Kventiax

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kventiax 50 mg ilgstošās darbības tabletes

Kventiax 150 mg ilgstošās darbības tabletes

Kventiax 200 mg ilgstošās darbības tabletes

Kventiax 300 mg ilgstošās darbības tabletes

Kventiax 400 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

50 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 50 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (kvetiapīna hemifumarāta veidā).

150 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 150 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (kvetiapīna hemifumarāta veidā).

200 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 200 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (kvetiapīna hemifumarāta veidā).

300 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 300 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (kvetiapīna hemifumarāta veidā).

400 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 400 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (kvetiapīna hemifumarāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

50 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 119,44 mg laktozes un 8,44 mg nātrija.

150 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 37,57 mg laktozes un 14,53 mg nātrija.

200 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 50,09 mg laktozes un 19,38 mg nātrija.

300 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 75,15 mg laktozes un 29,06 mg nātrija.

400 mg ilgstošās darbības tabletes:

Katra ilgstošās darbības tablete satur 14,73 mg laktozes un 23,46 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

50 mg ilgstošās darbības tabletes:

Baltas līdz gandrīz baltas, kapsulas formas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām, ar iegravētu zīmi „50” vienā tabletes pusē. Tabletes izmēri: garums ir 16,2 mm un biezums ir 4,0 – 5,2 mm.

150 mg ilgstošās darbības tabletes:

Sārti oranžas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām. Tabletes izmērs: diametrs ir 10 mm un biezums ir 4,6 – 6,0 mm.

200 mg ilgstošās darbības tabletes:

Dzeltenīgi brūnas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes. Tabletes izmēri: garums ir 16 mm un biezums ir 5,6 – 7,1 mm.

300 mg ilgstošās darbības tabletes:

Bāli brūngandzeltenas, kapsulas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes. Tabletes izmēri: garums ir 19,1 mm un biezums ir 5,9 – 7,4 mm.

400 mg ilgstošās darbības tabletes:

Baltas līdz gandrīz baltas, kapsulas formas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām, ar iegravētu zīmi „400” vienā tabletes pusē. Tabletes izmēri: garums ir 18,7 - 19,5 mm un biezums ir 5,5 – 7,1 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Kventiax ir indicēts:

šizofrēnijas ārstēšanai;

bipolāri afektīvu traucējumu ārstēšanai:

vidēji smagu un smagu mānijas epizožu ārstēšana bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā;

depresijas epizožu ārstēšana bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā;

mānijas vai depresijas epizožu recidīva profilakse pacientiem ar bipolāri afektīviem traucējumiem, kuri iepriekš reaģējuši uz kvetiapīna terapiju.

depresijas epizožu papildterapijai pacientiem ar depresīviem traucējumiem, kuriem bijusi suboptimāla atbildes reakcija pret antidepresantu monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pirms sākt ārstēšanu, ārstam jāizvērtē Kventiax drošuma profils (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Katrai indikācijai ir atšķirīga devu lietošanas shēma. Tāpēc jānodrošina, lai pacienti saņemtu skaidru informāciju par viņu traucējumam atbilstošo devu.

Pieaugušajiem

Šizofrēnijas ārstēšana un vidēji smagu un smagu mānijas epizožu ārstēšana bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā

Kventiax jālieto vismaz 1 stundu pirms ēšanas. Dienas deva terapijas sākumā 1. dienā ir 300 mg, 2. dienā – 600 mg. Ieteicamā dienas deva ir 600 mg, kaut gan, ja klīniski nepieciešams, devu var palielināt līdz 800 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un zāļu panesamības deva jāpielāgo efektīvo devu robežās, kas ir no 400 mg līdz 800 mg dienā. Šizofrēnijas balstterapijas gadījumā deva nav jāpielāgo.

Depresijas epizožu ārstēšana bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā

Kventiax jālieto pirms gulētiešanas. Kopējā dienas deva pirmajās 4 ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskajos pētījumos nav konstatēta papildus labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāri afektīvu traucējumu ārstēšanā. Ja ir aizdomas par toleranci, klīniskajos pētījumos konstatēts, ka atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimāli 200 mg.

Bipolāri afektīvu traucējumu recidīvu profilakse

Mānijas, depresijas vai jaukta tipa lēkmju recidīvu profilaksei bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā pacientiem, kuri ir reaģējuši uz Kventiax terapiju akūtu bipolāru traucējumu gadījumā, tā ir jāturpina, lietojot to pašu devu pirms naktsmiera. Kventiax devu, atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, var pielāgot robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā. Balstterapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Depresijas epizožu papildterapija depresīvu traucējumu gadījumā

Kventiax jālieto pirms naktsmiera. Dienas deva ārstēšanas sākumā ir 50 mg 1. un 2. dienā, un 150 mg 3. un 4. dienā. Antidepresīvo iedarbību īstermiņa papildterapijas pētījumos novēroja, lietojot 150 mg un 300 mg dienā (vienlaicīgi ar amitriptilīnu, bupropionu, citaloprāmu, duloksetīnu, escitaloprāmu, fluoksetīnu, paroksetīnu, sertralīnu un venlafaksīnu – skatīt 5.1. apakšpunktu) un 50 mg dienā īstermiņa monoterapijas pētījumos. Lietojot lielākas devas, ir paaugstināts blakusparādību risks. Tāpēc ārstiem jānodrošina, lai ārstēšanai tiktu lietota mazākā efektīvā deva, sākot ar 50 mg dienā. Nepieciešamībai palielināt devu no 150 mg līdz 300 mg dienā jābalstās uz konkrētā pacienta novērtējumu.

Pāreja no Kventiax tūlītējas darbības tablešu lietošanas

Lai vienkāršotu zāļu dozēšanu, pacientiem, kuri pašlaik ārstējas, lietojot dalītas kvetiapīna tūlītējas darbības tablešu devas, ir iespējams pāriet uz Kventiax un lietot ekvivalentu kopējo dienas devu vienreiz dienā. Var būt nepieciešama individuālas devas pielāgošana.

Gados vecāki cilvēki

Tāpat kā citi antipsihotiskie līdzekļi un antidepresanti, Kventiax jālieto uzmanīgi gados vecākiem cilvēkiem, īpaši ārstēšanas sākumā. Kventiax devas titrēšanas ātrums var būt jāsamazina, un var būt jālieto mazāka dienas terapeitiskā deva nekā jaunākiem pacientiem. Kvetiapīna vidējais plazmas klīrenss gados vecākiem pacientiem ir par 30 – 50% mazāks nekā gados jaunākiem pacientiem. Gados vecākiem pacientiem lietošana jāsāk ar 50 mg dienā. Devu var palielināt ik pa 50 mg dienā līdz efektīvai devai, ņemot vērā klīnisko atbildes reakciju un panesamību konkrētam pacientam.

Gados vecākiem pacientiem ar depresīviem traucējumiem depresijas epizodes ārstēšana jāsāk ar 50 mg dienā 1.–3. dienā, devu palielinot līdz 100 mg dienā 4. dienā un līdz 150 mg dienā 8. dienā. Jālieto mazākā efektīvā deva, sākot ar 50 mg dienā. Atkarībā no konkrētā pacienta novērtējuma, ja deva ir jāpalielina līdz 300 mg dienā, to drīkst darīt tikai pēc 22. ārstēšanas dienas.

Efektivitāte un drošums bipolāro traucējumu gadījumā par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar depresijas epizodēm nav izvērtēts.

Pediatriskā populācija

Kventiax nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamie pierādījumi no placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem ir atspoguļoti 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās. Tādēļ Kventiax uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, īpaši ārstēšanas sākuma posmā. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem lietošana jāsāk ar 50 mg dienā. Devu var palielināt ik pa 50 mg dienā līdz efektīvai devai atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesamības.

Lietošanas veids

Kventiax jālieto vienu reizi dienā atsevišķi no ēdienreizes. Tabletes jānorij veselas, tās nedrīkst sadalīt, sakošļāt vai saberzt.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Kontrindicēta citohroma P450 3A4 inhibitoru, piemēram, HIV-proteāzes inhibitoru, azola pretsēnīšu līdzekļu, eritromicīna, klaritromicīna un nefazodona, vienlaicīga lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kventiax ir vairākas indikācijas, tāpēc lietošanas drošuma raksturojums jāvērtē saistībā ar konkrētā pacienta diagnozi un lietojamo devu.

Papildterapijas ilgtermiņa efektivitāte un drošums pacientiem ar depresīviem traucējumiem nav novērtēts, bet ir novērtēta ilgtermiņa efektivitāte un drošums pieaugušiem pacientiem monoterapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kvetiapīns nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Kvetiapīna klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka papildus zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), bērniem un pusaudžiem noteiktas nevēlamās blakusparādības (pastiprināta ēstgriba, paaugstināta prolaktīna koncentrācija serumā, vemšana, rinīts un sinkope) rodas biežāk nekā pieaugušajiem, kā arī var atšķirties to (ekstrapiramidālo simptomu un aizkaitināmības) ietekme uz bērniem un pusaudžiem, turklāt šajā vecuma grupā reģistrēta viena nevēlama blakusparādība, kas iepriekš pētījumos ar pieaugušajiem nebija novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem novēroja arī vairogdziedzera funkcionālo testu rezultātu izmaiņas.

Turklāt nav novērtēts, kā ārstēšana ar kvetiapīnu vairāk nekā 26 nedēļu garumā ilgtermiņā ietekmē augšanu un nobriešanu. Ilgtermiņa ietekme uz kognitīvo un sociālo iemaņu attīstību nav zināma.

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos bērniem un pusaudžiem, kuriem ārstēja šizofrēniju, bipolāru māniju un bipolāru depresiju, kvetiapīna lietošana, salīdzinot ar placebo lietošanu, bija saistīta ar palielinātu ekstrapiramidālo simptomu (EPS) sastopamību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas vai klīnisks paasinājums

Depresija bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvniecisku domu, paškaitējuma un pašnāvības (ar pašnāvību saistītu gadījumu) risku. Šis risks pastāv, līdz iestājas būtiska remisija. Tā kā uzlabojums var neiestāties pirmajās pāris ārstēšanās nedēļās vai ilgāk, pacienti rūpīgi jānovēro, līdz iestājas uzlabojums. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka pašnāvības risks var paaugstināties atveseļošanās agrīnajā stadijā. Zinot ārstējamās slimības riska faktorus, ja terapiju ar kvetiapīnu pārtrauc pēkšņi, ārstiem būtu papildus jāņem vērā ar pašnāvību saistītu gadījumu iespējamais risks.

Citi psihiskie traucējumi, kuru gadījumā paraksta kvetiapīnu, arī var būt saistīti ar paaugstinātu ar pašnāvību saistītu blakusparādību risku. Turklāt šie traucējumi var būt vienlaicīgi ar depresijas epizodēm. Tāpēc, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem, jāievēro tāda pati piesardzība kā ārstējot pacientus ar depresijas epizodēm.

Zināms, ka pacientiem, kuriem anamnēzē ir ar pašnāvību saistītas blakusparādības, kā arī tiem, kuriem konstatētas nozīmīgas pakāpes pašnāvnieciskas domas pirms ārstēšanas sākšanas, ir lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājuma risks, un ārstēšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Antidepresantu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu pieaugušiem pacientiem ar psihiskiem traucējumiem metaanalīze liecināja par paaugstinātu pašnāvnieciskas izturēšanās risku antidepresantu lietošanas gadījumā par 25 gadiem jaunākiem pacientiem, salīdzinot ar placebo.

Medikamentozās terapijas laikā, īpaši ārstēšanas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti, īpaši tiem, kuriem ir augsts risks, ir rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) ir jābrīdina par nepieciešamību raudzīties, vai nepasliktinās klīniskais stāvoklis, vai neparādās pašnāvnieciska izturēšanās vai domas, kā arī neparastas izturēšanās pārmaiņas, un ka gadījumā, ja rodas šie simptomi, nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība.

Īstermiņa placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar depresijas epizodēm bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā ar kvetiapīnu ārstētiem jauniem pieaugušiem pacientiem (līdz 25 gadu vecumam) novēroja paaugstinātu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 3,0%, salīdzinot ar 0%). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar depresīviem traucējumiem ar pašnāvību saistītu gadījumu sastopamība jauniem pieaugušiem pacientiem (līdz 25 gadu vecumam) bija 2,1% (3/144) kvetiapīna un 1,3% (1/75) placebo grupā. Retrospektīvs populācijas pētījums par kvetiapīna lietošanu tādu pacientu ārstēšanai, kuriem ir smaga depresija, liecināja par palielinātu paškaitnieciskas uzvedības un pašnāvības risku 25-64 gadus veciem pacientiem bez paškaitnieciskas uzvedības anamnēzē, lietojot kvetiapīnu kopā ar citiem antidepresantiem.

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novēroto pacientu metabolā profila pasliktināšanās risku, tai skaitā ķermeņa masas, asins glikozes (skatīt „Hiperglikēmija”) un lipīdu izmaiņas, terapijas sākšanas laikā jāizvērtē pacientu metaboliskie raksturlielumi un to izmaiņas regulāri jākontrolē visā terapijas laikā. Šo raksturlielumu pasliktināšanās jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapirimidāli simptomi

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem par depresijas epizožu ārstēšanu bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā kvetiapīna lietošana bija saistīta ar palielinātu ekstrapirimidālo simptomu (EPS) sastopamību, salīdzinot ar placebo (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana tiek saistīta ar akatīzijas attīstīšanos, ko raksturo subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemierīgums un vajadzība kustēties, ko bieži pavada nespēja sēdēt vai stāvēt mierīgi. Visdrīzāk tas var izpausties terapijas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem parādās šie simptomi, devas palielināšana var būt nevēlama.

Tardīvā diskinēzija

Ja rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver kvetiapīna devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Pēc terapijas pārtraukšanas tardīvās diskinēzijas simptomi var pastiprināties vai pat rasties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis

Kvetiapīna terapija tiek saistīta ar miegainību un līdzīgiem simptomiem, piemēram, sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar bipolāro depresiju tā parasti iestājās terapijas pirmo trīs dienu laikā un pārsvarā bija viegla vai mērena. Pacienti, kuri izjūt stipru miegainību, var būt jānovēro biežāk vismaz 2 nedēļas kopš miegainības parādīšanās vai, līdz simptomi uzlabojas. Var būt jāapsver arī terapijas pārtraukšana.

Ortostatiskā hipotensija

Ārstēšana ar kvetiapīnu var izraisīt ortostatisko hipotensiju un ar to saistītu reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas, līdzīgi miegainībai, parasti rodas sākotnējā devas titrēšanas periodā. Tas var palielināt nejaušas traumas (kritiena) iespējamību, īpaši gados vecākiem pacientiem. Tāpēc pacientiem jāiesaka uzmanīties fizisko aktivitāšu laikā, kamēr vēl nav zināma potenciālā zāļu ietekme.

Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar diagnosticētu sirds un asinsvadu sistēmas slimību, cerebrovaskulāru slimību vai citām patoloģijām, kas rada noslieci uz hipotensiju. Ja rodas ortostatiskā hipotensija, jāapsver devas samazināšana vai daudz pakāpeniskāka titrēšana, īpaši pacientiem ar sirds un asinsvadu sistēmas slimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots par miega apnojas sindromu pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālās nervu sistēmas depresantiem un kuriem ir bijusi vai patreiz ir miega apnojas risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto ar piesardzību.

Krampji

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nekonstatēja atšķirību starp krampju sastopamību ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem un placebo grupu. Dati par krampju sastopamību pacientiem ar krampjiem anamnēzē nav pieejami. Tāpat kā citu antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientus ar krampjiem anamnēzē ieteicams ārstēt uzmanīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Konstatēta saistība starp ļaundabīgo neiroleptisko sindromu un antipsihotisko līdzekļu, tai skaitā kvetiapīna, lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskās izpausmes ir hipertermija, psihiskā stāvokļa traucējumi, muskuļu rigiditāte, veģetatīva labilitāte un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Šādā gadījumā jāpārtrauc kvetiapīna lietošana un pacients atbilstoši jāārstē.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Kvetiapīna klīniskajos pētījumos dažkārt ir aprakstīta smaga neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x10⁹/l). Lielākajā daļā šo gadījumu smaga neitropēnija radās dažu mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas ar kvetiapīnu. Skaidru saistību ar devu nekonstatēja. Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka daži gadījumi bija letāli. Iespējamie neitropēnijas riska faktori ir iepriekš mazs balto asins šūnu skaits un medikamentu izraisīta neitropēnija anamnēzē. Tomēr dažos gadījumos to novēro pacientiem bez iepriekšējas anamnēzes. Kvetiapīna lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir <1,0 x 10⁹/l. Pacienti jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un jāseko neitrofilo leikocītu skaitam (līdz tas pārsniedz 1,5 x 10⁹/l) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Neitropēnijas iespēja jāapsver pacientiem, kuriem radusies infekcija vai drudzis, sevišķi tad, ja nav acīmredzamu to riska faktoru, un jāveic klīniski atbilstoša šo pacientu aprūpe.

Pacientiem jāiesaka jebkurā Kventiax terapijas brīdī nekavējoties ziņot ārstam par izpausmēm/simptomiem, kas atbilst agranulocitozes vai infekcijas klīniskai ainai (piemēram, drudzis, vājums, letarģija vai rīkles iekaisums). Šādiem pacientiem nekavējoties jānosaka leikocītu un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits, īpaši tad, ja nav predisponējošu faktoru.

Antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam- norkvetiapīnam piemīt vidēji stipra līdz stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku efektu, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devās, lietojot vienlaicīgi ar citām antiholīnerģisku efektu izraisošām zālēm, vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kas saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) efektu. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai diagnozēm slimības vēsturē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaurleņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbības

Skatīt arī 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem aknu enzīmu induktoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu var stipri pazemināt kvetiapīna koncentrāciju plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Pacientiem, kuri saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts uzskata, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktora atcelšanas. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu enzīmu induktora lietošanā izdarīt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Ziņots par ķermeņa masas pieaugumu pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu. Pacienti jāuzrauga, un viņiem jāveic klīniski piemērota ārstēšana saskaņā ar pieņemtajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Reti ziņots par hiperglikēmiju un/vai cukura diabēta attīstību vai paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, tai skaitā par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par ķermeņa masas iepriekšēju pieaugumu, kas var būt veicinošs faktors. Ieteicama atbilstoša klīniska novērošana saskaņā ar pieņemtajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacienti, kurus ārstē ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, tai skaitā kvetiapīnu, jānovēro, lai konstatētu hiperglikēmijas pazīmes un simptomus (kā polidipsija, poliūrija, polifāgija un nespēks), un pacienti ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jānovēro, lai izslēgtu glikozes kontroles pasliktināšanos. Regulāri jānosaka ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu novērota triglicerīdu, ZBL un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanās, un ABL holesterīna līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu izmaiņas jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai.

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskajos pētījumos un lietojot saskaņā ar zāļu aprakstu, kvetiapīns neizraisīja pastāvīgu absolūtā QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par QT intervāla pagarināšanos, lietojot kvetiapīnu terapeitiskās devās (skatīt 4.8. apakšpunktu), un pārdozēšanas gadījumā (skatīt 4.9. apakšpunktu). Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, parakstot kvetiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, kā arī pacientiem, kuru ģimenes anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad kvetiapīnu paraksta kopā ar zālēm, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu, vai neiroleptiskajiem līdzekļiem (īpaši gados vecākiem pacientiem), kā arī pacientiem ar iedzimti pagarinātu QT intervālu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par kardiomiopātijas un miokardīta rašanos, taču cēloniska saistība ar kvetiapīna lietošanu nav pierādīta. Pacientiem, kuriem ir radusies iespējama kardiomiopātija vai miokardīts, kvetiapīna terapija jāizvērtē atkārtoti.

Lietošanas pārtraukšana

Pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas ir aprakstīti akūti atcelšanas simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Zāļu lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski – vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki ar psihozēm, kas saistītas ar demenci

Ar demenci saistītu psihožu terapijai kvetiapīns nav reģistrēts.

Randomizētu, ar placebo kontrolētu pētījumu laikā pacientiem ar demenci, lietojot dažus atipiskos antipsihotiskos līdzekļus, novēroja aptuveni trīskāršu cerebrovaskulāro nevēlamo blakusparādību riska pieaugumu. Šāda riska pieauguma mehānisms nav zināms. Paaugstinātu risku nevar izslēgt, arī lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus vai lietojot šīs zāles citās pacientu populācijās. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto insulta riska faktoriem pakļautiem pacientiem.

Veicot atipisko antipsihotisko līdzekļu metaanalīzi, gados vecākiem pacientiem ar diagnosticētām ar demenci saistītām psihozēm ir konstatēts paaugstināts nāves risks, salīdzinot ar placebo. Divu 10 nedēļas ilgu ar placebo kontrolētu kvetiapīna pētījumu laikā tai pašā pacientu populācijā (n = 710, vidējais vecums 83 gadi, vecuma intervāls no 56 līdz 99 gadiem) mirstība ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā bija 5,5%, salīdzinot ar 3,2% placebo grupā. Šo pētījumu laikā pacienti mira dažādu šajā populācijā paredzamu iemeslu dēļ.

Gados vecāki pacienti ar Parkinsona slimību (PS)/parkinsonismu

Retrospektīvs populācijas pētījums par kvetiapīna lietošanu tādu pacientu ārstēšanai, kuriem ir smaga depresija, liecināja par palielinātu nāves risku kvetiapīna lietošanas laikā > 65 gadus veciem pacientiem. Šādu saistību nenovēroja, ja no analīzes izslēdza pacientus ar PS. Parakstot kvetiapīnu gados vecākiem pacientiem ar PS, jāievēro piesardzība.

Disfāgija

Ir ziņots par disfāgijas (skatīt 4.8. apakšpunktu) gadījumiem, lietojot kvetiapīnu. Pacientiem ar aspirācijas pneimonijas risku kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Aizcietējums un zarnu obstrukcija

Aizcietējums ir zarnu obstrukcijas riska faktors. Kvetiapīna lietošanas laikā ziņots par aizcietējuma un zarnu obstrukcijas rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai skaitā ir saņemti ziņojumi par letālu iznākumu pacientiem ar lielāku zarnu obstrukcijas risku, tai skaitā tiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto vairākas zarnu kustīgumu samazinošas zāles un/vai var neziņot par aizcietējuma simptomiem. Pacientiem, kuriem radusies zarnu obstrukcija/ileuss, jānodrošina stingra novērošana un neatliekama aprūpe.

Venoza trombembolija (VTE)

Saistībā ar antipsihotiskajiem līdzekļiem ir ziņots par venozas trombembolijas (VTE) gadījumiem. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, bieži ir VTE iegūtie riska faktori, pirms ārstēšanas ar kvetiapīnu un tās laikā jāidentificē visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiskie pasākumi.

Pankreatīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā ir ziņots par pankreatīta gadījumiem. Pēcreģistrācijas ziņojumos, lai gan visi gadījumi netika klasificēti kā saistāmi ar riska faktoriem, daudziem pacientiem bija faktori, kas, kā zināms, ir saistīti ar pankreatītu, piemēram, paaugstināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), žultsakmeņi, alkohola lietošana.

Papildu informācija

Dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju vidēji smagu līdz smagu akūtu mānijas epizožu ārstēšanā ir ierobežoti, tomēr kombinētā terapija bija labi panesama (skatīt arī 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Dati liecināja par papildu labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā.

Nepareiza vai ļaunprātīga zāļu lietošana

Ziņots par nepareizas un ļaunprātīgas zāļu lietošanas gadījumiem. Jāievēro piesardzība, kvetiapīnu parakstot pacientiem ar pārmērīgas alkohola vai ļaunprātīgas zāļu lietošanas pieredzi.

Laktoze

Kventiax satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nātrijs

50 mg ilgstošās darbības tabletes:

Šīs zāles satur 8,44 mg nātrija tabletē, kas ir līdzvērtīgi 0,42% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

150 mg ilgstošās darbības tabletes:

Šīs zāles satur 14,53 mg nātrija tabletē, kas ir līdzvērtīgi 0,73% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

200 mg ilgstošās darbības tabletes:

Šīs zāles satur 19,38 mg nātrija tabletē, kas ir līdzvērtīgi 0,97% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

300 mg ilgstošās darbības tabletes:

Šīs zāles satur 29,06 mg nātrija tabletē, kas ir līdzvērtīgi 1,45% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

400 mg ilgstošās darbības tabletes:

Šīs zāles satur 23,46 mg nātrija tabletē, kas ir līdzvērtīgi 1,17% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija devas pieaugušajiem.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, kvetiapīns jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar citām centrālas darbības zālēm un alkoholu.

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuri vienlaicīgi saņem terapiju ar citām zālēm, kurām piemīt antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroms P450 (CYP) 3A4 ir enzīms, kas galvenokārt ir atbildīgs par citohroma P450 mediētu kvetiapīna metabolismu. Mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga kvetiapīna (deva – 25 mg) lietošana ar CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja 5 – 8 kārtīgu kvetiapīna AUC palielināšanos. Pamatojoties uz šo novērojumu, vienlaicīga kvetiapīna un CYP3A4 inhibitoru lietošana ir kontrindicēta. Kvetiapīna terapijas laikā nav ieteicams lietot greipfrūtu sulu.

Daudzdevu pētījumā pacientiem, lai novērtētu kvetiapīna farmakokinētiku, lietojot to pirms un ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu (zināmu aknu enzīmu induktoru), lietošana vienlaicīgi ar karbamazepīnu nozīmīgi palielināja kvetiapīna klīrensu. Šī klīrensa palielināšanās samazināja kvetiapīna sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) vidēji par 13%, salīdzinot ar kvetiapīna lietošanu monoterapijas veidā, lai gan dažiem pacientiem novēroja stiprāku iedarbību. Šīs mijiedarbības dēļ var būt zemāka koncentrācija plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Lietojot kvetiapīnu vienlaicīgi ar citu mikrosomu enzīmu induktoru fenitoīnu, izteikti palielinājās kvetiapīna klīrenss par aptuveni 450%. Pacientiem, kuri saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts uzskata, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktora atcelšanas. Svarīgi jebkādas aknu induktora lietošanas izmaiņas veikt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi ar antidepresantiem imipramīnu (zināmu CYP 2D6 inhibitoru) vai fluoksetīnu (zināmu CYP 3A4 un CYP 2D6 inhibitoru), kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar antipsihotiskiem līdzekļiem risperidonu vai haloperidolu, kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās. Tomēr, lietojot vienlaicīgi kvetiapīnu un tioridazīnu, kvetiapīna klīrenss palielinājās par aptuveni 70%.

Lietojot vienlaicīgi ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika nemainījās.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošas darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanu, grupā, kas saņēma arī litija preparātu, ekstrapiramidālu simptomu (īpaši trīces), miegainības un ķermeņa masas palielināšanās sastopamība bija lielāka nekā grupā, kas saņēma arī placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietojot nātrija valproātu vienlaicīgi ar kvetiapīnu, to farmakokinētika klīniski nozīmīgi nemainījās. Retrospektīvā pētījumā bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abus, kombinācijas grupā leikopēnijas un neitropēnijas sastopamība bija lielāka nekā monoterapijas grupās.

Tieši mijiedarbības pētījumi ar bieži lietotām kardiovaskulārām zālēm nav veikti.

Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu lieto vienlaicīgi ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai pagarina QT intervālu.

Ziņots par maldīgi pozitīviem enzīmu imunoloģiskās pārbaudes rezultātiem attiecībā uz metadonu un tricikliskiem antidepresantiem pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Apšaubāmus imunoloģiskā skrīninga rezultātus ieteicams apstiprināt ar atbilstošu hromatogrāfijas metodi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmais trimestris

Pieejams neliels daudzums publicētu datu par grūtniecības iznākumu sievietēm, kuras grūtniecības laikā lietojušas kvetiapīnu (t.i., aptuveni 300-1000 gadījumu), tai skaitā atsevišķi ziņojumi un daži novērojuma pētījumi neliecina par palielinātu malformāciju risku ārstēšanas dēļ. Tomēr, pamatojoties uz visiem datiem, galīgu secinājumu vēl nav iespējams izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ kvetiapīnu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tā sniegtie ieguvumi attaisno iespējamo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri bija pakļauti antipsihotisko zāļu (tai skaitā kvetiapīna) ietekmei grūtniecības trešā trimestra laikā, pēc dzemdībām iespējams nevēlamu blakusparādību risks, tai skaitā ekstrapiramidālie un/vai abstinences simptomi, kuru smagums un ilgums var būt dažāds. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu vai barošanas traucējumiem. Tāpēc jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz publicētos ziņojumos pieejamiem ļoti ierobežotajiem datiem par kvetiapīna izdalīšanos cilvēka mātes pienā, kvetiapīna izdalīšanās pēc tā lietošanas terapeitiskās devās nav pastāvīga. Tā kā nav pārliecinošu datu, jāpieņem lēmums par pārtraukt barošanu ar krūti vai Kventiax lietošanas pārtraukšanu, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav vērtēta. Žurkām novērotas izpausmes, kas saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni, taču šie novērojumi nav tieši attiecināmi uz cilvēku (skatīt 5.3. apakšpunktu „Preklīniskie dati par drošumu”).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ietekmes dēļ uz centrālo nervu sistēmu kvetiapīns var ietekmēt darbības, kuru veikšanai nepieciešama psihiska modrība. Tādēļ pacientam jāiesaka atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas, līdz noskaidrota individuālā panesamība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lietojot kvetiapīnu, biežāk novērotās (≥ 10%) nevēlamās blakusparādības (NBP) ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sausa mute, atcelšanas (zāļu lietošanas pārtraukšanas) simptomi, paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā, paaugstināts kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmenis, pazemināts ABL holesterīna līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un ekstrapiramidāli simptomi.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

NBP sastopamība, lietojot kvetiapīnu, norādīta turpmāk tabulā (1. tabula) atbilstoši Starptautisko medicīnisko zinātņu organizāciju padomes (CIOMS III darba grupa; 1995) ieteiktam formātam.

1. tabula. Ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP

Nevēlamo blakusparādību biežums norādīts atbilstoši šādām biežuma grupām:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis ²²

Leikopēnija^1,28, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, palielināts eozinofilo leikocītu

skaits ²⁷

Neitropēnija¹, trombocitopēnija, anēmija, samazināts trombocītu

skaits ¹³

Agranulocitoze ²⁶

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas)

Anafilaktiska reakcija ⁵

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hiperprolaktinē mija ¹⁵, pazemināts kopējais T₄ līmenis ²⁴, pazemināts brīvais T₄ līmenis²⁴, pazemināts kopējais T₃ līmenis²⁴, paaugstināts TSH līmenis ²⁴

Pazemināts brīvais T₃²⁴ līmenis, hipotireoze ²¹

Neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā^10,30, paaugstināts kopējais holesterīna (galvenokārt ZBLP holesterīna) līmenis ^11,30,

pazemināts ABLP holesterīna līmenis ^17,30, ķermeņa masas palielināšanās ^8,30

Palielināta ēstgriba, glikozes līmenis asinīs paaugstināts

līdz hiperglikēmijas pakāpei ^6,30

Hiponatrēmija ¹⁹, cukura diabēts ^1,5 Iepriekš esoša cukura

diabēta paasināšanās

Metabolais sindroms ²⁹

Psihiskie traucējumi

Patoloģiski sapņi un nakts murgi, pašnāvnieciskas domas un pašnāvnieciska uzvedība ²⁰

Somnambulisms un ar to saistītās reakcijas, piemēram, runāšana miegā un ar miegu saistīti ēšanas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis ^4,16, miegainība ^2,16, galvassāpes, ekstrapiramidālie simptomi ^1,21

Dizartrija

Krampji ¹, nemierīgo kāju sindroms, tardīvā diskinēzija ^1,5, sinkope ^4,16

Acu bojājumi

Redzes miglošanās

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija⁴, sirdsklauves²³

Pagarināts QT intervāls ^1,12,18,

bradikardija ³²

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiskā hipotensija ^4,16

Venozā trombembolija ¹

Insults ³³

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa ²³

Rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējum

Sausa mute

Aizcietējums, dispepsija, vemšana ²⁵

Disfāgija ⁷

Pankreatīts ¹,

zarnu obstrukcija/ileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīna aminotransferāz es (ALAT) līmenis serumā ³, paaugstināts gamma-GT līmenis ³

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis serumā ³

Dzelte ⁵, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Angiodēma ⁵, Stīvensa- Džonsona sindroms ⁵

Toksiska epidermas nekrolīze, daudzformu eritēma, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna aizture

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Jaundzimušo zāļu atcelšanas sindroms ³¹

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Seksuālā disfunkcija

Priapisms, galaktoreja, krūts dziedzeru pietūkšana, menstruāli traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Atcelšanas (lietošanas pārtraukšanas) simptomi ^1,9

Viegla astēnija, perifēra tūska, aizkaitināmība, drudzis

Neiroleptiskais ļaundabīgais sindroms ¹, hipotermija

Izmeklējumi

Paaugstināts kreatīnfosfokinā zes līmenis asinīs ¹⁴

(1) Skatīt 4.4. apakšpunktu.

(2) Var rasties miegainība, parasti pirmo divu terapijas nedēļu laikā, un tā parasti izzūd, turpinot kvetiapīna lietošanu.

(3) Dažiem pacientiem, lietojot kvetiapīnu, novērota asimptomātiska (palielināšanās no normāla līdz >3 x ANR jebkurā brīdī) transamināžu (ALAT, ASAT) vai gamma-GT līmeņa paaugstināšanās serumā. Šī paaugstināšanās parasti izzuda, turpinot kvetiapīna terapiju.

(4) Tāpat kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus ar alfa1 adrenobloķējošu iedarbību, kvetiapīns var bieži izraisīt ortostatisku hipotensiju, kas izraisa reiboni, tahikardiju un dažiem pacientiem – sinkopi, īpaši sākumā, devas titrēšanas periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(5) Šo NBP biežuma aprēķins izdarīts, ņemot vērā tikai pēcreģistrācijas datus par kvetiapīna tūlītējas darbības zāļu formu.

(6) Vismaz vienā gadījumā cukura līmenis asinīs tukšā dūšā >126 mg/dl (> 7,0 mmol/l) vai pēc ēšanas >200 mg/dl (> 11,1 mmol/l).

(7) Disfāgijas biežuma palielināšanās, lietojot kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, novērota tikai klīniskajos pētījumos bipolāras depresijas gadījumā.

(8) Ņemot vērā ķermeņa masas pieaugumu par >7%, salīdzinot ar sākotnējo. Pārsvarā novērojams terapijas pirmajās nedēļās pieaugušajiem.

(9) Šādi atcelšanas simptomi visbiežāk novēroti akūtos placebo kontrolētos monoterapijas klīniskajos pētījumos, kuros izvērtēja terapijas pārtraukšanas simptomus: bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis, aizkaitināmība. Šo reakciju sastopamība ievērojami samazinājās vienu nedēļu pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.

(10) Triglicerīdi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacientu vecums ≥ 18 gadi) vai ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacientu vecums < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē.

(11) Holesterīns ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacientu vecums ≥ 18 gadi) vai ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacientu vecums < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē. Ļoti bieži novērota ZBL-holesterīna līmeņa paaugstināšanās par ≥30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Vidējās izmaiņas pacientiem, kuriem novēroja šo paaugstināšanos, bija 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

(12) Skatīt tekstu turpmāk.

(13) Trombocītu skaits ≤100 x 10⁹/l vismaz vienā pārbaudē.

(14) Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem klīniskajos pētījumos par paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni asinīs, kas nebija saistīts ar ļaundabīgu neiroleptisko sindromu.

(15) Prolaktīna līmeņi (pacientu vecums >18 gadi): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) vīriešiem; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

(16) Var būt par iemeslu kritienam.

(17) ABL-holesterīns: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) vīriešiem; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

(18) Pacientu daudzums, kuriem ir QTc novirze no <450 ms līdz ≥ 450 ms ar pieaugumu ≥ 30 ms. Placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējā izmaiņa un pacientu ar klīniski nozīmīgu novirzi sastopamība kvetiapīna un placebo grupās ir līdzīga.

(20) Kvetiapīna terapijas laikā vai neilgi pēc ārstēšanas pārtraukšanas ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

(21) Skatīt 5.1. apakšpunktu.

(22) Visos pētījumos, tai skaitā arī atklātos pētījumu pagarinājumos pazeminātu hemoglobīna līmeni vīriešiem līdz ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) un sievietēm ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) novēroja vismaz vienu reizi 11% pacientu, kuri saņem kvetiapīnu. Šiem pacientiem maksimālais hemoglobīna līmeņa pazeminājums jebkurā laikā bija vidēji -1,50 g/dl.

(23) Šie ziņojumi bieži parādījās blakusparādību grupā tahikardija, reibonis, ortostatiskā hipotensija un/vai sirds/respiratora pamatslimība.

(24) Atbilstoši novirzēm no sākotnējās normas līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam jebkurā brīdī pēc pētījuma sākuma visos pētījumos. Kopējā T 4, brīvā T 4, kopējā T 3 un brīvā T 3 izmaiņas definētas kā <0,8 x LLN (pmol/l) un TSH izmaiņas ir > 5 mSV/l jebkurā laikā.

(25) Pamatojoties uz biežākiem vemšanas gadījumiem gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.).

(26) Balstoties uz neitrofilo leikocītu skaita maiņu no sākotnējā 1,5 x 10⁹/L līdz <0,5 x 10⁹/L jebkurā ārstēšanas brīdī un pamatojoties uz pacientiem ar smagu neitropēniju (<0,5 x 10⁹/L) un infekciju visu kvetiapīna klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(27) Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējās normas līdz potenciāli klīniski nozīmīgam rādītājam jebkurā laikā pēc pētījuma sākuma visos pētījumos. Eozinofilo leikocītu skaita izmaiņas definē kā >1x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

(28) Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējās normas līdz potenciāli klīniski nozīmīgam rādītājam jebkurā laikā pēc pētījuma sākuma visos pētījumos. Leikocītu skaita izmaiņas definē kā ≤3x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

(29) Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem par metabolo sindromu visos ar kvetiapīnu veiktajos klīniskajos pētījumos.

(30) Dažiem pacientiem klīniskajos pētījumos novēroja vairāk nekā viena metabolā faktora – ķermeņa masas, glikozes līmeņa asinīs un lipīdu, pasliktināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

(31) Skatīt 4.6. apakšpunktu.

(32) Var rasties tūlīt vai drīz pēc terapijas sākšanas, iespējams, kopā ar hipotensiju un/vai ģīboni. Biežumu pamato visos kvetiapīna klīniskajos pētījumos novērotā bradikardijas un ar to saistīto simptomu sastopamība.

(33) Pamatojoties uz vienu retrospektīvu nerandomizētu epidemioloģisku pētījumu.

Neiroleptisko līdzekļu lietošanas laikā ir aprakstīta QT intervāla pagarināšanās, sirds kambaru aritmija, pēkšņa, neizskaidrota iemesla izraisīta nāve, sirdsdarbības apstāšanās un torsades de pointes, un šo ietekmi uzskata par zāļu grupai raksturīgu.

Pediatriskā populācija

Jāievēro, ka bērniem un pusaudžiem ir iespējamas tās pašas iepriekš minētās NBP, kas ir aprakstītas pieaugušajiem. Turpmāk tabulā ir apkopotas NBP, kuras bērniem un pusaudžiem (10 – 17 g.v.) novēro biežāk nekā pieaugušo populācijā, vai NBP, kuras pieaugušo populācijā nav konstatētas.

2. tabula. Bērniem un pusaudžiem ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP, kas radušās biežāk nekā pieaugušajiem vai nav novērotas pieaugušo populācijā

Nevēlamās blakusparādības pēc to biežuma ir iedalītas šādi:

ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000).

OSG

Ļoti bieži

Bieži

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Paaugstināts prolaktīna līmenis ¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Pastiprināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ekstrapiramidālie simptomi ^3,4

Sinkope

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Paaugstināts asinsspiediens ²

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Aizkaitināmība ³

(1) Prolaktīna līmenis (pacientiem līdz 18 gadu vecumam): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) zēniem; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) meitenēm jebkurā laikā. Mazāk nekā 1 % pacientu prolaktīna līmenis paaugstinājās līdz vērtībai, kas pārsniedz 100 µg/l

(2) Ņemot vērā novirzes virs klīniski nozīmīgām robežvērtībām (pielāgots pēc Nacionālā veselības institūta kritērijiem) jeb sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanos par vairāk nekā 20 mmHg vai diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanos par vairāk nekā 10 mmHg jebkurā laikā divos akūtos (3 – 6 nedēļas) placebo kontrolētos pētījumos bērniem un pusaudžiem.

(3) Piezīme: biežums atbilst pieaugušajiem novērotajam, taču aizkaitināmība bērniem un pusaudžiem varētu būt saistīta ar atšķirīgām klīniskām sekām nekā pieaugušajiem.

(4) Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā novērotās pazīmes un simptomus izraisīja aktīvās vielas zināmās farmakoloģiskās iedarbības pastiprināta izpausme: miegainība un sedācija, tahikardija, hipotensija un antiholīnerģiskais efekts.

Ilgstošas darbības kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā sedācijas maksimums un maksimālais pulss tiek sasniegts vēlāk un ir vērojama ilgāka atlabšana nekā IR kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā.

Pārdozēšana varēja izraisīt QT-intervāla pagarināšanos, krampjus, epileptisku stāvokli, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīriju un/vai uzbudinājumu, komu vai nāvi. Pacientiem ar jau esošu smagu kardiovaskulāru slimību pārdozēšanas izraisīto reakciju risks var būt paaugstināts (skatīt 4.4. apakšpunktu „Ortostatiska hipotensija”).

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Specifiska kvetiapīna antidota nav. Smagas intoksikācijas gadījumā jāņem vērā vairāku zāļu lietošanas varbūtība, un ieteicama intensīvā aprūpe, ietverot elpceļu caurlaidības nodrošināšanu un saglabāšanu, adekvātas oksigenācijas un elpināšanas nodrošināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas darbības novērošanu un nodrošināšanu.

Pamatojoties uz publicēto literatūru, pacientiem ar delīriju, uzbudinājumu un skaidru antiholīnerģisko sindromu terapijā var izmantot fizostigmīnu pa 1-2 mg (veicot nepārtrauktu EKG monitorēšanu). Tā lietošana nav ieteicama standartterapijā, jo fizostigmīnam var būt nevēlama ietekme uz vadīšanu sirdī. Fizostigmīnu var lietot tad, ja nav izmaiņu EKG. Nelietojiet fizostigmīnu disritmijas, jebkādas pakāpes sirds blokādes vai QRS kompleksa paplašināšanās gadījumā.

Tā kā uzsūkšanās aizkavēšana pārdozēšanas gadījumā nav pētīta, var būt jāveic kuņģa skalošana, ja iespējams, vienas stundas laikā pēc zāļu lietošanas. Jāapsver aktivētās ogles lietošana.

Kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā refraktāru hipotensija jāārstē ar atbilstošām metodēm, piemēram, intravenozi ievadāmiem šķidrumiem un/vai simpatomimētiskiem līdzekļiem. Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna lietošanas, jo bēta stimulācija kvetiapīna izraisītas alfa blokādes apstākļos var padziļināt hipotensiju.

Ilgstošas darbības kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā ir ziņots par bezoāru veidošanos kuņģī un ir ieteikta atbilstoša diagnostiska attēlizmeklēšana, atbilstoši kuras rezultātiem īstenojama pacienta turpmākā aprūpe.

Dažos gadījumos zāļu bezoāri veiksmīgi izņemti endoskopiski.

Rūpīga medicīniska uzraudzība un kontrole jāturpina līdz pacienta atlabšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antipsihotiskie līdzekļi; diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni; ATĶ kods: N05AH04.

Darbības mehānisms

Kvetiapīns ir atipisko antipsihotisko līdzekļu grupas viela. Kvetiapīns un tā aktīvais metabolīts, kas atrodas cilvēka plazmā, norkvetiapīns, mijiedarbojas ar daudziem neiromediatoru receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam ir raksturīga afinitāte pret galvas smadzeņu serotonīna (5HT 2) receptoriem un dopamīna D1 un D2 receptoriem. Uzskata, ka, salīdzinot ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, kvetiapīna klīniskās antipsihotiskās īpašības un vājo tendenci izraisīt nevēlamas ekstrapiramidāla rakstura blakusparādības (EPS – extrapyramidal side effect) nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D2 receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav novērojamas afinitātes pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir liela afinitāte pret histamīna un alfa1 adrenoreceptoriem un vidēja afinitāte pret alfa2 adrenoreceptoriem. Kvetiapīna afinitāte pret muskarīna receptoriem ir vāja vai nav, kamēr norkvetiapīnam ir vidēja, vai liela afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas izskaidro antiholīnerģisko (muskarīna) efektu. Norkvetiapīna izraisītā NET inhibīcija un daļēja agonista ietekme uz 5HT1A receptoriem var sekmēt kvetiapīna terapeitisko antidepresanto iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīns uzrāda aktivitāti antipsihotiskās aktivitātes testos, piemēram, izvairīšanās testā. Tas bloķē arī dopamīna agonistu iedarbību, kas konstatēts uzvedības testos vai elektrofizioloģiski, kā arī paaugstina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir neiroķīmisks D2 receptoru blokādes rādītājs.

Preklīniskos pētījumos par iespējamām EPS kvetiapīns nelīdzinās tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem un tam ir atipiskas īpašības. Kvetiapīns nerada dopamīna D2 receptoru paaugstinātu jutību pēc ilgstošas lietošanas. Lietojot to efektīvās dopamīna D2 receptoru bloķējošās devās, kvetiapīns rada tikai vieglu katalepsiju. Pēc ilgstošas lietošanas kvetiapīns selektīvi iedarbojas uz limbisko sistēmu, radot depolarizējošu blokādi mezolimbiskos, bet ne nigrostriatālajos dopamīnu saturošos neironos.

Kvetiapīns rada minimālu distonijas iespēju ar haloperidolu sensitizētiem vai zāles nelietojušiem Cebus pērtiķiem pēc akūtas vai ilgstošas lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnija

Ilgstošas darbības kvetiapīna efektivitāte šizofrēnijas terapijā ir pierādīta vienā 6 nedēļas ilgā, placebo kontrolēta pētījumā ar pacientiem, kuri atbilda DSM-IV izdevuma šizofrēnijas kritērijiem, kā arī vienā aktīvi kontrolētā pētījumā, kura laikā notika ambulatoru šizofrēnijas slimnieku ar stabilu klīnisko stāvokli pāreja no tūlītējas darbības kvetiapīna uz ilgstošas darbības kvetiapīnu.

Placebo kontrolētā pētījuma primārais mainīgais iznākums bija pēc PANSS skalas iegūtās kopējās punktu summas izmaiņas, salīdzinot stāvokli terapijas sākumā un pēdējā vērtējuma laikā. Salīdzinot ar placebo, ilgstošas darbības kvetiapīna 400 mg, 600 mg un 800 mg dienas devu lietošana ir saistīta ar statistiski nozīmīgu psihotisko simptomu uzlabojumu. Salīdzinot ar 400 mg devu efektivitāti, 600 mg un 800 mg devas ir efektīvākas.

Sešas nedēļas ilgā aktīvi kontrolētā pārejas pētījumā primārais mainīgais iznākums bija tādu pacientu proporcionālais daudzums, kuriem zāles bija neefektīvas, t. i., pacienti, kuri pārtrauca pētījuma terapiju neefektivitātes dēļ vai kuriem pēc PANSS skalas kopējais punktu skaits no randomizācijas brīža līdz jebkuras vizītes laikam palielinājās par 20% vai vairāk. Pacientiem, kuru stāvokli stabilizēja ar tūlītējas iedarbības kvetiapīnu 400 mg līdz 800 mg devām, pārejot uz atbilstošām vienreiz dienā lietojamām ilgstošas darbības kvetiapīna dienas devām, zāļu efektivitāte saglabājās.

Ilgstošā pētījumā, kura laikā šizofrēnijas slimnieki ar stabilu stāvokli 16 nedēļas saņēma ilgstošas darbības kvetiapīna balstterapiju, recidīvu profilaksē ilgstošas darbības kvetiapīns bija efektīvāks nekā placebo. Pēc 6 mēnešus ilgas terapijas aprēķinātais recidīva risks ilgstošas darbības kvetiapīna grupā bija 14,3%, bet placebo grupā – 68,2%. Vidējā deva bija 669 mg. Papildu fakti, kas attiecas uz līdz pat 9 mēnešus ilgas (vidējais ilgums – 7 mēneši) ilgstošas darbības kvetiapīna terapijas drošumu, nav konstatēti. Ilgstošas ilgstošas darbības kvetiapīna terapijas gadījumā ziņojumi par ķermeņa masas palielināšanos un ar EPS saistītām nevēlamām blakusparādībām nepalielinās.

Bipolāri afektīvi traucējumi

Divos monoterapijas pētījumos vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu ārstēšanā kvetiapīns efektīvāk nekā placebo mazināja mānijas simptomus pēc 3 un 12 nedēļām. Papildus 3 nedēļu pētījumā ilgstošas darbības kvetiapīna efektivitāte, salīdzinot ar placebo, bija nozīmīga. Ilgstošās darbības Kvetiapīna devas bija 400 - 800 mg dienā, un vidējā deva bija apmēram 600 mg dienā. Datu apjoms par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju akūtu vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu gadījumā pēc 3 un 6 nedēļām ir ierobežots; tomēr kombinētās terapijas panesamība bija laba. Dati liecina par papildinošu iedarbību 3. nedēļā. Otrā pētījumā papildinošu iedarbību 6. nedēļā nekonstatēja.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar depresijas epizodēm 1. vai 2. tipa bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā 300 mg ilgstošas darbības kvetiapīna dienā efektīvāk nekā placebo samazināja MADRS (Montgomery-Åsberg Depresijas vērtējuma skalas) kopējo punktu skaitu.

Četros 8 nedēļas ilgos papildu klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar mērenām vai smagām depresijas epizodēm 1. vai 2. tipa bipolāri afektīvu traucējumu gadījumā, tūlītējas darbības kvetiapīna 300 mg un 600 mg rezultāti attiecīgajiem rādītājiem bija ievērojami pārāki nekā placebo pacientu grupā: vidējā uzlabošanās MADRS skalā un atbildes reakcijām, ko definēja kā MADRS kopējā vērtējuma uzlabošanos par vismaz 50%, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ietekmes apjoms pacientiem, kuri saņēma tūlītējas darbības kvetiapīna 300 mg un 600 mg devu, neatšķīrās.

Divu šo pētījumu turpinājuma fāzē konstatēja, ka ilgtermiņa ārstēšana pacientiem, kuri reaģēja uz tūlītējas darbības kvetiapīna 300 mg vai 600 mg terapiju, salīdzinot ar placebo, bija efektīva attiecībā uz depresijas simptomiem, bet ne attiecībā uz mānijas simptomiem.

Divos recidīva profilakses pētījumos, kuros vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa svārstību epizodēm, kombinācija ar kvetiapīnu bija labāka par garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkādam atkārtotam garastāvokļa traucējumam (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam). Kvetipaīnu lietoja divas reizes dienā, pavisam 400–800 mg dienā, kombinētā terapijā ar litiju vai valproātu.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošas darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanu, vidējo YMRS rādītāju uzlabošanās atšķirība starp litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupu bija 2,8 punkti, un uz terapiju reaģējošo pacientu % daļas (definēta kā sākotnējā YMRS rādītāja uzlabošanās par 50%) atšķirība bija 11% (79% litija preparātu saņēmušo pacientu grupā, salīdzinot ar 68% placebo saņēmušo pacientu grupā).

Vienā ilgstošā pētījumā (terapija līdz 2 gadiem), vērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresijas vai jaukta tipa lēkmēm, kvetiapīns bija pārāks par placebo, pacientiem ar 1. tipa bipolāri afektīviem traucējumiem attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (mānijas, depresijas vai jaukta tipa traucējumu) recidīvus. Garastāvokļa pārmaiņas bija attiecīgi 91 (22,5%) pacientam kvetiapīna grupā, 208 pacientiem (51,5%) placebo grupā un 95 pacientiem (26,1%) litija terapijas grupā. Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litija preparātiem, pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju, pāreja uz litija preparātu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Depresijas epizodes depresīvu traucējumu gadījumā

Divos īstermiņa (6 nedēļu) pētījumos bija iekļauti pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija pret vismaz vienu antidepresantu. Ilgstošas darbības kvetiapīns 150 mg un 300 mg dienā, lietots kā papildterapija antidepresanta terapijai (amitriptilīnam, bupropionam, citaloprāmam, duloksetīnam, escitaloprāmam, fluoksetīnam, paroksetīnam, sertralīnam vai venlafaksīnam), bija efektīvāks nekā tikai antidepresants, mazinot depresijas simptomus –uzlabojot MADRS kopējo punktu skaitu (LS vidējā pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo par 2 – 3,3 punktiem).

Papildterapijas ilgtermiņa efektivitāte un drošums pacientiem ar depresīviem traucējumiem nav noteikts, bet ir noteikta ilgtermiņa efektivitāte un drošums pieaugušiem pacientiem monoterapijā (skatīt turpmāk).

Turpmāk minētie pētījumi veikti ar ilgstošas darbības kvetiapīnu monoterapijā, lai gan ilgstošas darbības kvetiapīns indicēts tikai papildterapijā.

Trijos no četriem īstermiņa (līdz 8 nedēļām) monoterapijas pētījumos pacientiem ar depresīviem traucējumiem 50 mg, 150 mg un 300 mg ilgstošas darbības kvetiapīna dienā konstatēta par placebo labāka iedarbība, mazinot depresijas simptomus, kas noteikts ar Montgomery-Åsberg Depresijas vērtējuma skalas (MADRS) kopējā punktu skaita uzlabošanos (LS vidējā pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo par 2 – 4 punktiem).

Monoterapijas recidīvu profilakses pētījumā pacienti ar depresijas epizodēm, kuriem stāvoklis bija stabilizēts, atklāti lietojot ilgstošas darbības kvetiapīnu vismaz 12 nedēļas, tika randomizēti saņemt vai nu ilgstošas darbības kvetiapīnu vienreiz dienā, vai placebo līdz 52 nedēļām ilgi. Vidējā ilgstošas darbības kvetiapīna deva randomizētajā fāzē bija 177 mg dienā. Recidīvu sastopamība ar ilgstošas darbības kvetiapīna ārstētajiem pacientiem bija 14,2% un ar placebo ārstētajiem pacientiem - 34,4%.

Īstermiņa (9 nedēļu) pētījumā gados vecākiem pacientiem bez demences (66 – 89 gadu vecumā) un ar depresīviem traucējumiem ilgstošas darbības kvetiapīns, elastīgi dozēts no 50 mg līdz 300 mg dienā, efektīvāk nekā placebo mazināja depresijas simptomus, nosakot pēc MADRS kopējā punktu skaita uzlabošanās (LS vidējā pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo par -7,54). Šajā pētījumā pacienti, kuri bija randomizēti saņemt ilgstošas darbības kvetiapīnu, saņēma 50 mg dienā 1. – 3. dienā, un devu varēja palielināt līdz 100 mg dienā 4. dienā, 150 mg dienā 8. dienā un līdz 300 mg dienā atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības. Vidējā ilgstošas darbības kvetiapīna deva bija 160 mg dienā. Izņemot ekstrapiramidālo simptomu sastopamību (skatīt 4.8. apakšpunktu un sadaļu „Klīniskais drošums” tālāk), ilgstošas darbības kvetiapīns, lietots reizi dienā, panesamība gados vecākiem pacientiem bija līdzīga pieaugušajiem (18 – 65 gadu vecumā) novērotajai. Par 75 gadiem vecāku randomizēto pacientu daļa bija 19%.

Klīniskais drošums

Īstermiņa, placebo kontrolētos klīniskajos šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija līdzīga kā placebo lietošanas gadījumā (šizofrēnija: 7,8% kvetiapīna un 8,0% placebo lietošanas gadījumā; bipolāra mānija: 11,2% kvetiapīna un 11,4% placebo lietošanas gadījumā). Īstermiņa placebo kontrolētos depresīvu traucējumu un bipolārās depresijas klīniskajos pētījumos ekstrapiramidālie simptomi biežāk bija ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar placebo. Īstermiņa, placebo kontrolētos bipolāras depresijas klīniskajos pētījumos kopējā ekstrapiramidālo simptomu sastopamība bija 8,9% kvetiapīna lietošanas gadījumā, salīdzinot ar 3,8% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 5,4% ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanas gadījumā un 3,2% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 9,0% ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā. Gan bipolāras depresijas, gan depresīvo traucējumu gadījumā atsevišķu nevēlamo blakusparādību (piemēram, akatīzijas, ekstrapiramidālu traucējumu, trīces, diskinēzijas, distonijas, nemiera, muskuļu patvaļīgu kontrakciju, psihomotoras hiperaktivitātes un muskuļu rigiditātes) sastopamība nepārsniedza 4% nevienā ārstēšanas grupā.

Īstermiņa, fiksētas devas (50 mg līdz 800 mg dienā), placebo kontrolētos pētījumos (ilgums 3 līdz 8 nedēļas) vidējais ķermeņa masas pieaugums ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā bija no 0,8 kg, lietojot 50 mg dienas devu, līdz 1,4 kg, lietojot 600 mg dienas devu (ar mazāku ķermeņa masas pieaugumu, lietojot 800 mg dienas devu), salīdzinot ar ķermeņa masas pieaugumu par 0,2 kg placebo grupā. Pacientu, kuru ķermeņa masa palielinājās par >7%, procentuālais daudzums kvetiapīna grupā bija robežās no 5,3%, lietojot 50 mg dienas devu, līdz 15,5%, lietojot 400 mg dienas devu (ar mazāku palielinājumu, lietojot 600 mg un 800 mg dienas devas), salīdzinot ar 3,7% placebo pacientu grupā.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošas darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanu, novēroja, ka litija preparāta un ilgstošas darbības kvetiapīna kombinācija biežāk izraisa nevēlamas blakusparādības (63 %, salīdzinot ar 48%, lietojot ilgstošas darbības kvetiapīnu kombinācijā ar placebo). Drošuma vērtēšanas rezultāti liecināja par biežākiem ekstrapiramidālo simptomu gadījumiem (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīti attiecīgi 16,8% un 6,6% pacientu), un vairumā gadījumu šie simptomi izpaudās kā trīce (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīta attiecīgi 15,6% un 4,9% pacientu). Ilgstošas darbības kvetiapīna un litija preparāta kombināciju saņēmušajā grupā biežāk nekā ilgstošas darbības kvetiapīna un placebo saņēmušajā grupā novēroja miegainību – attiecīgi 12,7% un 5,5% gadījumu. Turklāt salīdzinājumā ar placebo saņēmušo pacientu grupu lielākai litija preparātu saņēmušo pacientu procentuālajai daļai (attiecīgi 4,7% un 8,0% pacientu) terapijas beigās bija palielinājusies ķermeņa masa (par ≥ 7%).

Ilgākos recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 līdz 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizēja kvetiapīna vai placebo grupā. Pacientiem, kurus randomizēja kvetiapīna grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi cerebrovaskulāru nevēlamo blakusparādību sastopamība 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos placebo kontrolētos monoterapijas īstermiņa pētījumos pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l, neitrofilo leikocītu skaita izmaiņu līdz <1,5 x 10⁹/l vismaz vienā gadījumā sastopamība bija 1,9% ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 1,5% pacientiem, kuri lietoja placebo. Izmaiņu līdz >0,5-<1,0 x 10⁹/l sastopamība bija vienāda (0,2%) gan ar kvetiapīnu, gan placebo ārstētiem pacientiem. Visos klīniskajos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, aktīvi salīdzinošos) pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l), neitrofilo leikocītu skaita izmaiņu līdz <1,5 x 10⁹/l un līdz <0,5 x 10⁹/l vismaz vienā gadījumā sastopamība ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem bija attiecīgi 2,9% un 0,21%.

Kvetiapīna terapija bija saistīta ar no devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanos. TSH izmaiņu sastopamība bija 3,2% kvetiapīnam, salīdzinot ar 2,7% placebo. Šajos pētījumos atgriezenisku, iespējami klīniski nozīmīgu T3 vai T4 un TSH izmaiņu sastopamība bija maza, un šīs novērotās vairogdziedzera hormonu līmeņa izmaiņas nebija saistītas ar hipotireozes klīniskiem simptomiem.Visizteiktāk kopējā un brīvā T4 līmenis pazeminājās kvetiapīna terapijas pirmajās sešās nedēļās. Turpmākas ilgstošas ārstēšanas laikā tas nepazeminājās. Pārtraucot kvetiapīna terapiju, gandrīz 2/3 gadījumu ietekme uz kopējo un brīvo T 4 izzuda neatkarīgi no terapijas ilguma.

Katarakta/ lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, salīdzinot kvetiapīna (200-800 mg dienā) un risperidona (2-8 mg dienā) kataraktogēno ietekmi šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoafektīviem traucējumiem, pacientu ar palielinātu lēcas apduļķošanās pakāpi procentuālais īpatsvars kvetiapīna grupā (4%) nebija lielāks kā risperidona grupā (10%), saņemot terapiju vismaz 21 mēnesi.

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāti un drošumu pētīja 3 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284 pacienti no ASV, vecums 10–17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts uzmanības deficīta un hiperaktivitātes sindroms (UDHS). Papildus veica 6 nedēļas ilgu placebo kontrolētu pētījumu par šizofrēnijas ārstēšanu (n = 222 pacienti, vecums 13–17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kuriem nebija atbildes reakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400–600 mg dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot soli 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem Junga mānijas vērtējuma skalas (Young Mania Rating Scale - YMRS) kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija –5,21 ar 400 mg kvetiapīna dienā un –6,56 ar 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildes reakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna dienā, 58% ar 600 mg kvetiapīna dienā un 37% placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem Kopējās pozitīvo un negatīvo simptomu skalas (PANSS – Total Positive and Negative Symptom Scores) kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija -8,16 ar 400 mg kvetiapīna dienā un -9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildes reakcija, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildes reakcijas biežumu.

Trešajā īslaicīgajā, ar placebo kontrolētajā ilgstošas darbības kvetiapīna monoterapijas pētījumā ar bērniem un pusaudžiem (10–17 gadus veciem), kuriem bija bipolāra depresija, nekonstatēja efektivitāti.

Dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā nav pieejami.

Klīniskais drošums

Iepriekš aprakstītajos īslaicīgajos kvetiapīna pētījumos ar bērniem EPS sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 12,9% un 5,3% šizofrēnijas pētījumā, 3,6% un 1,1% bipolāras mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ķermeņa masas palielināšanās par ≥ 7% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumos bija attiecīgi 17% un 2,5%, un bipolārās depresijas pētījumā tā bija attiecīgi 13,7% un 6,8%. Pašnāvnieciskas uzvedības sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 1,4% un 1,3% šizofrēnijas pētījumā, 1,0% un 0% bipolārās mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Bipolārās depresijas pētījuma pagarinātajā novērojumu fāzē pēc terapijas beigām divi pacienti izdarīja vēl divus pašnāvības mēģinājumus, turklāt viens no šiem pacientiem pašnāvības mēģinājuma laikā bija lietojis kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā nemaskētā akūtas terapijas pētījuma pagarinājuma fāzē tika iegūti papildu drošuma dati par 380 pacientiem, kuri lietoja elastīgas kvetiapīna devas (400–800 mg dienā). Bērniem un pusaudžiem ziņoja par asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt bērniem un pusaudžiem biežāk nekā pieaugušiem pacientiem konstatēja ēstgribas pastiprināšanos, ekstrapiramidālus simptomus un prolaktīna līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Vērtējot ķermeņa masas palielināšanos un koriģējot to pēc normālas augšanas ilgākā laikā, kā klīniski nozīmīgu pārmaiņu rādītāju izmantoja ķermeņa masas indeksa (ĶMI) palielināšanos par vismaz 0,5 standartpunktiem, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju. Šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kas ar kvetiapīnu bija ārstēti vismaz 26 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Perorāli lietots kvetiapīns labi absorbējas. Augstākā ilgstošas darbības kvetiapīna un norkvetiapīna koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 6 stundas (T max) pēc ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanas. Līdzsvara koncentrācijas apstākļos augstākā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna) molārā koncentrācija atbilst 35% no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas.

Kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devām, kas nepārsniedz 800 mg vienreiz dienā. Lietojot ilgstošas darbības kvetiapīnu vienreiz dienā salīdzinājumā ar tūlītējas darbības kvetiapīna tādas pašas devas lietošanu divas reizes dienā, laukums zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) ir līdzvērtīgs, bet vielas augstākā koncentrācija plazmā (Cmax) līdzsvara koncentrācijas apstākļos ir par 13% zemāka. Salīdzinot ilgstošas darbības kvetiapīnu ar tūlītējas darbības kvetiapīnu, metabolīta norkvetiapīna AUC ir par 18% zemāks.

Pētījumā, kurā vērtēja pārtikas ietekmi uz kvetiapīna biopieejamību, konstatēts, ka ēdiens ar lielu tauku saturu izraisa statistiski nozīmīgu ilgstošas darbības kvetiapīna Cmax un AUC pieaugumu – attiecīgi par aptuveni 50% un 20%. Nevar izslēgt, ka ēdiens ar lielu tauku saturu uz šo zāļu formu rada vēl lielāku ietekmi. Savukārt viegli ēdieni kvetiapīna Cmax un AUC nozīmīgi neietekmē. Ilgstošas darbības kvetiapīnu ieteicams lietot vienreiz dienā atsevišķi no ēdienreizes.

Izkliede

Aptuveni 83% kvetiapīna saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pēc radioloģiski iezīmēta kvetiapīna lietošanas pamatsavienojums veido mazāk nekā 5% no nemainītu zāļu materiāla, kas konstatēts urīnā vai izkārnījumos.

In vitro pētījumos noskaidrots, ka CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nosaka citohroma P450 mediēto kvetiapīna metabolismu. Norkvetiapīna veidošanās un eliminācija galvenokārt ir saistīta ar CYP3A4.

In vitro konstatēts, ka kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī norkvetiapīns) vāji inhibē cilvēka citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitāti. In vitro apstākļos CYP inhibīciju novēro tikai tad, ja vielas koncentrācija aptuveni 5 – 50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam lietojot zāļu devas robežās no 300 līdz 800 mg dienā. Ievērojot minētos in vitro iegūtos rezultātus, ir maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ar citohromu P450 saistītu citu zāļu metabolisma nomākumu. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Tomēr īpašā mijiedarbības pētījumā psihotiskiem pacientiem pēc kvetiapīna lietošanas nenovēroja citohroma P450 aktivitātes paaugstināšanos.

Eliminācija

Kvetiapīna un norkvetiapīna eliminācijas pusperiodu ilgums ir attiecīgi aptuveni 7 un 12 stundas.

Aptuveni 73% no radioloģiski iezīmētās vielas izdalās ar urīnu un 21% ar izkārnījumiem, un mazāk nekā 5% no kopējās radioaktivitātes ir neizmainīts ar zālēm saistīts materiāls. Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā metabolīta norkvetiapīna, kas atrodas cilvēka plazmā, daudzums ir mazāks par 5%.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums

Vīriešiem un sievietēm kvetiapīna farmakokinētika neatšķiras.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem vidējais kvetiapīna klīrenss ir par aptuveni 30 – 50% mazāks par to, kāds novērots 18 – 65 gadus veciem pieaugušiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kad kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min/1,73 m2) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25%, bet individuālās klīrensu raksturojošo parametru vērtības ir veseliem indivīdiem novēroto vērtību robežās.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar zināmiem aknu darbības traucējumiem (stabilu alkohola cirozi) kvetiapīna vidējais plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25%. Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem sagaidāma paaugstināta tā koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica, izmantojot paraugus no 9 bērniem 10–12 gadu vecumā un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg tūlītējas iedarbības kvetiapīnu divreiz dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojuma kvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (10–17 gadu vecumā) līdzsvara fāzē kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, taču bērniem Cmax rādītāji bija pie pieaugušajiem novērotā diapazona augstākās robežas. Salīdzinot ar pieaugušajiem, bija augstākas aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un Cmax vērtības, attiecīgi par aptuveni 62% un 49% bērniem (10–12 gadu vecumā) un par 28% un 14% pusaudžiem (13–17 gadu vecumā).

Informācija par ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanu bērniem un pusaudžiem nav pieejama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja genotoksicitāti. Laboratorijas dzīvniekiem klīniski nozīmīgas iedarbības gadījumā novēroja šādas novirzes, kuras vēl nav pierādītas ilgtermiņa klīniskā izpētē:

žurkām novēroja pigmenta izgulsnēšanos vairogdziedzerī; makaka sugas mērkaķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju, plazmas T3 līmeņa pazemināšanos, pazeminātu hemoglobīna koncentrāciju un samazinātu balto un sarkano asinsķermenīšu skaitu; suņiem – lēcas saduļķošanos un kataraktu (skatīt 5.1. apakšpunktu „Katarakta/ lēcas apduļķošanās”).

Embriofetālās toksicitātes pētījumā ar trušiem tika novērots palielināts karpālā/tarsālā izliekuma rašanās biežums auglim. Šī parādība radās tad, ja bija acīmredzama ietekme uz mātīti, piemēram, samazināts ķermeņa masas pieaugums. Šī ietekme tika novērota gadījumos, kad zāļu kopējā ietekme uz mātīti bija līdzīga vai nedaudz pārsniedza ietekmi uz cilvēkiem maksimālās terapeitiskās devas lietošanas gadījumā. Šī novērojuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām novēroja nelielu tēviņu fertilitātes un pseidogrūsnības biežuma samazinājumu, palielinātu diestrus periodu, palielinātu prekoitālo intervālu un samazinātu grūsnības biežumu. Šīs izpausmes bija saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un nav tieši attiecināmas uz cilvēku, jo reprodukcijas hormonālā kontrole dažādiem dzīvniekiem atšķiras.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hipromeloze

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija citrāta dihidrāts – tikai 50 mg un 400 mg ilgstošās darbības tabletēs

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts – tikai 150 mg, 200 mg un 300 mg ilgstošās darbības tabletēs

Magnija stearāts

Tabletes apvalks 50 mg un 400 mg ilgstošās darbības tabletēm

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Tabletes apvalks 150 mg ilgstošās darbības tabletēm

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Tabletes apvalks 200 mg un 300 mg ilgstošās darbības tabletēm

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

50 mg ilgstošās darbības tabletes

2 gadi

150 mg, 200 mg, 300 mg un 400 mg ilgstošās darbības tabletes

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt orģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH/Al blisteris

Iepakojuma lielumi: 10, 30, 50, 60, 90 un 100 ilgstošās darbības tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

15-0318

14-0278

14-0279

14-0280

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 3. decembris (50 mg); 2014. gada 23. decembris (150 mg, 200 mg, 300 mg)

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 20-12-2018

PAGE