Fulvestrant Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fulvestrant Teva 250 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 250 mg fulvestranta (fulvestrantum).

Katrs ml satur 50 mg fulvestranta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra pilnšļirce satur:

500 mg 96% etilspirta (alkohola),

500 mg benzilspirta,

750 mg benzilbenzoāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē.

Dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltenas krāsas viskozs šķīdums. Parenterāli ievadāmi šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai šķīdumā nav izveidojušās nogulsnes un vai nav mainījusies tā krāsa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Terapeitiskās indikācijas

Fulvestrant Teva indicēts:

monoterapijai estrogēnreceptoru pozitīva, lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai sievietēm pēc menopauzes:

kuras iepriekš nav ārstētas ar endokrīno terapiju, vai

kurām ir slimības recidīvs adjuvantas antiestrogēnu terapijas laikā vai pēc tās, vai ja antiestrogēnu terapijas laikā slimība ir progresējusi;

kombinācijā ar palbociklibu, ārstējot hormonreceptoru (HR) pozitīvu, attiecībā uz cilvēka epidermas augšanas faktora receptoriem-2 (HER-2) negatīvu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi sievietēm pēc endokrīnas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sievietēm pirms menopauzes vai tās laikā kombinētas palbocikliba shēmas jāpapildina ar luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHRH) agonistu.

Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušas sievietes (tajā skaitā gados vecākas pacientes)

Ieteicamā deva ir 500 mg ik pēc viena mēneša, ar papildus 500 mg devas ievadīšanu divas nedēļas pēc sākotnējās devas.

Ja fulvestrants tiek lietots kombinācijā ar palbociklibu, skatīt arī palbocikliba zāļu aprakstu.

Pirms uzsākt ārstēšanu ar fulvestranta un palbocikliba kombināciju, kā arī visā ārstēšanas laikā sievietes pirms menopauzes vai tās laikā saskaņā ar vietējo klīnisko praksi jāārstē ar LHRH agonistiem.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientēm ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >30 ml/min) deva nav jāpielāgo. Drošums un efektivitāte pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), nav pētīta, tāpēc ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientēm ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, tā kā fulvestranta iedarbība var būt paaugstināta, šīm pacientēm Fulvestrant Teva jālieto piesardzīgi. Datu par pacientēm ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Fulvestrant Teva drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Fulvestrant Teva jāievada divu secīgu 5 ml injekciju veidā, kuras lēni (injekcijas ilgums 1‑2 minūtes) ievada sēžas muskulī (gluteālā apvidū) katru savā pusē.

Ja Fulvestrant Teva tiek injicēts dorsogluteālā (muguras-sēžas) apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Fulvestrant Teva piesardzīgi jālieto pacientēm ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Fulvestrant Teva piesardzīgi jālieto pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min).

Intramuskulārā ievadīšanas veida dēļ Fulvestrant Teva jālieto piesardzīgi pacientēm ar hemorāģisku diatēzi, trombocitopēniju, vai pacientēm, kuras saņem antikoagulantu terapiju.

Trombembolijas gadījumi bieži novēroti sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, un tie ir novēroti fulvestranta klīniskajos pētījumos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas jāņem vērā, izrakstot Fulvestrant Teva riska grupas pacientēm.

Saistībā ar fulvestranta injekcijām ir ziņots par reakcijām injekcijas vietā, arī par sēžas nerva iekaisumu, neiralģiju, neiropātiskām sāpēm un perifēru neiropātiju. Kad Fulvestrant Teva tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ilgtermiņa pētījumu datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem nav. Ņemot vērā fulvestranta darbības mehānismu, ir iespējams osteoporozes risks.

Fulvestranta efektivitāte un drošums (gan monoterapijā, gan kombinācijā ar palbociklibu) nav pētīts pacientēm ar nopietnām viscerālām slimībām.

Ja fulvestrantu lieto kombinācijā ar palbociklibu, skatīt arī palbocikliba zāļu aprakstu.

Traucējoša ietekme uz analīzēm estradiola antivielu noteikšanai

Tā kā fulvestranta ķīmiskā struktūra ir līdzīga estradiola struktūrai, fulvestrants var traucēt estradiola antivielu līmeņa noteikšanas analīzes, un analīžu rezultāti var norādīt uz pseidopaaugstinātu estradiola līmeni.

Pediatriskā populācija

Fulvestrant Teva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti šajā pacientu grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Fulvestrant Teva satur 96% etilspirtu (alkoholu)

Zāles satur līdz 1000 mg etilspirta (alkohola) devā, kas ir līdzvērtīgi 20 ml alus vai 8 ml vīna devā. Kaitīgs cilvēkiem, kuri slimo ar alkoholismu. Tas jāņem vērā arī grūtniecēm un sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientēm ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Fulvestrant Teva satur benzilspirtu

Šīs zāles satur benzilspirtu. Benzilspirta daudzums ir 500 mg 5 ml devā (100 mg 1 mililitrā), un tas var izraisīt anafilaktoīdas reakcijas.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskās mijiedarbības pētījums ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts) atklāja, ka fulvestrants neinhibē CYP3A4. Klīniskās mijiedarbības pētījumos ar rifampicīnu (CYP3A4 induktors) un ketokonazolu (CYP3A4 inhibitoru) nekonstatēja klīniski nozīmīgas fulvestranta klīrensa izmaiņas. Tādēļ pacientēm, kuras vienlaicīgi lieto fulvestrantu un CYP3A4 inhibitorus vai induktorus, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Pacientēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā ieteicams lietot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Fulvestrant Teva ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka pēc vienreizējas intramuskulāras devas ievadīšanas žurkām un trušiem fulvestrants šķērso placentu. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tajā skaitā palielinātu augļa anomāliju un nāves gadījumu sastopamību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja Fulvestrant Teva lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim un iespējamo grūtniecības pārtraukšanās risku.

Barošana ar krūti

Fulvestrant Teva lietošanas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc. Fulvestrants izdalās žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai fulvestrants izdalās cilvēka pienā. Ņemot vērā smagu, fulvestranta izraisītu blakusparādību rašanās iespēju ar krūti barotiem zīdaiņiem, lietošana bērna barošanas laikā ar krūti ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Fulvestrant Teva ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fulvestrant Teva neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā lietojot Fulvestrant Teva ļoti bieži ziņots par astēniju, pacientēm, kurām rodas šī blakusparādība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus jāievēro piesardzība.

Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošumu

Monoterapija

Šajā apakšpunktā apkopota informācija par visām blakusparādībām, kas reģistrētas klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas pētījumos vai spontānajos ziņojumos. Apvienotos datos par fulvestranta monoterapiju visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija reakcijas injekcijas vietā, astēnija, slikta dūša un paaugstināts aknu enzīmu līmenis (AlAT, AsAT sārmainā fosfatāze).

1. tabulā turpmāk minētais nevēlamo blakusparādību biežums tika noteikts, pamatojoties uz fulvestranta 500 mg terapijas grupu apvienotajām drošuma analīzēm no pētījumiem, kuros fulvestranta 500 mg devu lietošana tika salīdzināta ar fulvestranta 250 mg devu lietošanu [CONFIRM (pētījums D6997C00002), FINDER 1 (pētījums D6997C00004), FINDER 2 (pētījums D6997C00006) un NEWEST (pētījums D6997C00003)], vai tikai pētījuma FALCON (D699BC00001) analīzi, kurā tika salīdzināta fulvestranta 500 mg devu un anastrozola 1 mg devu lietošana. Ja pēc apvienotās drošuma analīzes un pēc pētījuma FALCON analīzes rezultātiem aprēķinātais biežums atšķiras, tiek parādīts lielākais biežums. Blakusparādību sastopamības biežums 1. tabulā pamatojas uz visām ziņotajām zāļu nevēlamajām blakusparādībām, neatkarīgi no pētnieka cēloņsakarību novērtējuma. Fulvestranta 500 mg lietošanas ilguma mediāna apvienotos datos (iekļaujot iepriekš minētos pētījumus un FALCON) bija 6,5 mēneši.

Blakusparādību apkopojums tabulā

Tālāk norādītās blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK). Blakusparādību biežums norādīts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādību biežums pacientēm, kuras ārstētas ar fulvestranta monoterapiju

Blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcijas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Samazināts trombocītu skaits^e

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstinātas jutības reakcijas^e

Retāk

Anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija^a

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Karstuma viļņi^e

Bieži

Venozā trombembolija^a

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Vemšana, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis (AlAT, AsAT, sārmainā fosfatāze)^a

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenis^a

Retāk

Aknu mazspēja^{c, f}, hepatīts^f, paaugstināts GGT (gamma glutamiltransferāzes) līmenis^f

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi^e

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Locītavu un skeleta muskuļu sāpes^d

Bieži

Muguras sāpes^a

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Vagināla asiņošana^e

Retāk

Vagināla kandidoze^f, leikoreja^f

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Astēnija^a, reakcijas injekcijas vietā^b

Bieži

Perifēra neiropātija^e, sēžas nerva iekaisums^e

Retāk

Asiņošana injekcijas vietā^f, asinsizplūdumi injekcijas vietā^f, neiralģija^{c, f}

^a Ieskaitot nevēlamās blakusparādības, kurām tiešu saistību ar fulvestrantu nevar izvērtēt pamatslimības dēļ.

^b Termins “Reakcijas injekcijas vietā” neietver asiņošanu injekcijas vietā, asins izplūdumu injekcijas vietā, sēžas nerva iekaisumu, neiralģiju un perifēru neiropātiju.

^c Šāds notikums nav novērots lielākajos klīniskajos pētījumos (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Biežums novērtēts, izmantojot aprēķinātā punkta 95% ticamības intervāla augšējo robežvērtību. Tas ir aprēķināts kā 3/560 (kur 560 ir pacienšu skaits lielākajos klīniskajos pētījumos), kas atbilst biežuma kategorijai “retāk”.

^d Izpausmes ir locītavu sāpes, retāk arī skeleta muskuļu sāpes, mialģija un sāpes ekstremitātēs.

^e Pēc apvienotās drošuma datu kopas un pēc pētījuma FALCON rezultātiem aprēķinātā biežuma kategorija atšķiras.

^f Pētījumā FALCON blakusparādība nav novērota.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Tālāk aprakstīto pamato drošuma analīzes datu kopa par 228 pacientiem, kuri 3. fāzes FALCON pētījumā bija saņēmuši vismaz vienu fulvestranta devu, un 232 pacientiem, kuri šī paša pētījuma laikā bija saņēmuši vismaz vienu anastrozola devu.

Locītavu un skeleta muskuļu sāpes

Pētījumā FALCON to pacientu, kuri sūdzējās par tādu nevēlamu blakusparādību kā locītavu un skeleta muskuļu sāpes, fulvestranta un anastrozola terapijas grupās bija attiecīgi 65 (31,2%) un 48 (24,1%). No 65 fulvestranta grupas pacientiem 40% pacientu (26 no 65 pacientiem) par locītavu un skeleta muskuļu sāpēm sūdzējās terapijas pirmajā mēnesī, un 66,2% pacientu (43 no 65 pacientiem) par tām sūdzējās terapijas pirmajos trijos mēnešos. Neviens pacients nesūdzējās par vismaz 3. vai augstākās pakāpes blakusparādībām pēc CTCAE klasifikācijas, un nevienam pacientam nevēlamo blakusparādību dēļ nebija jāsamazina deva vai uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc zāļu lietošana.

Kombinēta terapija ar palbociklibu

Kombinācijā ar palbociklibu lietota fulvestranta kopējās drošuma īpašības pamato randomizētajā pētījumā PALOMA3 iegūtie dati par 517 pacientēm ar HR pozitīvu, HER negatīvu, progresējošu vai metastātisku krūts vēzi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ziņots, ka fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušajām pacientēm visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20%) bija neitropēnija, leikopēnija, infekcijas, nespēks, slikta dūša, anēmija, stomatīts, caureja un trombocitopēnija. Visbiežākās vismaz 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥ 2%) bija neitropēnija, leikopēnija, anēmija, infekcijas, paaugstināts AsAT līmenis, trombocitopēnija un nespēks.

Pētījumā PALOMA3 novērotās nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā.

Fulvestranta iedarbības ilguma mediāna fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā bija 11,2 mēneši, bet fulvestranta un placebo kombinācijas grupā – 4,9 mēneši. Palbocikliba iedarbības ilguma mediāna fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā bija 10,8 mēneši.

2. tabula. Pētījumā PALOMA3 novērotās nevēlamās blakusparādības (n = 517)

Orgānu sistēma

Biežums

Ieteiktais termins^a

Fulvestrants + palbociklibs

(N=345)

Fulvestrants + placebo

(N=172)

Jebkura pakāpe

n (%)

≥ 3. pakāpe

n (%)

Jebkura pakāpe

n (%)

≥ 3. pakāpe

n (%)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Infekcijas^b

163 (47,2)

11 (3,2)

54 (31,4)

5 (2,9)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija^c

287 (83,2)

228 (66,1)

7 (4,1)

1 (0,6)

Leikopēnija^d

183 (53,0)

105 (30,4)

9 (5,2)

2 (1,2)

Anēmija^e

102 (29,6)

12 (3,5)

22 (12,8)

3 (1,7)

Trombocitopēnija^f

78 (22,6)

8 (2,3)

0 (0,0)

0

Retāk

Febrila neitropēnija

3 (0,9)

3 (0,9)

1 (0,6)

1 (0,6)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

55 (15,9)

3 (0,9)

14 (8,1)

1 (0,6)

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Disgeizija

23 (6,7)

0

5 (2,9)

0

Acu bojājumi

Bieži

Pastiprināta asarošana

22 (6,4)

0

2 (1,2)

0

Redzes miglošanās

20 (5,8)

0

3 (1,7)

0

Acu sausums

13 (3,8)

0

3 (1,7)

0

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Deguna asiņošana

23 (6,7)

0

3 (1,7)

0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

117 (33,9)

0

48 (27,9)

1 (0,6)

Stomatīts^g

97 (28,1)

2 (0,6)

22 (12,8)

0

Caureja

81 (23,5)

0

33 (19,2)

2 (1,2)

Vemšana

65 (18,8)

2 (0,6)

26 (15,1)

1 (0,6)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

62 (18,0)

0

11 (6,4)

0

Izsitumi^h

58 (16,8)

2 (0,6)

11 (6,4)

0

Bieži

Sausa āda

21 (6,1)

0

2 (1,2)

0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nespēks

142 (41,2)

8 (2,3)

50 (29,1)

2 (1,2)

Pireksija

44 (12,8)

1 (0,3)

9 (5,2)

0

Bieži

Astēnija

26 (7,5)

0

9 (5,2)

1 (0,6)

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AsAT līmenis

26 (7,5)

10 (2,9)

9 (5,2)

3 (1,7)

Paaugstināts AlAT līmenis

20 (5,8)

6 (1,7)

6 (3,5)

0

AlAT – alanīnaminotransferāze; AsAT – aspartātaminotransferāze; N/n – pacienšu skaits.

^a Ieteiktie termini (IT) uzskaitīti saskaņā ar MedDRA 17.1. apakšpunktu.

^b Infekcijas ir viss, kas saistīts ar orgānu sistēmu klasifikācijas sadaļu “Infekcijas un infestācijas”.

^c Neitropēniju aprakstošie IT ir “neitropēnija” un “samazināts neitrofilo leikocītu skaits”.

^d Leikopēniju aprakstošie IT ir “leikopēnija” un “samazināts leikocītu skaits”.

^e Leikopēniju aprakstošie IT ir “anēmija”, “pazemināts hemoglobīna līmenis” un “samazināts hematokrīts”.

^f Trombocitopēniju aprakstošie IT ir “trombocitopēnija” un “samazināts trombocītu skaits”.

^g Stomatītu aprakstošie IT ir “aftozs stomatīts”, “heilīts”, “glosīts”, “glosodīnija”, “čūlas mutē”, “gļotādu iekaisums”, “sāpes mutē”, “diskomforts mutē un rīklē”, “sāpes mutē un rīklē” un “stomatīts”.

^h Izsitumus aprakstošie IT ir “izsitumi”, “makulopapulāri izsitumi”, “niezoši izsitumi”, “eritematozi izsitumi”, “papulāri izsitumi”, “dermatīts”, “aknei līdzīgs dermatīts” un “toksiski ādas izsitumi”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Neitropēnija

Ziņots, ka starp pacientēm, kas pētījumā PALOMA3 saņēma fulvestranta un palbocikliba kombināciju, jebkuras pakāpes neitropēnija tika novērota 287 pacientēm (83,2%), 3. pakāpes neitropēnija tika novērota 191 pacientei (55,4%), un 4. pakāpes neitropēnija tika novērota 37 pacientēm (10,7%). Fulvestranta un placebo kombinācijas grupā (n = 172) jebkuras pakāpes neitropēnija bija 7 pacientēm (4,1%), un 3. pakāpes neitropēnija bija 1 pacientei (0,6%). Fulvestranta un placebo kombinācijas grupā par 4. pakāpes neitropēniju nav ziņots.

Fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušajām pacientēm laika mediāna līdz pirmajam jebkuras pakāpes neitropēnijas gadījumam bija 15 dienas (13–317 dienas), un vismaz 3. pakāpes neitropēnijas ilguma mediāna bija 7 dienas. Ziņots, ka febrila neitropēnija ir bijusi 0,9% fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušajām pacientēm.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Saņemti atsevišķi ziņojumi par fulvestranta pārdozēšanu cilvēkiem. Pārdozēšanas gadījumā ieteicama simptomātiska un uzturoša terapija. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka, lietojot lielākas fulvestranta devas, nenovēro citas reakcijas, izņemot tās, kas ir tieši vai netieši saistītas ar antiestrogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnās terapijas līdzekļi, antiestrogēni, ATĶ kods: L02BA03

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Fulvestrants ir konkurējošs estrogēnu receptoru (ER) antagonists ar līdzīgu afinitāti kā estradiolam.

Fulvestrants bloķē estrogēnu trofisko iedarbību, nedarbojoties daļēji agoniski (līdzīgi estrogēniem).

Darbības mehānisms ir saistīts ar estrogēnu receptoru olbaltuma daļas nomākšanu. Klīniskos pētījumos sievietēm pēcmenopauzes periodā ar primāru krūts vēzi pierādīts, ka fulvestrants nozīmīgi nomāc ER olbaltumu ER pozitīvos audzējos, salīdzinot ar placebo. Novēroja arī izteiktu progesterona receptoru ekspresijas samazināšanos, kā arī estrogēniem raksturīgās agoniskās iedarbības iztrūkumu. Tāpat ir pierādīts, ka neoadjuvanta fulvestranta 500 mg lietošana pēcmenopauzes krūts vēža gadījumā nomāc ER un proliferācijas marķieri Ki67 lielākā mērā nekā fulvestranta 250 mg lietošana.

Klīniskā efektivitāte un drošums progresējoša krūts vēža gadījumā

Monoterapija

Trešās fāzes klīniskais pētījums tika veikts, iesaistot 736 pēcmenopauzes vecuma sievietes ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnās terapijas laikā vai pēc tās, vai slimība bija progresējusi pēc endokrīnās terapijas progresējušas slimības dēļ. Pētījumā piedalījās 423 pacientes, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi antiestrogēnu terapijas laikā (AE apakšgrupa), un 313 pacientes, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi aromatāzes inhibitoru terapijas laikā (AI apakšgrupa). Šajā pētījumā tika salīdzināta fulvestranta 500 mg (n=362) un fulvestranta 250 mg (n=374) efektivitāte un lietošanas drošums. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS – progression-free survival), galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (ORR – objective response rate), klīniskā ieguvuma rādītājs (CBR – clinical benefit rate) un kopējā dzīvildze (OS – overall survival). CONFIRM pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 3. tabulā.

3. tabula. Primārā efektivitātes mērķa kritērija (PFS) un galveno sekundāro efektivitātes mērķa kritēriju rezultātu apkopojums CONFIRM pētījumā

Mainīgais lielums

Aprēķina metode;

ārstēšanas salīdzinājums

Fulvestrants

500 mg

(N=362)

Fulvestrants

250 mg

(N=374)

Grupu salīdzinājums

(fulvestrants 500 mg/fulvestrants 250 mg)

Riska attiecība 95% TI p vērtība

PFSK-M mediāna mēnešos;

riska attiecībaVisas pacientes

-AE apakšgrupa (n=423)

-AI apakšgrupa (n=313)^a

6,5

8,6

5,4

5,5

5,8

4,1

0,80

0,76

0,85

0,68; 0,94

0,62; 0,94

0,67; 1,08

0,006

0,013

0,195

OS^bK-M mediāna mēnešos;

riska attiecība

26,4

30,6

24,1

22,3

23,9

20,8

0,81

0,79

0,86

0,69; 0,96

0,63; 0,99

0,67; 1,11

0,016^c

0,038^c

0,241^cVisas pacientes

-AE apakšgrupa (n=423)

-AI apakšgrupa (n=313)^a

Mainīgais

lielums

Aprēķina metode;

ārstēšanas salīdzinājums

Fulvestrants

500 mg

(N=362)

Fulvestrants

250 mg

(N=374)

Grupu salīdzinājums

(fulvestrants 500 mg/fulvestrants 250 mg)

Absolūtā atšķirība % 95% TI

ORR^d

pacienšu % ar OR, absolūtā atšķirība %

13,8

18,1

7,3

14,6

19,1

8,3

-0,8

-1,0

-1,0

-5,8; 6,3

-8,2; 9,3

-5,5; 9,8

Visas pacientes

-AE apakšgrupa (n=296)

-AI apakšgrupa (n=205)^a

CBR^e

pacienšu % ar CB;

absolūtā atšķirība %

6,0

7,3

3,9

-1,1; 13,3

-2,2; 16,6

-6,1; 15,2

Visas pacientes

-AE apakšgrupa (n=423)

-AI apakšgrupa (n=313)^a

45,6

52,4

36,2

39,6

45,1

32,3

^a Fulvestrants ir indicēts pacientēm, kurām slimība ir recidivējusi vai progresējusi antiestrogēnu terapijas laikā vai pēc tās. AI apakšgrupas rezultāti ir nepārliecinoši.

^b OS norādīta pēc dzīvildzes galīgās analīzes, kad datu gatavības līmenis ir 75 %.

^c Nominālā p vērtība, nepielāgojot to rezultātu daudzveidībai starp sākotnējām kopējās dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 50 %, un atjauninātām dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 75 %.

^d ORR tika vērtēts pacientēm, kurām atbildes reakcija bija vērtējama pētījuma sākumā (t.i., pacientes, kurām pētījuma sākumā bija novērtējama slimība: 240 pacientes fulvestranta 500 mg grupā un 261 paciente fulvestranta 250 mg grupā).

^e Pacientes ar labāko objektīvo atbildes reakciju pilnīgas, daļējas atbildes reakcijas, vai stabilas slimības ≥24 nedēļas gadījumā.

PFS: dzīvildze bez progresēšanas; ORR: objektīvas atbildes reakcijas rādītājs; OR: objektīva reakcija; CBR: klīniska ieguvuma rādītājs; CB: klīniskais ieguvums; OS: kopējā dzīvildze; K‑M: Kaplana-Meiera; TI: ticamības intervāls; AI: aromatāzes inhibitoru terapija; AE: antiestrogēnu terapija.

Ir veikts randomizēts, dubultmaskēts, dubulti slēpts 3. fāzes daudzcentru pētījums, lai salīdzinātu fulvestranta 500 mg un anastrozola 1 mg devu lietošanu sievietēm pēc menopauzes, kuras vēl nav saņēmušas nekādu hormonterapiju, kurām ir ER pozitīvs un (vai) PgR pozitīvs lokāli progresējošs vai metastātisks krūts vēzis. Četri simti sešdesmit divas (462) pacientes attiecībā 1:1 tika secīgi randomizētas fulvestranta 500 mg vai anastrozola 1 mg devu saņemšanai.

Randomizēšana tika stratificēta pēc slimības tipa (lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības), slimības ārstēšanai, kas progresējusi pēc iepriekš saņemtās ķīmijterapijas un kvantitatīvi raksturojamas slimības.

Primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DzBP) saskaņā ar pētnieka novērtējumu pēc RECIST (norobežoto audzēju atbildes reakcijas mērķa kritēriju) 1.1. versijas. Galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (KDz) un objektīvas atbildes reakcijas rādītājs (ORR).

Šajā pētījumā iekļauto pacienšu vecuma mediāna bija 63 gadi (pacientes bija 36–90 gadus vecas). Vairumam (87,0%) pacienšu pētījuma sākumā bija metastātiska slimība. Piecdesmit pieciem procentiem (55,0%) pacienšu pētījuma sākumā bija metastāzes iekšējos orgānos. 17,1% pacienšu jau bija saņēmušas ķīmijterapijas shēmu progresējošas slimības ārstēšanai, un 84,2% pacienšu bija kvantitatīvi raksturojama slimība.

Vairumā iepriekš noteikto un vērtēto pacienšu apakšgrupu tika novēroti līdzīgi rezultāti. To fulvestranta grupas pacienšu apakšgrupā (n = 208), kuru slimība izpaudās ar ne-viscerālām metastāzēm, RA bija 0,592 (95% TI 0,419–0,837; salīdzinājumā ar anastrozola grupu). To fulvestranta grupas pacienšu apakšgrupā (n = 254), kurām bija metastāzes iekšējos orgānos, RA bija 0,993 (95% TI 0,740–1,331; salīdzinājumā ar anastrozola grupu). Pētījumā FALCON iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 4. tabulā un 1. attēlā.

4. tabula. Ar primāro efektivitāti raksturojošo mērķa kritēriju (DzBP) un galvenajiem sekundārajiem efektivitāti raksturojošajiem mērķa kritērijiem saistīto pētījuma FALCON rezultātu apkopojums (saskaņā ar pētnieka vērtējumu attiecībā uz ārstējamo populāciju

Fulvestrants

500 mg

(N=230)

Anastrozols

1 mg

(N=232)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

DzBP gadījumu skaits (%)

143 (62,2%)

166 (71,6%)

DzBP riska attiecība (95% TI) un p vērtība

HR 0,797 (0,637 – 0,999)

p = 0,0486

DzBP mediāna

[mēneši (95% TI)]

16,6 (13,8; 21,0)

13,8 (12,0; 16,6)

KDz gadījumu skaits*

67 (29,1%)

75 (32,3%)

KDz riska attiecība

(95% TI) un p vērtība

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR**

89 (46,1%)

88 (44,9%)

ORR riska attiecība

(95% TI) un p vērtība

OR 1,074 (0,716 – 1,614)

p = 0,7290

DoR mediāna (mēneši)

20,0

13,2

KIB

180 (78,3%)

172 (74,1%)

KIB riska vērtība

(95% TI) un p vērtība

OR 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0,3045

* Apkopots 31% datu, un tie nav galīgie KDz analīzes rezultāti

** Pacientēm ar kvantitatīvi raksturojamu slimību

1. attēls. Kaplana-Meiera diagramma, kas atspoguļo pētījumā FALCON novēroto dzīvildzi bez

slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu attiecībā uz ārstējamo populāciju

Divus 3. fāzes klīniskos pētījumus kopumā pabeidza 851 pēcmenopauzes perioda sieviete ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai pēc tās vai progresējusi pēc endokrīnas terapijas progresējošas slimības gadījumā. Septiņdesmit septiņi procenti (77%) no pētījuma populācijas bija estrogēnu receptoru pozitīvs krūts vēzis. Šajos pētījumos salīdzināja drošumu un efektivitāti, lietojot 250 mg fulvestranta vienu reizi mēnesī ar 1 mg anastrozola (aromatāzes inhibitors) lietošanu vienu reizi dienā. Kopumā 250 mg fulvestranta mēneša deva bija vismaz tikpat efektīva kā anastrozols attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, objektīvo atbildes reakciju un laiku līdz nāvei. Neviens no šiem mērķa kritērijiem statistiski nozīmīgi neatšķīrās starp abām ārstēšanas grupām. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka slimība progresēja 83% pacienšu, kuras saņēma fulvestrantu, salīdzinot ar 85% pacienšu, kuras saņēma anastrozolu. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka riska attiecība 250 mg fulvestranta, salīdzinot ar anastrozolu, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas bija 0,95 (95% TI 0,82 – 1,10). Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs, lietojot 250 mg fulvestranta, bija 19,2%, salīdzinot ar 16,5%, lietojot anastrozolu. Vidējais laiks līdz nāvei bija 27,4 mēneši ar fulvestrantu ārstētām pacientēm un 27,6 mēneši ar anastrozolu ārstētām pacientēm. 250 mg un fulvestranta devas un anastrozola riska attiecība, vērtējot laiku līdz nāvei, bija 1,01 (95% TI 0,86 – 1,19).

Kombinēta terapija ar palbociklibu

Ir veikts starptautisks randomizēts dubultmaskēts 3. fāzes daudzcentru pētījums ar paralēlām grupām, lai salīdzinātu fulvestranta 500 mg devu un palbocikliba 125 mg devu kombinācijas un fulvestranta 500 mg devu un placebo kombinācijas lietošanu sievietēm ar HR pozitīvu, HER2 negatīvu lokāli progresējošu nerezecējamu vai ar staru terapiju neārstējamu, vai metastātisku krūts vēzi neatkarīgi no menopauzes statusa, kuru slimība ir progresējusi pēc saņemtas (neo) adjuvantas endokrīnas terapijas vai metastāžu rašanās.

521 sieviete pirms menopauzes, tās laikā vai pēc menopauzes, kurām adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai 12 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas, vai viena mēneša laikā pēc iepriekš saņemtas endokrīnas terapijas progresējošas slimības ārstēšanai attiecībā 2:1 tika randomizētas fulvestranta un palbocikliba kombinācijas vai fulvestranta un placebo kombinācijas lietošanai, stratificējot pēc dokumentētas jutības pret saņemto hormonterapiju, menopauzes statusa, iesaistoties pētījumā (pirms menopauzes/menopauzes laikā salīdzinājumā ar pēcmenopauzi) un metastāžu klātbūtnes iekšējos orgānos. Sievietes pirms menopauzes vai tās laikā saņēma LHRH agonistu goserelīnu. Iekļaušanai pētījumā nebija piemērotas pacientes ar progresējošu/metastātisku simptomātisku slimības izplatīšanos iekšējos orgānos, kurām bija īstermiņā dzīvībai bīstamas komplikācijas (tai skaitā pacientes ar masīviem nekontrolētiem [pleirāliem, perikardiāliem, peritoneāliem] izsvīdumiem, pulmonālu limfangītu un par vairāk nekā 50% skartām aknām).

Pacientes nozīmēto zāļu lietošanu turpināja līdz objektīvai slimības progresēšanai, simptomātiskam stāvokļa pasliktinājumam, nepieņemamai toksicitātei, nāvei vai piekrišanas atsaukšanai – atkarībā no tā, kas notika vispirms. Pārejas starp terapijas grupām nebija atļautas.

Fulvestranta un palbocikliba kombinācijas un fulvestranta un placebo kombinācijas grupas pacientes pēc demogrāfiskajiem un prognostiskajiem rādītājiem bija ļoti līdzīgas. Šajā pētījumā iekļauto pacienšu vecuma mediāna bija 57 gadi (viņas bija 29–88 gadus vecas). Abās terapijas grupās lielākā daļa pacienšu bija baltādainas, ar dokumentētu jutību pret saņemto hormonterapiju, un viņām bija beigusies menopauze.

Aptuveni 20% pacienšu bija pirms menopauzes vai menopauze. Visas pacientes jau bija saņēmušas sistēmisku terapiju, un vairums abu terapijas grupu pacienšu primārās diagnozes dēļ jau bija saņēmušas ķīmijterapijas shēmu. Vairāk nekā pusei pacienšu (62%) funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija 0, 60% pacienšu bija viscerālas metastāzes un 60% pacienšu primārās diagnozes dēļ jau bija saņēmušas vairāk nekā vienu hormonterapijas shēmu.

Pētījumā primārais vērtēšanas kritērijs bija pētnieka vērtētā DzBP (saskaņā ar RECIST 1.1. versiju). Pamatojošo DzBP analīžu pamatā bija neatkarīgas centrālās radioloģijas laboratorijas pārskats. Sekundārie vērtēšanas kritēriji bija OR, KIB, KDz drošums un laiks līdz stāvokļa pasliktinājumam (TTD; time-to-deterioration), vērtējot pēc sāpēm.

Pētījumā tika sasniegts primārais rezultāts jeb DzBP pagarināšanās saskaņā ar pētnieka vērtējumu un starpanalīzes rezultātiem par 82% plānoto DzBP gadījumu. Šie rezultāti bija labāki par Haibitla-Peto (Haybittle-Peto) definēto robežvērtību (α = 0,00135), kā arī pierādīja statistiski nozīmīgu DzBP pagarināšanos un klīniski nozīmīgu ārstēšanas efektu. Pilnvērtīgāk atjauninātie efektivitātes dati ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Pētījuma PALOMA3 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti (saskaņā ar pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju)

Atjauninātie analīzes rezultāti

(datubāze slēgta 2015. gada 23. oktobrī)

Fulvestrants + palbociklibs

(N=347)

Fulvestrants + placebo

(N=174)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Mediāna [mēneši (95% TI)]

11,2 (9,5; 12,9)

4,6 (3,5; 5,6)

Riska attiecība (95% TI) un p vērtība

0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001

Sekundārie vērtēšanas kritēriji*

OR [% (95% TI)]

26,2 (21,7; 31,2)

13,8 (9,0; 19,8)

OR (kvantitatīvi raksturojamas slimības gadījumos) [% (95% TI)]

33,7 (28,1; 39,7)

17,4 (11,5; 24,8)

DOR (kvantitatīvi raksturojamas slimības gadījumos) [mēneši (95% TI)]

9,2 (7,2; 10,4)

7,4 (3,9; NA)

KIB [% (95% TI)]

68,0 (62,8; 72,9)

39,7 (32,3; 47,3)

* Ar atbildreakciju saistītos rezultātus pamato apstiprināto un neapstiprināto atbildreakciju sastopamība.

N – pacientu skaits; TI – ticamības intervāls; NA – nav aprēķināms; OR – objektīva reakcija; KIB – klīniskā ieguvuma biežums; DOR (duration of response) – atbildreakcijas ilgums.

2. attēls. Kaplana-Meiera diagramma, kas raksturo pētījumā PALOMA3 novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju

SHAPE \* MERGEFORMAT

FUL – fulvestrants; PAL – palbociklibs; PCB – placebo.

Slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanās fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā tika novērota visās pēc stratificēšanas faktoriem un sākotnējiem rādītājiem definētajās atsevišķajās pacienšu apakšgrupās. Tas bija novērojams sievietēm pirms menopauzes un menopauzes laikā (RA = 0,46 [ 95% TI 0,28; 0,75]), sievietēm pēc menopauzes (RA = 0,52 [95% TI 0,40; 0,66]), pacientēm ar metastāzēm iekšējos orgānos (RA = 0,50 [95% TI 0,38; 0,65]) un pacientēm ar metastāzēm ārpus iekšējiem orgāniem (RA = 0,48 [95% TI 0,33; 0,71]). Pacientēm ar metastāzēm ieguvums tika novērots arī neatkarīgi no jau saņemto terapijas līniju skaita – 0 (RA = 0,59 [95% TI 0,37; 0,93]), 1 (RA = 0,46 [95% TI 0,32; 0,64]), 2 (RA = 0,48 [95% TI 0,30; 0,76]) vai ≥ 3 (RA = 0,59 [95% TI 0,28; 1,22]). Citu pacienšu, kurām slimība bija vai nebija skārusi iekšējos orgānus, apakšgrupās vērtētie efektivitāti raksturojošie rezultāti (OR un TTR) ir parādīti 6. tabulā.

6. tabula. Pētījuma PALOMA3 ārstētajā populācijā iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atkarībā no tā, vai slimība ir vai nav skārusi iekšējos orgānus

Slimība ir skārusi iekšējos orgānus

Slimība nav skārusi iekšējos orgānus

Fulvestrants + palbociklibs

(N=206)

Fulvestrants + placebo

(N=105)

Fulvestrant + palbociklibs

(N=141)

Fulvestrants + placebo

(N=69)

OR

[% (95% TI)]

35,0

(28,5; 41,9)

13,3

(7,5; 21,4)

13,5

(8,3; 20,2)

14,5

(7,2; 25,0)

TTR*, mediāna

[diapazons mēnešos]

3,8

(3,5; 16,7)

5,4

(3,5; 16,7)

3,7

(1,9; 13,7)

3,6

(3,4; 3,7)

* Ar atbildreakciju saistītos rezultātus pamato apstiprināto un neapstiprināto atbildreakciju sastopamība.

N – pacientu skaits; TI – ticamības intervāls; OR – objektīva reakcija; TTR (time to first tumor response) – laiks līdz audzēja pirmajai atbildreakcijai.

Pacientu sniegtā informācija par simptomiem tika analizēta, izmantojot Eiropas vēža pētījumu un ārstēšanas organizācijas (EORTC) dzīves kvalitātes vērtēšanas anketu (QLQ) C30 un tās krūts vēža vērtēšanas moduli (EORTC QLQ-BR23). Pētījuma sākumā un vismaz vienā vizītē pēc pētījuma sākuma anketu bija aizpildījušas 335 pacientes no fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupas un 166 pacientes no fulvestranta un placebo kombinācijas grupas.

Laiks līdz stāvokļa pasliktinājumam bija definēts kā laikposms starp pētījuma sākumu un brīdi, kad sāpju sākotnējais novērtējums pirmoreiz palielinājās par vismaz 10 vērtējumpunktiem. Salīdzinājumā ar fulvestranta un placebo kombinācijas lietošanu fulvestranta shēmas papildināšana ar palbociklibu izraisīja simptomu vājināšanos un būtiski aizkavēja sāpju pastiprināšanos (laika mediāna bija 2,8 mēneši salīdzinājumā ar 8,0 mēnešiem, RA = 0,64 [95% TI 0,49; 0,85], p < 0,001).

Ietekme uz pēcmenopauzes endometriju

Preklīniskie dati neliecina par fulvestranta stimulējošu ietekmi uz pēcmenopauzes endometriju (skatīt 5.3. apakšpunktu). 2 nedēļu pētījumā veselām pēcmenopauzes perioda brīvprātīgām sievietēm, kuras lietoja 20 μg etilestradiola dienā, konstatēja, ka iepriekšēja terapija ar 250 mg fulvestranta nozīmīgi samazināja pēcmenopauzes endometrija stimulāciju, salīdzinot ar iepriekšēju placebo lietošanu, vērtējot pēc endometrija biezuma mērījumiem ar ultraskaņu.

Līdz 16 nedēļām ilgas neoadjuvantas terapijas laikā krūts vēža pacientēm, kuras ārstētas ar 500 mg fulvestranta vai 250 mg fulvestranta, klīniski nozīmīgas endometrija biezuma izmaiņas nenovēroja, kas norāda uz agonistiskas iedarbības trūkumu. Pierādījumu par nevēlamu iedarbību uz endometriju pētījumos iesaistītajām krūts vēža pacientēm nav. Dati par endometrija morfoloģiju nav pieejami.

Divos īstermiņa pētījumos (1 un 12 nedēļas) premenopauzes pacientēm ar labdabīgu ginekoloģisku saslimšanu, nenovēroja nozīmīgu endometrija biezuma atšķirību (mērot ar ultraskaņu) starp fulvestranta un placebo grupām.

Ietekme uz kauliem

Ilgtermiņa datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem nav. Līdz 16 nedēļām ilga neoadjuvanta terapija ar 500 mg fulvestranta vai 250 mg fulvestranta neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas kaulu marķieru rādītājos serumā.

Pediatriskā populācija

Fulvestrants nav indicēts lietošanai bērniem. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zālēm, kas satur fulvestrantu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Atklātā 2. fāzes pētījumā noteica fulvestranta drošumu, efektivitāti un farmakokinētiku 30 meitenēm vecumā no 1 līdz 8 gadiem ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (MAS). Pediatrijas pacientes saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu vienu reizi mēnesī. Šajā 12 mēnešu pētījumā noteica virkni MAS mērķa kritēriju un konstatēja asiņošanas no maksts biežuma samazināšanos un vecumam atbilstošas kaulu attīstības samazināšanos. Bērniem fulvestranta koncentrācijas līdzsvara stāvoklī šajā pētījumā bija līdzīgas kā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šajā nelielajā pētījumā neatklāja jaunus drošuma riskus, bet 5 gadu dati vēl nav pieejami.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc ilgstošas darbības fulvestranta intramuskulāras injekcijas fulvestrants uzsūcas lēni, un maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) tiek sasniegta aptuveni pēc 5 dienām. Fulvestranta 500 mg shēmas izmantošanas gadījumā tiek sasniegta kopējā iedarbība, kas atbilst vai ir tuvu līdzsvara stāvoklim, pirmajā ārstēšanas mēnesī (vidējais [CV]: attiecīgi AUC 475 [33,4%] ng.dienas/ml, C_max 25,1 [35,3%] ng/ml, C_min 16,3 [25,9%] ng/ml). Līdzsvara stāvoklī fulvestranta koncentrācija plazmā saglabājas relatīvi šaurā diapazonā, un atšķirība starp maksimālo un minimālo koncentrāciju ir aptuveni 3 reizes. Pēc intramuskulāras ievadīšanas, lietojot 50‑500 mg devu, iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai.

Izkliede

Fulvestranta izkliede ir plaša un ātra. Lielais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vd_ss) (aptuveni 3‑5 l/kg) liecina, ka izkliede ir galvenokārt ekstravaskulāra. Fulvestrants izteikti (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem. Ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) frakcijas ir galvenie saistīšanās komponenti. Mijiedarbības pētījumi par konkurējošu saistīšanos ar olbaltumiem nav veikti. Dzimumhormonu saistošā globulīna (DHSG) nozīme nav noteikta.

Biotransformācija

Fulvestranta metabolisms nav pilnībā izvērtēts, bet ietver vairāku iespējamo biotransformācijas ceļu kombinācijas, kas ir tādas pašas kā endogēniem steroīdiem. Identificētie metabolīti (ietver 17‑ketona, sulfona, 3-sulfāta, 3- un 17‑glikuronīda metabolītus) ir vai nu mazāk aktīvi, vai tiem piemīt fulvestrantam līdzīga iedarbība antiestrogēnu modeļos. Pētījumi ar cilvēka aknu preparātiem un rekombinantiem cilvēka enzīmiem liecina, ka CYP3A4 ir vienīgais fulvestranta oksidēšanā iesaistītais P-450 izoenzīms, tomēr in vivo vairāk dominē ne‑P450 ceļi. In vitro dati liecina, ka fulvestrants neinhibē CYP450 izoenzīmus.

Eliminācija

Fulvestrants eliminējas galvenokārt metabolītu veidā. Galvenais izvadīšanas veids ir ar izkārnījumiem, mazāk nekā 1% zāļu izdalās ar urīnu. Fulvestrantam ir liels klīrenss – 11±1,7 ml/min/kg, kas liecina par augstu ekskrēcijas pakāpi caur aknām. Terminālo eliminācijas pusperiodu (t_1/2) pēc intramuskulāras ievades nosaka pēc absorbcijas ātruma un tas ir 50 dienas.

Īpašas pacientu grupas

Trešās fāzes pētījumu datu populācijas farmakokinētikas analīzē neatklāja fulvestranta farmakokinētisko īpašību atšķirību vecuma (33‑89 gadi), ķermeņa masas (40‑127 kg) vai rases dēļ.

Nieru darbības traucējumi

Viegli un vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmē fulvestranta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā.

Aknu darbības traucējumi

Fulvestranta farmakokinētika ir izvērtēta vienas devas klīniskajā pētījumā sievietēm ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un B klase). Tika lietota lielas devas īsākas darbības intramuskulāra injekcija. Sievietēm ar aknu darbības traucējumiem AUC (laukums zem līknes) bija līdz 2,5 reizes lielāks, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Sagaidāms, ka pacientiem, kuri saņem fulvestrantu, šāda apjoma iedarbības paaugstināšanās panesamība būs laba. Sievietes ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) netika izvērtētas.

Pediatriskā populācija

Fulvestranta farmakokinētiku novērtēja klīniskā pētījumā 30 meitenēm ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pediatrijas pacientes bija vecumā no 1 līdz 8 gadiem un saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu vienu reizi mēnesī. Ģeometriskā vidējā (standarta novirze) līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija (C_min,ss) un AUC_ss bija attiecīgi 4,2 (0,9) ng/ml un 3680 (1020) ng*hr/ml. Lai gan iegūtie dati ir ierobežoti, bērniem fulvestranta minimālās koncentrācijas līdzsvara stāvoklī ir līdzīgas kā pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Fulvestranta akūtā toksicitāte ir zema.

Atsauces zāļu un citu fulvestranta zāļu formu panesamība vairāku devu pētījumos bija laba visām dzīvnieku sugām. Vietējas reakcijas, tajā skaitā miozīts un granulomatu veidošanās injekcijas vietā, bija saistītas ar šķīdinātāju. Bet miozīta smaguma pakāpe trušiem palielinās, lietojot fulvestrantu, salīdzinot ar kontroles fizioloģiskā šķīduma lietošanu. Toksicitātes pētījumā, ievadot vairākas fulvestranta devas intramuskulāri žurkām un suņiem, fulvestranta antiestrogēnā iedarbība izraisīja vairumu novēroto reakciju, īpaši mātīšu dzimumorgānos, kā arī citos pret hormoniem jutīgos orgānos abu dzimumu pārstāvjiem. Dažiem suņiem pēc ilgstošas (12 mēnešu ilgas) zāļu lietošanas novēroja arterīta attīstību dažādos audos.

Pētījumos ar suņiem pēc perorālas un intravenozas ievadīšanas novēroja ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu (nelielu ST segmenta pacēlumu EKG [lietojot iekšķīgi] un sinuatriālo blokādi vienam sunim [pēc intravenozas ievadīšanas]). Šīs pārmaiņas radās lietojot augstākas koncentrācijas nekā izmantoja pacientiem (C_max > 15 reizes lielāka) un tādēļ tām ir ierobežota nozīme cilvēka drošībai, lietojot klīnisko devu.

Genotoksiskas īpašības fulvestrantam nekonstatēja.

Lietojot klīniskai devai līdzīgu devu, fulvestranta ietekme uz vairošanos un embrija/augļa attīstību atbilda tā antiestrogēnu iedarbībai. Žurkām novēroja atgriezenisku mātīšu auglības vājināšanos un embriju dzīvildzes samazināšanos, distociju un palielinātu augļa anomāliju, tajā skaitā pēdas pamatnes izliekuma, sastopamību. Lietojot trušiem fulvestrantu, neizdevās saglabāt grūsnību. Novēroja placentas masas palielināšanos un augļu zudumu pēc implantācijas. Konstatēja palielinātu augļa pārmaiņu sastopamību trušiem (iegurņa joslas un 27. presakrālā mugurkaula skriemeļa novirze atpakaļ).

Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā ar žurkām (ievadot fulvestrantu intramuskulāri) atklāja palielinātu olnīcu granulozo šūnu labdabīgu audzēju sastopamību žurku mātītēm, lietojot lielu devu – 10 mg uz žurku 15 dienās – un palielinātu sēklinieku Leidiga šūnu audzēju sastopamību tēviņiem.

Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā ar pelēm (lietojot zāles katru dienu perorāli) konstatēja palielinātu olnīcu embrionālo stromas šūnu audzēju (gan labdabīgu, gan ļaundabīgu) sastopamību, lietojot devas 150 un 500 mg/kg dienā. Devu līmenis, kādā šo ietekmi žurkām nenovēroja, atbilda sistēmiskās iedarbības līmenim (AUC), kas žurku mātītēm aptuveni 1,5 reizes pārsniedza cilvēkiem paredzamo iedarbības līmeni, bet žurku tēviņiem šī attiecība bija 0,8. Pelēm, salīdzinot ar iedarbības līmeni cilvēkiem, gan tēviņiem, gan mātītēm, šī attiecība bija 0,8. Šādu audzēju indukcija atbilst no farmakoloģijas atkarīgām endokrīnās atpakaļsaistes izmaiņām gonadotropīna līmenī, ko izraisa antiestrogēni dzīvniekiem ar pārošanās cikliem. Tādēļ šīs atradnes neuzskata par būtiskām attiecībā uz fulvestranta lietošanu sievietēm pēc menopauzes, kurām ir progresējošs krūts vēzis.

Vides riska novērtējums (VRN)

Vides riska pētījumos ir novērots, ka fulvestrants var nevēlami ietekmēt ūdens vidi (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Etilspirts (96%)

Benzilspirts

Benzilbenzoāts

Rīcineļļa, attīrīta

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C).

Jāierobežo temperatūras svārstības ārpus 2°C – 8°C diapazona. Tas nozīmē, ka jāizvairās no uzglabāšanas temperatūrā virs 25°C un, ka uzglabāšanas ilgums vietā, kur vidējā zāļu uzglabāšanas temperatūra ir līdz 25°C (bet augstāka par 2°C – 8°C), nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Pēc temperatūras svārstībām zāles nekavējoties jānogādā atpakaļ ieteicamos uzglabāšanas apstākļos (uzglabāt un transportēt atdzesētu 2°C – 8°C). Temperatūras svārstībām piemīt kumulatīva ietekme uz zāļu kvalitāti, un Fulvestrant Teva 2 gadu uzglabāšanas laikā temperatūras svārstību periods nedrīkst pārsniegt 28 dienas (skatīt 6.3. apakšpunktu). Temperatūra, kas zemāka par 2°C neizraisa zāļu bojājumu, ja vien tās netiek uzglabātas temperatūrā, kas zemāka par - 20°C.

Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirces iepakojums satur:

Vienu caurspīdīgu I klases stikla pilnšļirci ar polipropilēna virzuļa stieni, kas aprīkota ar Luer‑Lock savienojumu; pilnšļirce satur 5 ml Fulvestrant Teva šķīduma injekcijām.

Iepakojumā ir arī drošības adata, ko pievieno šļirces korpusam.

Vai

Divas caurspīdīgas I klases stikla pilnšļirces ar polipropilēna virzuļa stieni, kas aprīkotas ar Luer‑Lock savienojumu, katra pilnšļirce satur 5 ml Fulvestrant Teva šķīduma injekcijām. Katrā iepakojumā ir arī drošības adata, ko pievieno šļirces korpusam.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi par ievadīšanu

Injekcija jāizdara saskaņā ar vadlīnijām par intramuskulārām liela tilpuma injekcijām.

PIEZĪME: ja Fulvestrant Teva tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Brīdinājums – pirms lietošanas neapstrādājiet autoklāvā drošības adatas.

Lietošanas laikā un izmetot, nedrīkst pieskarties ar rokām adatai.

Katrai no divām pilnšļircēm:

izņemiet stikla šļirces korpusu no iepakojuma un pārbaudiet, vai tas nav bojāts;

atplēsiet drošības adatas ārējo iepakojumu.

Parenterāli ievadāmie šķīdumi pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai šķīdumā nav daļiņu un vai nav mainījusies krāsa.

Turiet šļirci vertikāli, satvertu aiz rievotās daļas (C). Ar otru roku satveriet vāciņu (A) un uzmanīgi pagrieziet vāciņu pretēji pulksteņrādītāja virzienam līdz vāciņu var noņemt (skatīt 1. attēlu).

attēls

SHAPE \* MERGEFORMAT

Noņemiet vāciņu (A) virzienā uz augšu. Lai saglabātu sterilitāti, NEPIESKARIETIES STERILĀS ŠĻIRCES UZGALIM (Luer-Lock) (B) (skatīt 2. attēlu).

attēls

SHAPE \* MERGEFORMAT

Piestipriniet drošības adatu pie Luer-Lock un pagrieziet, līdz adata ir stingri piestiprināta (skatīt 3. attēlu).

Pirms pavērst šļirci tā, lai tā vairs nebūtu vertikāli, pārliecinieties, ka adata ir iestiprināta Luer savienotājā.

Pārnesiet piepildīto šļirci pie ievadīšanas vietas.

Pavelciet taisni aizsargu no adatas, lai nesabojātu adatas galu.

attēls

SHAPE \* MERGEFORMAT

Izspiediet no šļirces lieko gaisu.

Lēnām ievadiet intramuskulāri (1-2 minūtes injekcijai) sēžas muskulī (gluteālā apvidū). Lietotāja ērtībai adatas slīpi nošķeltais gals ir vērsts pret sviras plecu (skatīt 4. attēlu).

attēls

SHAPE \* MERGEFORMAT

Pēc injekcijas nekavējoties piesitiet aktivācijas sviras plecam ar vienu pirkstu, lai aktivētu aizsargmehānismu (skatīt 5. attēlu).

PIEZĪME: aktivējiet, vēršot prom no sevis un citiem. Sagaidiet klikšķi un pārliecinieties, ka adatas gals ir pilnībā pārklāts.

attēls

SHAPE \* MERGEFORMAT

Iznīcināšana

Pilnšļirces paredzētas tikai vienreizējai lietošanai.

Šīs zāles var radīt risku ūdens videi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

16-0084

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 26. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2018

SASKAŅOTS ZVA 26-04-2018

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1

Dzīvildzes bez slimības progresijas varbūtība (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

palbociklibs + fulvestrants

placebo + fulvestrants

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Laiks (mēneši)

Riskam pakļauto pacienšu skaits

PAL + FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12

PCB + FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4

2

1

1