā, lai ātrāk sasniegtu vienmērīgu koncentrāciju

- Invazīvās kandidozes

- Kriptokoku meningīts

Deva: 6 līdz 12 mg/kg dienā

Atkarībā no slimības smaguma pakāpes

Uzturošā terapija kriptokoku meningīta recidīvu profilaksei bērniem, kuriem ir augsts atkārtošanās risks

Deva: 6 mg/kg dienā

Atkarībā no slimības smaguma pakāpes

- Candida izraisītu infekciju profilaksei pacientiem ar novājinātu imunitāti

Deva: 3 līdz 12 mg/kg dienā

Atkarībā no izraisītās neitropēnijas pakāpes un ilguma (skatīt devas pieaugušajiem)

Dzimumorgānu kandidožu indikācijām drošums un efektivitāte pediatriskā populācijā vēl nav noskaidrota.

Pašlaik pieejamie dati par drošumu citām pediatriskām indikācijām aprakstīti 4.8. apakšpunktā.

Ja pusaudžiem (no 12 līdz 17 gadiem (ieskaitot)) ir īpaši noteikta dzimumorgānu kandidožu ārstēšana, tad devas būs tādas pašas kā pieaugušajiem.

Bērni vecumā līdz 12 gadiem

Fluconazole Olainfarm 150 mg cietās kapsulas nav piemērotas lietošanai bērniem līdz 12 gadu vecumam. Šai vecuma grupai ir pieejamas citas flukonazolu saturošas zāļu formas.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens, neatkarīgi no ēdienreizēm. Zāles ieteicams lietot vienā un tajā pašā dienas laikā (no rīta vai vakarā).

Fluconazole Olainfarm 150 mg cietās kapsulas nav piemērotas visām norādītajām indikācijām flukonazola devas vienā kapsulā dēļ. Ja norādītā deva neatbilst zāļu devai 150 mg, jālieto citas flukonazolu saturošas zāles ar nepieciešamo aktīvās vielas daudzumu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, pret radniecīgiem azola savienojumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga terfenadīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri saņem Fluconazole Olainfarm atkārtotās devās 400 mg dienā un vairāk, pamatojoties uz pētījumu rezultātiem par atkārtotu devu mijiedarbību. Pacienti, kuri ārstējas ar flukonazolu, nedrīkst vienlaicīgi lietot citas zāles, kas pagarina QT intervālu un tiek metabolizētas ar enzīma P450 (CYP) 3A4 palīdzību, kā cisaprīdu, astemizolu, pimozīdu, hinidīnu un eritromicīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tinea capitis

Ir pētījumi par flukonazola lietošanu tinea capitis gadījumos bērniem. Tika pierādīts, ka flukonazols nav pārāks par grizeofulvīnu, un vispārējā efektivitāte bija mazāka par 20 %. Tāpēc Fluconazole Olainfarm nevajadzētu lietot tinea capitis ārstēšanai.

Kriptokokoze

Par flukonazola efektivitāti kriptokokozes, kas ir radusies citās vietās (piemēram, plaušu un ādas kriptokokoze), ārstēšanā, pierādījumi ir ierobežoti, kas traucē izstrādāt devu rekomendācijas.

Dziļas endēmiskas mikozes

Pierādījumi par flukonazola efektivitāti, ārstējot endēmisko mikožu citas formas, piemēram, paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous  sporotrichosis un histoplasmosis, ir ierobežoti, kas traucē izstrādāt devu rekomendācijas.

Nieru un urīnizvades sistēma

Fluconazole Olainfarm piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Virsnieru mazspēja

Ir zināms, ka ketokonazols izraisa virsnieru mazspēju, un tas var būt, kaut arī reti novērots, attiecināms arī uz flukonazolu.

Virsnieru mazspēja, kas saistīta ar vienlaicīgu prednizona lietošanu, ir aprakstīta 4.5. apakšpunktā „Flukonazola ietekme uz citām zālēm”.

Aknu un žults izvades sistēma

Fluconazole Olainfarm piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi.

Ar flukonazola lietošanu retos gadījumos saista toksisku aknu bojājumu, ieskaitot letālus gadījumus, galvenokārt pacientiem ar smagām pamatslimībām. Gadījumos, kad flukonazola lietošana saistīta ar hepatotoksicitāti, nebija nepārprotamas saistības ar dienas devu, terapijas ilgumu, pacienta dzimumu vai vecumu. Flukonazola hepatotoksicitāte parasti ir atgriezeniska, pārtraucot terapiju.

Pacienti, kuriem flukonazola lietošanas laikā rodas izmaiņas aknu funkciju testos, rūpīgi jāuzrauga, lai pārliecinātos, vai neattīstās nopietni aknu bojājumi. Pacients jābrīdina par simptomiem, kas var smagi ietekmēt aknu darbību (it sevišķi, astēnija, anoreksija, pastāvīgi slikta dūša, vemšana un dzelte). Tādā gadījumā ārstēšana ar flukonazolu jāpārtrauc nekavējoties, un pacientam jākonsultējas ar ārstu.

Kardiovaskulārā sistēma

Daži azoli, ieskaitot flukonazolu, tiek saistīti ar QT intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG). Novērojumos zāļu pēcreģistrācijas uzraudzības periodā pacientiem, kuri saņēmuši flukonazolu, ļoti reti bijuši QT pagarinājuma un torsade de pointes gadījumi. Šie ziņojumi ietvēra ļoti slimus pacientus ar vairākiem blakus riska faktoriem, tādiem kā strukturāla sirds slimība, elektrolītu disbalanss un vienlaicīgi lietotas zāles, kas varētu būt kā veicinošs faktors.

Fluconazole Olainfarm piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir šādi iespējami proaritmiski stāvokļi. Vienlaikus lietošana ar citām zālēm, kas pagarina QT intervālu un kuras metabolizē citohroms P450 (CYP) 3A4, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Halofantrīns

Halofantrīns ieteicamās terapeitiskās devās pagarina QTc intervālu, un tas ir CYP3A4 substrāts. Flukonazola un halofantrīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Lietojot flukonazolu, pacientiem reti attīstās eksfoliatīvas ādas izmaiņas, tādas kā Stīvensa‑Džonsona sindroms un toksiska epidermāla nekrolīze. AIDS slimnieki ir vairāk predisponēti smagām ādas reakcijām uz daudziem medicīniskiem produktiem. Ja pacientiem, kuriem ar flukonazolu ārstē virspusējās sēnīšu infekcijas, veidojas izsitumi, turpmākā terapija ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja, ārstējot invazīvu vai sistēmisku sēnīšu infekciju, parādās izsitumi uz ādas, pacients rūpīgi jānovēro un ārstēšana jāpārtrauc, ja attīstās bullozs ādas bojājums vai multiforma eritēma.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos novērota anafilakse (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citohroms P450

Flukonazols ir spēcīgs CYP2C9 inhibitors un mērens CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī CYP2C19 inhibitors. Jānovēro pacienti, kuri ārstējas ar Fluconazole Olainfarm un vienlaicīgi lieto zāles ar mazu terapeitiskās darbības platumu un kuras tiek metabolizētas ar CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Terfenadīns

Vienlaikus flukonazola lietošana devās, kas ir zemākas par 400 mg dienā, kopā ar terfenadīnu ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Katra Fluconazole Olainfarm 150 mg cietā kapsula satur 49,80 mg laktozes monohidrāta. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes‑galaktozes malabsorbciju.

Cietās kapsulas sastāvā ir krāsviela saulrieta dzeltenais (E 110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Sekojošu zāļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Cisaprīds: ir bijuši ziņojumi par sirdsdarbības traucējumiem, ieskaitot torsade de pointes, pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja flukonazolu un cisaprīdu. Kontrolētā pētījumā novērots, ka vienlaicīga flukonazola lietošana 200 mg reizi dienā un cisaprīda lietošana 20 mg četras reizes dienā izraisīja būtisku cisaprīda līmeņa pieaugumu plazmā un QTc intervāla pagarināšanos. Flukonazola lietošana vienlaicīgi ar cisaprīdu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Terfenadīns: tā kā konstatēti smagi sirds ritma traucējumi, kas saistīti ar QTc intervāla pagarināšanos pacientiem, kuri vienlaikus saņēmuši terfenadīnu un azola tipa pretsēnīšu līdzekļus, tika veikti mijiedarbības pētījumi. Vienā pētījumā, lietojot flukonazolu 200 mg dienā, netika pierādīta QTc intervāla pagarināšanās. Citā pētījumā, lietojot flukonazolu 400 mg un 800 mg dienā, tika pierādīts, ka, lietojot flukonazolu 400 mg dienā un vairāk vienlaicīgi ar terfenadīnu, ievērojami paaugstinās terfenadīna līmenis plazmā. Flukonazola lietošana devā 400 mg vai vairāk vienlaikus ar terfenadīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot flukonazolu devā, kas mazāka par 400 mg dienā, vienlaikus ar terfenadīnu, pacienta stāvoklis rūpīgi jānovēro.

Astemizols: flukonazola un astemizola vienlaikus lietošana var samazināt astemizola klīrensu. Astemizola koncentrācijas pieaugums plazmā var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un reti – torsade de pointes rašanos. Flukonazola un astemizola vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pimozīds: lai gan in vitro vai in vivo nav pētīts, flukonazola lietošana kopā ar pimozīdu var kavēt pimozīda metabolismu. Rezultātā paaugstinātā pimozīda koncentrācija var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un reti – torsade de pointes rašanos. Flukonazola un pimozīda vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hinidīns: lai gan in vitro vai in vivo nav pētīts, flukonazola lietošana kopā ar hinidīnu var kavēt hinidīna metabolismu. Rezultātā paaugstinātā hinidīna koncentrācija var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un reti – torsade de pointes rašanos. Flukonazola un hinidīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eritromicīns: flukonazola un eritromicīna vienlaikus lietošana var potenciāli paaugstināt kardiotoksicitātes risku (QT intervāla pagarināšanās, torsade de pointes) un ar to saistīto pēkšņas nāves risku. Flukonazola un eritromicīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sekojošu zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Halofantrīns: flukonazols var paaugstināt halofantrīna līmeni plazmā, jo tam ir inhibējoša iedarbība uz CYP3A4. Flukonazola un halofantrīna vienlaikus lietošana var potenciāli paaugstināt kardiotoksicitātes risku (QT intervāla pagarināšanās, torsade de pointes) un ar to saistīto pēkšņas nāves risku. No šādas kombinācijas jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Amiodarons: flukonazola un amiodarona vienlaikus lietošana var izraisīt QT intervāla pagarināšanos. Tādēļ abu zāļu kombinēšanas gadījumā jāievēro piesardzība, īpaši, ja tiek lietotas lielas flukonazola devas (800 mg).

Sekojošu zāļu vienlaicīga lietošana prasa piesardzību un devas pielāgošanu

Citu zāļu ietekme uz flukonazolu

Rifampicīns: flukonazola un rifampicīna vienlaikus lietošana samazina flukonazola AUC par 25 % un plazmas izdalīšanās pusperiodu par 20 %. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto rifampicīnu, būtu jāapsver flukonazola devas palielināšana.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka tad, kad perorāli lieto flukonazolu vienlaikus ar pārtiku, cimetidīnu, antacīdiem vai pēc kopējās ķermeņa apstarošanas pie kaulu smadzeņu transplantācijas, netika novēroti klīniski nozīmīgi flukonazola uzsūkšanās traucējumi.

Hidrohlortiazīds: farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem atkārtotu devu hidrohlortiazīda vienlaikus lietošana izraisīja flukonazola koncentrācijas plazmā paaugstināšanos par 40 %. Šīs novērotās ietekmes rezultātā nav nepieciešams izmainīt flukonazola devas pacientiem, kuri vienlaikus saņem diurētiskos līdzekļus.

Flukonazola ietekme uz citām zālēm

Flukonazols ir spēcīgs citohroma P450 (CYP) izoenzīma 2C9 inhibitors un mērens CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī izoenzīma CYP2C19 inhibitors. Bez novērotās/dokumentētās mijiedarbības, kas aprakstīta tālāk, pastāv risks, ka plazmā var pieaugt arī citu, CYP2C9 un CYP3A4 metabolizēto savienojumu koncentrācija, ja tos lieto līdztekus flukonazolam. Tādēļ jābūt piesardzīgiem, izmantojot šādas kombinācijas, un pacienti rūpīgi jānovēro. Flukonazola garā eliminācijas pusperioda dēļ enzīmus inhibējošais flukonazola efekts saglabājas vēl 4‑5 dienas pēc tam, kad pārtraukta flukonazola lietošana (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Alfentanils: flukonazola (400 mg) un alfentanila (intravenozi 20 µg/kg) vienlaikus lietošanas laikā veseliem brīvprātīgajiem alfentanila AUC₁₀ palielinājās 2 reizes, iespējamais mehānisms ir CYP3A4 inhibīcija. Var būt nepieciešama alfentanila devas pielāgošana.

Amitriptilīns, nortriptilīns: flukonazols pastiprina amitriptilīna un nortriptilīna efektu. Būtu jānosaka 5‑nortriptilīna un/vai S‑amitriptilīna līmenis, sākot kombinētu terapiju, un vienu nedēļu pēc tam. Ja nepieciešams, jāpielāgo amitriptilīna/nortriptilīna deva.

Amfotericīns B: līdztekus ievadot flukonazolu un amfotericīnu B inficētām normālām pelēm un pelēm ar imūnsupresiju, sistēmiskas C. albicans infekcijas gadījumā iegūts neliels papildu pretsēnīšu efekts, intrakraniālas Criptococcus neoformans infekcijas gadījumā mijiedarbība netika konstatēta, bet sistēmiskas A. fumigatus infekcijas gadījumā novērots abu zāļu antagonisms. Šajos pētījumos iegūto datu klīniskā nozīme nav zināma.

Antikoagulanti: pēcreģistrācijas pētījumu laikā iegūtās ziņas liecina, ka, tāpat kā citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu gadījumā, lietojot flukonazolu vienlaicīgi ar varfarīnu, pagarinātā protrombīna laika dēļ novērotas asiņošanas (zilumi, asiņošana no deguna, asiņošana no kuņģa‑zarnu trakta, hematūrija un melēna). Flukonazola un varfarīna vienlaicīgas lietošanas laikā protrombīna laiks bija pagarināts līdz 2 reizēm, iespējams, varfarīna metabolisma inhibīcijas ar CYP2C9 starpniecību dēļ. Pacientiem, kuri saņem kumarīna tipa vai indanediona antikoagulantus vienlaicīgi ar flukonazolu, rūpīgi jāseko protrombīna laikam. Var būt nepieciešama antikoagulanta devas pielāgošana.

Benzodiazepīni (īsas darbības), piemēram, midazolāms, triazolāms: lietojot iekšķīgi kopā ar midazolāmu, flukonazols būtiski paaugstina midazolāma koncentrāciju un psihomotoros efektus. Vienlaicīga 200 mg flukonazola un 7,5 mg midazolāma lietošana perorāli palielināja midazolāma AUC un attiecīgi eliminācijas pusperiodu 3,7 reizes un 2,2 reizes. Vienlaicīga 200 mg flukonazola un 0,25 mg triazolāma lietošana perorāli dienā palielināja triazolāma AUC un attiecīgi eliminācijas pusperiodu 4,4 reizes un 2,3 reizes. Ir novērota triazolāma pastiprināta un ilgstoša ietekme, ja vienlaicīgi lieto flukonazolu. Ja ar flukonazolu ārstētiem pacientiem nepieciešams vienlaicīgi lietot benzodiazepīnus, tad jāapsver iespēja samazināt benzodiazepīnu devu, un pacienti atbilstoši jānovēro.

Karbamazepīns: flukonazols inhibē karbamazepīna metabolismu, un novērots, ka karbamazepīna koncentrācija serumā pieaug par 30 %. Pastāv karbamazepīna toksicitātes risks. Var būt nepieciešama karbamazepīna devas pielāgošana, vadoties pēc koncentrācijas mērījumiem/efekta.

Kalcija kanālu blokatori: dažus kalcija kanālu antagonistus (nifedipīnu, isradipīnu, amlodipīnu, verapamilu un felodipīnu) metabolizē CYP3A4. Flukonazolam piemīt spēja paaugstināt kalcija kanālu antagonistu sistēmisko iedarbību. Ieteicams bieži pārbaudīt, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.

Celekoksibs: vienlaikus lietojot flukonazolu (200 mg dienā) un celekoksibu (200 mg), celekoksiba C_max un AUC pieauga attiecīgi par 68 % un 134 %. Ja kombinē celekoksibu ar flukonazolu, var būt nepieciešama uz pusi mazāka celekoksiba deva.

Ciklofosfamīds: vienlaikus ārstējoties ar ciklofosfamīdu un flukonazolu, paaugstinās bilirubīna un kreatinīna līmenis serumā. Šādu kombināciju var izmantot, ja pievērš uzmanību bilirubīna un kreatinīna līmeņa pieauguma iespējai.

Fentanils: ziņots par vienu nāves gadījumu fentanila intoksikācijas dēļ, kas, iespējams, radies fentanila un flukonazola mijiedarbības rezultātā. Turklāt tika pierādīts veseliem brīvprātīgajiem, ka flukonazols būtiski aizkavēja fentanila elimināciju. Paaugstinātā fentanila koncentrācija var izraisīt elpošanas nomākumu. Tāpēc pacientus nepieciešams rūpīgi novērot iespējamā elpošanas nomākuma riska dēļ. Var būt nepieciešama fentanila devas pielāgošana.

HMG CoA reduktāzes inhibitori: ja flukonazolu lieto vienlaicīgi ar HMG CoA reduktāzes inhibitoriem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību, piemēram, atorvastatīnu vai simvastatīnu, vai ar CYP2C9 starpniecību, piemēram, fluvastatīnu, pieaug miopātijas un rabdomiolīzes risks. Ja ir nepieciešama kombinēta terapija, jāseko, vai pacientam neparādās miopātijas un rabdomiolīzes simptomi, un jākontrolē kreatinīnkināzes līmenis. Ja ievērojami pieaug kreatinīnkināzes līmenis vai tiek diagnosticēta miopātija/rabdomiolīze, vai rodas aizdomas par miopātiju/rabdomiolīzi, jāpārtrauc HMG CoA reduktāzes inhibitoru lietošana.

Imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, everolims, sirolims un takrolims):

Ciklosporīns: flukonazols ievērojami paaugstina ciklosporīna koncentrāciju un AUC. Vienlaicīga 200 mg/dienā flukonazola un ciklosporīna (2,7 mg/kg/dienā) lietošana palielināja ciklosporīna AUC 1,8 reizes. Šo zāļu kombināciju var lietot, samazinot ciklosporīna devu atkarībā no ciklosporīna koncentrācijas.

Everolims: lai arī nav in vivo un in vitro pētījumu, flukonazols var palielināt everolima koncentrāciju serumā caur CYP3A4 inhibīciju.

Sirolims: flukonazols palielina sirolima koncentrāciju plazmā, ko saista ar inhibējošo ietekmi uz sirolima metabolismu ar CYP3A4 un P glikoproteīnu starpniecību. Šos līdzekļus var kombinēt, pielāgojot sirolima devu atkarībā no sirolima efekta/koncentrācijas.

Takrolims: flukonazols var paaugstināt iekšķīgi lietotā takrolima koncentrāciju serumā līdz pat 5 reizēm, jo tas inhibē CYP3A4 mediēto takrolima metabolismu zarnās. Ievadot takrolimu intravenozi, būtiskas farmakokinētiskas pārmaiņas nav novērotas. Paaugstinātam takrolima līmenim var būt nefrotoksiska ietekme. Lietojot takrolimu iekšķīgi, deva jāsamazina atkarībā no takrolima koncentrācijas.

Losartāns: flukonazols inhibē losartāna pārvēršanos tā aktīvajā metabolītā (E‑31 74), kurš nodrošina lielāko daļu antagonistiskā efekta attiecībā pret angiotensīna II receptoriem, kāds rodas ārstēšanās laikā ar losartānu. Pacientiem bieži jākontrolē asinsspiediens.

Metadons: flukonazols var paaugstināt metadona koncentrāciju serumā. Var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: lietojot flurbiprofēnu kopā ar flukonazolu, flurbiprofēna C_max un AUC bija attiecīgi par 23 % un 81 % augstāki nekā tad, ja flurbiprofēns tika lietots viens pats. Tāpat, ja flukonazols tika lietots kopā ar racēmisku ibuprofēnu (400 mg), farmakoloģiski aktīvā izomēra [S‑(+)‑ibuprofēna] gadījumā C_max un AUC bija attiecīgi par 15 % un 82 % lielāki nekā tad, ja lietots tikai racēmiskais ibuprofēns viens pats.

Lai gan nav detalizētu pētījumu, ir ziņas, ka flukonazolam piemīt spēja paaugstināt citu CYP2C9 metabolizēto NPL (piemēram, naproksēna, lornoksikāma, meloksikāma, diklofenaka) sistēmisko ekspozīciju. Tiek ieteikts sekot, vai nerodas nevēlamas blakusparādības un NPL toksicitātes pazīmes. Var būt nepieciešama NPL devas pielāgošana.

Fenitoīns: flukonazols inhibē fenitoīna metabolismu aknās. Atkārtota, vienlaicīga 200 mg flukonazola un 250 mg fenitoīna lietošana intravenozi izraisa palielinātu AUC₂₄ par 75 % un C_min par 128 %. Ja nepieciešama kombinēta šo zāļu lietošana, jākontrolē fenitoīna koncentrācija serumā, lai izvairītos no fenitoīna toksicitātes.

Prednizons: ir ziņots par gadījumu, kad pacientam ar transplantētām aknām, kurš lietoja prednizonu, pārtraucot trīs mēnešus ilgu ārstēšanu ar flukonazolu, attīstījās akūta virsnieru garozas mazspēja. Jādomā, ka flukonazola terapijas pārtraukšana izraisījusi pastiprinātu CYP3A4 aktivitāti, rezultātā pieaudzis prednizona metabolisms. Pacienti, kuri ilgstoši ārstējas ar flukonazolu un prednizonu, pēc flukonazola terapijas izbeigšanas uzmanīgi jānovēro, vai nerodas virsnieru garozas mazspējas pazīmes.

Rifabutīns: flukonazols paaugstina rifabutīna koncentrāciju serumā, izraisot līdz pat 80 % lielu rifabutīna AUC pieaugumu. Ir bijuši ziņojumi par uveītu pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja flukonazolu un rifabutīnu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem rifabutīnu un flukonazolu, ir rūpīgi jānovēro rifabutīna toksicitātes simptomi.

Sahinavīrs: flukonazols, inhibējot CYP3A4 un P glikoproteīna mediēto sahinavīra metabolismu aknās, palielina sahinavīra AUC un C_max attiecīgi par aptuveni 50 % un 55 %. Mijiedarbība ar sahinavīru/ritonavīru nav pētīta un varētu būt izteiktāka. Var būt nepieciešama sahinavīra devas pielāgošana.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi: flukonazols paaugstina perorālo sulfonilurīnvielas atvasinājumu (hlorpropamīds, glibenklamīds, glipizīds, tolbutamīds) plazmas eliminācijas pusperiodu veseliem brīvprātīgajiem. Lietojot flukonazolu kopā ar perorāliem hipoglikemizējošiem līdzekļiem, jāseko glikozes līmenim asinīs un atbilstoši jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājumu deva.

Teofilīns: placebo kontrolētā mijiedarbības pētījumā novērots, ka flukonazola lietošana pa 200 mg 14 dienas ilgi izraisīja teofilīna klīrensa samazināšanos plazmā vidēji par 18 %. Pacienti, kuri lieto teofilīnu lielās devās vai kuriem citādi ir paaugstināts teofilīna toksicitātes risks, lietojot flukonazolu, rūpīgi jānovēro, lai agrīni diagnosticētu teofilīna intoksikācijas simptomus. Ja toksicitātes simptomi attīstās, ir jāmaina terapija.

Vinca alkaloīdi: kaut nav pētīts, flukonazols var paaugstināt Vinca alkaloīdu (piemēram, vinkristīna un vinblastīna) līmeni plazmā un izraisīt neirotoksiskus efektus, ko saista ar inhibējošo ietekmi uz CYP3A4.

A vitamīns: saņemts ziņojums par vienu gadījumu, kad pacientam, lietojot kombinētu terapiju ar allo‑trans‑retinoīdskābi (A vitamīna skābes forma) un flukonazolu, attīstījušās ar CNS saistītas nevēlamas blakusparādības cerebrāla pseidotumora veidā, kas izzuda pēc tam, kad tika pārtraukta flukonazola terapija. Šādu kombināciju var izmantot, taču jāņem vērā ar CNS saistītu nevēlamo blakusparādību rašanās iespēja.

Vorikonazols (CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors): vienlaicīgi lietojot vorikonazolu (400 mg ik pēc 12 h vienu dienu, tad 200 mg ik pēc 12 h 2,5 dienas) un flukonazolu perorāli (400 mg pirmajā dienā, tad 200 mg ik pēc 24 h 4 dienas), 8 veseliem vīriešiem radās palielināts C_max un vorikonazola AUCτ par vidēji 57 % (90 % TI: 20 %, 107 %) un 79 % (90 % TI: 40 %, 128 %). Nav pierādīta mazāku devu un/vai vorikonazola un flukonazola frekvence, kas likvidētu šo ietekmi. Ja vorikonazols tiek lietots secīgi pēc flukonazola, tad sakarā ar nevēlamām blakusparādībām, ir nepieciešama vorikonazola uzraudzība.

Zidovudīns: flukonazols palielina zidovudīna C_max un AUC attiecīgi par 84 % un 74 %, jo iekšķīgi lietotā zidovudīna klīrenss krītas par aptuveni 45 %. Lietojot kopā ar flukonazolu, arī zidovudīna eliminācijas pusperiods pagarinās par aptuveni 128 %. Pacienti, kuri vienlaicīgi saņem zidovudīnu un flukonazolu, rūpīgi jānovēro, vai neattīstās ar zidovudīnu saistītas blakusparādības. Var būt nepieciešama zidovudīna devas pielāgošana.

Azitromicīns: atklātā, randomizētā, trīskārši krusteniskā pētījumā 18 veseliem brīvprātīgajiem novērtēja 1200 mg iekšķīgi lietota azitromicīna vienreizējas devas iedarbību uz 800 mg iekšķīgi lietota flukonazola vienreizējas devas farmakokinētiku, kā arī flukonazola ietekmi uz azitromicīna farmakokinētiku. Nebija būtiskas farmakokinētiskas mijiedarbības starp flukonazolu un azitromicīnu.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi: perorāla kombinēta hormonāla kontraceptīvā līdzekļa un daudzkārtēja flukonazola lietošana tika pētīta 2 farmakokinētiskos pētījumos. Pētījumā, lietojot 50 mg flukonazola, netika novērota būtiska ietekme uz hormonu līmeni, taču, lietojot zāles pa 200 mg dienā, novēroja AUC pieaugumu etinilestradiolam par 40 % un levonorgestrelam par 24 %. Tas liecina, ka daudzkārtēja flukonazola lietošana minētajās devās nevarētu ietekmēt perorālā kombinētā pretapaugļošanās līdzekļa efektivitāti.

Ivakaftors: vienlaikus lietojot ivakaftoru, cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulētāja (CFTR) pastiprinātāju, ivakaftora iedarbība pastiprinājās trīskārtīgi, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbība – 1,9 reizes. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, ivakaftora devu ieteicams samazināt līdz 150 mg vienreiz dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Novērošanas pētījumā tika konstatēts paaugstināts spontānā aborta risks sievietēm, kuras ārstētas ar flukonazolu grūtniecības pirmajā trimestrī.

Ir bijuši ziņojumi par multiplām iedzimtām anomālijām zīdaiņiem (tai skaitā brahicefāliju, ausu displāziju, milzu priekšējo avotiņu, augšstilba kaula deformāciju un radiohumerālu sinostozi), kuru mātēm 3 vai vairāk mēnešus ārstēja kokcidioidomikozi ar lielām (400‑800 mg/dienā) flukonazola devām. Saistība starp flukonazola lietošanu un šīm patoloģijām nav skaidra.

Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Flukonazolu parastajās devās un īstermiņa terapijā nedrīkst nozīmēt grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Flukonazolu lielās devās un/vai ilgstošā terapijā grūtniecības laikā drīkst nozīmēt tikai potenciāli dzīvību apdraudošu infekciju gadījumā.

Barošana ar krūti

Flukonazols mātes pienā nonāk mazākā koncentrācijā nekā plazmā. Bērna barošanu ar krūti var turpināt pēc vienreizējas 200 mg vai mazākas flukonazola standarta devas. Bērna barošana ar krūti nav ieteicama pēc atkārtotas vai lielākas flukonazola devas lietošanas.

Fertilitāte

Flukonazols neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu Fluconazole Olainfarm ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni vai krampjiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Fluconazole Olainfarm lietošanas laikā un šo simptomu gadījumā jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk (>1/10) ziņotās blakusparādības ir galvassāpes, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs un izsitumi.

Flukonazola terapijas laikā novērotas un ziņotas turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības ar šādu sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija, neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta apetīte

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija,

hipokaliēmija

Psihiskie traucējumi

Miegainība, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Krampji,

parestēzija,

reibonis, izmainīta garšas sajūta

Trīce

Ausu un labirinta bojājumi

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Torsade de pointes (skatīt 4.4. apakšpunktu), pagarināts QT intervāls (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, vemšana, caureja, slikta dūša

Aizcietējums, dispepsija, meteorisms, sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīn-aminotransferāzes līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), paaugstināts aspartāt-aminotransferāzes līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Holestāze (skatīt 4.4. apakšpunktu), dzelte (skatīt 4.4. apakšpunktu), paaugstināts bilirubīna līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatocelulāra nekroze (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatocelulārs bojājums (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Medikamentozi izsitumi* (skatīt 4.4. apakšpunktu), nātrene (skatīt 4.4. apakšpunktu), nieze, pastiprināta svīšana

Toksiska epidermāla nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu), Stīvensa‑Džonsona sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu), akūta vispārēja eksantematoza pustuloze (skatīt 4.4. apakšpunktu), eksfoliatīvs dermatīts, angioneirotiskā tūska, sejas tūska, alopēcija

Skeleta‑muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, savārgums, nespēks, drudzis

* ieskaitot fiksētus ar zāļu lietošanu saistītus izsitumus

Pediatriskā populācija

Pediatrisku klīnisko pētījumu laikā, izņemot indikāciju „ģenitāliju kandidoze”, novērotās blakusparādības un laboratoriskās novirzes, kā arī to biežums būtiski neatšķīrās no novērotā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ir ziņots par flukonazola pārdozēšanas gadījumiem, kas izpaudās ar halucinācijām un paranoīdu uzvedību vienlaicīgi.

Zāļu pārdozēšanas gadījumā jāapsver simptomātiska ārstēšana (ja nepieciešams, veicot palīgpasākumus un kuņģa skalošanu).

Tā kā flukonazols izdalās galvenokārt ar urīnu, forsēta diurēze var paātrināt zāļu elimināciju. Pēc trīs stundu hemodialīzes flukonazola koncentrācija plazmā samazinās par aptuveni 50 %.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretsēnīšu līdzekļi, triazola atvasinājumi,

ATĶ kods: J02AC01

Darbības mehānisms

Flukonazols ir triazola pretsēnīšu līdzeklis. Tā galvenais darbības veids ir ar sēnīšu citohroma P450 inhibīcijas starpniecību 14 alfa‑lanosterīna demetilēšana, kas ir būtisks solis sēnīšu ergosterola biosintēzē. 14 alfa‑metil sterīnu uzkrāšana korelē ar turpmāko ergosterola zaudēšanu sēnīšu šūnu membrānā, un var būt atbildīga par flukonazola pretsēnīšu aktivitāti. Ir pierādīts, ka flukonazolam ir daudz selektīvāka iedarbība uz sēnīšu citohroma P450 enzīmiem, nekā dažādu zīdītāju citohroma P450 enzīmu sistēmām.

Lietojot flukonazolu pa 50 mg dienā līdz 28 dienām ilgi, nav novērota ietekme uz testosterona koncentrāciju plazmā vīriešiem vai steroīdu koncentrāciju sievietēm reproduktīvā vecumā. Veseliem brīvprātīgiem vīriešiem flukonazola lietošanai 200 līdz 400 mg dienā nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz endogēno steroīdu līmeni vai uz AKTH stimulējošu atbildi. Mijiedarbības pētījumi ar antipirīnu liecina, ka flukonazola 50 mg vienas vai vairāku devu lietošana neietekmē tā metabolismu.

Jutīgums in vitro

In vitro flukonazols uzrāda pretsēnīšu aktivitāti pret lielāko daļu klīniski kopējām Candida sugām (ieskaitot C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata ir plašas jutīguma robežas, bet C. krusei ir izturīgs pret flukonazolu.

Flukonazols arī uzrāda in vitro aktivitāti pret Cryptococcus neoformans un Cryptococcus gattii, kā arī pret endēmiskām formām Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum un Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Pētījumos ar dzīvniekiem pastāv savstarpēja saistība starp MIK vērtību un efektivitāti attiecībā pret Candida spp. izraisītu eksperimentālo mikozi. Klīniskos pētījumos ir gandrīz 1:1 lineāra attiecība starp AUC un flukonazola devu. Ir arī tieša, kaut nepilnīga saistība starp AUC vai devu un veiksmīgu klīniskās atbildes reakciju mutes kandidozes un mazākas pakāpes kandidēmijas ārstēšanu. Tāpat mazāk iespējams ir izārstēt infekcijas, ko izraisa celmi ar lielāku flukonazola MIK.

Rezistences mehānisms (‑i)

Candida spp. ir izveidojusies virkne rezistences mehānismu pret azola tipa pretsēnīšu līdzekļiem. Sēnīšu celmiem, kuriem ir izveidojies viens vai vairāki no šiem rezistences mehānismiem, ir zināma augsta minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) pret flukonazolu, kas nelabvēlīgi ietekmē efektivitāti in vivo un klīniski.

Ir bijuši ziņojumi par superinfekciju ar Candida sugām, kas nav C. albicans, un kas bieži vien nav jutīgas pret flukonazolu (piemēram, Candida krusei). Šādos gadījumos var būt nepieciešama alternatīva pretsēnīšu terapija.

Robežkoncentrācijas (saskaņā ar EUCAST)

Balstoties uz farmakokinētikas/farmakodinamikas (FK/FD) datu analīzi, EUCAST AFST (Eiropas pretmikrobu līdzekļu jutības testēšanas komitejas Pretsēnīšu jutības pārbaudes apakškomiteja) ir noteikusi robežkoncentrācijas Candida sugu jutīgumam in vitro un klīniskai atbildes reakcijai pret flukonazolu (EUCAST Fluconazole rational document (2007) – version 2). Tās ir sadalītas kā ar sugām nesaistītas robežkoncentrācijas, kas ir noteiktas, galvenokārt pamatojoties uz FK/FD datiem, un ir neatkarīgas no MIK izkliedes starp specifiskām sugām, un ar tām sugām saistītās robežkoncentrācijas, kuras visbiežāk ir saistītas ar cilvēku inficēšanos. Šie robežlielumi ir norādīti šajā tabulā:

Pretsēnīšu līdzeklis

Ar sugām saistītas robežkoncentrācijas (J≤/R>)

Ar sugām nesaistītas robežkoncentrācijas^A (J≤/R>)

Candida albicansCandida glabrataCandida kruseiCandida parapsilosisCandida tropicalisFlukonazols2/4IE--2/42/42/4J = Jutīgs, R = Rezistents

A = Ar sugām nesaistītas robežkoncentrācijas, galvenokārt noteiktas, pamatojoties uz FK/FD datiem, un nav atkarīgas no MIK izkliedes starp specifiskām sugām.

-- = Jutīguma pārbaude nav rekomendēta, jo sugas ir slikts mērķis terapijai ar šīm zālēm.

IE = Nav pietiekošu pierādījumu, ka attiecīgās sugas ir labs mērķis terapijai ar šīm zālēm.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Flukonazola farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas pēc intravenozas ievadīšanas vai iekšķīgas lietošanas.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas flukonazols labi uzsūcas, un tā koncentrācija plazmā (un sistēmiskā biopieejamība) ir vairāk nekā 90 %, salīdzinot ar līmeni, kas iegūts pēc intravenozas ievadīšanas. Vienlaikus uztura lietošana neietekmē perorālo uzsūkšanos. Tukšā dūšā maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 0,5 līdz 1,5 stundu laikā pēc devas lietošanas. Koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai. Vienmērīgs deviņdesmit procentu līmenis plazmā tiek sasniegts 4.‑5. dienā, zāles lietojot atkārtoti vienreiz dienā. Piesātinošās devas lietošana (1. dienā), kas ir divreiz lielāka nekā dienas deva, veicina 90 % vienmērīgu koncentrāciju plazmā sasniegšanu 2. dienā.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums aptuveni atbilst kopējam ķermeņa ūdens daudzumam. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema (11‑12 %).

Flukonazols labi iekļūst visos pētītajos ķermeņa šķidrumos. Flukonazola līmenis siekalās un krēpās ir līdzīgs līmenim plazmā. Pacientiem ar sēnīšu meningītu, flukonazola līmenis cerebrospinālajā šķidrumā ir aptuveni 80 % no attiecīgās koncentrācijas plazmā.

Augstāka flukonazola koncentrācija nekā serumā ir sasniegta ādā – epidermas virsējā slānī (stratum corneum), epidermā - dermā un sviedru dziedzeros. Flukonazols uzkrājas epidermas virsējā slānī. Lietojot flukonazolu pa 50 mg vienu reizi dienā, tā koncentrācija pēc 12 dienām bija 73 μg/g, un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas koncentrācijas bija vēl 5,8 μg/g. Pēc 150 mg devas vienu reizi nedēļā, flukonazola koncentrācija epidermas ārējā slānī 7. dienā bija 23,4 μg/g un 7 dienas pēc otrās devas joprojām bija 7,1 μg/g.

Flukonazola koncentrācija nagos pēc 4 mēnešu lietošanas pa 150 mg vienu reizi nedēļā bija 4,05 μg/g veselos nagos un 1,8 μg/g slimos nagos, un flukonazols bija nosakāms nagu paraugos vēl 6 mēnešus pēc terapijas beigām.

Biotransformācija

Flukonazols tiek metabolizēts tikai nelielā daudzumā. Tikai 11 % no radioaktīvās devas tiek izvadīti ar urīnu izmainītā veidā. Flukonazols ir selektīvs izoenzīmu CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Flukonazols ir arī izoenzīma CYP2C19 inhibitors.

Eliminācija

Flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 stundas. Galvenais izvadīšanas ceļš ir caur nierēm, apmēram 80 % no ievadītās devas parādās urīnā neizmainītā veidā. Flukonazola klīrenss ir proporcionāls kreatinīna klīrensam. Nav pierādījumu par cirkulējošiem metabolītiem.

Garš plazmas eliminācijas pusperiods ir pamats vienreizējas devas lietošanai maksts kandidozes gadījumā un lietošanai vienreiz dienā, un vienu reizi nedēļā citu indikāciju gadījumos.

Farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (GFĀ <20 ml/min) eliminācijas pusperiods pieauga no 30 līdz 98 stundām. Tā rezultātā ir nepieciešama devas samazināšana. Flukonazolu var izvadīt ar hemodialīzi un mazākā mērā ar peritoneālo dialīzi. Pēc trim stundām hemodialīzes seansa apmēram 50 % no flukonazola ir izvadīts no asinīm.

Farmakokinētika bērniem

Farmakokinētiskie dati ir novērtēti 113 bērniem 5 pētījumos; 2 vienreizējas devas pētījumos, 2 vairāku devu pētījumos un pētījumā priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem. Viena pētījuma dati nav interpretējami pētījuma laikā veikto zāļu formas izmaiņu dēļ. Papildus dati tika iegūti no līdzjūtības pētījumiem (compassionate use study).

Pēc flukonazola ievadīšanas devā 2‑8 mg/kg bērniem vecumā no 9 mēnešiem līdz 15 gadiem tika konstatēts AUC 38 μg.h/ml uz vienu 1 mg/kg devas vienību. Vidējais flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods svārstās robežās no 15 līdz 18 stundām, un sadalījuma tilpums pēc vairākkārtējām devām bija aptuveni 880 ml/kg. Augstāks flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods (aptuveni 24 stundas) tika konstatēts pēc vienreizējas devas. Tas ir salīdzināms ar flukonazola plazmas eliminācijas pusperiodu pēc vienreizējas devas 3 mg/kg i. v. ievadīšanas bērniem vecumā no 11 dienām līdz 11 mēnešiem. Izkliedes tilpums šajā vecuma grupā bija aptuveni 950 ml/kg.

Flukonazola lietošanā jaundzimušajiem pieredze ir ierobežota tikai ar farmakokinētiskiem pētījumiem priekšlaicīgi dzimušiem bērniem. Divpadsmit (12) priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem ar vidējo grūtniecības ilgumu apmēram 28 nedēļas vidējais vecums pirmās devas saņemšanas laikā bija 24 stundas (robežās no 9‑36 stundām) un vidējā dzimšanas ķermeņa masa bija 0,9 kg (diapazons no 0,75 līdz 1,10 kg). Septiņiem pacientiem pabeidza protokolu; visas piecas flukonazola 6 mg/kg intravenozas infūzijas devas tika ievadītas ik pēc 72 stundām. Vidējais eliminācijas pusperiods bija 74 stundas (robežās 44‑185) 1. dienā, kas ar laiku samazinājās vidēji līdz 53 (robežās 30‑131) 7. dienā un 47 (robežās 27‑68) 13. dienā. Zemlīknes (mikrogrami.h/ml) laukums 1. dienā bija 271 (robežās 173‑385) un palielinājās līdz vidējam lielumam 490 (robežās 292‑734) 7. dienā un samazinājās vidēji līdz 360 (robežās 167‑566) 13. dienā. Izplatīšanās tilpums (ml/kg) bija 1183 (robežās 1070‑1470) 1. dienā un ar laiku palielinājās vidēji līdz 1184 (robežās 510‑2130) 7. dienā un 1328 (robežās 1040‑1680) 13. dienā.

Farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem

Farmakokinētikas pētījums tika veikts 22 pacientiem, 65 gadus veciem vai vecākiem, kuri saņēma vienreizēju 50 mg iekšķīgu flukonazola devu. Desmit no šiem pacientiem vienlaikus saņēma diurētiskos līdzekļus. C_max bija 1,54 g/ml un notika 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Vidējais AUC bija 76,4±20,3 μg.h/ml, un vidējais eliminācijas pusperiods bija 46,2 stundas. Šie farmakokinētiskie dati ir augstāki nekā attiecīgie dati veseliem jauniem, brīvprātīgiem vīriešiem. Diurētisko līdzekļu vienlaikus lietošana būtiski neizmainīja AUC vai C_max. Bez tam kreatinīna klīrenss (74 ml/min), procentuālais ar urīnu neizmainītā veidā izvadīto zāļu daudzums (0‑24 stundas, 22 %) un flukonazola nieru klīrenss (0,124 ml/min/kg) veciem cilvēkiem kopumā bija zemāks nekā jaunākiem brīvprātīgajiem. Tādējādi flukonazola dispozīcijas izmaiņas gados vecākiem cilvēkiem ir saistītas ar samazinātu nieru funkciju šai grupai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iedarbība neklīniskajos pētījumos tika novērota tikai pie ekspozīcijas, kas pārsniedza iedarbību uz cilvēku, norādot uz mazu saistību ar klīnisko lietošanu.

Kanceroģenēze

Flukonazols neuzrādīja iespējamu kancerogēnu iedarbību pelēm un žurkām, lietojot to iekšķīgi 24 mēnešus devās pa 2,5, 5 vai 10 mg/kg/dienā (aptuveni 2-7 reizes pārsniedzot ieteicamo devu cilvēkiem). Žurku tēviņiem, kas tika ārstēti ar 5 un 10 mg/kg/dienā, biežāk tika novērota hepatocelulāra adenoma.

Reproduktīvā toksicitāte

Flukonazols neietekmē žurku tēviņu vai mātīšu auglību, ārstējot iekšķīgi ar dienas devu pa 5, 10 vai 20 mg/kg vai parenterāli ar dienas devu 5, 25 vai 75 mg/kg. Iedarbība uz augli nebija, lietojot devās pa 5 vai 10 mg/kg; pastiprinātas augļa anatomiskās izmaiņas (kā papildus ribas, nieru bļodiņas dilatācija) un aizkavēta pārkaulošanās tika novērota pie 25 un 50 mg/kg un lielākām devām. Devās no 80 mg/kg - 320 mg/kg žurkām tika novērota pastiprināta embrioletalitāte un tādas augļa anomālijas, kā nelīdzenas ribas, aukslēju šķeltne un patoloģiska galvaskausa sejas daļas pārkaulošanās.

Dzemdību sākums tika nedaudz aizkavēts pie iekšķīgas devas 20 mg/kg, un dažām mātītēm, ievadot zāles intravenozi devās pa 20 mg/kg un 40 mg/kg, tika novērotas grūtas vai ilgas dzemdības. Lietojot šādās devās, dzemdību traucējumi izpaudās ar nedaudz palielinātu nedzīvi dzimušo mazuļu skaitu un samazinātu jaundzimušo izdzīvošanu. Šāda iedarbība uz dzemdību iznākumu ir saistīta ar sugām raksturīgu estrogēnu – flukonazols lielās devās samazina tā daudzumu. Šādas hormonu izmaiņas netika novērotas ar flukonazolu ārstētām sievietēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Koloidāls silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas sastāvs

Želatīns

Krāsvielas:

Hinolīna dzeltenais (E 104)

Saulrieta dzeltenais (E 110)

Titāna dioksīds (E 171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pa 1 kapsulai polivinilhlorīda (PVH) plēves un alumīnija folijas blisterī.

Pa 1 vai 4 blisteriem kopā ar lietošanas instrukciju kartona kastītē.

Iepakojuma lielumi: 1 vai 4 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS “Olainfarm”

Rūpnīcu iela 5, Olaine, LV‑2114, Latvija

Tālr.: +371 67013705

Fakss: +371 67013777

e‑pasts: olainfarm@olainfarm.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

09‑0150

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 30. aprīlis

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 24. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2019

SASKAŅOTS ZVA 27-06-2019

PAGE 11

1