Fulvestrant Mylan

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Fulvestrant Mylan 250 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena pilnšļirce satur 250 mg fulvestranta (fulvestrantum) 5 ml šķīdumā.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Viena deva satur 500 mg benzilspirta un līdz 1000 mg bezūdens etilspirta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām.
Dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltens viskozs šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Fulvestrants indicēts: • monoterapijai estrogēnreceptoru pozitīva, lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai sievietēm pēc menopauzes:  kuras iepriekš nav ārstētas ar endokrīno terapiju, vai  kurām ir slimības recidīvs adjuvantas antiestrogēnu terapijas laikā vai pēc tās, vai ja antiestrogēnu terapijas laikā slimība ir progresējusi. • kombinācijā ar palbociklibu, ārstējot hormonreceptoru (HR) pozitīvu, attiecībā uz cilvēka epidermas augšanas faktora receptoriem-2 (HER-2) negatīvu lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi sievietēm pēc endokrīnas terapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Sievietēm pirms menopauzes vai tās laikā kombinētas palbocikliba shēmas jāpapildina ar luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHRH) agonistu.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas Pieaugušām sievietēm (tostarp gados vecākām sievietēm) Ieteicamā deva ir 500 mg ik pēc viena mēneša ar papildu 500 mg devas ievadīšanu divas nedēļas pēc sākotnējās devas.
Ja fulvestrantu lieto kombinācijā ar palbociklibu, skatīt arī palbocikliba zāļu aprakstu.
Pirms uzsākt ārstēšanu ar fulvestranta un palbocikliba kombināciju, kā arī visā ārstēšanas laikā sievietes pirms menopauzes vai tās laikā saskaņā ar vietējo klīnisko praksi jāārstē ar LHRH agonistiem.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss >30 ml/min) devas pielāgošana netiek ieteikta. Drošums un efektivitāte pacientiem, kuriem ir smagi
2

nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), nav pētīta, tāpēc šiem pacientiem jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana netiek ieteikta. Tomēr, tā kā fulvestranta iedarbība var būt paaugstināta, šiem pacientiem fulvestrants jālieto piesardzīgi. Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Nav noteikts fulvestranta drošums un efektivitāte bērniem no dzimšanas līdz 18 gadiem. Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Lietošanas veids
Fulvestrant Mylan jāievada kā divas secīgas 5 ml injekcijas, ievadot lēni (1–2 minūtes/injekcija) intramuskulāri, pa vienai katrā sēžas muskulī (gluteālā apvidū).
Ja Fulvestrant Mylan tiek injicēts dorsogluteālā (muguras-sēžas) apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība.
Detalizētu lietošanas instrukciju skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu). Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Fulvestrants piesardzīgi jālieto pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).
Fulvestrants piesardzīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min).
Intramuskulārā ievadīšanas veida dēļ fulvestrants piesardzīgi jālieto, ārstējot pacientus, kuriem ir hemorāģiska diatēze, trombocitopēnija, vai pacientus, kuri saņem antikoagulantu terapiju.
Trombembolijas gadījumi parasti ir novēroti sievietēm ar progresējošu krūts vēzi un tie ir novēroti klīniskajos pētījumos ar fulvestrantu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas jāņem vērā, izrakstot fulvestrantu riska pacientēm.
Saistībā ar fulvestranta injekcijām ir ziņots par reakcijām injekcijas vietā, tostarp par sēžas nerva iekaisumu, neiralģiju, neiropātiskām sāpēm un perifēru neiropātiju. Kad fulvestrants tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Nav ilgtermiņa datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Ņemot vērā fulvestranta darbības mehānismu, pastāv potenciāls osteoporozes risks.
Fulvestranta efektivitāte un drošums (gan monoterapijā, gan kombinācijā ar palbociklibu) nav pētīta pacientiem ar nopietnām viscerālām slimībām.
Ja fulvestrantu lieto kombinācijā ar palbociklibu, skatīt arī palbocikliba zāļu aprakstu.
3

Traucējoša ietekme uz analīzēm estradiola antivielu noteikšanai
Tā kā fulvestranta ķīmiskā struktūra ir līdzīga estradiola struktūrai, fulvestrants var traucēt izpildīt estradiola noteikšanas analīzes, kuru pamatā ir estradiola antivielu līmeņa noteikšana, un analīžu rezultāti var norādīt uz pseidopaaugstinātu estradiola līmeni.
Pediatriskā populācija
Fulvestrants nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti šajā pacientu grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Fulvestrant Mylan satur 10 tilp. % etilspirta (alkohola)
Šīs zāles satur 10 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 1000 mg, kas ir ekvivalents 20 ml alus, 8 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir atkarība no alkohola. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Fulvestrant Mylan satur benzilspirtu
Šīs zāles satur 500 mg benzilspirta katros 5 ml. Benzilspirts var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Klīniskās mijiedarbības pētījumā ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts) tika konstatēts, ka fulvestrants neinhibē CYP3A4. Klīniskās mijiedarbības pētījumos ar rifampicīnu (CYP3A4 induktors) un ketokonazolu (CYP3A4 inhibitoru) netika konstatētas klīniski nozīmīgas fulvestranta klīrensa pārmaiņas. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus lieto fulvestrantu un CYP3A4 inhibitorus vai induktorus, devas pielāgošana nav nepieciešama.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Pacientēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka lietot efektīvu kontracepcijas metodi.
Grūtniecība Fulvestrants ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ir pierādīts, ka pēc vienreizējas intramuskulāras devas ievadīšanas žurkām un trušiem fulvestrants šķērso placentas barjeru. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta toksiska ietekme uz reproduktīvo sistēmu, tostarp augļa anomāliju un nāves gadījumu palielināta sastopamība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja fulvestranta lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim un iespējamo grūtniecības pārtraukšanās risku.
Barošana ar krūti Fulvestranta lietošanas laikā barošana ar krūti jāpārtrauc. Fulvestrants izdalās ar pienu žurku mātītēm zīdīšanas laikā. Nav zināms, vai fulvestrants izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Ņemot vērā smagu fulvestranta izraisītu blakusparādību iespēju zīdaiņiem, lietošana, barojot ar krūti, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Fulvestranta ietekme uz cilvēku fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Fulvestrants neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr, lietojot fulvestrantu, ļoti bieži ir ziņots par astēniju, tāpēc pacientiem, kuriem
4

rodas šī nevēlamā blakusparādība, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums Monoterapija Šajā apakšpunktā apkopota informācijā par visām nevēlamām blakusparādībām, kas reģistrētas klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas pētījumos un spontānajos ziņojumos. Apvienotos datos par fulvestranta monoterapiju visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija reakcijas injekcijas vietā, astēnija, slikta dūša un paaugstināts aknu enzīmu līmenis (ALAT, ASAT, sārmainā fosfatāze). 1. tabulā aprakstītās zāļu izraisīto nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas ir aprēķinātas, pamatojoties uz fulvestranta 500 mg terapijas grupu apvienotajām drošuma analīzēm no pētījumiem, kuros fulvestranta 500 mg devu lietošana tika salīdzināta ar fulvestranta 250 mg devu lietošanu (pētījumā CONFIRM jeb D6997C00002, FINDER 1 jeb D6997C00004, FINDER 2 jeb D6997C00006 un NEWEST jeb D6997C00003) vai tikai pētījuma FALCON (D699BC00001) analīzi, kurā tika salīdzināta fulvestranta 500 mg devu un anastrozola 1 mg devu lietošana. Ja pēc apvienotās drošuma analīzes un pēc pētījuma FALCON analīzes rezultātiem aprēķinātais biežums atšķiras, tiek parādīts lielākais biežums. 1. tabulā minētais blakusparādību sastopamības biežums tika noteikts, ņemot vērā visus ziņotos gadījumus, neatkarīgi no pētnieka cēloņsakarību novērtējuma. Fulvestranta 500 mg lietošanas ilguma mediāna apvienotos datos (iekļaujot iepriekš minētos pētījumus un FALCON) bija 6,5 mēneši. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Tālāk norādītās nevēlamās blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai (OSK). Sastopamības biežuma klasifikācija ir noteikta saskaņā ar šādiem kritērijiem: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
5

1. tabula. Zāļu nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri ārstēti ar fulvestranta monoterapiju

Nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Urīnceļu infekcijas

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Samazināts trombocītu skaitse

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstinātas jutības reakcijase

Retāk

Anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksijaa

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Karstuma viļņie

Bieži

Vēnu trombembolijaa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

Bieži

Vemšana, caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis (ALAT, ASAT, sārmainā fosfatāze)a

Bieži

Paaugstināts bilirubīna līmenisa

Retāk

Aknu mazspējac,f, hepatītsf,
paaugstināts GGT (gamma glutamiltransferāzes) līmenisf

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumie

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas Ļoti bieži

bojājumi

Bieži

Locītavu un skeleta muskuļu sāpesd Muguras sāpesa

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un Bieži

krūts slimības

Retāk

Maksts asiņošanae Vagināla moniliāzef, leikorejaf

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Astēnijaa, reakcijas injekcijas vietāb

Bieži

Perifēra neiropātijae, sēžas nerva iekaisumse

Retāk

Hemorāģija injekcijas vietāf, hematoma injekcijas vietāf, neiralģijac

a Ietver blakusparādības, kurām tiešu saistību ar fulvestrantu nevar novērtēt pamatslimības dēļ. b Uz reakcijām injekcijas vietā netiek attiecinātas hemorāģijas un hematomas injekcijas vietā, sēžas nerva
iekaisums, neiralģija un perifēra neiropātija. c Šāda blakusparādība netika novērota būtiskākajos klīniskajos pētījumos (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Biežums aprēķināts, izmantojot punkta aplēses 95% ticamības intervāla augšējo robežvērtību.
Tas ir aprēķināts kā 3/560 (kur 560 ir pacientu skaits būtiskākajos klīniskajos pētījumos), kas atbilst biežuma

kategorijai “retāk”. d Ietver: locītavu sāpes, retāk arī skeleta muskuļu sāpes, mialģija un sāpes ekstremitātēs. e Pēc apvienotās drošuma datu kopas un pēc pētījuma FALCON rezultātiem aprēķinātā biežuma kategorija
atšķiras. f Pētījumā FALCON blakusparādība nav novērota.

6

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Tālāk aprakstīto pamato drošuma analīzes datu kopa par 228 pacientiem, kuri pētījuma FALCON 3. fāzē saņēma vismaz vienu fulvestranta devu, un 232 pacientiem, kuri šī paša pētījuma laikā saņēma vismaz vienu anastrozola devu.

Locītavu un skeleta muskuļu sāpes Pētījumā FALCON to pacientu, kuri sūdzējās par tādu nevēlamu blakusparādību kā locītavu un skeleta muskuļu sāpes, fulvestranta un anastrozola terapijas grupās bija attiecīgi 65 (31,2%) un 48 (24,1%). No 65 fulvestranta grupas pacientiem 40% pacientu (26 no 65 pacientiem) par locītavu un skeleta muskuļu sāpēm sūdzējās terapijas pirmajā mēnesī, un 66,2% pacientu (43 no 65 pacientiem) par tām sūdzējās terapijas pirmajos trijos mēnešos. Neviens pacients nesūdzējās par vismaz 3. vai augstākās pakāpes blakusparādībām pēc CTCAE klasifikācijas, un nevienam pacientam nevēlamo blakusparādību dēļ nebija jāsamazina deva vai uz laiku vai pilnībā jāpārtrauc zāļu lietošana.
Kombinēta terapija ar palbociklibu Kombinācijā ar palbociklibu lietota fulvestranta kopējās drošuma īpašības pamato randomizētajā pētījumā PALOMA3 iegūtie dati par 517 pacientiem ar HR pozitīvu, HER negatīvu, progresējošu vai metastātisku krūts vēzi (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ziņots, ka fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušajiem pacientiem visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 20%) bija neitropēnija, leikopēnija, infekcijas, nespēks, slikta dūša, anēmija, stomatīts, caureja un trombocitopēnija. Visbiežākās vismaz 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības (≥ 2%) bija neitropēnija, leikopēnija, anēmija, infekcijas, paaugstināts AsAT līmenis, trombocitopēnija un nespēks.
Pētījumā PALOMA3 novērotās nevēlamās blakusparādības ir norādītas 2. tabulā. Fulvestranta iedarbības ilguma mediāna fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā bija 11,2 mēneši, bet fulvestranta un placebo kombinācijas grupā – 4,9 mēneši. Palbocikliba iedarbības ilguma mediāna fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā bija 10,8 mēneši.
2. tabula. Pētījumā PALOMA3 novērotās nevēlamās blakusparādības (n = 517)

Orgānu sistēma Biežums Ieteiktais terminsa
Infekcijas un infestācijas Ļoti bieži
Infekcijasb Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži
Neitropēnijac Leikopēnijad Anēmijae Trombocitopēnijaf Retāk Febrila neitropēnija Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži Vājāka ēstgriba Nervu sistēmas traucējumi Bieži

Fulvestrants + palbociklibs (n = 345)

Jebkura pakāpe n (%)

≥ 3. pakāpe n (%)

Fulvestrants + placebo (n = 172)

Jebkura pakāpe n (%)

≥ 3. pakāpe n (%)

163 (47,2)

11 (3,2) 54 (31,4) 5 (2,9)

287 (83,2) 183 (53,0) 102 (29,6) 78 (22,6)
3 (0,9)

228 (66,1) 105 (30,4) 12 (3,5)
8 (2,3)

7 (4,1) 9 (5,2) 22 (12,8) 0 (0,0)

1 (0,6) 2 (1,2) 3 (1,7)
0

3 (0,9)

1 (0,6)

1 (0,6)

55 (15,9)

3 (0,9)

14 (8,1) 1 (0,6)

7

Disgeizija

23 (6,7)

0

5 (2,9)

0

Acu bojājumi

Bieži

Pastiprināta asarošana

22 (6,4)

0

2 (1,2)

0

Redzes miglošanās

20 (5,8)

0

3 (1,7)

0

Acu sausums

13 (3,8)

0

3 (1,7)

0

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Deguna asiņošana

23 (6,7)

0

3 (1,7)

0

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša

117 (33,9)

0

48 (27,9) 1 (0,6)

Stomatītsg

97 (28,1)

2 (0,6)

22 (12,8)

0

Caureja

81 (23,5)

0

33 (19,2) 2 (1,2)

Vemšana

65 (18,8)

2 (0,6)

26 (15,1) 1 (0,6)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija

62 (18,0)

0

11 (6,4)

0

Izsitumih

58 (16,8)

2 (0,6)

11 (6,4)

0

Bieži

Ādas sausums

21 (6,1)

0

2 (1,2)

0

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nespēks

142 (41,2)

8 (2,3)

50 (29,1) 2 (1,2)

Pireksija

44 (12,8)

1 (0,3)

9 (5,2)

0

Bieži

Astēnija

26 (7,5)

0

9 (5,2)

1 (0,6)

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AsAT līmenis

26 (7,5)

10 (2,9)

9 (5,2)

3 (1,7)

Paaugstināts AlAT līmenis

20 (5,8)

6 (1,7)

6 (3,5)

0

AlAT – alanīnaminotransferāze; AsAT – aspartātaminotransferāze; N/n – pacientu skaits; N/P – nav
piemērojams. a Ieteiktie termini (IT) uzskaitīti saskaņā ar MedDRA 17.1. apakšpunktu. b Infekcijas ir viss, kas saistīts ar orgānu sistēmu klasifikācijas sadaļu “Infekcijas un infestācijas”. c Neitropēniju aprakstošie IT ir “neitropēnija” un “samazināts neitrofilo leikocītu skaits”. d Leikopēniju aprakstošie IT ir “leikopēnija” un “samazināts leikocītu skaits”. e Leikopēniju aprakstošie IT ir “anēmija”, “pazemināts hemoglobīna līmenis” un “samazināts hematokrīts”. f Trombocitopēniju aprakstošie IT ir “trombocitopēnija” un “samazināts trombocītu skaits”. g Stomatītu aprakstošie IT ir “aftozs stomatīts”, “heilīts”, “glosīts”, “glosodīnija”, “čūlas mutē”, “gļotādu
iekaisums”, “sāpes mutē”, “diskomforts mutē un rīklē”, “sāpes mutē un rīklē” un “stomatīts”. h Izsitumus aprakstošie IT ir “izsitumi”, “makulopapulāri izsitumi”, “niezoši izsitumi”, “eritematozi izsitumi”,
“papulāri izsitumi”, “dermatīts”, “aknei līdzīgs dermatīts” un “toksiski ādas izsitumi”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Neitropēnija Ziņots, ka starp pacientiem, kas pētījumā PALOMA3 saņēma fulvestranta un palbocikliba kombināciju, jebkuras pakāpes neitropēnija tika novērota 287 pacientiem (83,2%), 3. pakāpes neitropēnija tika novērota 191 pacientam (55,4%), un 4. pakāpes neitropēnija tika novērota 37 pacientiem (10,7%). Fulvestranta un placebo kombinācijas grupā (n = 172) jebkuras pakāpes

8

neitropēnija bija septiņiem pacientiem (4,1%), un 3. pakāpes neitropēnija bija vienam pacientam (0,6%). Fulvestranta un placebo kombinācijas grupā par 4. pakāpes neitropēniju nav ziņots.
Fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušajiem pacientiem laika mediāna līdz pirmajam jebkuras pakāpes neitropēnijas gadījumam bija 15 dienas ( 13–317 dienas), un vismaz 3. pakāpes neitropēnijas ilguma mediāna bija septiņas dienas. Ziņots, ka febrila neitropēnija ir bijusi 0,9% fulvestranta un palbocikliba kombināciju saņēmušo pacientu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Saņemti atsevišķi ziņojumi par fulvestranta pārdozēšanu cilvēkiem. Pēc pārdozēšanas ir ieteicama simptomātiska un balst-terapija. Pētījumi dzīvniekiem liecina, ka, lietojot lielākas fulvestranta devas, nenovēro citas reakcijas, izņemot tās, kas ir tieši vai netieši saistītas ar antiestrogēnu darbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnās terapijas, antiestrogēnu līdzeklis, ATĶ kods: L02BA03
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Fulvestrants ir konkurējošs estrogēnu receptoru (ER) antagonists ar līdzīgu afinitāti kā estradiolam. Fulvestrants bloķē estrogēnu trofisko iedarbību, nedarbojoties daļēji agonistiski (līdzīgi estrogēniem). Darbības mehānisms ir saistīts ar estrogēnu receptoru olbaltuma daļas nomākšanu. Klīniskos pētījumos pēcmenopauzes perioda sievietēm ar primāru krūts vēzi pierādīja, ka fulvestrants nozīmīgi nomāc ER olbaltumu ER pozitīvos audzējos, salīdzinot ar placebo. Novēroja arī stipru progesterona receptoru ekspresijas mazināšanos, kā arī iekšējas estrogēniem agonistiskas iedarbības iztrūkumu. Tāpat arī pierādījās, ka neoadjuvanta fulvestranta 500 mg lietošana nomāc ER un proliferācijas marķieri Ki67 lielākā mērā nekā fulvestrants 250 mg pēcmenopauzes krūts vēža gadījumā.
Klīniskā efektivitāte un drošums progresējoša krūts vēža gadījumā Monoterapija 3. fāzes klīniskais pētījums tika veikts 736 pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnās terapijas laikā vai pēc tās, vai arī slimība bija progresējusi pēc progresējušas slimības endokrīnās terapijas. Pētījumā piedalījās 423 pacientes, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi antiestrogēnu terapijas laikā (AE apakšgrupa), un 313 pacientes, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi aromatāzes inhibitoru terapijas laikā (AI apakšgrupa). Šajā pētījuma tika salīdzināta fulvestranta 500 mg (n=362) un fulvestranta 250 mg (n=374) efektivitāte un drošums. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DzBP); galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija objektīvas reakcijas biežums (ORB), klīniskā ieguvuma biežums (KIB) un kopējā dzīvildze (KDz). CONFIRM pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 3. tabulā.
9

3. tabula. Primārā efektivitātes mērķa kritērija (DzBP) un galveno sekundārās efektivitātes mērķa parametru rezultātu apkopojums CONFIRM pētījumā

Mainīgais lielums

Aprēķina metode; terapijas salīdzinājums

Fulvestrants Fulvestrants

Grupu salīdzinājums

500 mg

250 mg (Fulvestrants 500 mg/fulvestrants 250 mg)

(N=362)

(N=374)

Riska attiecība 95% TI p vērtība

DzBP

K-M mediāna mēnešos; riska attiecība

Visi pacienti

6,5

5,5

0,80

0,68; 0,94 0,006

– AE apakšgrupa (n=423)

8,6

5,8

– AI apakšgrupa (n=313)a

5,4

4,1

0,76

0,62; 0,94 0,013

0,85

0,67; 1,08 0,195

KDzb

K-M mediāna mēnešos; riska attiecība

Visi pacienti

26,4

22,3

– AE apakšgrupa (n=423)

30,6

23,9

– AI apakšgrupa (n=313)a

24,1

20,8

0,81

0,69; 0,96 0,016c

0,79

0,63; 0,99 0,038c

0,86

0,67; 1,11 0,241c

Mainīgais lielums

Aprēķina metode; terapijas salīdzinājums

Fulvestrants Fulvestrants

500 mg

250 mg

(N=362) (N=374)

Grupu salīdzinājums (Fulvestrants 500 mg/fulvestrants 250 mg)

Absolūtā atšķirība, %

95% TI

ORBd

% pacienšu, kam bija OR; absolūtā atšķirība, %

Visi pacienti

13,8

14,6

−0,8

−5,8; 6,3

– AE apakšgrupa (n=296)

18,1

19,1

– AI apakšgrupa (n=205)a

7,3

8,3

−1,0

−8,2; 9,3

−1,0

−5,5; 9,8

KIBe

% pacienšu, kam bija KI; absolūtā atšķirība, %

Visi pacienti

45,6

39,6

6,0

−1,1; 13,3

– AE apakšgrupa (n=423)

52,4

45,1

7,3

−2,2; 16,6

– AI apakšgrupa (n=313)a

36,2

32,3

3,9

−6,1; 15,2

a Fulvestrants ir indicēts pacientēm, kuru slimība ir recidivējusi vai progresējusi pēc antiestrogēnu terapijas. AI
apakšgrupas rezultāti ir nepārliecinoši. b KDz novērtēta, veicot galīgās dzīvildzes analīzes, kad datu gatavības līmenis ir 75%. c Nominālā p vērtība, nepielāgojot to rezultātu daudzveidībai, kas veidojusies starp sākotnējām kopējās
dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 50%, un atjauninātām dzīvildzes analīzēm, kad datu
gatavības līmenis ir 75%. d ORB tika vērtēts pacientēm, kurām reakcija bija vērtējama pētījuma sākumā (t.i., pacientes, kurām pētījuma
sākumā bija novērtējama slimība: 240 pacientes fulvestranta 500 mg terapijas grupā un 261 paciente
fulvestranta 250 mg terapijas grupā). e Pacienti ar labāko objektīvās atbildes reakciju pie pilnīgas atbildes, daļējas atbildes reakcijas vai stabilas
slimības ≥ 24 nedēļas.
DzBP: dzīvildze bez slimības progresēšanas; ORB: objektīvas reakcijas biežums; OR: objektīva reakcija; KIB:
klīniska ieguvuma biežums; KI: klīnisks ieguvums; KDz: kopējā dzīvildze; K-M: Kaplans-Meiers; TI: ticamības
intervāls; AI: aromatāzes inhibitors; AE: antiestrogēns.

10

Ir veikts randomizēts, dubultmaskēts, dubulti slēpts 3. fāzes daudzcentru pētījums, lai salīdzinātu fulvestranta 500 mg un anastrozola 1 mg devu lietošanu sievietēm pēc menopauzes, kuras vēl nav saņēmušas nekādu hormonterapiju, kurām ir ER pozitīvs un (vai) PgR pozitīvs lokāli progresējošs vai metastātisks krūts vēzis. 462 pacientes attiecībā 1:1 tika secīgi randomizētas fulvestranta 500 mg vai anastrozola 1 mg devu saņemšanai.

Randomizēšana tika stratificēta pēc slimības tipa (lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības), jau slimības ārstēšanai, kas progresējusi pēc iepriekš saņemtās ķīmijterapijas un kvantitatīvi raksturojamas slimības.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DzBP) saskaņā ar pētnieka novērtējumu pēc RECIST (norobežoto audzēju atbildes reakcijas vērtēšanas kritēriju) 1.1. versijas. Galvenie sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (KDz) un objektīvās reakcijas biežums (ORB).

Šajā pētījumā iekļauto pacienšu vecuma mediāna bija 63 gadi (pacientes bija 36–90 gadus vecas). Vairumam (87,0%) pacienšu pētījuma sākumā bija metastātiska slimība. 55,0% pacienšu pētījuma sākumā bija metastāzes iekšējos orgānos. 17,1% pacienšu jau bija saņēmušas ķīmijterapijas shēmu progresējošas slimības ārstēšanai, un 84,2% pacienšu bija kvantitatīvi raksturojama slimība.

Vairumā definēto pacienšu apakšgrupu tika novēroti līdzīgi rezultāti. To fulvestranta grupas pacienšu apakšgrupā (n = 208), kuru slimība izpaudās ar ne-viscerālām metastāzēm, RA bija 0,592 (95% TI 0,419–0,837; salīdzinājumā ar anastrozola grupu). To fulvestranta grupas pacienšu apakšgrupā (n = 254), kurām bija metastāzes iekšējos orgānos, RA bija 0,993 (95% TI 0,740–1,331; salīdzinājumā ar anastrozola grupu). Pētījumā FALCON iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti ir parādīti 4. tabulā un 1. attēlā.

4. tabula. Ar primāro efektivitātes mērķa kritēriju (DzBP) un galvenajiem sekundārajiem efektivitātes mērķa kritērijiem saistīto pētījuma FALCON rezultātu apkopojums (saskaņā ar pētnieka vērtējumu attiecībā uz ārstējamo populāciju)

Fulvestrants

Anastrozols

500 mg

1 mg

(N = 230)

(N = 232)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

DzBP gadījumu skaits (%)

143 (62,2%)

166 (71,6%)

DzBP riska attiecība

RA = 0,797 (0,637–0,999)

(95% TI) un p vērtība

p = 0,0486

DzBP mediāna [mēneši (95%

16,6 (13,8–21,0)

13,8 (12,0–16,6)

TI)]

KDz gadījumu skaits*

67 (29,1%)

75 (32,3%)

KDz riska attiecība (95% TI)

RA = 0,875 (0,629–1,217)

un p vērtība

p = 0,4277

ORB**

89 (46,1%)

88 (44,9%)

ORB riska attiecība (95% TI)

OR = 1,074 (0,716–1,614)

un p vērtība

p = 0,7290

DoR mediāna (mēneši)

20,0

13,2

KIB

180 (78,3%)

172 (74,1%)

KIB riska attiecība (95% TI)

OR = 1,253 (0,815–1,932)

un p vērtība

p = 0,3045

* Apkopots 31% datu, un tie nav galīgie KDz analīzes rezultāti

** Pacientēm ar kvantitatīvi raksturojamu slimību

1. attēls. Kaplana-Meiera diagramma, kas atspoguļo pētījumā FALCON novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu attiecībā uz ārstējamo populāciju

11

DzBP varbūtība

Laiks pēc randomizēšanas (mēneši)
Zāles ——— Fulvestrants 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozols 1 mg (N=232)

Riskam pakļauto pacientu skaits

FUL500 230

187

171

150

124

110

96

81

63

44

24

11

2

0

ANAS1 232

194

162

139

120

102

84

60

45

31

22

10

0

0

Divus 3. fāzes klīniskos pētījumus kopumā pabeidza 851 pēcmenopauzes perioda sieviete ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai pēc tās vai progresējusi pēc endokrīnas terapijas progresējošas slimības gadījumā. 77% no pētījuma populācijas bija estrogēnu receptoru pozitīvs krūts vēzis. Šajos pētījumos salīdzināja drošumu un efektivitāti, lietojot fulvestrantu 250 mg reizi mēnesī un 1 mg anastrozolu (aromatāzes inhibitors) reizi dienā. Kopumā fulvestranta 250 mg mēneša deva bija vismaz tikpat efektīva kā anastrozols attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, objektīvo atbildes reakciju un laiku līdz nāvei. Nevienam no šiem mērķa kritērijiem nekonstatēja statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām. Primārais mērķa kritērijs bija laiks jeb dzīvildze bez slimības progresēšanas. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka slimība progresēja 83% pacienšu, kas saņēma fulvestrantu, salīdzinot ar 85% pacienšu, kas saņēma anastrozolu. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka riska attiecība fulvestrantam 250 mg un anastrozolam attiecībā uz dzīvildzi bez progresēšanas bija 0,95 (95% TI 0,82–1,10). Objektīvās atbildes reakcijas pakāpe, lietojot fulvestrantu 250 mg, bija 19,2%, salīdzinot ar 16,5%, lietojot anastrozolu. Mediānais laiks līdz nāvei bija 27,4 mēneši ar fulvestrantu ārstētām pacientēm un 27,6 mēneši ar anastrozolu ārstētām pacientēm. Fulvestranta 250 mg un anastrozola riska attiecība, vērtējot laiku līdz nāvei, bija 1,01 (95% TI 0,86–1,19).

Kombinēta terapija ar palbociklibu Ir veikts starptautisks randomizēts dubultmaskēts 3. fāzes daudzcentru pētījums ar paralēlām grupām, lai salīdzinātu fulvestranta 500 mg devu un palbocikliba 125 mg devu kombinācijas un fulvestranta 500 mg devu un placebo kombinācijas lietošanu sievietēm ar HR pozitīvu, HER2 negatīvu lokāli progresējošu nerezecējamu vai ar staru terapiju neārstējamu vai metastātisku krūts vēzi neatkarīgi no menopauzes statusa, kuru slimība ir progresējusi pēc saņemtas (neo) adjuvantas endokrīnas terapijas vai metastāžu rašanās.

521 sieviete pirms menopauzes vai tās laikā, kurām adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai 12 mēnešu laikā pēc tās pabeigšanas vai viena mēneša laikā pēc iepriekš saņemtas endokrīnas terapijas progresējošas slimības ārstēšanai attiecībā 2:1 tika randomizētas fulvestranta un palbocikliba kombinācijas vai fulvestranta un placebo kombinācijas lietošanai, stratificējot pēc dokumentētas jutības pret saņemto hormonterapiju, menopauzes statusa, iesaistoties pētījumā (pirms menopauzes/menopauzes laikā salīdzinājumā ar pēcmenopauzi) un metastāžu klātbūtnes iekšējos orgānos. Sievietes pirms menopauzes vai tās laikā saņēma LHRH agonistu goserelīnu. Iekļaušanai pētījumā nebija piemērotas pacientes ar progresējošu/metastātisku simptomātisku slimības izplatīšanos iekšējos orgānos, kurām bija īstermiņā dzīvībai bīstamas komplikācijas (tai skaitā pacientes ar

12

masīviem nekontrolētiem [pleirāliem, perikardiāliem, peritoneāliem] izsvīdumiem, pulmonālu limfangītu un par vairāk nekā 50% skartām aknām).

Pacientes nozīmēto zāļu lietošanu turpināja līdz objektīvai slimības progresēšanai, simptomātiskam stāvokļa pasliktinājumam, nepieņemamai toksicitātei, nāvei vai piekrišanas atsaukšanai – atkarībā no tā, kas notika vispirms. Pārejas starp terapijas grupām nebija atļautas.

Fulvestranta un palbocikliba kombinācijas un fulvestranta un placebo kombinācijas grupas pacientes pēc demogrāfiskajiem un prognostiskajiem rādītājiem bija ļoti līdzīgas. Šajā pētījumā iekļauto pacienšu vecuma mediāna bija 57 gadi (viņas bija 29–88 gadus vecas). Abās terapijas grupās lielākā daļa pacienšu bija baltādainas, ar dokumentētu jutību pret saņemto hormonterapiju, un viņām bija beigusies menopauze. Aptuveni 20% pacienšu bija pirms menopauzes vai menopauze. Visas pacientes jau bija saņēmušas sistēmisku terapiju, un vairums abu terapijas grupu pacienšu primārās diagnozes dēļ jau bija saņēmušas ķīmijterapijas shēmu. Vairāk nekā pusei pacienšu (62%) funkcionālo spēju statuss pēc ECOG klasifikācijas bija 0, 60% pacienšu bija viscerālas metastāzes un 60% pacienšu primārās diagnozes dēļ jau bija saņēmušas vairāk nekā vienu hormonterapijas shēmu.

Pētījumā primārais vērtēšanas kritērijs bija pētnieka vērtētā DzBP (saskaņā ar RECIST 1.1. versiju). Pamatojošo DzBP analīžu pamatā bija neatkarīgas centrālās radioloģijas laboratorijas pārskats. Sekundārie vērtēšanas kritēriji bija OR, KIB, KDz drošums un laiks līdz stāvokļa pasliktinājumam (TTD; time-to-deterioration), vērtējot pēc sāpēm.

Pētījumā tika sasniegts primārais rezultāts jeb DzBP pagarināšanās saskaņā ar pētnieka vērtējumu un starpanalīzes rezultātiem par 82% plānoto DzBP gadījumu. Šie rezultāti bija labāki par Haibitla-Peto (Haybittle-Peto) definēto robežvērtību (α = 0,00135), kā arī pierādīja statistiski nozīmīgu DzBP pagarināšanos un klīniski nozīmīgu ārstēšanas efektu. Pilnvērtīgāk atjauninātie efektivitātes dati ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Pētījuma PALOMA-3 iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti (saskaņā ar pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju)

Atjauninātie analīzes rezultāti

(datubāze slēgta 2015. gada 23. oktobrī)

Fulvestrants + palbociklibs

Fulvestrants + placebo

(N = 347)

(N = 174)

Dzīvildze bez slimības

progresēšanas

Mediāna [mēneši (95% TI)]

11,2 (9,5–12,9)

4,6 (3,5–5,6)

Riska attiecība (95% TI)

0,497 (0,398–0,620), p < 0,000001

un p vērtība

Sekundārie vērtēšanas kritēriji*

OR [% ( 95% TI)]

26,2 (21,7–31,2)

13,8 (9,0–19,8)

OR (kvantitatīvi

33,7 (28,1–39,7)

17,4 (11,5–24,8)

raksturojamas slimības

gadījumos) [% (95% TI)]

DOR (kvantitatīvi

9,2 (7,2–10,4)

7,4 (3,9–NE)

raksturojamas slimības

gadījumos)

[mēneši (95% TI)]

KIB [% (95% TI)]

68,0 (62,8–72,9)

39,7 (32,3–47,3)

* Ar atbildreakciju saistītos rezultātus pamato apstiprināto un neapstiprināto atbildreakciju sastopamība.

N – pacientu skaits; TI – ticamības intervāls; NA – nav aprēķināms; OR – objektīva reakcija; KIB – klīniskā

ieguvuma biežums; DOR (duration of response) – atbildreakcijas ilgums; DzBP – dzīvildze bez slimības

progresēšanas.

13

2. attēls. Kaplana-Meiera diagramma, kas raksturo pētījumā PALOMA-3 novēroto dzīvildzi bez slimības progresēšanas saskaņā ar pētnieka vērtējumu par ārstēto populāciju

Dzīvildzes bez slimības progresijas varbūtība (%)

FUL – fulvestrants; PAL – palbociklibs; PCB – placebo.

Slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanās fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupā tika novērota visās pēc stratificēšanas faktoriem un sākotnējiem rādītājiem definētajās atsevišķajās pacienšu apakšgrupās. Tas bija novērojams sievietēm pirms menopauzes un menopauzes laikā (RA = 0,46 [ 95% TI 0,28–0,75]), sievietēm pēc menopauzes (RA = 0,52 [95% TI 0,40–0,66]), pacientēm ar metastāzēm iekšējos orgānos (RA = 0,50 [95% TI 0,38–0,65]) un pacientēm ar metastāzēm ārpus iekšējiem orgāniem (RA = 0,48 [95% TI 0,33–0,71]). Pacientēm ar metastāzēm ieguvums tika novērots arī neatkarīgi no jau saņemto terapijas līniju skaita – 0 (RA = 0,59 [95% TI 0,37–0,93]), 1 (RA = 0,46 [95% TI 0,32–0,64]), 2 (RA = 0,48 [95% TI 0,30–0,76]) vai ≥ 3 (RA = 0,59 [95% TI 0,28–1,22]). Citu pacienšu, kurām slimība bija vai nebija skārusi iekšējos orgānus, apakšgrupās vērtētie efektivitāti raksturojošie rezultāti (OR un TTR) ir parādīti 6. tabulā.

6. tabula. Pētījuma PALOMA-3 ārstētajā populācijā iegūtie efektivitāti raksturojošie rezultāti atkarībā no tā, vai slimība ir vai nav skārusi iekšējos orgānus

Slimība ir skārusi iekšējos orgānus Slimība nav skārusi iekšējos orgānus

Fulvestrants + Fulvestrants + Fulvestrants + Fulvestrants +

palbociklibs

placebo

palbociklibs

placebo

(N = 206)

(N = 105)

(N = 141)

(N = 69)

RA [%(95 % TI)]

35,0

13,3

13,5

14,5

(28,5–41,9)

(7,5.–21,4)

(8,3–20,2)

(7,2–25,0)

TTR* mediāna

3,8

5,4

3,7

3,6

(diapazons

(3,5–16,7)

(3,5–16,7)

(1,9–13,7)

(3,4–3,7)

mēnešos)

* Ar atbildreakciju saistītos rezultātus pamato apstiprināto un neapstiprināto atbildreakciju sastopamība.

N – pacientu skaits; TI – ticamības intervāls; OR – objektīva reakcija; TTR (time to first tumor response)– laiks

līdz audzēja pirmajai atbildreakcijai.

Pacientu sniegtā informācija par simptomiem tika analizēta, izmantojot Eiropas vēža pētījumu un ārstēšanas organizācijas (EORTC) dzīves kvalitātes vērtēšanas anketu (QLQ) C30 un tās krūts vēža vērtēšanas moduli (EORTC QLQ-BR23). Pētījuma sākumā un vismaz vienā vizītē pēc pētījuma

14

sākuma anketu bija aizpildījušas 335 pacientes no fulvestranta un palbocikliba kombinācijas grupas un 166 pacientes no fulvestranta un placebo kombinācijas grupas.
Laiks līdz stāvokļa pasliktinājumam bija definēts kā laikposms starp pētījuma sākumu un brīdi, kad sāpju sākotnējais novērtējums pirmoreiz palielinājās par vismaz 10 vērtējumpunktiem. Salīdzinājumā ar fulvestranta un placebo kombinācijas lietošanu fulvestranta shēmas papildināšana ar palbociklibu izraisīja simptomu vājināšanos un būtiski aizkavēja sāpju pastiprināšanos (laika mediāna bija 2,8 mēneši salīdzinājumā ar 8,0 mēnešiem, RA = 0,64 [95% TI 0,49–0,85], p < 0,001).
Ietekme uz pēcmenopauzes endometriju Preklīniskie dati neliecina par fulvestranta stimulējošo ietekmi uz pēcmenopauzes endometriju (skatīt 5.3. apakšpunktu). 2 nedēļu pētījumā ar veselām pēcmenopauzes perioda brīvprātīgām sievietēm, kuras lietoja 20 μg etilestradiola dienā, konstatēja, ka iepriekšēja terapija ar fulvestranta 250 mg nozīmīgi samazināja pēcmenopauzes endometrija stimulāciju, salīdzinot ar iepriekšēju placebo lietošanu, vērtējot pēc endometrija biezuma mērījumiem ar ultraskaņu.
Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantas terapijas laikā krūts vēža pacientēm, kas ārstētas ar fulvestrantu 500 mg vai fulvestrantu 250 mg, klīniski nozīmīgas izmaiņas uz endometrija biezumu nenovēroja, kas norāda uz agonistu efekta trūkumu. Nav pietiekamu pētījumu par nevēlamo iedarbību uz endometriju krūts vēža pacientēm. Nav pieejami dati par endometrija morfoloģiju.
Divos īstermiņa pētījumos (1 nedēļa un 12 nedēļas) premenopauzes pacientēm ar labdabīgu ginekoloģisku slimību nenovēroja nozīmīgu endometrija biezuma atšķirību (mērot ar ultraskaņu) starp fulvestranta un placebo grupām.
Ietekme uz kaulu sistēmu Nav ilgtermiņa datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantā terapija ar fulvestrantu 500 mg vai fulvestrantu 250 mg neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas kaulu marķieru rādītājos serumā.
Pediatriskā populācija Fulvestrants nav indicēts lietošanai bērniem. Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar fulvestrantu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
Atklātā 2. fāzes pētījumā tika noteikts fulvestranta drošums, efektivitāte un farmakokinētika 30 meitenēm vecumā no 1 līdz 8 gadiem ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (MAS). Pediatrijas pacienti saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Šajā 12 mēnešu pētījumā noteica virkni MAS mērķa kritēriju un konstatēja asiņošanas no maksts biežuma samazināšanos un vecumam atbilstošas kaulu attīstības samazināšanos. Bērniem fulvestranta koncentrācijas līdzsvara stāvoklī šajā pētījumā bija līdzīgas kā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šajā nelielajā pētījumā nekonstatēja jaunus drošuma riskus, bet 5 gadu dati vēl nav pieejami.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc fulvestranta ilgstošas darbības intramuskulāras injekcijas fulvestrants uzsūcas lēnām, un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc aptuveni 5 dienām. Fulvestranta 500 mg shēmas izmantošanas gadījumā tiek sasniegta kopējā iedarbība, kas atbilst vai ir tuvu līdzsvara stāvoklim pirmajā ārstēšanas mēnesī (vidējais [CV]: attiecīgi AUC 475 [33,4%] ng.dienas/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Līdzsvara stāvoklī fulvestranta koncentrācija plazmā saglabājas relatīvi šaurā robežā un atšķirība starp maksimālo un minimālo koncentrāciju ir aptuveni 3 reizes. Pēc intramuskulāras ievades, lietojot 50–500 mg devu, iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai.
15

Izkliede Fulvestrants tiek izkliedēts plaši un ātri. Lielais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vdss) (aptuveni 3–5 l/kg) liecina, ka savienojuma izkliede ir galvenokārt ekstravaskulāra. Fulvestrants izteikti (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem. Ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) frakcijas ir galvenie saistīšanās komponenti. Netika veikti mijiedarbības pētījumi par konkurējošu saistīšanos ar olbaltumiem. Dzimumhormonu saistošā globulīna (DHSG) nozīme nav noteikta.
Biotransformācija Fulvestranta metabolisms nav pilnībā izvērtēts, bet ietver vairāku iespējamo biotransformācijas ceļu kombinācijas, kas ir tādas pašas kā endogēniskiem steroīdiem. Konstatētie metabolīti (ietver 17-ketona, sulfona, 3-sulfāta, 3- un 17-glikuronīda metabolītus) ir mazāk aktīvi vai tiem piemīt fulvestrantam līdzīga iedarbība antiestrogēnu modeļos. Pētījumi ar cilvēka aknu preparātiem un rekombinantiem cilvēka enzīmiem liecina, ka CYP3A4 ir vienīgais fulvestranta oksidēšanā iesaistītais P450 izoenzīms, tomēr in vivo vairāk dominē ceļi, kas nav P450. In vitro dati liecina, ka fulvestrants neinhibē CYP450 izoenzīmus.
Eliminācija Fulvestrants tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā. Galvenais izvadīšanas veids ir ar izkārnījumiem, mazāk nekā 1% zāļu izdalās ar urīnu. Fulvestrantam ir liels klīrenss — 11 ± 1,7 ml/min/kg, kas liecina par augstu izdalīšanās pakāpi caur aknām. Terminālo eliminācijas pusperiodu (t½) pēc intramuskulāras ievades nosaka pēc absorbcijas ātruma un tas ir 50 dienas.
Īpašas pacientu grupas Veicot 3. fāzes pētījumu datu populācijas farmakokinētikas analīzi, nekonstatēja fulvestranta farmakokinētisko īpašību atšķirību vecuma (33–89 gadi), ķermeņa masas (40–127 kg) vai rases dēļ.
Nieru darbības traucējumi Viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav ietekmes uz fulvestranta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apmērā.
Aknu darbības traucējumi Fulvestranta farmakokinētika ir izvērtēta vienas devas klīniskajā pētījumā sievietēm ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un B klase). Tika lietota lielas devas īsākas darbības intramuskulāra injekcija. Sievietēm ar aknu darbības traucējumiem AUC (laukums zem līknes) rādītājs bija līdz 2,5 reizes lielāks, salīdzinot ar veseliem pacientiem. Sagaidāms, ka pacienti, kuri saņem fulvestrantu šāda apjoma iedarbības paaugstināšanos panesīs labi. Sievietes ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) netika izvērtētas.
Pediatriskā populācija Fulvestranta farmakokinētiku noteica klīniskā pētījumā 30 meitenēm ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pediatrijas pacienti bija vecumā no 1 līdz 8 gadiem un saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Ģeometriskā vidējā (standarta novirze) līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija (Cmin,ss) un AUCss bija attiecīgi 4,2 (0,9) ng/ml un 3680 (1020) ng.stunda/ml. Lai gan iegūtie dati bija ierobežoti, bērniem fulvestranta minimālās koncentrācijas līdzsvara stāvoklī ir līdzīgas kā pieaugušajiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Fulvestranta akūtā toksicitāte ir zema.
Fulvestranta šķīduma injekcijām un citu fulvestranta zāļu formu panesamība vairāku devu pētījumos bija laba visām dzīvnieku sugām. Vietējas reakcijas, tostarp miozīts un granulomatu veidošanās injekcijas vietā, tika saistītas ar šķīdinātāju. Bet miozīta smaguma pakāpe trušiem palielinās, lietojot fulvestrantu, salīdzinot ar kontroles fizioloģiskā šķīduma lietošanu. Toksicitātes pētījumā, ievadot vairākas fulvestranta devas intramuskulāri žurkām un suņiem, fulvestranta pretestrogēnu iedarbība
16

izraisīja vairumu novēroto reakciju, īpaši mātīšu dzimumorgānos, kā arī citos pret hormoniem jutīgos orgānos abu dzimumu pārstāvjiem. Dažiem suņiem pēc ilgstošas (12 mēnešu ilgas) zāļu lietošanas novēroja artrīta attīstību dažādos audos.
Pētījumos ar suņiem pēc perorālas un intravenozas ievades novēroja ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu (nelielu ST segmenta pacēlumu EKG [lietojot iekšķīgi] un sinusa mezgla apstāšanos vienam sunim [pēc intravenozas ievades]). Šīs pārmaiņas radās pie augstākiem iedarbības līmeņiem, nekā izmantoja pacientiem (Cmax > 15 reizes lielāka), tādēļ tām ir ierobežota nozīme cilvēka drošumam, lietojot klīnisko devu.
Fulvestrantam genotoksiskas īpašības nekonstatēja.
Lietojot klīniskai devai līdzīgu devu, fulvestranta ietekme uz vairošanos un embrija/augļa attīstību atbilda tā pretestrogēnu iedarbībai. Žurkām novēroja pārejošu mātīšu auglības vājināšanos un embriju dzīvildzes samazināšanos, distociju un palielinātu augļa anomāliju, tostarp pēdas pamatnes izliekuma, sastopamību. Lietojot fulvestrantu trušiem, neizdevās saglabāt grūsnību. Novēroja placentas masas palielināšanos un augļu zudumu pēc implantācijas. Konstatēja palielinātu augļa pārmaiņu sastopamību trušiem (iegurņa joslas un 27. presakrālā mugurkaula skriemeļa novirze atpakaļ).
Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā žurkām (ievadot fulvestrantu intramuskulāri) konstatēja palielinātu olnīcu granulozo šūnu labdabīgu audzēju sastopamību žurku mātītēm, lietojot lielu devu — 10 mg uz žurku 15 dienās — un palielinātu sēklinieku Lēdiga šūnu audzēju sastopamību tēviņiem. Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm (lietojot zāles katru dienu perorāli) konstatēja palielinātu olnīcu dzimumšūnu un stromas audzēju (gan labdabīgu, gan ļaundabīgu) sastopamību, lietojot devas 150 un 500 mg/kg dienā. Līmenī bez ietekmes šīm atradnēm sistēmiskas iedarbības līmeņi (AUC) žurkām bija aptuveni 1,5 reizes lielāki nekā sievietēm paredzētie iedarbības līmeņi un 0,8 reizes lielāki nekā vīriešiem paredzētie iedarbības līmeņi, bet pelēm — aptuveni 0,8 reizes lielāki nekā sievietēm un vīriešiem paredzētie iedarbības līmeņi. Šādu audzēju indukcija atbilst no farmakoloģijas atkarīgām endokrīnās atpakaļsaistes izmaiņām gonadotropīna līmenī, ko izraisa antiestrogēni dzīvniekiem, kuri iziet pārošanās ciklu. Tādēļ šīs atradnes nav uzskatāmas par būtiskām attiecībā uz fulvestranta lietošanu sievietēm pēc menopauzes iestāšanās, kurām ir progresējošs krūts vēzis.
Vides riska novērtējums (VRN) Vides riska pētījumos ir novērots, ka fulvestrants var nevēlami ietekmēt ūdens vidi (skatīt 6.6. apakšpunktu).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Benzilbenzoāts Benzilspirts Etilspirts, bezūdens Rīcineļļa, attīrīta
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
17

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C).
Jāierobežo temperatūras svārstības ārpus 2°C – 8°C diapazona un uzglabāšanas ilgums vietā, kur zāļu uzglabāšanas vidējā temperatūra ir līdz 25°C (bet augstāka par 2°C – 8°C), nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Pēc temperatūras svārstībām zāles nekavējoties jānogādā atpakaļ ieteicamos uzglabāšanas apstākļos (uzglabāt un transportēt ledusskapī 2°C – 8°C). Temperatūras svārstībām piemīt kumulatīva ietekme uz zāļu kvalitāti, un Fulvestrant Mylan uzglabāšanas laikā temperatūras svārstību periods nedrīkst pārsniegt 28 dienas (skatīt 6.3. apakšpunktu). Temperatūra, kas zemāka par 2°C, neizraisa zāļu bojājumu, ja vien tās netiek uzglabātas temperatūrā, kas zemāka par −20°C.
Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pilnšļirces iepakojumā ir:
Viena caurspīdīga 1. klases stikla pilnšļirce ar polipropilēna virzuļa stieni un aizzīmogotu aizdari, kas satur 5 ml Fulvestrant Mylan šķīdumu injekcijām. Iepakojumā ir arī drošības adata (BD SafetyGlide), lai pievienotu šļirces korpusam. vai Divas caurspīdīgas 1. klases stikla pilnšļirces ar polipropilēna virzuļa stieni un aizzīmogotu aizdari, kas katra satur 5 ml Fulvestrant Mylan šķīdumu injekcijām. Iepakojumā ir arī drošības adatas (BD SafetyGlide), lai pievienotu katram šļirces korpusam.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Norādījumi lietošanai
Injekcija jāizdara saskaņā ar vadlīnijām par intramuskulārām liela tilpuma injekcijām.
PIEZĪME: ja Fulvestrant Mylan tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Brīdinājums — pirms lietošanas neievietojiet autoklāvā drošības adatas (BD SafetyGlide zemādas adatas ar aizsarguzmavu). Visu lietošanas un iznīcināšanas laiku ar rokām nedrīkst pieskarties adatai.
Instrukcija katrai no abām šļircēm:
• Izņemiet stikla šļirces korpusu no paplātes un pārbaudiet, 1. attēls vai tas nav bojāts.
• Atplēsiet drošības adatas (SafetyGlide) ārējo iepakojumu. • Parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda
attiecībā uz daļiņu klātbūtni un krāsas pārmaiņām. • Turiet šļirci vertikāli, satvertu aiz rievotās daļas (C). Ar
otru roku satveriet vāciņu (A) un uzmanīgi palokiet atpakaļ un uz priekšu, līdz vāciņš atvienojas un ir noņemams, to nepagriežot (skatīt 1. attēlu).
18

• Ar taisnu kustību uz augšu noņemiet vāciņu (A). Lai saglabātu sterilitāti, nepieskarieties šļirces uzgalim (B) (skatīt 2. attēlu).

2. attēls

• Piestipriniet drošības adatu pie Luer-Lok un grieziet, līdz 3. attēls adata ir stingri piestiprināta (skatīt 3. attēlu).
• Pirms pavērst šļirci tā, ka tā vairs nav vertikāli, pārliecinieties, ka šļirce ir cieši piestiprināta pie Luer savienotāja.
• Taisni novelciet no adatas uzgali, lai nesabojātu adatas galu.
• Pārnesiet piepildīto šļirci pie ievadīšanas vietas. • Noņemiet adatas pārklājumu. • Izspiediet no šļirces lieko gaisu.

• Lēnām ievadiet intramuskulāri (1–2 minūtes injekcijai) sēžas muskulī (gluteālā apvidū). Lietotāja ērtībai adatas slīpi nošķeltais gals ir vērsts pret sviras plecu (skatīt 4. attēlu).

4. attēls

• Pēc injekcijas nekavējoties ar vienu pirkstu piesitiet

5. attēls

aktivācijas sviras plecam, lai aktivētu aizsargmehānismu

(skatīt 5. attēlu).

PIEZĪME: aktivējiet, vēršot prom no sevis un citiem.

Saklausiet klikšķi un pārliecinieties, ka adatas gals ir

pilnībā pārklāts.

Likvidēšana Pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Šīs zāles var apdraudēt ūdens vidi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām (skatīt 5.3. apakšpunktu).
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
MYLAN S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 SAINT-PRIEST FRANCIJA

19

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1253/001 EU/1/17/1253/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018. gada 8. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
20

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Mylan Teoranta Coill Rua Inverin Co. Galway ĪRIJA
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Fulvestrant Mylan 250 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē fulvestrantum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viena pilnšļirce satur 250 mg fulvestranta 5 ml šķīdumā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Benzilbenzoāts Benzilspirts Etilspirts, bezūdens Rīcineļļa, attīrīta Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 1 pilnšļirce (5 ml) 1 drošības adata 2 pilnšļirces (5 ml katra) 2 drošības adatas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intramuskulārai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai. Sīkākus norādījumus par Fulvestrant Mylan un drošības adatas lietošanu skatīt pievienotajos Norādījumi lietošanai. Lai saņemtu ieteikto mēneša devu 500 mg, jāievada divas šļirces.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
25

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt un transportēt atdzesētu. Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Informāciju par temperatūras svārstībām skatīt lietošanas instrukcijā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE MYLAN S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest FRANCIJA
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1253/001 EU/1/17/1253/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
26

17. UNIKĀLAIS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Fulvestrant Mylan 250 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē fulvestrantum i.m. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 ml 6. CITA
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Fulvestrant Mylan 250 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē Fulvestrantum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. – Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. – Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. – Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. – Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Fulvestrant Mylan un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Fulvestrant Mylan lietošanas 3. Kā lietot Fulvestrant Mylan 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Fulvestrant Mylan 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Fulvestrant Mylan un kādam nolūkam to lieto
Fulvestrant Mylan satur aktīvo vielu fulvestrantu, kas pieder estrogēna blokatoru grupai. Estrogēns, kas ir sieviešu dzimumhormons, dažos gadījumos var būt iesaistīts krūts vēža augšanā.
Fulvestrant Mylan lieto vai nu: • atsevišķi, lai ārstētu sievietes pēc menopauzes, kurām ir krūts vēža forma, kas tiek saukta par estrogēnreceptoru pozitīvu krūts vēzi un progresē lokāli vai ir izplatījusies citās ķermeņa daļās (metastātiska); vai • kombinācijā ar palbociklibu, lai ārstētu sievietes, kam ir krūts vēža forma, kas tiek saukta par hormonreceptoru pozitīvu un attiecībā uz cilvēka epidermas augšanas faktora receptoriem-2 negatīvu krūts vēzi un progresē lokāli vai ir izplatījusies citās ķermeņa daļās (metastātiska). Menopauzi nesasniegušas sievietes vienlaikus tiks ārstētas ar zālēm, kas tiek sauktas par luteinizējošo hormonu atbrīvojošā hormona (LHAH) agonistu.
Ja fulvestrantu lietojat vienlaikus ar palbociklibu, ir būtiski izlasīt arī palbocikliba lietošanas instrukciju. Ja Jums ir kādi jautājumi par palbociklibu, uzdodiet tos savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Fulvestrant Mylan lietošanas
Nelietojiet Fulvestrant Mylan šādos gadījumos: – ja Jums ir alerģija pret fulvestrantu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; – ja esat grūtniece vai Jūs barojat bērnu ar krūti; – ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Fulvestrant Mylan lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja kāds no šiem gadījumiem ir attiecināms uz Jums: – nieru vai aknu darbības traucējumi; – mazs trombocītu (veicina asins recēšanu) skaits asinīs vai asiņošanas traucējumi; – bijuši sarežģījumi, ko izraisīja asins trombu veidošanās; – osteoporoze (kaulu blīvuma samazināšanās); – alkoholisms.
30

Bērni un pusaudži Fulvestrant Mylan nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Fulvestrant Mylan Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši pastāstiet ārstam, ja lietojat antikoagulantus (zāles asins trombu veidošanās aizkavēšanai).
Grūtniecība un barošana ar krūti Nelietojiet Fulvestrant Mylan, ja esat grūtniece. Ja Jums var iestāties grūtniecība, ārstēšanas laikā ar Fulvestrant Mylan Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Nebarojiet bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Fulvestrant Mylan.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Fulvestrant Mylan neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pēc ārstēšanas jūtat nogurumu, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus.
Fulvestrant Mylan satur 10 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 1000 mg, kas ir ekvivalents 20 ml alus vai 8 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir atkarība no alkohola. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Fulvestrant Mylan satur benzilspirtu Šīs zāles satur 500 mg benzilspirta katros 5 ml. Benzilspirts var izraisīt alerģiskas reakcijas.
3. Kā lietot Fulvestrant Mylan
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ir 500 mg fulvestranta (divas 250 mg/5 ml injekcijas) reizi mēnesī ar papildu 500 mg devu 2 nedēļas pēc sākotnējās devas.
Jūsu ārsts vai medmāsa lēnām ievadīs Jums Fulvestrant Mylan intramuskulāru injekciju, pa vienai katrā sēžas muskulī.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja novērojat kādu no šīm blakusparādībām, Jums var būt nepieciešama steidzama neatliekamā palīdzība:
• alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība), tostarp sejas, lūpu, mēles un/vai rīkles pietūkums, kas var liecināt par anafilaktiskām reakcijām;
• trombembolija (paaugstināts asins trombu veidošanās risks)*; • aknu iekaisums (hepatīts); • aknu mazspēja.
31

Konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja novērojat kādu no tālāk minētajām blakusparādībām:
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • Reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes un/vai iekaisums. • Izmaiņas aknu enzīmu līmenī (konstatē asins analīzē).* • Slikta dūša (slikta pašsajūta). • Vājums, nogurums.* • Locītavu un skeleta muskuļu sāpes. • Karstuma viļņi. • Ādas izsitumi. • Alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas, tai skaitā sejas, lūpu, mēles un (vai) rīkles tūska.
Citas blakusparādības:
Bieži sastopamas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) • Galvassāpes. • Vemšana, caureja vai apetītes zudums*. • Urīnceļu infekcijas. • Muguras sāpes.* • Paaugstināts bilirubīna līmenis (aknu žults pigments). • Trombembolija (paaugstināts asins trombu veidošanās risks).* • Pazemināts trombocītu līmenis (trombocitopēnija). • Maksts asiņošana. • Muguras lejasdaļas sāpes, kas izstaro uz vienu kāju (sēžas nerva iekaisums). • Pēkšņs kāju vājums, nejutīgums, tirpšana vai kustīguma zudums, īpaši vienā ķermeņa pusē,
pēkšņi iešanas vai līdzsvara traucējumi (perifēra neiropātija).
Retāk sastopamas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) • Biezi, bālgani izdalījumi no maksts un kandidoze (infekcija). • Zilumi un asiņošana injekcijas vietā. • Paaugstināts GGT (gamma glutamiltransferāze) - aknu enzīms asins analīzēs. • Aknu iekaisums (hepatīts). • Aknu mazspēja. • Nejutīgums, tirpšana un sāpes. • Anafilaktiskas reakcijas.
* Ietver blakusparādības, kurām tiešu saistību ar Fulvestrant Mylan nevar novērtēt pamatslimības dēļ.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Fulvestrant Mylan
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes vai šļirces etiķetes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt un transportēt atdzesētu (2°C – 8°C).
32

Jāierobežo temperatūras svārstības ārpus 2°C – 8°C diapazona, un uzglabāšanas ilgums vietā, kur zāļu uzglabāšanas vidējā temperatūra ir līdz 25°C (bet augstāka par 2°C – 8°C), nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Pēc temperatūras svārstībām zāles nekavējoties jānogādā atpakaļ ieteicamos uzglabāšanas apstākļos (uzglabāt un transportēt ledusskapī 2°C – 8°C). Temperatūras svārstībām piemīt kumulatīva ietekme uz zāļu kvalitāti, un Fulvestrant Mylan uzglabāšanas laikā temperatūras svārstību periods nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Temperatūra, kas zemāka par 2°C, neizraisa zāļu bojājumu, ja vien tās netiek uzglabātas temperatūrā, kas zemāka par −20°C.
Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Jūsu veselības aprūpes speciālists ir atbildīgs par pareizu Fulvestrant Mylan uzglabāšanu, lietošanu un iznīcināšanu.
Šīs zāles var apdraudēt ūdens vidi. Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Fulvestrant Mylan satur – Aktīvā viela ir fulvestrants. Katra pilnšļirce (5 ml) satur 250 mg fulvestranta. – Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir benzilbenzoāts, benzilspirts, bezūdens etilspirts, attīrīta
rīcineļļa.

Fulvestrant Mylan ārējais izskats un iepakojums Fulvestrant Mylan ir dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltens, viskozs šķīdums pilnšļircē ar aizzīmogotu aizdari, kas satur 5 ml šķīduma injekcijām.

Fulvestrant Mylan ir pieejams 2 veidu iepakojumos, kas satur 1 stikla pilnšļirci vai 2 stikla pilnšļirces. Iepakojumā ir arī drošības adatas (BD SafetyGlide), lai pievienotu katram šļirces korpusam.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks MYLAN S.A.S. 117 Allée des Parcs 69800 SAINT-PRIEST FRANCIJA

Ražotājs MYLAN TEORANTA Coill Rua Inverin Co. Galway ĪRIJA

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288

33

България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika Mylan Pharmaceuticals.s.r.o. Tel: +420 222 004 400
Danmark Mylan AB Tlf: + 46 855 522 750 (Sverige)
Deutschland Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6172 888 01
Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: +372 6363 052
Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410
España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712
France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska Mylan EPD d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Mylan Ireland Tel: + 353 (0) 87 1694982
Ísland Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Svíþjóð)
Italia Mylan S.p.A Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος Pharmaceutical Trading Co. Ltd. Τηλ: + 357 99403969

Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)
Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418
Polska Mylan Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
România BPG Products SRL Tel: + 40 372 579 000
Slovenija GSP Proizvodi d.o.o. Tel: + 386 1 236 31 85
Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Mylan OY Puh/Tel: + 358 20 720 9555
Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750

34

Latvija BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80

United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Fulvestrant Mylan 500 mg (2 × 250 mg/5 ml šķīdums injekcijām) jāievada, izmantojot divas pilnšļirces (skatīt 3. punktu).
Norādījumi lietošanai Brīdinājums — pirms lietošanas neievietojiet autoklāvā drošības adatas (BD SafetyGlide zemādas adatas ar aizsarguzmavu). Visu lietošanas un iznīcināšanas laiku ar rokām nedrīkst pieskarties adatai.
Instrukcija katrai no abām šļircēm:
• Izņemiet stikla šļirces korpusu no paplātes un pārbaudiet, 1. attēls vai tas nav bojāts.
• Atplēsiet drošības adatas (SafetyGlide) ārējo iepakojumu. • Parenterālie šķīdumi pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda
attiecībā uz daļiņu klātbūtni un krāsas pārmaiņām. • Turiet šļirci vertikāli, satvertu aiz rievotās daļas (C). Ar
otru roku satveriet vāciņu (A) un uzmanīgi palokiet atpakaļ un uz priekšu, līdz vāciņš atvienojas un ir noņemams, to nepagriežot (skatīt 1. attēlu).

• Ar taisnu kustību uz augšu noņemiet vāciņu (A). Lai saglabātu sterilitāti, nepieskarieties šļirces uzgalim (B) (skatīt 2. attēlu).

2. attēls

• Piestipriniet drošības adatu pie Luer-Lok un grieziet, līdz 3. attēls adata ir stingri piestiprināta (skatīt 3. attēlu).
• Pirms pavērst šļirci tā, ka tā vairs nav vertikāli, pārliecinieties, ka šļirce ir cieši piestiprināta pie Luer savienotāja.
• Taisni novelciet no adatas uzgali, lai nesabojātu adatas galu.
• Pārnesiet piepildīto šļirci pie ievadīšanas vietas. • Noņemiet adatas pārklājumu. • Izspiediet no šļirces lieko gaisu.
35

• Lēnām ievadiet intramuskulāri (1–2 minūtes injekcijai) sēžas muskulī (gluteālā apvidū). Lietotāja ērtībai adatas slīpi nošķeltais gals ir vērsts pret sviras plecu (skatīt 4. attēlu).

4. attēls

• Pēc injekcijas nekavējoties ar vienu pirkstu piesitiet

5. attēls

aktivācijas sviras plecam, lai aktivētu aizsargmehānismu

(skatīt 5. attēlu).

PIEZĪME: aktivējiet, vēršot prom no sevis un citiem.

Saklausiet klikšķi un pārliecinieties, ka adatas gals ir

pilnībā pārklāts.

Likvidēšana Pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Šīs zāles var apdraudēt ūdens vidi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

36