Fulsed

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

FULSED 5 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml satur 5 mg midazolāma (Midazolamum), midazolāma hidrohlorīda veidā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām/infūzijām.

Dzidrs, bezkrāsains līdz viegli dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Fulsed lieto sekojošos gadījumos:

premedikācijā pirms ievadnarkozes operācijām ar īslaicīgu nomierinošu efektu un īslaicīgu iemigšanu;

nomoda sedācija pirms īslaicīgām diagnostiskām un endoskopiskām procedūrām vai ķirurģiskām manipulācijām;

ievadnarkozei un narkozes uzturēšanai pirms citu anestēzijas līdzekļu lietošanas;

sedācija intensīvās terapijas palātā;

indukcijas līdzeklis inhalācijas narkozē.

4.2. Devas un lietošanas veids

Midazolāms ir spēcīgs sedatīvs līdzeklis, kas jāievada lēni un devu pielāgojot individuāli.

Deva jānosaka individuāli un to ļoti vēlams titrēt, lai bez sarežģījumiem sasniegtu vēlamo sedācijas līmeni atbilstoši klīniskajai vajadzībai, pacienta fiziskajam stāvoklim, vecumam un vienlaikus lietotām zālēm.

Pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem, kā arī bērniem deva jānosaka uzmanīgi, ņemot vērā katram pacientam raksturīgos riska faktorus.

Standartdevas norādītas tabulā. Papildu norādījumi sniegti tekstā aiz tabulas.

Indikācija

Pieaugušajiem<60 g.

Pieaugušie ≥ 60 g./

novājināti

vai

hroniski slimi pacienti

Pediatriskā populācija

Apziņas nomākšana

I/v

Sākumdeva:

2 – 2,5 mg

Titrēšanas devas:1 mg

Kopējā deva:

3,5 - 7,5 mg

I/v

Sākumdeva:

0,5-1 mg

Titrēšanas devas:

0,5 – 1 mg

Kopējā deva: <3,5 mg

I/v pacientiem no 6 mēnešu

līdz 5 g.v.

Sākumdeva: 0,05-0,1 mg/kg

Kopējā deva: <6 mg

I/v pacientiem 6 – 12 g.v.

Sākumdeva:

0,025–0,05 mg/kg

Kopējā deva: <10 mg

13 – 16 g. v. pacientiem

Kā pieaugušajiem

rektāli >6 mēn.

0,3 – 0,5 mg/kg

i/m 1 – 15 g.v.

0,05 – 0,15mg/kg

Premedikācija

narkozei

i.v.

Atkārtoti 1 - 2 mg

I/m

0,07 – 0,1 mg/kg

i.v.

Sākumdeva: 0,5 mg

Deva jāpalielina ar lēnu titrēšanu

I/m

0,025-0,05 mg/kg

rektāli >6 mēn.

0,3 – 0,5 mg/kg

i/m1 – 15g.v.

00,8-0,2mg/kg

Ievadnarkoze

I/v

0,15-0,2 mg/kg

(0,2-0,35 mg/kg bez premedikācijas)

I/v

0,05-0,15 mg/kg

(0,15-0,2 mg/kg bez premedikācijas)

Pediatriskajā populācijā nav indicēta

Sedatīva

sastāvdaļa

kombinētā

narkozē

I/v

Pārmaiņus devas pa 0,03-0,1 mg/kg vai

nepārtraukta infūzija

0,03-0,1 mg/kg/h

I/v

Mazākas devas nekā

ieteikts pieaugušajiem

<60 g.v.

Pediatriskajā populācijā nav indicēta

Sedācija

intensīvās

terapijas palātā

I/v

Piesātinošā deva: 0,03-0,3 mg/kg pa 1 – 2,5 mg soli

Balstdeva: 0,03 – 0,2 mg/kg/h

I/v

Jaundzimušajiem <32 grūtniecības nedēļas

0,03 mg/kg/h

I/v

jaundzimušajiem

>32 nedēļā un bērniem

līdz 6 mēnešiem

0,06 mg/kg/h

I/v pacientiem >6 mēn.

vecumā

Piesātinošā deva:

0,05-0,2 mg/kg

Balstdeva:

0,06-0,12 mg/kg/h

Devas apziņas nomākšanai

Apziņas nomākšanai pirms diagnostiskām vai ķirurģiskām manipulācijām midazolāmu ievada i/v. Deva jāpielāgo individuāli un jātitrē, to nedrīkst ievadīt ātrā vai vienreizējā bolus injekcijā. Sedācijas iestāšanās ātrums var individuāli atšķirties atkarībā no pacienta fiziskā stāvokļa un devu ievadīšanas apstākļiem (piemēram, ievadīšanas ātruma, devas lieluma). Nepieciešamības gadījumā turpmākās devas var ievadīt saskaņā ar individuālo nepieciešamību. Iedarbība sākas aptuveni 2 minūtes pēc injekcijas. Maksimālā iedarbība tiek sasniegta aptuveni 5 – 10 minūtēs.

Īpaša piesardzība nepieciešama, ja indikācija ir apziņas nomākšana pacientiem ar elpošanas sistēmas darbības traucējumiem, skatīt 4.4. apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

Pieaugušie

Midazolāma i/v injekcija jāveic lēni – apmēram 1 mg/30 sekundēs.

Par 60 gadiem jaunākiem pieaugušajiem sākuma deva ir 2 – 2,5 mg, ko ievada 5 – 10 minūtes pirms procedūras sākuma. Nepieciešamības gadījumā vēlāk var ievadīt 1 mg papilddevu. Konstatēts, ka kopējā deva vidēji ir 3,5-7,5 mg. Par 5 mg lielāka kopējā deva parasti nav nepieciešama. Par 60 gadiem vecākiem pieaugušajiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem sāk ar 0,5 – 1 mg devas ievadīšanu. Nepieciešamības gadījumā vēlāk var ievadīt 0,5 – 1 mg papilddevu.

Par 3,5 mg lielāka kopējā deva parasti nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

I/v ievadīšana: midazolāms lēnām jātitrē līdz vēlamai klīniskai iedarbībai. Midazolāma sākuma deva jāievada 2 – 3 minūtēs. Pirms manipulācijas veikšanas vai atkārtotas devas ievadīšanas jāpagaida 2 – 5 minūtes, lai pilnībā varētu novērtēt sedatīvo iedarbību. Ja nepieciešama turpmāka sedācija, jāturpina titrēt, nedaudz palielinot devu, līdz sasniegts vēlamais sedācijas līmenis. Zīdaiņiem un par 5 gadiem jaunākiem bērniem var būt nepieciešama daudz lielāka deva (mg/kg) nekā vecākiem bērniem un pusaudžiem.

Par 6 mēnešiem jaunākiem bērniem: par 6 mēnešiem jaunāki bērni ir īpaši jutīgi pret elpceļu obstrukciju un hipoventilāciju. Šā iemesla dēļ apziņas nomākšana par 6 mēnešiem jaunākiem bērniem nav ieteicama.

6 mēnešus – 5 gadus veci bērni: sākuma deva ir 0,05 – 0,1 mg/kg. Lai sasniegtu vēlamo stāvokli, var būt nepieciešama līdz 0,6 mg/kg kopējā deva, bet tā nedrīkst pārsniegt 6 mg. Lielākas devas var izraisīt ilgstošu sedāciju un radīt hipoventilācijas risku.

6 – 12 gadus veci bērni: sākuma deva ir 0,025 – 0,05 mg/kg. Var būt nepieciešama līdz 0,4 mg/kg kopējā deva, kas nedrīkst pārsniegt 10 mg. Lielākas devas var izraisīt ilgstošu sedāciju un radīt hipoventilācijas risku.

13– 16 gadus veci bērni: deva kā pieaugušajiem.

Rektāla ievadīšana (par 6 mēnešiem vecākiem bērniem): midazolāma kopējā deva parasti ir 0,3 – 0,5 mg/kg. Kopējā deva jāievada vienā reizē un no atkārtotas rektālas ievadīšanas ir jāizvairās. Lietošana bērniem līdz 6 mēnešu vecumam nav ieteicama, jo par šo populāciju pieejamie dati ir ierobežoti.

Informāciju par rektālu Fulsed ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā „Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos”.

I/m ievadīšana (1 – 16 gadus veciem bērniem): Ieteicamā deva ir robežās no 0,05 līdz 0,15 mg/kg, ko ievada 5 – 10 minūtes pirms manipulācijas sākuma.Par 10,0 mg lielāka kopējā deva parasti nav nepieciešama. Šo ievadīšanas ceļu drīkst izmantot tikai izņēmuma gadījumā. Priekšroka dodama rektālai ievadīšanai, jo i/m injekcija ir sāpīga.

Bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 15 kg, par 1 mg/ml lielākas koncentrācijas midazolāma šķīdums nav ieteicams. Lielākas koncentrācijas šķīdums jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

Devas narkozei

Premedikācija

Neilgi pirms procedūras veikta premedikācija ar midazolāmu izraisa sedāciju (miegu vai miegainību un mazina bažas) un pirmsoperācijas atmiņas traucējumus. Midazolāmu var ievadīt arī kombinācijā ar antiholīnerģiskiem līdzekļiem. Šai indikācijai midazolāms jāievada i/m dziļi lielā muskuļu masā 20 – 60 minūtes pirms ievadnarkozes, bērniem vēlams rektāli (skatīt tālāk). Pēc premedikācijas ievadīšanas pacients noteikti atbilstoši jānovēro, jo individuālā jutība ir atšķirīga un iespējami pārdozēšanas simptomi.

Pieaugušie

Pirmsoperācijas sedācijai un pirmsoperācijas notikumu atmiņas traucēšanai pieaugušajiem pēc Amerikas Anesteziologu biedrības (The American Society of Anesthesiologists' - (ASA)) rekomendācijām 1. un 2. pakāpes fiziskajā stāvoklī un līdz 60 gadu vecumam ieteicamā deva ir 1 – 2 mg i.v., ko pēc vajadzības atkārto, vai 0,07 - 0,1 mg/kg, ko ievada i. m.

Ievadot midazolāmu par 60 gadiem vecākiem cilvēkiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem, deva ir jāsamazina un jāpielāgo individuāli. Ieteicamā deva ir 0,025 – 0,05 mg/kg i/m. Parasti deva ir 2 – 3 mg.

Bērni

Rektāla ievadīšana (par 6 mēnešiem vecākiem bērniem): kopējā midazolāma deva, kas parasti ir no 0,3 līdz 0,5 mg/kg, jāievada 20 – 30 minūtes pirms ievadnarkozes. Informāciju par rektālu midazolāma ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā „Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos”.

I/m ievadīšana (1 – 15 gadus veciem bērniem): tā kā i/m injekcija ir sāpīga, šo ievadīšanas ceļu drīkst izmantot tikai izņēmuma gadījumā. Priekšroka dodama rektālai ievadīšanai. Tomēr 0,08 - 0,2 mg/kg midazolāma deva, ievadīta i/m, bijusi efektīva un droša. 1 - 15 gadus veciem bērniem nepieciešamas proporcionāli lielākas devas attiecībā pret ķermeņa masu nekā pieaugušajiem.

Par 6 mēnešiem jaunākiem bērniem lietot nav vēlams, jo ir maz datu. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 15 kg, par 1 mg/ml lielākas koncentrācijas midazolāma šķīdums nav ieteicams. Lielākas koncentrācijas šķīdums jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

Ievadnarkoze

Pieaugušie

Ja midazolāmu lieto ievadnarkozei pirms citu narkozes līdzekļu ievadīšanas, individuālā atbildes reakcija ir mainīga. Deva jātitrē atbilstoši pacienta vecumam un klīniskam stāvoklim līdz vēlamai iedarbībai. Ja midazolāmu lieto pirms citiem i/v vai inhalācijas līdzekļiem ievadnarkozei vai kombinācijā ar tiem, visu līdzekļu sākuma devas stipri jāsamazina. Vēlamo narkozes līmeni sasniedz ar pakāpenisku titrēšanu. I/v midazolāma indukcijas deva jāievada lēnām pa mazai devai. Katra mazā deva, kas nedrīkst pārsniegt 5 mg, jāinjicē 20 – 30 sekundēs ar 2 minūšu starplaiku.

Pieaugušie līdz 60 gadu vecumam

Parasti būs pietiekama 0,2 mg/kg liela deva, kas i.v. jāievada 20 – 30 sekunžu laikā un nogaidot 2 minūtes, līdz parādās iedarbība.

Premedikāciju nesaņēmušiem pacientiem šī deva var būt lielāka (0,3 – 0,35 mg/kg). Tā i.v. jāievada 20 – 30 sekunžu laikā un nogaidot aptuveni 2 minūtes, līdz parādās iedarbība. Ja tas nepieciešams ievadnarkozes pabeigšanai, var ievadīt papilddevas – aptuveni 25% no pacienta saņemtās sākumdevas. Tā vietā ievadnarkozi var pabeigt arī ar šķidru gaistošu inhalējamu narkozes līdzekli. Rezistences gadījumā ievadnarkozei var lietot līdz 0,6 mg/kg lielu kopējo devu, tomēr šādas lielākas devas var paildzināt pacienta pamošanos.

Pieaugušie pēc 60 gadu vecuma un/vai novājināti vai hroniski pacienti

Premedikāciju nesaņēmušiem pacientiem ieteicamā minimālā sākumdeva ir 0,15 – 0,2 mg/kg.

Premedikāciju nesaņēmušiem pacientiem parasti būs pietiekama 0,05 – 0,15 mg/kg liela deva, kas i.v. jāievada 20 – 30 sekunžu laikā un nogaidot 2 minūtes, līdz parādās iedarbība.

Bērni

Tā kā pieredze ar bērniem ir ļoti ierobežota, ievadnarkozei midazolāmu lieto tikai pieaugušajiem.

Sedatīva sastāvdaļa kombinētā narkozē

Pieaugušie

Midazolāmu var izmantot par sedatīvu sastāvdaļu kombinētā narkozē, vai nu ar starplaikiem ievadot papildu mazas i/v devas (robežās starp 0,03 un 0,1 mg/kg), vai veicot nepārtrauktu i/v midazolāma infūziju (robežās starp 0,03 un 0,1 mg/kg/h), parasti kombinācijā ar pretsāpju līdzekļiem. Deva un devu lietošanas starplaiki atkarīgi no pacienta individuālās atbildes reakcijas.

Par 60 gadiem vecākiem cilvēkiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem nepieciešamas mazākas balstdevas.

Bērni

Tā kā pieredze ar bērniem ir ļoti ierobežota, kā kombinētās narkozes sedatīvo sastāvdaļu Fulsed lieto tikai pieaugušajiem.

Sedācija intensīvās aprūpes palātās

Vēlamo sedācijas līmeni sasniedz, pakāpeniski titrējot midazolāmu un pēc tam ievadot pastāvīgā infūzijā vai pārmaiņus bolus veidā – saskaņā ar klīnisko nepieciešamību, pacienta fizisko stāvokli, vecumu un vienlaikus lietotām zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pieaugušie

I/v piesātinošā deva: 0,03 – 0,3 mg/kg jāievada lēni pa mazām devām. Katra 1 – 2,5 mg deva jāinjicē 20 – 30 sekunžu laikā, nogaidot 2 minūtes starp ievadīšanas reizēm.

Hipovolēmiskiem pacientiem, pacientiem ar sašaurinātiem asinsvadiem un hipotermiskiem pacientiem piesātinošā deva jāsamazina vai nav jāievada vispār.

Lietojot midazolāmu kopā ar spēcīgiem pretsāpju līdzekļiem, tie jāievada vispirms, lai midazolāma sedatīvo efektu varētu droši titrēt, ņemot vērā pretsāpju līdzekļa izraisīto sedāciju.

I/v balstdeva: deva var būt no 0,03 līdz 0,2 mg/kg/h. Hipovolēmiskiem pacientiem, pacientiem ar sašaurinātiem asinsvadiem un hipotermiskiem pacientiem balstdeva jāsamazina. Regulāri jāpārbauda sedācijas līmenis. Ilgstošas sedācijas gadījumā var veidoties pieradums un deva var būt jāpalielina.

Bērni

Priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem, laikā dzimušiem jaundzimušajiem un bērniem ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg, midazolāma šķīdumi, kuru koncentrācija pārsniedz 1 mg/ml, nav ieteicami. Augstākas koncentrācijas šķīdumi jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

Bērni līdz 6 mēnešu vecumam

Midazolāmu jāievada ilgstošas i.v. infūzijas veidā:

Bērniem ar grūtniecības termiņu < 32 nedēļas: sākumdeva ir 0,03 mg/kg/h (0,5 μg /kg/min)

Bērniem ar grūtniecības termiņu > 32 nedēļas līdz 6 mēnešu vecumam: sākumdeva ir 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min)

Lietot intravenozas piesātinošās devas nav atļauts. Tā vietā dažu pirmo stundu laikā infūzija labāk var būt ātrāka, lai plazmā sasniegtu terapeitisko aktīvās vielas koncentrāciju. Lai ievadītu minimālo iespējamo efektīvo devu un mazinātu iespējamo aktīvās vielas uzkrāšanos organismā, infūzijas ātrums bieži un rūpīgi jāpārvērtē (īpaši pēc pirmajām 24 stundām).

Rūpīgi jākontrolē elpošanas ātrums un skābekļa piesātinājums.

Par 6 mēnešiem vecāki bērni

Intubētiem un elpinātiem bērniem 0,05 – 0,2 mg/kg balstdeva i/v jāievada lēni vismaz 2 – 3 minūtēs, lai iegūtu vēlamo klīnisko iedarbību. Midazolāmu nedrīkst ievadīt straujas intravenozas devas veidā. Pēc piesātinošās devas ievada nepārtrauktu i/v infūziju ar ātrumu 0,06 – 0,12 mg/kg/h (1 – 2 µg/kg/min). Lai pastiprinātu vai saglabātu vēlamo iedarbību, infūzijas ātrumu var pēc nepieciešamības palielināt vai samazināt (parasti pa 25 % no sākotnējā vai turpmākā infūzijas ātruma) vai ievadīt papildu i/v midazolāma devas.

Sākot midazolāma infūziju pacientiem ar hemodinamiskiem traucējumiem, parastā piesātinošā deva jātitrē pa mazām devām un jākontrolē pacienta hemodinamikas stabilitāte, t.i., vai nerodas hipotensija. Šādi pacienti ir arī jutīgi pret midazolāma elpošanu nomācošo darbību, tāpēc rūpīgi jāuzrauga elpošanas biežums un skābekļa piesātinājums.

Lietošana īpašām pacientu grupām

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (ja kreatinīna klīrensa ātrums ir mazāks par 10 ml/min) nesaistītā midazolāma farmakokinētika pēc vienreizējas i. v. ievadītas devas ir līdzīga tai, kāda ir aprakstīta veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr pēc ilgstošas ievadīšanas intensīvās terapijas nodaļu (ITN) pacientiem vidējais sedatīvās iedarbības ilgums pacientiem ar nieru mazspēju ievērojami palielinājās. Visvairāk iespējamais šādas parādības iemesls varētu būt alfa hidroksimidazolāma glikuronīda uzkrāšanās organismā.

Specifiski dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kad kreatinīna klīrensa ātrums ir mazāks par 30 ml/min), kuri midazolāmu ir saņēmuši ievadnarkozei, nav pieejami.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi samazina i. v. ievadīta midazolāma klīrensa ātrumu, kā rezultātā palielinās terminālais eliminācijas pusperiods. Tādēļ var palielināties midazolāma klīniskās iedarbības intensitāte un ilgums. Var būt jāsamazina midazolāma deva, un rūpīgi jākontrolē galvenie organisma stāvokli raksturojošie parametri (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Skatīt augstāk tekstā un 4.4. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret benzodiazepīniem un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacientiem ar smagu elpošanas nepietiekamību vai akūtu elpošanas nomākumu šīs zāles kontrindicētas apziņas nomākšanai.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Midalozāmu drīkst ievadīt tikai pieredzējuši ārsti apstākļos, kur ir pilnībā nodrošināta elpošanas un kardiovaskulārās funkcijas uzraudzība un uzturēšana, turklāt ar personālu, kas īpaši apmācīts atpazīt un novērst sagaidāmās blakusparādības, ieskaitot elpošanas un sirdsdarbības atjaunošanu. Ziņots par nopietnām kardiorespiratorām blakusparādībām, tostarp elpošanas nomākumu, apnoju, elpošanas apstāšanos un/vai sirdsdarbības apstāšanos. Šādi dzīvību apdraudoši notikumi, visticamāk, rodas gadījumos, kas injekcija ir ievadīta pārāk ātri, vai arī kad ievadīta liela deva (skatīt 4.8. apakšpunktā).

Īpaša piesardzība ir jāievēro gadījumos, kad zāles lieto nomoda sedācijai pacientiem ar elpošanas traucējumiem.

Par 6 mēnešiem jaunāki pediatriskie pacienti ir īpaši jutīgi pret elpceļu obstrukciju un hipoventilāciju, tāpēc ļoti svarīgi ir devu titrēt pa maziem soļiem līdz klīniskās iedarbības sasniegšanai un rūpīgi kontrolēt elpošanas biežumu un skābekļa piesātinājumu.

Gadījumā, ja apziņas nomākšanu neveic anesteziologs, ļoti ieteicams izskatīt jaunākos norādījumus par attiecīgajām metodēm.

Premedikācija

Gadījumos, kad midazolāmu lieto premedikācijai, pēc tā ievadīšanas pacients obligāti atbilstošā veidā jānovēro, jo dažādu cilvēku jutība atšķiras un var parādīties pārdozēšanas simptomi.

Lielam riskam pakļauti pacienti

Īpaša piesardzība jāievēro, midazolāmu ievadot lielam riskam pakļautiem pacientiem:

Pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma

Novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem, piemēram,

ar hronisku elpošanas mazspēju;

ar hronisku nieru mazspēju, aknu darbības traucējumiem vai sirdsdarbības traucējumiem;

bērniem, īpaši ar kardiovaskulāru nestabilitāti.

Šiem lielam riskam pakļautajiem pacientiem nepieciešamas mazākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu „Devas un lietošanas veids”) un viņi nepārtraukti jākontrolē attiecībā uz agrīnajām dzīvības funkciju izmaiņu pazīmēm.

Pierašana

Pēc ilgstošas midazolāma lietošanas sedācijai intensīvās terapijas nodaļās ir aprakstīta zināma efektivitātes samazināšanās.

Abstinences simptomi

Tā kā pēc pēkšņas terapijas pārtraukšanas palielinās abstinences simptomu risks (īpaši pēc ilgstošas, t. i. ≥ 2 – 3 dienas ilgas sedācijas), devu ieteicams samazināt pakāpeniski. Iespējami šādi abstinences simptomi: galvassāpes, muskuļu sāpes, satraukums, spriedze, nemiers, apjukums, aizkaitināmība, rikošeta bezmiegs, garastāvokļa svārstības, halucinācijas un krampji.

Izrakstīšanas kritēriji

Pēc midazolāma saņemšanas pacienti no slimnīcas vai konsultāciju kabineta jāizraksta tikai pēc ārstējošā ārsta ieteikuma un nodrošinot pavadoni. Pēc izrakstīšanas pacientu ieteicams pavadīt uz mājām.

Amnēzija

Midazolāms izraisa anterogrādu amnēziju (bieži šī ietekme ir ļoti vēlama, piemēram, pirms ķirurģiskām un diagnostiskām procedūrām vai to laikā), kuras ilgums ir tieši saistīts ar lietotās devas lielumu. Ilgstoša amnēzija var būt problēma ambulatorajiem pacientiem, kurus pēc procedūras paredzēts izrakstīt.

Paradoksālās reakcijas

Midazolāma lietošanas laikā ir aprakstītas paradoksālas reakcijas, piemēram, uzbudinājums, gribai nepakļautas kustības (tostarp arī toniski/kloniski krampji un muskuļu trīce), hiperaktivitāte, naidīgums, dusmu reakcijas, agresivitāte, lēkmjveida uzbudinājums un vardarbība. Šīs reakcijas iespējamas pēc lielāku devu lietošanas un/vai pēc straujas injekcijas. Retos gadījumos jutība pret šīm reakcijām aprakstīta bērniem un lietojot lielākas i.v. devas gados vecākiem pacientiem.

Midazolāma eliminācijas izmaiņas

Pacientiem, kuri saņem vielas, kas nomāc vai pastiprina CYP3A4 aktivitāti, var mainīties midazolāma eliminācija, tādēļ tā deva var būt attiecīgi jāpielāgo (skatīt 4.5. apakšpunktu “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”).

Midazolāma eliminācija var būt kavēta arī pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un mazu sirds izsviedi, kā arī jaundzimušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu „Farmakokinētiskās īpašības”).

Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi un jaundzimušie

Palielināta elpošanas apstāšanās riska dēļ gadījumos, kad bez trahejas intubācijas veic sedāciju priekšlaikus dzimušiem zīdaiņiem, kuru grūtniecības termiņš bijis īsāks par 36 nedēļām, ieteicama ārkārtīga piesardzība. Rūpīgi jākontrolē elpošanas ātrums un skābekļa piesātinājums.

Jāizvairās no straujas injekcijas jaundzimušajiem. Jaundzimušajiem ir pavājināta un/vai nenobriedusi orgānu darbība un viņi ir jutīgi pret midazolāma spēcīgo un/vai ilgstošo ietekmi uz elpošanu.

Ziņots, ka bērniem ar kardiovaskulāru nestabilitāti novērota nevēlama hemodinamiska ietekme; jāizvairās no straujas intravenozas zāļu ievadīšanas šiem pacientiem.

Bērni līdz 6 mēnešu vecumam

Šiem pacientiem midazolāmu sedācijas nolūkā drīkst ievadīt tikai ITN.

Par 6 mēnešiem jaunāki bērni ir īpaši jutīgi pret elpceļu aizsprostošanos un hipoventilāciju, tāpēc ļoti svarīgi ir titrēt pa mazām devām līdz klīniskās iedarbības sasniegšanai un rūpīgi kontrolēt elpošanas ātrumu un skābekļa piesātinājumu (skatīt nodaļu iepriekš „Priekšlaikus dzimuši zīdaiņi un jaundzimušie”).

Vienlaicīga alkohola/centrālo nervu sistēmu (CNS) nomācošu zāļu lietošana

Jāizvairās no vienlaicīgas midazolāma un alkoholisko dzērienu vai/un CNS nomācošu zāļu lietošanas. Šāda vienlaicīga lietošana var pastiprināt midazolāma klīnisko iedarbību un var izraisīt smagu sedāciju un klīniski nozīmīgu elpošanas un/vai sirds – asinsvadu sistēmas darbības nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu “Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi”).

Alkoholisms vai ļaunprātīga zāļu lietošana anamnēzē

Pacientiem ar alkoholismu vai ļaunprātīgas zāļu lietošanas anamnēzē no midazolāma un citu benzodiazepīnu lietošanas jāizvairās.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija ampulā, būtībā, tās ir nātriju nesaturošas.

Citi

Tāpat kā lietojot visas vielas ar CNS nomācošām un/vai muskulatūru atslābinošām īpašībām, īpaša piesardzība jāievēro, midazolāmu ievadot pacientiem ar myasthenia gravis.

Zāļu ļaunprātīga lietošana un atkarība

Atkarība

Gadījumos, kad midazolāmu lieto ilgstošai sedācijai, var attīstīties fiziska atkarība no midazolāma. Atkarības risks palielinās, pieaugot devai un terapijas ilgumam. Tas ir lielāks arī pacientiem, kuru anamnēzē ir pārmērīga alkoholisko dzērienu lietošana un/vai ļaunprātīga zāļu lietošana.

Lietošana īpašām pacientu grupām

Pediatriskā populācija

• Izņemot ITN, i.v. un rektāla ievadīšana bērniem līdz 6 mēnešu vecumam nav ieteicama, jo viņi ir jutīgi pret elpceļu obstrukciju un hipoventilāciju.

• Priekšlaikus un laikā dzimušiem jaundzimušajiem un bērniem ar ķermeņa masu, kas mazāka par 15 kg, midazolāma šķīdumi, kuru koncentrācija pārsniedz 1 mg/ml, nav ieteicami. Augstākas koncentrācijas šķīdumi jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

• Bērniem midazolāms nav indicēts ievadnarkozei un kā kombinētās narkozes sedatīvā sastāvdaļa, jo pieejamie dati ir ierobežoti.

Geriatriskajā populācijā

Gados vecākiem (no 60 gadu vecuma) pacientiem nepieciešamas mazākas devas un viņi nepārtraukti jānovēro attiecībā uz agrīnajām dzīvības pazīmju izmaiņām (skatīt 4.2. apakšpunktu „Devas un lietošanas veids” un 4.4. apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nesaistītā midazolāma farmakokinētika ir līdzīga tai, kas aprakstīta veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr ir pierādīts, ka pacientiem ar hronisku nieru slimību organismā uzkrājas α-hidroksimidazolāms, kas var pastiprināt midazolāma iedarbību, kā rezultātā attīstās ilgstoša sedācija.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumi palēnina i.v. ievadīta midazolāma klīrensu, pēc kā ievērojami pagarinās tā terminālais eliminācijas pusperiods. Tādēļ klīniskā iedarbība var būt spēcīgāka un ilgstošāka. Nepieciešamā midazolāma deva var būt mazāka, turklāt jānodrošina atbilstoša dzīvības pazīmju kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu „Devas un lietošanas veids” un 4.4. apakšpunktu „ Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

2. tabula. Laiks (h) līdz pamošanās brīdim pēc midazolāma infūzijas pārtraukšanas

Laiks (min) līdz pamošanās brīdim

Pacientu skaits

Vidēji ± SN

robežas

Visi pacienti

37

27,8 ± 37,2

0 - 140

Pacienti bez nieru vai aknu darbības traucējumiem

24

13,6 ± 16,4

0 - 58

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem, bet bez aknu darbības traucējumiem

9

44,6 ± 42,5

2 - 120

Pacienti ar nieru mazspēju un aknu slimību

2

-

124 - 140

Antidopinga brīdinājums

Midazolāma infūzijas ir aizliegtas sportistiem, izņemot, kas legāli saņemtas slimnīcā vai veicot diagnostiskus izmeklējumus. Sporta medicīnas valsts aģentūras brīdinājums.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Midazolāmu metabolizē gandrīz tikai citohroms P450 3A4 (CYP3A4).CYP3A4 inhibitori un induktori var attiecīgi palielināt vai samazināt midazolāma koncentrāciju plazmā un līdz ar to iedarbību, un tādēļ var būt nepieciešama atbilstoša devas pielāgošana.

Izņemot CYP3A4 aktivitātes izmaiņas, citi klīniski nozīmīgas zāļu un midazolāma mijiedarbības mehānismi nav pierādīti. Tomēr teorētiski ir iespējama mijiedarbība ar zālēm ar diezgan augstu terapeitisko koncentrāciju serumā, kas izraisa akūtu izspiešanu no saistības ar albumīniem. Šāda hipotēze pastāv attiecībā uz valproiskābi (skatīt turpmāk). Midazolāma izraisītas citu zāļu farmakokinētikas izmaiņas nav zināmas.

Midazolāma lietošanas laikā ieteicams rūpīgi novērot klīnisko iedarbību un dzīvībai svarīgās funkcijas, ņemot vērā, ka iedarbība var būt spēcīgāka un ilgāka, ja vienlaicīgi tiek lietots kāds CYP3A4 inhibitors. Atkarīgi no CYP3A aktivitāti nomācošās iedarbības var būt ievērojami jāsamazina midazolāma deva. Turpretim CYP3A aktivitāti pastiprinošu zāļu lietošana var radīt nepieciešamību lietot lielāku midazolāma devu vēlamā efekta sasniegšanai.Svarīgi, ka lielas devas vai ilgstoša midazolāma infūzijas ievadīšana pacientiem, kas saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, piemēram, intensīvās aprūpes laikā, var izraisīt ilgstošu miegu, aizkavēt atveseļošanos un nomākt elpošanu, tādēļ nepieciešama devas pielāgošana.

CYP3A indukcijas un neatgriezeniskas inhibīcijas (tā sauktās inhibīcijas uz darbības mehānisma pamata) gadījumā pēc CYP3A inhibitora lietošanas ietekme uz midazolāma farmakokinētiku var saglabāties no vairākām dienām līdz dažām nedēļām. Šādas zāles, kas CYP3A inhibē uz darbības mehānisma pamata, ir, piemēram, antibakteriālie līdzekļi, (piemēram, klaritromicīns, eritromicīns, izoniazīds), zāles pret HIV (piemēram, HIV proteāzes inhibitori, delavirdīns), līdzekļi pret hipertensiju (piemēram, verapamils, diltiazēms), dzimumhormoni un to receptoru modulatori (piemēram, gestodēns, raloksifēns) un vairākas augu izcelsmes vielas (piemēram, bergamotīns, ko satur greipfrūti). Pretēji citiem inhibitoriem uz mehānisma pamata (skatīt turpmāk), etinilestradiols/norgestrels, ja tos lieto perorālai kontracepcijai, kā arī 200 ml greipfrūtu sulas i.v. ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā nozīmīgi nemaina.

Šo zāļu izraisītā inhibīcija/indukcija notiek plašās robežās. Pretsēnīšu līdzeklis ketokonazols, kas ir ļoti spēcīgs CYP3A inhibitors, i.v. ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina aptuveni 5 reizes. Tuberkulostatiskais līdzeklis rifampicīns ir viens no spēcīgākajiem CYP3A induktoriem un vienlaicīgas tā lietošanas rezultātā intravenozi ievadīta midazolāma koncentrācija plazmā pazeminājās par aptuveni 60%.

CYP3A aktivitātes modulācijas dēļ midazolāma farmakokinētikas izmaiņu pakāpi nosaka arī tā lietošanas veids: (i) Midazolāmu lietojot intravenozi, paredzamās plazmas koncentrācijas izmaiņas būs mazākas nekā lietojot perorāli, īpaši tādēļ, ka CYP3A4 atrodas augšējā kuņģa-zarnu trakta daļā. Tādēļ pēc iekšķīgas lietošanas tiks ietekmēts gan sistēmiskais klīrenss, gan biopieejamība, bet pēc parenterālas ievadīšanas tiks ietekmēts tikai sistēmiskais klīrenss. (ii) Rezultāti, kas iegūti pētījumos par CYP3A modulācijas ietekmi uz midazolāma farmakokinētiku pēc attiecīgi rektālas un intramuskulāras ievadīšanas, nav pieejami.

Tā kā pēc rektālas ievadīšanas šī aktīvā viela daļēji apiet aknas un CYP3A ekspresija taisnajā zarnā ir vājāka nekā kuņģa – zarnu trakta augšdaļā, ir paredzams, ka CYP3A izraisītās midazolāma plazmas koncentrācijas izmaiņas pēc rektālas lietošanas būs mazākas nekā pēc perorālas lietošanas. Tā kā pēc intramuskulāras ievadīšanas šī aktīvā viela tieši nonāk sistēmiskajā apritē, ir paredzams, ka CYP3A modulācijas ietekme būs līdzīga tai, kas novērota pēc intravenozas midazolāma lietošanas. (iii) Saskaņā ar farmakokinētikas principiem klīnisko pētījumu laikā ir pierādīts, ka pēc vienreizējas i.v. midazolāma devas maksimālās klīniskās iedarbības izmaiņas CYP3A inhibīcijas dēļ būs niecīgas, bet iedarbība var būt ilgāka. Tomēr pēc ilgstošas midazolāma lietošanas CYP3A aktivitātes nomākuma klātbūtnē pieaugs gan tā iedarbības intensitāte, gan ilgums.

Inducēšanas gadījumā jāņem vērā, ka vajadzīgas vairākas dienas, lai sasniegtu maksimālo induktora ietekmi un arī vairākas dienas, lai tā izzustu. Atšķirībā no induktora lietošanas vairākas dienas, paredzams, ka īslaicīgas ārstēšanas gadījumā mijiedarbība ar midazolāmu būs mazāk izteikta. Tomēr, lietojot spēcīgus induktorus, nevar izslēgt būtisku ietekmi pat pēc īslaicīgas ārstēšanas.

Turpmāk minēti klīniskās farmakokinētiskās zāļu savstarpējās mijiedarbības piemēri pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas. Ir svarīgi, ka visas zāles, kam attiecīgi in vitro un in vivo ir konstatēta CYP3A modulējoša iedarbība, var izmainīt midazolāma koncentrāciju plazmā un, tādējādi, arī tā iedarbību. Šajā uzskaitījumā ir iekļauta informācija par zāļu savstarpējās klīniskās mijiedarbības pētījumiem gadījumos, kad vienlaikus ar perorāli lietotu midazolāmu ir lietotas zāles, kuru ietekme uz intravenozi ievadītu midazolāmu ir apšaubāma vai ja par ietekmi nav informācijas. Tomēr, kā atzīmēts iepriekš, ir paredzams, ka pēc intravenozas ievadīšanas koncentrācija plazmā mainīsies mazāk nekā pēc perorālas lietošanas.

Zāles, kas inhibē CYP3A4

Azola grupas pretsēnīšu līdzekļi

• Ketokonazols palielina intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā 5 reizes, un terminālais eliminācijas pusperiods palielinās apmēram 3 reizes. Ja midazolāms parenterāli tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A inhibitoru ketokonazolu, tas jādara intensīvās terapijas nodaļā (ITN) vai līdzīgā nodaļā ar atbilstošu aprīkojumu, kas nodrošina stingru klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku palīdzību elpošanas nomākuma un/vai ilgstošas sedācijas gadījumā. Jāapsver regulētas ievadīšanas un devas pielāgošanas nepieciešamība, īpaši, ja tiek lietots vairāk par vienu i.v. midazolāma devu. Šo pašu ieteikumu var attiecināt uz citiem azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem (skatīt turpmāk), jo ziņots par i.v. ievadīta midazolāma sedatīvās darbības pastiprināšanos, lai gan mazākā mērā.

• Vorikonazols pastiprina intravenozi ievadīta midazolāma darbību trīs reizes, bet tā eliminācijas pusperiods palielinās apmēram trīs reizes.

• Flukonazols un itrakonazols 2 - 3 reizes paaugstina intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā, un terminālais pusperiods palielinās 2,4 reizes, lietojot itrakonazolu, un 1,5 reizes flukonazola lietošanas gadījumā.

• Posakonazols intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina apmēram 2 reizes.

Jāatceras, ka, midazolāmu lietojot perorāli, tā darbība būs krietni spēcīgāka, nekā minēts iepriekš, īpaši lietojot vienlaikus ar ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu.

Midazolāma ampulu saturs nav paredzēts iekšķīgai lietošanai.

Makrolīdu grupas antibiotiskie līdzekļi

• Eritromicīns intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina apmēram 1,6 - 2 reizes un terminālais eliminācijas pusperiods palielinās 1,5 – 1,8 reizes.

• Klaritromicīns intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina līdz 2,5 reizēm, kas saistīts ar terminālā eliminācijas pusperioda palielināšanos par 1,5 - 2 reizēm.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas.

• Roksitromicīns: nav informācijas par roksitromicīna mijiedarbību ar i.v. ievadītu midazolāmu, bet nelielā ietekme uz terminālo eliminācijas pusperiodu pēc perorālas midozalāma lietošanas, palielinot to par 30%, liecina, ka roksitromicīnam var būt neliela ietekme uz intravenozi ievadītu midazolāmu.

HIV proteāzes inhibitori

• Sakvinavīrs un citi HIV proteāzes inhibitori: vienlaicīga lietošana ar proteāzes inhibitoriem var izraisīt izteiktu midazolāma koncentrācijas palielināšanos. Lietojot kopā ar ritonavīra iedarbības veicinātāju lopinavīru, intravenozi ievadīta midazolāma koncentrācija plazmā paaugstinās 5,4 reizes, kas saistīta ar terminālā eliminācijas pusperioda pagarināšanos. Ja parenterāli lietots midazolāms tiek ievadīts vienlaicīgi ar HIV proteāzes inhibitoriem, ārstēšanas apstākļiem jāatbilst aprakstam iepriekšējā apakšpunktā par azola grupas pretsēnīšu līdzekli ketokonazolu.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

• Balstoties uz datiem par citiem CYP3A4 inhibitoriem, midazolāma koncentrācija plazmā būs nozīmīgi augstāka, ja midazolāms lietots perorāli. Tādēļ proteāzes inhibitorus nedrīkst lietot vienlaikus ar perorāli lietotu midazolāmu.

Histamīna-2 receptoru antagonisti

• Līdzsvara koncentrācijas apstākļos cimetidīns par 26% palielina midazolāma koncentrāciju plazmā.

Kalcija kanālu blokatori

• Diltiazems: viena diltiazema deva intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina par apmēram 25% un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinās par 43%.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

• Verapamils/diltiazems perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstina attiecīgi 3 un 4 reizes. Midazolāma terminālais pusperiods pagarinājās par attiecīgi 41% un 49%.

Dažādas zāles/ārstniecības augi

• Atorvastatīns i.v. ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstināja 1,4 reizes salīdzinājumā ar kontroles grupu.

Papildus informācija no perorālas midazolāma lietošanas

• Fluvoksamīns nedaudz (par 28%) paaugstināja perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā, bet terminālais eliminācijas pusperiods kļuva divas reizes ilgāks.

• Nefazodons perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstināja 4,6 reizes un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās 1,6 reizes.

• Aprepitants atkarīgi no devas lieluma perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā paaugstināja 3,3 reizes pēc 80 mg dienas devas lietošanas un terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās apmēram 2 reizes.

• Hlorzoksazons samazināja CYP3A radītā metabolīta α-hidroksimidazolāma un midazolāma attiecību, kas norāda, ka hlorzoksazons inhibē CYP3A.

• Bikalutamīds tikai nedaudz ietekmēja perorāli lietotu midazolāmu, t. i., tā koncentrācija plazmā paaugstinājās par 27%.

• Zelta saknes preparāti samazināja CYP3A radītā metabolīta α-hidroksimidazolāma un midazolāma attiecību par aptuveni 40%, kas norāda uz inhibējošu iedarbību uz CYP3A.

Zāles, kas inducē CYP3A

• Rifampicīns intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā pazemināja par apmēram 60% pēc 7 dienu ilgas rifampicīna terapijas pa 600 mg vienu reizi dienā. Terminālais pusperiods saīsinājās par apmēram 50 - 60%.

Papildu informācija no perorālas midazolāma lietošanas

• Rifampicīns veseliem cilvēkiem samazināja perorāli lietota midazolāma koncentrāciju plazmā par 96%, un tā psihomotoriskā darbība tika gandrīz pilnībā novērsta.

• Karbamazepīns / fenitoīns: atkārtotas karbamazepīna vai fenitoīna devas izraisīja perorāli lietota midazolāma koncentrācijas plazmā pazemināšanos līdz 90% un terminālā pusperioda saīsināšanos par 60%.

• Efavirenzs: pieckārtīga attiecības palielināšanās starp α-hidroksimidazolāmu (metabolīts, ko veido CYP3A4) un midazolāmu apstiprina tā CYP3A4 inducējošo iedarbību.

Ārstniecības augi un uzturs

• Echinacea purpurae sakņu ekstrakts i.v. ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā pazemināja par 20%, kas bija saistīta ar eliminācijas pusperioda saīsināšanos par aptuveni 42%.

• Asinszāle midazolāma koncentrāciju plazmā pazemina par apmēram 20 - 40%, kas saistīts ar terminālā eliminācijas pusperioda saīsināšanos par apmēram 15 - 17%. Atkarībā no asinszāles ekstrakta īpašībām CYP3A4 inducējošā ietekme var būt dažāda.

Akūta izspiešana no saistības ar proteīniem

• Valproiskābe: vienā publikācijā kā iespējams mijiedarbības mehānisms ir iztirzāta valproiskābes izraisīta midazolāma izspiešana no saistības ar proteīniem. Pastāv uzskats, ka šī pētījuma rezultātu klīniskā nozīme izmantoto metožu dēļ ir ļoti ierobežota. Tomēr sakarā ar augsto terapeitisko valproiskābes koncentrāciju plazmā akūtas lietošanas gadījumā nav iespējams izslēgt midazolāma izspiešanu no saistības ar proteīniem, kā rezultātā var palielināties midazolāma klīniskās iedarbības intensitāte.

Zāļu farmakodinamiskā mijiedarbība

Midazolāma vienlaicīga lietošana ar citiem nomierinošiem/miega līdzekļiem un CNS darbību nomācošiem līdzekļiem, tostarp arī etilspirtu, var izraisīt pastiprinātu sedatīvo darbību un elpošanas nomākumu.

Šādi līdzekļi ir opiātu atvasinājumi (tos lietojot kā pretsāpju līdzekļus, pretklepus līdzekļus vai aizstājterapijai), antipsihotiskie līdzekļi, citi benzodiazepīni, ko lieto kā anksiolītiskos vai miega līdzekļus, barbiturāti, propofols, ketamīns, etomidāts, sedatīvie antidepresanti, vecākas paaudzes H1 prethistamīna līdzekļi un centrālās iedarbības antihipertensīvie līdzekļi.

Alkohols var nozīmīgi pastiprināt midazolāma sedatīvo darbību. Ja tiek lietots midazolāms, stingri jāizvairās no alkohola lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu "Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Midazolāms samazina inhalējamo narkozes līdzekļu minimālo alveolāro koncentrāciju (MAK).

Brīdinājumus par vielām, kas nomāc centrālās nervu sistēmas darbību, tostarp arī etilspirtu, lūdzam skatīt 4.9. apakšpunktā „Pārdozēšana”.

Pierādīts, ka i.v. ievadīta midazolāma sedatīvo iedarbību var pastiprināt spinālā anestēzija, tādēļ midazolāma deva var būt jāsamazina. Arī pēc intramuskulāras attiecīgi lidokaīna un bupivakaīna lietošanas sedācijai nepieciešamā i.v. ievadāmā midazolāma deva bija mazāka.

Zāles, kas pastiprina modrību/atmiņas spēju, piemēram, AchE inhibitors fizostigmīns, pārtrauc midazolāma hipnotisko iedarbību. Līdzīgā veidā midazolāma sedatīvo iedarbību daļēji pārtrauc 250 mg liela kofeīna deva.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekami daudz datu par midazolāmu, lai novērtētu tā drošību grūtniecības laikā.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogēnisku ietekmi, bet, lietojot citus benzodiazepīnus, novērota toksiska ietekme uz augli. Nav datu par ietekmi uz grūtniecību pirmo divu trimestru laikā.

Aprakstīts, ka lielas midazolāma devas lietošana grūtniecības pēdējā trimestra laikā, dzemdību laikā vai ievadnarkozē ķeizargrieziena operācijas laikā izraisa blakusparādības mātei vai auglim (inhalācijas risku mātei, neregulāru augļa sirdsdarbību, kā arī jaundzimušajam izraisa hipotoniju, vāju zīšanu, hipotermiju un elpošanas nomākumu).

Turklāt jaundzimušajiem, kuru mātes grūtniecības pēdējā stadijā ir ilgstoši saņēmušas benzodiazepīnus, var attīstīties fiziska atkarība un postnatālajā periodā viņi var būt pakļauti zināmam abstinences simptomu attīstības riskam.

Tādēļ midazolāmu grūtniecības laikā drīkst lietot, ja tas ir absolūti nepieciešams, bet labāk izvairīties no tā lietošanas ķeizargrieziena operācijas laikā.

Jāņem vērā risks jaundzimušajam, lietojot midazolāmu jebkādas ķirurģiskas operācijas laikā neilgi pirms dzemdībām.

Barošana ar krūti

Midazolāms nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Mātēm, kas baro bērnu ar krūti, ieteicams nebarot ar krūti bērnu 24 stundas pēc midazolāma lietošanas.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Sedācija un amnēzija, kā arī uzmanības un muskuļu darbības traucējumi var nevēlami ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pirms midazolāma lietošanas pacients jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, līdz viņš nav pilnībā atguvies no zāļu ietekmes. Lēmums par to, kad šādas aktivitātes ir atļauts atsākt, ir jāpieņem ārstam. Kad pacients pēc izrakstīšanas atgriežas mājās, viņu ir ieteicams pavadīt.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ir saņemti ziņojumi (biežums nav zināms, nevar noteikt pēcpieejamiem datiem) par turpmāk norādītajām nevēlamajām blakusparādībām, kas radušās pēc midazolāma injekcijas.

Biežuma kategorijas ir sekojošas:

ļoti bieži (≥1/10);

bieži (≥1/100 līdz (<1/10);

retāk (≥1/1 000 līdz (<1/100);

reti (≥1/10 000 līdz (<1/1 000);

ļoti reti (<1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēc Fulsed injicēšanas novērotas šādas blakusparādības (blakusparādību biežums nav zināms, nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hipersensitivitāte, angioedēma, anafilaktiskais šoks

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi

Apjukums, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas.

Uzbudinājums *, naidīgums*, dusmas*, agresivitāte*, satraukums *

Fiziska atkarība un atcelšanas sindroms

Ļaunprātīga zāļu lietošana

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Patvaļīgas kustības (ieskaitot toniskas/klosniskas kustības un muskuļu tremors) *, hiperaktivitāte*

Sedācija (ilgstoša un postoperatīva),

samazināta modrība, miegainība,

galvassāpes, reibonis, ataksija, anterogrāda amnēzija**, kuras ilgums ir tieši saistīts ar nozīmēto devu

Ir bijuši ziņojumi par krampjiem priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem un jaundzimušajiem

Zāļu atcelšanas krampji

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināmi

Sirdsdarbības apstāšanās, bradikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hipotensija, vazodilatācija, tromboflebīts, tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi

Elpošanas nomākums, apnoja, elpošanas apstāšanās, aizdusa, balsenes spazmas, žagošanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi

Slikta dūša, vemšana, aizcietējums, sausa mute

Ādas un zemādas adu bojājumi

Nav zināmi

Izsitumi, nātrene, nieze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi

Nespēks, apsārtums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā

Ievainojumi, saindēšanās un procedūras komplikācijas

Nav zināmi

Kritieni, lūzumi***

Sociāli apstākļi

Nav zināmi

Vardarbības draudi*

* Šādas parodoksālas zāļu reakcijas bija novērotas īpaši starp bērniem un starp vecāka gadagājuma cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

** Anterogrādā amnēzija var saglabāties procedūras beigās un ir daži ziņojumi par ilgstošu amnēziju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

*** Pacientiem, kuri vienlaikus lieto sedatīvus līdzekļus (to vidū arī alkoholiskos dzērienus) un gados vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts kritienu un lūzumu risks.

Atkarība: pat terapeitisku midazolāma devu lietošana var izraisīt fiziskas atkarības attīstību. Ilgstošas i.v. lietošanas pārtraukšanu, īpaši pēkšņu, var pavadīt abstinences simptomi, arī abstinences krampji (skatīt 4.4. apakšpunktu). Saņemti daži ziņojumi par ļaunprātīgu zāļu lietošanu.

Radušās smagas sirds un elpošanas sistēmas blakusparādības. Dzīvību apdraudoši traucējumi vairāk iespējami par 60 gadiem vecākiem pieaugušajiem un pacientiem ar iepriekš pastāvošu elpošanas mazspēju vai traucētu sirdsdarbību, īpaši ja injekcija tiek veikta pārāk strauji vai ievadīta liela deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Tāpat kā citi benzodiazepīni, arī midazolāms galvenokārt rada miegainību, ataksiju, dizartriju un nistagmu. Ja zāles tiek lietotas vienas pašas, midazolāma pārdozēšana reti ir dzīvībai bīstama, bet to var pavadīt arefleksija, apnoja, hipotensija, sirds-elpošanas sistēmas nomākums un retos gadījumos koma. Ja rodas koma, tā parasti ilgst dažas stundas, bet var būt daudz ilgstošāka un cikliska, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Benzodiazepīnu elpošanas nomācoša iedarbība ir daudz nopietnāka pacientiem ar elpošanas sistēmas slimībām.

Benzodiazepīni palielina citu centrālās nervu sistēmas depresantu iedarbību, ieskaitot alkoholu.

Ārstēšana

Jākontrolē galvenie pacienta organisma stāvokli raksturojošie parametri un jāsāk uzturoši, pacienta klīniskajam stāvoklim atbilstoši pasākumi. Pacientam var būt īpaši nepieciešama simptomātiska uz sirds/elpošanas sistēmu un centrālo nervu sistēmu vērsta terapija.

Ja preparāts ieņemts perorāli, piemērotā veidā, piemēram, 1 – 2 stundu laikā pēc pārdozēšanas ievadot aktivēto ogli, jānovērš turpmāka preparāta absorbcija. Lietojot aktivēto ogli, miegainiem pacientiem obligāti jānodrošina elpceļu aizsardzība. Jauktas pārdozēšanas gadījumā var apsvērt kuņģa skalošanu, tomēr tā nav standarta pasākums.

Ja CNS nomākums ir smags, jāapsver benzodiazepīnu antagonista flumazenila lietošana. Šīs zāles jālieto tikai stingras kontroles apstākļos. Tam raksturīgs īss (aptuveni 1 stundu ilgs) eliminācijas pusperiods, tādēļ pacienti, kuriem ievadīts flumazenils, pēc tā iedarbības beigām jānovēro. Krampju slieksni pazeminošo zāļu (piemēram, triciklisko antidepresantu) klātbūtnē flumazenils jālieto ārkārtīgi piesardzīgi. Lai saņemtu sīkākus norādījumus par pareizu šo zāļu lietošanu, skatīt flumazenila zāļu aprakstu.

Peritoneālās dialīzes, hemodialīzes, forsētās diurēzes un/vai hemoperfūzijas efektivitāte midazolama pārdozēšanas ārstēšanā nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: miega un sedatīvie līdzekļi: (benzodiazepīna atvasinājumi)

ATĶ kods: N05CD08

Fulsed aktīvā viela midazolāms (midazolamum) ir imidazobenzodiazepīna grupas atvasinājums. Brīvā bāze ir lipofīliska viela, kas maz šķīst ūdenī.

Midazolāmam piemīt anksiolītiska, hipnotiska, pretkrampju, muskuļu relaksanta un anterogrādas amnēzijas iedarbība. Midazolāma darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots, taču, iespējams, ka tas ir līdzīgs citu benzodiazepīnu darbības mehānismam – tiek traucēta inhibējošā neiromediatora gamma aminosviestskābes (GASS) atpakaļsaistīšanās, tādējādi izsaucot GASS akumulāciju.

Farmakoloģisko darbību raksturo ātra iedarbība un īslaicīga atrašanās organismā, jo zāles strauji metabolizējas. Zālēm piemīt izteikts un ātrs sedatīvās darbības un iemigšanas efekts. Pēc intramuskulāras un intravenozas ievadīšanas iestājas īslaicīga anterogrāda amnēzija.

Midazolāmam ir relatīvi augsta afinitāte (divas reizes lielāka kā diazepāmam) pret benzodiazepīna receptoriem. Midazolāma amnētiskās darbības vieta un mehānisms nav zināmi.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās pēc i.m. injekcijas

Midazolāms strauji un pilnīgi uzsūcas no muskuļaudiem. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 minūtēs. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pēc i. m. injekcijas pārsniedz 90%.

Uzsūkšanās pēc rektālas ievadīšanas

Pēc rektālas ievadīšanas midazolāms uzsūcas ātri. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 30 minūtēs. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 50%.

Izkliede

Midazolāmu injicējot i.v., koncentrācijas un laika attiecības līkne plazmā liecina par vienu vai divām skaidri atšķirīgām izkliedes fāzēm. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 0,7 – 1,2 l/kg. 96 – 98% midazolāma saistās ar plazmas proteīniem. Lielāko ar plazmas olbaltumiem saistīto frakciju veido albumīni. Midazolāms lēnāk un nenozīmīgā daudzumā iekļūst cerebrospinālā šķidrumā. Konstatēts, ka cilvēka organismā midazolāms lēni šķērso placentu un iekļūst augļa asinsritē. Nedaudz midazolāma konstatēts mātes pienā.

Biotransformācija

Midazolāms tiek izvadīts gandrīz tikai biotransformētā veidā. Midazolāmu hidroksilē citohroma P450 izoenzīms 3A4 un svarīgākais metabolīts urīnā un plazmā ir 1’-hidroksimidazolāms (to sauc arī par alfa-hidroksimidazolāmu). 1’-hidroksimidazolāma koncentrācija plazmā ir 12% no cilmjvielas vielas koncentrācijas. Alfa hidroksimidazolāms ir farmakoloģiski aktīvs, bet tas tikai nedaudz (aptuveni 10% apjomā) papildina intravenozi ievadīta midazolāma iedarbību. Pierādījumi par midazolāma oksidatīvā metabolisma ģenētisko polimorfismu nav iegūti.

Eliminācija

Veseliem brīvprātīgajiem midazolāma eliminācijas pusperiods ir 1,5 - 2,5 stundas. Plazmas klīrenss ir 300 - 500 ml/min robežās. Midazolāms tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm: 60 – 80% devas no organisma tiek izvadīti alfa hidroksimidazolāma un glikuronskābes konjugāta formā. Mazāk nekā 1% devas urīnā izdalās neizmainītas aktīvās vielas formā. Metabolīta eliminācijas pusperiods ir īsāks par 1 stundu.

Midazolāmu ievadot i.v. infūzijas veidā, tā eliminācijas kinētika neatšķiras no kinētikas pēc bolus injekcijas.

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Gados vecāki pacienti

Pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma eliminācijas pusperiods var pagarināties līdz 4 reizēm.

Skatīt 4.4. apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”

Bērni

Rektālās uzsūkšanās ātrums bērniem ir līdzīgs kā pieaugušajiem, bet biopieejamība ir mazāka (5 – 18%). Tomēr eliminācijas pusperiods (t_1/2) pēc i.v. un rektālas ievadīšanas 3 – 10 gadus veciem bērniem ir īsāks (1 – 1,5 h) nekā pieaugušajiem. Šī atšķirība atbilst pastiprinātajam metaboliskajam klīrensam bērna organismā.

Skatīt 4.4. apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā” un apakšpunktu „Lietošana bērniem”.

Jaundzimušie

Jaundzimušajiem eliminācijas pusperiods vidēji ir 6 –12 stundas – iespējams, nenobriedušo aknu dēļ, un klīrenss ir samazināts.

Skatīt 4.4. apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

Tukli cilvēki

Tukliem cilvēkiem vidējais eliminācijas pusperiods ir ilgāks nekā slaidiem cilvēkiem (8,4 pret 2,7 stundām). To nosaka par aptuveni 50% lielākais izplatīšanās tilpums, koriģējot pēc kopējās ķermeņa masas. Klīrenss tukliem un slaidiem pacientiem būtiski neatšķiras.

Pacienti ar traucētu aknu darbību

Eliminācijas pusperiods pacientiem ar cirozi var būt ilgāks un klīrenss lēnāks nekā veseliem brīvprātīgajiem.

Skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

Pacienti ar traucētu nieru darbību

Eliminācijas pusperiods pacientiem ar hronisku nieru mazspēju ir līdzīgs pusperiodam veseliem brīvprātīgajiem.

Skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, “Nieru darbības traucējumi”.

Novājināti pacienti

Midazolāma eliminācijas pusperiods kritiski slimiem pacientiem ir ilgāks.

Skatīt 4.4. apakšpunktu “Vispārēji brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

Pacienti ar sirds mazspēju

Eliminācijas pusperiods pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem ir ilgāks.

Skatīt 4.4. apakšpunktu “Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Dinātrija edetāts, nātrija hlorīds, sālsskābe, nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām.

6.2. Nesaderība

Fulsed šķīdumu nedrīkst jaukt kopā ar citiem šķīdumiem, kā tikai tiem kas minēti 6.6. apakšpunktā.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Šķīdums, kas atšķaidīts, ir jāizlieto nekavējoties.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt ārējā iepakojumā.

Sargāt no gaismas.

Nesasaldēt.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

10 ampulas: 1 ml (I klases caurspīdīga stikla ampulas, ar zaļu riņķi ap ampulas kakliņu).

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Fulsed šķīdums ir saderīgs ar sekojošiem infūziju šķīdumiem:

0.9% nātrija hlorīds,

5% glikoze,

Ringera šķīdums.

Šķīdums, kas atšķaidīts, ir jāizlieto nekavējoties.

Lai izvairītos no iespējamās nesaderības ar citiem šķīdumiem, Fulsed šķīdumu nevar jaukt ar citiem šķīdumiem, kā tikai ar tiem, kas minēti iepriekš.

Fulsed ampulas ir tikai vienreizējai lietošanai. Jebkurš neizlietotais šķīduma daudzums ir jāiznīcina.

Pirms lietošanas šķīdums rūpīgi jāapskata. Var lietot tikai caurspīdīgu, bez piemaisījumiem šķīdumu.

Neizlietotās zāles vai citus izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V., Polarisavenue 87, 2132JH Hoofddorp, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

02-0192

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002.gada 8.jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008.gada 24.oktobris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2018.

SASKAŅOTS ZVA 29-09-2016

SASKAŅOTS ZVA 13-09-2018

PAGE 1