Midazolam Kalceks

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Midazolam Kalceks 5 mg/ ml šķīdums injekcijām/infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma satur 5 mg midazolāma (hidrohlorīda veidā) (Midazolamum).

Viena ampula ar 1 ml šķīduma satur 5 mg midazolāma.

Viena ampula ar 3 ml šķīduma satur 15 mg midazolāma.

Viena ampula ar 10 ml šķīduma satur 50 mg midazolāma.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām/infūzijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķīdums.

pH 2,9 – 3,7

Osmolalitāte 275 – 305 mOsmol/kg

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Midazolam Kalceks ir īslaicīgas darbības miegu izraisošas zāles, kas indicētas

Pieaugušajiem

NOMODA SEDĀCIJA pirms diagnostiskām vai terapeitiskām manipulācijām un to laikā, izmantojot vai neizmantojot vietējo anestēziju

ANESTĒZIJA

- Premedikācija pirms ievadnarkozes

- Ievadnarkoze

- Kā sedatīvā sastāvdaļa kombinētas anestēzijas gadījumos

SEDĀCIJA INTENSĪVĀS TERAPIJAS NODAĻĀS

Bērniem

NOMODA SEDĀCIJA pirms diagnostiskām vai terapeitiskām manipulācijām un to laikā, izmantojot vai neizmantojot vietējo anestēziju

ANESTĒZIJA

- Premedikācija pirms ievadnarkozes

SEDĀCIJA INTENSĪVĀS TERAPIJAS NODAĻĀS

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

STANDARTA DEVAS

Midazolāms ir sedatīvs līdzeklis ar spēcīgu iedarbību, kas jāievada lēni un pielāgojot devu.

Devas pielāgošana ir ļoti vēlama, lai drošā veidā sasniegtu vēlamo sedācijas pakāpi atbilstoši klīniskajām vajadzībām, pacienta fiziskajam stāvoklim un vecumam, kā arī vienlaikus lietotajām zālēm. Pacientiem pēc 60 gadu vecuma, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem un bērniem zāles jālieto piesardzīgi, individuāli izvērtējot katra pacienta riska faktorus. Standartdevas norādītas tabulā turpmāk. Papildu informācija sniegta tekstā pēc tabulas.

Indikācija

Pieaugušie <60 gadiem

Pieaugušie ≥60 gadiem / novājināti vai hroniski slimi pacienti

Bērni

Nomoda sedācija

i.v.

Sākumdeva: 2 – 2,5 mg

Titrēšanas devas: 1 mg Kopējā deva: 3,5 – 7,5 mg

i.v.

Sākumdeva: 0,5 – 1 mg

Titrēšanas devas:

0,5 – 1 mg

Kopējā deva: <3,5 mg

i.v. 6 mēnešus līdz 5 gadus veciem pacientiem

Sākumdeva: 0,05 – 0,1 mg/kg

Kopējā deva: <6 mg

i.v. 6−12 gadus veciem pacientiem

Sākumdeva: 0,025 – 0,05 mg/kg

Kopējā deva: <10 mg

rektāli >6 mēnešus veciem pacientiem

0,3 – 0,5 mg/kg

i.m. 1−15 gadus veciem pacientiem

0,05 – 0,15 mg/kg

Premedikācija pirms ievadnarkozes

i.v.

1 – 2 mg atkārtoti

i.m.

0,07 – 0,1 mg/kg

i.v.

Sākumdeva: 0,5 mg

Pēc vajadzības devu lēni palielina

i. m.

0,025 – 0,05 mg/kg

rektāli >6 mēnešus veciem pacientiem

0,3 – 0,5 mg/kg

i.m. 1−15 gadus veciem pacientiem

0,08 – 0,2 mg/kg

Ievadnarkoze

i.v.

0,15 − 0,2 mg/kg

(0,3 − 0,35 mg/kg bez premedikācijas)

i.v.

0,05 − 0,15 mg/kg

(0,15 − 0,3 mg/kg bez premedikācijas)

Kā sedatīvā sastāvdaļa kombinētā narkozē

i.v.

periodiskas 0,03 − 0,1 mg/kg lielas devas vai 0,03 − 0,1 mg/kg/h lielas devas nepārtrauktas infūzijas veidā

i.v.

mazākas devas nekā ieteikts pieaugušajiem <60 gadiem

Sedācija intensīvās terapijas nodaļās (ITN)

i.v.

Piesātinošā deva: 0,03 − 0,3 mg/kg ar devas palielināšanas soli 1 – 2,5 mg

Balstdeva: 0,03 – 0,2 mg/kg/h

i.v. jaundzimušajiem, kas dzimuši pirms 32. grūtniecības nedēļas

0,03 mg/kg/h

i.v jaundzimušajiem, kas dzimuši pēc 32. grūtniecības nedēļas

un bērniem līdz 6 mēnešu vecumam

0,06 mg/kg/h

i.v. >6 mēnešus veciem pacientiem

Piesātinošā deva: 0,05 – 0,2 mg/kg

Balstdeva: 0,06 – 0,12 mg/kg/h

DEVAS NOMODA SEDĀCIJAI

Lai nodrošinātu sedāciju diagnostisku vai ķirurģisku manipulāciju veikšanai, midazolāmu ievada intravenozi. Piemēroto devu nosaka individuāli. Zāles nedrīkst ievadīt strauji vai vienreizējas bolus injekcijas veidā; deva jāpielāgo individuāli. Sedācijas iestāšanās var būt atšķirīga dažādiem pacientiem atkarībā no pacienta fiziskā stāvokļa un devas ievadīšanas veida (piemēram, ievadīšanas ātruma, devas lieluma). Ja nepieciešams, atbilstoši pacienta individuālajām vajadzībām var ievadīt papildu devas. Zāļu iedarbība sākas aptuveni 2 minūšu laikā pēc injekcijas. Maksimālā iedarbība tiek sasniegta aptuveni 5‑10 minūšu laikā.

Pieaugušie

Midazolāms jāievada lēnas intravenozas injekcijas veidā ar ātrumu – aptuveni 1 mg/30 sekundēs. Pieaugušajiem, jaunākiem par 60 gadiem, sākumdeva ir 2‑2,5 mg, ko ievada 5‑10 minūtes pirms manipulācijas sākuma. Nepieciešamības gadījumā pēc sākumdevas var ievadīt 1 mg papilddevas. Kopējā deva vidēji ir 3,5‑7,5 mg. Par 5 mg lielāka kopējā deva parasti nav nepieciešama.

Pieaugušajiem, vecākiem par 60 gadiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem sākumdeva ir 0,5‑1 mg, ko ievada 5‑10 minūtes pirms manipulācijas sākuma. Nepieciešamības gadījumā var ievadīt 0,5‑1 mg midazolāma papilddevas. Šiem pacientiem var paiet ilgāks laiks, līdz iestājas maksimālais efekts; tādēļ midazolāma papilddevas jātitrē ļoti lēni un uzmanīgi. Par 3,5 mg lielāka kopējā deva parasti nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Intravenoza ievadīšana: midazolāma devas jātitrē lēni, līdz tiek sasniegta vēlamā klīniskā iedarbība. Sākumdeva jāievada 2‑3 minūtēs. Lai pilnībā varētu novērtēt sedatīvo iedarbību, pirms manipulācijas sākuma vai atkārtotas devas ievadīšanas jānogaida 2‑5 minūtes. Ja nepieciešams pastiprināt sedāciju, jāturpina ievadīt nelielas papildu devas, līdz tiek sasniegts vēlamais sedācijas līmenis. Zīdaiņiem un maziem bērniem līdz 5 gadu vecumam var būt nepieciešamas ievērojami lielākas devas (mg/kg) nekā vecākiem bērniem un pusaudžiem.

Bērni līdz 6 mēnešu vecumam: bērni līdz 6 mēnešu vecumam ir īpaši pakļauti elpceļu obstrukcijas un hipoventilācijas riskam. Tādēļ nomoda sedācija bērniem līdz 6 mēnešu vecumam nav ieteicama.

Bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem: sākumdeva ir 0,05‑0,1 mg/kg. Lai sasniegtu vēlamo rezultātu, var būt nepieciešams ievadīt devu līdz 0,6 mg/kg. Tomēr kopējā deva nedrīkst pārsniegt 6 mg. Lielāku devu lietošana var izraisīt ilgstošu sedāciju un radīt hipoventilācijas risku.

Bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem: sākumdeva ir 0,025‑0,05 mg/kg. Var būt nepieciešams ievadīt kopējo devu 0,4 mg/kg (maksimālā deva – 10 mg). Lielāku devu lietošana var izraisīt ilgstošu sedāciju un radīt hipoventilācijas risku.

Bērni vecumā no 12 līdz 16 gadiem: lieto pieaugušajiem ieteiktās devas.

Rektāla ievadīšana: kopējā midazolāma deva parasti ir 0,3‑0,5 mg/kg. Šķīdumu, kas atrodas ampulā, ievada rektāli, izmantojot šļirces galā nostiprinātu plastmasas aplikatoru. Ja ievadāmais tilpums ir pārāk mazs, var pievienot ūdeni līdz 10 ml kopējam tilpumam. Visa deva jāievada uzreiz. No atkārtotas rektālas ievadīšanas jāizvairās. Rektāla ievadīšana nav ieteicama bērniem līdz 6 mēnešu vecumam, jo dati par šo vecuma grupu ir ierobežoti.

Intramuskulāra ievadīšana: devas ir robežās no 0,05 līdz 0,15 mg/kg. Par 10,0 mg lielāka kopējā deva parasti nav nepieciešama. Intramuskulāru ievadīšanas veidu drīkst izmantot tikai izņēmuma gadījumos.

Priekšroka dodama rektālai ievadīšanai, jo intramuskulāra injekcija ir sāpīga.

Bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 15 kg, par 1 mg/ml lielākas koncentrācijas midazolāma šķīdums nav ieteicams. Lielākas koncentrācijas šķīdums jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

DEVAS ANESTĒZIJAI

PREMEDIKĀCIJA

Midazolāma ievadīšana īsi pirms manipulācijas izraisa sedāciju (miegu vai miegainību un nomāktu apziņas līmeni) un atmiņas traucējumus pirms operācijas.

Midazolāmu var ievadīt arī kombinācijā ar antiholīnerģiskajiem līdzekļiem. Šādos gadījumos midazolāms jāievada intravenozi vai intramuskulāri (dziļi muskuļu masā, 20‑60 minūtes pirms ievadnarkozes), bet bērniem – vislabāk rektāli (skatīt turpmāk). Pēc premedikācijas pacients rūpīgi un nepārtraukti jāuzrauga, jo individuālā jutība pret zālēm ir atšķirīga, un var parādīties pārdozēšanas simptomi.

Pieaugušie

Sedācijai pirms operācijas un lai traucētu pacienta atmiņu par notikumiem pirms operācijas ieteicamā deva pieaugušajiem, kuru fiziskais stāvoklis pēc AAB (Amerikas Anesteziologu biedrības (The American Society of Anesthesiologists – ASA) klasifikācijas atbilst I un II pakāpei, bet vecums – līdz 60 gadiem, ir 1‑2 mg intravenozi, ko pēc vajadzības atkārto, vai 0,07‑0,1 mg/kg intramuskulāri. Pacientiem pēc 60 gadu vecuma, kā arī novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem, deva ir jāsamazina un jāpielāgo individuāli. Ieteicamā intravenozi ievadāmā sākumdeva ir 0,5 mg, ko nepieciešamības gadījumā, lēni titrējot, palielina. Ieteicamā sākumdeva intramuskulārai ievadīšanai ir 0,025‑0,05 mg/kg. Ja vienlaicīgi tiek ievadīti narkotiskie līdzekļi, midazolāma deva ir jāsamazina. Parastā deva ir 2‑3 mg.

Pediatriskā populācija

Jaundzimušie un bērni līdz 6 mēnešu vecumam

Šīs zāles nav ieteicams lietot bērniem līdz 6 mēnešu vecumam, jo pieejamie dati ir ierobežoti.

Bērni no 6 mēnešu vecuma

Rektāla ievadīšana: kopējā midazolāma deva (parasti robežās no 0,3 līdz 0,5 mg/kg) jāievada 15‑30 minūtes pirms ievadnarkozes. Šķīdumu, kas atrodas ampulā, ievada rektāli, izmantojot šļirces galā nostiprinātu plastmasas aplikatoru. Ja ievadāmais tilpums ir pārāk mazs, var pievienot ūdeni līdz 10 ml kopējam tilpumam.

Intramuskulāra ievadīšana: intramuskulāra ievadīšana ir sāpīga; tādēļ šo ievadīšanas veidu drīkst izmantot tikai izņēmuma gadījumos. Priekšroka dodama rektālai ievadīšanai. Ir pierādīts, ka 0,08‑0,2 mg/kg lielu devu intramuskulāra ievadīšana ir efektīva un droša. Bērniem vecumā no 1 līdz 15 gadiem nepieciešamas proporcionāli lielākas devas attiecībā pret ķermeņa masu nekā pieaugušajiem.

Bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 15 kg, par 1 mg/ml lielākas koncentrācijas midazolāma šķīdums nav ieteicams. Lielākas koncentrācijas šķīdums jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

IEVADNARKOZE

Pieaugušie

Ja midazolāmu ievadnarkozei lieto pirms citu anestēzijas līdzekļu ievadīšanas, individuālā pacientu reakcija atšķiras. Deva jāpielāgo titrējot, līdz tiek panākts vēlamais klīniskais efekts. Deva ir jāpielāgo atkarībā no pacienta vecuma un klīniskā stāvokļa. Ja midazolāmu lieto pirms citiem intravenozi ievadāmajiem vai inhalējamajiem ievadnarkozes līdzekļiem (vai kombinācijās ar šiem līdzekļiem), visu šo zāļu sākumdevas ir ievērojami jāsamazina, dažkārt pat līdz 25 % no atsevišķo līdzekļu parastās sākumdevas.

Vēlamo anestēzijas pakāpi sasniedz, devu palielinot pakāpeniski. Ievadnarkozei paredzētā intravenozā midazolāma deva ir jāievada lēni un pakāpeniski. Visas papildu devas (ne vairāk par 5 mg) ir jāievada 20‑30 sekunžu laikā un ar 2 minūšu ilgiem starplaikiem starp devām.

Premedikāciju saņēmušiem pieaugušajiem līdz 60 gadu vecumam parasti ir pietiekama intravenozi ievadīta 0,15‑0,2 mg/kg liela deva.

Premedikāciju nesaņēmušiem pieaugušajiem līdz 60 gadu vecumam deva var būt lielāka (0,3‑0,35 mg/kg i. v.). Ja nepieciešams ievadnarkozes pabeigšanai, pacientam var ievadīt papildu devas – aptuveni 25 % no ievadītās sākumdevas. Tā vietā ievadnarkozi var pabeigt ar inhalējamajiem anestēzijas līdzekļiem. Rezistences gadījumos ievadnarkozei var lietot līdz 0,6 mg/kg lielu kopējo devu, tomēr šādu lielāku devu lietošana var pagarināt atgūšanās periodu pēc anestēzijas.

Premedikāciju saņēmušiem pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem deva ir ievērojami jāsamazina, piemēram, līdz 0,05‑0,15 mg/kg, ko ievada intravenozi 20‑30 sekunžu laikā un nogaida 2 minūtes, līdz parādās iedarbība.

Premedikāciju nesaņēmušiem pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma ievadnarkozei parasti ir nepieciešama lielāka midazolāma deva. Ieteicamā sākumdeva ir 0,15‑0,3 mg/kg. Premedikāciju nesaņēmušiem novājinātiem pacientiem vai pacientiem ar smagām sistēmiskām slimībām ievadnarkozei parasti ir nepieciešama mazāka midazolāma deva. Sākumdeva 0,15‑0,25 mg/kg parasti ir pietiekama.

KĀ SEDATĪVĀ SASTĀVDAĻA KOMBINĒTAS ANESTĒZIJAS GADĪJUMOS

Pieaugušie

Kombinētas anestēzijas gadījumos midazolāmu kā sedatīvo komponentu var ievadīt vai nu nelielu intermitējošu i. v. papilddevu veidā (0,03‑0,1 mg/kg robežās) vai nepārtrauktas i. v. midazolāma infūzijas veidā (ar ātrumu 0,03‑0,1 mg/kg/h robežās) parasti kombinācijā ar analgētiskajiem līdzekļiem. Devas lielums un intervāli starp devām variē atkarībā no katra pacienta individuālās reakcijas.

Pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem ir nepieciešamas mazākas balstdevas.

SEDĀCIJA INTENSĪVĀS TERAPIJAS NODAĻĀS

Vēlamo sedācijas pakāpi sasniedz, pakāpeniski pielāgojot midazolāma devu un pēc tam ievadot nepārtrauktas infūzijas vai intermitējošu bolus injekciju veidā. Midazolāmu ievada atkarībā no klīniskās nepieciešamības, pacienta klīniskā stāvokļa un vecuma, kā arī vienlaikus lietotajām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pieaugušie

Intravenoza piesātinošā deva: 0,03‑0,3 mg/kg, ko ievada lēni un pakāpeniski. Katra 1‑2,5 mg deva jāievada 20‑30 sekunžu laikā, ievērojot 2 minūšu intervālus starp devām. Pacientiem ar hipovolēmiju, sašaurinātiem asinsvadiem vai hipotermiju piesātinošā deva ir jāsamazina vai jāizlaiž. Gadījumos, kad midazolāmu ievada vienlaicīgi ar spēcīgiem analgētiskajiem līdzekļiem, tie ir jāievada vispirms, lai uz analgētisko līdzekļu izraisītās sedācijas fona būtu iespējams droši pielāgot midazolāma sedatīvo iedarbību.

Intravenoza balstdeva: devas var būt robežās no 0,03 līdz 0,2 mg/kg/h. Pacientiem ar hipovolēmiju, sašaurinātiem asinsvadiem vai hipotermiju balstdeva ir jāsamazina. Sedācijas pakāpe regulāri jākontrolē. Ilgstošas sedācijas gadījumos var attīstīties pieradums un var būt jāpalielina deva.

Pediatriskā populācija

Jaundzimušie un bērni līdz 6 mēnešu vecumam

Midazolāms ir jāievada nepārtrauktas intravenozas infūzijas veidā. Jaundzimušajiem, kas dzimuši pirms 32. grūtniecības nedēļas, sākumdeva ir 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min), un jaundzimušajiem, kas dzimuši pēc 32. grūtniecības nedēļas, un bērniem līdz 6 mēnešu vecumam – 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min).

Priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, jaundzimušajiem un bērniem līdz 6 mēnešu vecumam intravenozu piesātinošu deva lietošana nav ieteicama. Tās vietā dažas pirmās stundas infūzija var būt straujāka, lai plazmā sasniegtu terapeitisku midazolāma koncentrāciju. Lai ievadītu minimālo efektīvo devu un samazinātu zāļu uzkrāšanās iespēju, infūzijas ātrums bieži un rūpīgi jāizvērtē (īpaši pirmo 24 stundu laikā). Rūpīgi jākontrolē elpošanas ātrums un skābekļa piesātinājums.

Bērni no 6 mēnešu vecuma

Lai vēlamo klīnisko efektu panāktu intubētiem un mākslīgi elpinātiem bērniem, lēni (vismaz 2‑3 minūtes) intravenozi jāievada 0,05‑0,2 mg/kg liela piesātinošā deva.

Midazolāmu nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas veidā. Pēc piesātinošās devas ievadīšanas ievadīšanu turpina nepārtrauktas infūzijas veidā ar ātrumu 0,06‑0,12 mg/kg/h (1‑2 μg/kg/min). Infūzijas ātrumu pēc nepieciešamības var palielināt vai samazināt (parasti par 25 % no sākotnējā vai turpmākā infūzijas ātruma), kā arī, lai pastiprinātu vai uzturētu vēlamo iedarbību, intravenozi var ievadīt midazolāma papildu devas.

Uzsākot midazolāma infūziju pacientiem ar hemodinamikas traucējumiem, parastā piesātinošā deva ir pakāpeniski jāpalielina ar nelielu soli un jākontrolē, vai pacientam nerodas hemodinamikas traucējumi (piemēram, hipotensija). Šādi pacienti ir jutīgāki pret midazolāma elpošanu nomācošo iedarbību, tādēļ viņiem rūpīgi jākontrolē elpošanas ātrums un skābekļa piesātinājums.

Priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, jaundzimušajiem un bērniem ar ķermeņa masu, mazāku par 15 kg, midazolāma šķīdumi, kuru koncentrācija pārsniedz 1 mg/ml, nav ieteicami. Lielākas koncentrācijas šķīdums jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) nesaistīta midazolāma farmakokinētika pēc vienas intravenozi ievadītas devas ir līdzīga tai, kāda ir aprakstīta veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr pēc ilgstošas infūzijas pacientiem intensīvās terapijas nodaļā (ITN) vidējais sedatīvās iedarbības ilgums pacientiem ar nieru mazspēju bija ievērojami garāks, visticamāk α‑hidroksimidazolāma glikuronīda uzkrāšanās dēļ.

Specifiski dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min), kuri midazolāmu ir saņēmuši ievadnarkozei, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu gadījumā samazinās intravenozi ievadīta midazolāma klīrenss un līdz ar to palielinās terminālais eliminācijas pusperiods. Tādēļ var palielināties midazolāma klīniskās iedarbības intensitāte un ilgums. Var būt nepieciešama mazāka midazolāma deva, un jānodrošina rūpīga galveno organisma stāvokli raksturojošo parametru kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Skatīt iepriekš un 4.4. apakšpunktu.

Lietošanas veids

Intravenozai, intramuskulārai un rektālai lietošanai.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret midazolāmu, benzodiazepīniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Nomoda sedācija pacientiem ar smagu elpošanas nepietiekamību vai akūtu elpošanas nomākumu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Midazolāmu drīkst lietot tikai pieredzējuši ārsti apstākļos, kas pilnīgi pielāgoti elpošanas un sirds‑asinsvadu sistēmas darbības uzraudzībai un uzturēšanai, un īpaši apmācīti speciālisti, kas prot atpazīt un kontrolēt paredzamās blakusparādības, kā arī veikt reanimācijas pasākumus. Retos gadījumos saņemti ziņojumi par smagām kardiorespiratorām blakusparādībām, tostarp elpošanas nomākumu, apnoju, elpošanas apstāšanos un/vai sirdsdarbības apstāšanos. Šādu dzīvību apdraudošu komplikāciju iespējamība ir lielāka, ja injekcija izdarīta pārāk strauji vai ievadīta liela deva (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Īpaša piesardzība jāievēro, veicot nomoda sedāciju pacientiem ar elpošanas traucējumiem.

Pediatriskie pacienti līdz 6 mēnešu vecumam ir īpaši pakļauti elpceļu obstrukcijas un hipoventilācijas riskam. Tādēļ ir nepieciešama uzmanīga devas titrēšana, to pakāpeniski nedaudz palielinot, līdz tiek sasniegts klīniskais efekts, un rūpīga elpošanas biežuma un skābekļa piesātinājuma kontrole.

Ja midazolāms tiek lietots premedikācijai, pēc tā ievadīšanas pacients rūpīgi jānovēro, jo dažādu cilvēku individuālā jutība var atšķirties, un var parādīties pārdozēšanas simptomi.

Īpaša piesardzība jāievēro, ievadot midazolāmu augsta riska grupas pacientiem:

pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma,

hroniski slimiem vai novājinātiem pacientiem, piemēram,

pacientiem ar hronisku elpošanas mazspēju,

pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, aknu darbības traucējumiem vai sirds funkcijas traucējumiem,

pediatriskiem pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir kardiovaskulāra nestabilitāte.

Augsta riska grupas pacientiem jālieto mazākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu) un jāveic nepārtraukta novērošana, lai atklātu agrīnas dzīvībai svarīgo funkciju izmaiņu pazīmes.

Lietojot midazolāmu pacientiem ar myasthenia gravis, jāievēro īpaša piesardzība, tāpat kā lietojot jebkuras zāles ar CNS nomācošu un/vai muskuļus relaksējošu iedarbību.

Pierašana

Ir novērota zināma efektivitātes samazināšanās pēc ilgstošas midazolāma lietošanas sedācijai intensīvās terapijas nodaļās.

Atkarība

Ilgstoši lietojot midazolāmu intensīvās terapijas nodaļās, jāņem vērā, ka var attīstīties fiziska atkarība. Atkarības veidošanās risks palielinās līdz ar devu un ārstēšanas ilgumu; tas pieaug arī pacientiem ar ļaunprātīgu alkohola un/vai zāļu lietošanu anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Zāļu lietošanas pārtraukšanas simptomi

Ilgstoši lietojot midazolāmu intensīvās terapijas nodaļās, var izveidoties fiziska atkarība. Tādēļ pēkšņa ārstēšanas pārtraukšana var radīt abstinences simptomu parādīšanos. Var rasties šādi simptomi: galvassāpes, muskuļu sāpes, trauksme, saspringums, nemiers, apjukums, aizkaitināmība, „atsitiena” bezmiegs, garastāvokļa pārmaiņas, halucinācijas un krampji. Tā kā zāļu lietošanas pārtraukšanas simptomu risks ir lielāks, ja terapiju pārtrauc pēkšņi, devas ieteicams samazināt pakāpeniski.

Amnēzija

Midazolāms izraisa anterogrādu amnēziju (atsevišķās situācijās šis efekts ir ļoti vēlams, galvenokārt, pirms ķirurģiskām un diagnostiskām procedūrām vai to laikā); tās ilgums ir tieši atkarīgs no ievadītās devas. Ilgstoša amnēzija var sagādāt problēmas ambulatoriem pacientiem, kurus pēc procedūras paredzēts izrakstīt. Pēc midazolāma parenterālas ievadīšanas pacientus drīkst izrakstīt no slimnīcas vai nosūtīt uz ambulatoro konsultāciju kabinetu tikai tad, ja ir līdzi kāds pavadonis.

Paradoksālās reakcijas

Saistībā ar midazolāma lietošanu ir ziņots par šādām paradoksālām reakcijām: uzbudinājumu, gribai nepakļautām kustībām (to skaitā toniskiem/kloniskiem krampjiem un muskuļu trīci), hiperaktivitāti, naidīgumu, dusmu lēkmēm, agresivitāti, paroksizmālu uzbudinājumu un vardarbības draudiem. Šādas reakcijas var novērot, ievadot lielas zāļu devas un/vai injicējot zāles strauji. Visbiežāk šādas reakcijas novērotas bērniem un gados vecākiem pacientiem.

Midazolāma eliminācijas izmaiņas

Izoenzīmu CYP3A4 inhibējošas vai inducējošas vielas var izmainīt midazolāma elimināciju, tādēļ var būt nepieciešams attiecīgi pielāgot midazolāma devu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Midazolāma eliminācijas laiks var būt garāks arī pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un mazu sirds izsviedes tilpumu, kā arī jaundzimušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Priekšlaicīgi dzimuši zīdaiņi un jaundzimušie

Palielināta apnojas riska dēļ ārkārtīga piesardzība jāievēro, izraisot sedāciju bez trahejas intubācijas priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem un šādiem bērniem arī lielākā vecumā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas biežums un skābekļa piesātinājums.

Jāizvairās veikt strauju injekciju jaundzimušajiem.

Jaundzimušajiem ir nenobrieduši orgāni un/vai pavājinātas orgānu funkcijas, un tādēļ viņi ir jutīgāki pret midazolāma spēcīgo un/vai ilgstošo ietekmi uz elpošanu.

Ziņots, ka bērniem ar kardiovaskulāru nestabilitāti novērota nevēlama hemodinamiska ietekme; jāizvairās no straujas intravenozas zāļu ievadīšanas šiem pacientiem.

Pediatriskie pacienti līdz 6 mēnešu vecumam

Šiem pacientiem midazolāmu sedācijas izraisīšanai drīkst ievadīt tikai intensīvas terapijas nodaļās.

Bērni līdz 6 mēnešu vecumam ir īpaši pakļauti elpceļu obstrukcijas un hipoventilācijas riskam. Tādēļ ir nepieciešama devas titrēšana, to pakāpeniski nedaudz palielinot, līdz tiek sasniegts klīniskais efekts, un rūpīga elpošanas biežuma un skābekļa piesātinājuma kontrole (skatīt arī nodaļu „Priekšlaicīgi dzimuši zīdaiņi un jaundzimušie” iepriekš).

Vienlaicīga alkohola/CNS nomācošu zāļu lietošana

Jāizvairās no vienlaicīgas midazolāma un alkohola un/vai CNS nomācošu zāļu lietošanas. Vienlaicīga lietošana var pastiprināt midazolāma klīnisko iedarbību un izraisīt spēcīgu sedāciju vai klīniski nozīmīgu elpošanas nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ļaunprātīga alkohola vai zāļu lietošana anamnēzē

Jāizvairās no midazolāmu un citu benzodiazepīnu lietošanas pacientiem ar ļaunprātīgu alkohola vai zāļu lietošanu anamnēzē.

Izrakstīšanas kritēriji

Pēc midazolāma saņemšanas pacientus drīkst izrakstīt no slimnīcas vai nosūtīt uz konsultāciju kabinetu tikai pēc ārstējošā ārsta ieteikuma un nodrošinot pacientu ar pavadoni. Pēc izrakstīšanas pacientu nedrīkst atstāt bez uzraudzības.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija 1 ml, būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Midazolāmu metabolizē CYP3A4.

CYP3A4 inhibitori un induktori var attiecīgi palielināt vai samazināt midazolāma koncentrāciju plazmā un līdz ar to midazolāma iedarbību, tādēļ var būt nepieciešama atbilstoša devas pielāgošana.

Perorāli lietota midazolāma farmakokinētiskā mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem un induktoriem ir izteiktāka, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, īpaši tādēļ, ka CYP3A4 atrodas arī kuņģa‑zarnu trakta augšējā daļā. Tas ir tādēļ, ka pēc iekšķīgas lietošanas tiks ietekmēts gan sistēmiskais klīrenss, gan pieejamība, bet pēc parenterālas ievadīšanas tiks ietekmēts tikai sistēmiskais klīrenss. Pēc vienas intravenozi ievadītas midazolāma devas maksimālās klīniskās iedarbības izmaiņas CYP3A4 inhibīcijas dēļ būs niecīgas, bet iedarbība var būt ilgāka. Tomēr pēc ilgstošas midazolāma lietošanas CYP3A4 aktivitātes nomākuma klātbūtnē pieaugs gan tā iedarbības intensitāte, gan ilgums.

Pētījumu dati par CYP3A4 modulācijas ietekmi uz midazolāma farmakokinētiku pēc rektālas un intramuskulāras ievadīšanas, nav pieejami. Ir sagaidāms, ka mijiedarbība pēc rektālas ievadīšanas būs mazāk izteikta nekā pēc perorālas lietošanas, jo tiek apiets kuņģa‑zarnu trakts. Savukārt, pēc intramuskulāras ievadīšanas ir paredzams, ka CYP3A4 modulācijas ietekme būs līdzīga tai, kas novērota pēc intravenozas lietošanas.

Midazolāma lietošanas laikā ieteicams rūpīgi novērot klīnisko iedarbību un dzīvībai svarīgās funkcijas, ņemot vērā, ka iedarbība var būt spēcīgāka un ilgāka, ja vienlaicīgi tiek lietots kāds CYP3A4 inhibitors, pat ja tas tiek lietots tikai vienu reizi. Svarīgi, ka lielas devas vai ilgstoša midazolāma infūzijas ievadīšana pacientiem, kas saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, intensīvās aprūpes laikā), var izraisīt ilgstošu miegu, aizkavēt atgūšanos no anestēzijas un nomākt elpošanu, tādēļ nepieciešama devas pielāgošana.

CYP3A4 inducēšanas gadījumā jāņem vērā, ka vajadzīgas vairākas dienas, lai sasniegtu maksimālo induktora ietekmi un arī vairākas dienas, lai tā izzustu. Atšķirībā no induktora lietošanas vairākas dienas, paredzams, ka īslaicīgas ārstēšanas gadījumā mijiedarbība ar midazolāmu būs mazāk izteikta. Tomēr, lietojot spēcīgus induktorus, nevar izslēgt būtisku ietekmi pat pēc īslaicīgas ārstēšanas.

Nav zināms, ka midazolāms izmainītu citu zāļu farmakokinētiku.

Zāles, kas inhibē CYP3A

Azola grupas pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols palielina intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā 5 reizes, un terminālais eliminācijas pusperiods palielinās apmēram 3 reizes. Ja midazolāms parenterāli tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A inhibitoru ketokonazolu, tas jādara intensīvās terapijas nodaļā vai līdzīgā nodaļā ar atbilstošu aprīkojumu, kas nodrošina stingru klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku palīdzību elpošanas nomākuma un/vai ilgstošas sedācijas gadījumā. Jāapsver regulētas ievadīšanas un devas pielāgošanas nepieciešamība, īpaši, ja tiek lietots vairāk par vienu intravenozu midazolāma devu. Šo pašu ieteikumu var attiecināt uz citiem azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem (skatīt turpmāk), jo ziņots par intravenozi ievadīta midazolāma sedatīvās darbības pastiprināšanos, lai gan mazākā mērā.

Vorikonazols pastiprina intravenozi ievadīta midazolāma darbību 3 reizes, bet tā eliminācijas pusperiods palielinās apmēram 3 reizes.

Flukonazols un itrakonazols 2‑3 reizes paaugstina intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā, un terminālais pusperiods palielinās 2,4 reizes, lietojot itrakonazolu, un 1,5 reizes flukonazola lietošanas gadījumā.

Posakonazols intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina apmēram 2 reizes.

Jāatceras, ka, lietojot midazolāmu perorāli, tā darbība būs krietni spēcīgāka nekā minēts iepriekš, īpaši lietojot vienlaikus ar ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu.

Midazolāma ampulu saturs nav paredzēts iekšķīgai lietošanai.

Makrolīdu grupas antibiotiskie līdzekļi

Eritromicīns intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina apmēram 1,6‑2 reizes, un terminālais eliminācijas pusperiods palielinās 1,5‑1,8 reizes.

Klaritromicīns intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina līdz 2,5 reizēm, kas saistīts ar terminālā eliminācijas pusperioda palielināšanos par 1,5‑2 reizēm.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

Roksitromicīns: nav informācijas par roksitromicīna mijiedarbību ar intravenozi ievadītu midazolāmu, bet nelielā ietekme uz terminālo eliminācijas pusperiodu pēc perorālas midozalāma lietošanas (palielinot to par 30 %) liecina, ka roksitromicīnam var būt neliela ietekme uz intravenozi ievadītu midazolāmu.

HIV proteāzes inhibitori

Sahinavīrs un citi HIV proteāzes inhibitori: vienlaicīga lietošana ar proteāzes inhibitoriem var izraisīt izteiktu midazolāma koncentrācijas palielināšanos. Lietojot vienlaicīgi ar ritonavīra iedarbības veicinātāju lopinavīru, intravenozi ievadīta midazolāma koncentrācija plazmā paaugstinās 5,4 reizes, kas saistīta ar terminālā eliminācijas pusperioda pagarināšanos. Ja parenterāli lietots midazolāms tiek ievadīts vienlaicīgi ar HIV proteāzes inhibitoriem, ārstēšanas apstākļiem jāatbilst aprakstam iepriekšējā apakšpunktā par azola grupas pretsēnīšu līdzekli ketokonazolu.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

Balstoties uz datiem par citiem CYP3A4 inhibitoriem, midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi augstāka, ja midazolāms lietots perorāli. Tādēļ proteāzes inhibitorus nedrīkst lietot vienlaikus ar perorāli lietotu midazolāmu.

Kalcija kanālu blokatori

Diltiazems: viena diltiazema deva intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina par apmēram 25 % un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinās par 43 %.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

Verapamils/diltiazems perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina attiecīgi 3 un 4 reizes. Midazolāma terminālais pusperiods pagarinājās par attiecīgi 41 % un 49 %.

Dažādas zāles/augu izcelsmes vielas

Atorvastatīns intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstināja 1,4 reizes salīdzinājumā ar kontroles grupu.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

Nefazodons perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstināja 4,6 reizes, un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās 1,6 reizes.

Aprepitants atkarībā no devas lieluma paaugstināja perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā (3,3 reizes pēc 80 mg dienas devas lietošanas), un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās apmēram 2 reizes.

Zāles, kas inducē CYP3A

Rifampicīns intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā pazemināja par apmēram 60 % pēc 7 dienu ilgas rifampicīna terapijas pa 600 mg vienu reizi dienā. Terminālais pusperiods saīsinājās par apmēram 50‑60 %.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

Rifampicīns veseliem cilvēkiem samazināja perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā par 96 %, un tā psihomotoriskā darbība tika gandrīz pilnībā novērsta.

Karbamazepīns/fenitoīns: atkārtotas karbamazepīna vai fenitoīna devas izraisīja perorāli lietota midazolāma koncentrācijas plazmā pazemināšanos līdz 90 % un terminālā pusperioda saīsināšanos par 60 %.

Efavirenzs: 5‑kārtīga attiecības palielināšanās starp α‑hidroksimidazolāmu (metabolīts, ko veido CYP3A4) un midazolāmu apstiprina tā CYP3A4 inducējošo iedarbību.

Ārstniecības augi un uzturs

Asinszāle midazolāma koncentrāciju plazmā pazemina par apmēram 20‑40 %, kas saistīts ar terminālā eliminācijas pusperioda saīsināšanos par apmēram 15‑17 %. Atkarībā no asinszāles ekstrakta īpašībām CYP3A4 inducējošā ietekme var būt dažāda.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Midazolāma vienlaicīga lietošana ar citiem sedatīviem/miega līdzekļiem un CNS darbību nomācošiem līdzekļiem (tostarp alkoholu) var izraisīt pastiprinātu sedatīvo darbību un elpošanas nomākumu.

Šādi līdzekļi ir opiātu atvasinājumi (tos lietojot kā pretsāpju, pretklepus vai aizstājterapijas līdzekļus), antipsihotiskie līdzekļi, citi benzodiazepīni, ko lieto kā anksiolītiskos vai miega līdzekļus, fenobarbitāls, propofols, ketamīns, etomidāts, sedatīvie antidepresanti, H₁ antihistamīni un centrālas iedarbības antihipertensīvie līdzekļi.

Alkohols var izteikti pastiprināt midazolāma sedatīvo darbību. Ja tiek lietots midazolāms, no alkohola lietošanas noteikti jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Midazolāms samazina inhalējamo narkozes līdzekļu minimālo alveolāro koncentrāciju.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekami daudz datu, lai novērtētu midazolāma drošumu grūtniecības periodā.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnu ietekmi, taču, lietojot citus benzodiazepīnus, novērota toksiska ietekme uz augli. Nav datu par ietekmi uz grūtniecību pirmo divu grūtniecības trimestru laikā.

Ir ziņojumi par to, ka lielu midazolāma devu lietošana pēdējā grūtniecības trimestra laikā, dzemdību laikā vai ievadnarkozē ķeizargrieziena operācijas laikā izraisa blakusparādības mātei vai auglim (inhalācijas risku mātei, neregulāru augļa sirdsdarbību, jaundzimušajam – hipotoniju, vāju zīšanas refleksu, hipotermiju un elpošanas nomākumu).

Turklāt, jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības beigu posmā ilgstoši bija saņēmušas benzodiazepīnus, var veidoties fiziska atkarība, un pēcdzemdību periodā viņi var būt pakļauti abstinences simptomu riskam.

Tādēļ grūtniecības periodā midazolāmu drīkst lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā. Ķeizargrieziena operācijas laikā no tā lietošanas vēlams izvairīties.

Risks jaundzimušajam jāņem vērā jebkādas ķirurģiskas operācijas laikā, ja midazolāmu lieto neilgi pirms dzemdībām.

Barošana ar krūti

Midazolāms nelielā daudzumā nonāk mātes pienā. Mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav ieteicams barot ar krūti bērnu 24 stundas pēc midazolāma lietošanas.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Sedācija, amnēzija, pavājināta uzmanība un muskuļu darbības traucējumi var nelabvēlīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot iekārtas. Pirms midazolāma ievadīšanas pacients jābrīdina, ka līdz pilnīgai zāļu iedarbības izzušanai nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai apkalpot iekārtas. Ārstam jāizlemj, kad šīs darbības drīkst atsākt. Pacientu pēc izrakstīšanas no slimnīcas ieteicams pavadīt līdz mājām.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādību sastopamības biežums:

ļoti bieži: ≥1/10;

bieži: ≥1/100 līdz <1/10;

retāk: ≥1/1000 līdz <1/100;

reti: ≥1/10 000 līdz <1/1000;

ļoti reti:<1/10 000;

nav zināms: nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem.

Pēc midazolāma injicēšanas novērotas šādas blakusparādības:

Imūnās sistēmas traucējumi

biežums nav zināms

Paaugstināta jutība, angioedēma, anafilaktiskais šoks

Psihiskie traucējumi

biežums nav zināms

Apjukums, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas

Uzbudinājums*, naidīgums*, dusmas*, agresivitāte*, satraukums*

Fiziska atkarība no zālēm un abstinences sindroms

Ļaunprātīga lietošana

Nervu sistēmas traucējumi

biežums nav zināms

Patvaļīgas kustības (arī toniski/kloniskas kustības un muskuļu trīce)*, hiperaktivitāte*

Sedācija (ilgstoša un postoperatīva), samazināta modrība, miegainība, galvassāpes, reibonis, ataksija, anterogrāda amnēzija**, kuru ilgums ir tieši saistīts ar lietoto devu

Ziņots, ka priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem un jaundzimušiem novēroti krampji

Abstinences izraisīti krampji

Sirds funkcijas traucējumi

biežums nav zināms

Sirdsdarbības apstāšanās, bradikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

biežums nav zināms

Hipotensija, vazodilatācija, tromboflebīts, tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi

biežums nav zināms

Elpošanas nomākums, apnoja, elpošanas apstāšanās, aizdusa, balsenes spazmas, žagošanās

Kuņģa‑zarnu trakta traucējumi

biežums nav zināms

Slikta dūša, vemšana, aizcietējums, sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

biežums nav zināms

Izsitumi uz ādas, nātrene, nieze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

biežums nav zināms

Nogurums, apsārtums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

biežums nav zināms

Kritieni, lūzumi ***

Sociālie apstākļi

biežums nav zināms

Vardarbības draudi*

* Ziņots, ka šādas paradoksālas reakcijas radās īpaši bērniem un gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

** Anterogrāda amnēzija var saglabāties līdz procedūras beigām, un ir daži ziņojumi par ilgstošu amnēziju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

*** Gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kuri vienlaikus lieto sedatīvos līdzekļus (tostarp alkoholiskos dzērienus), ir paaugstināts kritienu un lūzumu risks.

Atkarība: midazolāma lietošana pat terapeitiskās devās var izraisīt fiziskas atkarības veidošanos. Ilgstošas intravenozas lietošanas pārtraukšana (īpaši pēkšņa) var izraisīt abstinences simptomus, arī abstinences krampjus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Saņemti ziņojumi par ļaunprātīgu zāļu lietošanu.

Radušās smagas sirds un elpošanas sistēmas blakusparādības. Dzīvību apdraudošas komplikācijas vairāk iespējamas pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma un pacientiem ar iepriekš esošu elpošanas mazspēju vai sirds funkcijas traucējumiem, īpaši, ja injekcija tiek izdarīta pārāk strauji vai ievadīta liela deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Tāpat kā citi benzodiazepīni, midazolāms bieži izraisa miegainību, ataksiju, dizartriju un nistagmu. Midazolāma pārdozēšana reti ir dzīvību apdraudoša, ja lietotas tikai šīs zāles, bet var izraisīt arefleksiju, apnoju, hipotensiju, sirdsdarbības un elpošanas nomākumu un retos gadījumos – komu. Koma parasti ilgst dažas stundas, bet tā var būt ilgstoša un cikliska, īpaši gados vecākiem pacientiem. Benzodiazepīnu elpošanu nomācošā darbība ir smagāka pacientiem ar respiratorām slimībām. Benzodiazepīni pastiprina citu centrālās nervu sistēmas nomācošo vielu, tostarp arī alkohola darbību.

Ārstēšana

Jākontrolē pacienta dzīvībai svarīgo funkciju parametri, un jāuzsāk pacienta klīniskajam stāvoklim atbilstoši uzturoši pasākumi. Pacientam var būt īpaši nepieciešama simptomātiska uz sirds/elpošanas sistēmu un centrālo nervu sistēmu vērsta terapija.

Ja zāles lietotas perorāli, piemērotā veidā novērš turpmāku zāļu uzsūkšanos, piemēram, 1‑2 stundu laikā pēc pārdozēšanas ievadot aktivēto ogli. Lietojot aktivēto ogli miegainiem pacientiem, obligāti jānodrošina elpceļu aizsardzība. Jauktas pārdozēšanas gadījumā var apsvērt kuņģa skalošanu, tomēr tā nav standarta procedūra.

Ja centrālās nervu sistēmas nomākums ir smags, jāapsver benzodiazepīnu antagonista flumazenila lietošana. Šīs zāles jālieto tikai stingras kontroles apstākļos. Tam raksturīgs īss (aptuveni vienu stundu ilgs) eliminācijas pusperiods, tādēļ pacienti, kuriem ievadīts flumazenils, pēc tā iedarbības beigām jānovēro. Krampju slieksni pazeminošo zāļu (piemēram, triciklisko antidepresantu) klātbūtnē flumazenils jālieto ārkārtīgi piesardzīgi. Lai saņemtu sīkākus norādījumus par pareizu šo zāļu lietošanu, skatīt flumazenila zāļu aprakstu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: miega un sedatīvie līdzekļi, benzodiazepīna atvasinājumi,

ATĶ kods: N05CD08.

Midazolāms ir imidazobenzodiazepīna grupas atvasinājums. Brīvā bāze ir lipofīliska viela, kas maz šķīst ūdenī.

Bāziskais slāpeklis imidazobenzodiazepīna gredzena 2. pozīcijā ļauj midazolāmam ar skābēm veidot ūdenī šķīstošus sāļus, veidojot stabilu šķīdumu injekcijām/infūzijām ar labu panesamību.

Midazolāma farmakoloģiskajai iedarbībai ir raksturīgs īslaicīgums ātrās metabolās transformācijas dēļ īsā laika periodā. Midazolāmam raksturīga stipri izteikta sedatīva un miegu izraisoša darbība. Turklāt tam piemīt nomierinoša, pretkrampju un muskulatūru atslābinoša iedarbība. Pēc itnramuskulāras vai intravenozas ievadīšanas rodas īslaicīga anterogrāda amnēzija (pacients neatceras notikumus, kas bijuši aktīvās vielas maksimālās iedarbības laikā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās pēc intramuskulāras injekcijas

Midazolāms strauji un pilnīgi uzsūcas no muskuļaudiem. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 minūtēs. Absolūtā biopieejamība pēc intramuskulāras ievadīšanas pārsniedz 90 %.

Uzsūkšanās pēc rektālas ievadīšanas

Pēc rektālas ievadīšanas midazolāms uzsūcas ātri. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 30 minūtēs. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50 %.

Izkliede

Midazolāmu injicējot intravenozi, koncentrācijas un laika attiecības līkne plazmā liecina par vienu vai divām skaidri atšķirīgām izkliedes fāzēm. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 0,7‑1,2 l/kg.

96‑98 % midazolāma saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt albumīniem. Midazolāms lēnāk un nelielā daudzumā nonāk cerebrospinālajā šķidrumā. Konstatēts, ka cilvēka organismā midazolāms lēni šķērso placentāro barjeru un iekļūst augļa asinsritē. Neliels daudzums midazolāma konstatēts mātes pienā.

Biotransformācija

Midazolāms tiek izvadīts gandrīz tikai biotransformētā veidā. Konstatēts, ka aknās metabolizējas 30‑60 % devas. Midazolāmu hidroksilē citohroma P450 izoenzīms 3A4. Svarīgākais metabolīts plazmā un urīnā ir alfa‑hidroksimidazolāms. Alfa‑hidroksimidazolāma koncentrācija plazmā ir 12 % no cilmjvielas koncentrācijas. Alfa‑hidroksimidazolāms ir farmakoloģiski aktīvs, bet tas tikai nedaudz (aptuveni 10 % apjomā) papildina intravenozi ievadīta midazolāma iedarbību.

Eliminācija

Veseliem brīvprātīgajiem midazolāma eliminācijas pusperiods ir 1,5‑2,5 stundas. Plazmas klīrenss ir 300‑500 ml/min robežās. Midazolāms tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm (60‑80 % no injicētās devas) devas no organisma tiek izvadīti alfa‑hidroksimidazolāma un glikuronskābes konjugāta formā. Mazāk nekā 1 % devas urīnā izdalās neizmainītas aktīvās vielas formā. Alfa‑hidroksimidazolāma eliminācijas pusperiods ir īsāks par vienu stundu. Midazolāmu ievadot intravenozas infūzijas veidā, tā eliminācijas kinētika neatšķiras no kinētikas pēc bolus injekcijas.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma eliminācijas pusperiods var pagarināties līdz četrām reizēm.

Pediatriskā populācija

Rektālās uzsūkšanās ātrums bērniem ir līdzīgs kā pieaugušajiem, bet biopieejamība ir mazāka (5‑18 %). Tomēr eliminācijas pusperiods pēc intravenozas un rektālas ievadīšanas 3 līdz 10 gadus veciem bērniem ir īsāks (1‑1,5 stundas) nekā pieaugušajiem. Šī atšķirība atbilst pastiprinātajam metaboliskajam klīrensam bērna organismā.

Jaundzimušie

Jaundzimušajiem eliminācijas pusperiods vidēji ir 6‑12 stundas, iespējams, nenobriedušo aknu dēļ, un klīrenss ir samazināts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Cilvēki ar palielinātu ķermeņa masu

Cilvēkiem ar palielinātu ķermeņa masu vidējais eliminācijas pusperiods ir ilgāks nekā slaidiem cilvēkiem (5,9 pret 2,3 stundām). To nosaka par aptuveni 50% lielākais izplatīšanās tilpums, koriģējot pēc kopējās ķermeņa masas. Klīrenss pacientiem ar palielinātu un nepalielinātu ķermeņa masu būtiski neatšķiras.

Pacienti ar aknu mazspēju

Eliminācijas pusperiods pacientiem ar cirozi var būt ilgāks, un klīrenss lēnāks nekā veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru mazspēju

Eliminācijas pusperiods pacientiem ar hronisku nieru mazspēju ir līdzīgs pusperiodam veseliem brīvprātīgajiem.

Kritiski slimi pacienti

Midazolāma eliminācijas pusperiods kritiski slimiem pacientiem ir līdz par sešām reizēm ilgāks.

Pacienti ar sirds mazspēju

Eliminācijas pusperiods pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem ir ilgāks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Nav citu preklīnisku datu, ko būtu svarīgi zināt ārstam, kurš izraksta zāles, izņemot informāciju, kas iekļauta citās zāļu apraksta sadaļās.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Koncentrēta sālsskābe

Nātrija hlorīds

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Midazolam Kalceks šķīdumu injekcijām/infūzijām nedrīkst atšķaidīt ar Macrodex 6 % glikozes šķīdumu.

Midazolam Kalceks šķīdumu injekcijām/infūzijām nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar sārmainiem injekciju šķīdumiem.

Midazolāms izgulsnējas nātrija hidrogēnkarbonāta šķīdumā.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Uzglabāšanas laiks pēc atšķaidīšanas

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta, uzglabājot šķīdumu 24 stundas 25°C un 3 dienas 2°C - 8°C temperatūrā, atšķaidot ar šādiem šķīdumiem infūzijām: 0,9 % nātrija hlorīda šķīdumu, 5 % un 10 % glikozes šķīdumu, Ringera šķīdumu un Hartmaņa šķīdumu.

No mikrobioloģiskā viedokļa šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs, parasti nepārsniedzot 24 stundas 2°C ‑ 8°C temperatūrā, ja vien atšķaidīšana nav notikusi kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt ampulas ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pa 1 ml, 3 ml vai 10 ml šķīduma bezkrāsainās I hidrolītiskās klases stikla ampulās ar lauzuma punktu.

Iepakojumu lielumi: 5 vai 10 ampulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Saderīgs ar šādiem šķīdumiem infūzijām

0,9% nātrija hlorīda šķīdums

5% glikozes šķīdums

10 % glikozes šķīdums

Ringera šķīdums

Hartmaņa šķīdums

Intravenozai infūzijai Midazolam Kalceks ampulu šķīdumu atļauts atšķaidīt ar kādu no iepriekš minētajiem šķīdumiem attiecībā 15 mg midazolāma uz 100‑1000 ml infūziju šķīduma.

Midazolam Kalceks šķīdums injekcijām/infūzijām paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Atļauts lietot tikai dzidrus šķīdumus bez redzamām daļiņām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS KALCEKS

Krustpils iela 53, Rīga, LV‑1057, Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

18‑0110

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2018. gada 26. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019

SASKAŅOTS ZVA 25-07-2019

PAGE 23