Midazolam B.Braun

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Midazolam B. Braun 1 mg/ml šķīdums injekcijām/infūzijām vai rektālais šķīdums

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīdums injekcijām satur 1 mg midazolāma (Midazolamum)

(midazolāma hidrohlorīda veidā, 1,112 mg)

Viena 5 ml ampula satur 5 mg midazolāma

(midazolāma hidrohlorīda veidā, 5,56 mg)

Viena 50 ml pudele satur 50 mg midazolāma

(midazolāma hidrohlorīda veidā, 55,6 mg)

Viena 100 ml pudele satur 100 mg midazolāma

(midazolāma hidrohlorīda veidā, 111,2 mg)

Palīgviela ar zināmu iedarbību: nātrijs 3,5 mg/ml

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām/infūzijām vai rektālais šķīdums

Dzidrs, bezkrāsains ūdens šķīdums

pH 2,9-3,7

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Midazolam B. Braun ir īslaicīgas darbības miega līdzeklis, kas indicēts:

Pieaugušajiem

NOMODA SEDĀCIJA pirms un diagnostisko vai terapeitisko procedūru laikā ar vai bez vietējās anestēzijas

ANESTĒZIJA:

premedikācija pirms anestēzijas uzsākšanas;

anestēzijas uzsākšana;

kā sedatīvs komponents kombinētajā anestēzijā.

● SEDĀCIJA INTENSĪVĀS TERAPIJAS NODAĻĀS

Pediatriskā populācija

NOMODA SEDĀCIJA pirms un diagnostisko vai terapeitisko procedūru laikā ar vai bez vietējās anestēzijas

ANESTĒZIJA:

premedikācija pirms anestēzijas uzsākšanas

SEDĀCIJA INTENSĪVĀS TERAPIJAS NODAĻĀS

4.2 Devas un lietošanas veids

Midazolāms ir stipras iedarbības sedatīvs līdzeklis, kura lietošanai ir nepieciešama titrēšana un lēna ievadīšana. Titrēšana ir īpaši ieteikta, lai drošā veidā sasniegtu vēlamo sedatīvo efektu, kas atbilstu klīniskajai nepieciešamībai, pacienta fiziskajam stāvoklim, tā vecumam un citu medikamentu lietošanai. Pieaugušajiem vecākiem par 60 gadiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem un pediatrijas pacientiem, devas jānosaka piesardzīgi un jāņem vērā ar katru pacientu saistītie riska faktori. Standartdevas ir norādītas zemāk esošajā tabulā. Papildinformācija norādīta tekstā pēc tabulas.

Indikācija

Pieaugušie <60 g

Pieaugušie ≥60 g/novājināti vai hroniski slimi

Bērni

Nomoda sedācija

i.v.

Sākotnējā deva: 2 – 2,5 mg

Titrēšanas devas: 1 mg

Kopējā deva: 3,5 – 7,5 mg

i.v.

Sākotnējā deva: 0,5 – 1 mg

Titrēšanas devas:

0,5 – 1 mg

Kopējā deva: <3,5 mg

i.v. 6 mēn. – 5 gadus veciem pacientiem

Sākotnējā deva : 0,05 – 0,1 mg/kg

Kopējā deva: <6 mg

i.v. 6 – 12 gadus veciem pacientiem

Sākotnējā deva : 0,025 – 0,05 mg/kg

Kopējā deva: < 10 mg

rektāli >6 mēn.

0,3 – 0,5 mg/kg

i.m. 1- 15 gadus veciem 0,05 – 0,15 mg/kg

Premedikācija anestēzijai

i.v.

1‑2 mg atkārtoti

i.m.

0,07 – 0,1 mg/kg

i.v.

Sākotnējā deva: 0,5 mg

Pēc vajadzības devu lēni palielina

i.m.

0,025 – 0,05 mg/kg

rektāli >6 mēn.

0,3 – 0,5 mg/kg

i.m. 1 – 15 gadus veciem

0,08 – 0,2 mg/kg

Anestēzijas uzsākšana

i.v.

0,15 – 0,2 mg/kg

(0,3 – 0,35 mg/kg bez premedikācijas)

i.v.

0,05‑0,15 mg/kg

(0,15 – 0,3 mg/kg bez premedikācijas)

Sedatīvs līdzeklis kombinētajā anestēzijā

i.v.

periodiskas devas pa

0,03 – 0,1 mg/kg vai

pastāvīga infūzija pa

0,03 – 0,1 mg/kg/h

i.v.

zemākas devas nekā ieteikts

pieaugušajiem < 60 gadi

Sedācija intensīvās terapijas

nodaļās

i.v.

Sākuma deva: 0,03 – 0,3 mg/kg palielinot līdz

1 – 2,5 mg

Uzturošā deva:

0,03 – 0,2 mg/kg/h

i.v. jaundzimušajiem <32 gestācijas ned.

0,03 mg/kg/h

i.v. jaundzimušajiem

>32 ned. un bērniem līdz 6 mēn.

0,06 mg/kg/h

i.v. pacientiem

>6 mēn.vecuma

Sākuma deva :

0,05 – 0,2 mg/kg

Uzturošā deva:

0,06 – 0,12 mg/kg/h

NOMODA SEDĀCIJAS DEVA

Midazolāmu pirms diagnostikas vai ķirurģiskas iejaukšanās sedatīvam efektam ievada intravenozi. Katra deva ir jāpiemēro individuāli, tā ir jātitrē un to nedrīkst ievadīt ātri vai vienā bolus injekcijā. Sedācijas sākums var būt individuāli atkarīgs no pacienta fiziskā stāvokļa un dozēšanas īpatnībām (piemēram, ievadīšanas ātruma, devas lieluma). Turpmākās devas var ievadīt pēc individuālas nepieciešamības. Efekts iestājas apmēram 2 minūtes pēc injekcijas. Maksimālais efekts tiek sasniegts apmēram 5 – 10 minūtēs.

Pieaugušie

Midazolāma i.v. injekcija ir jāievada lēnām, ar ātrumu apmēram 1 mg 30 sekundēs. Pieaugušajiem, jaunākiem par 60 gadiem, sākotnējā deva ir 2 līdz 2,5 mg, ievadīta 5 – 10 minūtes pirms procedūras sākuma. Turpmākās devas pa 1 mg var tikt ievadītas pēc nepieciešamības. Vidēji kopējā deva variē no 3,5 – 7,5 mg. Parasti kopējā deva, kas pārsniedz 5 mg, nav nepieciešama. Pieaugušajiem, vecākiem par 60 gadiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem, ievadīšanu uzsāk ar 0,5 līdz 1 mg devu. Turpmākās devas pa 0,5 – 1 mg var tikt ievadītas pēc nepieciešamības. Tā kā šiem pacientiem maksimālā iedarbība var iestāties lēnāk, papildu midazolāma devas ir jāpielāgo ļoti lēni un rūpīgi. Parasti kopējā deva, kas pārsniedz 3,5 mg, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

I.v. ievadīšana: Midazolāms ir lēni jātitrē līdz nepieciešamajam klīniskajam efektam. Midazolāma sākotnējā deva jāievada 2 līdz 3 minūtēs. Pirms procedūras sākšanas vai devas atkārtošanas ir jāpagaida papildus 2 līdz 5 minūtes, lai pilnīgi varētu novērtēt sedācijas efektu. Ja ir nepieciešama turpmāka sedācija, turpiniet titrēšanu ar nelieliem pieaugumiem, līdz ir sasniegts atbilstošs nomierinošs efekts. Zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem, iespējams nepieciešamas būtiski lielākas devas (mg/kg) nekā vecākiem bērniem vai pusaudžiem.

Pacienti bērni jaunāki par 6 mēnešiem: pacienti bērni, jaunāki par 6 mēnešiem, ir īpaši pakļauti elpceļu obstrukcijai un hipoventilācijai. Tādēļ sedācija bērniem, jaunākiem par 6 mēnešiem, nav ieteicama.

Pacienti bērni vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem: sākotnējā deva ir 0,05 līdz 0,1 mg/kg. Kopējā deva līdz 0,6 mg/kg var būt nepieciešama, lai sasniegtu nepieciešamo efektu, bet tā nedrīkst pārsniegt 6 mg. Ieilgusi sedācija un hipoventilācijas risks var būt saistīts paaugstinātām devām.

Pacienti bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem: Sākotnējā deva ir 0,025 līdz 0,05 mg/kg. Varētu būt nepieciešama kopējā deva no 0,4 mg/kg līdz maksimums 10 mg. Ieilgusi nomierināšana un hipoventilācijas risks var būt saistīts ar paaugstinātām devām.

Pacienti bērni vecumā no 12 – 16 gadiem: dozēšana kā pieaugušajiem.

Rektāla ievadīšana: Kopējā midazolāma deva parasti variē no 0,3 līdz 0,5 mg/kg. Rektāli ampulas šķidrumu ievada ar plastmasas aplikatora palīdzību, kas pievienots šļircei. Ja ievadāmais tilpums ir pārāk mazs, tam var pievienot ūdeni, līdz kopējam tilpumam 10 ml. Kopējā deva jāievada vienā piegājienā un jāizvairās no tās atkārtotas ievadīšanas. Lietošana bērniem jaunākiem par 6 mēnešiem nav ieteicama, jo pieejamā informācija par šo vecuma grupu ir ierobežota.

I.m. ievadīšana: izmantotās devas variē starp 0,05 – 0,15 mg/kg. Kopējā deva lielāka par 10,0 mg parasti nav nepieciešama. Tā var būt lietota tikai izņēmuma gadījumos. Labāk izvēlēties rektālu ievadīšanu nekā i.m. injekciju, jo intramuskulārais ievadīšanas veids ir sāpīgs.

Midazolāma šķīdums ar koncentrāciju lielāku par 1 mg/ml bērniem ar ķermeņa masu mazāku par 15 kg nav rekomendējams. Augstākas koncentrācijas šķīdums ir jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

ANESTĒZIJAS DOZĒŠANA

PREMEDIKĀCIJA

Premedikācija ar midazolāmu ievadīta īsi pirms procedūras nodrošina nomierinošu efektu (izraisa miegainību un noņem trauksmi,) muskuļu relaksāciju un anterogrādu amnēziju. Midazolāmu var kombinēt ar antiholīnerģisķiem līdzekļiem. Šādai lietošanai midazolāmu jāievada i.v. vai i.m., dziļi lielajā muskulī (20 - 60 minūtes pirms anestēzijas uzsākšanas) vai bērniem labāk rektālā ceļā (skatīt zemāk). Adekvāta pacienta novērošana pēc premedikācijas ievadīšanas ir obligāta, jo atšķiras individuālā jutība un var rasties pārdozēšanas simptomi.

Pieaugušie

Pirms operācijas nomierināšanai un amnēzijas veicināšanai šajā periodā ieteicamā deva pēc Amerikas Anesteziologu savienības (ASA) klasifikācijas I un II fiziskā stāvokļa grupai un pacientiem, jaunākiem par 60 gadiem, ir 1‑2 mg i.v., pēc vajadzības, vai 0,07 līdz 0,1 mg/kg, kas ievadīta i.m.. Pie midazolāma ievadīšanas pieaugušajiem, vecākiem par 60 gadiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem, deva ir jāsamazina un individuāli jāpielāgo. Ieteicamā i.v. deva ir 0,5 un vajadzības gadījumā to lēni un pakāpeniski palielina. Ieteicamā deva i.m. ievadīšanai ir 0,025 līdz 0,05 mg/kg. Parastā deva ir 2 līdz 3 mg.

Pediatriskā populācija

Rektālā ievadīšana: Kopēja midazolāma deva, kas jāievada apmēram 15 – 30 minūtes pirms anestēzijas, parasti variē no 0,3 līdz 0,5 mg/kg. Rektāli ampulas šķidrumu ievada ar plastmasas aplikatora palīdzību, kas pievienots šļircei. Ja ievadāmais tilpums ir pārāk mazs, tam var pievienot ūdeni, līdz kopējam tilpumam 10 ml.

I.m. ievadīšana: Tā kā i.m. injekcijas ir sāpīgas, tās vajadzētu izmantot tikai izņēmumu gadījumos. Priekšroka jādod rektālai ievadīšanai. Midazolāma deva amplitūdā no 0,08 līdz 0,2 mg/kg ievadīta i.m. tiek uzskatīta par efektīgu un drošu. Bērniem vecumā no 1 līdz 15 gadiem, proporcionāli viņu ķermeņu masai ir nepieciešamas lielākas devas nekā pieaugušajiem.

Lietošana bērniem, jaunākiem par 6 mēnešiem, nav ieteicama, jo pieejamā informācija par šo vecuma grupu ir ierobežota.

Midazolāma šķīdums ar koncentrāciju lielāku par 1 mg/ml bērniem ar ķermeņa masu mazāku par 15 kg nav ieteicams. Augstākas koncentrācijas šķīdums ir jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

IEVADNARKOZE

Pieaugušie

Ja midazolāms tiek lietots anestēzijas uzsākšanai pirms tiek ievadītas citas anestēzijas vielas, individuālā atbilde var būt mainīga. Deva ir jātitrē līdz vēlamajam efektam, atbilstoši pacienta vecumam un klīniskajam stāvoklim. Lietojot midazolāmu pirms vai kombinācijā ar citām i.v. vai inhalējamām vielām anestēzijas uzsākšanai, katras vielas sākuma deva būtiski jāsamazina. Nepieciešamais anestēzijas līmenis tiek sasniegts ar pakāpenisku titrēšanu. I.v. midazolāms jāievada lēni, devu pakāpeniski palielinot. Katrs šāds devas palielinājums nedrīkst būt lielāks par 5 mg, kas jāievada 20 līdz 30 sekunžu laikā ar 2 minūšu pauzi starp šiem palielinājumiem.

Pieaugušajiem, jaunākiem par 60 gadiem, 0,15 līdz 0,2 mg/kg i.v. deva parasti ir pietiekama. Pieaugušajiem, jaunākiem par 60 gadiem, kuri pirms operācijas periodā nav saņēmuši premedikāciju, devas var būt lielākas (i.v. 0,3 līdz 0,35 mg/kg).Var izmantot palielinājumu vidēji par 25% no pacienta sākotnējas devas, ja nepieciešams pabeigt ievadnarkozi. Ievadnarkoze var tikt pabeigta arī ar ieelpojamiem anestēzijas līdzekļiem. Rezistences gadījumā var tikt izmantota kopējā deva līdz 0,6 mg/kg, bet šādas palielinātas devas var paildzināt pamošanos.

Pieaugušajiem, vecākiem par 60 gadiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem deva, kas ievadīta i.v. ir 0,05 līdz 0,15 mg/kg. Pieaugušajiem, vecākiem par 60 gadiem, kuri pirms operācijas periodā nav saņēmuši premedikāciju, parasti ir nepieciešamas lielākas midazolāma devas; sākotnējā ieteiktā deva ir no 0,15 līdz 0,3 mg/kg. Pacientiem ar smagām sistēmu saslimšanām vai citiem traucējumiem, kuri pirms operācijas periodā nav saņēmuši premedikāciju, parasti ir nepieciešamas mazākas midazolāma devas. Sākotnējā deva 0,15 – 0,25 mg/kg parasti ir pietiekama.

SEDATĪVS LĪDZEKLIS KOMBINĒTAJĀ ANESTĒZIJĀ

Pieaugušie

Midazolāms var tikt lietots kā sedatīvs līdzeklis kombinētajā anestēzijā, to ievadot i.v. ar pārtraukumiem mazās devās (devas variē 0,03 – 0,1 mg/kg) vai kā nepārtrauktu i.v. infūziju (devas variē 0,03 – 0,1 mg/kg/h), parasti to kombinējot ar pretsāpju līdzekļiem. Devas un intervāli starp tām variē atkarībā no pacienta individuālās reakcijas.

Pieaugušajiem, vecākiem par 60 gadiem, novājinātiem vai hroniski slimiem pacientiem, nepieciešamās uzturošās devas būs zemākas.

SEDĀCIJA INTENSĪVĀS TERAPIJAS NODAĻĀS

Nepieciešamais sedācijas līmenis tiek sasniegts ar pakāpenisku midazolāma titrēšanu, kas tiek turpināta ar nepārtrauktām infūzijām vai atkārtotu bolus, vadoties pēc pacienta klīniskās nepieciešamības, fiziskā stāvokļa, vecuma un paralēli lietotajiem medikamentiem (skatīt apakšpunktu 4.5.)

Pieaugušie

I.v. sākuma deva: 0,03 līdz 0,3 mg/kg jāievada lēni, devu pakāpeniski palielinot. Katrs devas palielinājums pa 1 līdz 2,5 mg jāievada 20 – 30 sekunžu laikā ar 2 minūšu pauzi, starp šiem palielinājumiem. Pacientiem ar hipovolēmiju, vazokonstrikciju vai hipotermiju šī sākuma deva jāsamazina vai jāizlaiž. Lietojot midazolāmu kopā ar stipras iedarbības pretsāpju līdzekļiem, pretsāpju līdzekļi ir jālieto kā pirmie, lai varētu droši titrēt midazolāma nomierinošo efektu uz pretsāpju līdzekļu iespējamā izraisītā nomierinošā efekta fona.

I.v. uzturošā deva: Devas var variēt no 0,03 līdz 0,2 mg/kg/h. Pacientiem ar hipovolēmiju, vazokonstrikciju vai hipotermiju uzturošā deva ir jāsamazina. Sedācijas līmenis regulāri jānovērtē. Pie ilgstošas sedācijas var attīstīties tolerance, tādēļ iespējams, ka būs nepieciešams devu palielināt.

Bērni, kas vecāki par 6 mēnešiem

Intubētiem un mākslīgi elpinātiem pacientiem bērniem, sākuma i.v. deva 0,05 līdz 0,2 mg/kg jāievada lēni, 2 līdz 3 minūšu laikā, lai nodrošinātu nepieciešamo klīnisko efektu. Midazolāma intravenozo devu nedrīkst ievadīt ātri. Sākuma deva tiek turpināta kā i.v. infūzija pie 0,06 līdz 0,12 mg/kg/h (1 līdz 2 mikrogrami/kg/min). Infūzijas ātrumu var palielināt vai samazināt (parasti par 25 % no sākotnējā vai turpmākā infūzijas ātruma) pēc nepieciešamības, vai papildus i.v. midazolāma devas var tikt ievadītas, lai paaugstinātu vai uzturētu nepieciešamo efektu.

Uzsākot midazolāma infūziju pacientiem ar pasliktinātu hemodinamiku, sākotnējā deva ir jātitrē mazos palielinājumos un pacients jānovēro, vai nerodas hemodinamikas nestabilitāte, piemēram, hipotonija. Šie pacienti ir arī pakļauti midazolāma nomācošajam efektam uz elpošanas sistēmu, un tāpēc ir nepieciešama rūpīga elpošanas frekvences un skābekļa koncentrācijas novērošana.

Jaundzimušie un bērni, jaunāki par 6 mēnešiem

Jaundzimušajiem, jaunākiem par 32. gestācijas nedēļu, midazolāms jāievada kā nepārtraukta i.v. infūzija, sākot ar 0,03 mg/kg/h (0,5 mikrogrami/kg/min) vai 0,06 mg/kg/h (1 mikrogrami/kg/min) jaundzimušajiem, kuri vecāki par 32. gestācijas nedēļu un bērniem līdz 6 mēnešu vecumam.

Sākuma deva priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, jaundzimušajiem un bērniem līdz 6 mēnešu vecumam nav ieteicama, labāk infūziju pirmajās stundās ievadīt ātrākā tempā, lai sasniegtu terapeitisko plazmas efektu. Infūzijas ātrumu rūpīgi un bieži jāizvērtē no jauna, it īpaši pēc pirmajām 24 stundām, lai varētu nozīmēt pēc iespējas zemāku devu, kas būtu efektīva un samazinātu iespējamo medikamentu uzkrāšanos.

Nepieciešama rūpīga elpošanas frekvences un skābekļa koncentrācijas novērošana.

Midazolāma šķīdums ar koncentrāciju lielāku par 1 mg/ml priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem, jaundzimušajiem un bērniem ar ķermeņa masu mazāku par 15 kg nav ieteicams. Augstākas koncentrācijas šķīdums ir jāatšķaida līdz 1 mg/ml.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 10 ml/min) nesaistītā midazolāma farmakokinētika pēc vienas i.v. devas ir līdzīga tai, kas aprakstīta veseliem brīvprātīgajiem. Tomēr pēc ilgstošas infūzijas intensīvās terapijas nodaļas (ITN) pacientiem vidējais sedatīvās iedarbības ilgums pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ievērojami palielinājās, visticamāk, alfa-hidroksimidazolāma glikuronīda uzkrāšanās rezultātā.

Specifiski dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min), kuri saņēmuši midazolāmu ievadnarkozei, nav pieejami.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumi samazina intravenozi ievadītā midazolāma klīrensu, kā rezultātā palielinās terminālais eliminācijas pusperiods. Tādēļ zāļu klīniskā iedarbība var būt izteiktāka un ilgāka. Varētu būt nepieciešams samazināt midazolāma devu un veikt rūpīgu pacienta vitālo pazīmju kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3 Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret midazolāmu, benzodiazepīniem un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

- nomoda sedācija pacientiem ar smagu elpošanas mazspēju vai akūtu respiratoro depresiju.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Midazolāmu ir atļauts ievadīt tikai pieredzējušiem ārstiem, kuri ir apmācīti atpazīt un ārstēt paredzamās nevēlamās blakusparādības, ja ir pieejamas vecumam atbilstošas atdzīvināšanas iespējas, jo midazolāma i.v. lietošana var nomākt miokarda kontraktilitāti un izraisīt elpošanas apstāšanos. Retos gadījumos novērotas smagas kardiorespiratoras blakusparādības kā elpošanas nomākums, elpas trūkums, elpošanas un/vai sirds apstāšanās. Šādi dzīvībai bīstami gadījumi vairāk novērojami, ja injekcija izdarīta pārāk ātri vai ievadīta liela deva. Pacienti bērni jaunāki par 6 mēnešiem ir īpaši pakļauti elpceļu obstrukcijai un hipoventilācijai, tādēļ nepieciešama uzmanīga titrēšana līdz klīniskā efekta sasniegšanai un elpošanas biežuma un skābekļa piesātinājuma rūpīga kontrole.

Jāveic speciāli piesardzības pasākumi, ja midazolāms tiek lietots augsta riska pacientiem.

pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem

hroniski slimiem vai novājinātiem pacientiem, piemēram,

pacientiem ar hronisku elpošanas nepietiekamību,

pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, aknu vai sirds funkcijas traucējumiem,

pacientiem bērniem, īpaši tiem, kam ir kardiovaskulāra nestabilitāte.

Šādiem augsta riska pacientiem ir nepieciešamas mazākas devas (skatīt apakšpunktu 4.2) un ilgstoši jānovēro agrīnas vitālo funkciju traucējumu pazīmes.

Benzodiazepīni jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi alkohola vai narkotiku atkarība.

Ja midazolāmu lieto pacientiem ar muskuļu vājumu (myasthenia gravis), nepieciešama īpaša aprūpe kā ar jebkuru vielu, kam ir CNS nomākuma un/vai muskuļu relaksanta īpašības.

Tolerance

Ir novērota efektivitātes mazināšanās, ja midazolāmu ilgstoši lieto kā nomierinošu līdzekli intensīvās terapijas nodaļās.

Atkarība

Ja midazolāmu ilgstoši lieto intensīvās terapijas nodaļās, vienmēr jāpatur prātā, ka var attīstīties fiziska midazolāma atkarība. Atkarības risks palielinās līdz ar devu un ārstēšanas ilgumu; tas arī ir lielāks pacientiem, kuriem anamnēzē ir pārlieka alkoholisko dzērienu lietošana un/vai narkotisko vielu lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pārtraukšanas simptomi

Ja midazolāmu ilgstoši lieto intensīvās terapijas nodaļās, var attīstīties fiziska atkarība. Tādējādi pēkšņa ārstēšanas izbeigšana var radīt pārtraukšanas simptomu parādīšanos. Var tikt novēroti sekojoši simptomi: galvassāpes, muskuļu sāpes, trauksme, nemiers, saspringums, apjukums, aizkaitināmība, bezmiegs, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un krampji. Tā kā pārtraukšanas simptomi ir lielāki pēc terapijas pēkšņas pārtraukšanas, tad tiek ieteikts devas samazināt pakāpeniski.

Amnēzija

Midazolāms izraisa anterogrādu amnēziju (bieži šis efekts ir ļoti vēlams, piemēram, pirms ķirurģiskām un diagnostiskām procedūrām vai to laikā); tās ilgums ir tieši atkarīgs no ievadītās devas. Ilgstoša amnēzija var sagādāt problēmas ambulatoriem pacientiem, kuriem nav paredzēta palikšana stacionārā pēc attiecīgās manipulācijas. Pēc midazolāma parenterālas ievadīšanas pacientus var izrakstīt no slimnīcas vai ambulatorā konsultāciju kabineta tikai tad, ja ir līdzi kāds pavadonis.

Paradoksālas reakcijas

Midazolāms var izraisīt tādas paradoksālas reakcijas kā satraukumu, nekontrolētas kustības (ieskaitot toniskus/kloniskus krampjus un muskuļu trīci), hiperaktivitāti, dusmu lēkmes, agresivitāti, paroksizmālu saviļņojumu un vardarbīgus draudus. Šādas reakcijas var novērot ievadot lielas zāļu devas un/vai, ja injekcija ievadīta pārāk strauji. Visbiežāk šādas reakcijas novērotas bērniem un vecākiem pacientiem.

Novēlota midazolāma eliminācija

Pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inhibējošas vai inducējošas vielas, midazolāma eliminācija var mainīties, tādēļ midazolāma deva ir attiecīgi jāpielāgo (skatīt apakšpunktu 4.5.).

Midazolāma eliminācija var būt novēlota arī pacientiem ar aknu funkcijas traucējumiem, zemu sirds izsviedes tilpumu un jaundzimušajiem (skatīt apakšpunktu 5.2).

Neiznēsāti jaundzimušie un jaundzimušie

Palielināta apnojas riska dēļ ļoti liela piesardzība jāievēro, izraisot sedāciju neiznēsātiem jaundzimušajiem un šādiem bērniem arī lielākā vecumā. Rūpīgi jākontrolē elpošanas biežums un skābekļa piesātinājums. Jāizvairās veikt strauju injekciju jaundzimušajiem.

Jaundzimušajiem ir samazinātas un/vai nenobriedušas orgānu funkcijas un tie ir arī jutīgi pret midazolāma izraisītiem smagiem un /vai ilgstošiem elpošanas traucējumiem.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā attiecībā uz palīgvielām

Šīs zāles satur 3,5 mg nātrija/ml, kas ir līdzvērtīgi 0,2% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Midazolāma metabolisms tiek mediēts gandrīz tikai ar citohroma P450 izoenzīma CYP3A4 palīdzību (CYP450). CYP3A4 inhibitori (skatīt apakšpunktu 4.4) un inducētāji, kā arī citas aktīvas vielas (skatīt tālāk) var novest pie zāļu mijiedarbības ar midazolāmu. Var būt nepieciešama devas pielāgošana.

Tā kā midazolāms ir pakļauts nozīmīgam pirmā loka efektam, parenterāla midazolāma ievadīšana teorētiski būtu pakļauta mazākām metaboliskām mijiedarbībām un klīniski nozīmīgas sekas būtu ierobežotas. Pēc vienas i.v. ievadītas midazolāma devas CYP3A4 aktivitātes nomākuma ietekme uz maksimālo klīnisko iedarbību būs niecīga, taču tā var saglabāties ilgstoši. Tomēr pēc ilgstošas midazolāma lietošanas CYP3A4 nomākuma gadījumā šīs ietekmes intensitāte un ilgums palielināsies.

Pētījumu dati par CYP3A4 ietekmi uz midazolāma farmakokinētiku pēc rektālas un intramuskulāras ievadīšanas nav pieejami. Sagaidāms, ka salīdzinājumā ar perorālu lietošanu pēc rektālas ievadīšanas mijiedarbība būs vājāk izteikta, jo nav iesaistīts kuņģa-zarnu trakts, bet pēc i.m. ievadīšanas CYP3A4 ietekme būtiski neatšķirsies no tās, kas novērota pēc i.v. midazolāma ievadīšanas.

Midazolāmam nav konstatēta ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku.

CYP3A4 inhibitori

Azolu grupas pretsēnīšu medikamenti

Midazolāma perorāla lietošana kopā ar dažiem azolu grupas pretsēnīšu medikamentiem (itrakonazolu, flukonazolu, ketokonazolu) ievērojami palielina midazolāma līmeni plazmā un pagarina tā eliminācijas pusperiodu, kas nozīmīgi ietekmē psihosedatīvo testu rezultātus. Pēc vienlaicīgas midazolāma i.v. ievadīšanas eliminācijas pusperiods nebija tik ilgs kā pēc perorālas lietošanas, tomēr palielinājās apmēram no 3 līdz 8 stundām.

Ja tiek ievadīta viena midazolāma bolus deva īslaicīgai sedācijai, itrakonazols nepastiprina vai nepagarina midazolāma efektu līdz klīniski nozīmīgai pakāpei un tādēļ nav nepieciešama devas samazināšana. Taču, ja lieto lielas midazolāma devas vai ilgstošas infūzijas pacientiem, kuri saņem arī azolu grupas pretsēnīšu medikamentus, piemēram, itrakonazolu, flukonazolu un, īpaši ketokonazolu, piemēram, intensīvas ārstēšanas laikā, var tikt izraisīti ilgstoši hipnotiski efekti, novēlota pamošanās un respiratorā depresija, - tādēļ būtu nepieciešama devas koriģēšana un rūpīga uzraudzība.

Kalcija kanālu blokatori

Viena diltiazēma deva palielināja intravenozi ievadīta midazolāma koncentrāciju plazmā par aptuveni 25%, bet terminālais eliminācijas pusperiods pagarinājās par 43%.

Taču domājams, ka perorāli lietojama midazolāma farmakokinētika variē klīniski nozīmīgā veidā, kad tiek kombinēta ar verapamilu un diltiazēmu, kas gandrīz divkāršo pusizvades laiku un maksimālo koncentrāciju plazmā un noved pie koordinācijas un kognitīvo spēju pavājināšanās, izraisot dziļu sedāciju. Midazolāma perorālai lietošanai tiek ieteikta devas koriģēšana. Lai arī midazolāma lietošana īslaicīgai sedācijai, klīniski nozīmīgas mijiedarbības neizraisa, ir jāveic piesardzības pasākumi, ja midazolāmu ievada intravenozi kopā ar verapamilu un diltiazemu.

Makrolīdu grupas antibiotikas: eritromicīns un klaritromicīns

Atkarībā no pētījuma midazolāma perorāla lietošana kopā ar eritromicīnu vai klaritromicīnu, ievērojami palielina midazolāma AUC (gandrīz četrkārtīgi) un vairāk nekā divreiz palielina midazolāma eliminācijas pusperiodu. Psihomotoro testu rezultātos ir novērotas ievērojamas pārmaiņas un sakarā ar paildzinātu pamošanās laiku, lietojot midazolāmu orāli, ieteicams pielāgot tā devas.

Ja lieto vienu midazolāma bolus devu īslaicīgai sedācijai, eritromicīns nepalielina un nepagarina midazolāma efektu līdz klīniski nozīmīgai pakāpei, tomēr ir reģistrēts ievērojami samazināts plazmas klīrenss. Ja midazolāmu intravenozi lieto reizē ar eritromicīnu vai klaritromicīnu, ir jāveic piesardzības pasākumi. Ar citām makrolīdu grupas antibiotikām midazolāmam nav novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība.

Cimetidīns un ranitidīns

Midazolāma intravenoza lietošana kopā ar cimetidīnu (pie devas lielākas vai vienādas ar 800 mg dienā) nedaudz paaugstina midazolāma līdzsvara stāvokļa koncentrāciju plazmā, kas iespējams var izraisīt novēlotu pamošanos, bet lietošana kopā ar ranitidīnu neietekmē midazolāma darbību. Cimetidīns un ranitidīns neietekmē perorāli lietota midazolāma farmakokinētiku. Šie dati norāda, ka midazolāmu var lietot intravenozi, ja cimetidīnu lieto parastajās devās (piem., 400 mg dienā) un ranitidīnu bez devas ierobežojuma.

Proteāzes inhibitori

Sakvinavīrs

Vienas intravenozas 0,05 mg/kg midazolāma devas lietošana pēc 3 vai 5 dienām sakvinavīra (1200 mg trīs reizes dienā) lietošanas 12 veseliem brīvprātīgajiem, samazināja midazolāma izvadīšanos par 56% un palielināja eliminācijas pusperiodu no 4,1 līdz 9,5 stundām. Sakvinavīrs pastiprināja tikai subjektīvos midazolāma efektus (vizuālo analogu skala ar „vispārēju medikamenta efektu”).

Tādējādi, vienu intravenozi lietojama midazolāma bolus devu var kombinēt ar sakvinavīru. Tomēr ilgstošas midazolāma infūzijas laikā ieteicams samazināt kopējo devu, lai izvairītos no novēlotas pamošanās (skatīt apakšpunktu 4.4).

Citi proteāzes inhibitori

Ņemot vērā, ka sakvinavīrs ir vājākais CYP3A4 inhibitors no visiem proteāzes inhibitoriem, tad midazolāma deva būtu sistemātiski jāsamazina ilgstošas infūzijas laikā, ja tiek lietots kombinācijā ar citiem proteāzes inhibitoriem. Pacienti arī rūpīgi jāuzrauga.

Citas zāles

Pēc atorvastatīna lietošanas i.v. ievadītā midazolāma koncentrācija plazmā pieauga 1,4 reizes salīdzinājumā ar kontroles grupu.

CYP3A4 inducētāji

Pēc 600 mg rifampicīna lietošanas 7 dienas vienu reizi dienā intravenozi ievadīta midazolāma koncentrācija plazmā samazinājās par aptuveni 60%. Terminālais eliminācijas pusperiods saīsinājās par aptuveni 50‑60%.

Veseliem brīvprātīgajiem rifampicīns samazināja perorāli lietotā midazolāma koncentrāciju plazmā par 96%, un tā ietekme uz psihomotorajām funkcijām gandrīz pilnībā izzuda.

Karbamazepīns / fenitoīns: atkārtotu karbamazepīna vai fenitoīna devu lietošana izraisīja perorāli lietotā midazolāma koncentrācijas samazināšanos plazmā par līdz pat 90%, bet terminālais eliminācijas pusperiods saīsinājās par 60%.

Divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)

Ilgstoša divšķautņu asinszāles saturošu medikamentu lietošana noved pie samazinātas midazolāma koncentrācijas plazmā, selektīvi inducējot CYP3A4. Tas var novest pie samazinātas midazolāma terapeitiskās iedarbības. Pēc midazolāma intravenozas lietošanas šis efekts nav tik spilgti izteikts kā pēc perorālas lietošanas.

CNS depresanti

Citi nomierinoši medikamenti var pastiprināt midazolāma efektu.

CNS depresantu farmakoloģiskās klases ietver opiātus (kad tos lieto pretsāpju, pretklepus vai aizstājterapijā), antipsihotiskos līdzekļus, citus benzodiazepīnus, kas tiek lietoti kā anksiolītiķi vai hipnotiķi, fenobarbitālus, sedatīvus antidepresantus, antihistamīnus un centrālas darbības antihipertensīvus medikamentus.

Var notikt paildzināts sedācijas efekts, ja midazolāmu kombinē ar citiem sedatīviem līdzekļiem.

Turklāt, jānovēro, vai nav pastiprināta respiratorā depresija gadījumos, kad paralēli notiek opiātu, fenobarbitālu vai benzodiazepīnu lietošana.

Alkohols var ievērojami palielināt midazolāma sedācijas efektu. Ja lieto midazolāmu, stingri jāizvairās no alkohola lietošanas.

Citas mijiedarbības

Midazolāma intravenoza lietošana samazina inhalējamo anestētiķu minimālo alveolāro koncentrāciju (MAC), kas nepieciešama vispārējai anestēzijai.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par midazolāma lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumos ar dzīvniekiem, tas neizraisa teratogēnu efektu, taču tika novērota fetotoksicitāte, kā ar citiem benzodiazepīniem. Nav datu par ietekmi uz grūtniecību pirmajos divos grūtniecības trimestros.

Midazolāma lietošanai lielās devās pēdējā grūtniecības trimestrī, dzemdību laikā vai anestēzijā pie ķeizargrieziena tika novērotas nevēlamas blakusparādības gan mātei, gan auglim (aspirācijas risks mātei, augļa sirdsdarbības neregularitāte, jaundzimušā hipotonija, vāja zīšana, hipotermija un respiratora depresija).

Turklāt bērniem, kuru mātes ilgstoši saņēmušas benzodiazepīnus pēdējā grūtniecības posmā, var attīstīties fiziska atkarība un pastāv risks, ka attīstās pārtraukšanas simptomi pēcdzemdību periodā.

Tādējādi, midazolāmu nevajadzētu lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav tiešām nepieciešams. Ieteicams labāk izvairīties no tā lietošanas pie ķeizargrieziena operācijām.

Jāņem vērā jaundzimušā risks, ja midazolāmu lieto tuvu dzemdību termiņam pie jebkuras ķirurģiskas manipulācijas.

Barošana ar krūti

Midazolāms mazās devās nokļūst arī mātes pienā. Mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, būtu jāiesaka pārtraukt barošanu ar krūti uz 24 stundām, ja ir lietots midazolāms.

Fertilitāte

Dati nav pieejami.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Miegainība, amnēzija, traucēta uzmanība un muskuļu darbības traucējumi var nelabvēlīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pirms midazolāma saņemšanas pacients jābrīdina, ka tas nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai apkalpot iekārtas līdz pilnīgai zāļu darbības izzušanai. Ārsta pienākums ir izlemt, kad šīs aktivitātes var atsākt. Ir vēlams, ka pacientu kāds pavada, tam atgriežoties mājās pēc izrakstīšanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības ir klasificētas saskaņā ar to novērošanas biežumu, izmantojot turpmāk norādīto iedalījumu:

Ļoti bieži (≥1/10);

bieži (≥1/100 līdz (<1/10);

retāk (≥1/1 000 līdz (<1/100);

reti (≥1/10 000 līdz (<1/1 000);

ļoti reti (<1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ir saņemti ziņojumi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) par turpmāk norādītajām nevēlamajām blakusparādībām, kas radušās pēc midazolāma injekcijas.

Imūnās sistēmas traucējumi

Vispārēja hipersensitivitāte: ādas reakcijas, kardiovaskulāras reakcijas, bronhu spazmas, anafilaktiskais šoks.

Psihiskie traucējumi

Apjukuma stāvoklis, eiforisks garastāvoklis, halucinācijas.

Uzbudinājums*, naidīgums*, agresivitāte* un satraukums*

Fiziska atkarība no zālēm un abstinences sindroms.

Nervu sistēmas traucējumi

Sedācija (pagarināta un pēcoperācijas), samazināta modrība, miegainība, galvassāpes, reibonis, ataksija, anterogrādā amnēzija, kuras ilgums ir tieši saistīts ar nozīmēto devu. Anterogrādā amnēzija var saglabāties procedūras beigās, un atsevišķos gadījumos novērota paildzināta amnēzija.

Ir bijuši ziņojumi par krampjiem priekšlaicīgi dzimušiem zīdaiņiem un jaundzimušajiem.

Krampji, pārtraucot zāļu lietošanu

Patvaļīgas kustības (ieskaitot toniskas/kloniskas kustības un muskuļu trīci*), paaugstināta jutība*.

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds apstāšanās, bradikardija.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija, asinsvadu paplašināšanās, tromboflebīts, tromboze.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpošanas nomākums, tās apstāšanās, elpošanas aizkavēšana, aizdusa, laringospazmas, žagas.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, vemšana, aizcietējumi, sausa mute.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi uz ādas, nātrene, nieze.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, eritēma un sāpes injekcijas vietā.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Kritieni, lūzumi. Kritienu un lūzumu risks ir paaugstināts pacientiem, kuri vienlaikus lieto vairākus sedatīvus līdzekļus (ieskaitot alkoholu), un gados vecākiem pacientiem.

Sociālie apstākļi

Vardarbība

*Šādas paradoksālas zāļu reakcijas īpaši ziņotas bērniem un gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc ilgstošas intravenozas ievadīšanas midazolāma lietošana – pat terapeitiskās devās – var izraisīt fizisku atkarību, tāpēc pēkšņu lietošanas pārtraukšanu var pavadīt abstinences simptomi, ieskaitot krampjus.

Dzīvību apdraudoši traucējumi biežāk novērojami pieaugušajiem pēc 60 gadu vecuma un tiem, kam iepriekš ir bijusi elpošanas mazspēja vai pasliktināta sirds funkcija, īpaši, kad injekcija veikta pārāk ātri vai kad ievadīta liela deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

<aizpilda nacionāli: tikai ES valstīs>

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Zāļu valsts aģentūrai

Jersikas ielā 15

Rīgā, LV 1003

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

Pārdozēšanas simptomi lielākoties ir farmakoloģiskās darbības pastiprināšanās; miegainība, psiholoģisks apjukums, letarģija un muskuļu relaksācija vai paradoksāls uzbudinājums. Nopietnāki simptomi var būt arefleksija, hipotensija, kardiorespiratoro funkciju nomākums, apnoja un koma. Ja attīstās koma, tā parasti ilgst pāris stundas. Dažreiz iedarbība var būt ilgāka un klīniski nozīmīga, it sevišķi gados vecākiem pacientiem. Pacientiem ar elpošanas sistēmas slimībām benzodiazepīnu nomācošā ietekme uz elpošanu ir smagāk izteikta.

Ārstēšana

Lielākajā daļā gadījumu ir nepieciešama tikai vitāli svarīgo funkciju kontrole. Pārdozēšanas ārstēšanā intensīvās terapijas nodaļā jāpievērš īpaša uzmanība elpošanas un kardiovaskulārajām funkcijām. Smagas intoksikācijas gadījumā, kas iekļauj komu vai respiratoro depresiju indicēts benzodiazepīna antagonists flumazenils. Tam ir īss eliminācijas pusperiods, tādēļ pacientiem, kuriem ievadīts flumazenils, nepieciešama uzraudzība līdz tā iedarbības beigām. Flumazenils jālieto piesardzīgi, jo pastāv risks pārdozēt ar zāļu savienojumiem; tāpat jāievēro piesardzība ar epilepsijas pacientiem, kuri jau tiek ārstēti ar benzodiazepīniem. Flumazenilu nedrīkst lietot pacientiem, kurus ārstē ar tricikliskiem antidepresantiem, epileptogēniem medikamentiem vai pacientiem ar izmaiņām EKG (pagarināts QRS vai QT).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa

Farmakoterapeitiskā grupa: Benzodiazepīna atvasinājumi

ATĶ kods: N05C D08

Apraksts

Midazolāms ir imidazobenzodiazepīna grupas derivāts. Brīvā bāze ir lipofīla viela ar zemu šķīdību ūdenī.

Bāziskais slāpeklis imidazobenzodiazepīnu gredzena sistēmas 2. pozīcijā nodrošina, ka aktīvā viela, midazolāms, veido ar skābēm ūdenī šķīstošus sāļus. Tie veido stabilus un labi panesamus injekciju šķīdumus.

Darbības mehānisms, terapeitiskā iedarbība

Midazolāma farmakoloģiskā darbība ātrās metaboliskās transformācijas dēļ ir īslaicīga. Midazolāmam ir izteiktas intensitātes sedatīva un miegu ierosinoša darbība. Tam arī piemīt anksiolītiskas, pretkrampju un miorelaksējošas īpašības.

Cita farmakoloģiskā iedarbība

Pēc i.m vai i.v. ievadīšanas rodas īslaicīga anterogrāda amnēzija (pacients neatceras notikumus, kas notikuši medikamenta maksimālās iedarbības laikā).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

- pēc i.m. injekcijas

Midazolāma absorbcija no muskuļu audiem ir ātra un pilnīga. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 30 minūšu laikā. Absolūtā biopieejamība pēc i.m. injekcijas ir vairāk nekā 90%.

- pēc rektālas ievadīšanas

Pēc rektālas ievadīšanas midazolāms tiek ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 30 minūtēs. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50%.

Sadalījums

Kad midazolāms tiek injicēts i.v., plazmas koncentrācijas-laika līknē parādās viena vai divas skaidri iezīmētas izplatīšanās fāzes. Izplatīšanās tilpums pastāvīgā stāvoklī ir 0,7-1,2 l/kg. 96-98% midazolāma ir saistīts pie plazmas olbaltumiem. Galvenā plazmas olbaltumu daļas saistīšana notiek albumīna dēļ. Notiek lēna un neliela midazolāma pāreja uz cerebrospinālo šķidrumu. Ir pierādīts, ka cilvēkiem midazolāms lēnām šķērso placentu un nonāk augļa asinsritē. Neliels daudzums midazolāma nonāk mātes pienā.

Biotransformācija

Midazolāms gandrīz pilnīgi tiek izvadīts biotransformācijas ceļā. Tā devas daļa, ko izvada caur aknām, ir aptuveni 30-60%. Midazolāms hidroksilējas ar citohroma P450 3A4 izoenzīmu, un galvenais urīna un plazmas metabolīts ir alfa-hidroksimidazolāms. Alfa-hidroksimidazolāma koncentrācija plazmā ir 12% no sākotnējās vielas. Alfa-hidroksimidazolāms ir farmakoloģiski aktīvs, bet dod tikai nelielu daļu (ap 10%) no intravenozā midazolāma efekta.

Izvadīšana

Veseliem brīvprātīgajiem midazolāma eliminācijas pusperiods ir 1,5-2,5 stundas. Plazmas klīrenss ir robežās no 300-500 ml/min. Midazolāms tiek izdalīts galvenokārt caur nierēm (60-80% no injicētās devas) un atjaunojas kā glikurokonjugēts alfa-hidroksimidazolāms. Mazāk nekā 1% no devas atrodams urīnā neizmainīta medikamenta veidā. Alfa-hidroksimidazolāma eliminācijas pusperiods ir mazāk nekā 1 stunda. Kad midazolāms tiek ievadīts i.v. infūzijas veidā, tā eliminācijas kinētika ir tāda pati kā bolus injekcijas veidā.

Farmakokinētika citās īpašās pacientu grupās

Gados vecāki cilvēki

Cilvēkiem pēc 60 gadu vecuma eliminācijas pusperiods var pagarināties līdz četrām reizēm.

Pacienti ar lieko svaru

Vidējais pusperiods cilvēkiem ar lieko svaru ir ilgāks nekā cilvēkiem ar normālu svaru (attiecīgi 5,9 un 2,3 stundas). Tas ir tādēļ, ka apmēram par 50% palielinās izdalīšanās tilpums kompensējot par ķermeņa svaru. Cilvēkiem ar palielinātu ķermeņa svaru midazolāma klīrenss ir samazināts.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Cirozes slimniekiem eliminācijas pusperiods var būt ilgāks un klīrenss mazāks, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju eliminācijas pusperiods ir tāds pats kā veseliem brīvprātīgajiem.

Kritiski slimi pacienti

Smagi slimiem pacientiem kritiskā stāvoklī midazolāma eliminācijas pusperiods ir pagarināts līdz pat 6 reizēm.

Pacienti ar sirds mazspēju

Pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju eliminācijas pusperiods ir ilgāks nekā veseliem cilvēkiem (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Pediatriskā populācija

Bērni

Rektālā absorbcija bērniem ir līdzīga kā pieaugušajiem, bet biopieejamība ir zemāka (5‑18%). Bērniem 3‑10 gadu vecumā eliminācijas pusperiods pēc i.v. un rektālas ievadīšanas ir īsāks (1‑1,5 stundas), salīdzinot ar pieaugušajiem. Atšķirība ir saistīta ar paātrināto metabolisko klīrensu bērniem.

Jaundzimušie

Jaundzimušiem eliminācijas pusperiods ir vidēji 6‑12 stundas, kas, iespējams, saistīts ar nenobriedušu aknu funkciju, un klīrenss ir samazināts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Pētījumi ar jaundzimušiem peļu mazuļiem liecina, ka midazolāms var izraisīt apoptotisku neirodeģenerāciju smadzenēs attīstības stadijā, it sevišķi kombinācijā ar citām anestezējošām vielām. Tomēr cilvēkiem šī iedarbība nav novērota, un pelēm izmantotā deva bija lielāka par ieteicamo midazolāma devu jaundzimušajiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds,

10% sālsskābe,

ūdens injekcijām

6.2 Nesaderība

Midazolam B. Braun var būt nesaderīgs ar sārmainiem parenterāliem preparātiem, ieskaitot parenterālās barošanas šķīdumus ar sārmainu pH.

Midazolāmu nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar šķīdumiem, kas satur bikarbonātu vai citus sārmainus šķīdumus, aminoglikozīdiem, amoksicilīnu, aminofilīnu, fosfātiem vai fenotiazīniem ķīmiskas nesaderības un precipitācijas dēļ.

Šīs zāles nedrīkst šķīdināt dekstrāna šķīdumos.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās)

Literatūras dati liecina par midazolāma preparātu nesaderību ar šādu aktīvo vielu injicējamiem preparātiem:

aciklovīrs

imipenēms

albumīns

mezlocilīna nātrija sāls

alteplāze (cilvēka plazminogēna aktivators)

omeprazola nātrija sāls

amoksicilīna nātrija sāls

fenobarbitona nātrija sāls

acetazolamīda nātrija sāls

fenitoīna nātrija sāls

Bumetanīds

perfenazīna enantāts

deksametazona-21-dihidrogēnfosfāts

kālija kanrenoāts

diazepāms

ranitīdīna hidrohlorīds

dimenhidrināts

hidrokortizona nātrija – 21-hidrogēnsukcināts

dinātrija metotreksāts

sulbaktāma nātrija sāls/ ampicilīna nātrija sāls

enoksimons

teofilīns

flekainīda acetāts

tiopentāla nātrija sāls

fluorouracils

trimetoprims/sulfametoksazols

folskābe

trometamols

foskarneta nātrija sāls

urokināze

furosemīda nātrija sāls

6.3 Uzglabāšanas laiks

- neatvērtas

Stikla ampulas: 3 gadi

Polietilēna ampulas: 2 gadi

Polietilēna pudeles 3 gadi

- pēc iepakojuma pirmās atvēršanas

Šīs zāles ir jālieto tūlīt pēc iepakojuma atvēršanas.

- pēc atšķaidīšanas

Pierādītā ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ilgst 24 stundas istabas temperatūrā, un 3 dienas 5°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa šķīdums jāizlieto tūlīt pēc sagatavošanas. Ja tas netiek izlietots uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Uzglabāšanas laikam parasti nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām temperatūrā 2-8 °C, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt konteinerus ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu iepakojuma atvēršanas un zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3 apakšpunktā.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsaina I tipa stikla ampulas,
saturs: 5 ml, iepakojuma lielums: 10 ampulas katrā pakā

Caurspīdīgas polietilēna plastmasas ampulas

saturs: 5 ml, iepakojuma lielums: 4, 10 vai 20 ampulas katrā pakā

● Caurspīdīgas polietilēna pudeles (zema blīvuma polietilēns, ZBPE),

saturs: 50 ml un 100ml, 10 pudeles katrā pakā

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Zāles tiek piegādāts vienas devas iepakojumos. Neizlietotais atvērto ampulu saturs ir jāiznīcina nekavējoties.

Midazolam B. Braun var atšķaidīt ar

9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu,

50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu

Ringera šķīdumu un

Hartmana šķīdumu,

lai iegūtu šķīdumu ar koncentrāciju 15 mg midazolāma uz 100‑1000 ml šķīduma infūzijām.

Saderība ar citiem šķīdumiem ir jāpārbauda pirms samaisīšanas.

Drīkst lietot tikai tad, ja šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains un ampula nav bojāta.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Straße 1,

34212 Melsungen,Vācija

Pasta adrese:

34209 Melsungen, Vācija

Tel. +49-5661-71-0

Fakss: +49-5661-71-4567

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

07-0004

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

24.01.2007./20.03.2012.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018

SASKAŅOTS ZVA 06-12-2018

PAGE

PAGE 1

B. Braun Melsungen AG