Faslodex

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Faslodex 250 mg šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena pilnšļirce satur 250 mg fulvestranta (fulvestrant) 5 ml šķīduma.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību (5 ml): Etilspirts (96%, 500 mg) Benzilspirts (500 mg) Benzoilbenzoāts (750 mg)
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām.
Dzidrs, bezkrāsains vai dzeltens viskozs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
- Faslodex indicēts - monoterapijai estrogēnreceptoru pozitīva, lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža gadījumā sievietēm pēc menopauzes: kuras iepriekš nav saņēmušas endokrīno terapiju, vai - kurām ir slimības recidīvs adjuvantas pretestrogēnu terapijas laikā vai pēc tās, vai ja pretestrogēnu terapijas laikā slimība ir progresējusi;
o kombinācijā ar palbociklibu, ārstējot hormonreceptoru (HR) pozitīvu, attiecībā uz cilvēka epidermas augšanas faktora receptoriem-2 (HER-2) negatīvu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi sievietēm pēc endokrīnas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sievietēm pirms menopauzes vai tās laikā kombinētas palbocikliba shēmas jāpapildina ar luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHRH) agonistu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Pieaugušām sievietēm (tostarp gados vecākiem cilvēkiem) Ieteicamā deva ir 500 mg ik pēc viena mēneša, ar papildus 500 mg devas ievadīšanu divas nedēļas pēc sākotnējās devas.
Ja Faslodex tiek lietoto kombinācijā ar palbociklibu, skatīt arī palbocikliba zāļu aprakstu.
Pirms uzsākt ārstēšanu ar Faslodex un palbocikliba kombināciju, kā arī visā ārstēšanas laikā sievietes pirms menopauzes vai tās laikā saskaņā ar vietējo klīnisko praksi jāārstē ar LHRH agonistiem.
Īpašas populācijas Pie nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >30
2

ml/min) devas pielāgošana netiek ieteikta. Drošība un efektivitāte pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), nav pētīta, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.4).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, tā kā fulvestranta iedarbība var būt paaugstināta, šiem pacientiem Faslodex jālieto ar piesardzību. Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.3, 4.4 un 5.2).
Pediatriskā populācija Nav noteikta Faslodex drošība un efektivitāte bērniem no dzimšanas līdz18 gadiem. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti apakšpunktos 5.1 un 5.2, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids Faslodex jāievada kā divas sekojošas 5 ml injekcijas, ievadot lēni (1 - 2 minūtes/injekcija) intramuskulāri vienā no sēžas muskuļiem (gluteālā apvidū).
Ja Faslodex tiek injicēts dorsogluteālā (muguras-sēžas) apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība.
Detalizētāku lietošanas instrukciju skatīt apakšpunktā. 6.6.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt apakšpunktu 4.6). Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu 4.4 un 5.2).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Faslodex uzmanīgi jālieto pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 4.2, 4.3 un 5.2).
Faslodex uzmanīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).
Intramuskulārā ievadīšanas veida dēļ Faslodex uzmanīgi jālieto, ārstējot pacientus, kuriem ir hemorāģiska diatēze, trombocitopēnija, vai tiem, kuri saņem antikoagulantu terapiju.
Trombembolijas gadījumi parasti novēroti sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, un tie ir novēroti klīniskajos pētījumos ar Faslodex (skatīt apakšpunktu 4.8). Tas jāņem vērā, izrakstot Faslodex riska pacientēm.
Saistībā ar Faslodex injekcijām ir ziņots par reakcijām injekcijas vietā, arī par sēžas nerva iekaisumu, neiralģiju, neiropātiskām sāpēm un perifēru neiropātiju. Kad Faslodex tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Nav ilgtermiņa pētījumu datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Ņemot vērā fulvestranta darbības mehānismu, pastāv potenciāls osteoporozes risks.
Faslodex efektivitāte un drošums (gan monoterapijā, gan kombinācijā ar palbociklibu) nav pētīts pacientiem ar nopietnām viscerālām slimībām. Ja Faslodex lieto kombinācijā ar palbociklibu, skatīt arī palbocikliba zāļu aprakstu.
Traucējoša ietekme uz analīzēm estradiola antivielu noteikšanai
3

Tā kā fulvestranta ķīmiskā struktūra ir līdzīga estradiola struktūrai, fulvestrants var traucēt izdarīt estradiola noteikšanas analīzes, kuru pamatā ir estradiola antivielu līmeņa noteikšana, un analīžu rezultāti var norādīt uz pseidopaaugstinātu estradiola līmeni.
Etilspirts Faslodex kā palīgvielu satur 10% etilspirtu, kas atbilst līdz 500 mg vienā injekcijā, kas vienāds ar 10 ml alus vai 4 ml vīna. Tas var kaitēt cilvēkiem, kuri cieš no alkoholisma, kas jāņem vērā kā augsta riska grupas pacienti ar aknu darbības traucējumiem un epilepsiju.
Benzilspirts Faslodex kā palīgvielu satur benzilspirtu, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Pediatriskā populācija Faslodex nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pietiekamas informācijas par drošību un efektivitāti šai pacientu grupai (skatīt apakšpunktu 5.1).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Klīniskās mijiedarbības pētījums ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts) parāda, ka fulvestrants neinhibē CYP3A4. Klīniskās mijiedarbības pētījumos ar rifampicīnu (CYP3A4 induktors) un ketokonazolu (CYP3A4 inhibitoru) nekonstatēja klīniski nozīmīgas fulvestranta klīrensa pārmaiņas. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus lieto fulvestrantu un CYP3A4 inhibitorus vai induktorus, devas pielāgošana nav nepieciešama.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā Pacientēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanās laikā lietot efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība Faslodex ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4.3). Pierādīts, ka pēc vienreizējas intramuskulāras devas ievadīšanas žurkām un trušiem fulvestrants šķērso placentu. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta toksiska ietekme uz vairošanos, tostarp palielināta augļa anomāliju un nāves gadījumu sastopamība (skatīt apakšpunktu 5.3). Ja Faslodex lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim un iespējamo grūtniecības pārtraukšanās risku.
Zīdīšanas periods Faslodex lietošanas laikā krūts barošana jāpārtrauc. Fulvestrants izdalās ar pienu žurku mātītēm zīdīšanas laikā. Nav zināms, vai fulvestrants izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Ņemot vērā nopietnu fulvestranta izraisītu blakusparādību iespēju zīdaiņiem, lietošana zīdīšanas laikā ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).
Fertilitāte Faslodex ietekme uz cilvēku fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Faslodex neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tā kā lietojot Faslodex ļoti bieži ziņots par astēniju, pacientiem, kuriem rodas šī blakusparādība jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par lietošanas drošumu Monoterapija Šajā apakšpunktā apkopota informācijā par visām blakusparādībām, kas reģistrētas klīniskajos
4

pētījumos, pēcreģistrācijas pētījumos un spontānajos ziņojumos. Apvienotos datos par fulvestranta monoterapiju visbiežāk novērotās blakusparādības bija reakcijas injekcijas vietā, astēnija, slikta dūša un paaugstināts aknu enzīmu līmenis (AlAT, AsAT sārmainā fosfatāze). 1. tabulā aprakstītās zāļu izraisīto nevēlamo reakciju biežuma kategorijas ir aprēķinātas, pamatojoties uz Faslodex 500 mg grupu apvienotajām drošuma analīzēm par pētījumiem, kuros Faslodex 500 mg devu lietošana tika salīdzināta ar Faslodex 250 mg devu lietošanu (pētījumā CONFIRM jeb D6997C00002, FINDER 1 jeb D6997C00004, FINDER 2 jeb D6997C00006 un NEWEST jeb D6997C00003), vai tikai pētījuma FALCON jeb D699BC00001 analīzi, kurā tika salīdzināta Faslodex 500 mg devu un anastrozola 1 mg devu lietošana. Kad pēc apvienotās drošuma analīzes un pēc pētījuma FALCON analīzes rezultātiem aprēķinātais biežums atšķiras, ir parādīts lielākais biežums. 1. tabulā minētais blakusparādību sastopamības biežums tika noteikts, ņemot vērā visus ziņotos gadījumus, neatkarīgi no pētnieka cēloņsakarību novērtējuma. Fulvestranta 500 mg lietošanas ilguma mediāna apvienotos datos (iekļaujot iepriekš minētos pētījumus un FALCON) bija 6,5 mēneši.
Blakusparādību apkopojums tabulās Tālāk norādītās blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu grupai (OSG). Blakusparādību biežums norādīts sekojoši: ļoti bieži (1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
1.tabula. Blakusparādību biežums pacientiem, kuri ārstēti ar Faslodex monoterapiju

Blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu grupām un sastopamības biežumam

Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Bieži Ļoti bieži Bieži

Urīnceļu infekcijas Samazināts trombocītu skaitse Paaugstinātas jutības reakcijase
Anoreksijaa

Nervu sistēmas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži Ļoti bieži Bieži

Galvassāpes Karstuma viļņie Vēnu trombembolijaa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Vemšana, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
Bieži Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži Bieži

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības Bieži

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis (ALAT, ASAT, sārmainā fosfatāze) a Paaugstināts bilirubīna līmenisa Aknu mazspējac, f, hepatītsf, paaugstināts GGT (gamma glutamiltransferāzes) līmenisf Izsitumie Locītavu un skeleta muskuļu sāpesd Muguras sāpesa Maksts asiņošanae Vagināla moniliāzef, leikorejaf Astēnijaa, reakcijas injekcijas vietāb
Perifēra neiropātijae, sēžas nerva iekaisumse

5

Retāk

Hemorāģijas injekcijas vietāf, hematomas injekcijas vietāf, neiralģijac, f

a Ieskaitot blakusparādības, kurām tiešu saistību ar Faslodex nevar izvērtēt sakarā ar pamatā esošu
slimību. b Pie reakcijas injekcijas vietā neietilpst hemorāģijas injekcijas vietā un asins izplūdumi/ hematomas
injekcijas vietā, sēžas nerva iekaisums, neiralģija un perifēra neiropātija. c Šāds notikums nav novērots būtiskākajos klīniskajos pētījumos (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Biežums aprēķināts, izmantojot punkta aplēses 95% ticamības intervāla augšējo
robežvērtību. Tas ir aprēķināts kā 3/560 (kur 560 ir pacientu skaits būtiskākajos klīniskajos
pētījumos), kas atbilst biežuma kategorijai “retāk”. d Izpausmes ir locītavu sāpes, retāk arī skeleta muskuļu sāpes, mialģija un sāpes ekstremitātēs. e Pēc apvienotās drošuma datu kopas un pēc pētījuma FALCON rezultātiem aprēķinātā biežuma
kategorija atšķiras. f Pētījumā FALCON blakusparādība nav novērota.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Tālāk aprakstīto pamato drošuma analīzes datu kopa par 228 pacientiem, kuri pētījumā FALCON bija saņēmuši vismaz vienu fulvestranta devu, un 232 pacientiem, kuri šī paša pētījuma laikā bija saņēmuši vismaz vienu anastrozola devu.

Locītavu un skeleta muskuļu sāpes Pētījumā FALCON to pacientu, kuri sūdzējās par tādu nevēlamu reakciju kā locītavu un skeleta muskuļu sāpes, skaits fulvestranta un anastrozola grupās bija attiecīgi 65 (31,2%) un 48 (24,1%). No 65 Faslodex grupas pacientiem 40% pacientu (26 no 65 pacientiem) par locītavu un skeleta muskuļu sāpēm sūdzējās terapijas pirmajā mēnesī, un 66,2% pacientu (43 no 65 pacientiem) par tām sūdzējās terapijas pirmajos trijos mēnešos. Neviens pacients nesūdzējās par vismaz 3. pakāpes blakusparādībām pēc CTCAE klasifikācijas, un nevienam pacientam nevēlamo blakusparādību dēļ nebija jāsamazina deva vai uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc zāļu lietošana.

Kombinēta terapija ar palbociklibu Kombinācijā ar palbociklibu lietota fulvestranta kopējās drošuma īpašības pamato randomizētajā pētījumā PALOMA3 iegūtie dati par 517 pacientiem ar HR pozitīvu, HER negatīvu, progresējošu vai metastātisku krūts vēzi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ziņots, ka fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušajiem pacientiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20%) bija neitropēnija, leikopēnija, infekcijas, nespēks, slikta dūša, anēmija, stomatīts, caureja un trombocitopēnija. Visbiežākās vismaz 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥ 2%) bija neitropēnija, leikopēnija, anēmija, infekcijas, paaugstināts AsAT līmenis, trombocitopēnija un nespēks.

Pētījumā PALOMA3 novērotās nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā. Fulvestranta iedarbības ilguma mediāna fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā bija 11,2 mēneši, bet fulvestranta un placebo kombinācijas grupā – 4,9 mēneši. Palbocikliba iedarbības ilguma mediāna fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā bija 10,8 mēneši.

2. tabula. Pētījumā PALOMA3 novērotās nevēlamās blakusparādības (n = 517)

Orgānu sistēma Biežums Ieteiktais terminsa
Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži
Infekcijasb

Faslodex + palbociklibs (n = 345)

Jebkura pakāpe n (%)

≥ 3. pakāpe n (%)

Faslodex + placebo (n = 172)
Jebkura ≥ 3. pakāpe
pakāpe n (%)
n (%)

163 (47,2)

11 (3,2) 54 (31,4) 5 (2,9)

6

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Neitropēnijac Leikopēnijad Anēmijae Trombocitopēnijaf

287 (83,2) 183 (53,0) 102 (29,6) 78 (22,6)

228 (66,1) 105 (30,4) 12 (3,5)
8 (2,3)

7 (4,1) 9 (5,2) 22 (12,8) 0 (0,0)

Retāk

Febrila neitropēnija

3 (0,9)

3 (0,9)

1 (0,6)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Vājāka ēstgriba

55 (15,9)

3 (0,9)

14 (8,1)

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Disgeizija

23 (6,7)

0

5 (2,9)

Acu bojājumi

Bieži

Pastiprināta asarošana

22 (6,4)

0

2 (1,2)

Redzes miglošanās

20 (5,8)

0

3 (1,7)

Acu sausums

13 (3,8)

0

3 (1,7)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Deguna asiņošana

23 (6,7)

0

3 (1,7)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša Stomatītsg

117 (33,9) 97 (28,1)

0 2 (0,6)

48 (27,9) 22 (12,8)

Caureja

81 (23,5)

0

33 (19,2)

Vemšana

65 (18,8)

2 (0,6)

26 (15,1)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija Izsitumih

62 (18,0) 58 (16,8)

0 2 (0,6)

11 (6,4) 11 (6,4)

Bieži

Ādas sausums

21 (6,1)

0

2 (1,2)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nespēks

142 (41,2)

8 (2,3)

50 (29,1)

Pireksija

44 (12,8)

1 (0,3)

9 (5,2)

Bieži

Astēnija

26 (7,5)

0

9 (5,2)

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AsAT līmenis

26 (7,5)

10 (2,9)

9 (5,2)

Paaugstināts AlAT līmenis

20 (5,8)

6 (1,7)

6 (3,5)

AlAT – alanīnaminotransferāze; AsAT – aspartātaminotransferāze; N/n – pacientu skaits; N/P – nav piemērojams.

1 (0,6) 2 (1,2) 3 (1,7)
0 1 (0,6)
1 (0,6)
0
0 0 0
0
1 (0,6) 0
2 (1,2) 1 (0,6)
0 0 0
2 (1,2) 0
1 (0,6)
3 (1,7) 0

7

a Ieteiktie termini (IT) uzskaitīti saskaņā ar MedDRA 17.1. apakšpunktu. b Infekcijas ir viss, kas saistīts ar orgānu sistēmu klasifikācijas sadaļu “Infekcijas un infestācijas”. c Neitropēniju aprakstošie IT ir “neitropēnija” un “samazināts neitrofilo leikocītu skaits”. d Leikopēniju aprakstošie IT ir “leikopēnija” un “samazināts leikocītu skaits”. e Leikopēniju aprakstošie IT ir “anēmija”, “pazemināts hemoglobīna līmenis” un “samazināts hematokrīts”. f Trombocitopēniju aprakstošie IT ir “trombocitopēnija” un “samazināts trombocītu skaits”. g Stomatītu aprakstošie IT ir “aftozs stomatīts”, “heilīts”, “glosīts”, “glosodīnija”, “čūlas mutē”, “gļotādu iekaisums”, “sāpes mutē”, “diskomforts mutē un rīklē”, “sāpes mutē un rīklē” un “stomatīts”. h Izsitumus aprakstošie IT ir “izsitumi”, “makulopapulāri izsitumi”, “niezoši izsitumi”, “eritematozi izsitumi”, “papulāri izsitumi”, “dermatīts”, “aknei līdzīgs dermatīts” un “toksiski ādas izsitumi”.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Neitropēnija Ziņots, ka starp pacientiem, kas pētījumā PALOMA3 saņēma fulvestranta un palbocikliba kombināciju, jebkuras pakāpes neitropēnija tika novērota 287 pacientiem (83,2%), 3. pakāpes neitropēnija tika novērota 191 pacientam (55,4%), un 4. pakāpes neitropēnija tika novērota 37 pacientiem (10,7%). Fulvestranta un placebo kombinācijas grupā (n = 172) jebkuras pakāpes neitropēnija bija septiņiem pacientiem (4,1%), un 3. pakāpes neitropēnija bija vienam pacientam (0,6%). Fulvestranta un placebo kombinācijas grupā par 4. pakāpes neitropēniju nav ziņots. Fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušajiem pacientiem laika mediāna līdz pirmajam jebkuras pakāpes neitropēnijas gadījumam bija 15 dienas ( 13–317 dienas), un vismaz 3. pakāpes neitropēnijas ilguma mediāna bija septiņas dienas. Ziņots, ka febrila neitropēnija ir bijusi 0,9% fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušo pacientu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Saņemti atsevišķi ziņojumi par Faslodex pārdozēšanu cilvēkiem. Pēc pārdozēšanas ir ieteicama simptomātiska un uzturoša terapija. Pētījumi dzīvniekiem liecina, ka, lietojot lielākas fulvestranta devas, nenovēro citas reakcijas, izņemot tās, kas ir tieši vai netieši saistīta ar pretestrogēnu darbību (skatīt apakšpunktu 5.3).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnās terapijas, pretestrogēnu līdzeklis, ATĶ kods: LO2BA03.
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Fulvestrants ir konkurējošs estrogēnu receptoru (ER) antagonists ar līdzīgu afinitāti kā estradiolam. Fulvestrants bloķē estrogēnu trofisko iedarbību, nedarbojoties daļēji agonistiski (līdzīgi estrogēniem). Darbības mehānisms ir saistīts ar estrogēnu receptoru olbaltuma daļas nomākšanu. Klīniskos pētījumos pēcmenopauzes perioda sievietēm ar primāru krūts vēzi pierādīja, ka fulvestrants nozīmīgi nomāc ER olbaltumu ER pozitīvos audzējos, salīdzinot ar placebo. Novēroja arī stipru progesterona receptoru ekspresijas mazināšanos, kā arī iekšējas estrogēniem agonistiskas iedarbības iztrūkumu. Tāpat arī pierādījās, ka neoadjuvanta fulvestranta 500 mg lietošana nomāc ER un proliferācijas marķieri Ki67 lielākā mērā nekā fulvestrants 250 mg pēcmenopauzes krūts vēža gadījumā.
Klīniskā efektivitāte un drošība pie progresējoša krūts vēža
8

Monoterapija 3. fāzes klīniskais pētījums tika veikts 736 pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnās terapijas laikā vai pēc tās, vai slimība bija progresējusi pēc progresējušas slimības endokrīnās terapijas. Pētījumā piedalījās 423 pacientes, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi antiestrogēnu terapijas laikā (AE apakšgrupa) un 313, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi aromatāzes inhibitoru terapijas laikā (AI apakšgrupa). Šajā pētījuma tika salīdzināta Faslodex 500 mg (n=362) un Faslodex 250 mg (n=374) efektivitāte un lietošanas drošums. Primārais vērtētais raksturlielums bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DzBP), galvenie sekundārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija objektīvas reakcijas biežums (ORB), klīniskā ieguvuma biežums (KIB) un kopējā dzīvildze (KDz).CONFIRM pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 2.tabulā.
9

3. tabula. Primārā efektivitātes mērķa parametra (DzBP) un galveno sekundārās efektivitātes

mērķa parametru rezultātu apkopojums CONFIRM pētījumā

Mainīgais

Aprēķina

Faslodex

Faslodex

Grupu salīdzinājums

lielums

metode;

500 mg

250 mg

(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

salīdzinājuma (N=362) veids

(N=374)

Riska attiecība 95% TI

pvērtība

DzBP

K-M mediāna mēnešos; riska attiecība

Visi pacienti

6,5

5,5

- AE apakšgrupa (n=423)

8,6

5,8

- AI apakšgrupa (n=313)a

5,4

4,1

KDzb

K-M mediāna mēnešos; riska attiecība

0,80

0,68; 0,94 0,006

0,76

0,62; 0,94 0,013

0,85

0,67; 1,08 0,195

Visi pacienti - AE apakšgrupa (n=423) - AI apakšgrupa (n=313)a

26,4

22,3

30,6

23,9

24,1

20,8

0,81

0,69; 0,96 0,016c

0,79

0,63; 0,99 0,038 c

0,86

0,67; 1,11 0,241 c

Mainīgais lielums

Aprēķina metode;
salīdzinājuma veids

Faslodex 500 mg (N=362)

Faslodex 250 mg (N=374)

Grupu salīdzinājums (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)

Absolūtā atšķirība %

95% TI

ORBd

% pacienšu, kam bija OR,
absolūtā atšķirība %

Visi pacienti

13,8

14,6

-0,8

-5,8; 6,3

- AE apakšgrupa (n=296) - AI apakšgrupa (n=205)a

18,1

19,1

7,3

8,3

-1,0

-8,2; 9,3

-1,0

-5,5; 9,8

KIBe

% pacienšu,

kam bija KI;

absolūtā

atšķirība %

Visi pacienti

45,6

39,6

6,0

-1,1; 13,3

- AE apakšgrupa (n=423)

52,4

45,1

7,3

-2,2; 16,6

- AI apakšgrupa (n=313)a

36,2

32,3

3,9

-6,1; 15,2

a Faslodex ir indicēts pacientēm, kuru slimība ir recidivējusi vai progresējusi pēc anti-estrogēnu terapijas. AI apakšgrupas rezultāti ir nepārliecinoši.
b KDz novērtēta, veicot galīgās dzīvildzes analīzes, kad datu gatavības līmenis ir 75 %. c Nominālā p vērtība, nepielāgojot to rezultātu daudzveidībai, kas veidojusies starp sākotnējām kopējās
dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 50 %, un atjauninātām dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 75 %. d ORB tika vērtēts pacientēm, kurām reakcija bija vērtējama pētījuma sākumā (t.i., pacientes, kurām pētījuma sākumā bija novērtējama slimība: 240 pacientes Faslodex 500 mg grupā un 261 paciente Faslodex 250 mg grupā). e Pacienti ar labāko objektīvās atbildes reakciju pie pilnīgas atbildes, daļējas atbildes reakcijas vai stabilas slimības >24 nedēļas.

10

DzBP: dzīvildze bez slimības progresēšanas; ORB: objektīvas reakcijas biežums; OR: objektīva reakcija; KIB: klīniska ieguvuma biežums; KI: klīniskais ieguvums; KDz: kopējā dzīvildze; K M: Kaplana-Meiera; TI: ticamības intervāls; AI: aromatāzes inhibitoru terapija; AE: antiestrogēnu terapija.

Ir veikts randomizēts, dubultmaskēts, dubulti slēpts 3. fāzes daudzcentru pētījums, lai salīdzinātu Faslodex 500 mg un anastrozola 1 mg devu lietošanu nekādu hormonterapiju vēl nesaņēmušām sievietēm pēc menopauzes, kurām ir ER pozitīvs un (vai) PgR pozitīvs lokāli progresējošs vai metastātisks krūts vēzis. 462 pacientes attiecībā 1:1 tika secīgi randomizētas fulvestranta 500 mg vai anastrozola 1 mg devu saņemšanai.

Randomizēšana tika stratificēta pēc slimības tipa (lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības), jau saņemtās ķīmijterapijas progresējošas slimības ārstēšanai un kvantitatīvi raksturojamas slimības.

Primārais efektivitāti raksturojošais vērtēšanas kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DzBP) saskaņā ar pētnieka novērtējumu pēc RECIST (norobežoto audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju) 1.1. versijas. Galvenie sekundārie efektivitātes vērtēšanas kritēriji bija kopējā dzīvildze (KDz) un objektīvās reakcijas biežums (ORB).

Šajā pētījumā iekļauto pacienšu vecuma mediāna bija 63 gadi (pacientes bija 36–90 gadus vecas). Vairumam (87,0%) pacienšu pētījuma sākumā bija metastātiska slimība. 55,0% pacienšu pētījuma sākumā bija metastāzes iekšējos orgānos. 17,1% pacienšu jau bija saņēmušas ķīmijterapijas shēmu progresējošas slimības ārstēšanai, un 84,2% pacienšu bija kvantitatīvi raksturojama slimība.

Vairumā definēto pacienšu apakšgrupu tika novēroti līdzīgi rezultāti. To Faslodex grupas pacienšu apakšgrupā (n = 208), kuru slimība izpaudās ar ne-viscerālām metastāzēm, RA bija 0,592 (95% TI 0,419–0,837; salīdzinājumā ar anastrozola grupu). To Faslodex grupas pacienšu apakšgrupā (n = 254), kurām bija metastāzes iekšējos orgānos, RA bija 0,993 (95% TI 0,740–1,331; salīdzinājumā ar anastrozola grupu). Pētījumā FALCON iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 3. tabulā un 1. attēlā.

4. tabula. Ar primāro efektivitāti raksturojošo vērtēšanas kritēriju (DzBP) un galvenajiem

sekundārajiem efektivitāti raksturojošajiem vērtēšanas kritērijiem saistīto pētījuma FALCON

rezultātu apkopojums (saskaņā ar pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju)

Faslodex

Anastrozols

500 mg

1 mg

(N = 230)

(N = 232)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

DzBP gadījumu skaits (%)

143 (62,2%)

166 (71,6%)

DzBP riska attiecība

RA = 0,797 (0,637–0,999)

(95% TI) un p vērtība

p = 0,0486

DzBP mediāna [mēneši (95%

16,6 (13,8–21,0)

13,8 (12,0–16,6)

TI)]

KDz gadījumu skaits*

67 (29,1%)

75 (32,3%)

KDz riska attiecība (95% TI)

RA = 0,875 (0,629–1,217)

un p vērtība

p = 0,4277

ORB**

89 (46,1%)

88 (44,9%)

ORB riska attiecība (95% TI)

OR = 1,074 (0,716–1,614)

un p vērtība

p = 0,7290

DoR mediāna (mēneši)

20,0

13,2

KIB

180 (78,3%)

172 (74,1%)

KIB riska attiecība (95% TI)

OR = 1,253 (0,815–1,932)

un p vērtība

p = 0,3045

* Apkopots 31% datu, un tie nav galīgie KDz analīzes rezultāti

** Pacientēm ar kvantitatīvi raksturojamu slimību

11

1. attēls. Kaplana-Meieradiagramma, kas raksturo pētījumā FALCON novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju
Divus 3. fāzes klīniskos pētījumus kopumā pabeidza 851 pēcmenopauzes perioda sievietes ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai pēc tās vai progresējusi pēc endokrīnas terapijas progresējošas slimības gadījumā. 77% no pētījuma populācijas bija estrogēnu receptoru pozitīvs krūts vēzis. Šais pētījumos salīdzināja drošību un efektivitāti, lietojot Faslodex 250 mg reizi mēnesī salīdzinot ar 1 mg anastrozolu (aromatāzes inhibitors) reizi dienā. Kopumā Faslodex 250 mg mēneša deva bija vismaz tikpat efektīva kā anastrozols attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, objektīvo atbildreakciju un laiku līdz nāvei. Nevienam no šiem mērķa parametriem nekonstatēja statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām. Primārais mērķa parametrs bija laiks jeb dzīvildze bez slimības progresēšanas. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka slimība progresēja 83% pacienšu, kuras saņēma Faslodex, salīdzinot ar 85% pacienšu, kuras saņēma anastrozolu. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka riska attiecība Faslodex 250 mg pret anastrozolu attiecībā uz dzīvildzi bez progresēšanas bija 0,95 (95% TI 0,82 – 1,10). Objektīvās atbildreakcijas pakāpe, lietojot Faslodex 250 mg, bija 19,2%, salīdzinot ar 16,5%, lietojot anastrozolu. Vidējais laiks līdz nāvei bija 27,4 mēneši ar Faslodex ārstētām pacientēm un 27,6 mēneši ar anastrozolu ārstētām pacientēm. Faslodex 250 mg un anastrozola riska attiecība, vērtējot laiku līdz nāvei, bija 1,01 (95% TI 0,86 – 1,19).
Kombinēta terapija ar palbociklibu Ir veikts starptautisks randomizēts dubultmaskēts 3. fāzes daudzcentru pētījums ar paralēlām grupām, lai salīdzinātu Faslodex 500 mg devu un palbocikliba 125 mg devu kombinācijas un Faslodex 500 mg devu un placebo kombinācijas lietošanu sievietēm ar HR pozitīvu, HER2 negatīvu lokāli progresējošu nerezecējamu vai ar staru terapiju neārstējamu vai metastātisku krūts vēzi neatkarīgi no menopauzes statusa, kuru slimība ir progresējusi pēc saņemtas (neo) adjuvantas endokrīnas terapijas vai metastāžu rašanās.
521 sieviete pirms menopauzes vai tās laikā, kurām adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai 12 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas vai viena mēneša laikā pēc iepriekš saņemtas endokrīnas terapijas progresējošas slimības ārstēšanai attiecībā 2:1 tika randomizētas Faslodex un palbocikliba kombinācijas vai Faslodex un placebo kombinācijas lietošanai, stratificējot pēc dokumentētas jutības pret saņemto hormonterapiju, menopauzes statusa, iesaistoties pētījumā (pirms menopauzes/menopauzes laikā salīdzinājumā ar pēcmenopauzi) un metastāžu klātbūtnes iekšējos orgānos. Sievietes pirms menopauzes vai tās laikā saņēma LHRH agonistu goserelīnu. Iekļaušanai pētījumā nebija piemērotas pacientes ar progresējošu/metastātisku simptomātisku slimības izplatīšanos iekšējos orgānos, kurām bija īstermiņā dzīvībai bīstamas komplikācijas (tai skaitā pacientes ar
12

masīviem nekontrolētiem [pleirāliem, perikardiāliem, peritoneāliem] izsvīdumiem, pulmonālu limfangītu un par vairāk nekā 50% skartām aknām). Pacientes nozīmēto zāļu lietošanu turpināja līdz objektīvai slimības progresēšanai, simptomātiskam stāvokļa pasliktinājumam, nepieņemamai toksicitātei, nāvei vai piekrišanas atsaukšanai – atkarībā no tā, kas notika vispirms. Pārejas starp terapijas grupām nebija atļautas. Faslodex un palbocikliba kombinācijas un Faslodex un placebo kombinācijas grupas pacientes pēc demogrāfiskajiem un prognostiskajiem rādītājiem bija ļoti līdzīgas. Šajā pētījumā iekļauto pacienšu vecuma mediāna bija 57 gadi (viņas bija 29–88 gadus vecas). Abās terapijas grupās lielākā daļa pacienšu bija baltādainas, ar dokumentētu jutību pret saņemto hormonterapiju, un viņām bija beigusies menopauze. Aptuveni 20% pacienšu bija pirms menopauzes vai menopauze. Visas pacientes jau bija saņēmušas sistēmisku terapiju, un vairums abu terapijas grupu pacienšu primārās diagnozes dēļ jau bija saņēmušas ķīmijterapijas shēmu. Vairāk nekā pusei pacienšu (62%) funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija 0, 60% pacienšu bija viscerālas metastāzes un 60% pacienšu primārās diagnozes dēļ jau bija saņēmušas vairāk nekā vienu hormonterapijas shēmu. Pētījumā primārais vērtēšanas kritērijs bija pētnieka vērtētā DzBP (saskaņā ar RECIST 1.1. versiju). Pamatojošo DzBP analīžu pamatā bija neatkarīgas centrālās radioloģijas laboratorijas pārskats. Sekundārie vērtēšanas kritēriji bija OR, KIB, KDz drošums un laiks līdz stāvokļa pasliktinājumam (TTD; time-to-deterioration), vērtējot pēc sāpēm. Pētījumā tika sasniegts primārais rezultāts jeb DzBP pagarināšanās saskaņā ar pētnieka vērtējumu un starpanalīzes rezultātiem par 82% plānoto DzBP gadījumu. Šie rezultāti bija labāki par Haibitla-Peto (Haybittle-Peto) definēto robežvērtību (α = 0,00135), kā arī pierādīja statistiski nozīmīgu DzBP pagarināšanos un klīniski nozīmīgu ārstēšanas efektu. Pilnvērtīgāk atjauninātie efektivitātes dati ir parādīti 4. tabulā.
13

5. tabula. Pētījuma PALOMA-3 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti (saskaņā ar

pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju)

Atjauninātie analīzes rezultāti

(datubāze slēgta 2015. gada 23. oktobrī)

Faslodex + palbociklibs

Faslodex + placebo

(N = 347)

(N = 174)

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas

Mediāna [mēneši (95%

11,2 (9,5–12,9)

4,6 (3,5–5,6)

TI)]

Riska attiecība (95% TI)

0,497 (0,398–0,620), p < 0,000001

un p vērtība

Sekundārie vērtēšanas kritēriji

OR [% ( 95% TI)]

26,2 (21,7- 31,2)

13,8 (9,0-19,8)

OR (kvantitatīvi

33,7 (28,1–39,7)

17,4 (11,5-24,8)

raksturojamas slimības

gadījumos) [% (95% TI)]

KIB [% (95% TI)]

68,0 (62,8–71,9)

39,7 (32,3–47,3)

* Ar atbildreakciju saistītos rezultātus pamato apstiprināto un neapstiprināto atbildreakciju

sastopamība.

N – pacientu skaits; TI – ticamības intervāls; NA – nav aprēķināms; OR – objektīva reakcija; KIB –

klīniskā ieguvuma biežums.

14

2. attēls. Kaplana-Meiera diagramma, kas raksturo pētījumā PALOMA-3 novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju
Dzīvildzes bez slimības progresijas varbūtība (%)

100

palbociklibs + fulvestrants

90

placebo + fulvestrants

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Laiks (mēneši)
Riskam pakļauto pacienšu skaits

PAL + FUL347 276 245 215 189 168 137 69 38 12

2

1

PCB + FUL174 112 83 62 51 43 29 15 11

4

1

FUL – fulvestrants; PAL – palbociklibs; PCB – placebo.
Slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanās Faslodex un palbocikliba kombinācijas grupā tika novērota visās pēc stratificēšanas faktoriem un sākotnējiem rādītājiem definētajās atsevišķajās pacienšu apakšgrupās. Tas bija novērojams sievietēm pirms menopauzes un menopauzes laikā (RA = 0,46 [ 95% TI 0,28–0,75]), sievietēm pēc menopauzes (RA = 0,52 [95% TI 0,40–0,66]), pacientēm ar metastāzēm iekšējos orgānos (RA = 0,50 [95% TI 0,38–0,65]) un pacientēm ar metastāzēm ārpus iekšējiem orgāniem (RA = 0,48 [95% TI 0,33–0,71]). Pacientēm ar metastāzēm ieguvums tika novērots arī neatkarīgi no jau saņemto terapijas līniju skaita – 0 (RA = 0,59 [95% TI 0,37–0,93]), 1 (RA = 0,46 [95% TI 0,32–0,64]), 2 (RA = 0,48 [95% TI 0,30–0,76]) vai ≥ 3 (RA = 0,59 [95% TI 0,28–1,22]). Citu pacienšu, kurām slimība bija vai nebija skārusi iekšējos orgānus, apakšgrupās vērtētie efektivitāti raksturojošie rezultāti (OR un TTR) ir parādīti 5. tabulā.

15

6. tabula. Pētījuma PALOMA-3 ārstētajā populācijā iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atkarībā no tā, vai slimība ir vai nav skārusi iekšējos orgānus

Slimība ir skārusi iekšējos orgānus Slimība nav skārusi iekšējos orgānus

Faslodex +

Faslodex +

Faslodex +

Faslodex +

palbociklibs

placebo

palbociklibs

placebo

(N = 206)

(N = 105)

(N = 141)

(N = 69)

RA [%(95 % TI)]

28,0

6,7

11,3

11,6

(21,7–34,3)

(2,7.–13,3)

(6,6–17,8)

(5,1–21,6)

TTR* mediāna

3,8

3,6

3,7

3,6

(diapazons

(3,5–14,0)

(3,5–7,4)

(1,9–5,7)

(3,4–3,7)

mēnešos)

* Ar atbildreakciju saistītos rezultātus pamato apstiprināto un neapstiprināto atbildreakciju

sastopamība.

N – pacientu skaits; TI – ticamības intervāls; OR – objektīva reakcija; TTR (time to first tumor

response)– laiks līdz audzēja pirmajai atbildreakcijai.

Pacientu sniegtā informācija par simptomiem tika analizēta, izmantojot Eiropas vēža pētījumu un ārstēšanas organizācijas (EORTC) dzīves kvalitātes vērtēšanas anketu (QLQ) C30 un tās krūts vēža vērtēšanas moduli (EORTC QLQ-BR23). Pētījuma sākumā un vismaz vienā vizītē pēc pētījuma sākuma anketu bija aizpildījušas 335 pacientes no Faslodex un palbocikliba kombinācijas grupas un 166 pacientes no Faslodex un placebo kombinācijas grupas.

Laiks līdz stāvokļa pasliktinājumam bija definēts kā laikposms starp pētījuma sākumu un brīdi, kad sāpju sākotnējais novērtējums pirmoreiz palielinājās par vismaz 10 vērtējumpunktiem. Salīdzinājumā ar Faslodex un placebo kombinācijas lietošanu Faslodex shēmas papildināšana ar palbociklibu izraisīja simptomu vājināšanos un būtiski aizkavēja sāpju pastiprināšanos (laika mediāna bija 2,8 mēneši salīdzinājumā ar 8,0 mēnešiem, RA = 0,64 [95% TI 0,49–0,85], p < 0,001).

Ietekme uz pēcmenopauzes endometriju Preklīniskie dati neliecina par fulvestranta stimulējošo ietekmi uz pēcmenopauzes endometriju (skatīt 5.3. apakšpunktu). 2 nedēļu pētījumā ar veselām pēcmenopauzes perioda brīvprātīgām sievietēm, kuras lietoja 20 μg etilestradiola dienā, konstatēja, ka iepriekšēja terapija ar Faslodex 250 mg nozīmīgi samazināja pēcmenopauzes endometrija stimulāciju, salīdzinot ar iepriekšēju placebo lietošanu, vērtējot pēc endometrija biezuma mērījumiem ar ultraskaņu.

Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantas terapijas laikā krūts vēža pacientēm, kas ārstētas ar Faslodex 500 mg vai Faslodex 250 mg, klīniski nozīmīgas izmaiņas uz endometrija biezumu nenovēroja, kas norāda uz agonistu efekta trūkumu. Nav pietiekamu pētījumu par nevēlamo iedarbību uz endometriju krūts vēža pacientēm. Nav pieejami dati par endometrija morfoloģiju.

Divos īstermiņa pētījumos (1 un 12 nedēļas) premenopauzes pacientēm ar labdabīgu ginekoloģisku saslimšanu, nenovēroja nozīmīgu endometrija biezuma atšķirību (mērot ar ultraskaņu) starp fulvestranta un placebo grupām.

Ietekme uz kaulu sistēmu Nav ilgtermiņa datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantā terapija ar Faslodex 500 mg vai Faslodex 250 mg neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas kaulu marķieru rādītājos serumā.

Pediatriskā populācija Faslodex nav indicēts lietošanai bērniem. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Faslodex visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

16

Atklātā 2. fāzes pētījumā noteica fulvestranta drošumu, efektivitāti un farmakokinētiku 30 meitenēm vecumā no 1 līdz 8 gadiem ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (MAS). Pediatrijas pacienti saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Šajā 12 mēnešu pētījumā noteica virkni MAS mērķa kritēriju un konstatēja asiņošanas no maksts biežuma samazināšanos un vecumam atbilstošas kaulu attīstības samazināšanos. Bērniem fulvestranta koncentrācijas līdzsvara stāvoklī šajā pētījumā bija līdzīgas kā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).Šajā nelielajā pētījumā nekonstatēja jaunus drošības riskus, bet 5 gadu dati vēl nav pieejami.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc Faslodex ilgstošas darbības intramuskulāras injekcijas fulvestrants uzsūcas lēnām, un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc aptuveni 5 dienām. Faslodex 500 mg shēmas izmantošanas gadījumā tiek sasniegta kopējā iedarbība, kas atbilst vai ir tuvu līdzsvara stāvoklim, pirmajā ārstēšanas mēnesī (vidējais [CV]: attiecīgi AUC 475 [33,4%] ng.dienas/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Līdzsvara stāvoklī fulvestranta koncentrācija plazmā saglabājas relatīvi šaurā robežā un atšķirība starp maksimālo un minimālo koncentrāciju ir aptuveni 3 reizes. Pēc intramuskulāras ievades, lietojot 50 – 500 mg devu, iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai.
Izplatība Fulvestrants izplatās plaši un ātri. Lielais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vdss) (aptuveni 3 – 5 l/kg) liecina, ka savienojuma izplatība ir galvenokārt ekstravaskulāra. Fulvestrants izteikti (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem. Ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) frakcijas ir galvenie saistīšanās komponenti. Netika veikti mijiedarbības pētījumi par konkurējošu saistīšanos ar olbaltumiem. Dzimumhormonu saistošā globulīna (DHSG) nozīme nav noteikta.
Biotransformācija Fulvestranta metabolisms nav pilnībā izvērtēts, bet ietver vairāku iespējamo biotransformācijas ceļu kombinācijas, kas ir tādas pašas kā endogēniskiem steroīdiem. Konstatētie metabolīti (ietver 17 ketona, sulfona, 3-sulfāta, 3- un 17-glikuronīda metabolītus) ir vai nu mazāk aktīvi, vai tiem piemīt fulvestrantam līdzīga iedarbība pretestrogēnu modeļos. Pētījumi ar cilvēka aknu preparātiem un rekombinantiem cilvēka enzīmiem liecina, ka CYP3A4 ir vienīgais fulvestranta oksidēšanā iesaistītais P-450 izoenzīms, tomēr in vivo vairāk dominē ne-P450 ceļi. In vitro dati liecina, ka fulvestrants neinhibē CYP450 izoenzīmus.
Eliminācija Fulvestrants tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā. Galvenais izvadīšanas veids ir ar izkārnījumiem, mazāk nekā 1% zāļu izdalās ar urīnu. Fulvestrantam ir liels klīrenss – 11 ± 1,7 ml/min/kg, kas liecina par augstu izdalīšanās pakāpi caur aknām. Terminālo eliminācijas pusperiodu (t1/2) pēc intramuskulāras ievades nosaka pēc absorbcijas ātruma un tas ir 50-dienas.
Īpašas pacientu grupas Veicot 3. fāzes pētījumu datu populācijas farmakokinētikas analīzi, nekonstatēja fulvestranta farmakokinētisko īpašību atšķirību vecuma (33 - 89 gadi), ķermeņa masas (40- 127 kg) vai rases dēļ.
Nieru darbības traucējumi Viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav ietekmes uz fulvestranta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā.
Aknu darbības traucējumi Fulvestranta farmakokinētika ir izvērtēta vienas devas klīniskajā pētījumā sievietēm ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un B klase). Tika lietota lielas devas
17

īsākas darbības intramuskulāra injekcija. Sievietēm ar aknu darbības traucējumiem AUC (laukums zem līknes) bija līdz 2,5 reizes lielāks salīdzinot ar veseliem pacientiem. Sagaidāms, ka pacienti, kuri saņem FASLODEX, šāda apjoma iedarbības paaugstināšanos panesīs labi. Sievietes ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) netika vērtētas.
Pediatriskā populācija Fulvestranta farmakokinētiku noteica klīniskā pētījumā 30 meitenēm ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (skatīt apakšpunktu 5.1). Pediatrijas pacienti bija vecumā no 1 līdz 8 gadiem un saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Ģeometriskā vidējā (standarta novirze) līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija (Cmin,ss) un AUCss bija attiecīgi 4,2 (0,9) ng/mL un 3680 (1020) ng*hr/ml. Lai gan iegūtie dati bija ierobežoti, bērniem fulvestranta minimālās koncentrācijas līdzsvara stāvoklī ir līdzīgas kā pieaugušajiem.
5.3 Preklīniskie dati par drošību
Fulvestranta akūtā toksicitāte ir zema.
Faslodex un citu fulvestranta zāļu formu panesamība vairāku devu pētījumos bija laba visām dzīvnieku sugām. Vietējas reakcijas, tostarp miozīts un granulomatu veidošanās injekcijas vietā, tika saistītas ar šķīdinātāju. Bet miozīta smaguma pakāpe trušiem palielinās, lietojot fulvestrantu, salīdzinot ar kontroles fizioloģiskā šķīduma lietošanu. Toksicitātes pētījumā, ievadot vairākas fulvestranta devas intramuskulāri žurkām un suņiem, fulvestranta pretestrogēnu iedarbība izraisīja vairumu novēroto reakciju, īpaši mātīšu dzimumorgānos, kā arī citos pret hormoniem jutīgos orgānos abu dzimumu pārstāvjiem. Dažiem suņiem pēc ilgstošas (12 mēnešu ilgas) zāļu lietošanas novēroja artrīta attīstību dažādos audos.
Pētījumos ar suņiem pēc perorālas un intravenozas ievades novēroja ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu (nelielu ST segmenta pacēlumu EKG [lietojot iekšķīgi] un sinusa mezgla apstāšanos vienam sunim [pēc intravenozas ievades]). Šīs pārmaiņas radās pie augstākiem iedarbības līmeņiem nekā izmantoja pacientiem (Cmax > 15 reizes lielāka) un tādēļ tām ir ierobežota nozīme cilvēka drošībai, lietojot klīnisko devu.
Fulvestrantam genotoksiskas īpašības nekonstatēja.
Lietojot klīniskai devai līdzīgu devu, fulvestranta ietekme uz vairošanos un embrija/augļa attīstību atbilda tā pretestrogēnu iedarbībai. Žurkām novēroja pārejošu mātīšu auglības vājināšanos un embriju dzīvildzes samazināšanos, distociju un palielinātu augļa anomāliju, tostarp pēdas pamatnes izliekuma, sastopamību. Lietojot trušiem fulvestrantu, neizdevās saglabāt grūsnību. Novēroja placentas masas palielināšanos un augļu zudumu pēc implantācijas. Konstatēja palielinātu augļa pārmaiņu sastopamību trušiem (iegurņa joslas un 27. presakrālā mugurkaula skriemeļa novirze atpakaļ).
Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā žurkām (ievadot Faslodex intramuskulāri) konstatēja palielinātu olnīcu granulozo šūnu labdabīgu audzēju sastopamību žurku mātītēm, lietojot lielu devu — 10 mg uz žurku 15 dienās — un palielinātu sēklinieku Lēdiga šūnu audzēju sastopamību tēviņiem. Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm (lietojot zāles katru dienu perorāli) konstatēja palielinātu olnīcu dzimumšūnu un stromas audzēju (gan labdabīgu, gan ļaundabīgu) sastopamību, lietojot devas 150 un 500 mg/kg dienā. Devu līmenis, pie kāda nenovēroja šo ietekmi, bija 10 mg uz žurku 30 dienu laikā un 20 mg/kg dienā pelēm. Šādu audzēju indukcija atbilst no farmakoloģijas atkarīgām endokrīnās atpakaļsaistes izmaiņām gonadotropīna līmenī, ko izraisa antiestrogēni dzīvniekiem, kuri iziet pārošanās ciklu, tādēļ šīs atradnes nav uzskatāmas par būtiskām attiecībā uz fulvestranta lietošanu sievietēm pēc menopauzes iestāšanās, kurām ir progresējošs krūts vēzis.
Vides riska novērtējums (VRN) Vides riska pētījumos ir novērots, ka fulvestrants var nevēlami ietekmēt vidi (skatīt 6.6. apakšpunktu).
18

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Etilspirts (96 procentīgs) Benzilspirts Benzilbenzoāts Attīrīta rīcineļļa
6.2 Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citiem produktiem.
6.3 Uzglabāšanas laiks
4 gadi.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt un transportēt ledusskapī (2°C - 8°C).
Jāierobežo temperatūras svārstības ārpus 2°C - 8°C diapazona. Tas nozīmē, ka jāizvairās no uzglabāšanas temperatūrā virs 30°C un, ka uzglabāšanas ilgums vietā, kur vidējā zāļu uzglabāšanas temperatūra ir līdz 25°C (bet augstāka par 2°C - 8C), nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Pēc temperatūras svārstībām zāles nekavējoties jānogādā atpakaļ ieteicamos uzglabāšanas apstākļos (uzglabāt un transportēt ledusskapī 2°C - 8°C. Temperatūras svārstībām piemīt kumulatīva ietekme uz zāļu kvalitāti, un Faslodex četru gadu uzglabāšanas laikā temperatūras svārstību periods nedrīkst pārsniegt 28 dienas (skatīt 6.3 apakšpunktu). Temperatūra, kas zemāka par 2°C neizraisa zāļu bojājumu, ja vien tās netiek uzglabātas temperatūrā, kas zemāka par – 20°C.
Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
6.5 Iepakojuma veids un saturs
Pilnšļirces iepakojumā ir:
Viena caurspīdīga 1. klases stikla tipa pilnšļirce ar polistirēna virzuļa stieni, slēgta ar atverot sabojājamu aizdari, kas satur Faslodex 5 ml šķīdumu injekcijai. Iepakojumā ir arī drošības adata (BD SafetyGlide), lai pievienotu šļirces korpusam. vai Divas caurspīdīgas 1. klases stikla tipa pilnšļirces ar polistirēna virzuļa stieni, slēgtas ar atverot sabojājamu aizdari, kas katra satur Faslodex 5 ml šķīdumu injekcijām. Katrā iepakojumā ir drošības adata (BD SafetyGlide), lai pievienotu šļirces korpusam.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi lietošanai
Injekcija jāizdara saskaņā ar vadlīnijām par intramuskulārām liela tilpuma injekcijām.
PIEZĪME: ja Faslodex tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
19

Brīdinājums – pirms lietošanas neievietojiet autoklāvā drošības adatas (BD SafetyGlide zemādas adatas ar aizsarguzmavu). Visu lietošanas un iznīcināšanas laiku ar rokām nedrīkst pieskarties adatai. Instrukcija katrai no šļircēm:

 Izņemiet stikla šļirces korpusu no paplātes un pārbaudiet, vai tas nav bojāts.
 Atplēsiet drošības adatas (SafetyGlide™) ārējo iepakojumu.
 Parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu klātbūtni un krāsas pārmaiņām.
 Turiet šļirci vertikāli, satvertu aiz rievotās daļas (C). Ar otru roku satveriet vāciņu (A) un uzmanīgi palokiet atpakaļ un uz priekšu, līdz vāciņš atvienojas un ir noņemams, to nepagriežot (skatīt 1.attēlu).

1.attēls

 Ar taisnu kustību uz augšu noņemiet vāciņu (A). Lai saglabātu sterilitāti, nepieskarieties šļirces uzgalim (B) (skatīt 2. attēlu).

2.attēls

 Piestipriniet drošības adatu pie Luer-Lok un grieziet, līdz adata ir stingri piestiprināta (skatīt 3. attēlu).
 Pirms pavērst šļirci tā, ka tā vairs nav vertikāli, pārliecinieties, ka šļirce ir cieši piestiprināta pie Luer savienotāja.
 Taisni novelciet no adatas uzgali, lai nesabojātu adatas galu.
 Pārnesiet piepildīto šļirci pie ievadīšanas vietas.  Noņemiet adatas pārklājumu.  Izspiediet no šļirces lieko gaisu.

3. attēls

 Lēnām ievadiet intramuskulāri (1-2 minūtes injekcijai) sēžas muskulī (gluteālā apvidū). Lietotāja ērtībai adatas slīpi nošķeltais gals ir vērsts pret sviras plecu (skatīt 4. attēlu).

4. attēls

 Pēc injekcijas nekavējoties ar vienu pirkstu piesitiet aktivācijas sviras plecam, lai aktivētu aizsargmehānismu (skatīt 5. attēlu).
PIEZĪME: aktivējiet, vēršot prom no sevis un citiem. Saklausiet klikšķi un pārliecinieties, ka adatas gals ir pilnībā pārklāts.

5. attēls

20

Likvidēšana Pilnšļirces ir tikai vienreizējai lietošanai. Šīs zāles var apdraudēt ūdens vidi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/03/269/001 EU/1/03/269/002 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2004. gada 10. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 10. marts 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/
21

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
22

A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS

 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums

Iesniegšanas prasības šo zāļu periodiski atjaunojamiem drošuma ziņojumiem ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.>

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz:



pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;



ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna

informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances

vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

23

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
24

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ <ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA> KARTONA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Faslodex 250 mg šķīdums injekcijām fulvestrant
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena pilnšļirce satur 250 mg fulvestranta 5 ml šķīduma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Etilspirts (96 procenti), benzilspirts, benzilbenzoāts, attīrīta rīcineļļa. Skatīt lietošanas instrukciju papildus informācijai.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām pilnšļircē. 1 pilnšļirce (5 ml) 1 drošības adata 2 pilnšļirces (5 ml katra) 2 drošības adatas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intramuskulārai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Sīkākus norādījumus par Faslodex un drošības adatas lietošanu skatīt iepakojumā esošos - Norādījumi lietošanai. Divas šļirces jāievada, lai saņemtu 500 mg ieteikto mēneša devu.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
26

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt ledusskapī. Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas. Vairāk informācijas par temperatūras svārstībām skatīt lietošanas instrukcijā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/03/269/001 EU/1/03/269/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
27

2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
28

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDAUZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Faslodex 250 mg šķīdums injekcijām fulvestrant i.m. lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
29

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Faslodex 250 mg šķīdums injekcijām fulvestrant
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Faslodex un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Faslodex lietošanas 3. Kā lietot Faslodex 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Faslodex 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Faslodex un kādam nolūkam tās lieto
Faslodex satur aktīvo vielu fulvestrantu, kas pieder estrogēna blokatoru grupai. Estrogēns, kas ir sieviešu dzimumhormons, dažos gadījumos var būt iesaistīts krūts vēža augšanā.
Faslodex tiek lietots vai nu:  atsevišķi, lai ārstētu sievietes pēc menopauzes, kurām ir krūts vēža forma, kas tiek saukta par estrogēnreceptoru pozitīvu krūts vēzi un progresē lokāli vai ir izplatījusies citās ķermeņa daļās (metastātiska); vai  kombinācijā ar palbociklibu, lai ārstētu sievietes, kam ir krūts vēža forma, kas tiek saukta par hormonreceptoru pozitīvu un attiecībā uz cilvēka epidermas augšanas faktora receptoriem-2 negatīvu krūts vēzi un progresē lokāli vai ir izplatījusies citās ķermeņa daļās (metastātiska). Menopauzi nesasniegušas sievietes vienlaikus tiks ārstētas ar zālēm, kas tiek sauktas par luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHAH) agonistu.
Ja Faslodex lietojat vienlaikus ar palbociklibu, ir būtiski izlasīt arī palbocikliba lietošanas instrukciju. Ja Jums ir kādi jautājumi par palbociklibu, uzdodiet tos savam ārstam.
2. Kas jāzina pirms Faslodex lietošanas
Nelietojiet Faslodex šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija pret fulvestrantu vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu sastāvdaļu - ja esat
grūtniece vai Jūs barojat bērnu ar krūti - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pastāstiet ārstam vai farmaceitam vai medmāsai pirms Faslodex lietošanas, ja kāds no šiem
gadījumiem ir attiecināms uz Jums: - nieru vai aknu darbības traucējumi - mazs trombocītu (veicina asins recēšanu) skaits asinīs vai asiņošanas - bijuši sarežģījumi, ko izraisīja asins trombu veidošanās - osteoporoze (kaulu blīvuma samazināšanās) - alkoholisms.
31

Bērni un pusaudži Faslodex nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadiem.
Citas zāles un Faslodex Pastāstiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat antikoagulantus (zāles asins trombu veidošanās aizkavēšanai).
Grūtniecība un zīdīšanas periods Nelietojiet Faslodex, ja Jums ir grūtniecība. Ja Jums var iestāties grūtniecība, Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā ar Faslodex.
Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Faslodex.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Faslodex nav raksturīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pēc ārstēšanas ar Faslodex Jūs jūtat nogurumu, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Faslodex satur 10 tilp.% etilspirta (alkohola), t.i., līdz 1000 mg devā, kas līdzinās 10 ml alus vai 4 ml vīna. Kaitīgs alkoholiķiem. Jāņem vērā paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Faslodex satur 500 mg benzilspirta katrā injekcijā, kas vienāds ar 100 mg/ml. Benzilspirts var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Faslodex satur 750 mg benzoilbenzoāta katrā injekcijā, kas vienāds ar 150 mg/ml.
3. Kā lietot Faslodex
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam,
Ieteicamā deva ir 500 mg fulvestranta (divas 250 mg/5 ml injekcijas) reizi mēnesī, ar papildus 500 mg devu 2 nedēļas pēc sākotnējās devas.
Jūsu ārsts vai medicīnas māsa veiks Jums Faslodex intramuskulāru injekciju lēnām ievadot vienā no sēžas muskuļiem.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja ievērojat kādas no tālāk minētajām nopietnajām blakusparādībām, Jums var būt nepieciešama steidzama neatliekamā palīdzība:
· Alerģiskas reakcijas (hipersensitivitāte), ieskaitot sejas, lūpu, mēles un/vai kakla pietūkumu. · Trombembolija (paaugstināts asins trombu veidošanās risks).* · Aknu iekaisums (hepatīts). · Aknu mazspēja.
32

Ja Jums parādās kaut kas no turpmāk minētā, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medicīnas māsu: Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (skar vairāk nekā 1 no katriem 10 cilvēkiem) · Reakcijas injekcijas vietā, tādas kā sāpes un/vai iekaisums. · Izmaiņas aknu enzīmu līmenī (konstatē asins analīzē).* · Slikta dūša (slikta pašsajūta). · Vājums, nogurums.* · Locītavu sāpes. · Karstuma viļņi. · Ādas izsitumi. · Alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas, tai skaitā sejas, lūpu, mēles un (vai) rīkles tūska.
Citas blakusparādības:
Bieži sastopamas blakusparādības (skar mazāk nekā 1 no katriem 10 cilvēkiem) · Galvassāpes. · Vemšana, caureja vai apetītes zudums*. · Urīnceļu infekcijas. · Muguras sāpes.* · Paaugstināts bilirubīna līmenis (aknu žults pigments). · Trombembolija (paaugstināts asins trombu veidošanās risks)*. · Pazemināts trombocītu līmenis (trombocitopēnija). · Maksts asiņošana. · Muguras lejasdaļas sāpes, kas izstaro uz vienu kāju (sēžas nerva iekaisums). · Pēkšņs kāju vājums, nejutīgums, tirpšana vai kustīguma zudums, īpaši vienā ķermeņa pusē,
pēkšņi iešanas vai līdzsvara traucējumi (perifēra neiropātija).
Retāk sastopamas blakusparādības (skar mazāk nekā 1 no katriem 100 cilvēkiem) · Biezi, bālgani izdalījumi no maksts un kandidoze (infekcija). · Zilumi un asiņošana injekcijas vietā. · Paaugstināts GGT (gamma glutamiltransferāze)- aknu enzīms asins analīzēs. · Aknu iekaisums (hepatīts). · Aknu mazspēja. · Nejutīgums, tirpšana un sāpes.
* Ietilpst blakusparādības, kuru izcelsmē Faslodex nozīmi nevar novērtēt sakarā ar pamatslimību.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Faslodex
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma vai šļirces uzlīmes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt un transportēt ledusskapī (2°C-8°C).
33

Jāierobežo temperatūras svārstības ārpus 2°C - 8°C diapazona. Tas nozīmē, ka jāizvairās no uzglabāšanas temperatūrā virs 30°C un, ka uzglabāšanas ilgums vietā, kur vidējā zāļu uzglabāšanas temperatūra ir līdz 25°C (bet augstāka par 2°C - 8C), nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Pēc temperatūras svārstībām zāles nekavējoties jānogādā atpakaļ ieteicamos uzglabāšanas apstākļos (uzglabāt un transportēt ledusskapī 2°C - 8°C). Temperatūras svārstībām piemīt kumulatīva ietekme uz zāļu kvalitāti, un Faslodex četru gadu uzglabāšanas laikā temperatūras svārstību periods nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Temperatūra, kas zemāka par 2°C, neizraisa zāļu bojājumu, ja vien tās netiek uzglabātas temperatūrā, kas zemāka par – 20°C.
Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.
Jūsu veselības aprūpes speciālisti ir atbildīgi par pareizu Faslodex uzglabāšanu, lietošanu un iznīcināšanu. Šīs zāles var apdraudēt vidi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko FASLODEX satur
- Aktīvā viela ir fulvestrants. Pilnšļirce (5 ml) satur 250 mg fulvestranta. - Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir etilspirts (96 procentīgs), benzilspirts, benzilbenzoāts un attīrīta
rīcineļļa.
FASLODEX ārējais izskats un iepakojums Faslodex ir dzidrs, bezkrāsains vai dzeltens viskozs šķīdums pilnšļircē, kas slēgta ar atverot sabojājamu aizdari un satur 5 ml šķīduma injekcijām. Divas šļirces jāievada, lai saņemtu 500 mg ieteikto mēneša devu.
Faslodex pieejams divu veidu iepakojumos, kas satur 1 stikla pilnšļirci vai 2 stikla pilnšļirces. Katrā iepakojumā ir drošības adata (BD SafetyGlide), lai pievienotu šļirces korpusam. Ne visi iepakojumi tirgū var būt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Zviedrija
Ražotājs: AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Zviedrija
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA Lielbritānija
Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
34

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

България

Magyarország

АстраЗенека България ЕООД AstraZeneca Kft

Тел.: +359 2 971 25 33

Tel: +36 1 883 6500

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: + 30 2 106871500

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 245 73 00

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

France AstraZeneca Tél: + 33 1 41 29 40 00

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: + 40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: + 353 1609 7100

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Vistor hf. Sίmi: +354 535 7000

Slovenská republika AstraZeneca AB o.z. Tel.: + 421 2 5737 7777

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: + 39 02 9801 1

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: + 358 10 23 010

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

United Kingdom AstraZeneca UK Ltd Tel: + 44 1582 836 836

Lietuva

35

UAB AstraZeneca Lietuva Tel.: +370 5 2660550
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes profesionāļiem:

Faslodex 500 mg (2 x 250 mg/5 ml šķīdums injekcijām) jāievada, izmantojot divas pilnšļirces (skatīt 3. apakšpunktu).

Norādījumi lietošanai Brīdinājums – pirms lietošanas neievietojiet autoklāvā drošības adatas (BD SafetyGlide zemādas adatas ar aizsarguzmavu). Visu lietošanas un iznīcināšanas laiku ar rokām nedrīkst pieskarties adatai.

Instrukcija katrai no šļircēm:

 Izņemiet stikla šļirces korpusu no paplātes un pārbaudiet, vai tas nav bojāts.
 Atplēsiet drošības adatas (SafetyGlide™) ārējo iepakojumu.
 Parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda attiecībā uz daļiņu klātbūtni un krāsas pārmaiņām.
 Turiet šļirci vertikāli, satvertu aiz rievotās daļas (C). Ar otru roku satveriet vāciņu (A) un uzmanīgi palokiet atpakaļ un uz priekšu, līdz vāciņš atvienojas un ir noņemams, to nepagriežot (skatīt 1. attēlu).

1.attēls

 Ar taisnu kustību uz augšu noņemiet vāciņu (A). Lai saglabātu sterilitāti, nepieskarieties šļirces uzgalim (B) (skatīt 2. attēlu).

2.attēls

3. attēls

 Piestipriniet drošības adatu pie Luer-Lok un grieziet, līdz adata ir stingri piestiprināta (skatīt 3. attēlu).
 Pirms pavērst šļirci tā, ka tā vairs nav vertikāli, pārliecinieties, ka šļirce ir cieši piestiprināta pie Luer savienotāja.

4. attēls

36

 Taisni novelciet no adatas uzgali, lai nesabojātu adatas galu.
 Pārnesiet piepildīto šļirci pie ievadīšanas vietas.  Noņemiet adatas pārklājumu.  Izspiediet no šļirces lieko gaisu.

 Lēnām ievadiet intramuskulāri (1-2 minūtes injekcijai) sēžas muskulī (gluteālā apvidū). Lietotāja ērtībai adatas slīpi nošķeltais gals ir vērsts pret sviras plecu (skatīt 4. attēlu).

 Pēc injekcijas nekavējoties ar vienu pirkstu piesitiet aktivācijas sviras plecam, lai aktivētu aizsargmehānismu (skatīt 5. attēlu).
PIEZĪME: aktivējiet, vēršot prom no sevis un citiem. Saklausiet klikšķi un pārliecinieties, ka adatas gals ir pilnībā pārklāts.

5. attēls

Likvidēšana Pilnšļirces ir tikai vienreizējai lietošanai. Šīs zāles var apdraudēt vidi. Neizmantotās zāles vai atkritumi jālikvidē atbilstoši vietējām prasībām.

37