Locaring

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Locaring 150 mg cietā kapsula

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 150 mg flukonazola (Fluconazolum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 123 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

„1” izmēra cietās želatīna kapsulas ar baltu vāciņu un baltu korpusu, kas pildītas ar baltu pulveri.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Locaring ir paredzēts sekojošu sēnīšu infekciju ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu):

akūtas vaginālās kandidozes ārstēšanai, kad nav piemērota lokālā ārstēšana;

Candida balanitis ārstēšanai, kad nav piemērota lokālā ārstēšana.

Terapiju var uzsākt, pirms ir iegūti kultūru, kā arī citi laboratorisko izmeklējumu rezultāti, tomēr tikko ir zināmi rezultāti, infekcijas ārstēšanas terapija ir attiecīgi jāpieskaņo.

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par pareizu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

150 mg vienreizējā deva.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Ja ir novērojami nieru darbības traucējumi, parastā deva ir jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi

Pārsvarā flukonazols tiek izvadīts ar urīnu neizmainītā veidā. Vienreizējās devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tāpēc pacientiem ar aknu darbības traucējumiem flukonazols jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Drošums un efektivitāte bērniem dzimumorgānu kandidožu indikācijām vēl nav pierādīta.

Pašlaik pieejamie dati par drošumu citām indikācijām bērniem aprakstīti 4.8 apakšpunktā. Ja pusaudžiem (12 līdz 17 gadus veciem) dzimumorgānu kandidožu ārstēšana ir neizbēgama, tad devas būs tādas pašas kā pieaugušajiem.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kapsulas jānorij veselas neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, līdzīgām azolu grupas vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Ņemot vērā informāciju, kas iegūta vairāku devu mijiedarbības pētījumā, vienlaicīga terfenadīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kuri lieto atkārtotas flukonazola devas (400 mg dienā vai lielākas devas). Pacientiem, kuri lieto flukonazolu, kontrindicēta tā vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas pagarina QT intervālu un tiek metabolizētas ar citohroma P450 (CYP) 3A4 starpniecību, piemēram, cisaprīdu, astemizolu, pimozīdu, hinidīnu un eritromicīnu (skatīt 4.4. un 4.5.apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru sistēma

Flukonazols ir piesardzīgi jālieto pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Virsnieru mazspēja

Ir zināms, ka ketokonazols izraisa virsnieru mazspēju, un tas, kaut arī reti novērojams, var būt attiecināms arī uz flukonazolu.

Virsnieru mazspēja saistībā ar vienlaicīgu ārstēšanu ar prednizonu ir aprakstīta 4.5. apakšpunktā.

Aknu un/vai žults izvades sistēma

Flukonazols ir piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Flukonazola lietošana ir bijusi saistīta ar retiem smagas hepatotoksicitātes, tajā skaitā arī nāves, gadījumiem (galvenokārt pacientiem ar nopietnām blakusslimībām). Ar flukonazolu saistītas hepatotoksicitātes gadījumā nav novērota acīmredzama saistība starp kopējo dienas devu, terapijas ilgumu, pacienta dzimumu vai vecumu.

Pacienti, kuriem flukonazola terapijas laikā novēro aknu darbības analīžu rezultātu novirzes, rūpīgi jānovēro vai nerodas vēl nopietnāki aknu bojājumi.

Pacientus jāinformē par simptomiem, kas liecina par nopietniem aknu bojājumiem (nozīmīga astēnija, anoreksija, nepārejoša slikta dūša, vemšana, dzelte). Nekavējoties jāpārtrauc flukonazola lietošana un pacientam jākonsultējas ar ārstu.

Sirds un asinsvadu sistēma

Dažu azolu, tajā skaitā arī flukonazola, lietošana ir saistīta ar QT intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā. Pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem, kuri lieto flukonazolu, retos gadījumos ir ziņots par QT intervāla pagarināšanos un torsades de pointes. Šie gadījumi tika novēroti nopietni slimiem pacientiem ar vairākiem pastāvošiem riska faktoriem, piemēram, strukturālu sirds slimību, elektrolītu līdzsvara traucējumiem un vienlaicīgas citu zāļu lietošanas gadījumā, kas var izraisīt šos traucējumus.

Flukonazols ir piesardzīgi jālieto pacientiem ar iespējamiem proaritmiskiem traucējumiem. Kontrindicēta lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas pagarina QT intervālu un tiek metabolizētas ar citohroma P450 (CYP) 3A4 starpniecību (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktus).

Halofantrīns

Pierādīts, ka halofantrīns (CYP3A4 substrāts), lietojot terapeitiskajās devās, pagarina QT intervālu. Nav ieteicama vienlaicīga flukonazola un halofantrīna lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ādas reakcijas

Flukonazola lietošanas laikā pacientiem retos gadījumos novēroja eksfoliatīvas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa – Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi. AIDS slimniekiem ir palielināta nosliece uz nopietnu ādas reakciju attīstību daudzu zāļu lietošanas gadījumā. Ja pacientiem, ārstējot virspusēju sēnīšu infekciju, parādās izsitumi uz ādas (ko saista ar flukonazola lietošanu), ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc. Ja pacientiem ar invazīvu/sistēmisku sēnīšu infekciju rodas izsitumi, pacients rūpīgi jānovēro, un, ja veidojas bullozi bojājumi vai erythema multiforme, flukonazola lietošana ir jāpārtrauc.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos ziņots par anafilaksi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citohroms P450

Flukonazols ir spēcīgs CYP2C9 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī CYP2C19 inhibitors. Pacienti, kuri vienlaicīgi ar flukonazolu lieto zāles ar šauru terapeitisko indeksu, kuras metabolizē CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4, ir jānovēro (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Terfenadīns

Lietojot flukonazola devas, kas mazākas par 400 mg dienā, vienlaicīgi ar terfenadīnu, pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Kapsulas satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga sekojošu zāļu lietošana ir kontrindicēta

Cisaprīds: Saņemti ziņojumi par kardioloģiskām blakusparādībām, tajā skaitā torsades de pointes, pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja flukonazolu un cisaprīdu. Kontrolētā pētījumā novērots, ka vienlaicīga 200 mg flukonazola lietošana vienu reizi dienā un 20 mg cisaprīda lietošana četras reizes dienā izraisīja būtisku cisaprīda līmeņa palielināšanos plazmā un QT_c intervāla pagarināšanos. Flukonazola lietošana vienlaicīgi ar cisaprīdu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Terfenadīns: Tā kā pacientiem, kuri vienlaicīgi ar terfenadīnu lietoja citus azola grupas pretsēnīšu līdzekļus, sekundāri QTc intervāla pagarinājumam radās nopietni sirds ritma traucējumi, tika veikti mijiedarbības pētījumi. Vienā pētījumā, lietojot 200 mg flukonazola dienā, QTc intervāla pagarinājumu nenovēroja. Citā pētījumā, lietojot 400 mg un 800 mg flukonazola dienā, novēroja, ka 400 mg flukonazola dienā vai vairāk, lietots vairākās devās, būtiski palielināja vienlaicīgi lietotā terfenadīna līmeni plazmā. Vienlaicīga terfenadīna lietošana ar flukonazolu 400 mg dienā vai lielākās devās ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja flukonazola devas ir mazākas par 400 mg dienā, lietojot vienlaicīgi ar terfenadīnu, pacienti rūpīgi jānovēro.

Astemizols: Vienlaicīga flukonazola lietošana ar astemizolu var samazināt astemizola klīrensu. Astemizola koncentrācijas palielināšanās plazmā var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un retos gadījumos torsades de pointes.

Flukonazola lietošana vienlaicīgi ar astemizolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pimozīds: Lai gan nav veikti in vitro un in vivo pētījumi, vienlaicīgas flukonazola un pimozīda lietošanas gadījumā iespējams pimozīda metabolisma nomākums. Palielināta pimozīda koncentrācija plazmā var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un retos gadījumos – torsades de pointes attīstīšanos. Flukonazola lietošana vienlaicīgi ar pimozīdu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hinidīns: Lai gan nav veikti in vitro un in vivo pētījumi, vienlaicīgas flukonazola un hinidīna lietošanas gadījumā iespējams hinidīna metabolisma nomākums. Hinidīna lietošana ir saistīta ar QT intervāla pagarināšanos un retiem torsades de pointes gadījumiem.

Flukonazola lietošana vienlaicīgi ar hinidīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eritromicīns: Vienlaicīga flukonazola un eritromicīna lietošana var palielināt kardiotoksicitātes risku (QT intervāla pagarināšanās, torsades de pointes) un ar to saistīto pēkšņas nāves risku.

Flukonazola lietošana vienlaicīgi ar eritromicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga sekojošu zāļu lietošana ar flukonazolu nav ieteicama

Halofantrīns: CYP3A4 nomākuma rezultātā, flukonazols var palielināt halofantrīna koncentrāciju plazmā. Lietojot flukonazolu vienlaicīgi ar halofantrīnu, iespējams palielināts kardiotoksicitātes risks (pagarināts QT intervāls, torsades de pointes), kā rezultātā iespējama pēkšņa sirds apstāšanās. Jāizvairās no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Amiodarons: Vienlaicīga flukonazola un amiodarona lietošana tiek saistīta ar QT intervāla pagarināšanos. Tādēļ piesardzīgi jālieto abu šo zāļu kombinācija, īpaši ar lielu flukonazola devu (800 mg).

Vienlaicīgas sekojošu zāļu lietošanas gadījumā jāveic piesardzības pasākumi un jāpielāgo deva

Citu zāļu ietekme uz flukonazolu

Rifampicīns: Vienlaicīgas flukonazola un rifampicīna lietošana par 25% samazina flukonazola AUC un par 20% saīsina tā eliminācijas pusperiodu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto rifampicīnu, jāapsver nepieciešamība palielināt flukonazola devu.

Mijiedarbības pētījumos noskaidrots, ka flukonazola uzsūkšanās klīniski nozīmīgi nepasliktinās, lietojot to kopā ar pārtiku, cimetidīnu, antacīdiem vai pēc visa organisma staru terapijas kaulu smadzeņu transplantācijas dēļ.

Hidrohlortiazīds: Farmakokinētikas mijiedarbības pētījums parādīja, ka vairāku devu hidrohlortiazīda un flukonazola vienlaicīga lietošana veseliem brīvprātīgajiem, paaugstināja flukonazola koncentrāciju plazmā par 40%. Tas nenorāda, ka būtu nepieciešams mainīt flukonazola devu, vienlaikus lietojot diurētiskos līdzekļus.

Flukonazola ietekme uz citām zālēm

Flukonazols ir spēcīgs citohroma P450 (CYP) izoenzīma 2C9 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī izoenzīma CYP2C19 inhibitors. Līdzās zemāk novērotajām/pierādītajām mijiedarbībām, flukonazols, lietojot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas tiek metabolizētas ar CYP2C9, CYPC19 vai CYP3A4 starpniecību (piemēram, melno rudzu graudu alkaloīdiem, hinidīnu), var palielināt šo zāļu koncentrāciju plazmā. Tāpēc, pacientus, kuri vienlaicīgi lieto šīs zāles, rūpīgi jānovēro un jāievēro piesardzība. Flukonazola enzīmus nomācošā iedarbība saglabājas 4 – 5 dienas ilgi pēc flukonazola lietošanas pārtraukšanas, jo flukonazolam ir garš eliminācijas pusperiods (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Alfentanils: Lietojot vienlaicīgi flukonazolu (400 mg) un alfentanilu intravenozi (20 µg/kg) veseliem brīvprātīgajiem, alfentanila AUC₁₀ palielinājās 2 reizes, ko, iespējams, izraisa CYP3A4 nomākums. Var būt nepieciešama alfentanila devas pielāgošana.

Amitriptilīns, nortriptilīns: Flukonazols pastiprina amitriptilīna un nortriptilīna iedarbību. Uzsākot vienlaicīgu lietošanu un vienu nedēļu vēlāk, var noteikt 5 – nortriptilīna un/vai S – amitriptilīna līmeni. Nepieciešamības gadījumā jāpielāgo amitriptilīna/nortriptilīna deva.

Amfotericīns B: Vienlaicīga flukonazola un amfotericīna B lietošana normālām inficētām pelēm un pelēm ar imūnās sistēmas nomākumu uzrādīja sekojošus rezultātus: nedaudz papildinošu pretsēnīšu iedarbību C. albicans izraisītas sistēmiskas infekcijas gadījumā, netika novērota mijiedarbība Cryptococcus neoformans izraisītas intrakraniālas infekcijas gadījumā un Aspergillus fumigatus izraisītu sistēmiskas infekcijas gadījumā tika novērots abu zāļu antagonisms. Šajos pētījumos iegūto rezultātu klīniskā nozīme nav zināma.

Antikoagulanti: Pēcreģistrācijas pieredzē, līdzīgi kā ar citiem azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, pacientiem, kuri vienlaicīgi ar flukonazolu bija lietojuši varfarīnu, saistībā ar pagarināto protrombīna laiku tika ziņots par asiņošanas gadījumiem (zemādas asiņošanu, asiņošanu no deguna, kuņģa - zarnu trakta asiņošanu, hematūriju un melēnu). Lietojot flukonazolu vienlaicīgi ar varfarīnu, protrombīna laiks pagarinājās līdz pat 2 reizēm, ko, iespējams, izraisa CYP2C9 mediētais varfarīna metabolisma nomākums. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar flukonazolu lieto kumarīna tipa vai indanediona antikoagulantus, rūpīgi jānovēro protrombīna laiks. Var būt nepieciešams pielāgot antikoagulanta devu.

Īslaicīgas iedarbības benzodiazepīni, piemēram, midazolāms, triazolāms: Pēc iekšķīgas midazolāma lietošanas, flukonazols būtiski palielināja midazolāma koncentrāciju un psihomotors efektus. Lietojot 200 mg flukonazola vienlaicīgi ar 7,5 mg midazolāma iekšķīgi, midazolāma AUC palielinājās 3,7 reizes un eliminācijas pusperiods pagarinājās 2,2 reizes. Lietojot 200 mg flukonazola vienlaicīgi ar 0,25 mg triazolāma iekšķīgi, triazolāma AUC palielinājās 4,4 reizes un eliminācijas pusperiods pagarinājās 2,3 reizes. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas gadījumā novērota pastiprināta un ilgāka triazolāma iedarbība. Ja pacientiem, kuri lieto flukonazolu, ir nepieciešama vienlaicīga terapija ar benzodiazepīniem, jāapsver benzodiazepīna devas samazināšana un pacienti atbilstoši jānovēro.

Karbamazepīns: Flukonazols nomāc karbamazepīna metabolismu un novērots, ka karbamazepīna koncentrācija serumā palielinās par 30%. Iespējams karbamazepīna toksicitātes risks. Var būt nepieciešama karbamazepīna devas pielāgošana, vadoties pēc koncentrācijas mērījumiem/iedarbības.

Kalcija kanālu blokatori: Noteikti kalcija kanālu antagonisti (piemēram, nifedipīns, izrapidīns, amlodipīns, verapamils un felodipīns) tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību. Flukonazols var pastiprināt kalcija kanālu antagonistu sistēmisko iedarbību. Ieteicams regulāri novērot pacientu attiecībā uz iespējamām blakusparādībām.

Celekoksibs: Lietojot vienlaicīgi flukonazolu (200 mg dienā) un celekoksibu (200 mg), celekoksiba C_max un AUC palielinājās attiecīgi par 68% un 134%. Lietojot vienlaicīgi ar flukonazolu, var būt nepieciešams uz pusi samazināt celekoksiba deva.

Ciklofosfamīds: Lietojot ciklofosfamīdu vienlaicīgi ar flukonazolu, palielinās bilirubīna un kreatinīna līmenis serumā. Šāda kombinācija var tikt izmantota, ja tiek pievērsta pastiprināta uzmanība bilirubīna un kreatinīna līmeņa palielināšanās riskam serumā.

Fentanils: Ziņots par vienu nāves gadījumu fentanila intoksikācijas rezultātā, iespējams, fentanila un flukonazola mijiedarbības rezultātā. Turklāt pierādīts, ka flukonazols veseliem brīvprātīgajiem ievērojami aizkavē fentanila elimināciju. Palielināta fentanila koncentrācija var izraisīt elpošanas nomākumu. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz iespējamo elpošanas nomākuma risku. Var būt nepieciešams pielāgot fentanila devu.

HMG-CoA reduktāzes inhibitori: Ja flukonazolu lieto vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību, piemēram, atorvastatīnu vai simvastatīnu, vai ar CYP2C9 starpniecību, piemēram, fluvastatīnu, palielinās miopātijas un rabdomiolīzes risks. Ja šādas kombinācijas lietošanu uzskata par nepieciešamu, pacienti ir jānovēro attiecībā uz miopātijas vai rabdomiolīzes pazīmēm, kā arī ir jākontrolē kreatīnkināzes līmenis. Ja izteikti palielinās kreatīnkināzes līmenis, kā arī tad, ja tiek diagnosticēta miopātija/rabdomiolīze vai pastāv aizdomas par šīm patoloģijām, terapija ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem ir jāpārtrauc.

Imūnsistēmu nomācoši līdzekļu (piemēram, ciklosporīns, everolims, sirolims un takrolims)

Ciklosporīns: Flukonazols būtiski palielina ciklosporīna koncentrāciju un AUC. Lietojot vienlaicīgi 200 mg flukonazola dienā un ciklosporīnu (2,7 mg/kg dienā), ciklosporīna AUC palielinājās 1,8 reizes. Šādu kombināciju drīkst lietot, samazinot ciklosporīna devu atbilstoši ciklosporīna koncentrācijai.

Everolims: Lai gan nav veikti in vivo un in vitro pētījumi, CYP3A4 nomākuma rezultātā, flukonazols var palielināt everolima koncentrāciju serumā.

Sirolims: Flukonazols, nomācot sirolima metabolismu ar CYP3A4 un P-glikoproteīna starpniecību, palielina sirolima koncentrāciju plazmā. Šādu kombināciju drīkst lietot, pielāgojot sirolima devu atbilstoši efektivitātes/koncentrācijas rādītājiem.

Takrolims: Saistībā ar CYP3A4 pastarpinātā takrolima metabolisma nomākumu zarnu traktā, flukonazols līdz 5 reizēm var palielināt iekšķīgi lietota takrolima koncentrāciju serumā. Pēc intravenozas takrolima ievadīšanas nav novērotas nozīmīgas farmakokinētiskās izmaiņas. Palielināta takrolima koncentrācija ir saistīta ar nefrotoksicitāti. Atbilstoši takrolima koncentrācijas mērījumiem jāsamazina iekšķīgi lietojama takrolima deva.

Losartāns: Flukonazols nomāc losartāna pārvēršanos tā aktīvajā metabolītā (E-31 74), kas nodrošina lielāko daļu antagonisma pret angiotenzīna II receptoriem, kas rodas losartāna terapijas laikā. Pacientiem nepārtraukti jākontrolē asinsspiediens.

Metadons: Flukonazols var palielināt metadona koncentrāciju serumā. Var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: Lietojot flurbiprofēnu vienlaicīgi ar flukonazolu, flurbiprofēna C_max un AUC palielinājās attiecīgi par 23% un 81%, nekā tad, ja flurbiprofēns tika lietots viens pats. Tāpat, ja flukonazols tika lietots vienlaicīgi ar racēmisku ibuprofēnu (400 mg), farmakoloģiski aktīvā izomēra [S-(+)-ibuprofēna] C_max un AUC palielinājās attiecīgi par 15% un 82%, nekā tad, ja racēmiskais ibuprofēns tika lietots viens pats.

Kaut arī nav īpaši pētīts, flukonazolam piemīt spēja palielināt citu CYP2C9 metabolizēto NPL (piemēram, naproksēna, lornoksikāma, meloksikāma, diklofenaka) sistēmisko iedarbību. Ieteicams regulāri novērot, vai neattīstās nevēlamas blakusparādības un NPL toksicitātes pazīmes. Var būt nepieciešama NPL devas pielāgošana.

Fenitoīns: Flukonazols nomāc fenitoīna biotransformāciju aknās. Lietojot atkāroti flukonazolu (200 mg) vienlaicīgi ar fenitoīnu (250 mg intravenozi) fenitoīna AUC₂₄ palielinājās par 75% un C_min palielinājās par 128%. Lietojot vienlaicīgi, jānovēro fenitoīna koncentrācija serumā un jāpielāgo tā deva, lai izvairītos no fenitoīna toksicitātes.

Prednizons: Ziņots par gadījumu, kad pacientam ar transplantētām aknām, kurš lietoja prednizonu, pārtraucot trīs mēnešus ilgu ārstēšanu ar flukonazolu, attīstījās akūta virsnieru garozas nepietiekamība. Jādomā, ka flukonazola terapijas pārtraukšana izraisījusi pastiprinātu CYP3A4 aktivitāti, kā rezultātā palielinājies prednizona metabolisms. Pacienti, kuri ilgstoši lieto flukonazolu un prednizonu, pēc flukonazola terapijas pārtraukšanas uzmanīgi jānovēro, vai nerodas virsnieru garozas nepietiekamības pazīmes.

Rifabutīns: Flukonazols palielina rifabutīna koncentrāciju serumā, kā rezultātā palielinās rifabutīna AUC pat par 80%. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lietojuši flukonazolu un rifabutīnu, ir ziņots par uveītu. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāņem vērā rifabutīna toksicitātes simptomi.

Sahinavīrs: Flukonazols, nomācot sahinavīra CYP3A4 metabolismu aknās un P glikoproteīna metabolismu zarnās, palielina sahinavīra AUC par aptuveni 50% un C_max par aptuveni 55%. Nav pētīta mijiedarbība ar sahinavīru, ritonavīru un tā var būt daudz izteiktāka. Var būt nepieciešama sahinavīra devas pielāgošana.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi: Pierādīts, ka flukonazols pagarina vienlaicīgi lietoto iekšķīgi lietojamo sulfonilurīnvielas atvasinājumu (piemēram, hlorpropamīda, glibenklamīda, glipizīda, tolbutamīda) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā regulāri jānovēro glikozes līmenis asinīs un atbilstoši jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājumu deva.

Teofilīns: Placebo kontrolētā mijiedarbības pētījumā, lietojot 200 mg flukonazola 14 dienas ilgi, par 18% pazeminājās teofilīna vidējais plazmas klīrenss. Pacienti, kuri lieto lielas teofilīna devas vai kuriem ir cita veida palielināts teofilīna toksicitātes risks, rūpīgi jānovēro, vai vienlaicīgas flukonazola lietošanas gadījumā nerodas teofilīna toksicitātes pazīmes. Ja rodas toksicitātes pazīmes, terapija attiecīgi jāpielāgo.

Vinca grupas alkaloīdi: Kaut nav pētīts, flukonazols var palielināt Vinca grupas alkaloīdu (piemēram, vinkristīna un vinblastīna) līmeni plazmā un izraisīt neirotoksicitāti, kas, iespējams, saistīta ar nomācošo ietekmi uz CYP3A4.

A vitamīns: Saņemts ziņojums par vienu gadījumu, kad pacientam, lietojot allotransretinoīdskābi (A vitamīna skābes forma) vienlaicīgi ar flukonazolu, attīstījušās ar CNS saistītas nevēlamas blakusparādības cerebrāla pseidoaudzēja veidā, kas izzuda pēc tam, kad tika pārtraukta flukonazola lietošana. Šādu kombināciju var izmantot, taču jāņem vērā ar CNS saistītu nevēlamo blakusparādību attīstības iespēja.

Vorikonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors): Vienlaicīga iekšķīga vorikonazola (400 mg ik pēc 12 stundām 1 dienu ilgi, pēc tam 200 mg ik pēc 12 stundām, 2,5 dienas ilgi) un iekšķīga flukonazola (400 mg 1. dienā, pēc tam 200 mg ik pēc 24 stundām 4 dienas ilgi) 8 veseliem vīriešu dzimuma indivīdiem izraisīja vorikonazola C_max un AUCτ palielināšanos attiecīgi par vidēji 57% (90% TI: 20%, 107%) un 79% (90% TI: 40%, 128%). Nav pierādīts, ka devas samazināšana un/vai retāka vorikonazola un flukonazola lietošana samazinātu šo iedarbību. Ja vorikonazolu lieto pēc flukonazola, jānovēro blakusparādības, kas saistītas ar vorikonazola lietošanu.

Zidovudīns: Flukonazols palielina zidovudīna C_max un AUC, attiecīgi, par 84% un 74%, jo iekšķīgi lietotā zidovudīna klīrenss samazinās par aptuveni 45%. Lietojot vienlaicīgi ar flukonazolu, zidovudīna eliminācijas pusperiods arī pagarinās līdzīgi par aptuveni 128%. Pacienti, kuri vienlaicīgi lieto šīs zāles, rūpīgi jānovēro, vai neattīstās ar zidovudīnu saistītas blakusparādības. Var būt nepieciešama zidovudīna devas samazināšana.

Azitromicīns: Atvērtā, randomizētā, trīs grupu krusteniskā pētījumā ar 18 veseliem indivīdiem tika izvērtēta vienas 1200 mg iekšķīgi lietotas azitromicīna devas ietekme uz vienreizējas, iekšķīgi lietotas 800 mg flukonazola devas farmakokinētiku, kā arī flukonazola ietekme uz azitromicīna farmakokinētiku. Netika novērota nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība starp flukonazolu un azitromicīnu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi: Ir veikti divi farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi ar kombinētiem perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, lietojot atkārtotas flukonazola devas. Pētījumā, lietojot 50 mg flukonazola, netika novērota būtiska ietekme uz hormonu līmeni, bet, lietojot 200 mg dienā, etinilestradiola un levonorgestrela AUC palielinājās attiecīgi par 40% un 24%. Maz ticams, ka atkārtota flukonazola lietošana minētajās devās ietekmētu kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.

Ivakaftors: vienlaikus lietojot ivakaftoru, cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulētāja (CFTR) pastiprinātāju, ivakaftora iedarbība pastiprinājās trīskārtīgi, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbība – 1,9 reizes. Pacientiem, kas līdztekus lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, ivakaftora devu ieteicams samazināt līdz 150 mg vienreiz dienā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Novērošanas pētījumā tika konstatēts paaugstināts spontānā aborta risks sievietēm, kuras ārstētas ar flukonazolu grūtniecības pirmajā trimestrī.

Saņemti ziņojumi par vairākiem iedzimtiem traucējumiem (tajā skaitā, brahicefāliju, ausu displāziju, palielinātu priekšējo avotiņu, augšstilba kaula izliekšanos un radio-humerālo sinostozi) jaundzimušajiem, kuru mātes 3 mēnešus vai ilgāk lietoja lielas flukonazola devas (400 – 800 mg dienā) kokcidioidomikozes ārstēšanai. Sakarība starp šīm izpausmēm un flukonazolu nav skaidra.

Pētījumos ar dzīvniekiem novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Flukonazolu parastajās devās un īstermiņa terapiju nedrīkst nozīmēt grūtniecēm, izņemot absolūtas nepieciešamības gadījumā.

Lielas flukonazola devas un ilgstošu terapiju nedrīkst nozīmēt grūtniecēm, izņemot dzīvību apdraudošu indikāciju gadījumā.

Barošana ar krūti

Flukonazols izdalās mātes pienā, sasniedzot mazāku koncentrācijā kā plazmā. Lietojot vienreizēju parasto 200 mg (vai mazāk) flukonazola devu var turpināt bērna barošanu ar krūti. Bērna barošana ar krūti nav ieteicama, ja tiek lietotas vairākas vai lielākas flukonazola devas.

Fertilitāte

Flukonazols neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par flukonazola ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka flukonazola lietošanas laikā iespējams reibonis vai krampji (skatīt 4.8. apakšpunktu), un viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, ja rodas kāds no šiem simptomiem.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk (>1/10) ziņotās blakusparādības ir galvassāpes, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana, palielināts alanīna aminotransferāžu līmenis, palielināts aspartāta aminotransferāžu līmenis, palielināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs un izsitumi.

Lietojot flukonazolu, novērotas un ziņots par sekojošām blakusparādībām, kas sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam, kas definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēma

Bieži

Retāk

Reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija, neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta apetīte

Hiperholesterīnēmija, hipertrigliceridēmija, hipokaliēmija

Psihiskie traucējumi

Miegainība, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Krampji, parestēzija, reibonis, garšas sajūtu traucējumi

Trīce

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Torsades de pointes (skatīt 4.4. apakšpunktu), QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, vemšana, caureja, slikta dūša

Aizcietējums, dispepsija, meteorisms, sausuma sajūta mutē

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīna aminotransferāžu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), paaugstināts aspartāta aminotransferāžu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Holestāze (skatīt 4.4. apakšpunktu), dzelte (skatīt 4.4. apakšpunktu), paugstināts bilirubīna līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Aknu mazspēja (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatocelulāra nekroze (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatīts (skatīt 4.4. apakšpunktu), hepatocelulāri bojājumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Zāļu izraisīti izsitumi* (skatīt 4.4. apakšpunktu), nieze, pastiprināta svīšana

Toksiska epidermas nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu), Stīvensa – Džonsona sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu), akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (skatīt 4.4. apakšpunktu), eksfoliatīvs dermatīts, angioedēma, sejas tūska, alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, savārgums, astēnija, drudzis

*ieskaitot fiksētus zāļu izraisītus izsitumus

Pediatriskā populācija

Pediatrisko klīnisko pētījumu laikā, izņemot indikāciju „ģenitāliju kandidoze”, novērotās blakusparādības un laboratoriskās novirzes, kā arī to biežums būtiski neatšķīrās no novērotā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.
Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Saņemti ziņojumi par flukonazola pārdozēšanu un vienlaicīgi tika ziņots par halucinācijām un paranoīdu uzvedību.

Pārdozēšanas gadījumā var būt piemērota simptomātiska terapija (jāveic atbalstoši pasākumi un kuņģa skalošana, ja nepieciešams).

Flukonazols izdalās galvenokārt ar urīnu. Iespējams, ka eliminācijas ātrumu varētu palielināt forsēta diurēze. Trīs stundas ilga hemodialīze koncentrāciju plazmā samazina par aptuveni 50%.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretsēnīšu līdzekļi, triazola atvasinājumi; ATĶ kods: J02AC01

Darbības mehānisms

Flukonazols ir triazolu grupas pretsēnīšu līdzeklis. Tā galvenais darbības mehānisms ir sēnīšu citohroma P-450 mediētās 14 alfa-lanosterola demetilācijas nomākums, kas ir nozīmīgs process sēnīšu ergosterola biosintēzē. 14 alfa-metilsterolu uzkrāšanās ir saistīta ar sekojošu ergosterola zudumu sēnītes šūnas membrānā un tas var būt atbildīgs par flukonazola pretsēnīšu iedarbību. Pierādīts, ka flukonazols var būt daudz selektīvāks pret sēnīšu citohroma P-450 enzīmiem, nekā pret dažādām zīdītāju citohroma P-450 enzīmu sistēmām.

Ir pierādīts, ka lietojot 50 mg flukonazola dienā 28 dienas ilgi, tas neietekmē testosterona koncentrāciju plazmā vīriešiem un steroīdu hormonu koncentrāciju sievietēm reproduktīvā vecumā. 200 līdz 400 mg lielām flukonazola dienas devām nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz endogēno steroīdo hormonu koncentrāciju vai AKTH stimulēto atbildes reakciju veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem. Mijiedarbības pētījumi ar antipirīnu liecina, ka vienreizēja vai atkārtota 50 mg flukonazola devu lietošana neietekmē tā metabolismu.

Jutība in vitro

In vitro flukonazolam piemīt pretsēnīšu aktivitāte pret vairumu klīniski sastopamo Candida sugu (tajā skaitā C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata ir plašs jutības spektrs, turpretim C. krusei ir rezistents pret flukonazolu.

In vitro flukonazolam piemīt aktivitāte arī pret Cryptococcus neoformans un Cryptococcus gattii, kā arī endēmiskajiem Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum un Paracoccidioides brasiliensis paveidiem.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā saistība

Pētījumos ar dzīvniekiem pastāv saistība starp MIK (minimālā inhibējošā koncentrācija) vērtībām un efektivitāti pret eksperimentālajām Candida sugu mikozēm. Klīniskajos pētījumos ir gandrīz 1:1 lineāra attiecība starp AUC un flukonazola devu. Pastāv arī tieša, tomēr nepilnīga, saistība starp AUC vai devu un veiksmīgu klīnisko atbildes reakcija mutes dobuma kandidozes gadījumā, un mazākā mērā kandidēmijas gadījumā. Līdzīgi ārstnieciskie līdzekļi ir mazāk iedarbīgi, ārstējot infekcijas, kuras izraisījuši celmi ar lielāku flukonazola MIK.

Rezistences mehānisms

Candida sugas ir izveidojušas vairākus rezistences mehānismus pret azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem. Ir zināms, ka sēnīšu celmiem, kuriem ir izveidojies viens vai vairāki šie rezistences mehānismi, piemīt lielāka flukonazola minimālā inhibējošā koncentrācija (MIK), kas negatīvi ietekmē in vivo un klīnisko efektivitāti.

Saņemti ziņojumi par superinfekciju ar Candida sugām, izņemot C. albicans, kam bieži vien raksturīga rezistence pret flukonazolu (piemēram, C. krusei). Šādos gadījumos var būt nepieciešama alternatīva pretsēnīšu terapija.

Robežlielumi (atbilstoši EUCAST)

Analizējot farmakokinētiskos/farmakodinamiskos (FK/FD) datus, in vitro jutību un klīnisko atbildes reakciju, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing – Eiropas Antibakteriālās uzņēmības pārbaudes komitejas Pretsēnīšu uzņēmības pārbaudes apakškomiteja) ir noteikusi sekojošus flukonazola robežlielumus Candida sugām (EUCAST Fluconazole rational document (2007)- version 2). Tie ir sadalīti kā ar sugām nesaistīti robežlielumi, kas noteikti pamatojoties galvenokārt uz FK/FD datiem un nav atkarīgi no MIK izkliedes starp specifiskām sugām, un kā robežlielumi tām sugām, ar kurām visbiežāk ir saistīta cilvēku inficēšanās. Šie robežlielumi norādīti tabulā zemāk:

Pretsēnīšu līdzeklis

Ar sugām saistīti robežlielumi (J≤/R>)

Ar sugām nesaistīti robežlielumi^A

J≤/R>

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Flukonazols

2/4

NP

--

2/4

2/4

2/4

J = Jutīgs, R = Rezistents

A = Ar sugām nesaistīti robežpunkti ir noteikti pamatojoties galvenokārt uz FK/FD datiem un tie nav atkarīgi no MIK izplatības specifiskām sugām. Šie rādītāji izmantojami mikroorganismiem, kuriem nav noteikti specifiski robežlielumi.

-- = Jutības pārbaude nav ieteicama, jo šīs sugas ir vājš mērķis, ārstējot ar šīm zālēm.

NP = Nepietiekami pierādījumi, vai sugas ir labs mērķis, ārstējot ar šīm zālēm.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Flukonazola farmakokinētiskās īpašības pēc intravenozas un iekšķīgas lietošanas ir līdzīgas.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas flukonazols uzsūcas labi un koncentrācija plazmā (un sistēmiskā biopieejamība) ir lielāka par 90% no līmeņa, kas sasniegts pēc intravenozas ievadīšanas. Uztura lietošana neietekmē iekšķīgi lietota flukonazola uzsūkšanos. Maksimālā koncentrācija plazmā pēc devas lietošanas tukšā dūšā novērojama 0,5 līdz 1,5 stundu laikā. Koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai. Lietojot atkārtotas devas vienu reizi dienā, 4 līdz 5 dienu laikā tiek sasniegta deviņdesmit procentu līdzsvara koncentrācija. Lietojot piesātinošo devu (1. dienā), kas atbilst divreiz lielākai devai kā parastā dienas deva, līdz otrajai dienai, līdz 2. dienai tiek nodrošināta apmēram 90% līdzsvara koncentrācija plazmā.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums atbilst organismā esošajam ūdens daudzumam. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema (11 – 12%).

Flukonazols labi izkliedējas visos pētītajos organisma šķidrumos. Flukonazola koncentrācija siekalās un krēpās ir līdzīga koncentrācijai plazmā. Pacientiem ar sēnīšu meningītu flukonazola koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir aptuveni 80% no atbilstošās koncentrācijas plazmā.

Augstāka flukonazola koncentrācija ādā, lielāka nekā koncentrāciju serumā, tiek sasniegta raga slānī (stratum corneum), epidermā, dermā un sviedru dziedzeros. Flukonazols uzkrājas stratum corneum. Lietojot 50 mg vienu reizi dienā, flukonazola koncentrācija pēc 12 dienām bija 73 µg/g un 7 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas koncentrācija vēl bija 5,8 µg/g. Lietojot 150 mg vienu reizi dienā, flukonazola koncentrācija 7. dienā bija 23,4 μg/g un 7 dienas pēc otrās devas lietošanas tā bija 7,1 μg/g.

Flukonazola koncentrācija nagos pēc 4 mēnešus ilgas 150 mg flukonazola lietošanas vienu reizi nedēļā bija 4,05 μg/g veselos un 1,8 μg/g slimos nagos. 6 mēnešus pēc terapijas beigām flukonazols bija vēl izmērāmā koncentrācijā nagu paraugos.

Biotransformācija

Flukonazols tiek tikai nedaudz metabolizēts. 11% no radioaktīvi iezīmētās devas izdalījās ar urīnu neizmainītā veidā. Flukonazols ir selektīvs CYP2C9 un CYP3A4 izoenzīmu inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Flukonazols ir arī CYP2C19 izoenzīma inhibitors.

Eliminācija

Flukonazola eliminācijas pusperiods ir apmēram 30 stundas. Flukonazols izdalās galvenokārt caur nierēm, aptuveni 80 % no ievadītās devas izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Flukonazola klīrenss ir proporcionāls kreatinīna klīrensam. Nav konstatēti cirkulējoši metabolīti.

Ilgais plazmas eliminācijas pusperiods maksts kandidozes ārstēšanai ļauj izmantot vienreizēju šo zāļu devu, bet citu indikāciju gadījumā, lietojot šīs zāles vienu reizi dienā.

Farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) < 20 ml) eliminācijas pusperiods pagarinājās no 30 līdz 98 stundām. Tāpēc nepieciešama devas samazināšana. Flukonazolu var izvadīt ar hemodialīzes palīdzību un mazākā mērā arī ar peritoneālās dialīzes palīdzību. Pēc trīs stundu ilga hemodialīzes seansa apmēram 50 % flukonazola tiek izvadīti no asinīm.

Farmakokinētika bērniem

Farmakokinētiskie dati tika izvērtēti 113 bērniem, kas iegūti 5 pētījumos; 2 vienreizējas devas pētījumos, 2 atkārtotu devu pētījumos un pētījumā ar priekšlaicīgi dzimušiem bērniem. Dati no viena pētījuma nebija interpretējami pētījuma laikā veikto zāļu formas veida izmaiņu dēļ. Papildu dati bija pieejami no līdzcietīgas lietošanas pētījuma.

Lietojot 2 – 8 mg/kg flukonazola bērniem vecumā no 9 mēnešiem līdz 15 gadiem, tika konstatēts aptuvenais AUC 38 µg.st/ml uz 1 mg/kg devas vienību. Vidējais flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 18 stundām un izkliedes tilpums bija aptuveni 880 ml/kg, lietojot atkārtotas devas. Pēc vienreizējas devas lietošanas tika novērots garāks flukonazola plazmas eliminācijas pusperiods – aptuveni 24 stundas. Tas ir salīdzināms ar flukonazola plazmas eliminācijas pusperiodu pēc vienreizējas 3 mg/kg intravenozas devas lietošanas bērniem vecumā no 11 dienām līdz 11 mēnešiem. Šajā pacientu grupā izkliedes tilpums bija 950 ml/kg.

Pieredze par flukonazola lietošanu jaundzimušajiem ir ierobežota un pieejama informācija tikai par farmakokinētiskajiem pētījumiem ar priekšlaicīgi dzimušiem bērniem. Vidējais vecums 12 pirms laika dzimušiem bērniem pirmās devas saņemšanas laikā bija 24 stundas (robežas no 9 – 36 stundām) un vidējā jaundzimušā ķermeņa masa bija 0,9 kg (robežās no 0,75 – 1,10 kg) un vidējais grūtniecības periods bija 28 nedēļas. Protokolu pabeidza septiņi pacienti: 72 stundu laikā tika lietotas maksimāli piecas 6 mg/kg flukonazola devas intravenozas infūzijas veidā. Vidējais eliminācijas pusperiods 1. dienā bija 74 stundas (robežās no 44- 185 stundām), kas ar laiku samazinājās līdz vidēji 53 stundām (robežās no 30 – 131 stundai) 7. dienā un līdz 47 stundām (robežās no 27 – 68 stundām) 13. dienā. 1. dienā laukums zem līknes (mikrogrami.st./ml) bija 271 (robežās no 173 – 385 l), 7. dienā tas palielinājās līdz vidēji 490 (robežās no 292 – 734) un 13. dienā tas samazinājās līdz vidēji 360 (robežās no 167 - 566). Izkliedes tilpums (ml/kg) 1. dienā bija 1183 (robežās no 1070 – 1470), 7. dienā tas ar laiku palielinājās līdz vidēji 1184 (robežās no 510 – 2130), bet 13. dienā līdz 1328 (robežās no 1040 – 1680).

Farmakokinētika gados vecākiem pacientiem

Farmakokinētikas pētījums tika veikts 22 indivīdiem vecumā no 65 gadiem (ieskaitot), kuri iekšķīgi saņēma vienu 50 mg flukonazola devu. Desmit no šiem pacientiem vienlaicīgi saņēma arī diurētiskos līdzekļus. C_max bija 1,54 μg/ml un to novēroja 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Vidējais AUC bija 76,4 + 20,3 μg.st./ml un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 46,2 stundas. Šīs farmakokinētisko rādītāju vērtības ir augstākas nekā ziņotās analogās vērtības normāliem jauniem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem. Vienlaicīga diurētisko līdzekļu lietošana būtiski neizmainīja AUC vai C_max. Turklāt, kreatinīna klīrenss (74 ml/min), procentuālais neizmainīto zāļu daudzums urīnā (0-24 stundās, 22 %) un sagaidāmais flukonazola nieru klīrenss (0,124 ml/min/kg) gados vecākiem pacientiem parasti bija zemāks nekā jauniem brīvprātīgajiem. Tāpēc flukonazola izkliedes izmaiņas gados vecākiem cilvēkiem, šķiet, ir saistītas ar nieru darbības traucējumu izpausmēm šajā pacientu grupā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ietekmi neklīniskajos pētījumos novēroja tikai tādas iedarbības gadījumā, kas bija būtiski lielāka par iedarbību cilvēkiem, kas liecina, ka par mazu nozīmi klīniskajā praksē.

Kancerogenitāte

Flukonazols neuzrādīja kancerogēnu iedarbību pelēm un žurkām, kurām 24 mēnešus ilgi ievadīja 2,5, 5 vai 10 mg/kg dienā (apmēram 27 reizes lielāka deva, kā ieteicamā deva cilvēkiem). Žurku tēviņiem, kuri saņēma 5 un 10 mg/kg dienā, novēroja palielinātu hepatocelulāro adenomu sastopamības biežumu.

Mutaģenēze
Flukonazols, ar metabolisma aktivāciju vai bez tā, bija negatīvs mutaģenēzes testos Salmonella typhimurium 4 celmiem un peļu limfomas L5178Y sistēmā. Citoģenēzes pētījumi in vivo (peļu kaulu smadzeņu šūnas pēc iekšķīgas flukonazola lietošanas) un in vitro (cilvēka limfocīti pēc flukonazola 1000 µg/ml iedarbības) neuzrādīja hromosomu mutāciju.

Reproduktīvā toksicitāte

Flukonazols neietekmēja auglību ne žurku tēviņiem, ne žurku mātītēm, lietojot to iekšķīgi pa 5, 10 vai 20 mg/kg katru dienu vai arī parenterāli pa 5, 25 vai 75 mg/kg.

Lietojot 5 vai 10 mg/kg, nenovēroja ietekmi uz augli; lietojot 25 un 50 mg/kg un lielākas devas, novēroja anatomisku patoloģiju sastopamības biežuma palielināšanos auglim (palielinātu ribu skaitu, nieru bļodiņu paplašināšanos) un aizkavētu pārkaulošanos. Lietojot devas robežās no 80 mg/kg līdz 320 mg/kg, žurkām palielinājās embriju bojāeja un patoloģiju skaits, ieskaitot viļņveida ribas, aukslēju šķeltni un neparastu galvas un sejas kaulu pārkaulošanos.

Lietojot 20 mg/kg iekšķīgi, nedaudz aizkavējās dzemdības un dažiem mazuļiem, ievadot 20 mg/kg un 40 mg/kg intravenozi, novēroja distociju un ilgākas dzemdības. Dzemdību traucējumi, lietojot šīs devas, izpaudās kā nedaudz lielāks nedzīvi dzimušo mazuļu skaits un samazināta jaundzimušo dzīvildze. Ietekme uz dzemdībām atbilst sugai specifiskajām estrogēnu pazemināšanās īpašībām, ko izraisa lielas flukonazola devas. Šādas hormonālas izmaiņas nav novērotas sievietēm, kuras tika ārstētas ar flukonazolu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

Laktozes monohidrāts

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks:

Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteris.

Katrs iepakojums satur 1 cieto kapsulu.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

16-0204

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 22. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2017

SASKAŅOTS ZVA 29-06-2017

PAGE \* MERGEFORMAT 1