Mycomax

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

MYCOMAX 150 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 150 mg flukonazola (Fluconazolum).

Satur laktozes monohidrātu.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 35,25 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula.

Necaurspīdīgas cietās želatīna kapsulas, augšējā daļa zaļgani zila, apakšējā daļa balta ar melnu uzdruku „MYCO 150”; kapsulas satur pelēkbaltu vai dzeltenīgu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Mycomax ir indicēts šādu sēnīšinfekciju gadījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Mycomax indicēts pieaugušajiem, lai ārstētu:

kriptokoku meningītu (skatīt 4.4. apakšpunktu),

kokcidioimikozi (skatīt 4.4. apakšpunktu),

gļotādu kandidozi, arī orofaringeālu, barības vada kandidozi un kandidūriju,

vaginālu kandidozi, akūtu vai hronisku, ja lokāla terapija nav pietiekama,

kandidas izraisītu balanītu, ja nepieciešama sistēmiska terapija,

dermatomikozes, tostarp arī tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor un ādas kandidozi, ja nepieciešama sistēmiska terapija,

tinea unguinum (onihomikozi), ja nav piemērotas alternatīvas terapijas.

Mycomax ir indicēts pieaugušajiem profilaksei šādos gadījumos

HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir augsts orofaringeālu vai ezofageālu kandidožu recidīvu gadījumu risks.

Profilaktiski, lai samazinātu vaginālās kandidozes recidīvu biežumu (4 vai vairāk epizodes gadā).

Kandidožu infekciju profilaksei pacientiem ar ilgstošu neitropēniju (piemēram, pacientiem ar hematoloģiskām ļaundabīgām slimībām, kas saņem ķīmijterapiju vai pacientiem, kuriem tiek veikta hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (skatīt 5.1. apakšpunktu)).

Mycomax ir indicēts jaundzimušajiem, zīdaiņiem, maziem bērniem, bērniem un pusaudžiem, vecumā no 0 līdz 17 gadiem

Mycomax lieto gļotādu kandidozes (orofaringeālas, ezofageālas) ārstēšanai, invazīvas kandidozes un kriptokoku meningīta ārstēšanai, un sēnīšu infekciju profilaksei pacientiem ar nomāktu imunitāti. Mycomax var lietot kā uzturošu terapiju bērniem, lai novērstu kriptokoku meningīta recidīvu, kuriem ir augsts atkārtošanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapiju var uzsākt, pirms ir iegūti mikoloģiskie rezultāti, kā arī citi laboratoriskie izmeklējumi. Kad rezultāti ir zināmi, terapija ir jāpieskaņo atbilstoši tiem. Jāņem vērā ārstēšanas vadlīnijas par atbilstošu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Izvēloties devu, jāņem vērā sēnīšu infekcijas raksturs un smaguma pakāpe. Infekciju ārstēšana, kur nepieciešama daudzkārtēja zāļu lietošana, jāturpina līdz klīniskai un laboratoriskai sēnīšu infekcijas aktīvās stadijas izzušanai. Neadekvāts ārstēšanas ilgums var izraisīt aktīvās infekcijas recidīvu.

Visas devas nevar nodrošināt ar Mycomax 150 mg kapsulām.

Pieaugušie

Indikācijas

Devas

Ārstēšanas ilgums

Kriptokokoze

Kriptokoku meningīta ārstēšana.

Piesātinošā deva:

400 mg 1.dienā.

Uzturošā deva:

200 mg līdz 400 mg dienā.

Parasti vismaz 6 līdz

8 nedēļas.

Dzīvību apdraudošu infekciju gadījumos dienas deva var tikt palielināta līdz

800 mg.

Kokcidioidomikoze

200 mg līdz 400 mg

11 līdz 24 mēneši vai ilgāk, atkarībā no pacienta. Dažu infekciju, it īpaši meningeālo slimību gadījumos, var apsvērt dienas devu 800 mg.

Gļotādu kandidozes ārstēšana

Orofaringeālā kandidoze

Piesātinošā deva:

200 mg - 400 mg 1.dienā.

Uzturošā deva:

100 mg līdz 200 mg dienā.

7 līdz 21 diena (līdz orofaringeālas kandidozes remisijai).

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju.

Barības vada kandidoze

Piesātinošā deva:

200 mg - 400 mg 1.dienā.

Uzturošā deva:

100 mg līdz 200 mg dienā.

14 līdz 30 dienas (līdz barības vada kandidozes remisijai).

Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju.

Kandidūrija

200 mg līdz 400 mg

dienā

7 līdz 21 dienu. Ilgāks periods var būt nepieciešams pacientiem ar nopietni traucētu imunitātes funkciju.

Gļotādu kandidozes recidīvu profilakse ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem ir augsts recidīvu attīstīšanās risks

Orofaringeālā kandidoze

100 mg līdz 200 mg

dienā

Ilgstoši pacientiem ar hronisku imunosupresiju.

Barības vada kandidoze

100 mg līdz 200 mg dienā

Ilgstoši pacientiem ar hronisku imunosupresiju.

Ģenitāliju kandidoze

Akūta vagināla kandidoze

Kandidozs balanīts

150 mg

Vienreizēja deva.

Vaginālās kandidozes recidīvu profilakse un ārstēšana (4 un vairāk epizodes gadā).

150 mg katru trešo dienu, kopā 3 devas (1., 4. un 7. dienā), kam seko uzturošā deva 150 mg vienreiz nedēļā.

Uzturošā deva:

6 mēneši.

Dermatomikozes

- tinea pedis,

- tinea corporis,

- tinea cruris,

- candida infekcijas

150 mg vienreiz nedēļa.

2 līdz 4 nedēļas, tinea pedis

ārstēšana var ilgt līdz 6 nedēļām.

- tinea versicolor

300 mg līdz 400 mg vienreiz nedēļā.

1 līdz 3 nedēļas.

- tinea unguium

(ohinomikoze)

150 mg vienreiz nedēļā.

Ārstēšana jāturpina, līdz inficētais nags ir nomainījies (tā vietā ir izaudzis neinficēts nags). Roku un kāju pirkstu nagu atjaunošanās normāli notiek attiecīgi 36 un 612 mēnešu laikā. Tomēr augšanas ātrums ir individuāli atšķirīgs un atkarīgs arī no vecuma. Dažreiz pēc veiksmīgas ilgstošas ārstēšanas nagu forma var būt izkropļota.

Sēnīšu infekciju profilakse pacientiem ar ilgstošu neitropēniju

200 mg līdz 400 mg

Terapija jāuzsāk vairākas dienas pirms paredzamās neitropēnijas sākuma un jāturpina vēl 7 dienas pēc neitrofīlu skaita atjaunošanās virs 1000/mm³.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkciju traucējumiem (skatīt „Pacienti ar nieru darbības traucējumiem”).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Lietojot vienreizēji, devas korekcija nav nepieciešama. Lietojot flukonazolu atkārtoti, pacientiem (iekaitot pediatrisko populāciju) ar nieru funkciju traucējumiem, jāsaņem sākuma deva no 50 mg līdz 400 mg, atkarībā no indikācijai ieteicamās dienas devas. Pēc piesātinošās devas dienas deva (atbilstoši indikācijai) jāmaina atkarībā no kreatinīna klīrensa, kā norādīts tabulā:

Kreatinīna klīrenss (ml/min)

Procenti no ieteicamās devas

>50

100%

≤50 (bez dialīzes)

50%

Regulāra dialīze

100% pēc katras dialīzes

Pacientiem, kuriem veic dialīzi regulāri, jāsaņem 100 % no ieteicamās devas pēc katras dialīzes. Dienās, kad neveic dialīzi, pacientiem jāsaņem samazināta deva, ņemot vērā kreatinīna klīrensu.

Atkarībā no slimības smaguma pakāpes un pacienta klīniskā stāvokļa var būt nepieciešama intravenoza lietošana. Pārejot no intravenozas lietošanas uz perorālo, diennakts devu nav nepieciešams mainīt.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Ir pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ flukonazols piesardzīgi jānozīmē pacientiem, kuriem ir aknu disfunkcija (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskā populācijā nedrīkst pārsniegt maksimālo dienas devu 400 mg.

Tāpat kā līdzīgām infekcijām pieaugušiem, terapijas ilgums ir atkarīgs no klīniskās un mikoloģiskās atbildes. Mycomax tiek lietots kā vienreizēja dienas deva.

Pediatriskiem pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem lietošanu skatīt sadaļā „Pacienti ar nieru darbības traucējumiem”. Flukonazola farmakokinētika pediatriskiem pacientiem ar nieru mazspēju nav pētīta (Par jaundzimušiem, kuriem bieži tiek novērots nieru brieduma trūkums, skatīt tālāk).

Zīdaiņi, mazi bērni un bērni (vecumā no 28 dienām līdz 11 gadiem)

Indikācija

Devas

Rekomendācijas

Gļotādu kandidoze

Sākuma deva: 6 mg/kg

Uzturošā deva: 3 mg/kg dienā

Sākuma devu var izmantot pirmajā dienā, lai ātrāk sasniegtu vienmērīgu koncentrāciju.

Invazīvā kandidoze

Kriptokoku meningīts

Deva: 6 līdz 12 mg/kg dienā

Atkarībā no slimības smaguma.

Uzturošā terapija koriptokoku meningīta recidīvu profilaksei bērniem, kam ir augsts atkārtošanās risks

Deva: 6 mg/kg dienā

Atkarībā no slimības smaguma.

Candida izraisītu infekciju profilaksei pacientiem ar novājinātu imunitāti

Deva: 3 līdz 12 mg/kg dienā

Atkarībā no izraisītās neitropēnijas pakāpes un ilguma (skatīt devas pieaugušajiem)

Pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem)

Atkarībā no svara un attīstības atbilstoši vecumam, ārstam jāizvērtē, kuras devas (pieaugušo vai bērnu) ir visatbilstošākās. Klīniskie dati uzrāda, ka bērniem ir augstāks flukonazola klīrenss, salīdzinot ar novērotajiem pieaugušajiem. 100, 200 un 400 mg deva pieaugušiem atbilst devai 3, 6 un 12 mg/kg, lai sasniegtu salīdzināmu sistēmisko iedarbību.

Dzimumorgānu kandidožu indikācijām drošums un efektivitāte pediatriskā populācijā vēl nav noskaidroti.

Pašlaik pieejamie dati par drošību citām pediatriskām indikācijām aprakstīti 4.8 apakšpunktā. Ja pusaudžiem (12 līdz 17 gadus veciem) ir īpaši noteikta dzimumorgānu kandidožu ārstēšana, tad devas būs tādas pašas kā pieaugušajiem.

Lietošanas veids

Flukonazolu var lietot gan iekšķīgi, gan intravenozi. Ievadīšanas veids ir atkarīgs no slimnieka klīniskā stāvokļa. Pārejot no intravenoza ievadīšanas veida uz iekšķīgu vai otrādi, zāļu dienas deva nav jāmaina.

Kapsulas jānorij veselas neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, kas saistīta ar radniecīgiem azola savienojumiem, vai pret jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga terfenadīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri saņem Mycomax atkārtotās devās 400 mg dienā un vairāk, pamatojoties uz pētījumu rezultātiem par atkārtotu devu mijiedarbību. Pacienti, kuri ārstējas ar flukonazolu, nedrīkst vienlaicīgi lietot citas zāles, kas pagarina QT intervālu un tiek metabolizētas ar enzīma P450 (CYP) 3A4 palīdzību, kā cisaprīdu, astemizolu, pimozīdu, hinidīnu un eritromicīnu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tinea capitis

Ir pētījumi par flukonazola lietošanu tinea capitis ārstēšanai bērniem. Tika pierādīts, ka flukonazols nav pārāks par grizeofulvīnu, un vispārējā efektivitāte bija mazāka nekā 20 %. Tāpēc Mycomax nevajadzētu lietot tinea capitis ārstēšanai.

Kriptokokoze

Par flukonazola ārstēšanas efektivitāti, kad kriptokokoze ir radusies citās vietās (piemēram, plaušu un ādas kriptokokoze), pierādījumi ir ierobežoti, kas traucē izstrādāt devu rekomendācijas.

Dziļas endēmiskas mikozes

Pierādījumi par flukonazola efektivitāti, ārstējot endēmisko mikožu citas formas, piemēram, parakokcidiomikozi. limfokutāno sporotrihozi un histoplazmozi, ir ierobežoti, kas traucē izstrādāt devu rekomendācijas.

Nieru un urīnizvades sistēma

Flukonazols piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Virsnieru mazspēja

Ir zināms, ka ketokonazols izraisa virsnieru mazspēju un to var attiecināt arī uz flukonazolu, lai gan noverots reti.

Virsnieru mazspēja, kas saistīta ar prednizona vienlaicīgu lietošanu, ir aprakstīta 4.5. apakšpunktā.

Aknu un žults izvades sistēma

Flukonazols piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi.

Flukonazola lietošana ir saistīta ar reti novērotiem smagas aknu toksicitātes gadījumiem, ieskaitot letālus gadījumus, galvenokārt pacientiem ar smagām pamatslimībām. Ar flukonazola lietošanu saistītas hepatotoksicitātes gadījumos, nav konstatēta nepārprotama saistība ar dienas devu, terapijas ilgumu, pacienta dzimumu vai vecumu. Flukonazola hepatotoksicitāte parasti ir atgriezeniska, pārtraucot terapiju.

Pacienti, kuriem flukonazola lietošanas laikā rodas izmaiņas aknu funkciju testos, rūpīgi jāuzrauga, lai pārliecinātos, vai neattīstās nopietni aknu bojājumi.

Pacients jābrīdina par simptomiem, kas var liecināt par smagiem aknu darbības traucējumiem (it sevišķi, astēnija, anoreksija, pastāvīgi slikta dūša, vemšana un dzelte). Šādā gadījumā ārstēšana ar flukonazolu nekavējoties jāpārtrauc, un pacientam jākonsultējas ar ārstu.

Kardiovaskulārā sistēma

Daži azoli, ieskaitot flukonazolu, tiek saistīti ar QT intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG). Flukonazols izraisa QT intervāla pagarināšanos, inhibējot kālija kanālu jonu plūsmu (I_kr- Rectifier Potassium Channel current). Citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibīcija var pastiprināt citu zāļu (piemēram, amiodarona) izraisīto QT intervāla pagarināšanos.

Novērojumos zāļu pēcreģistrācijas uzraudzības periodā pacientiem, kuri saņēmuši flukonazolu, ļoti reti bijuši QT pagarinājuma un torsade de pointes gadījumi. Šie ziņojumi ietvēra ļoti slimus pacientus ar vairākiem blakus riska faktoriem, tādiem kā strukturāla sirds slimība, elektrolītu līdzsvara traucējumi un līdztekus lietotas zāles, kas varētu būt veicinošs faktors. Pacientiem, kuriem ir hipokaliēmija un progresējoša sirds mazspēja, ir paaugstināts dzīvību apdraudošas sirds kambaru aritmijas un torsades de pointes rašanās risks.

Flukonazols jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir iespējami proaritmiski stāvokļi.

Vienlaikus lietošana ar citām zālēm, kas pagarina QT intervālu un kuras metabolizē citohroms P450 (CYP) 3A4, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Halofantrīns

Pierādīts, ka halofantrīns ieteiktajā terapeitiskajā devā pagarina QT_c un ir CYP3A4 substrāts. Tāpēc flukonazola un halofantrīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas

Flukonazola terapijas laikā pacientiem reti attīstījās eksfoliatīvas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermālā nekrolīze. AIDS pacientiem ir lielāka tiekme veidoties smagām ādas reakcijām pret daudzām zālēm. Ja pacientam, ārstējot virspusēju sēnīšinfekciju, rodas izsitumi, ko saista ar flukonazola lietošanu, terapija ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja pacientam ar invazīvu / sistēmisku sēnīšinfekciju rodas izsitumi, pacients ir rūpīgi jānovēro un, ja veidojas bullozi ādas bojājumi vai multiforma eritēma, flukonazola lietošana ir jāpārtrauc.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos ziņots par anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citohroms P-450

Flukonazols ir mērens CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī spēcīgs CYP2C19 inhibitors. Jānovēro pacienti, kuri ārstējas ar flukonazolu un līdztekus lieto zāles ar mazu terapeitiskās darbības platumu un kuras tiek metabolizētas ar CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Terfenadīns

Vienlaicīga flukonazola lietošana devās, kas ir zemākas par 400 mg dienā, kopā ar terfenadīnu ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Kapsulas satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta

Cisaprīds: ir ziņojumi par sirds problēmām, tostarp torsades de pointes pacientiem, kuri lieto flukonazolu vienlaicīgi ar cisaprīdu. Kontrolētā pētījumā tika atklāts, ka flukonazola 200 mg dienā lietošana vienlaicīgi ar cisaprīdu 20 mg četras reizes dienā ievērojami palielināja cisaprīda koncentrāciju plazmā un pagarināja QT intervālu. Flukonazola lietošana vienlaicīgi ar cisaprīdu ir aizliegta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Terfenadīns (kopā ar flukonazolu devā 400 mg vai augstākā, CYP3A4 substrāts): tā kā tika novēroti nopietni sirds ritma traucējumi, kuru rašanās saistīta ar pagarināto QTc intervālu, pacientiem, kas lieto azolu grupas pretsēnīšu līdzekļus vienlaicīgi ar terfenadīnu, tika veikti mijiedarbības pētījumi. Viens pētījums, lietojot 200 mg flukonazola dienā, neuzrādīja QTc intervāla pagarināšanos. Cits pētījums, lietojot 400 mg un 800 mg flukonazola dienā, liecināja, ka, lietojot 400 mg vai vairāk flukonazola dienā, ievērojami paaugstinās terfenadīna līmenis plazmā, ja šie divi preparāti tiek lietoti vienlaicīgi. Vienlaicīga terfenadīna un flukonazola lietošana 400 mg vai lielākā dienas devā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja vienlaicīgi ar terfenadīnu lieto mazāku flukonazola devu nekā 400 mg, rūpīgi jāseko pacienta stāvoklim.

Astemizols: ārstēšanā lietojot flukonazolu un astemizolu var pazemināties astemizola klīrenss. Palielinātā astemizola koncentrācija plazmā rezultātā var rasties QT intervāla pagarināšanās un reti - torsades de pointes. Vienlaicīga flukonazola un astemizola lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pimozīds: lai gan pētījumi in vivo un in vitro nav veikti, pimozīda metabolisms var tikt kavēts, lietojot to vienlaicīgi ar flukonazolu. Palielinātā pimozīda koncentrācija plazmā var radīt QT intervāla pagarināšanos un reti - torsades de pointes. Flukonazola un pimozīda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hinidīns: kaut in vitro vai in vivo nav pētīts, flukonazola lietošana kopā ar hinidīnu var kavēt hinidīna metabolismu. Hinidīna lietošana ir saistīta ar QT intervāla pagarināšanos un reti – torsade de pointes rašanos. Flukonazola un hinidīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eritromicīns: vienlaicīgas flukonazola un eritromicīna lietošanas rezultātā iespējams palielināts kardiotoksicitātes risks (QT intervāla pagarināšanās, torsades de pointes) un ar to saistīts pēkšņas nāves risks. Flukonazola un eritromicīna vienlaikus lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sekojošu zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Amiodarons: vienlaicīga flukonazola un amiodarona lietošana var vēl vairāk pagarināt QT intervālu. Tāpēc jāievēro piesardzība, lietojot abas šīs zāles kopā, jo īpaši lietojot lielas flukonazola devas (800 mg).

Halofantrīns: flukonazols var paaugstināt halofantrīna līmeni plazmā, jo tam ir inhibējoša iedarbība uz CYP3A4. Flukonazola un halofantrīna vienlaikus lietošana var potenciāli paaugstināt kardiotoksicitātes risku (QT intervāla pagarināšanās, torsades de pointes) un ar to saistīto pēkšņas nāves risku. No šādas kombinācijas jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sekojošu zāļu vienlaicīga lietošana prasa piesardzību un devas pielāgošanu

Citu zāļu ietekme uz flukonazolu

Rifampicīns: vienlaicīgas flukonazola un rifampicīna lietošanas rezultātā flukonazola AUC samazinājās par 25% un pusperiods saīsinājās par 20%. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto rifampicīnu, jāapsver devas palielināšana.

Hidrohlortiazīds: farmakokinētikas mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem, kuri lietoja flukonazolu, vienlaicīga vairāku devu hidrohlortiazīda lietošanas rezultātā flukonazola koncentrācija plazmā palielinājās par 40%. Saistībā ar šo palielinājumu nav nepieciešams izmainīt flukonazola devu pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto diurētiskos līdzekļus.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka tad, kad perorāli lieto flukonazolu vienlaikus ar pārtiku, cimetidīnu, antacīdiem vai pēc kopējās ķermeņa apstarošana pie kaulu smadzeņu transplantācijas, netika novēroti klīniski nozīmīgi flukonazola uzsūkšanās traucējumi.

1 R. Protokols 245 atklātā, placebo kontrolētā krusteniskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem tika noteikts flukonazola farmakokinētiskais efekts, lietojot kopā ar diurētiskiem līdzekļiem.

Flukonazola ietekme uz citu zāļu metabolismu

Flukonazols ir stiprs citohroma P450 (CYP) izoenzīma 2C9 inhibitors un mērens CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī izozīma CYP2C19 inhibitors. Līdz ar zemāk minētajām apstiprinātajām un dokumentētajām mijiedarbībām, pastāv risks, ka plazmā var pieaugt arī citu, CYP2C9 un CYP3A4 metabolizēto savienojumu koncentrācija, ja tos lieto līdztekus flukonazolam. Tāpēc šīs kombinācijas vienmēr jālieto uzmanīgi un rūpīgi jāseko pacientu stāvoklim. Flukonazola inhibitorais efekts uz enzīmiem saglabājas 4-5 dienas pēc flukonazola lietošanas pārtraukšanas, jo tam ir garš eliminācijas pusperiods (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Alfentanils: flukonazola (400 mg) un intravenoza alfentanila (20 μg/kg) vienlaicīgas lietošanas laikā veseliem brīvprātīgajiem alfentanila AUC10 palielinājās 2 reizes, iespējams saistīti ar CYP3A4 inhibīciju. Var būt nepieciešama alfentanila devas pielāgošana.

Amitriptilīns, nortriptilīns: flukonazols pastiprina amitriptilīna un nortriptilīna efektu. Sākot kombinētu terapiju, un vienu nedēļu pēc tam būtu jānosaka 5-nortriptilīna un/vai S-amitriptilīna līmenis. Ja nepieciešams, jāpielāgo deva.

Amfotericīns B: līdztekus ievadot flukonazolu un amfotericīnu B inficētām normālām pelēm un pelēm ar imūnsupresiju, sistēmiskas C.albicans infekcijas gadījumā iegūts neliels papildus antifungāls efekts. Intrakraniālas Criptococcus neoformans infekcijas gadījumā mijiedarbība netika konstatēta, bet sistēmiskas Aspergillus fumigatus infekcijas gadījumā novērots abu preparātu antagonisms. Šajos pētījumos iegūto datu klīniskā nozīme nav zināma.

Antikoagulanti: pēcreģistrācijas pētījumu laikā iegūtās ziņas liecina, ka, tāpat kā citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu gadījumā, lietojot flukonazolu vienlaicīgi ar varfarīnu, pagarinātā protrombīna laika dēļ novērotas asiņošanas (zilumi, asiņošana no deguna, asiņošana no kuņģa – zarnu trakta, hematūrija un melēna). Flukonazola un varfarīna vienlaicīgas lietošanas laikā protrombīna laiks bija pagarināts līdz 2 reizēm, iespējams, varfarīna metabolisma indukcijas dēļ caur CYP2C9. Pacientiem, kuri saņem kumarīna tipa vai indanediona antikoagulantus vienlaicīgi ar flukonazolu, rūpīgi jāseko protrombīna laikam. Var būt nepieciešama antikoagulantu devas pielāgošana.

Benzodiazepīni (īsas darbības), piem., midazolāms, triazolāms: lietojot iekšķīgi kopā ar midazolamu, flukonazols būtiski paaugstina midazolāma koncentrāciju un psihomotoros efektus. Vienlaicīga 200 mg flukonazola un 7,5 mg midazolāma lietošana perorāli palielināja midazolāma AUC un attiecīgi eliminācijas pusperiodu 3,7 reizes un 2,2 reizes. Vienlaicīga 200 mg flukonazola un 0,25 mg triazolāma lietošana perorāli dienā palielināja triazolāma AUC un attiecīgi eliminācijas pusperiodu 4,4 reizes un 2,3 reizes. Ir novērota triazolāma pastiprināta un ilgstoša ietekme pie vienlaicīgas ārstēšanas ar flukonazolu. Ja ar flukonazolu ārstētiem pacientiem nepieciešams vienlaicīgi lietot midazolāmu, tad jāapsver iespēja samazināt benzodiazepīnu devu, un pacienti jānovēro.

Karbamazepīns: flukonazols inhibē karbamazepīna metabolismu, un novērots, ka karbamazepīna koncentrācija serumā pieaug par 30%. Pastāv karbamazepīna toksicitātes risks. Var būt nepieciešama karbamazepīna devas pielāgošana, vadoties pēc koncentrācijas rādītājiem/efekta.

Kalcija kanālu antagonisti: daži dihidropiridīna kalcija kanālu antagonisti, tostarp nifedipīns, israpidīns, amlodipīns, verapamils un felodipīns, tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību. Flukonazols var paaugstināt kalcija kanālu antagonistu sistēmisko iedarbību. Ieteicams regulāri pārbaudīt, vai nerodas nevēlamas blakusparādības.

Celekoksibs: vienlaicīgi lietojot 200 mg dienas devu flukonazola un 200 mg celekoksiba, celekoksiba C_max un AUC palielinājās attiecīgi par 68% un 134%. Lietojot kombinācijā ar flukonazolu, var būt nepieciešama puse no celekoksiba devas.

Ciklofosfamīds: vienlaikus lietojot ciklofosfamīdu un flukonazolu, paaugstinās bilirubīna un kreatinīna līmenis serumā. Šādu kombināciju var lietot, ņemot vērā iespējamu bilirubīna un kreatinīna līmeņa palielināšanos.

Fentanils: ziņots par vienu fentanila intoksikācijas nāves gadījumu, iespējams, fentanila un flukonazola mijiedarbības rezultātā. Bez tam tika pierādīts, ka veseliem brīvprātīgajiem flukonazols ievērojami aizkavē fentanila elimināciju. Paaugstinātā fentanila koncentrācija var nomākt elpošanu. Pacientus nepieciešams rūpīgi novērot iespējamā elpošanas nomākuma riska dēļ. Var būt nepieciešama fentanila devas pielāgošana.

HMG-CoA reduktāzes inhibitori: miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, ja flukonazolu lieto vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, ko metabolizē CYP3A4, piemēram, atorvastatīnu un simvastatīnu, vai CYP2C9, piemēram, fluvastatīnu. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, jāvēro, vai pacientiem neparādās miopātijas vai rabdomiolīzes simptomi un jāseko kreatīnkināzes (KK) līmenim. Terapija ar HMG-CoA jāpārtrauc, ja KK līmenis ievērojami paaugstinās vai ja konstatē vai ir aizdomas par miopātiju vai rabdomiolīzi.

Olaparibs: mēreni CYP3A4 inhibitori, piemēram, flukonazols, paaugstina olapariba koncentrāciju plazmā; vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja no vienlaicīgas lietošanas nav iespējams izvairīties, maksimālā olapariba deva ir 200 mg divas reizes dienā.

Ciklosporīns: flukonazols ievērojami paaugstina ciklosporīna koncentrāciju un AUC. Vienlaicīga 200 mg/dienā flukonazola un ciklosporīna (2,7 mg/kg/dienā) lietošana palielināja ciklosporīna AUC 1,8 reizes. Šo zāļu kombināciju var lietot, samazinot ciklosporīna devu atkarībā no ciklosporīna koncentrācijas.

Everolims: lai arī nav in vivo un in vitro pētījumu, flukonazols var palielināt everolima koncentrāciju serumā caur CYP3A4 inhibīciju.

Sirolims: flukonazols palielina sirolima koncentrāciju plazmā, ko saista ar inhibējošo ietekmi uz sirolima metabolismu ar CYP3A4 un P glikoproteīnu starpniecību. Šos līdzekļus var kombinēt, pielāgojot sirolima devu atkarībā no sirolima efekta/ koncentrācijas.

Takrolims: flukonazols var paaugstināt iekšķīgi lietotā takrolima koncentrāciju serumā līdz pat 5 reizēm, jo tas inhibē CYP3A4 mediēto takrolima metabolismu zarnās. Ievadot takrolimu intravenozi, būtiskas farmakokinētiskas pārmaiņas nav novērotas. Paaugstinātam takrolima līmenim var būt nefrotoksiska ietekme. Lietojot takrolimu iekšķīgi, deva jāsamazina atkarībā no takrolima koncentrācijas.

Losartāns: flukonazols inhibē losartāna pārvēršanos tā aktīvajā metabolītā (E-3174), kas lielā mērā atbild par angiotensīna II receptoru antagonismu, kas rodas losartāna terapijas laikā. Pacientiem regulāri jākontrolē asinsspiedienu.

Metadons: flukonazols var paaugstināt metadona koncentrāciju serumā. Var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL): lietojot flurbiprofēnu kopā ar flukonazolu, flurbiprofēna C_max un AUC bija, attiecīgi, par 23% un 81% augstāki nekā tad, ja flurbiprofēns tika lietots viens pats. Tāpat, farmakoloģiski aktīvā izomēra [S-(+-ibuprofēna] Cmax un AUC palielinājās attiecīgi, par 15% un 82%, ja flukonazols tiak lietots kopā ar racēmisku ibuprofēnu (400 mg), nekā tad, ja lietots tikai racēmiskais ibuprofēns viens pats.

Kaut nav īpaši pētīts, flukonazols spēj paaugstināt citu, CYP2C9 metabolizēto NPL (piemēram, naproksēna, lomoksikāma, meloksikāma, diklofenaka) sistēmisko ekspozīciju. Ieteicams regulāri sekot, vai nerodas nevēlamas blakusparādības un NPL toksicitātes pazīmes. Var būt nepieciešama NPL devas pielāgošana.

Fenitoīns: flukonazols inhibē fenitoīna metabolismu aknās. Atkārtota 200 mg flukonazola lietošana vienlaicīgi ar intravenozu 250 mg fenitoīna ievadīšanu palielināja fenitoīna AUC par 75% un C_min par 128%. Lietojot vienlaicīgi, jākontrolē fenitoīna koncentrācija, lai izvairītos no fenitoīna toksicitātes.

Prednizons: ziņots par gadījumu, kad pacientam ar transplantētām aknām, kurš lietoja prednizonu, pārtraucot trīs mēnešus ilgu ārstēšanu ar flukonazolu, attīstījās akūta virsnieru garozas nepietiekamība. Jādomā, ka flukonazola terapijas pārtraukšana izraisījusi pastiprinātu CYP3A4 aktivitāti, rezultātā pieaudzis prednizona metabolisms. Pacienti, kas ilgstoši ārstējas ar flukonazolu un prednizonu, pēc flukonazola terapijas izbeigšanas uzmanīgi jānovēro, vai nerodas virsnieru garozas nepietiekamības pazīmes.

Rifabutīns: flukonazols paaugstina rifabutīna koncentrāciju serumā, izraisot rifabutīna AUC pieaugumu līdz pat 80%. Ir ziņots par uveītu pacientiem, kas vienlaicīgi tika ārstēti ar flukonazolu un rifabutīnu. Kombinētās terapijas gadījumā, jāseko vai nerodas rifabutīna toksicitātes simptomi.

Sahinavīrs: flukonazols inhibē CYP3A4 un P glikoproteīna mediēto sahinavīra metabolismu aknās, tādējādi palielinot sahinavīra AUC un Cmax attiecīgi par aptuveni 50%– un 55%. Mijiedarbība ar sahinavīru/ritonavīru nav pētīta un varētu būt izteiktāka. Var būt nepieciešama sahinavīra devas pielāgošana.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi: ir pierādīts, ka flukonazols pagarina vienlaikus lietotu perorālo sulfonilurīnvielas atvasinājumu (hlorpropamīda, glibenklamīda, glipizīda un tolbutamīda) plazmas pusperiodu veseliem brīvprātīgajiem. Lietojot flukonazolu kopā ar perorāliem hipoglikēmiskiem līdzekļiem, ieteicams sekot glikozes līmenim asinīs un atbilstoši samazināt sulfonilurīnvielas atvasinājumu devu.

Teofilīns: placebo kontrolētā mijiedarbības pētījumā novērots, ka lietojot flukonazolu pa 200 mg 14 dienas, teofilīna vidējais plazmas klīrenss samazinājās par 18%. Flukonazola terapijas laikā uzmanīgi jāseko, vai pacientiem, kuri lieto lielas teofilīna devas vai kuriem ir paaugstināts teofilīna toksicitātes risks, nerodas teofilīna toksicitātes pazīmes. Ja parādās toksicitātes simptomi, jāmaina terapija.

Vinca alkaloīdi: kaut nav pētīts, flukonazols var paaugstināt Vinca alkaloīdu (piem., vinkristīna un vinblastīna) līmeni plazmā un izraisīt neirotoksiskus efektus, ko saista ar inhibējošo ietekmi uz CYP3A4.

A vitamīns: saņemts ziņojums par gadījumu, kad pacientam, lietojot kombinētu terapiju ar allo-transretinoīdskābi (A vitamīna skābes forma) un flukonazolu, attīstījušās ar CNS saistītas nevēlamas blakusparādības cerebrāla pseidotumora veidā, kas izzuda pēc tam, kad pārtraukta flukonazola terapija. Šādu kombināciju var lietot, taču jāņem vērā ar CNS saistītu nevēlamo blakusparādību rašanās iespēja.

Vorikonazols (CYP2C9 UN CYP3A4 inhibitors): vienlaicīgi lietojot vorikonazolu (400 mg ik pēc 12 h vienu dienu, tad 200 mg ik pēc 12 h 2,5 dienas) un flukonazolu perorāli (400 mg pirmā dienā, tad 200 mg ik pēc 24 h 4 dienas), 8 veseliem vīriešiem radās palielināts Cmax un vorikonazola AUCτ par vidēji 57 % (90 % TI: 20 %, 107 %) un 79 % (90 % TI: 40 %, 128 %). Nav pierādīta mazāku devu un/vai vorikonazola un flukonazola frekvence, kas likvidētu šo ietekmi. Ja vorikonazols tiek lietots secīgi pēc flukonazola, ieteicams sekot, vai nerodas vorikonazola nevēlamās blakusparādības.

Zidovudīns: flukonazols palielina zidovudīna C_max un AUC, attiecīgi, par 85% un 75%, jo iekšķīgi lietotā zidovudīna klīrenss samazinās par aptuveni 45%. Lietojot kopā ar flukonazolu, arī zidovudīna eliminācijas pusperiods pagarinās par aptuveni 128%. Pacienti, kuri lieto šo kombināciju, rūpīgi jānovēro, vai neattīstās ar zidovudīnu saistītas blakusparādības. Var būt nepieciešama zidovudīna devas pielāgošana.

Azitromicīns: atklātā, randomizētā, trīskārši krusteniskā pētījumā 18 veseliem brīvprātīgajiem novērtēja 1200 mg iekšķīgi lietota azitromicīna vienreizējas devas iedarbību uz 800 mg iekšķīgi lietota flukonazola vienreizējas devas farmakokinētiku, kā arī flukonazola ietekmi uz azitromicīna farmakokinētiku. Nebija būtiskas farmakokinētiskas mijiedarbības starp flukonazolu un azitromicīnu.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi: ir veikti divi farmakokinētikas pētījumi ar kombinētiem perorāliem kontraceptīviem un vairākkārtējām flukonazola devām. 50 mg flukonazola neietekmēja neviena hormona koncentrāciju, bet, lietojot 200 mg dienā, etinilestradiola un levonorgestrela AUC palielinājās attiecīgi par 40% un 24%. Tādējādi ir maz ticams, ka vairākkārtēja flukonazola lietošana šādās devās varētu ietekmēt kombinētās perorālās kontracepcijas iedarbību.

Ivakaftors: vienlaikus lietojot ivakaftoru, cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulētāja (CFTR) pastiprinātāju, ivakaftora iedarbība pastiprinājās trīskārtīgi, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbība – 1,9 reizes. Pacientiem, kas līdztekus lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, ivakaftora devu ieteicams samazināt līdz 150 mg vienreiz dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Novērošanas pētījumā tika konstatēts paaugstināts spontānā aborta risks sievietēm, kuras ārstētas ar flukonazolu grūtniecības pirmajā trimestrī.

Ir ziņojumi par multiplām iedzimtām patoloģijām (tostarp brahicefāliju, ausu displāziju, palielinātu priekšējo avotiņu, augšstilba kaula izliekšanos un radio-humerālo sinostozi) bērniem, kuru mātes 3 mēnešus vai ilgāk lietoja lielas flukonazola devas (400-800 mg/ dienā) kokcidiomikozes ārstēšanai. Saistība starp flukonazola lietošanu un šīm patoloģijām nav skaidra.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Flukonazola standarta devu un īslaicīga lietošana nav pieļaujama grūtniecības laikā, ja vien tā nav patiešām nepieciešama. Flukonazola lielu devu un/vai ilgstoša lietošana nav pieļaujama grūtniecības laikā, izņemot dzīvībai bīstamu infekciju gadījumus.

Barošana ar krūti

Flukonazols mātes pienā nonāk tādā koncentrācijā, kas ir līdzīga koncentrācijai plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Bērna barošanu ar krūti var turpināt pēc vienreizējas 150 mg flukonazola devas. Bērna barošana ar krūti nav ieteicama pēc atkārtotas vai lielākas flukonazola devas lietošanas.

Novērtējot ieguvumus, ko barošana ar krūti var sniegt organisma attīstībai un veselībai, jāņem vērā arī klīniskā nepieciešamība mātei lietot Mycomax un jebkādas iespējamās nevēlamās blakusparādības, ko Mycomax vai mātes veselības stāvoklis var izraisīt bērnam, kurš tiek barots ar krūti.

Fertilitāte

Flukonazols neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai noteiktu flukonazola ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par iespējamu reiboni vai krampjiem (skatīt 4.8. apakšpunktu) flukonazola lietošanas laikā un šo simptomu gadījumā jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk (>1/10) ziņotās blakusparādības ir galvassāpes, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs un izsitumi.

Flukonazola terapijas laikā novērotas un ziņotas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības ar šādu sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz <1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100); reti (≥ 1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija, neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta apetīte

Hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, hipokaliēmija

Psihiskie traucējumi

Miegainība, bezmiegs,

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Krampji, parestēzija, reibonis, izmainīta garšas sajūta

Trīce

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Torsade de pointes (skatīt 4.4. apakšpunktu), pagarināts QT intervāls (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, vemšana, caureja, slikta dūša

Aizcietējumi, dispepsija, meteorisms. sausa mute

Aknas un /vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīnaminotrans-ferāzes līmenis (skat. 4.4. apakšpunktu), paaugstināts aspartātaminotrans-ferāzes līmenis (skat. 4.4. apakšpunktu), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (skat. 4.4. apakšpunktu)

Holestāze (skatīt 4.4. apakšpunktu), dzelte (skat. 4.4. apakšpunktu), bilirubīna paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Aknu mazspēja (skat. 4.4. apakšpunktu), aknu šūnu nekroze (skat. 4.4. apakšpunktu), hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatocelulārs bojājums (skat. 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ādas izsitumi (skat. 4.4. apakšpunktu)

Zāļu izraisīti izsitumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)*, nātrene (skat. 4.4. apakšpunktu), nieze, pastiprināta svīšana

Toksiska epidermāla nekrolīze, (skat. 4.4. apakšpunktu), Stīvensa-Džonsona sindroms (skat. 4.4. apakšpunktu), akūta vispārēja eksantematoza pustuloze (skat. 4.4. apakšpunktu), eksfoliatīvs dermatīts, angioedema, sejas tūska, alopēcija

Zāļu reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, savārgums, nespēks, drudzis

* tostarp fiksēti zāļu izraisīti izsitumi

Pediatriskā populācija

Pediatrisku klīnisko pētījumu laikā, izņemot indikāciju „ģenitāliju kandidoze”, novērotās blakusparādības un laboratoriskās novirzes, kā arī to biežums būtiski neatšķīrās no novērotā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ir ziņots par flukonazola pārdozēšanas gadījumiem, kas izpaudās ar halucinācijām un paranoīdu uzvedību vienlaicīgi.

Pārdozēšanas gadījumā jāapsver simptomātiska ārstēšana (ja nepieciešams, veicot palīgpasākumus un kuņģa skalošanu).

Tā kā flukonazols izdalās galvenokārt ar urīnu, forsēta diurēze var paātrināt zāļu elimināciju. Pēc trīs stundu hemodialīzes flukonazola koncentrācija plazmā samazinās par aptuveni 50 %.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretsēnīšu līdzeklis sistēmiskai lietošanai, triazolu atvasinājums.

ATC kods: J02AC01

Darbības mehānisms

Flukonazols ir triazola grupas pretsēnīšu līdzeklis. Tā galvenais darbības veids ir ar sēnīšu citohroma P-450 inhibīcijas starpniecību 14 alfa-lanosterīna demetilēšana, kas ir būtisks solis sēnīšu ergosterola biosintēzē. 14 alfa-metil sterīnu uzkrāšana korelē ar turpmāko ergosterola zaudēšanu sēnīšu šūnu membrānā, un var būt atbildīga par flukonazolu pretsēnīšu aktivitāti. Ir pierādīts, ka flukonazolam ir daudz selektīvāka iedarbība uz sēnīšu citohroma P-450 enzīmiem, nekā dažādu zīdītāju citohroma P-450 enzīmu sistēmām.

Lietojot flukonazolu pa 50 mg dienā līdz 28 dienām ilgi, nav novērota ietekme uz testosterona koncentrāciju plazmā vīriešiem vai steroīdu koncentrāciju sievietēm reproduktīvā vecumā. Veseliem brīvprātīgiem vīriešiem flukonazola lietošanai 200 līdz 400 mg dienā nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz endogēno steroīdu līmeni vai uz AKTH stimulējošu atbildi. Mijiedarbības pētījumi ar antipirīnu liecina, ka flukonazola 50 mg vienas vai vairāku devu lietošana neietekmē tā metabolismu.

Jutīgums in vitro

In vitro flukonazols uzrāda pretsēnīšu aktivitāti pret lielāko daļu klīniski biežāk sastopamajām Candida sugām (ieskaitot C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata ir plašas jutīguma robežas, bet C. krusei ir izturīgs pret flukonazolu.

Flukonazols arī uzrāda in vitro aktivitāti pret Cryptococcus neoformans un Cryptococcus gattii, kā arī pret endēmiskām formām Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum un Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinētiskā/ farmakodinamiskā attiecība

Pētījumos ar dzīvniekiem pastāv savstarpēja saistība starp MIK vērtību un efektivitāti attiecībā pret Candida spp. izraisītu eksperimentālo mikozi. Klīniskos pētījumos ir gandrīz 1:1 lineāra attiecība starp AUC un flukonazola devu. Ir arī tieša, kaut nepilnīga saistība starp AUC vai devu un veiksmīgu klīniskās atbildes reakciju mutes kandidozes un mazākas pakāpes kandidēmijas ārstēšanu. Tāpat mazāk iespējams ir izārstēt infekcijas, ko izraisa celmi ar lielāku flukonazola MIK.

Rezistences mehānisms (-i)

Candida spp. ir izveidojusies virkne rezistences mehānismu pret azola tipa pretsēnīšu līdzekļiem. Sēnīšu celmiem, kuriem ir izveidojies viens vai vairāki no šiem rezistences mehānismiem, ir zināma augsta minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK) pret flukonazolu, kas nelabvēlīgi ietekmē efektivitāti in vivo un klīniski.

Ir bijuši ziņojumi par superinfekciju ar Candida sugām, kas nav C. albicans, un kas bieži vien nav jutīgas pret flukonazolu (piemēram, Candida krusei). Šādos gadījumos var būt nepieciešama alternatīva pretsēnīšu terapija.

Robežlielumi (saskaņā ar EUCAST)

Balstoties uz farmakokinētikas / farmakodinamikas (FK / FD) datu analīzi, EUCAST AFST (Eiropas Antibakteriālās uzņēmības pārbaudes komitejas Pretsēnīšu uzņēmības pārbaudes apakškomiteja) ir noteikusi robežlielumus Candida sugu jutīgumam in vitro un klīniskai atbildes reakcijai pret flukonazolu (EUCAST Fluconazole rational document (2007)- version 2). Šie robežlielumi ir sadalīti kā ar sugām nesaistīti robežlielumi, kas ir noteikti galvenokārt pamatojoties uz FK/FD datiem un ir neatkarīgi no MIK izkliedes starp specifiskām sugām, un ar tām sugām saistītie robežlielumi, kuras visbiežāk ir saistītas ar cilvēku inficēšanos. Šie robežlielumi ir norādīti šajā tabulā:

Pretsēnīšu līdzeklis

Ar sugām saistītie robežlielumi (J</R>)

Ar sugām nesaistīti robežlielumi^A J≤/R>

Candida albicansCandida glabrataCandida kruseiCandida parapsilosisCandida tropicalisFlukonazols2/4IE--2/42/42/4

J = Jutīgs, R = Rezistents

A = Ar sugām nesaistītie robežlielumi galvenokārt noteikti pamatojoties uz FK/FD datiem un nav atkarīgi no MIK izkliedes starp specifiskām sugām.

-- = Jutīguma pārbaude nav rekomendēta, jo sugas ir slikts mērķis terapijai ar šīm zālēm.

IE = Nav pietiekošu pierādījumu, ka attiecīgās sugas ir labs mērķis terapijai ar šīm zālēm.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Flukonazola farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas pēc intravenozas ievadīšanas vai iekšķīgas lietošanas.

Uzsūkšanās

Flukonazols labi uzsūcas pēc perorālas lietošanas un tā koncentrācija plazmā (un sistēmiskā biopieejamība) ir vairāk nekā 90 %, salīdzinot ar līmeni, kas iegūts pēc intravenozas ievadīšanas. Vienlaikus uztura lietošana perorālo uzsūkšanos neietekmē. Tukšā dūšā, maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 0,5-1,5 stundām pēc devas lietošanas.

Koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai. Deviņdesmit procentu vienmērīgs līmenis plazmā tiek sasniegts 4.- 5. dienā, lietojot atkārtoti vienreiz dienā. Piesātinošās devas lietošana (1. dienā), kas ir divreiz lielāka nekā dienas deva, 90 % vienmērīgu koncentrāciju plazmā sasniedz 2.dienā.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums atbilst kopējam ķermeņa šķidruma daudzumam. Saistība ar plazmas olbaltumvielām ir zema (11-12%).

Flukonazols labi iekļūst visos pētītajos ķermeņa šķidrumos. Flukonazola koncentrācija siekalās un krēpās ir līdzīga koncentrācijai plazmā. Pacientiem ar sēnīšu izraisītu meningītu, flukonazola koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir apmēram 80% no atbilstošās koncentrācijas plazmā.

Raga slānī (stratum corneum), epidermā, dermā un eksokrīno dziedzeru izdalītajos sviedros tiek sasniegta augstāka flukozanola koncentrācija, salīdzinot ar serumu. Flukonazols akumulējas ādas raga slānī. 150 mg deva, lietojot vienreiz nedēļā, nodrošina flukonazola koncentrāciju raga slānī 23.4 μg/g pēc divām devām un septiņas dienas pēc otrās devas tā joprojām saglabājās 7,1 μg/g.

Flukonazola koncentrācija nagos pēc 4 mēnešu lietošanas pa 150 mg vienu reizi nedēļā bija 4,05 μg/g veselos nagos un 1,8 μg/g slimos nagos, un flukonazols bija nosakāms nagu paraugos vēl 6 mēnešus pēc terapijas beigām.

Biotransformācija

Flukonazols tiek metabolizēts tikai nelielā daudzumā. Tikai 11% no radioaktīvās devas tiek izvadīti ar urīnu izmainītā veidā. Flukonazols ir selektīvs izoenzīmu CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors (skatīt 4.5 apakšpunktu). Flukonazols ir arī izoenzīma CYP2C19 inhibitors.

Eliminācija

Flukonazola eliminācijas pusperiods plazmā ir apmēram 30 stundas. Flukonazols tiek ekskretēts galvenokārt caur nierēm. Apmēram 80% no lietotās devas tiek ekskretētas ar urīnu neizmainītā veidā. Flukonazola klīrenss ir proporcionāls kreatinīna klīrensam. Cirkulējoši metabolīti nav konstatēti.

Garš plazmas eliminācijas pusperiods ir pamats vienreizējas devas lietošanai maksts kandidozes gadījumā, lietošanai vienreiz dienā un vienu reizi nedēļā citu indikāciju gadījumos.

Farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (GFĀ <20 ml/min) eliminācijas pusperiods pieaug no 30 līdz 98 stundām. Tā rezultātā ir nepieciešama devas samazināšana. Flukonazolu var izvadīt ar hemodialīzi un mazākā mērā ar peritoneālo dialīzi. Pēc trim stundām hemodialīzes seansa apmēram 50 % no flukonazola ir izvadīts no asinīm.

Farmakokinētika krūts barošanas periodā

Farmakokinētikas pētījumā ar desmit sievietēm krūts barošanas periodā, kuras uz laiku vai pilnībā pārtrauca barot savu bērnu ar krūti, tika novērtēta flukonazola koncentrācija plazmā un mātes pienā 48 stundas pēc vienas 150 mg flukonazola devas. Mātes pienā tika konstatēta mērena flukonazola koncentrācija, kas bija aptuveni 98% no koncentrācijas mātes plazmā. 5,2 stundas pēc devas lietošanas vidējā maksimālā koncentrācija mātes pienā bija 2,61 mg/l. Aprēķinātā flukonazola dienas deva zīdainim, kas var tikt uzņemta no mātes piena (pieņemot, ka vidējais piena patēriņš dienā ir 150 ml/kg/dienā), ņemot vērā vidējo maksimālo koncentrāciju pienā, ir 0,39 mg/kg/dienā, kas ir aptuveni 40% no ieteicamās devas jaundzimušajiem (< 2 nedēļu jauniem) vai 13% no ieteicamās devas zīdaiņiem ar gļotādas kandidozi.

Farmakokinētika bērniem

Farmakokinētiskie dati ir novērtēti 113 bērniem 5 pētījumos; 2 vienreizējas devas pētījumos, 2 vairāku devu pētījumos un pētījumā priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem. Viena pētījuma dati nav interpretējami pētījuma laikā veikto formulēšanas izmaiņu dēļ. Papildus dati tika iegūti no līdzjūtības pētījumiem.

Pēc flukonazola ievadīšanas devā 2-8 mg /kg bērniem vecumā no 9 mēnešiem līdz 15 gadiem, tika konstatēts AUC 38 μg.h/ml uz vienu 1 mg/kg devas vienību. Vidējais flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods svārstās robežās no 15 līdz 18 stundām, un sadalījuma tilpums pēc vairākkārtējām devām bija aptuveni 880 ml/kg. Augstāks flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods (aptuveni 24 stundas) tika konstatēts pēc vienreizējas devas. Tas ir salīdzināms ar flukonazola plazmas eliminācijas pusperiodu pēc vienreizējas devas 3 mg/kg i.v. ievadīšanas bērniem vecumā no 11 dienām līdz 11 mēnešiem. Izkliedes tilpums šajā vecuma grupā bija aptuveni 950 ml/kg.

Flukonazola lietošanā jaundzimušajiem pieredze ir ierobežota tikai ar farmakokinētiskiem pētījumiem priekšlaicīgi dzimušiem bērniem. 12 priekšlaicīgi jaundzimušajiem ar vidējo grūtniecības ilgumu apmēram 28 nedēļas vidējais vecums pirmās devas saņemšanas laikā bija 24 stundas (robežās no 9- 36 stundām) un vidējais dzimšanas svars bija 0,9 kg (diapazons no 0,75 līdz 1,10 kg). Septiņiem pacientiem pabeidza protokolu; visas piecas flukonazola 6 mg/kg intravenozas infūzijas devas tika ievadītas ik pēc 72 stundām. Vidējais eliminācijas pusperiods bija 74 stundas (robežās 44-185) 1. dienā, kas ar laiku samazinājās vidēji līdz 53 (robežās 30-131) 7. dienā un 47 (robežās 27-68) 13. dienā. Zemlīknes (mikrogrami.h/ml) laukums 1.dienā bija 271 (robežās 173- 385) un palielinājās līdz vidējam lielumam 490 (robežās 292 -734) 7. dienā un samazinājās vidēji līdz 360 (robežās 167-566) 13.dienā. Izplatīšanās tilpums (ml/kg) bija 1183 (robežās 1070-1470) 1.dienā un ar laiku palielinājās vidēji līdz 1184 (robežās 510-2130) 7. dienā un 1328 (robežās 1040-1680) 13.dienā.

Farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem

Farmakokinētikas pētījums tika veikts 22 pacientiem, 65 gadus veciem vai vecākiem, kuri saņēma vienreizēju 50 mg iekšķīgu flukonazola devu. Desmit no šiem pacientiem vienlaikus saņēma diurētiskos līdzekļus. Cmax bija 1,54 g/ml un notika 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Vidējais AUC bija 76,4 ±20,3 μg.h/ml, un vidējais eliminācijas pusperiods bija 46,2 stundas. Šie farmakokinētiskie dati ir augstāki nekā attiecīgie dati veseliem jauniem, brīvprātīgiem vīriešiem. Diurētisko līdzekļu vienlaikus lietošana būtiski neizmainīja AUC vai C_max. Bez tam kreatinīna klīrenss (74 ml/min), procentuālais ar urīnu neizmainītā veidā izvadīto zāļu daudzums (0-24 stundas, 22 %) un flukonazola nieru klīrenss (0,124 ml/min/kg) gados vecākiem cilvēkiem kopumā bija zemāks nekā jaunākiem brīvprātīgajiem. Tādējādi flukonazola dispozīcijas izmaiņas gados vecākiem cilvēkiem ir saistītas ar samazinātu nieru funkciju šai grupai.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iedarbība neklīniskajos pētījumos tika novērota tikai pie ekspozīcijas, kas pārsniedza iedarbību uz cilvēku, norādot mazu saistību ar klīnisko lietošanu.

Kanceroģenēze

Flukonazols neuzrādīja iespējamu kancerogēnu iedarbību pelēm un žurkām, lietojot to iekšķīgi 24 mēnešus devās pa 2,5, 5 vai 10 mg/kg/dienā (aptuveni 27 reizes pārsniedzot ieteicamo devu cilvēkiem). Žurku tēviņiem, kas tika ārstēti ar 5 un 10 mg/kg/dienā, biežāk tika novērota hepatocelulāra adenoma.

Mutaģenēze

Flukonazols, ar vai bez metabolisma aktivācijas, bija negatīvs mutaģenēzes testos Salmonella typhimurium 4 celmiem un peļu limfomas L5178Y sistēmā. Citoģenēzes pētījumi in vivo (peļu kaulu smadzeņu šūnas pēc iekšķīgas flukonazola lietošanas) un in vitro (cilvēka limfocīti pēc flukonazola 1000 µg/ml iedarbības) neuzrādīja hromosomu mutāciju.

Reproduktīvā toksicitāte

Flukonazols neietekmē žurku tēviņu vai mātīšu auglību, ārstējot iekšķīgi ar dienas devu pa 5, 10 vai 20 mg/kg vai parenterāli ar dienas devu 5, 25 vai 75 mg/kg.

Iedarbība uz augli nebija, lietojot devās pa 5 vai 10 mg/kg; pastiprinātas augļa anatomiskās izmaiņas (kā papildus ribas, nieru bļodiņas dilatācija) un aizkavēta pārkaulošanās tika novērota pie 25 un 50 mg/kg un lielākām devām. Devās no 80 mg/kg līdz 320 mg/kg žurkām tika novērota pastiprināta embrioletalitāte un tādas augļa anomālijas, kā nelīdzenas ribas, aukslēju šķeltne un patoloģiska galvaskausa sejas daļas pārkaulošanās.

Dzemdību sākums tika nedaudz aizkavēts pie iekšķīgas devas 20 mg/kg, un dažām mātītēm tika novērotas grūtas vai ilgas dzemdības, ievadot zāles intravenozi devās pa 20 mg/kg un 40 mg/kg. Lietojot šādās devās, dzemdību traucējumi izpaudās ar nedaudz palielinātu nedzīvi dzimušo mazuļu skaitu un samazinātu jaundzimušo izdzīvošanu. Šāda iedarbība uz dzemdību iznākumu ir saistīta ar sugām raksturīgu estrogēnu - flukonazols lielās devās samazina tā daudzumu. Šādas hormonu izmaiņas netika novērotas ar flukonazolu ārstētām sievietēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts,

Preželatinizēta kukurūzas ciete,

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds,

Nātrija laurilsulfāts,

Magnija stearāts,

Titāna dioksīds (E171),

Želatīns,

Patentzilais V (E131),

Melnā tinte 10A2 Black (šellaks, propilēnglikols, koncentrēts amonjaka šķīdums, kālija hidroksīds, melnais dzelzs oksīds (E172)) vai 10A1 Black (šellaka laka-45% (20% esterificēta) etanolā, melnais dzelzs oksīds (E172), propilēnglikols, amonija hidroksīds 28%).

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Iepakojuma veids: PVH/Al vai PVH/PE/PVDH/Al blisteri, lietošanas instrukcija, kartona saliekama kastīte.

Iepakojuma lielums: 1 vai 3 kapsulas

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

01-0093

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 2. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 3. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2018. gada marts

SASKAŅOTS ZVA 26-04-2018

EQ PAGE 2 01-0093/IB/014

EQ PAGE 1