Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Quetiapine Polpharma 25 mg apvalkotās tabletes

Quetiapine Polpharma 100 mg apvalkotās tabletes

Quetiapine Polpharma 200 mg apvalkotās tabletes

Quetiapine Polpharma 300 mg apvalkotās tabletes

Kvetiapīns (quetiapinum)

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 25 mg, 100 mg, 200 mg vai 300 mg kvetiapīna (fumarāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Quetiapine Polpharma 25 mg: viena apvalkotā tablete satur 0,315 mg laktozes monohidrāta.

Quetiapine Polpharma 100 mg: viena apvalkotā tablete satur 1,26 mg laktozes monohidrāta.

Quetiapine Polpharma 200 mg: viena apvalkotā tablete satur 2,52 mg laktozes monohidrāta.

Quetiapine Polpharma 300 mg: viena apvalkotā tablete satur 3,78 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

25 mg: rozā, apaļas un abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

100 mg: dzeltenas, apaļas un abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

200 mg: baltas, apaļas un abpusēji izliektas apvalkotās tabletes.

300 mg: baltas, iegarenas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē. Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Quetiapine Polpharma indicēts:

• šizofrēnijas ārstēšanai;

• bipolāru traucējumu ārstēšanai:

  • vidēji smagu un smagu mānijas epizožu terapija bipolāru traucējumu gadījumā;

  • depresijas epizožu terapija bipolāru traucējumu gadījumā;

  • mānijas vai depresijas epizožu recidīva profilakse pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kam iepriekš bijusi atbildes reakcija uz terapiju ar kvetiapīnu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Katrai indikācijai ir atšķirīga dozēšanas shēma. Tādēļ jānodrošina, lai pacienti saņemtu skaidru informāciju par atbilstošo devu viņu stāvoklī.

Quetiapine Polpharma var lietot vai nu kopā ar uzturu, vai atsevišķi.

Pieaugušie

Šizofrēnijas ārstēšanai

Šizofrēnijas ārstēšanai Quetiapine Polpharma jālieto divreiz dienā. Kopējā dienas deva pirmajās četrās terapijas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā).

Pēc 4. dienas deva jātitrē līdz parastajai efektīvajai devai robežās no 300 līdz 450 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības katram pacientam, devu var pielāgot robežās no 150 līdz 750 mg dienā.

Vidēji smagu un smagu mānijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā

Mānijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā Quetiapine Polpharma jālieto divreiz dienā. Kopējā dienas deva pirmajās četrās terapijas dienās ir 100 mg (1. dienā), 200 mg (2. dienā), 300 mg (3. dienā) un 400 mg (4. dienā). Turpmāka devas pielāgošana līdz 800 mg dienā līdz 6. dienai jāveic, dienā devu palielinot ne vairāk kā pa 200 mg.

Devu var pielāgot atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības katram pacientam robežās no 200 līdz 800 mg dienā. Parastā efektīvā deva ir robežās no 400 līdz 800 mg dienā.

Ar bipolāriem traucējumiem saistītu depresijas epizožu ārstēšanai

Quetiapine Polpharma jālieto vienu reizi dienā pirms naktsmiera. Kopējā dienas deva pirmajām četrām ārstēšanas dienām ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskos pētījumos nav konstatēta papildu labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā. Klīniskie pētījumi liecina, ka šaubu gadījumā par zāļu panesamību individuāliem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimālajai devai – 200 mg.

Bipolāru traucējumu recidīvu profilaksei

Mānijas, depresijas vai jaukta tipa lēkmju recidīvu profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā pacientiem, kam ir atbildes reakcija uz Quetiapine Polpharma terapiju akūtu bipolāru traucējumu gadījumā, tā ir jāturpina, lietojot to pašu devu. Atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesamības devu var pielāgot robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā, sadalot lietošanai divās reizes devās. Balstterapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Gados vecāki pacienti

Tāpat kā citi antipsihotiskie līdzekļi Quetiapine Polpharma vecāka gadagājuma pacientiem jālieto uzmanīgi, īpaši ārstēšanas sākumposmā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības katram pacientam, kvetiapīna deva var būt jātitrē lēnāk, un var būt jāizvēlas mazāka terapeitiskā deva nekā gados jaunākiem pacientiem. Gados vecākiem pacientiem vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss bija par 30% līdz 50% mazāks nekā gados jaunākiem pacientiem.

Nav vērtēta efektivitāte un drošība pacientiem pēc 65 gadu vecuma, kuriem ir depresijas epizodes bipolāru traucējumu kontekstā.

Pediatriskā populācija

Quetiapine Polpharma nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par tā lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamie dati no placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem ir minēti 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Kvetiapīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās, tāpēc kvetiapīns uzmanīgi lietojams pacientiem ar diagnosticētiem aknu darbības traucējumiem, īpaši ārstēšanas sākumposmā. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem lietošana jāsāk ar 25 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības katram pacientam, devu var palielināt par 25–50 mg dienā līdz efektīvajai devai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana vienlaikus ar citohroma P450 3A4 inhibitoriem, piemēram, HIV proteāzes inhibitoriem, azola pretsēnīšu līdzekļiem, eritromicīnu, klaritromicīnu un nefazodonu ir kontrindicēta (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā kvetiapīnam ir vairākas indikācijas, drošības profils jāinterpretē atkarībā no katram pacientam uzstādītās diagnozes un lietotās devas.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīns nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par tā lietošanu šajā vecuma grupā. Klīniskie pētījumi liecina, ka papildus zināmajam kvetiapīna drošības profilam, kāds konstatēts pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), noteiktas blakusparādības bērniem un pusaudžiem radās biežāk nekā pieaugušajiem (pastiprināta ēstgriba, prolaktīna līmeņa serumā paaugstināšanās, vemšana, rinīts un ģībonis), kā arī var atšķirties to (ekstrapiramidālo simptomu un aizkaitināmības) ietekme uz bērniem un pusaudžiem, turklāt tika konstatēta viena blakusparādība, kas pieaugušajiem iepriekš nebija novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem konstatētas arī vairogdziedzera funkcijas testu raksturlielumu novirzes.

Turklāt ilgāk par 26 nedēļām nav pētīts kvetiapīna terapijas drošums un tās ietekme uz augšanu un nobriešanu ilgtermiņā. Ilgtermiņa ietekme uz apziņas un uzvedības attīstību nav zināma.

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās ar kvetiapīnu ārstēti bērni un pusaudži, kvetiapīns, salīdzinot ar placebo, pacientiem, kuriem ārstēja šizofrēniju un bipolāru māniju un bipolāru depresiju, bija saistīts ar palielinātu ekstrapiramidālo simptomu (EPS) biežumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas vai klīniskā stāvokļa pasliktināšanās

Depresija bipolāru traucējumu gadījumā ir saistīta ar palielinātu pašnāvniecisku domu, paškaitējuma vai pašnāvības (ar pašnāvību saistītu gadījumu) risku. Šis risks pastāv līdz nozīmīgas remisijas sasniegšanai. Tā kā uzlabošanās var nesākties dažu pirmo ārstēšanas nedēļu vai ilgākā laikā, pacientus stingri jāuzrauga, līdz rodas uzlabošanās. Vispārēja klīniska pieredze liecina, ka agrīnās atveseļošanās stadijās var palielināties pašnāvības risks.

Turklāt zināmo riska faktoru dēļ, kādi ir saistīti ar ārstējamo slimību, ārstiem jāņem vērā iespējamais ar pašnāvību saistīto gadījumu risks pēc kvetiapīna terapijas straujas pārtraukšanas.

Arī citi psihiski traucējumi, kuru gadījumā paraksta kvetiapīnu, var būt saistīti ar paaugstinātu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku. Turklāt šie traucējumi var būt depresijas epizožu blakusslimības. Tie paši piesardzības pasākumi, kā ārstējot pacientus ar izteiktu depresijas epizodi, jāievēro arī, ārstējot pacientus ar citiem psihiatriskiem traucējumiem.

Ir zināms, ka pacientiem, kam anamnēzē ir ar pašnāvību saistīti gadījumi, vai pacientiem, kam pirms terapijas sākšanas ir izteiktas domas par pašnāvību, ir lielāks domu par pašnāvību vai pašnāvības mēģinājuma risks, un viņi ārstēšanas laikā rūpīgi jānovēro. Datu, kas iegūti placebo kontrolētos pētījumos par antidepresantu lietošanu pieaugušiem pacientiem ar psihiskiem traucējumiem, metaanalīze liecināja, ka pacientiem līdz 25 gadu vecumam antidepresantu lietošana ir saistīta ar lielāku suicidālas uzvedības risku nekā placebo.

Farmakoterapija jāpapildina ar pacientu rūpīgu uzraudzību, jo īpaši augsta riska grupā un ārstēšanas sākumā un pēc devas mainīšanas. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) jābrīdina par nepieciešamību kontrolēt, vai nerodas jebkāds klīniskā stāvokļa pasliktinājums, suicidāla uzvedība vai domas un neparastas uzvedības pārmaiņas, kā arī par to, ka, rodoties šādiem simptomiem, nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība.

Īslaicīgos placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar izteiktām depresijas epizodēm bipolāru traucējumu gadījumā, jauniem pieaugušiem pacientiem (līdz 25 gadu vecumam), kas tika ārstēti ar kvetiapīnu, tika novērots lielāks ar pašnāvību saistītu gadījumu risks, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,0% pret 0%).

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novēroto metabolisma pasliktināšanās risku, kas ietver ķermeņa masas, glikozes (skatīt “Hiperglikēmija”) un lipīdu līmeņa asinīs pārmaiņas, pacientu metabolisma rādītāji jāvērtē ārstēšanas sākumā, un ārstēšanas laikā šo rādītāju pārmaiņas regulāri jākontrolē. Šo rādītāju pasliktināšanās jāārstē atbilstoši klīniskajai situācijai (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapiramidāli simptomi

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem, kam ārstēja depresijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā, kvetiapīna lietošana bija saistīta ar lielāku ekstrapiramidālu simptomu (EPS) sastopamību, salīdzinot ar placebo grupu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana bijusi saistīta ar akatīzijas rašanos, kam raksturīgs subjektīvi nepatīkams vai nomācošs nemiers un nepieciešamība kustēties, ko bieži pavada nespēja mierīgi sēdēt vai stāvēt. Vislielākā akatīzijas rašanās iespējamība ir pirmajās ārstēšanas nedēļās. Pacientiem, kuriem rodas šādi simptomi, palielināt devu var būt kaitīgi.

Tardīvā diskinēzija

Ja rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver kvetiapīna devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Tardīvās diskinēzijas simptomi var paasināties vai pat rasties pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis

Ārstēšana ar kvetiapīnu saistīta ar miegainību un ar to saistītiem simptomiem, piemēram, sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos, kuros tika ārstēti pacienti ar bipolāru depresiju, tie parasti radās ārstēšanas pirmajās 3 dienās un galvenokārt bija viegli vai vidēji stipri. Pacientiem, kam rodas stipri izteikta miegainība, var būt nepieciešamas biežākas pārbaudes vismaz 2 nedēļas pēc miegainības rašanās vai līdz simptomu mazināšanās brīdim, un jāapsver ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Ortostatiska hipotensija

Kvetiapīna terapija ir bijusi saistīta ar ortostatisku hipotensiju un reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas, tāpat kā miegainība, parasti radās sākotnējā devas titrēšanas periodā. Tas var palielināt nejaušu traumu (kritienu) biežumu, jo īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, iekams viņi nav iepazinušies ar zāļu iespējamo ietekmi.

Kardiovaskulārā slimība

Kvetiapīnu uzmanīgi jālieto pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību, cerebrovaskulāru slimību vai citiem traucējumiem, kas rada noslieci uz hipotensiju. Ja rodas ortostatiska hipotensija, jāapsver devas samazināšana vai pakāpeniskāka titrēšana, īpaši pacientiem ar papildus esošu kardiovaskulāru slimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots, ka pacientiem, kas lieto kvetiapīnu, radies miega apnojas sindroms. Pacientiem, kas saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālo nervu sistēmu nomācošiem līdzekļiem un kam anamnēzē bijusi miega apnoja vai pastāv tās risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Krampji

Kontrolētos klīniskos pētījumos netika konstatēta nekāda krampju rašanās biežuma atšķirība ar kvetiapīnu vai placebo ārstētiem pacientiem. Nav pieejami dati par krampju biežumu pacientiem, kuriem anamnēzē ir krampji. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā ieteicams ievērot piesardzību, ārstējot pacientus ar krampjiem anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Ārstēšana ar antipsihotiskiem līdzekļiem, arī kvetiapīnu, bijusi saistīta ar ļaundabīgo neiroleptisko sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskās izpausmes ietver hipertermiju, mainītu garīgo stāvokli, muskuļu rigiditāti, autonomo labilitāti un paaugstinātu kreatīna fosfokināzes līmeni. Šādā gadījumā kvetiapīna lietošana ir jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska ārstēšana.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Kvetiapīna klīniskos pētījumos ziņots par smagu neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 × 10⁹/l). Vairums smagas neitropēnijas gadījumu radās pāris mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar kvetiapīnu sākšanas. Nebija uzskatāma saistība ar devas lielumu. Pēcreģistrācijas periodā daži gadījumi beidzās letāli. Iespējamie neitropēnijas riska faktori ir jau iepriekš bijis mazs leikocītu skaits un zāļu izraisīta neitropēnija anamnēzē. Taču daži gadījumi radās pacientiem, kam nebija riska faktoru. Kvetiapīna lietošana jāpārtrauc pacientiem ar neitrofilo leikocītu skaitu <1,0 × 10⁹/l. Pacientus jānovēro, lai konstatētu, vai viņiem nerodas infekcijas pazīmes vai simptomi un šāds neitrofilo leikocītu skaits (līdz skaits pārsniedz 1,5 × 10⁹/l) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Neitropēnijas iespējamība jāapsver pacientiem, kam radusies infekcija vai drudzis, īpaši bez acīmredzamiem predispozīcijas faktoriem, un jāveic klīniski atbilstoša šo pacientu aprūpe.

Pacientiem jāieteic nekavējoties ziņot ārstam par jebkurām pazīmēm/simptomiem, kas radušies jebkurā kvetiapīna lietošanas brīdī un atbilst agranulocitozes vai infekcijas klīniskajai ainai (piemēram, drudzis, vājums, letarģija vai kakla sāpes). Šādiem pacientiem jānosaka leikocītu un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS), īpaši ja nav šādu slimību riska faktoru.

Antiholīnerģiska (muskarīna) ietekme

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam – norkvetiapīnam - piemīt vidēji stipra vai stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku ietekmi, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devās, lietojot vienlaicīgi ar citām antiholīnerģisku ietekmi izraisošām zālēm vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns jālieto piesardzīgi pacientiem, kas saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) ietekmi. Kvetiapīns jālieto piesardzīgi pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai tām anamnēzē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaurleņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Skatīt arī 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna lietošana vienlaikus ar spēcīgiem aknu enzīmu induktoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu, stipri pazemina kvetiapīna koncentrāciju plazmā. Tas var ietekmēt ar kveetiapīnu veiktās ārstēšanas efektivitāti. Pacientus, kuri tiek ārstēti ar aknu enzīmu induktoriem, ar kvetiapīnu drīkst sākt ārstēt tikai tad, ja ārsts nolemj, ka ieguvums no ārstēšanas ar kvetiapīnu pārsniedz risku, ko rada ārstēšanas pārtraukšana ar aknu enzīmu induktoriem. Svarīgi, lai jebkādas aknu enzīmu induktoru terapijas pārmaiņas būtu pakāpeniskas. Nepieciešamības gadījumā šīs zāles var aizstāt ar aknu enzīmus neinducējošu līdzekli (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Ir ziņots par ķermeņa masas palielināšanos pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu, un to nepieciešams kontrolēt un ārstēt atbilstoši klīniskajai situācijai un ievērojot pieņemtās vadlīnijas par antipsihotisko līdzekļu lietošanu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Retos gadījumos ir ziņots par hiperglikēmijas un/vai diabēta rašanos ārstēšanas laikā ar kvetiapīnu vai par jau esoša cukura diabēta paasināšanos, kas dažkārt saistīts ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus gadījumus ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekšēju ķermeņa masas pieaugumu, kas varētu būt predisponējošs faktors. Ieteicama atbilstoša klīniska uzraudzība saskaņā ar pieņemtajām vadlīnijām par antipsihotisko līdzekļu lietošanu. Pacientus, kas tiek ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, tostarp kvetiapīnu, jānovēro, lai konstatētu hiperglikēmijas pazīmes un simptomus (piemēram, polidipsiju, poliūriju, polifāgiju un vājumu), un pacientus, kas slimo ar cukura diabētu vai kam ir cukura diabēta riska faktori, regulāri jāuzrauga, lai konstatētu glikozes kontroles pasliktināšanos. Regulāri jākontrolē ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskos pētījumos ar kvetiapīnu novērota triglicerīdu, ZBL un kopējā holesterīna līmeņa palielināšanās un ABL holesterīna līmeņa samazināšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu līmeņa pārmaiņas jākontrolē klīniski atbilstošā veidā.

QT pagarināšanās

Klīniskajos pētījumos un lietojot atbilstoši zāļu aprakstam, kvetiapīns neizraisīja pastāvīgu absolūto QT intervālu pagarināšanos. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par QT pagarināšanos, lietojot kvetiapīnu terapeitiskajās devās (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pārdozēšanas gadījumā (skatīt 4.9. apakšpunktu). Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, jāievēro piesardzība, kvetiapīnu parakstot pacientiem ar kardiovaskulāru slimību vai QT pagarināšanos ģimenes anamnēzē. Piesardzība jāievēro arī kvetiapīnu parakstot kopā ar zālēm, kuras, kā zināms, pagarina QT intervālu, vai kopā ar neiroleptiskiem līdzekļiem īpaši vecāka gadagājuma cilvēkiem, pacientiem ar iedzimtu garā QT intervāla sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokalēmiju vai hipomagnēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par kardiomiopātiju un miokardītu, taču cēloniska saistība ar kvetiapīna lietošanu nav pierādīta. Pacientiem, kam ir radusies iespējama kardiomiopātija vai miokardīts, kvetiapīna terapija jāizvērtē atkārtoti.

Lietošanas pārtraukšanas reakcijas

Pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas aprakstīti akūti lietošanas pārtraukšanas simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Ieteicama pakāpeniska lietošanas pārtraukšana vismaz vienas vai divu nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vecāka gadagājuma pacienti ar demences izraisītu psihozi

Kvetiapīns nav apstiprināts ārstēšanai pacientiem ar demences izraisītu psihozi. Randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar demenci novērota aptuveni trīskārša cerebrovaskulāro blakusparādību riska palielināšanās, lietojot dažus atipiskos antipsihotiskos līdzekļus. Šī palielinātā riska mehānisms nav zināms. Palielināto risku nevar izslēgt citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā vai citās pacientu grupās. Kvetiapīns uzmanīgi jālieto pacientiem ar insulta riska faktoriem.

Atipisko antipsihotisko līdzekļu metaanalīzē atklāts, ka vecāka gadagājuma pacientiem ar demences izraisītu psihozi ir palielināts nāves risks, salīdzinot ar placebo lietotāju grupu. Divos 10 nedēļu placebo kontrolētos kvetiapīna pētījumos tajā pašā pacientu grupā (n=710; vidējais vecums: 83 gadi; diapazons: 56-99 gadi) mirstības sastopamība ar kvetiapīnu ārstētajiem pacientiem bija 5,5% pret 3,2% placebo grupā. Pacienti šajos pētījumos nomira dažādu iemeslu dēļ, kas atbilda šajā grupā paredzamajiem cēloņiem.

Disfāgija

Lietojot kvetiapīnu, ziņots par disfāgiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kvetiapīnu jālieto piesardzīgi pacientiem ar aspirācijas pneimonijas rašanās risku.

Aizcietējums un zarnu nosprostojums

Aizcietējums ir zarnu nosprostojuma riska faktors. Kvetiapīna lietošanas laikā ziņots par aizcietējuma un zarnu nosprostojuma rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu „Nevēlamās blakusparādības”). Tai skaitā ir saņemti ziņojumi par letālu iznākumu pacientiem ar lielāku zarnu nosprostojuma risku, arī tiem pacientiem, kas vienlaicīgi lieto vairākas zarnu kustīgumu samazinošas zāles un/vai neziņo par aizcietējuma simptomiem. Pacientiem, kam raduies zarnu nosprostojums/ileuss, jānodrošina stingra novērošana un neatliekama aprūpe.

Venoza trombembolija (VTE)

Saistībā ar antipsihotiskajiem līdzekļiem ir ziņots par venozu trombemboliju (VTE). Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, bieži ir VTE iegūtie riska faktori, pirms ārstēšanas ar kvetiapīnu jāidentificē visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiskie pasākumi.

Pankreatīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par pankreatītu. Pēc zāļu reģistrācijas saņemtajos ziņojumos, kuros ne visos gadījumos bija atklāti riska faktori, minēts, ka daudziem pacientiem bija faktori, par kuriem ir zināms, ka tie ir saistīti ar pankreatītu, piemēram, paaugstināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu "Lipīdi"), žultsakmeņi un alkohola lietošana.

Neatbilstoša un ļaunprātīga lietošana

Ziņots par neatbilstošas un ļaunprātīgas lietošanas gadījumiem. Jāievēro piesardzība, parakstot kvetiapīnu pacientiem ar alkoholismu vai narkomāniju anamnēzē.

Papildinformācija

Vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu ārstēšanas ar kvetiapīnu kombinācijā ar nātrija valproātu vai litiju pētījumu datu ir nedaudz, tomēr kombinētajai terapijai bija laba panesība (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pētījumu dati liecina par papildu iedarbību trešajā ārstēšanas nedēļā.

Laktoze

Quetiapine Polpharma tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, Quetiapine Polpharma jālieto uzmanīgi kombinācijā ar citām centrālas darbības zālēm un alkoholu.

Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus, kas vienlaicīgi saņem terapiju ar citām zālēm, kam piemīt antiholīnerģiska (muskarīna) iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroms P 450 (CYP) 3A4 ir enzīms, kas ir primāri atbildīgs par citohroma P450 mediēto kvetiapīna metabolismu. Mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem kvetiapīna (25 mg devā) lietošana vienlaikus ar ketokonazolu - CYP3A4 inhibitoru – izraisīja kvetiapīna AUC palielināšanos 5 – 8 reizes. Tāpēc kvetiapīna lietošana vienlaikus ar CYP3A4 inhibitoriem ir kontrindicēta. Kvetiapīna terapijas laikā nav ieteicams lietot greipfrūtu sulu.

Daudzdevu pētījumā pacientiem, lai novērtētu pirms ārstēšanas ar karbamazepīnu (zināmu aknu enzīmu induktoru) vai tās laikā lietota kvetiapīna farmakokinētiku, lietošana vienlaikus ar karbamazepīnu nozīmīgi palielināja kvetiapīna klīrensu. Šī klīrensa palielināšanās izraisīja samazinātu sistēmisko kvetiapīna iedarbību (izteiktu pēc AUC) vidēji līdz 13% no kopējās iedarbības viena paša kvetiapīna lietošanas laikā; kaut gan dažiem pacientiem novērota spēcīgāka iedarbība. Šīs mijiedarbības dēļ iespējama zemāka koncentrācija plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Kvetiapīna lietošana vienlaikus ar fenitoīnu (vēl vienu mikrosomu enzīmu induktoru) izraisīja kvetiapīna klīrensa palielināšanos par aptuveni 450%.

Pacientus, kuri tiek ārstēti ar aknu enzīmu induktoriem, ar kvetiapīnu drīkst ārstēt tikai tad, ja ārsts nolemj, ka ieguvums no ārstēšanas ar kvetiapīnu pārsniedz risku, ko rada ārstēšanas pārtraukšana ar aknu enzīmu induktoriem. Svarīgi, lai jebkādas aknu enzīmu induktoru terapijas pārmaiņas būtu pakāpeniskas. Nepieciešamības gadījumā šīs zāles var aizstāt ar aknu enzīmus neinducējošu līdzekli (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc lietošanas vienlaikus ar antidepresantu imipramīnu (zināmu CYP 2D6 inhibitoru) vai fluoksetīnu (zināmu CYP 3A4 un CYP 2D6 inhibitoru) kvetiapīna farmakokinētika nozīmīgi nemainījās.

Kvetiapīna farmakokinētika nozīmīgi nemainījās pēc lietošanas vienlaikus ar antipsihotiskajiem līdzekļiem risperidonu un haloperidolu. Kvetiapīna un tioridazīna vienlaicīga lietošana izraisīja kvetiapīna klīrensa palielināšanos par aptuveni 70%.

Kvetiapīna farmakokinētika nemainījās pēc lietošanas vienlaikus ar cimetidīnu.

Litija farmakokinētika nemainījās, lietojot vienlaikus ar kvetiapīnu.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna lietošanu, grupā, kas saņēma arī litija preparātu, ekstrapiramidālu simptomu (īpaši trīces), miegainības un ķermeņa masas palielināšanās sastopamība bija lielāka nekā grupā, kas saņēma arī placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nātrija valproāta un kvetiapīna farmakokinētika klīniski nozīmīgi nemainījās, lietojot tos vienlaikus. Retrospektīvā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kas saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abas zāles, kombinētas zāļu lietošanas grupā leikopēnija un neitropēnija bija biežāk nekā monoterapijas grupās.

Mijiedarbības pētījumi ar zālēm, kas parasti tiek lietotas kardiovaskulārās slimības ārstēšanai, nav veikti.

Jāievēro piesardzība, kvetiapīnu vienlaikus lietojot ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa elektrolītu līdzsvara pārmaiņas vai palielina QT intervālu.

Ir ziņots par kļūdaini pozitīviem rezultātiem enzīmu imunoloģiskajos testos metadona un triciklisko antidepresantu noteikšanai pacientiem, kuri lietojuši kvetiapīnu. Šaubīgus imunoloģiskā skrīninga rezultātus ieteicams apstiprināt, izmantojot piemērotu hromatogrāfijas metodi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmais trimestris

Pieejams vidēji daudz publicētu datu par grūtniecības iznākumu sievietēm, kuras grūtniecības laikā lietojušas kvetiapīnu (t.i., aptuveni 300-1000 grūtniecības iznākumu), tai skaitā atsevišķi ziņojumi un daži novērojuma pētījumi, kas neliecina par paaugstinātu malformāciju risku. Tomēr, ņemot vērā pieejamos datus, viennozīmīgus secinājumus nevar izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ kvetiapīnu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tā sniegtais ieguvums attaisno iespējamo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri bija pakļauti antipsihotisko zāļu (tai skaitā kvetiapīna) ietekmei grūtniecības trešā trimestra laikā, ir nevēlamo blakusparādību, tai skaitā ekstrapiramidālo un/vai abstinences simptomu risks, kuru smagums un ilgums pēc dzimšanas var būt dažāds. Ir ziņojumi par ažitāciju, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, respiratoro distresu vai barošanas traucējumiem. Tāpēc jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz ļoti ierobežotiem publicēto ziņojumu datiem par kvetiapīna izdalīšanos cilvēka mātes pienā, kvetiapīna izdalīšanās pēc tā lietošanas terapeitiskās devās nav pastāvīga. Tā kā nav pārliecinošu datu, jāpieņem lēmums par zīdīšanas pārtraukšanu vai kvetiapīna lietošanas pārtraukšanu, ņemot vērā zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav vērtēta. Žurkām novērotas izpausmes, kas saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni, taču šie novērojumi nav tieši attiecināmi uz cilvēku (skatīt 5.3. apakšpunktu par preklīniskiem datiem).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, var būt traucētas darbības, kuru veikšanai vajadzīga modrība. Tāpēc pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, līdz kļūst zināma viņu individuālā atbildreakcijas pret kvetiapīnu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk novērotās kvetiapīna nevēlamās blakusparādības (NBP) (>10%) ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sausa mute, abstinences (zāļu lietošanas pārtraukšanas) simptomi, paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā, paaugstināts kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmenis, pazemināts ABL holesterīna līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un ekstrapiramidāli simptomi.

NBP sastopamība, lietojot kvetiapīnu, norādīta turpmāk tabulā atbilstoši Starptautisko medicīnisko zinātņu organizāciju padomes (CIOMS III darba grupa; 1995) ieteiktam formātam.

1. tabula. Ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP

Nevēlamo blakusparādību biežums norādīts atbilstoši šādām biežuma grupām: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

¹ Skatīt 4.4. apakšpunktu

² Iespējama miegainība, parasti pirmajās divās ārstēšanas nedēļās, kas parasti izzūd turpmākās ārstēšanas laikā ar kvetiapīnu.

³ Dažiem pacientiem, kuri lietojuši kvetiapīnu, novērota asimptomātiska transamināžu (ALAT, ASAT) vai gamma-GT līmeņa paaugstināšanās serumā (izmaiņas no normai atbilstošas vērtības uz > 3× NAR jebkurā brīdī). Turpinot ārstēšanu ar kvetiapīnu, šī paaugstināšanās parasti izzuda.

⁴ Kvetiapīns, tāpat kā citi antipsihotiskie līdzekļi ar alfa-1 adrenoblokatora darbību, var izraisīt ortostatisko hipotensiju, kas saistīta ar reiboni, tahikardiju un dažiem pacientiem ar ģīboni, īpaši sākotnējā devas titrēšanas periodā. (Skatīt 4.4. apakšpunktu)

⁵ Šo NBP sastopamības aprēķins pamatojas tikai uz pēcreģistrācijas datu bāzi.

⁶ Glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) vai glikozes līmenis asinīs ne tukšā dūšā ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) vismaz vienā gadījumā

⁷ Palielināts disfāgijas biežums, lietojot kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, tika novērots tikai

klīniskos pētījumos bipolāras depresijas gadījumā

⁸ Balstās uz >7% ķermeņa masas palielināšanos, salīdzinot ar sākotnējo. Rodas galvenokārt pieaugušajiem ārstēšanas pirmajās nedēļās

⁹ Akūtos, placebo kontrolētos monoterapijas klīniskos pētījumos, kuros vērtēja lietošanas pārtraukšanas simptomus, visbiežāk tika novēroti šādi atcelšanas simptomi: bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Šo reakciju biežums nozīmīgi samazinājās vienu nedēļu pēc preparāta lietošanas pārtraukšanas

¹⁰ Vismaz vienā gadījumā triglicerīdu līmenis ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacientiem, kuru vecums ir ≥18 gadi) vai ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacientiem, kuru vecums ir <18 gadi)

¹¹ Vismaz vienā gadījumā holesterīna līmenis ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacientiem, kuru vecums ≥18 gadi) vai ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacientiem, kuru vecums ir <18 gadi). Ļoti bieži novērota ZBL holesterīna līmeņa palielināšanās ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Pacientiem ar šo palielināšanos vidēji tā bija 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l)

¹² Skatīt tekstu turpmāk

¹³ Trombocītu skaits ≤100 × 10⁹/l vismaz vienā gadījumā.

¹⁴ Balstoties uz klīniskā pētījuma ziņojumiem par blakusparādībām, kreatīna fosfokināzes līmeņa palielināšanās asinīs nav saistīta ar neiroleptisku ļaundabīgo sindromu.

¹⁵ Prolaktīna līmenis (pacientiem, kuru vecums >18 gadi): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) vīriešiem;

>30 μg/l (>1304,34 pmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

¹⁶ Var izraisīt krišanu.

¹⁷ ABL holesterīns: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) vīriešiem; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) sievietēm jebkurā brīdī.

¹⁸ Tādu pacientu sastopamība, kuriem QTc pāreja no <450 msec uz ≥450 msec ar pieaugumu par ≥30 msec. Placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējās izmaiņas un biežums pacientiem, kuriem ir pāreja uz klīniski nozīmīgu līmeni, kvetiapīnam un placebo ir līdzīgi.

¹⁹ Vismaz viena pāreja no >132 mmol/l uz ≤132 mmol/l

²⁰ Kvetiapīna terapijas laikā vai neilgi pēc ārstēšanas pārtraukšanas ir ziņots par domām par pašnāvību vai suicīdu uzvedību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

²¹ Skatīt 5.1. apakšpunktu

²² Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās līdz ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) vīriešiem, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) sievietēm vismaz vienu reizi visos pētījumos, tostarp atklātos pētījumu pagarinājumos, radās 11% ar kvetiapīnu ārstēto pacientu. Šiem pacientiem vidējais maksimālais hemoglobīna līmeņa pazeminājums jebkurā brīdī bija 1,50 g/dl.

²³ Par to bieži tika ziņots, ja bija tahikardija, reibonis, ortostatiska hipotensija un/vai vienlaikus esoša sirds/elpošanas sistēmas slimība.

²⁴ Pamatojoties uz izmaiņām no normai atbilstošas sākotnējās vērtības uz iespējami klīniski nozīmīgu vērtību jebkurā brīdī pēc sākuma visos pētījumos. Kopējā T₄, brīvā T₄, kopējā T₃ un brīvā T₃ daudzuma izmaiņas definē kā <0,8 × LLN (pmol/l), bet TSH daudzuma izmaiņas — kā >5 mSV/l jebkurā brīdī.

²⁵ Pamatojoties uz palielināto vemšanas risku gados vecākiem pacientiem (vecums ≥65 gadi).

²⁶ Pamatojoties uz neitrofilo leikocītu skaita izmaiņām no >=1,5 × 10⁹/l sākumā līdz <0,5 × 10⁹/l jebkurā brīdī ārstēšanas laikā un pamatojoties uz pacientiem ar smagu neitropēniju (<0,5 x 10⁹/l) un infekciju visos kvetiapīna klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

²⁷ Pamatojoties uz izmaiņām no normai atbilstošas sākotnējās vērtības uz iespējami klīniski nozīmīgu vērtību jebkurā brīdī pēc sākuma visos pētījumos. Eozinofilo leikocītu skaita izmaiņas definē kā >1 × 10⁹ šūnas/l jebkurā brīdī.

²⁸ Pamatojoties uz izmaiņām no normai atbilstošas sākotnējās vērtības uz iespējami klīniski nozīmīgu vērtību jebkurā brīdī pēc sākuma visos pētījumos. Leikocītu skaita izmaiņas definē kā ≤3 × 10⁹ šūnas/l jebkurā brīdī.

²⁹ Pamatojoties uz ziņojumiem par blakusparādību metabolo sinromu no visiem kvetiapīna klīniskajiem pētījumiem.

³⁰ Dažiem pacientiem klīniskajos pētījumos ir novērota vairāk nekā viena metabolā faktora, piemēram, ķermeņa masas, glikozes līmeņa asinīs un lipīdu raksturlielumu, vērtības pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

³¹ Skatīt 4.6. apakšpunktu.

³² Var rasties, sākot ārstēšanu vai neilgi pēc tam un var būt saistīta ar hipotensiju un/vai ģīboni. Sastopamība balstās uz blakusparādību ziņojumiem par bradikardiju un ar to saistītiem traucējumiem visos kvetiapīna klīniskos pētījumos.

Lietojot neiroleptiskus līdzekļus, ziņots par QT pagarināšanos, ventrikulāru aritmiju, pēkšņu neizskaidrojamu nāvi, sirdsdarbības apstāšanos un torsades de pointes, un tā tiek uzskatīta par grupai raksturīgu ietekmi.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms; DRESS).

Pediatriskā populācija

Tās pašas blakusparādības, kas iepriekš aprakstītas pieaugušajiem, jāņem vērā arī bērniem un pusaudžiem. Tālāk esošajā tabulā kopsavilkuma veidā ir sniegta informācija par blakusparādībām, kas bērniem un pusaudžiem (vecums 10–17 gadi) rodas biežāk nekā pieaugušo populācijā, vai par blakusparādībām, kas pieaugušo populācijā nav konstatētas.

2. tabula. Bērniem un pusaudžiem ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP, kas radušās biežāk nekā pieaugušajiem vai nav novērotas pieaugušo populācijā

Nevēlamo blakusparādību biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1 000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).

1. Prolaktīna līmenis (pacientiem, kuru vecums ir <18 gadi): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) vīriešiem; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) sievietēm jebkurā brīdī. Prolaktīna līmeņa paaugstināšanos līdz >100 µg/l novēroja mazāk nekā 1 % pacientu.

2. Pamatojoties uz izmaiņām, pārsniedzot klīniskā nozīmīguma slieksni (adaptējot pēc Valsts Veselības institūtu kritērijiem) vai sistoliskajam asinsspiedienam pieaugot par >20 mmHg vai diastoliskajam asinsspiedienam — par >10 mmHg jebkurā brīdī divos akūtos (3–6 nedēļas ilgos) placebo kontrolētos pētījumos, kuros piedalījās bērni un pusaudži.

3. Piezīme: biežums atbilst pieaugušajiem novērotajam, taču aizkaitināmība bērniem un pusaudžiem varētu būt saistīta ar atšķirīgām klīniskajām sekām nekā pieaugušajiem.

4. Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15,

Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā novērotās pazīmes un simptomus izraisīja aktīvās vielas zināmās farmakoloģiskās iedarbības pastiprināta izpausme: miegainība un sedācija, tahikardija, hipotensija un antiholīnerģiska ietekme.

Pārdozēšana var izraisīt QT-intervāla pagarināšanos, krampjus, epileptisku stāvokli, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīriju un/vai uzbudinājumu, komu un nāvi. Pacientiem ar jau esošu smagu kardiovaskulāru slimību pārdozēšanas izraisīto reakciju risks var būt paaugstināts (skatīt 4.4. apakšpunktu „Ortostatiska hipotensija”).

Pārdozēšanas ārstēšana

Nav specifiska antidota pret kvetiapīnu. Smagas intoksikācijas gadījumā jāapsver vairāku zāļu lietošanas varbūtība, un ieteicama intensīvā aprūpe, to vidū elpceļu caurlaidības nodrošināšana ar adekvātu oksigenāciju un elpināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas kontrole un darbības uzturēšana.

Pamatojoties uz publicēto literatūru, pacientiem ar delīriju, uzbudinājumu un skaidru antiholīnerģisko sindromu terapijā var izmantot fizostigmīnu pa 1-2 mg (veicot nepārtrauktu EKG monitorēšanu). Tā lietošana nav ieteicama standartterapijā, jo fizostigmīnam var būt nevēlama ietekme uz vadīšanu sirdī. Fizostigmīnu var lietot tad, ja nav izmaiņu EKG. Nelietojiet fizostigmīnu disritmijas, jebkādas pakāpes sirds blokādes vai QRS kompleksa paplašināšanās gadījumā.

Lai gan nav pieejami dati par uzsūkšanās aizkavēšanu pēc pārdozēšanas, smagas saindēšanās gadījumā var būt indicēta kuņģa skalošana, un, ja iespējams, tā jāveic vienas stundas laikā pēc zāļu lietošanas. Jāapsver aktivētās ogles lietošana.

Kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā refraktora hipotensija jāārstē, veicot atbilstošus pasākumus, piemēram, intravenozi ievadot šķidrumu un/vai simpatomimētiskos līdzekļus. Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna lietošanas, jo bēta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju, ja ir radusies kvetiapīna ierosināta alfa receptoru blokāde.

Cieša medicīniska uzraudzība un kontrole jāturpina, līdz pacients atlabst.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antipsihotiskie līdzekļi.

ATĶ kods: N05A H04

Darbības mehānisms

Kvetiapīns ir atipisks antipsihotisks līdzeklis. Kvetiapīns un aktīvais metabolīts cilvēka plazmā, norkvetiapīns, mijiedarbojas ar plašu neiromediatoru receptoru spektru. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam piemīt afinitāte pret galvas smadzeņu serotonīnerģiskajiem (5HT₂) un dopamīnerģiskajiem D₁ un D₂ receptoriem. Uzskata, ka šī receptoru antagonistu kombinācija ar augstu selektivitāti pret 5HT₂, salīdzinot ar D₂ receptoriem, nodrošina klīniskās antipsihotiskās īpašības un kvetiapīna mazāk izteiktās ekstrapirimidālās blakusparādības (EPB), salīdzinot ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav novērojamas afinitātes pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir liela afinitāte pret histamīna un alfa1 adrenoreceptoriem, vidēja afinitāte pret alfa2 adrenoreceptoriem. Kvetiapīna afinitāte pret muskarīna receptoriem ir vāja vai tās nav, kamēr norkvetiapīnam ir vidēja vai liela afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas izskaidro antiholīnerģisko (muskarīna) ietekmi. Norkvetiapīna izraisītā NET inhibīcija un daļēja agonista ietekme uz 5HT1A receptoriem var sekmēt kvetiapīna terapeitisko antidepresanto iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīnam konstatēta aktivitāte testos, kas pēta antipsihotisko iedarbību, piemēram, nosacījuma izvairīšanās testā. Tas arī bloķē dopamīna agonistu darbību, ko nosaka, novērojot izturēšanos vai elektrofizioloģiski. Tas palielina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir D₂ receptoru blokādes neiroķīmiskais rādītājs.

Preklīniskajos testos, kas ļauj izdarīt secinājumus par EPB, kvetiapīns atšķiras no standarta antipsihotisko līdzekļu raksturojuma un tam piemīt netipiskas īpašības. Kvetiapīns neizraisa palielinātu D₂ receptoru jutību pēc ilgstošas lietošanas. Kvetiapīns izraisa tikai nelielas pakāpes katalepsiju devās, kas rada efektīvu D₂ receptoru blokādi. Pēc ilgstošas lietošanas kvetiapīnam atklāta selektivitāte pret limbisko sistēmu, jo tas izraisa depolarizācijas blokādi mezolimbiskajos neironos, bet ne nigrostriatālajos neironos, kas satur dopamīnu. Vienreizēji vai ilgstoši lietotam kvetiapīnam ir minimāla ietekme uz distonijas izraisīšanu kapucīnu sugas pērtiķiem – gan ar haloperidola sensitizāciju, gan bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnija

Trijos placebo kontrolētos pētījumos ar šizofrēnijas pacientiem, kuros tika izmantotas dažādas kvetiapīna devas, netika atklātas nekādas atšķirības kvetiapīna un placebo grupās attiecībā uz EPB sastopamību vai vienlaicīgu antiholīnerģisko līdzekļu lietošanu. Vienā placebo kontrolētā pētījumā, kurā tika izmantotas fiksētas dienas devas no 75 līdz 750 mg kvetiapīna, netika konstatēta EBP biežuma palielināšanās vai vienlaicīga antiholīnerģisko līdzekļu lietošana. Ilgstošas kvetiapīna ātras iedarbības tablešu terapijas efektivitāte šizofrēnijas recidīvu profilaksei maskētos klīniskos pētījumos nav pētīta. Atklātos pētījumos šizofrēnijas slimniekiem kvetiapīna efektivitāte, turpinot ārstēšanu pacientiem, kam sākotnēji bija atbildreakcija, saglabājās, kas liecina, ka ilgstoša ārstēšana ir efektīva.

Bipolāri traucējumi

Četros placebo kontrolētos klīniskos pētījumos – divos ar kvetiapīnu monoterapijas veidā un divos ar kvetiapīnu kombinācijā ar litiju vai nātrija valproātu – līdz 800 mg kvetiapīna dienas devu lietošana tika vērtēta vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu ārstēšanā. Nebija nekādu atšķirību starp grupu, kas tika ārstēta ar kvetiapīnu, un grupu, kas tika ārstēta ar placebo, attiecībā uz EBP biežumu vai vienlaicīgu antiholīnerģisko līdzekļu lietošanu.

Divos monoterapijas pētījumos pacientiem ar vidēji smagām vai smagām mānijas epizodēm kvetiapīns efektīvāk par placebo mazināja mānijas simptomus pēc 3 un 12 nedēļām. Nav ilgstošu kvetiapīna pētījumu datu par tā efektivitāti mānijas vai depresijas epizožu profilaksē. Ir ierobežoti dati par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju akūtu vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu gadījumā pēc 3 un 6 nedēļām; tomēr kombinētajai terapijai bija laba panesamība. Dati liecināja par papildu efektu 3. ārstēšanas nedēļā. Otrajā pētījumā netika konstatēts papildu efekts 6. ārstēšanas nedēļā.

Vidējā kvetiapīna deva pacientiem, kuriem novēroja atbildreakciju, pēdējā ārstēšanas nedēļā bija aptuveni 600 mg dienā. Dienas deva aptuveni 85% pacientu, kuriem novēroja atbildreakciju, bija no 400 līdz 800 mg.

Četros 8 nedēļas ilgos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar vidēji smagu vai smagu depresiju 1. vai 2. tipa bipolāru traucējumu gadījumā, kvetiapīna ātras iedarbības 300 mg un 600 mg tabletes attiecīgajiem rādītājiem bija ievērojami pārākas nekā placebo pacientu grupā: vidējā uzlabošanās MADRS skalā un atbildes reakcijas, ko definēja kā MADRS kopējā vērtējuma uzlabošanos par vismaz 50%, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Ietekmes apjoms pacientiem, kuri saņēma kvetiapīna ātras iedarbības tablešu 300 mg un 600 mg devu, neatšķīrās.

Divu šo pētījumu turpinājuma fāzē konstatēja, ka ilgtermiņa ārstēšana pacientiem, kam bija atbildes reakcija uz kvetiapīna ātras iedarbības 300 mg vai 600 mg tablešu terapiju, salīdzinot ar placebo, bija efektīva attiecībā uz depresijas simptomiem, bet ne attiecībā uz mānijas simptomiem.

Divos recidīva profilakses pētījumos, kuros vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa svārstību epizodēm, kombinācija ar kvetiapīnu bija labāka par garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkādam atkārtotam garastāvokļa traucējumam (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam). Kvetiapīnu lietoja divas reizes dienā, kopā 400–800 mg dienā, kombinētā terapijā ar litiju vai valproātu.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanu, vidējā YMRS rādītāju uzlabošanās atšķirība starp arī litija preparātu un arī placebo saņēmušo pacientu grupu bija 2,8 punkti, un uz terapiju reaģējošo pacientu % daļas (definēta kā sākotnējā YMRS rādītāja uzlabošanās par 50%) atšķirība bija 11% (79% arī litija preparātu saņēmušo pacientu grupā, salīdzinot ar 68% arī placebo saņēmušo pacientu grupā).

Vienā ilgstošā pētījumā (terapija līdz 2 gadiem) vērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresijas vai jaukta tipa garastāvokļa traucējumiem, kvetiapīns bija pārāks par placebo, pacientiem ar 1. tipa bipolāriem traucējumiem attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (mānijas, depresijas vai jaukta tipa traucējumu) recidīvus. Garastāvokļa pārmaiņas bija attiecīgi 91 (22,5%) pacientam kvetiapīna grupā, 208 pacientiem (51,5%) placebo grupā un 95 pacientiem (26,1%) litija terapijas grupā. Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litija preparātiem pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija uz kvetiapīna terapiju, pāreja uz litija preparātu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Klīniskajos pētījumos novērots, ka kvetiapīns ir efektīvs šizofrēnijas un mānijas gadījumā, lietojot divreiz dienā, lai gan kvetiapīna farmakokinētiskais pusperiods ir aptuveni 7 stundas. Tas ir apstiprināts arī pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) izmeklējumā, kas parādīja, ka kvetiapīns saistās ar 5HT2 un D2 receptoriem līdz 12 stundām. Par 800 mg lielāku dienas devu lietošanas drošums un efektivitāte nav pētīta.

Klīniskais drošums

Īstermiņa, placebo kontrolētos klīniskos šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija līdzīga kā placebo lietošanas gadījumā (šizofrēnija: 7,8% kvetiapīna un 8,0% placebo lietošanas gadījumā; bipolāra mānija: 11,2% kvetiapīna un 11,4% placebo lietošanas gadījumā). Īstermiņa placebo kontrolētos depresīvu traucējumu un bipolārās depresijas klīniskos pētījumos ekstrapiramidālie simptomi biežāk bija ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā, salīdzinot ar placebo. Īstermiņa, placebo kontrolētos bipolāras depresijas klīniskos pētījumos kopējā ekstrapiramidālo simptomu sastopamība bija 8,9% kvetiapīna lietošanas gadījumā, salīdzinot ar 3,8% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 5,4% kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanas gadījumā un 3,2% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 9,0% kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā. Gan bipolāras depresijas, gan depresīvo traucējumu gadījumā atsevišķu nevēlamo blakusparādību (piemēram, akatīzijas, ekstrapiramidālu traucējumu, trīces, diskinēzijas, distonijas, nemiera, muskuļu patvaļīgu kontrakciju, psihomotoras hiperaktivitātes un muskuļu rigiditātes) sastopamība nepārsniedza 4% nevienā ārstēšanas grupā.

Īstermiņa, fiksētas devas (no 50 mg līdz 800 mg dienā), placebo kontrolētos pētījumos (ilgums no 3 līdz 8 nedēļām) vidējais ķermeņa masas pieaugums ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā bija no 0,8 kg, lietojot 50 mg dienas devu, līdz 1,4 kg, lietojot 600 mg dienas devu (ar mazāku ķermeņa masas pieaugumu, lietojot 800 mg dienas devu), salīdzinot ar ķermeņa masas pieaugumu par 0,2 kg placebo grupā. Pacientu, kuru ķermeņa masa palielinājās par >7%, procentuālais daudzums kvetiapīna grupā bija robežās no 5,3%, lietojot 50 mg dienas devu, līdz 15,5%, lietojot 400 mg dienas devu (ar mazāku palielinājumu, lietojot 600 mg un 800 mg dienas devas), salīdzinot ar 3,7% placebo pacientu grupā.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu lietošanu, novēroja, ka litija preparāta un kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu kombinācija biežāk izraisa nevēlamas blakusparādības (63%, salīdzinot ar 48%, lietojot kvetiapīna ilgstošas darbības tabletes kombinācijā ar placebo). Drošuma vērtēšanas rezultāti liecināja par biežākiem ekstrapiramidālo simptomu gadījumiem (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīti attiecīgi 16,8% un 6,6% pacientu), un vairumā gadījumu šie simptomi izpaudās kā trīce (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīta attiecīgi 15,6% un 4,9% pacientu). Kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu un litija preparāta kombināciju saņēmušajā grupā biežāk nekā kvetiapīna ilgstošas darbības tabletes un placebo saņēmušajā grupā novēroja miegainību – attiecīgi 12,7% un 5,5% gadījumu. Turklāt salīdzinājumā ar placebo saņēmušo pacientu grupu lielākai litija preparātu saņēmušo pacientu procentuālajai daļai (attiecīgi 4,7% un 8,0% pacientu) terapijas beigās bija palielinājusies ķermeņa masa (par ≥ 7%).

Ilgākos recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 – 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizēja kvetiapīna vai placebo grupā. Pacientiem, kurus randomizēja kvetiapīna grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi cerebrovaskulāru nevēlamo blakusparādību sastopamība 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos placebo kontrolētos monoterapijas īstermiņa pētījumos pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l, neitrofilo leikocītu skaita izmaiņu līdz <1,5 x 10⁹/l vismaz vienā gadījumā sastopamība bija 1,9% ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 1,5% pacientiem, kuri lietoja placebo. Izmaiņu līdz >0,5-<1,0 x 10⁹/l sastopamība bija vienāda (0,2%) gan ar kvetiapīnu, gan placebo ārstētiem pacientiem. Visos klīniskos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, aktīvi salīdzinošos) pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l neitrofilo leikocītu skaita izmaiņu līdz <1,5 x 10⁹/l un līdz <0,5 x 10⁹/l vismaz vienā gadījumā sastopamība ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem bija attiecīgi 2,9% un 0,21%.

Kvetiapīna terapija bija saistīta ar no devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanos. TSH izmaiņu sastopamība bija 3,2% kvetiapīnam, salīdzinot ar 2,7% placebo. Šajos pētījumos atgriezenisku, iespējami klīniski nozīmīgu T3 vai T4 un TSH izmaiņu sastopamība bija maza, un šīs novērotās vairogdziedzera hormonu līmeņa izmaiņas nebija saistītas ar hipotireozes klīniskiem simptomiem.

Visizteiktāk kopējā un brīvā T₄ līmenis pazeminājās kvetiapīna terapijas pirmajās sešās nedēļās. Turpmākas ilgstošas ārstēšanas laikā tas nepazeminājās. Pārtraucot kvetiapīna terapiju, aptuveni 2/3 gadījumu ietekme uz kopējo un brīvo T₄ izzuda neatkarīgi no terapijas ilguma.

Katarakta/ lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, salīdzinot kvetiapīna (200 – 800 mg dienā) un risperidona (2 – 8 mg dienā) kataraktogēnisko ietekmi šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoafektīviem traucējumiem, pacientu ar palielinātu lēcas apduļķošanās pakāpi procentuālais īpatsvars kvetiapīna grupā (4%) nebija lielāks kā risperidona grupā (10%), saņemot terapiju vismaz 21 mēnesi.

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošība pētīta trīs nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284, pacienti no ASV, vecums 10–17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS. Turklāt tika veikts sešas nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums par šizofrēnijas ārstēšanu (n = 222 pacienti, vecums 13–17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kam nebija atbildreakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg dienā, ko otrajā dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400–600 mg dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot soli 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija –5,21 ar 400 mg kvetiapīna dienā un –6,56 ar 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildreakcijas biežums (YMRS uzlabojums par 50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna dienā, 58% ar 600 mg kvetiapīna dienā un 37% placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija -8,16 ar 400 mg kvetiapīna dienā un -9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildreakcja, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildreakcijas biežumu.

Trešajā īslaicīgajā, ar placebo kontrolētajā kvetiapīna ilgstošas darbības tablešu monoterapijas pētījumā ar 10 – 17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem, kuriem bija bipolāra depresija, nekonstatēja efektivitāti.

Nav pieejami dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Iepriekš aprakstītajos īslaicīgajos kvetiapīna pētījumos ar bērniem EPS sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 12,9% un 5,3% šizofrēnijas pētījumā, 3,6% un 1,1% bipolāras mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ķermeņa masas palielināšanās par ≥ 7% salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumos bija attiecīgi 17% un 2,5%, un bipolārās depresijas pētījumā tā bija attiecīgi 13,7% un 6,8%. Pašnāvnieciskas uzvedības sastopamība aktīvās terapijas grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 1,4% un 1,3% šizofrēnijas pētījumā, 1,0% un 0% bipolārās mānijas pētījumā un 1,1% un 0% bipolārās depresijas pētījumā. Bipolārās depresijas pētījuma pagarinātajā novērojumu fāzē pēc terapijas beigām divi pacienti izdarīja vēl divus pašnāvības mēģinājumus, turklāt viens no šiem pacientiem pašnāvības mēģinājuma laikā bija lietojis kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā nemaskētā akūtas terapijas pētījuma pagarinājuma fāzē tika iegūti papildu drošuma dati par 380 pacientiem, kuri lietoja elastīgas kvetiapīna devas (400–800 mg dienā). Ziņoja par bērniem un pusaudžiem novērotu asinsspiediena paaugstināšanos. Turklāt bērniem un pusaudžiem biežāk nekā pieaugušiem pacientiem konstatēja ēstgribas pastiprināšanos, ekstrapiramidālus simptomus un prolaktīna līmeņa paaugstināšanos serumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Vērtējot ķermeņa masas palielināšanos un koriģējot to pēc normālas augšanas ilgākā laikā, kā klīniski nozīmīgu pārmaiņu rādītāju izmantoja ķermeņa masas indeksa (ĶMI) palielināšanos par vismaz 0,5 standartpunktiem, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju. Šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kas ar kvetiapīnu bija ārstēti vismaz 26 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas kvetiapīns labi uzsūcas un tiek ekstensīvi metabolizēts. Kvetiapīna bioloģiskā pieejamība netiek nozīmīgi traucēta, ja vienlaikus tiek lietots uzturs. Aktīvā metabolīta norkvetiapīna līdzsvara maksimālā molārā koncentrācija ir 35% no kvetiapīnam novērotās.

Kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra apstiprināto devu robežās.

Izkliede

Aptuveni 83% kvetiapīna saistās ar plazmas olbaltumiem.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās. Pēc radioaktīvi iezīmēta kvetiapīna lietošanas mazāk nekā 5% tiek izvadīti nemainītas vielas veidā urīnā vai izkārnījumos.

In vitro pētījumi apstiprinājuši, ka enzīms CYP3A4 ir primāri atbildīgs par kvetiapīna metabolismu ar citohroma P450 sistēmas starpniecību. Norkvetiapīnu galvenokārt veido un izvada ar CYP3A4 palīdzību.

Aptuveni 73% radioaktivitātes tiek izvadīti urīnā un 21% izkārnījumos.

Konstatēts, ka kvetiapīns un daži tā metabolīti (arī norkvetiapīns) izraisa vāju cilvēka citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitātes inhibīciju in vitro. In vitro CYP inhibēšanu novēro tikai koncentrācijā, kas ir apmēram 10 – 50 reižu lielāka nekā koncentrācija pēc 300 – 800 mg dienas devu lietošanas cilvēkam. Ņemot vērā šos in vitro rezultātus, maz iespējams, ka kvetiapīns izraisīs klīniski nozīmīgu citu vienlaikus lietotu zāļu citohroma P450 atkarīgā metabolisma inhibīciju. Pētījumi dzīvniekiem liecina, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. No otras puses, specifiskā mijiedarbības pētījumā psihotiskiem pacientiem netika atklāta nekāda citohroma P450 aktivitātes palielināšanās pēc kvetiapīna lietošanas.

Eliminācija

Kvetiapīna un norkvetiapīna eliminācijas pusperiods ir attiecīgi apmēram 7 un 12 stundas. Mazāk nekā 5% brīva kvetiapīna un aktīvā cilvēka plazmas metabolīta norkvetiapīna vidējās molārās devas frakcijas izdalās urīnā.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums

Kvetiapīna kinētika vīriešiem un sievietēm neatšķiras.

Gados vecāki cilvēki

Kvetiapīna vidējais klīrenss vecāka gadagājuma indivīdiem ir par apmēram 30 – 50% mazāks nekā 18 – 65 gadus veciem pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Indivīdiem ar stipri pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min/1,73 m²) kvetiapīna vidējais plazmas klīrenss samazinājās par aptuveni 25%, lai gan individuālie klīrensa raksturlielumi tomēr saglabājās veseliem indivīdiem raksturīgajās robežās.

Aknu darbības traucējumi

Cilvēkiem ar traucētu aknu darbību (stabilu alkohola izraisītu cirozi) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss ir samazināts par aptuveni 25%. Kvetiapīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās, tāpēc pacientiem ar traucētu aknu darbību paredzama koncentrācijas palielināšanās plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica 9 bērniem 10–12 gadu vecumā un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg kvetiapīna divreiz dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojuma kvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (10–17 gadu vecumā) līdzsvara fāzē kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, taču bērniem C_max rādītāji bija augstāki par pieaugušajiem novēroto diapazonu. Salīdzinot ar pieaugušajiem, bija augstākas aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un C_max vērtības, attiecīgi aptuveni 62% un 49% bērniem (10–12 gadu vecumā) un 28% un 14% pusaudžiem (13–17 gadu vecumā).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos nebija nekādu genotoksicitātes pazīmju. Pētījumos laboratorijas dzīvniekiem atklājās tālāk minētās pārmaiņas pēc klīniski nozīmīgas iedarbības, tomēr šīs pārmaiņas nav apstiprinātas ilgstošos klīniskos pētījumos: žurkām vairogdziedzerī atklāti pigmenta izgulsnējumi; Macaca ģints pērtiķiem novērota vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofija vienlaikus ar T3 koncentrācijas, hemoglobīna koncentrācijas un eritrocītu un leikocītu skaita samazināšanos plazmā; suņiem atklāta lēcas apduļķošanās un katarakta (skatīt 5.1. apakšpunktu „Katarakta/lēcas apduļķošanās”).

Embriofetālās toksicitātes pētījumā ar trušiem tika novērots palielināts karpālā/tarsālā izliekuma rašanās biežums auglim. Šī parādība radās tad, ja bija acīmredzama ietekme uz mātīti, piemēram, samazināts ķermeņa masas pieaugums. Šī ietekme tika novērota gadījumos, kad zāļu kopējā ietekme uz mātīti bija līdzīga vai nedaudz pārsniedza ietekmi uz cilvēkiem maksimālās terapeitiskās devas lietošanas gadījumā. Šī novērojuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām novēroja marginālu tēviņu fertilitātes un pseidogrūsnības biežuma samazinājumu, palielinātu diestrus periodu, palielinātu prekoitālo intervālu un samazinātu grūsnības biežumu. Šīs izpausmes bija saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un nav tieši attiecināmas uz cilvēku, jo reprodukcijas hormonālā kontrole dažādām sugām atšķiras.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Povidons K30

Mikrokristāliskā celuloze

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

C tipa nātrija cietes glikolāts

Silīcija oksīds, koloidāls bezūdens

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Quetiapine Polpharma 25 mg

Hipromeloze 6 cP (2910) (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Quetiapine Polpharma 100 mg

Hipromeloze 6 cP (2910) (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Quetiapine Polpharma 200 mg un 300 mg

Hipromeloze 6 cP (2910) (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri kartona kastītē. Vienā blisterī ir 10 tabletes.

Quetiapine Polpharma 25 mg: 30 apvalkotās tabletes.

Quetiapine Polpharma 100 mg: 60 vai 90 apvalkotās tabletes.

Quetiapine Polpharma 200 mg: 60 vai 90 apvalkotās tabletes.

Quetiapine Polpharma 300 mg: 60 vai 90 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Quetiapine Polpharma 25 mg: 10-0128

Quetiapine Polpharma 100 mg: 10-0129

Quetiapine Polpharma 200 mg: 10-0131

Quetiapine Polpharma 300 mg: 10-0132

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

23.03.2010

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

08/2018