Fulvestrant Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Fulvestrant Accord 250 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena pilnšļirce satur 250 mg fulvestranta (fulvestrantum) 5 ml šķīduma.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Viena 5 ml pilnšļirce satur 500 mg 96% etilspirta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē (šķīdums injekcijām).

Dzidrs, bezkrāsains vai dzeltens viskozs šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Fulvestrant Accord ir paredzēts estrogēnreceptoru pozitīva, lokāli progresējoša vai metastātiska krūts vēža ārstēšanai sievietēm pēc menopauzes, kurām ir slimības recidīvs adjuvantas antiestrogēnu terapijas laikā vai pēc tās, vai ja antiestrogēnu terapijas laikā slimība ir progresējusi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušām sievietēm (tostarp gados vecākiem cilvēkiem)

Ieteicamā deva ir 500 mg ik pēc viena mēneša, ar papildus 500 mg devas ievadīšanu divas nedēļas pēc sākotnējās devas.

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥30 ml/min) devas pielāgošana netiek ieteikta. Drošums un efektivitāte pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), nav pētīta, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana netiek ieteikta. Tomēr, tā kā fulvestranta iedarbība var būt paaugstināta, šiem pacientiem Fulvestrant Accord jālieto ar piesardzību. Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Fulvestranta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem no dzimšanas līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Fulvestrant Accord jāievada kā divas sekojošas 5 ml injekcijas, ievadot lēni (1 - 2 minūtes/injekcija) intramuskulāri vienā no sēžas muskuļiem (gluteālā apvidū).

Ja fulvestrants tiek injicēts dorsogluteālā (muguras-sēžas) apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība.

Detalizētākus norādījumus par lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība un un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Fulvestrant Accord uzmanīgi jālieto pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Fulvestrant Accord uzmanīgi jālieto pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min).

Intramuskulārā ievadīšanas veida dēļ Fulvestrant Accord uzmanīgi jālieto, ārstējot pacientus, kuriem ir hemorāģiska diatēze, trombocitopēnija, vai tiem, kuri saņem antikoagulantu terapiju.

Trombembolijas gadījumi parasti novēroti sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, un tie ir novēroti klīniskajos pētījumos ar fulvestrantu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas jāņem vērā, izrakstot Fulvestrant Accord riska pacientēm.

Saistībā ar fulvestranta injekcijām ir ziņots par reakcijām injekcijas vietā, tostarp par sēžas nerva iekaisumu, neiralģiju, neiropātiskām sāpēm un perifēru neiropātiju. Kad Fulvestrant Accord tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Nav ilgtermiņa pētījumu datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Ņemot vērā fulvestranta darbības mehānismu, pastāv potenciāls osteoporozes risks.

Traucējoša ietekme uz analīzēm estradiola antivielu noteikšanai

Tā kā fulvestranta ķīmiskā struktūra ir līdzīga estradiola struktūrai, fulvestrants var traucēt izdarīt estradiola noteikšanas analīzes, kuru pamatā ir estradiola antivielu līmeņa noteikšana, un analīžu rezultāti var norādīt uz pseidopaaugstinātu estradiola līmeni.

Pediatriskā populācija

Fulvestrant Accord nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti šai pacientu grupai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Palīgvielas

Šīs zāles satur 10 tilp.% etilspirta (alkohola) vai devā līdz 1000 mg, kas ir līdzvērtīgi 20 ml alus, 8 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir atkarība no alkohola. Jāpievērš uzmanība paaugstināta
riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 500 mg benzilspirta katros pilnšļirces 5 ml, kas ir līdzvērtīgi 100 mg/ml. Benzilspirts var izraisīt alerģiskas reakcijas. Lieli tilpumi jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja nepieciešams, īpaši personām ar aknu vai nieru darbības traucējumiem, jo pastāv uzkrāšanās un toksicitātes (metaboliskas acidozes) risks.

Benzilbenzoāts

Šīs zāles satur 750 mg benzilbenzoāta katrā injekcijā, kas ir līdzvērtīgi 150 mg/ml.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskās mijiedarbības pētījums ar midazolāmu (CYP3A4 substrāts) parāda, ka fulvestrants neinhibē CYP3A4. Klīniskās mijiedarbības pētījumos ar rifampicīnu (CYP3A4 induktors) un ketokonazolu (CYP3A4 inhibitoru) nekonstatēja klīniski nozīmīgas fulvestranta klīrensa pārmaiņas. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus lieto fulvestrantu un CYP3A4 inhibitorus vai induktorus, devas pielāgošana nav nepieciešama.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Pacientēm reproduktīvā vecumā jāiesaka ārstēšanās laikā lietot efektīvu kontracepcijas metodi.

Grūtniecība

Fulvestrant Accord ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka pēc vienreizējas intramuskulāras devas ievadīšanas žurkām un trušiem fulvestrants šķērso placentu. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta toksiska ietekme uz vairošanos, tostarp palielināta augļa anomāliju un nāves gadījumu sastopamība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja Fulvestrant Accord lietošanas laikā iestājas grūtniecība, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim un iespējamo grūtniecības pārtraukšanās risku.

Barošana ar krūti

Fulvestrant Accord lietošanas laikā barošana ar krūti jāpārtrauc. Fulvestrants izdalās ar pienu žurku mātītēm zīdīšanas laikā. Nav zināms, vai fulvestrants izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Ņemot vērā nopietnu fulvestranta izraisītu blakusparādību iespēju zīdaiņiem, lietošana barošanas ar krūti laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Fulvestranta ietekme uz cilvēku fertilitāti nav pētīta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Fulvestrants neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

Tomēr, tā kā lietojot fulvestrantu ļoti bieži ziņots par astēniju, pacientiem, kuriem rodas šī blakusparādība jābūt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Šajā apakšpunktā apkopota informācijā par visām blakusparādībām, kas reģistrētas klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas pētījumos un spontānajos ziņojumos. Visbiežāk novērotās blakusparādības ir reakcijas injekcijas vietā, astēnija, slikta dūša un paaugstināts aknu enzīmu līmenis (AlAT, AsAT, sārmainā fosfatāze).

Sekojošās zāļu nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas ir aprēķinātas, pamatojoties uz fulvestranta 500 mg grupu apvienotajām drošuma analīzēm par pētījumiem CONFIRM (pētījumu D6997C00002), FINDER 1 (pētījumu D6997C00004, FINDER 2 (pētījumu D6997C00006) un NEWEST (pētījumu D6997C00003), kurā tika salīdzināta fulvestranta 500 mg un 250 mg devas. Biežums norādītajā tabulā tika noteikts, ņemot vērā visus ziņotos gadījumus, neatkarīgi no pētnieka cēloņsakarību novērtējuma.

Nevēlamās blakusparādības sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu grupai (OSG). Blakusparādību biežums norādīts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula Nevēlamās blakusparādības

^a Ieskaitot blakusparādības, kurām tiešu saistību ar fulvestrantu nevar izvērtēt sakarā ar pamatā esošu slimību.

^b Pie reakcijas injekcijas vietā neietilpst hemorāģijas injekcijas vietā un asins izplūdumi injekcijas vietā, sēžas nerva iekaisums, neiralģija un perifēra neiropātija.

^c Šāds notikums nav novērots būtiskākajos klīniskajos pētījumos (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Biežums aprēķināts, izmantojot punkta aplēses 95% ticamības intervāla augšējo robežvērtību. Tas ir aprēķināts kā 3/560 (kur 560 ir pacientu skaits būtiskākajos klīniskajos pētījumos), kas atbilst biežuma kategorijai “retāk”.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav pieredzes par pārdozēšanu cilvēkam. Pētījumi dzīvniekiem liecina, ka, lietojot lielākas fulvestranta devas, nenovēro citas reakcijas, izņemot tās, kas ir tieši vai netieši saistīta ar antiestrogēnu darbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pēc pārdozēšanas ir ieteicama simptomātiska un uzturoša terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnās terapijas līdzekļi, antiestrogēni, ATĶ kods: L02BA03

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Fulvestrants ir konkurējošs estrogēnu receptoru (ER) antagonists ar līdzīgu afinitāti kā estradiolam. Fulvestrants bloķē estrogēnu trofisko iedarbību, nedarbojoties daļēji agonistiski (līdzīgi estrogēniem). Darbības mehānisms ir saistīts ar estrogēnu receptoru olbaltuma daļas nomākšanu. Klīniskos pētījumos pēcmenopauzes perioda sievietēm ar primāru krūts vēzi pierādīja, ka fulvestrants nozīmīgi nomāc ER olbaltumu ER pozitīvos audzējos, salīdzinot ar placebo. Novēroja arī stipru progesterona receptoru ekspresijas mazināšanos, kā arī iekšējas estrogēniem agonistiskas iedarbības iztrūkumu. Tāpat arī pierādījās, ka neoadjuvanta fulvestranta 500 mg lietošana nomāc ER un proliferācijas marķieri Ki67 lielākā mērā nekā fulvestrants 250 mg pēcmenopauzes krūts vēža gadījumā.

Klīniskā efektivitāte un drošums progresējoša krūts vēža gadījumā

III fāzes klīniskais pētījums tika veikts 736 pēcmenopauzes vecuma sievietēm ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnās terapijas laikā vai pēc tās, vai slimība bija progresējusi pēc progresējušas slimības endokrīnās terapijas. Pētījumā piedalījās 423 pacientes, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi antiestrogēnu terapijas laikā (AE apakšgrupa) un 313, kurām slimība bija recidivējusi vai progresējusi aromatāzes inhibitoru terapijas laikā (AI apakšgrupa). Šajā pētījuma tika salīdzināta fulvestranta 500 mg (n=362) un fulvestranta 250 mg (n=374) efektivitāte un lietošanas drošums. Primārais vērtētais raksturlielums bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (DzBP), galvenie sekundārie efektivitātes vērtētie raksturlielumi bija objektīvas reakcijas biežums (ORB), klīniskā ieguvuma biežums (KIB) un kopējā dzīvildze (KDz).CONFIRM pētījuma efektivitātes rezultāti apkopoti 2.tabulā.

2. tabula. Primārā efektivitātes mērķa parametra (DzBP) un galveno sekundārās efektivitātes mērķa parametru rezultātu apkopojums CONFIRM pētījumā

^a Fulvestrants ir indicēts pacientēm, kuru slimība ir recidivējusi vai progresējusi pēc antiestrogēnu terapijas.

AI apakšgrupas rezultāti ir nepārliecinoši.

^b KDz novērtēta, veicot galīgās dzīvildzes analīzes, kad datu gatavības līmenis ir 75 %.

^c Nominālā p vērtība, nepielāgojot to rezultātu daudzveidībai, kas veidojusies starp sākotnējām kopējās dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 50 %, un atjauninātām dzīvildzes analīzēm, kad datu gatavības līmenis ir 75 %.

^d ORB tika vērtēts pacientēm, kurām reakcija bija vērtējama pētījuma sākumā (t.i., pacientes, kurām pētījuma sākumā bija novērtējama slimība: 240 pacientes fulvestranta 500 mg grupā un 261 paciente fulvestranta 250 mg grupā).

^e Pacienti ar labāko objektīvās atbildes reakciju pie pilnīgas atbildes, daļējas atbildes reakcijas vai stabilas slimības ≥24 nedēļas.

DzBP: dzīvildze bez slimības progresēšanas; ORB: objektīvas reakcijas biežums; OR: objektīva reakcija; KIB: klīniska ieguvuma biežums; KI: klīniskais ieguvums; KDz: kopējā dzīvildze; K M: Kaplana-Meiera; TI: ticamības intervāls; AI: aromatāzes inhibitoru terapija; AE: antiestrogēns.

Divus III fāzes klīniskos pētījumus kopumā pabeidza 851 pēcmenopauzes perioda sievietes ar progresējošu krūts vēzi, kurām slimība bija recidivējusi adjuvantas endokrīnas terapijas laikā vai pēc tās vai progresējusi pēc endokrīnas terapijas progresējošas slimības gadījumā. 77% no pētījuma populācijas bija estrogēnu receptoru pozitīvs krūts vēzis. Šais pētījumos salīdzināja drošību un efektivitāti, lietojot fulvestranta 250 mg reizi mēnesī salīdzinot ar 1 mg anastrozolu (aromatāzes inhibitors) reizi dienā. Kopumā fulvestranta 250 mg mēneša deva bija vismaz tikpat efektīva kā anastrozols attiecībā uz dzīvildzi bez slimības progresēšanas, objektīvo atbildreakciju un laiku līdz nāvei. Nevienam no šiem mērķa parametriem nekonstatēja statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām. Primārais mērķa parametrs bija laiks jeb dzīvildze bez slimības progresēšanas. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka slimība progresēja 83% pacienšu, kuras saņēma fulvestrantu, salīdzinot ar 85% pacienšu, kuras saņēma anastrozolu. Kombinēta abu pētījumu analīze liecina, ka riska attiecība fulvestranta 250 mg pret anastrozolu attiecībā uz dzīvildzi bez progresēšanas bija 0,95 (95% TI 0,82 – 1,10). Objektīvās atbildreakcijas pakāpe, lietojot fulvestranta 250 mg, bija 19,2%, salīdzinot ar 16,5%, lietojot anastrozolu. Vidējais laiks līdz nāvei bija 27,4 mēneši ar fulvestrantu ārstētām pacientēm un 27,6 mēneši ar anastrozolu ārstētām pacientēm. Fulvestranta 250 mg un anastrozola riska attiecība, vērtējot laiku līdz nāvei, bija 1,01 (95% TI 0,86 – 1,19).

Ietekme uz pēcmenopauzes endometriju

Preklīniskie dati neliecina par fulvestranta stimulējošo ietekmi uz pēcmenopauzes endometriju (skatīt 5.3. apakšpunktu). 2 nedēļu pētījumā ar veselām pēcmenopauzes perioda brīvprātīgām sievietēm, kuras lietoja 20 μg etilestradiola dienā, konstatēja, ka iepriekšēja terapija ar fulvestranta 250 mg nozīmīgi samazināja pēcmenopauzes endometrija stimulāciju, salīdzinot ar iepriekšēju placebo lietošanu, vērtējot pēc endometrija biezuma mērījumiem ar ultraskaņu.

Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantas terapijas laikā krūts vēža pacientēm, kas ārstētas ar fulvestrantu 500 mg vai fulvestrantu 250 mg, klīniski nozīmīgas izmaiņas uz endometrija biezumu nenovēroja, kas norāda uz agonistu efekta trūkumu. Nav pietiekamu pētījumu par nevēlamo iedarbību uz endometriju krūts vēža pacientēm. Nav pieejami dati par endometrija morfoloģiju.

Divos īstermiņa pētījumos (1 un 12 nedēļas) premenopauzes pacientēm ar labdabīgu ginekoloģisku saslimšanu, nenovēroja nozīmīgu endometrija biezuma atšķirību (mērot ar ultraskaņu) starp fulvestranta un placebo grupām.

Ietekme uz kaulu sistēmu

Nav ilgtermiņa pētījumu datu par fulvestranta ietekmi uz kauliem. Līdz 16 nedēļām ilgā neadjuvantā terapija ar fulvestranta 500 mg vai fulvestranta 250 mg neizraisīja klīniski nozīmīgas izmaiņas kaulu marķieru rādītājos serumā.

Pediatriskā populācija

Fulvestrants nav indicēts lietošanai bērniem.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar fulvestrantu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Atklātā II. fāzes pētījumā noteica fulvestranta drošumu, efektivitāti un farmakokinētiku 30 meitenēm vecumā no 1 līdz 8 gadiem ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (MAS). Pediatrijas pacienti saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Šajā 12 mēnešu pētījumā noteica virkni MAS mērķa kritēriju un konstatēja asiņošanas no maksts biežuma samazināšanos un vecumam atbilstošas kaulu attīstības samazināšanos. Bērniem fulvestranta koncentrācijas līdzsvara stāvoklī šajā pētījumā bija līdzīgas kā pieaugušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šajā nelielajā pētījumā nekonstatēja jaunus drošuma riskus, bet 5 gadu dati vēl nav pieejami.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc fulvestranta ilgstošas darbības intramuskulāras injekcijas fulvestrants uzsūcas lēnām, un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc aptuveni 5 dienām. Fulvestranta 500 mg shēmas izmantošanas gadījumā tiek sasniegta kopējā iedarbība, kas atbilst vai ir tuvu līdzsvara stāvoklim, pirmajā ārstēšanas mēnesī (vidējais [CV]: attiecīgi AUC 475 [33,4%] ng.dienas/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Līdzsvara stāvoklī fulvestranta koncentrācija plazmā saglabājas relatīvi šaurā robežā un atšķirība starp maksimālo un minimālo koncentrāciju ir aptuveni 3 reizes. Pēc intramuskulāras ievades, lietojot 50 – 500 mg devu, iedarbība ir aptuveni proporcionāla devai.

Izkliede

Fulvestrants tiek izkliedēts plaši un ātri. Lielais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vdss) (aptuveni 3 – 5 l/kg) liecina, ka izkliede ir galvenokārt ekstravaskulāra. Fulvestrants izteikti (99%) saistās ar plazmas olbaltumiem. Ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL), zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) frakcijas ir galvenie saistīšanās komponenti. Netika veikti mijiedarbības pētījumi par konkurējošu saistīšanos ar olbaltumiem. Dzimumhormonu saistošā globulīna (DHSG) nozīme nav noteikta.

Biotransformācija

Fulvestranta metabolisms nav pilnībā izvērtēts, bet ietver vairāku iespējamo biotransformācijas ceļu kombinācijas, kas ir tādas pašas kā endogēniskiem steroīdiem. Konstatētie metabolīti (ietver 17- ketona, sulfona, 3-sulfāta, 3- un 17-glikuronīda metabolītus) ir vai nu mazāk aktīvi, vai tiem piemīt fulvestrantam līdzīga iedarbība antiestrogēnu modeļos. Pētījumi ar cilvēka aknu preparātiem un rekombinantiem cilvēka enzīmiem liecina, ka CYP3A4 ir vienīgais fulvestranta oksidēšanā iesaistītais P-450 izoenzīms, tomēr in vivo vairāk dominē ne-P450 ceļi. In vitro dati liecina, ka fulvestrants neinhibē CYP450 izoenzīmus.

Eliminācija

Fulvestrants tiek izvadīts galvenokārt metabolītu veidā. Galvenais izvadīšanas veids ir ar izkārnījumiem, mazāk nekā 1% izdalās ar urīnu. Fulvestrantam ir liels klīrenss – 11 ± 1,7 ml/min/kg, kas liecina par augstu izdalīšanās pakāpi caur aknām. Terminālo eliminācijas pusperiodu (t_1/2) pēc intramuskulāras ievades nosaka pēc absorbcijas ātruma un tas ir 50-dienas.

Īpašas pacientu grupas

Veicot III fāzes pētījumu datu populācijas farmakokinētikas analīzi, nekonstatēja fulvestranta farmakokinētisko īpašību atšķirību vecuma (33 - 89 gadi), ķermeņa masas (40-127 kg) vai rases dēļ.

Nieru darbības traucējumi

Viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav ietekmes uz fulvestranta farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā.

Aknu darbības traucējumi

Fulvestranta farmakokinētika ir izvērtēta vienas devas klīniskajā pētījumā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh A un B klase). Tika lietota lielas devas īsākas darbības intramuskulāra injekcija. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem AUC (laukums zem līknes) bija līdz 2,5 reizes lielāks salīdzinot ar veseliem pacientiem. Sagaidāms, ka pacienti, kuri saņem fulvestrantu, šāda apjoma iedarbības paaugstināšanos panesīs labi. Sievietes ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase) netika vērtētas.

Pediatriskā populācija

Fulvestranta farmakokinētiku noteica klīniskā pētījumā 30 meitenēm ar progresējošu priekšlaicīgu pubertāti, kas saistīta ar Makkīna-Olbraita (McCune Albright) sindromu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pediatrijas pacienti bija vecumā no 1 līdz 8 gadiem un saņēma 4 mg/kg intramuskulāru fulvestranta devu reizi mēnesī. Ģeometriskā vidējā (standarta novirze) līdzsvara stāvokļa minimālā koncentrācija (Cmin,ss) un AUCss bija attiecīgi 4,2 (0,9) ng/ml un 3680 (1020) ng*stunda/ml. Lai gan iegūtie dati bija ierobežoti, bērniem fulvestranta minimālās koncentrācijas līdzsvara stāvoklī ir līdzīgas kā pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Fulvestranta akūtā toksicitāte ir zema.

Fulvestranta 250 mg šķīduma injekcijām un citu fulvestranta zāļu formu panesamība vairāku devu pētījumos bija laba visām dzīvnieku sugām. Vietējas reakcijas, tostarp miozīts un granulomatu veidošanās injekcijas vietā, tika saistītas ar šķīdinātāju. Bet miozīta smaguma pakāpe trušiem palielinās, lietojot fulvestrantu, salīdzinot ar kontroles fizioloģiskā šķīduma lietošanu. Toksicitātes pētījumā, ievadot vairākas fulvestranta devas intramuskulāri žurkām un suņiem, fulvestranta antiestrogēnu iedarbība izraisīja vairumu novēroto reakciju, īpaši mātīšu dzimumorgānos, kā arī citos pret hormoniem jutīgos orgānos abu dzimumu pārstāvjiem. Dažiem suņiem pēc ilgstošas (12 mēnešu ilgas) zāļu lietošanas novēroja arterīta attīstību dažādos audos.

Pētījumos ar suņiem pēc perorālas un intravenozas ievades novēroja ietekmi uz kardiovaskulāro sistēmu (nelielu ST segmenta pacēlumu EKG [lietojot iekšķīgi] un sinusa mezgla apstāšanos vienam sunim [pēc intravenozas ievades]). Šīs pārmaiņas radās pie augstākiem iedarbības līmeņiem nekā izmantoja pacientiem (Cmax > 15 reizes lielāka) un tādēļ tām ir ierobežota nozīme cilvēka drošībai, lietojot klīnisko devu.

Fulvestrantam genotoksiskas īpašības nekonstatēja.

Lietojot klīniskai devai līdzīgu devu, fulvestranta ietekme uz vairošanos un embrija/augļa attīstību atbilda tā antiestrogēnu iedarbībai. Žurkām novēroja pārejošu mātīšu auglības vājināšanos un embriju dzīvildzes samazināšanos, distociju un palielinātu augļa anomāliju, tostarp pēdas pamatnes izliekuma, sastopamību. Lietojot trušiem fulvestrantu, neizdevās saglabāt grūsnību. Novēroja placentas masas palielināšanos un augļu zudumu pēc implantācijas. Konstatēja palielinātu augļa pārmaiņu sastopamību trušiem (iegurņa joslas un 27. presakrālā mugurkaula skriemeļa novirze atpakaļ).

Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā žurkām (ievadot fulvestrantu intramuskulāri) konstatēja palielinātu olnīcu granulozo šūnu labdabīgu audzēju sastopamību žurku mātītēm, lietojot lielu devu — 10 mg uz žurku 15 dienās — un palielinātu sēklinieku Lēdiga šūnu audzēju sastopamību tēviņiem. Divus gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā pelēm (lietojot zāles katru dienu perorāli) konstatēja palielinātu olnīcu dzimumšūnu un stromas audzēju (gan labdabīgu, gan ļaundabīgu) sastopamību, lietojot devas 150 un 500 mg/kg dienā. Devu līmenis, pie kāda nenovēroja šo ietekmi, bija 10 mg uz žurku 30 dienu laikā un 20 mg/kg dienā pelēm. Šādu audzēju indukcija atbilst no farmakoloģijas atkarīgām endokrīnās atpakaļsaistes izmaiņām gonadotropīna līmenī, ko izraisa antiestrogēni dzīvniekiem, kuri iziet pārošanās ciklu, tādēļ šīs atradnes nav uzskatāmas par būtiskām attiecībā uz fulvestranta lietošanu sievietēm pēc menopauzes iestāšanās, kurām ir progresējošs krūts vēzis.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Etilspirts (96 %)

Benzilspirts

Benzilbenzoāts

Rīcineļļa

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt un transportēt ledusskapī (2°C - 8°C).

Jāierobežo temperatūras svārstības ārpus 2°C - 8°C diapazona. Tas nozīmē, ka jāizvairās no uzglabāšanas temperatūrā virs 30°C un, ka uzglabāšanas ilgums vietā, kur vidējā zāļu uzglabāšanas temperatūra ir līdz 25°C (bet augstāka par 2°C - 8°C), nedrīkst pārsniegt 28 dienas. Pēc temperatūras svārstībām zāles nekavējoties jānogādā atpakaļ ieteicamos uzglabāšanas apstākļos (uzglabāt un transportēt atdzesētas 2°C - 8°C. Temperatūras svārstībām piemīt kumulatīva ietekme uz zāļu kvalitāti, un Fulvestrant Accord 2 gadu uzglabāšanas laikā temperatūras svārstību periods nedrīkst pārsniegt 28 dienas (skatīt 6.3 apakšpunktu). Temperatūra, kas zemāka par 2°C neizraisa zāļu bojājumu, ja vien tās netiek uzglabātas temperatūrā, kas zemāka par – 20°C.

Uzglabāt pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pilnšļirces iepakojumā ir:

Caurspīdīga I klases stikla pilnšļirce ar virzuļa stieni, tā satur 250 mg fulvestranta 5 ml šķīduma.

Iepakojumā ir arī drošības adata (BD SafetyGlide®), ko pievienot šļirces korpusam.

Fulvestrant Accord ir pieejams iepakojumos ar divām pilnšļircēm vienreizējai lietošanai.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Norādījumi lietošanai

Brīdinājums – pirms lietošanas neievietojiet autoklāvā drošības adatu. Visu lietošanas un iznīcināšanas laiku ar rokām nedrīkst pieskarties adatai.

Pilnšļirces ir pieejamas ar drošības adatu BD SafetyGlide®.

PIEZĪME: ja Fulvestrant Accord tiek injicēts dorsogluteālā apvidū, dziļāk esošā sēžas nerva tuvuma dēļ jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Instrukcija katrai no šļircēm:

Likvidēšana

Pilnšļirces ir tikai vienreizējai lietošanai.

Neizmantotās zāles vai atkritumi jālikvidē atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ. Nr. 19-0030

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2019. gada 5.marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019