Kventiax

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Kventiax 25 mg apvalkotās tabletes

Kventiax 100 mg apvalkotās tabletes

Kventiax 200 mg apvalkotās tabletes

Kventiax 300 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg, 100 mg, 200 mg vai 300 mg kvetiapīna (quetiapinum) (kvetiapīna hemifumarāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

25 mg

100 mg

200 mg

300 mg

Laktoze

4,28 mg

17,10 mg

34,20 mg

51,30 mg

Nātrijs

< 23 mg

< 23 mg

< 23 mg

< 23 mg

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

25 mg tabletes ir gaiši sarkanas, apaļas apvalkotās tabletes ar slīpām malām.

100 mg tabletes ir dzelteni brūnas, apaļas apvalkotās tabletes.

200 mg tabletes ir baltas, apaļas apvalkotās tabletes.

300 mg tabletes ir baltas, kapsulas formas apvalkotās tabletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Kventiax indicēts:

šizofrēnijas ārstēšanai.

bipolāru traucējumu ārstēšanai:

vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu terapijai bipolāru traucējumu gadījumā,

smagu depresijas epizožu terapijai bipolāru traucējumu gadījumā,

mānijas vai depresijas epizožu recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kas pirms tam pakļāvās kvetiapīna terapijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Katrai indikācijai ir atšķirīga devu lietošanas shēma. Tāpēc jānodrošina, lai pacienti saņemtu skaidru informāciju par viņu traucējumam atbilstošo devu.

Pieaugušie

Šizofrēnijas ārstēšanai

Šizofrēnijas ārstēšanai Kventiax jālieto divas reizes dienā. Kopējā dienas deva pirmajās četrās terapijas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā).

Sākot ar 4. dienu un turpmāk deva jātitrē līdz parastajai efektīvajai dienas devai robežās no 300 līdz 450 mg. Atkarībā no pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un zāļu panesamības devu var pielāgot robežās no 150 mg līdz 750 mg dienā.

Vidēji smagas līdz smagas mānijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā

Ar bipolāriem afektīviem traucējumiem saistītu mānijas epizožu ārstēšanai Kventiax jālieto divas reizes dienā. Kopējā diennakts deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 100 mg (1. dienā), 200 mg (2. dienā), 300 mg (3. dienā) un 400 mg (4. dienā).

Turpmāka devas pielāgošana līdz 800 mg dienā veicama līdz 6. dienai, paaugstinot devu par ne vairāk kā 200 mg dienā. Devu var pielāgot atkarībā no pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un zāļu panesamības robežās no 200 mg līdz 800 mg dienā. Parastā efektīvā deva ir robežās no 400 līdz 800 mg dienā.

Smagu depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā

Kventiax jālieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas. Kopējās dienas devas pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskos pētījumos nav konstatēta papildus labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā.

Ja ir aizdomas par toleranci, klīniskajos pētījumos konstatēts, ka atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimāli 200 mg.

Bipolāru traucējumu recidīvu profilaksei

Māniju, depresijas un jaukta tipa lēkmju recidīvu profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju akūtu bipolāru traucējumu gadījumā, tā ir jāturpina, lietojot to pašu devu. Devu var pielāgot, atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesības, robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā, ieņemot divās dalītās devās.

Uzturošai terapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Gados vecāki cilvēki

Līdzīgi kā citi antipsihotiskie līdzekļi, Kventiax gados vecākiem pacientiem jālieto piesardzīgi, īpaši sākotnējā devas titrēšanas periodā.

Atkarībā no katra pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devas titrēšanas posms var būt ilgāks un dienas deva var būt mazāka nekā jaunākiem pacientiem. Vidēji plazmas klīrenss gados vecākiem pacientiem ir par 30 - 50% mazāks nekā jaunākiem pacientiem.

Pacientiem ar depresijas epizodēm virs 65 gadu vecuma efektivitāte un drošums bipolāro traucējumu gadījumā nav izvērtēti.

Pediatriskā populācija

Kventiax nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamā informācija no placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem, ir atspoguļota 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Kvetiapīns lielā mērā tiek metabolizēts aknās. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot Kventiax pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, īpaši sākotnējā titrēšanas periodā.

Sākotnējā deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir 25 mg dienā. Deva jāpalielina katru dienu par 25 - 50 mg dienā, līdz efektīvai devai atkarībā no pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības.

Lietošanas veids

Kventiax drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizes.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar citohroma P450 3A4 inhibitoriem, piemēram, HIV proteāzes inhibitoriem, azola atvasinājumu pretsēnīšu līdzekļiem, eritromicīnu, klaritromicīnu un nefazodonu, ir kontrindicēta (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā Kventiax ir vairākas indikācijas, drošuma īpašības jāvērtē atkarībā no konkrētā pacienta diagnozes un ordinētās devas.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīnu nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu ir pierādīts, ka papildus zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), noteiktas blakusparādības (palielināta ēstgriba, paaugstināta prolaktīna koncentrācija serumā, vemšana, rinīts un sinkope) rodas biežāk nekā pieaugušajiem, kā arī var atšķirties to (ekstrapiramidālo simptomu un aizkaitināmības) uz bērniem un pusaudžiem, turklāt šajā vecuma grupā reģistrēta viena blakusparādība, kas iepriekš pētījumos ar pieaugušajiem nebija novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem novēroja arī vairogdziedzera funkcijas izmaiņas.

Turklāt nav novērtēts, kā ārstēšana ar kvetiapīnu vairāk nekā 26 nedēļu garumā ilgtermiņā ietekmē augšanu un nobriešanu. Nav zināma ilgtermiņa ietekme uz kognitīvo un sociālo iemaņu attīstību.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās bērni un pusaudži, pacientiem, kuriem ar kvetiapīnu ārstēja šizofrēniju, bipolāru māniju un bipolāru depresiju, biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem novēroja ekstrapiramidālos simptomus (EPS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas vai klīnisks paasinājums

Depresija bipolāro traucējumu gadījumā ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvniecisku domu, pašsavainošanās un pašnāvības (ar pašnāvību saistītu gadījumu) risku. Šis risks pastāv, līdz iestājas būtiska remisija. Tā kā uzlabojums var neiestāties pirmajās pāris ārstēšanās nedēļās vai ilgāk, pacienti rūpīgi jānovēro, līdz iestājas uzlabojums. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka pašnāvības risks var palielināties atveseļošanās agrīnajā stadijā.

Turklāt ārstiem jāņem vērā iespējamais pašnāvības mēģinājumu risks pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas, kas var būt nepieciešama ar ārstējamo slimību saistīto riska faktoru dēļ. Ar palielinātu pašnāvības mēģinājumu risku var būt saistīti arī citi garīgie traucējumi, kuru ārstēšanai ordinēts kvetiapīns. Turklāt šie stāvokļi iespējami vienlaikus ar smagu depresiju. Tādēļ tie paši piesardzības pasākumi, kas jāveic, ārstējot pacientus ar smagu depresiju, nepieciešami, arī ārstējot pacientus ar citām garīgajām slimībām.

Ir zināms, ka pacienti, kam anamnēzē ir pašnāvības mēģinājumi, kā arī pacienti ar intensīvām domām par pašnāvību pirms tam, kad sākta ārstēšana, ir pakļauti lielākam domu par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumu riskam, tādēļ ārstēšanas laikā viņi rūpīgi jānovēro. Veicot meta-analīzi rezultātiem, kas iegūti ar placebo kontrolētos klīniskos antidepresantu pētījumos, kuros piedalījās pieauguši pacienti ar garīgiem traucējumiem, ir konstatēts, ka pacientiem līdz 25 gadu vecumam antidepresantu lietošanas laikā ir lielāks pašnāvības mēģinājumu risks, nekā lietojot placebo.

Šo zāļu lietošanas laikā pacienti rūpīgi jāuzrauga (tas īpaši attiecas uz pacientiem ar lielu risku, agrīnajām terapijas stadijām un laiku pēc devas maiņas). Pacienti (un viņu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību ievērot jebkādu klīniskā stāvokļa pasliktināšanos, pašnāvības mēģinājumus vai domas par pašnāvību un neparastas uzvedības pārmaiņas, kā arī nepieciešamību minēto simptomu gadījumos nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību.

Īslaicīgos, ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar smagām depresijas epizodēm bipolāro traucējumu gadījumā ar kvetiapīnu ārstētiem jauniem pieaugušiem pacientiem (par 25 gadiem jaunāki) novēroja paaugstinātu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 3,0% pret 0%). Retrospektīvs populācijas pētījums par kvetiapīna lietošanu tādu pacientu ārstēšanai, kuriem ir smaga depresija, liecināja par palielinātu paškaitnieciskas uzvedības un pašnāvības risku 25-64 gadus veciem pacientiem bez paškaitnieciskas uzvedības anamnēzē, lietojot kvetiapīnu kopā ar citiem antidepresantiem.

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novēroto pacientu metabolā profila pasliktināšanās risku, tai skaitā ķermeņa masas, asins glikozes (skatīt „Hiperglikēmija”) un lipīdu izmaiņas, terapijas sākšanas laikā jāizvērtē pacientu metaboliskie raksturlielumi un to izmaiņas regulāri jākontrolē visā terapijas laikā. Šo raksturlielumu pasliktināšanās jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)

Ekstrapiramidālie simptomi

Placebo kontrolētos pētījumos smagu depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā kvetiapīna grupas pieaugušiem pacientiem EPS sastopamība bija biežāka nekā placebo grupas pacientiem (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana ir bijusi saistīta ar akatīzijas attīstību, kas raksturīga ar subjektīvi nepatīkamu vai stresu izraisošu nemieru un tieksmi kustēties, kam bieži pievienojas nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt. Šīs parādības visvairāk ir iespējamas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientiem, kam attīstās minētie simptomi, devas palielināšana var būt kaitīga.

Tardīvā diskinēzija

Ja parādās tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver kvetiapīna devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Pēc terapijas pārtraukšanas tardīvās diskinēzijas simptomi var pastiprināties vai pat rasties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis

Kvetiapīna terapija var būt saistīta ar miegainību un līdzīgiem simptomiem, piem., sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar bipolāro depresiju tā parasti iestājās terapijas pirmo trīs dienu laikā un pārsvarā bija viegla vai mērena. Pacienti, kuri izjūt stipru miegainību, jānovēro biežāk vismaz 2 nedēļas kopš miegainības parādīšanās vai, līdz simptomi uzlabojas. Jāapsver arī terapijas pārtraukšana.

Ortostatiskā hipotensija

Kvetiapīna terapija ir bijusi saistīta ar ortostatisku hipotensiju un tās izraisītiem reiboņiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas, tāpat kā miegainība, parasti sākas pirmajā devas titrēšanas periodā. Minētais var palielināt nejaušu traumu (kritienu) biežumu, īpaši gados vecāku pacientu populācijā. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, kamēr viņiem nav zināma šo zāļu iespējamā iedarbība.

Jāievēro piesardzība, lietojot kvetiapīnu pacientiem ar sirds-asinsvadu sistēmas slimībām, cerebrovaskulārām slimībām un citiem stāvokļiem, kas var veicināt hipotensijas rašanos. Ja rodas ortostatiskā hipotensija, jāapsver devas samazināšana vai daudz pakāpeniskāka titrēšana, īpaši pacientiem ar sirds un asinsvadu sistēmas slimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots par miega apnojas sindromu pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālās nervu sistēmas depresantiem un kuriem ir bijusi vai patreiz ir miega apnojas risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu svaru vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto ar piesardzību.

Krampji

Kontrolētos klīniskos pētījumos netika konstatēta atšķirība krampju biežumā starp pacientiem, kuri saņēma kvetiapīnu vai placebo. Dati par krampju biežumu pacientiem, kam anamnēzē ir ar krampjiem raksturīgi traucējumi, nav pieejami. Līdzīgi kā ar citiem antipsihotiskiem līdzekļiem, jāievēro piesardzība, nozīmējot to pacientiem ar krampjiem anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neiroleptiskais ļaundabīgais sindroms

Neiroleptiskais ļaundabīgais sindroms ir saistīts ar antipsihotisko līdzekļu, arī kvetiapīna, lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskās izpausmes ietver hipertermiju, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, muskuļu rigiditāti, autonomās nervu sistēmas nestabilitāti un paaugstinātu kreatīnfosfokināzes līmeni asinīs.

Šādos gadījumos kvetiapīna lietošana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Klīniskajos pētījumos tika ziņots par smagu neitropēniju (neitrofilu skaits <0,5X109/l). Lielākajā daļā gadījumu smaga neitropēnija parādījās dažu mēnešu laikā, uzsākot terapiju ar kvetiapīnu. Nav saistības ar devu. Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka daži gadījumi bija letāli. Iespējamie neitropēnijas riska faktori ir iepriekš zems balto asinsķermenīšu daudzums un medikamentu izraisīta neitropēnija anamnēzē. Tomēr zināmi daži pacienti bez iepriekšējiem riska faktoriem. Kvetiapīns jāpārtrauc lietot pacientiem ar neitrofilu skaitu <1.0x109/l. Pacientiem jānovēro infekcijas pazīmes un simptomi un jāseko neitrofilu skaitam (līdz tas pārsniedz 1,5x109/l). (Skatīt 5.1. apakšpunktu).

Neitropēnijas iespēja jāapsver pacientiem, kuriem radusies infekcija vai drudzis, sevišķi tad, ja nav acīmredzamu to riska faktoru, un jāveic klīniski atbilstoša šo pacientu aprūpe.

Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam, ja jebkurā Kventiax lietošanas brīdī viņiem rodas izpausmes/simptomi, kas atbilst agranulocitozes vai infekcijas klīniskai ainai (piemēram, drudzis, vājums, letarģija vai rīkles sāpes). Šādiem pacientiem jānosaka leikocītu un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits, īpaši tad, ja nav šādu slimību riska faktoru.

Antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam- norkvetiapīnam piemīt vidēji stipra līdz stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku efektu, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devās, lietojot ar citām antiholīnerģisku efektu izraisošām zālēm, vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem, kas saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) efektu. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai diagnozēm slimības vēsturē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaurleņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbības

Skatīt arī 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna un spēcīgu aknu enzīmu inducētāju, tādu kā karbamazepīns un fenitoīns, vienlaicīga lietošana var ievērojami samazināt kvetiapīna koncentrāciju plazmā, kas var ietekmēt ārstēšanas ar kvetiapīnu efektivitāti.

Nozīmēt Kventiax pacientiem, kuri saņem aknu enzīmus inducējošus medikamentus, var tikai pēc tam, kad ir izvērtēts iespējamais ieguvums no Kventiax lietošanas attiecībā pret risku, kas saistīts ar aknu enzīmu inducētāju lietošanas pārtraukšanu. Ir svarīgi jebkuras pārmaiņas aknu enzīmu inducētāju lietošanā veikt pakāpeniski. Ja nepieciešams, aknu enzīmu inducētāji jāaizvieto ar neinducējošiem līdzekļiem (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu, ziņots par ķermeņa masas palielināšanos, tāpēc šie pacienti jāuzrauga un klīniski atbilstoši jāārstē saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Reti ziņots par hiperglikēmiju un/vai cukura diabēta rašanos vai pasliktināšanos, reizēm ar ketoacidozi vai komu, bijuši arī daži letāli gadījumi (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekšēju ķermeņa masas palielināšanos, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams veikt klīnisko uzraudzību atbilstoši antipsihotisko līdzekļu vadlīnijām. Pacienti, kuri tiek ārstēti ar kādu antipsihotisko līdzekli, arī kvetiapīnu, jānovēro, vai tiem neparādās hiperglikēmijas simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacienti ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jānovēro, lai konstatētu, vai nepasliktinās glikozes līmeņa kontrole. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu novērota triglicerīdu un holesterīna rādītāju palielināšanās un ABL-holesterīna samazināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu izmaiņas ārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai.

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskos pētījumos un, lietojot saskaņā ar zāļu aprakstu, nav novērots, ka kvetiapīns pastāvīgi pagarinātu absolūtos QT intervālus. Pēcreģistrācijas pieredzē ziņots par QT intervāla pagarināšanos pie kvetiapīna terapeitiskās devas (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pārdozēšanas (skatīt 4.9. apakšpunktu). Līdzīgi kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus, jāievēro piesardzība, nozīmējot kventiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, kā arī pacientiem, kuru ģimenes anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās. Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu ordinē kopā ar zālēm, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu, vai neiroleptiķiem. Šī piesardzība ir īpaši svarīga, nozīmējot kvetiapīnu gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar iedzimtu QT intervāla pagarinājuma sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par kardiomiopātijas un miokardīta rašanos, taču cēloniska saistība ar kvetiapīna lietošanu nav pierādīta. Pacientiem, kuriem ir radusies iespējama kardiomiopātija vai miokardīts, kvetiapīna terapija jāizvērtē atkārtoti.

Lietošanas pārtraukšana

Pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas ir aprakstīti akūti abstinences simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un uzbudināmība. Tādēļ ieteicams pārtraukt lietošanu pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ar demenci saistīta psihoze gados vecākiem cilvēkiem

Kvetiapīns nav apstiprināts ar demenci saistītas psihozes ārstēšanai.

Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos ir novērots, ka, lietojot dažus atipiskos antipsihotiskos līdzekļus, pacientiem ar demenci 3 reizes palielinājās cerebrovaskulāro nevēlamo blakusparādību risks. Šīs riska palielināšanās mehānisms nav zināms. Nevar izslēgt riska palielināšanos, lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus un citās pacientu populācijās. Pacientiem ar insulta riska faktoriem kvetiapīns jālieto, ievērojot piesardzību.

Atipisko antipsihotiķu metaanalīzē konstatēts, ka ar demenci saistītas psihozes gadījumā gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts nāves risks, salīdzinot ar placebo.

Divos 10 nedēļu ilgos, placebo kontrolētos kvetiapīna pētījumos tajā pašā pacientu populācijā (n=710; vidējais vecums: 83 gadi; diapazons: 56 - 99 gadi) mirstības sastopamība ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem bija 5,5% salīdzinot ar 3,2% placebo grupā. Pacienti šajos pētījumos bija miruši dažādu iemeslu dēļ, kas sakrita ar paredzamajiem iemesliem šajā populācijā.

Gados vecāki pacienti ar Parkinsona slimību (PS)/parkinsonismu

Retrospektīvs populācijas pētījums par kvetiapīna lietošanu tādu pacientu ārstēšanai, kuriem ir smaga depresija, liecināja par palielinātu nāves risku kvetiapīna lietošanas laikā > 65 gadus veciem pacientiem. Šādu saistību nenovēroja, ja no analīzes izslēdza pacientus ar PS. Parakstot kvetiapīnu gados vecākiem pacientiem ar PS, jāievēro piesardzība.

Disfāgija

Ir ziņots par disfāgijas (skatīt 4.8. apakšpunktu) gadījumiem, lietojot kvetiapīnu. Pacientiem ar aspirācijas pneimonijas risku kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Aizcietējums un zarnu obstrukcija

Aizcietējums ir zarnu obstrukcijas riska faktors. Kvetiapīna lietošanas laikā ziņots par aizcietējuma un zarnu obstrukcijas rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai skaitā ir saņemti ziņojumi par letālu galarezultātu pacientiem ar lielāku zarnu obstrukcijas risku, tai skaitā tiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto vairākas zarnu kustīgumu samazinošas zāles un/vai var neziņot par aizcietējuma simptomiem. Pacientiem, kuriem radusies zarnu obstrukcija/ileuss, jānodrošina stingra novērošana un neatliekama aprūpe.

Venoza trombembolija (VTE)

Saistībā ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu saņemti ziņojumi par venozas trombembolijas (VTE) gadījumiem. Pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži mēdz būt iegūtie VTE riska faktori. Tāpēc pirms ārstēšanas sākšanas ar kvetiapīnu un tās laikā jānosaka visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiski pasākumi.

Pankreatīts

Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas laikā ir aprakstīts pankreatīts. Pēcreģistrācijas laikā saņemtajos ziņojumos ir minēti daudzi pacienti ar faktoriem, par ko zināms, ka tie ir saistīti ar pankreatītu, kaut ne visos gadījumos bija šie riska faktori. Šādi faktori ir, piemēram, paaugstināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu) žultsakmeņi un alkoholisko dzērienu lietošana.

Cita informācija

Ir ierobežoti dati par kvetiapīna kombinētu lietošanu ar divalproeksu vai litiju vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā, tomēr kombinētā terapija bija labi panesama (skatīt arī 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Dati uzrādīja papildus labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā.

Nepareiza vai ļaunprātīga zāļu lietošana

Ziņots par nepareizas un ļaunprātīgas zāļu lietošanas gadījumiem. Jāievēro piesardzība, kvetiapīnu parakstot pacientiem ar pārmērīgas alkohola vai ļaunprātīgas zāļu lietošanas pieredzi.

Laktoze

Šīs zāles satur laktozi. Tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir "nātriju nesaturošas".

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā kvetiapīns galvenokārt ietekmē centrālo nervu sistēmu, kvetiapīns jālieto piesardzīgi kombinācijā ar citiem centrālas darbības mehānisma līdzekļiem un alkoholu.

Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus, kuri vienlaicīgi saņem terapiju ar citām zālēm, kurām piemīt antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroms P450 (CYP) 3A4 ir galvenais enzīms, kas primāri atbildīgs par kvetiapīna metabolismu ar citohroma P450 starpniecību. Mijiedarbības pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga kvetiapīna (deva 25 mg) un ketokonazola (CYP3A4 inhibitora) lietošana 5 - 8 reizes palielināja kvetiapīna AUC. Tādēļ kvetiapīna vienlaikus lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem ir kontrindicēta. Neiesaka arī lietot kvetiapīnu kopā ar greipfrūtu sulu.

Farmakokinētikas atkārtotu devu pētījumā tika novērots, ka karbamazepīna (zināms aknu enzīmu inducētājs) lietošana kvetiapīna terapijas laikā nozīmīgi palielināja kvetiapīna klīrensu. Šis klīrensa pieaugums pavājināja kvetiapīna sistēmisko iedarbību (nosakot to pēc AUC) vidēji līdz 13%, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai kvetiapīnu, lai gan dažiem pacientiem novēroja lielāku ietekmi. Kvetiapīna un fenitoīna (cits mikrosomālo enzīmu inducētājs) vienlaicīga lietošana izraisīja kvetiapīna klīrensa palielināšanos par aptuveni 450%. Nozīmēt Kventiax pacientiem, kuri saņem aknu enzīmus inducējošus līdzekļus, var tikai pēc tam, kad ir izvērtēts iespējamais ieguvums no Kventiax lietošanas attiecībā pret risku, kas saistīts ar aknu enzīmu inducētāju lietošanas pārtraukšanu. Ir svarīgi jebkuras pārmaiņas aknu enzīmu inducētāju lietošanā veikt pakāpeniski. Ja nepieciešams, aknu enzīmu inducētāji jāaizvieto ar neinducējošiem līdzekļiem (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kvetiapīna farmakokinētika netika nozīmīgi ietekmēta, lietojot to vienlaikus ar antidepresantiem - imipramīnu (kas ir zināms CYP 2D6 inhibitors) vai fluoksetīnu (zināms CYP 3A4 un CYP 2D6 inhibitors).

Kvetiapīna farmakokinētika netika nozīmīgi ietekmēta, lietojot to vienlaikus ar antipsihotiskiem līdzekļiem - risperidonu vai haloperidolu. Tomēr kvetiapīna un tioridazīna vienlaicīga lietošana palielināja kvetiapīna klīrensu vidēji par 70%.

Lietojot vienlaicīgi ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika netika ietekmēta.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna lietošanu, grupā, kas saņēma arī litija preparātu, ekstrapiramidālu simptomu (īpaši trīces), miegainības un ķermeņa masas palielināšanās sastopamība bija lielāka nekā grupā, kas saņēma arī placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi nātrija valproātu un kvetiapīnu, to farmakokinētika klīniski nozīmīgā apjomā nemainījās. Retrospektīvā pētījumā bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abus, kombinācijas grupā leikopēnija un neitopēnija bija biežāk nekā monoterapijas grupās.

Oficiāli mijiedarbības pētījumi ar bieži lietotajiem kardiovaskulārajiem līdzekļiem nav veikti.

Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu lieto vienlaicīgi ar preparātiem, par kuriem zināms, ka tie izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai pagarina QT intervālu.

Pacientiem, kas lietojuši kvetiapīnu, ir aprakstīti pseidopozitīvi rezultāti, ar enzimātiskām imunoloģiskām metodēm nosakot metadona un triciklisko antidepresantu klātbūtni. Apšaubāmus, ar imunoloģiskām analīzēm iegūtus skrīninga rezultātus ieteicams apstiprināt ar piemērotām hromatogrāfiskām metodēm.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmais trimestris

Ir pieejams ierobežots daudzums publicētu datu (t.i. 300-1000 grūtniecību) par kvetiapīna ietekmei pakļautas grūtniecības gadījumiem, tai skaitā atsevišķi ziņojumi un daži novērojuma pētījumi, kas norāda uz palielinātu jaunveidojumu veidošanās risku. Tomēr ņemot vērā pieejamos datus, viennozīmīgus secinājumus nevar izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Kventiax grūtniecības laikā lietojams tikai gadījumos, kad ieguvums pārsniedz iespējamos riskus.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kas grūtniecības trešajā trimestrī bijuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tostarp kvetiapīnu) iedarbībai, pēc piedzimšanas ir lielāks nevēlamu blakusparādību, tostarp dažādas smaguma pakāpes un ilguma ekstrapiramidālu un/vai atcelšanas simptomu, risks. Ir aprakstīts uzbudinājums, hipertonija, hipotonija, trīce, miegainība, elpošanas traucējumi vai zīšanas traucējumi. Tādēļ šādi jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz publicētos ziņojumos pieejamiem ļoti ierobežotajiem datiem par kvetiapīna izdalīšanos pienā, izdalīšanās pēc tā lietošanas terapeitiskās devās nav pastāvīga. Tā kā nav pārliecinošu datu, jāpieņem lēmums par barošanas ar krūti pārtraukšanu vai Kventiax lietošanas pārtraukšanu, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav vērtēta. Žurkām novērotas izpausmes, kas saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni, taču šie novērojumi nav tieši attiecināmi uz cilvēku (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Kvetiapīns galvenokārt ietekmē centrālo nervu sistēmu, tādēļ tas var ietekmēt darbības, kuru veikšanai nepieciešama modrība. Tādēļ pacientiem jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, līdz nav zināma viņu individuālā jutība pret šīm zālēm.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (NBP) kvetiapīna lietošanas laikā (10%) ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sausums mutē, abstinences (zāļu lietošanas pārtraukšanas) simptomi, paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā, paaugstināts kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmenis, pazemināts ABL holesterīna līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un ekstrapiramidāli simptomi.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Blakusparādību sastopamība, lietojot kvetiapīnu, norādīta tabulā (1. tabula)atbilstoši Starptautisko medicīnisko zinātņu organizācijas padomes (CIOMS III darba grupa; 1995) ieteiktam formātam.

1. tabula. Ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas šādās biežuma grupās: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 < 1/10), retāk (≥ 1/1000 < 1/100), reti (≥ 1/10 000 < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmas klase

Nevēlamās blakusparādības

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

samazināts hemoglobīna daudzums ²²

Bieži:

leikopēnija ^1,28, samazināts neirtrofīlo skaits, palielināts eozinofīlo skaits ²⁷

Retāk:

trombocitopēnija, anēmija, samazināts trombocītu skaits¹³, neitropēnija¹

Reti:

agranulocitoze ²⁶

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

paaugstināta jutība (ieskaitot alerģiskas ādas reakcijas)

Ļoti reti:

anafilaktiskas reakcijas ⁵

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži:

hiperprolaktinēmija ¹⁵, samazināts kopējais T₄, samazinātrs brīvais T₄ ²⁴, samazināts kopējais T₃ ²⁴, paaugstināts TSH²⁴

Retāk:

samazināts brīvais T₃ ²⁴, hipotiroīdisms ²¹

Ļoti reti:

neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts seruma triglicerīdu līmenis ^10,30, paaugstināts kopējais holesterīns (pārsvarā ABL holesterīns)^11,30, samazināts ZBL holesterīns ^17,30, svara pieaugums ^8,30

Bieži:

pastiprināta apetīte, glikozes līmeņa pieaugums asinīs līdz hiperglikēmijas līmenim ^6,30

Retāk:

hiponatriēmija ¹⁹, diabetes mellitus ^1,5, iepriekš esoša cukura diabēta saasināšanās

Reti:

metabolais sindroms ²⁹

Psihiskie traucējumi

Bieži:

patoloģiski sapņi un nakts murgi, domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi²⁰

Reti:

mēnessērdzība un līdzīgas reakcijas, piemēram, runāšana miegā un ar miegainību saistīti ēšanas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

reibonis ^4,16, galvassāpes, miegainība ^2,16, ekstrapirimidāli simptomi ^1,21

Bieži:

disartrija

Retāk:

krampji ¹, nemierīgo kāju sindroms, tardīvā diskinēzija ^1,5, sinkope ^{4, 16}

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

tahikardija ⁴, sirdsklauves ²³

Retāk:

QT pagarināšanās ^1,12,18, bradikardija³²

Acu bojājumi

Bieži:

neskaidra redze

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

ortostatiskā hipotensija ^4,16

Reti:

venoza trombembolija¹

Nav zināms:

insults ³³

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

aizdusa ²³

Retāk

rinīts

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

sausa mute

Bieži:

dispepsija, aizcietējums, vemšana ²⁵

Retāk:

disfāgija ⁷

Reti:

pankreatīts, zarnu obstrukcija/Ileus

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

seruma transamināžu (ALAT) pieaugums ³, paaugstināts gamma-GT līmenis ³

Retāk

paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis serumā ³

Reti:

dzelte⁵, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti:

angioedēma⁵, Stīvensa- Džonsona sindroms ⁵

Nav zināms:

toksiskā epidermas nekrolīze, daudzformu eritēma, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)

Skeleta-muskuļu, saistaudu sistēmas un kaulu bojājumi

Ļoti reti:

rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

urīna aizture

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Nav zināms:

zāļu atcelšanas sindroms jaundzimušajam ³¹

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

seksuāla disfunkcija

Reti:

priāpisms, galaktoreja, krūšu pietūkums, menstruāciju traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

atcelšanas (lietošanas pārtraukšanas) simptomi ^1,9

Bieži:

viegla astēnija, perifēra tūska, aizkaitināmība, drudzis

Reti:

ļaundabīgs neiroleptisks sindroms ¹, hipotermija.

Izmeklējumi

Reti:

paaugstināta kreatīna fosfokināzes koncentrācija asinīs ¹⁴

1. Skatīt 4.4. apakšpunktu

2. Var parādīties miegainība, parasti pirmajās divās ārstēšanas nedēļās, kas parasti izzūd, turpinot kvetiapīna terapiju.

3. Dažiem pacientiem, kuri saņēma kvetiapīnu, novēroja asimptomātisku seruma transamināžu (AlAT, AsAT) vai gamma GT līmeņa paaugstināšanos (no normāla uz > 3x jebkurā laikā). Šī paaugstināšanās parasti izzuda, turpinot kvetiapīna terapiju.

4. Līdzīgi kā citi antipsihotiskie līdzekļi ar alfa 1 adrenerģiskos receptorus bloķējošu ietekmi, kvetiapīns var bieži izraisīt ortostatisko hipotensiju, kas saistīta ar reiboni, tahikardiju un, dažiem pacientiem, ģīboni, īpaši sākotnējā devas titrēšanas posmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5. Šo NBP sastopamību pamato tikai pēcreģistrācijas perioda dati.

6. Vismaz vienā gadījumā cukura līmenis >126 mg/dl (> 7.0 mmol/l) tukšā dūšā vai pēc ēšanas cukura līmenis >200 mg/dl (> 11.1 mmol/l).

7. Disfāgijas biežuma palielināšanās, lietojot kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, bija novērota tikai klīniskos pētījumos bipolāras depresijas gadījumā.

8. Ņemot vērā ķermeņa masas pieaugumu par >7%, salīdzinot ar sākotnējo. Pārsvarā novērojams terapijas pirmajās nedēļās.

9. Šādi atcelšanas simptomi novēroti visbiežāk akūtos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros izvērtēja terapijas pārtraukšanas simptomus: bezmiegs, slikta dūša, galvas sāpes, caureja, vemšana, reibonis, uzbudināmība. Šo reakciju biežums ievērojami samazinājās 1 nedēļu pēc pārtraukšanas.

10. Triglicerīdi ≥200mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē.

11. Holesterīns ≥240mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē. Ļoti bieži novērota ZBL-holesterīna palielināšanās par ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L). Vidējās izmaiņas pacientiem, kuriem bija šī palielināšanās, bija 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L) kvetiapīna grupā un 42,1 mg/dL (≥1,08 mmol/L) placebo grupā.

12. Skatīt tekstu zemāk.

13. Trombocītu skaits ≤100 x 10⁹/l vismaz vienā pārbaudē.

14. Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem klīniskajos pētījumos par paaugstinātu kreatīna fosfokināzes līmeni asinīs, kas nebija saistīts ar ļaundabīgu neiroleptisko sindromu.

15. Prolaktīna līmeņi (pacienti>18 gadiem): >20 μg/L (>869.56 pmol/L) vīriešiem; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) sievietēm jebkurā laikā.

16. Var izraisīt kritienu.

17. ABL-holesterīns: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) vīriešiem; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) sievietēm jebkurā laikā.

18. Pacientu daudzums, kuriem ir QTc novirze no <450 msek. līdz ≥ 450 msek. ar vairāk kā ≥ 30 msek. pieaugumu. Ar placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējā pacientu skaita izmaiņa, kuriem ir klīniski nozīmīga novirze, ir līdzīga kvetiapīna un placebo grupās.

19. Maiņa >132 mmoll/L uz ≤132 mmol/L.

20. Aprakstīts, ka kvetiapīna lietošanas laikā vai drīz pēc tās beigām pacientiem ir bijušas domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

21. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

22. Visos klīniskajos pētījumos, tostarp to nemaskētajās pagarinājuma fāzēs, 11% ar kvetiapīnu ārstēto pacientu vismaz vienu reizi bija pazemināta hemoglobīna koncentrācija [≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) vīriešiem un ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) sievietēm]. Šiem pacientiem hemoglobīna koncentrācija jebkurā laikā pazeminājās vidēji par ne vairāk kā 1,50 g/dl.

23. Bieži aprakstīta pacientiem ar tahikardiju, reiboni, ortostatisku hipotensiju un/vai vienlaicīgu sirds/elpošanas sistēmas slimību.

24. Pamatojoties uz novirzēm no normālajām sākotnējām vērtībām līdz iespējami klīniski nozīmīgām vērtībām jebkurā laikā pēc visu klīnisko pētījumu sākuma. Kopējā T 4, brīvā T 4, kopējā T 3 un brīvā T 3 izmaiņas definētas kā <0,8 x LLN (pmol/l) un TSH izmaiņas ir > 5 mSV/l jebkurā laikā.

25. Pamatojoties uz biežākiem vemšanas gadījumiem gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.).

26. Neitrofilo leikocītu skaita izmaiņa no sākotnēji ≥1,5 x 109/l līdz <0,5 x 109/l jebkurā brīdī terapijas laikā.

27. Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējās normas līdz potenciāli klīniski nozīmīgam rādītājam jebkurā laikā pēc pētījuma sākuma visos klīniskajos pētījumos. Eozinofilu skaita novirzes definētas kā > 1 x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

28. Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējās normas līdz potenciāli klīniski nozīmīgam rādītājam jebkurā laikā pēc sākotnējā visos klīniskajos pētījumos. leikocītu skaita izmaiņas definē kā ≥3x 10⁹ šūnas/L jebkurā laikā.

29. Pamatojoties uz visu kvetiapīna klīnisko pētījumu laikā aprakstītajiem metabolā sindroma kā blakusparādības gadījumiem.

30. Klīnisko pētījumu laikā dažiem pacientiem aprakstītas negatīvas vairāk nekā viena metabolismu raksturojošā faktora (ķermeņa masas, glikozes koncentrācijas asinīs vai lipīdu līmeņa) pārmaiņas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

31. Skatīt 4.6. apakšpunktu.

32. Var rasties, uzsākot ārstēšanos, vai ārstēšanas sākumā un var tikt saistīts ar hipotensiju un/vai sinkopi. Biežums balstīts uz bradikardijas un saistīto notikumu blakusparādību ziņojumiem visos kvetiapīna klīniskajos pētījumos.

33. Pamatojoties uz vienu retrospektīvu nerandomizētu epidemioloģisku pētījumu.

Neiroleptisko līdzekļu lietošanas laikā ir aprakstīta QT intervāla pagarināšanās, sirds kambaru aritmija, pēkšņa, neizskaidrota iemesla izraisīta nāve, sirdsdarbības apstāšanās un Torsades de pointes.

Pediatriskā populācija

Jāievēro, ka bērniem un pusaudžiem ir iespējamas tās pašas iepriekš minētās NBP, kas ir aprakstītas pieaugušajiem. Turpmāk tabulā ir apkopotas NBP, kuras 10 - 17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem novēro biežāk nekā pieaugušo populācijā vai NBP, kuras pieaugušo populācijā nav konstatētas.

2. tabula. Bērniem un pusaudžiem ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP, kas radušās biežāk nekā pieaugušajiem vai nav novērotas pieaugušo populācijā

Nevēlamās blakusparādības pēc to biežuma ir iedalītas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži ≥ 1/100

līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10 000).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

prolaktīna koncentrācijas palielināšanās ¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

pastiprināta apetīte

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

ekstrapiramidāli simptomi ³

Bieži

sinkope

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asinsspiediena paaugstināšanās ²

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

vemšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

aizkaitināmība⁴

1. Prolaktīna koncentrācija pacientiem līdz 18 gadu vecumam: > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) zēniem; > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) meitenēm jebkurā laikā. Mazāk nekā 1 % pacientu prolaktīna koncentrācija palielinājās līdz vērtībai, kas pārsniedz 100 µg/l.

2. Ņemot vērā novirzes virs klīniski nozīmīgām robežvērtībām (pielāgots pēc Nacionālā veselības institūta kritērijiem) jeb sistoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 20 mmHg vai diastoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 10 mmHg jebkurā laikā ir noteikti, pamatojoties uz novirzēm divu akūtu (3 – 6 nedēļas ilgu) ar placebo kontrolētu pētījumu laikā.

3. Piezīme: Biežums atbilst pieaugušajiem novērotajam, taču bērniem un pusaudžiem varētu būt saistīta ar atšķirīgām klīniskajām sekām nekā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā novērotās pazīmes un simptomus izraisīja aktīvās vielas zināmās farmakoloģiskās iedarbības pastiprināta izpausme: miegainība un sedācija, tahikardija, hipotensija un antiholīnerģiskais efekts.

Pārdozēšana var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, krampjus, status epilepticus, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīrij un/vai uzbudinājumu, komu nāvi.

Pacientiem ar jau agrāk esošām smagām kardiovaskulārām slimībām pārdozēšanas izraisīto parādību risks ir lielāks (skatīt 4.4.apakšpunktu „Ortostatiskā hipotensija”).

Pārdozēšanas terapija

Kvetiapīnam nav specifiska antidota. Smagi saindēšanās pazīmju gadījumos jāapsver vairāku zāļu iesaistes iespēja un tiek ieteikti intensīvās aprūpes pasākumi, ieskaitot brīvu elpceļu nodrošināšanu un uzturēšanu, adekvātas skābekļa apgādes un elpošanas nodrošināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas novērošanu un atbalstu.

Pamatojoties uz publicēto literatūru, pacientiem ar delīriju, uzbudinājumu un skaidru antiholīnerģisko sindromu terapijā var izmantot fizostigmīnu pa 1-2 mg (veicot nepārtrauktu EKG monitorēšanu). Tā lietošana nav ieteicama standartterapijā, jo fizostigmīnam var būt nevēlama ietekme uz vadīšanu sirdī. Fizostigmīnu var lietot tad, ja nav izmaiņu EKG. Nelietojiet fizostigmīnu disritmijas, jebkādas pakāpes sirds blokādes vai QRS kompleksa paplašināšanās gadījumā.

Lai gan nav pētīta uzsūkšanās inhibīcija pārdozēšanas gadījumā, kuņģa skalošanas var būt indicēta smagas saindēšanās gadījumā un, ja to iespējams veikt vienas stundas laikā pēc zāļu ieņemšanas. Jāapsver aktivētās ogles lietošana.

Kvetiapīna pārdozēšanas gadījumos rezistentas hipotensijas ārstēšanai jāveic atbilstoši pasākumi, piemēram, intravenozi jāievada šķidrums un/vai jālieto simpatomimētiskie līdzekļi. Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna lietošanas, jo beta receptoru stimulācija kvetiapīna izraisītas alfa receptoru blokādes apstākļos var pastiprināt hipotensiju.

Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina, līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antipsihotiskie līdzekļi; Diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni, ATĶ kods: N05AH04.

Darbības mehānisms:

Kvetiapīns ir atipisks antipsihotisks līdzeklis. Kvetiapīns un tā aktīvais metabolīts, kas atrodas cilvēka plazmā (N-dealkilkvetiapīns), mijiedarbojas ar daudziem nervu impulsu pārvades receptoriem. Kvetiapīnam un N-dealkilkvetiapīnam ir raksturīga afinitāte pret smadzeņu serotonīna 5HT2 receptoriem un dopamīna D1 un D2 receptoriem. Uzskata, ka, salīdzinot ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, to klīniskās antipsihotiskās īpašības un zemo tendenci izraisīt nevēlamas EPS rakstura blakusparādības (EPS) nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D2 receptoriem.

Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav novērojama afinitāte pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir liela afinitāte pret histamīna un alfa1 adrenoreceptoriem un vidēja afinitāte pret alfa2 adrenoreceptoriem. Kvetiapīna afinitāte pret muskarīna receptoriem ir vāja vai nav, kamēr norkvetiapīnam ir vidēja, vai liela afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas izskaidro antiholīnerģisko (muskarīna) efektu. Norkvetiapīna izraisītā NET inhibīcija un daļēja agonista ietekme uz 5HT1A receptoriem var sekmēt kvetiapīna terapeitisko antidepresanto iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība:

Kvetiapīns uzrāda aktivitāti antipsihotiskās aktivitātes testos, piemēram, izvairīšanās testā. Tas bloķē arī dopamīna agonistu iedarbību, kas konstatēts uzvedības testos vai elektrofizioloģiski, kā arī paaugstina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir neiroķīmisks D2 receptoru blokādes rādītājs.

Preklīniskos pētījumos par iespējamām EPS kvetiapīns nelīdzinās tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, un tam ir atipiskas īpašības. Kvetiapīns nerada dopamīna D2 receptoru paaugstinātu jutību pēc ilgstošas lietošanas. Lietojot to efektīvās dopamīna D2 receptoru bloķējošās devās, kvetiapīns rada tikai vieglu katalepsiju. Pēc ilgstošas lietošanas kvetiapīns selektīvi iedarbojas uz limbisko sistēmu, radot depolarizējošu blokādi mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironos, bet ne nigrostriatālajos neironos.

Kvetiapīns rada minimālu distonijas iespēju ar haloperidolu sensitizētiem vai zāles nelietojušiem Cebus pērtiķiem pēc akūtas vai ilgstošas lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte:

Šizofrēnija

Trīs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju, lietojot dažādas kvetiapīna devas, netika novērota nekāda atšķirība starp kvetiapīna un placebo EPS sastopamībā vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas ziņā. Placebo kontrolētā pētījumā, kur tika izvērtētas fiksētas kvetiapīna devas robežās no 75 līdz 750 mg/dienā, netika konstatēta biežāka EPS sastopamība vai antiholīnerģisko līdzekļu lietošana. EPS sastopamība vai antiholīnerģisko līdzekļu lietošana. Kvetiapīna ilgtermiņa efektivitāte šizofrēnijas recidīvu profilaksei nav pētīta aklos klīniskos pētījumos. Atklātos klīniskos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju kvetiapīns bija efektīvs klīnisko uzlabojumu uzturēšanā, turpinot terapiju pacientiem ar sākotnēju atbildi uz terapiju, kas norāda uz zināmu ilgtermiņa efektivitāti.

Bipolāri traucējumi

Četros placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, vērtējot kvetiapīna devas līdz 800 mg dienā vidēji smagas un smagas mānijas epizožu ārstēšanai, divi bija monoterapijas pētījumi un divi kā kombinācijas terapija ar litiju vai divalproeksu, nekonstatēja atšķirības starp kvetiapīna un placebo terapijas grupām EPS sastopamības vai vienlaikus antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas ziņā.

Vidēji smagu un smagu mānijas epizožu ārstēšanas laikā kvetiapīns uzrādīja lielāku efektivitāti, salīdzinot ar placebo, mānijas simptomu samazināšanās ziņā pēc 3 un 12 nedēļām divos monoterapijas pētījumos. Nav datu no ilgtermiņa pētījumiem par kvetiapīna efektivitāti sekojošu mānijas vai depresijas epizožu profilaksē. Dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju akūtu, vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā pēc 3 un 6 nedēļām ir ierobežoti, tomēr kombinētā terapija ir labi panesama. Dati uzrādīja papildus labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā. Otrajā pētījumā netika novērota papildus labvēlīga ietekme 6. nedēļā.

Vidējā pēdējās nedēļas kvetiapīna deva pacientiem ar uzlabošanos bija aptuveni 600 mg, un aptuveni 85% gadījumu tā bija no 400 līdz 800 mg dienā.

Četros 8 nedēļu klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar mērenas vai smagas depresijas epizodēm, bipolāru I vai bipolāru II traucējumu gadījumā, kvetiapīna 300 mg un 600 mg rezultāti bija ievērojami pārāki nekā placebo pacientu grupā attiecīgajiem rādītājiem: vidējā uzlabošanās MADRS skalā un atbildes reakcijām, ko definēja kā vismaz 50 % uzlabošanos MADRS kopējā skalā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Nebija efekta atšķirības pacientiem, kuri saņēma kvetiapīna 300 mg un 600 mg devu.

Divu šo pētījumu turpinājuma fāzē konstatēja, ka ilgtermiņa ārstēšana pacientiem, kuri reaģēja uz kvetiapīna 300 mg un 600 mg terapiju, bija efektīva, salīdzinot ar placebo uz depresijas simptomiem, bet neietekmēja mānijas simptomus.

Divos recidīva profilakses pētījumos, kuros vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa epizodēm, kombinācija ar kvetiapīnu bija labāka par garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkādam atkārtotam garastāvokļa traucējumam (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam). kvetiapīns tika lietots divas reizes dienā, pavisam 400 - 800 mg dienā, kombinētā terapijā ar litiju vai valproātu.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošās darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošās darbības kvetiapīna lietošanu, vidējo YMRS rādītāju uzlabošanās atšķirība starp litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupu bija 2,8 punkti, un uz terapiju reaģējošo pacientu % daļas (definēta kā sākotnējā YMRS rādītāja uzlabošanās par 50%) atšķirība bija 11% (79% litija preparātu saņēmušo pacientu grupā un 68% placebo saņēmušo pacientu grupā).

Ilgstoša pētījuma laikā (terapija līdz 2 gadiem) vērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresijas vai jaukta tipa lēkmēm, kvetiapīns bija pārāks par placebo, pacientiem ar I tipa bipolārajiem traucējumiem, attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (māniju, depresijas vai jaukta tipa traucējumu) recidīvus. Garastāvokļa maiņas pacientu bija attiecīgi 91 (22.5%) kvetiapīna, 208 (51.5%) placebo un 95 (26.1%) litija terapijas grupā.

Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litija preparātiem, pacientiem, kuri ir reaģējuši uz akūtu kvetiapīna terapiju, pāreja uz litija preparātu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka kvetiapīns ir efektīvs šizofrēnijas un mānijas gadījumos, to lietojot divas reizes dienā, lai gan kvetiapīna farmakokinētiskais pussabrukšanas periods ir 7 stundas. To apstiprinājuši arī dati no pozitrona emisijas tomogrāfijas (PET) pētījuma, kur secināts, ka kvetiapīna 5HT2 un D2 receptoru savienošanās laiks ir līdz 12 stundām. Devu, kas lielākas par 800 mg/dienā, drošums un efektivitāte nav izvērtēta.

Klīniskais drošums

Īstermiņa, placebo kontrolētos klīniskos šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija tāda pati kā placebo lietošanas gadījumā (šizofrēnija: 7,8% kvetiapīna un 8,0% placebo lietošanas gadījumā; bipolāra mānija: 11,2% kvetiapīna un 11,4% placebo lietošanas gadījumā). Īstermiņa placebo kontrolētos depresīvu traucējumu un bipolārās depresijas klīniskos pētījumos ekstrapiramidālie simptomi biežāk bija kvetiapīna pacientu grupā, salīdzinot ar placebo. Īstermiņa, placebo kontrolētos bipolāras depresijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālo simptomu sastopamība bija 8,9% kvetiapīna lietošanas gadījumā, salīdzinot ar 3,8% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 5,4% ilgstošās darbības kvetiapīna lietošanas gadījumā un 3,2% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 9,0% ilgstošās darbības kvetiapīna lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā. Gan bipolāras depresijas, gan depresīvo traucējumu gadījumā atsevišķu blakusparādību (piemēram, akatīzijas, ekstrapiramidālu traucējumu, trīces, diskinēzijas, distonijas, nemiera, muskuļu patvaļīgu kontrakciju, psihomotoras hiperaktivitātes un muskuļu rigiditātes) sastopamība nepārsniedza 4% nevienā ārstēšanas grupā.

Īstermiņa fiksētas devas (50 mg/d līdz 800 mg/d), placebo kontrolētos pētījumos (ilgums 3 līdz 8 nedēļas) ķermeņa masas pieaugums kvetiapīna pacientu grupā bija no 0,8 kg, lietojot 50 mg dienas devu līdz 1,4 kg, lietojot 600 mg dienas devu (ar mazāku svara pieaugumu, lietojot 800 mg dienas devu), salīdzinot ar ķermeņa masas pieaugumu 0,2 kg placebo grupā. Pacientu, kuru ķermeņa masa palielinājās par >7%, procentuālais daudzums kvetiapīna grupā bija robežās no 5,3%, lietojot 50 mg dienas devu līdz 15,5%, lietojot 400 mg dienas devu (ar mazāku palielinājumu, lietojot 600 un 800 mg dienas devas), salīdzinot ar 3,7% placebo pacientu grupā.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošās darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošās darbības kvetiapīna lietošanu, novēroja, ka litija preparāta un ilgstošās darbības kvetiapīna kombinācija biežāk izraisa nevēlamas blakusparādības (63 %, salīdzinot ar 48%, lietojot ilgstošās darbības kvetiapīna kombinācijā ar placebo). Drošuma vērtēšanas rezultāti liecināja par biežākiem ekstrapiramidālo simptomu gadījumiem (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīti attiecīgi 16,8% un 6,6% pacientu), un vairumā gadījumu šie simptomi izpaudās kā trīce (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīta attiecīgi 15,6% un 4,9% pacientu). Ilgstošās darbības kvetiapīna un litija preparāta kombināciju saņēmušajā grupā biežāk nekā ilgstošās darbības kvetiapīna un placebo saņēmušajā grupā novēroja miegainību – attiecīgi 12,7% un 5,5% gadījumu. Turklāt salīdzinājumā ar placebo saņēmušo pacientu grupu lielākai litija preparātu saņēmušo pacientu procentuālajai daļai (attiecīgi 4,7% un 8,0% pacientu) terapijas beigās bija palielinājusies ķermeņa masa (par ≥ 7%).

Ilgāka termiņa recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 līdz 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizēja kvetiapīna un placebo grupās. Pacientiem, kurus randomizēja kvetiapīna grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi cerebrovaskulāru blakusparādību sastopamība 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos placebo kontrolētos monoterapijas īstermiņa pētījumos pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l, neitrofilo leikocītu skaita izmaiņas pārejas līdz <1,5 x 10⁹/l rašanās biežums vismaz vienā gadījumā bija 1,9% pacientu, kurus ārstēja ar kvetiapīnu, salīdzinot ar 1,3% pacientu, kuri lietoja placebo. Pārmaiņu līdz >0.5-<1.0 x 10⁹/L biežums bija vienāds (0,2%) gan ar kvetiapīnu, gan placebo ārstētiem pacientiem. Visos klīniskos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, aktīvi salīdzinošos) pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l), neitrofilo leikocītu skaita izmaiņas līdz <1,5 x 10⁹/l rašanās biežums vismaz vienā gadījumā bija 2,9% un izmaiņas līdz <0,5 x 10⁹/l bija 0,21% pacientu, kurus ārstēja ar kvetiapīnu.

Kvetiapīna terapija bija saistīta ar no devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanos. Īstermiņa placebo kontrolētos klīniskos pētījumos iespējami klīniski nozīmīgu TSH izmaiņu biežums bija 3,2% kvetiapīnam un 2,7% placebo. Īstermiņa placebo kontrolētos klīniskos pētījumos atgriezenisku, iespējami klīniski nozīmīgu T₃ un TSH izmaiņu biežums bija reti, un šīs izmaiņas vairogdziedzera hormonu līmeņos neradīja hipotireoidisma klīnisku izpausmi.

Visizteiktāk kopējā un brīvā T₄ līmenis pazeminājās kvetiapīna terapijas pirmajās sešās nedēļās. Turpmākas ilgstošas ārstēšanas laikā tas nepazeminājās. Pārtraucot kvetiapīna terapiju, gandrīz 2/3 gadījumu ietekme uz kopējo un brīvo T₄ izzuda neatkarīgi no terapijas ilguma.

Katarakta/ lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, salīdzinot kvetiapīna (200-800 mg/dienā) kataroģenētisko ietekmi ar risperidonu (2-8 mg/dienā) šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoaktīviem traucējumiem, pacientu procents ar palielinātu lēcas apduļķošanās pakāpi kvetiapīna grupā (4%) nebija lielāks kā risperidona grupā (10%), saņemot terapiju vismaz 21 mēnesi.

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošums pētīts 3 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284, pacienti no ASV, vecums 10–17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS. Turklāt tika veikts 6 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums par šizofrēnijas ārstēšanu (n = 222 pacienti, vecums 13–17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kam nebija atbildes reakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400–600 mg dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot soli 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija –5,21 ar 400 mg kvetiapīna dienā un –6,56 ar 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildes reakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna dienā, 58 % ar 600 mg kvetiapīna dienā un 37 % placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija -8,16 ar 400 mg kvetiapīna dienā un -9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildes reakcija, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildes reakcijas biežumu.

Trešajā īslaicīgajā, ar placebo kontrolētajā ilgstošās darbības kventiapīna monoterapijas pētījumā ar 10–17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kam bija bipolāra depresija, nekonstatēja efektivitāti.

Nav pieejami dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Iepriekš aprakstītajos īslaicīgajos kvetiapīna pētījumos ar bērniem EPS sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 12,9% un 5,3% šizofrēnijas pētījumā, 3,6% un 1,1% bipolāras mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ķermeņa masas palielināšanās par ≥ 7% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumos bija attiecīgi 17% un 2,5%, un bipolārās depresijas pētījumā tā bija attiecīgi 13,7% un 6,8%. Pašnāvnieciskas uzvedības sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 1,4% un 1,3% šizofrēnijas pētījumā, 1,0% un 0% bipolārās mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Bipolārās depresijas pētījuma pagarinātajā novērojumu fāzē pēc terapijas beigām divi pacienti izdarīja vēl divus pašnāvības mēģinājumus, turklāt viens no šiem pacientiem pašnāvības mēģinājuma laikā bija lietojis kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā atklātā akūto pētījumu pagarinājumā (n= 380 pacienti), elastīgi lietojot kvetiapīnu 400-800 mg lielās dienas devās, tika iegūti papildu dati par drošību. Tika ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos bērniem un pusaudžiem, kā arī par pastiprinātu ēstgribu, ekstrapiramidālajiem simptomiem un prolaktīna līmeņa serumā paaugstināšanos, ko bērniem un pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Vērtējot ķermeņa masas palielināšanos koriģējot atbilstoši normālai augšanai ilgtermiņā, par klīniski nozīmīgu izmaiņu kritēriju izmantoja sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pieaugumu vismaz par 0,5 standarta novirzēm; šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kuri bija ārstēti ar kvetiapīnu vismaz 26 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Kvetiapīns pēc iekšķīgas lietošanas labi uzsūcas un izteikti metabolizējas. Kvetiapīna lietošanai kopā ar uzturu nav nozīmīgas ietekmes uz tā biopieejamību. Stabilas koncentrācijas apstākļos augstākā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna) molārā koncentrācija atbilst 35% no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas.

Lietošanai reģistrēto preparāta devu robežās kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra.

Izkliede

Aptuveni 83% kvetiapīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Kvetiapīns izteikti metabolizējas aknās, pēc radioiezīmēta kvetiapīna ieņemšanas mazāk nekā 5% izdalās neizmainītā veidā ar urīnu vai izkārnījumiem. In vitro pētījumos ir noteikts, ka CYP3A4 ir galvenais par kvetiapīna metabolismu ar citohroma P450 starpniecību atbildīgais enzīms. Norkvetiapīna veidošanās un eliminācija galvenokārt ir saistīta ar CYP3A4.

Aptuveni 73% radioaktīvās vielas izdalās ar urīnu un 21% ar izkārnījumiem.

In vitro kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī norkvetiapīns) ir vāji cilvēka citohromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitātes inhibitori. In vitro apstākļos CYP inhibīciju novēro tikai tad, ja vielas koncentrācija aptuveni 5 - 50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam lietojot preparāta devas, kuru lielums ir robežās no 300 līdz 800 mg dienā. Ievērojot minētos in vitro iegūtos rezultātus, ir maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ar citohromu P450 saistītu citu zāļu metabolisma nomākumu. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Tomēr īpašos mijiedarbības pētījumos psihotiskiem pacientiem, pēc kvetiapīna lietošanas netika novērota citohroma P450 aktivitātes paaugstināšanās.

Eliminācija

Kvetiapīna un N-norkvetiapīna eliminācijas pusperiodu ilgums ir attiecīgi aptuveni 7 un 12 stundas.

Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna), kas atrodas cilvēka plazmā, daudzums ir <5%.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums

Vīriešiem un sievietēm kvetiapīna farmakokinētikas parametri neatšķiras.

Gados vecāki pacienti

Kvetiapīna vidējais klīrenss gados vecākiem cilvēkiem par aptuveni 30 - 50% mazāks nekā 18 - 65 gadus veciem pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min/1,73 m²) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss bija samazināts par aptuveni 25%, bet individuālie klīrensa rādītāji bija normas robežās.

Aknu darbības traucējumi

Vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25% pacientiem ar zināmiem aknu bojājumiem (stabilu alkohola cirozi). Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, populācijai ar aknu bojājumiem sagaidāma paaugstināta tā koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica, izmantojot paraugus no 9 bērniem 10–12 gadu vecumā un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg kvetiapīna divreiz dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojuma kvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (10–17 gadu vecumā) līdzsvara fāzē kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, taču bērniem Cmax rādītāji bija augstāki par pieaugušajiem novēroto diapazonu. Salīdzinot ar pieaugušajiem, bija augstākas aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un Cmax vērtības, attiecīgi par aptuveni 62% un 49% bērniem (10–12 gadu vecumā) un par 28% un 14% pusaudžiem (13–17 gadu vecumā).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos genotoksicitāte netika pierādīta. Laboratorijas dzīvniekiem klīniski nozīmīgas iedarbības līmeņu ietekmē novēroja sekojošas novirzes, kuras vēl nav pierādītas ilgtermiņa klīniskā izpētē: žurkām tika novērota pigmenta izgulsnēšanās vairogdziedzerī; mērkaķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju, plazmas T3 līmeņa pazemināšanos, samazinātu hemoglobīna koncentrāciju un samazinātu balto un sarkano asinsķermenīšu skaitu; suņiem – lēcas saduļķošanos un kataraktu. (Skatīt 5.1. apakšpunktu „Katarakta/lēcas apduļķošanās”).

Embriofetālās toksicitātes pētījumā ar trušiem tika novērots palielināts karpālā/tarsālā izliekuma rašanās biežums auglim. Šī parādība radās tad, ja bija acīmredzama ietekme uz mātīti, piemēram, samazināts ķermeņa masas pieaugums. Šī ietekme tika novērota gadījumos, kad zāļu kopējā ietekme uz mātīti bija līdzīga vai nedaudz pārsniedza ietekmi uz cilvēkiem maksimālās terapeitiskās devas lietošanas gadījumā. Šī novērojuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām novēroja marginālu tēviņu fertilitātes un pseidogrūsnības biežuma samazinājumu, palielinātu diestrus periodu, palielinātu prekoitālo intervālu un samazinātu grūsnības biežumu. Šīs izpausmes bija saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un nav tieši attiecināmas uz cilvēku, jo reprodukcijas hormonālā kontrole dažādiem dzīvniekiem atšķiras.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 4000

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) - tikai 25 mg un 100 mg tabletēs

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) - tikai 25 mg tabletēs

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

ABPE pudelīte ar tabletēm:

Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas ir 3 mēneši.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

Blisteris (PVH/Al): 6 (tikai 25 mg tabletes), 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 98, 100, 100 x 1, 120 (tikai 300 mg tabletes), 180 (tikai 300 mg tabletes) vai 240 (tikai 300 mg tabletes) tabletes kastītē.

Polietilēna (ABPE) plastmasas pudelīte: 250 tabletes (tikai 100 mg un 200 mg) kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Kventiax 25 mg apvalkotās tabletes: 07-0229

Kventiax 100 mg apvalkotās tabletes: 07-0230

Kventiax 200 mg apvalkotās tabletes: 07-0232

Kventiax 300 mg apvalkotās tabletes: 07-0233

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 30. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 8. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 20-12-2018

PAGE