Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Fluconazole ELVIM 50 mg cietās kapsulas

Fluconazole ELVIM 150 mg cietās kapsulas

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur attiecīgi 50 mg vai 150 mg flukonazola (Fluconazolum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur laktozes monohidrātu.

Katra Fluconazole ELVIM 150 mg kapsula satur saulrieta dzelteno (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Cietā želatīna kapsula.

Fluconazole ELVIM 50 mg: zaļa - balta kapsula, izmērs nr. 2.

Fluconazole ELVIM 150 mg: dzeltenas krāsas kapsula, izmērs nr. 0.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

   1. Terapeitiskās indikācijas

Fluconazole ELVIM ir indicēts šādu sēnīšinfekciju gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu):

Fluconazole ELVIM ir indicēts pieaugušajiem šādu slimību ārstēšanai:

• Kriptokoku meningīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Kokcidioidomikoze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Invazīva kandidoze.

• Gļotādu kandidoze, tostarp orofaringeāla, ezofageāla kandidoze, kandidūrija un hroniska gļotādu un ādas kandidoze.

• Hroniska atrofiska kandidoze mutes dobumā (zobu protēzes dēļ radies iekaisums mutes dobumā), ja nepietiek ar zobu higiēnu vai vietēju ārstēšanu.

• Maksts kandidoze, akūta vai atkārtota, ja vietēja terapija nav piemērota.

• Kandidozs balanīts, ja vietēja terapija nav piemērota.

• Dermatomikozes, tostarp tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor un candida

izraisītas ādas infekcijas, kad ir indicēta sistēmiska terapija.

• Tinea unguinium (onihomikoze), kad citi līdzekļi uzskatāmi par nepiemērotiem.

Fluconazole ELVIM ir indicēts pieaugušajiem šādu slimību profilaksei:

• Kriptokoku meningīta recidīvs pacientiem ar augstu recidīva risku.

• Orofaringeālas vai ezofageālas kandidozes recidīvs pacientiem ar HIV infekciju un augstu recidīva rašanās risku.

• Lai mazinātu atkārtotas vaginālas kandidozes recidīvu (4 vai vairāk epizodes gadā) biežumu.

• Candida izraisītu infekciju profilaksei pacientiem ar ilgstošu neitropēniju (piemēram, pacientiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgajiem audzējiem, kuri saņem ķīmijterapiju, vai pacientiem, kuriem veic asinsrades cilmes šūnu transplantāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu)).

Fluconazole ELVIM ir indicēts laikā dzimušiem jaundzimušajiem, zīdaiņiem, maziem bērniem, bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 17 gadiem

Fluconazole ELVIM lieto gļotādu kandidozes (orofaringeālas, ezofageālas), invazīvas kandidozes un kriptokoku meningīta ārstēšanai un candida izraisītu infekciju profilaksei pacientiem ar novājinātu imūnsistēmu. Fluconazole ELVIM var lietot kā balstterapiju kriptokoku meningīta recidīva profilaksei bērniem, kuriem ir augsts recidīva rašanās risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapiju var uzsākt, pirms kļuvuši zināmi uzsējumu un citu laboratorisko izmeklējumu rezultāti, tomēr pēc tam, kad šie rezultāti kļuvuši pieejami, pretinfekcijas terapija atbilstīgi jāpielāgo.

Ir jāievēro oficiālās vietējās vadlīnijas attiecībā uz pareizu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu.

Devas un lietošanas veids

Devas

Flukonazola devas lielums ir atkarīgs no sēnīšu infekcijas veida un smaguma pakāpes. Infekcijas, kuru gadījumā ir nepieciešamas atkārtotas preparāta devas, ir jāturpina ārstēt tik ilgi, kamēr klīniskie parametri vai laboratorisko izmeklējumu rezultāti nav pierādījuši, ka aktīvā sēnīšu infekcija ir izzudusi. Nepietiekoša terapijas ilguma gadījumā iespējami aktīvās infekcijas recidīvi.

Pieaugušie

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Deva jāpielāgo atkarībā no nieru funkcijas (skatīt “Nieru darbības traucējumi”).

Nieru darbības traucējumi

Lietojot vienreizējas devas terapiju, deva nav jākoriģē. Pacientiem (tostarp pediatriskajai populācijai) ar nieru darbības traucējumiem, kuri saņems vairākas flukonazola devas, jālieto 50 mg līdz 400 mg

sākuma deva, pamatojoties uz ieteikto dienas devu attiecīgās indikācijas gadījumā. Pēc šīs sākuma devas dienas deva (atbilstoši indikācijai) jānosaka pēc sekojošās tabulas:

Pacientiem, kuriem regulāri veic dialīzi, pēc katras dialīzes procedūras jāsaņem 100% no ieteicamās devas; dienās, kad dialīze netiek veikta, pacientiem jāsaņem mazāka deva atbilstoši kreatinīna klīrensa rādītājiem.

Aknu darbības traucējumi

Ir pieejami ierobežoti dati par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ flukonazols pacientiem ar aknu disfunkciju jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskajā populācijā maksimālā deva ir 400 mg dienā, un to nedrīkst pārsniegt.

Tāpat kā līdzīgu infekciju gadījumā pieaugušajiem, ārstēšanas ilgumu nosaka pēc klīniskās un mikoloģiskās atbildes reakcijas. Fluconazole ELVIM lieto vienreizējas dienas devas veidā.

Informāciju par devām bērniem ar nieru darbības traucējumiem skatīt sadaļā “Nieru darbības traucējumi”. Nav veikti pētījumi par flukonazola farmakokinētiku bērniem ar nieru mazspēju (informāciju par laikā dzimušiem jaundzimušajiem, kuriem bieži vērojamas primāri nenobriedušas nieres, skatīt tālāk).

Zīdaiņi, mazi bērni un bērni (vecumā no 28 dienām līdz 11 gadiem)

Pusaudži (vecumā no 12 līdz 17 gadiem)

Atkarībā no ķermeņa masas un pubertātes attīstības ārstam, kurš paraksta zāles, jāizvērtē, kāda deva (pieaugušo vai bērnu) ir vispiemērotākā. Klīniskie dati liecina, ka bērniem flukonazola klīrenss ir augstāks nekā pieaugušajiem. Lai panāktu līdzīgu sistēmisko iedarbību, 100, 200 un 400 mg deva pieaugušajiem atbilst 3, 6 un 12 mg/kg devai bērniem.

Dzimumorgānu kandidozes indikācijai pediatriskajā populācijā drošums un efektivitāte nav pierādīta. Pašreiz pieejamie dati par drošumu bērniem citu indikāciju gadījumā ir aprakstīti 4.8. apakšpunktā. Ja

pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem) ir noteikti nepieciešama dzimumorgānu kandidozes ārstēšana, jālieto tādas pašas devas kā pieaugušajiem.

Laikā dzimuši jaundzimušie (vecumā no 0 līdz 27 dienām)

Jaundzimušajiem flukonazola izvadīšana notiek lēni. Ir neliels daudzums datu par farmakokinētiku, kas atbalstītu šādas devas laikā dzimušiem jaundzimušajiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Atkarībā no pacienta klīniskā stāvokļa Fluconazole ELVIM var lietot vai nu perorāli, vai intravenozas infūzijas veidā. Pārejot no intravenozas infūzijas uz perorālu lietošanu vai otrādi, dienas deva nav jāmaina.

Kapsulas jānorij veselas un neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas.

Ja gadījumā nav iespējams nodrošināt pareizu devu ar šīm Fluconazole ELVIM kapsulām, ir pieejamas arī citas flukonazola zāļu formas.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, radniecīgām azolu grupas vielām, vai jebkuru no

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Balstoties uz vairāku devu terapijas mijiedarbības pētījumiem, vienlaikus terfenadīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem, kas saņem Fluconazole ELVIM atkārtoti 400 mg dienā vai lielākā devā. Vienlaicīga citu zāļu, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu un ko metabolizē citohroms P450 (CYP) 3A4, piemēram, cisaprīda, astemizola, pimozīda, hinidīna un eritromicīna, lietošana pacientiem, kuri saņem flukanozolu, ir kontrindicēta (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tinea capitis

Ir veikti pētījumi par flukonazola lietošanu tinea capitis ārstēšanai bērniem. Netika pierādīts tā pārākums salīdzinājumā ar grizeofulvīnu, un kopējais sekmīgas ārstēšanas gadījumu īpatsvars bija mazāks par 20%. Tādēļ Fluconazole ELVIM nedrīkst lietot tinea capitis ārstēšanai.

Kriptokokoze

Pierādījumi flukonazola terapijas efektivitātei, ārstējot citur lokalizētu kriptokokozi (piemēram, plaušu vai ādas kriptokokozi), ir ierobežoti, tādēļ nav iespējams sniegt ieteikumus par devām.

Dziļas endēmiskās mikozes

Pierādījumi par flukonazola efektivitāti citu endēmisko mikožu formu, piemēram, parakokcidioidomikozes, limfātiskās un ādas sporotrihozes un histoplazmozes ārstēšanā, ir ierobežoti, tādēļ nav iespējams sniegt ieteikumus par devām.

Nieru sistēma

Fluconazole ELVIM piesardzīgi jālieto pacientiem ar nieru disfunkciju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Virsnieru mazspēja

Ir zināms, ka ketokonazols izraisa virsnieru mazspēju, un tas var būt, kaut arī reti novērots, attiecināms arī uz flukonazolu.

Virsnieru mazspēja, kas saistīta ar vienlaicīgu prednizona lietošanu, ir aprakstīta 4.5. apakšpunktā „Flukonazola ietekme uz citām zālēm”.

Aknu un žults izvades sistēma

Flukonazols piesardzīgi jālieto pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Flukonazols bijis saistīts ar retiem nopietnas hepatotoksicitātes, tostarp arī nāves gadījumiem, galvenokārt pacientiem ar nopietnām blakusslimībām. Ar flukonazolu saistītas hepatotoksicitātes gadījumā redzama sakarība starp kopējās dienas devas lielumu vai terapijas ilgumu, kā arī pacientu dzimumu vai vecumu nav novērota. Flukonazola hepatotoksicitāte parasti ir bijusi atgriezeniska, pārtraucot terapiju.

Pacientiem, kuriem rodas izmaiņas aknu funkciju testos flukonazola lietošanas laikā, nepieciešams rūpīgs monitorings, lai pārliecinātos, vai neattīstās nopietni aknu bojājumi.

Pacients jāinformē par simptomiem, kas var liecināt par nopietnu ietekmi uz aknām (būtiska astēnija, anoreksija, pastāvīgi slikta dūša, vemšana un dzelte). Ārstēšana ar flukonazolu nekavējoties jāpārtrauc, un pacientam jākonsultējas ar ārstu.

Sirds un asinsvadu sistēma

Daži azoli, tostarp flukonazols, ir bijuši saistīti ar QT intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā. Flukonazols izraisa QT intervāla pagarināšanos, inhibējot kālija kanālu jonu plūsmu (Ikr, Rectifier Potassium Channel current). Citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibīcija var pastiprināt citu zāļu (piemēram, amiodarona) izraisīto QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas novērošanas laikā pacientiem, kuri lietojuši flukonazolu, ļoti reti ir bijuši QT pagarināšanās un torsades de pointes gadījumi. Šajos ziņojumos bija ietverta informācija par smagi slimiem pacientiem ar vairākiem riska jaucējfaktoriem, piemēram, strukturālu sirds slimību, elektrolītu līmeņa novirzēm un vienlaikus veiktu ārstēšanu, kas varētu būt kā veicinošs faktors. Pacientiem, kuriem ir hipokaliēmija un progresējoša sirds mazspēja, ir paaugstināts dzīvību apdraudošas sirds kambaru aritmijas un torsades de pointes rašanās risks.

Fluconazole ELVIM piesardzīgi jālieto pacientiem ar potenciāli proaritmisku stāvokli. Ir kontrindicēta tādu zāļu vienlaicīga lietošana, kuras pagarina QT intervālu un kuras metabolizē citohroms P450 (CYP) 3A4 (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Halofantrīns

Ir pierādīts, ka ieteicamajā terapeitiskajā devā lietots halofantrīns pagarina QTc intervālu un ir CYP3A4 substrāts. Flukonazola un halofantrīna vienlaicīga lietošana tādēļ nav ieteicama (skatīt

4.5. apakšpunktu).

Dermatoloģiskās reakcijas

Retos gadījumos flukonazola terapijas laikā pacientiem ir radušās eksfoliatīvas ādas reakcijas, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermāla nekrolīze. Pacientiem, kuri slimo ar AIDS, ir lielāka nosliece uz smagām ādas reakcijām pret daudzām zālēm. Ja pacientam, kuram ārstē virspusēju sēnīšinfekciju, rodas izsitumi, ko uzskata par saistītiem ar flukonazolu, turpmāka ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc. Ja izsitumi rodas pacientiem ar invazīvām/sistēmiskām sēnīšinfekcijām, viņi rūpīgi jānovēro un, ja rodas bullozs ādas bojājums vai daudzformu eritēma, flukonazola lietošana jāpārtrauc.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos aprakstīta anafilakse (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citohroms P450

Flukonazols ir spēcīgs CYP2C9 inhibitors un vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī CYP2C19 inhibitors. Pacienti, kurus ārstē ar Fluconazole ELVIM un kuri vienlaikus lieto zāles ar šauru terapeitisko indeksu un ko metabolizē CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4, ir jākontrolē (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Terfenadīns

Ja vienlaikus lieto flukonazolu par 400 mg dienā mazākā devā un terfenadīnu, nepieciešama rūpīga novērošana (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Šādu kombināciju lietošana ir kontri ndicēta

Cisaprīds: pacientiem, kas lieto flukonazolu kopā ar cisaprīdu, novēroti sirdsdarbības traucējumi tostarp torsades de pointes. Kontrolēta pētījuma laikā konstatēts, ka vienlaicīga 200 mg lielu flukonazola devu lietošana vienu reizi dienā un 20 mg lielu cisaprīda devu lietošana četras reizes dienā izraisa ievērojamu cisaprīda koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos. Vienlaicīga terapija ar flukonazolu un cisaprīdu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Terfenadīns: zāļu mijiedarbības pētījumi veikti, jo vienlaikus ārstēšanas laikā ar azolu grupas zālēm un terfenadīnu pacientiem sekundāri pēc QTc intervāla pagarināšanās radās nopietni sirdsdarbības ritma traucējumi. Vienā pētījumā, lietojot 200 mg flukonazola dienā, QTc intervāla pagarināšanos nekonstatēja. Citā pētījumā, lietojot 400 mg un 800 mg flukonazola dienā, konstatēja, ka 400 mg vai lielāka flukonazola dienas deva nozīmīgi palielina terfenadīna līmeni plazmā, ja abas zāles tiek lietotas vienlaikus. Vienlaikus terapija ar terfenadīnu un flukonazolu 400 mg vai lielākā devā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lietojot par 400 mg mazāku flukonazola devu vienlaikus ar terfenadīnu, pacients ir rūpīgi jānovēro.

Astemizols: vienlaicīga flukonazola un astemizola lietošana var samazināt astemizola klīrensu. Tā rezultātā palielinās astemizola koncentrācija plazmā, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un reti torsades de pointes rašanos. Vienlaikus terapija ar flukonazolu un astemizolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pimozīds: lai gan pētījumi in vitro vai in vivo nav veikti, vienlaicīgas flukonazola un pimozīda lietošanas rezultātā var tikt nomākts pimozīda metabolisms. Paredzams, ka flukonazols palielinās pimozīda koncentrāciju, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un reti potenciāli dzīvībai bīstamu torsades de pointes rašanos. Vienlaicīga flukonazola un pimozīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Hinidīns: lai gan nav veikti pētījumi in vitro vai in vivo, flukonazola un hinidīna vienlaicīgas lietošanas rezultātā var tikt inhibēts hinidīna metabolisms. Hinidīna lietošana ir bijusi saistīta ar QT pagarinājumu un – retos gadījumos – ar torsades de pointes rašanos. Flukonazola un hinidīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eritromicīns: vienlaicīga flukonazola un eritromicīna lietošana var paaugstināt kardiotoksicitātes (QT intervāla pagarināšanās, torsades de pointes) un pēkšņas šo sirdsdarbības traucējumu izraisītas nāves risku. Flukonazola un eritromicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Šādu zāļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama:

Halofantrīns: flukonazols var paaugstināt halofantrīna koncentrāciju plazmā, jo inhibē CYP3A4. Vienlaikus lietojot flukonazolu un halofantrīnu, var palielināties kardiotoksicitātes (pagarināta QT

intervāla, torsades de pointes) un – līdz ar to – pēkšņas kardiālas nāves risks. No šādas kombinācijas lietošanas jāizvairās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāļu vienlaikus lietošana ar piesardzību:

Amiodarons: flukonazola un amiodarona vienlaikus lietošana var pastiprināt QT intervāla pagarināšanos. Ja nepieciešams veinlaicīgi lietot fluconazolu un amiodaronu, jāievēro piesardzība, sevišķi ja fluconazolu lieto lielās devās (800 mg).

Šādu zāļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāievēro piesar dzī ba un jākoriģē devas:

Zāles, kas ietekmē flukonazolu

Rifampicīns: lietojot vienlaikus flukonazolu un rifampicīnu, par 25% samazinājās flukonazola AUC un par 20% saīsinājās flukonazola eliminācijas pusperiods. Pacientiem, kas vienlaikus saņem rifampicīnu, būtu jāapsver flukonozola devas palielināšana.

Mijiedarbības pētījumos ir pierādīts, ka, lietojot flukonazolu perorāli kopā ar ēdienu, cimetidīnu vai antacīdiem vai pēc visa ķermeņa apstarošanas saistībā ar kaulu smadzeņu transplantāciju, nav vērojami klīniski nozīmīgi flukonazola uzsūkšanās traucējumi.

Hidrohlortiazīds: farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, kuri lietoja flukonazolu un vienlaicīgi hidrohlortiazīda multiplas devas, flukonazola koncentrācija plazmā paaugstinājās par 40%. Šīs novērotās ietekmes rezultātā nav nepieciešams izmainīt flukonazola devas pacientiem, kuri vienlaikus saņem diurētiskos līdzekļus.

Flukonazola ietekme uz citām zālēm

Flukonazols ir spēcīgs citohroma P450 (CYP) izoenzīma 2C9 inhibitors un vidēji stiprs CYP3A4 inhibitors. Flukonazols ir arī CYP2C19 izoenzīma inhibitors. Papildus tālāk minētai novērotai/dokumentētai mijiedarbībai pastāv risks, ka, lietojot vienlaikus ar flukonazolu, palielināsies citu CYP2C9, CYP2C19 vai CYP3A4 metabolizētu zāļu koncentrācija plazmā. Tādēļ, lietojot šīs kombinācijas, vienmēr jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro. Flukonazola ilgā eliminācijas pusperioda dēļ pēc ārstēšanas pārtraukšanas tā enzīmus inhibējošā ietekme var saglabāties vēl 4–5 dienas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Alfentanils: veseliem brīvprātīgajiem, kuri vienlaikus saņēma flukonazola (400 mg) un intravenozu alfentanila (20 μg/kg) terapiju, alfentanila AUC10 pieauga 2 reizes, iespējams, CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Var būt jāpielāgo alfentanila deva.

Amitriptilīns, nortriptilīns: flukonazols pastiprina amitriptilīna un nortriptilīna iedarbību.

5-nortriptilīna un/vai S-amitriptilīna koncentrāciju var noteikt kombinētās terapijas sākumā un pēc vienas nedēļas. Ja nepieciešams, jāpielāgo amitriptilīna/nortriptilīna deva.

Amfotericīns B: inficētām normālām pelēm un pelēm ar nomāktu imūnsistēmas darbību vienlaikus lietojot flukonazolu un amfotericīnu B, ir iegūti šādi rezultāti: neliela papildinoša pretsēnīšu iedarbība sistēmiskas C. albicans infekcijas gadījumā, nekāda mijiedarbība intrakraniālas Cryptococcus neoformans infekcijas gadījumā un abu zāļu antagonisms sistēmiskas Aspergillus fumigatus infekcijas gadījumā. Šo pētījumu laikā iegūto rezultātu klīniskā nozīme nav zināma.

Antikoagulanti: pēcreģistrācijas pieredzē, tāpat kā saistībā ar citiem azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem, ir ziņojumi par asiņošanu (asinsizplūdumiem, asiņošanu no deguna, asiņošanu kuņģa- zarnu traktā, hematūriju un melēnu), kas saistīta ar protrombīna laika pagarināšanos, pacientiem, kuri saņem flukonazolu vienlaikus ar varfarīnu. Ja vienlaikus tiek veikta ārstēšana ar flukonazolu un varfarīnu, protrombīna laiks pagarinājās 2 reizes, iespējams, inhibējot CYP2C9 mediēto varfarīna metabolismu. Pacientiem, kuri vienlaikus ar flukonazolu saņem kumarīna tipa vai indanediona antikoagulantus, rūpīgi jākontrolē protrombīna laiks. Var būt jāpielāgo antikoagulanta deva.

Benzodiazepīni (īslaicīgas darbības), tas ir, midazolāms, triazolāms: pēc perorālas midazolāma lietošanas flukonazols izraisīja ievērojamu midazolāma koncentrācijas paaugstināšanos un psihomotora rakstura iedarbību. Vienlaikus lietojot 200 mg flukonazola un 7,5 mg midazolāma perorāli, midazolāma AUC un eliminācijas pusperioda rādītāji palielinājās attiecīgi 3,7 reizes un 2,2 reizes. Vienlaikus lietojot 200 mg flukonazola dienā un 0,25 mg triazolāma perorāli, triazolāma

AUC un eliminācijas pusperioda rādītāji palielinājās attiecīgi 4,4 reizes un 2,3 reizes. Lietojot vienlaicīgi ar flukonazolu, novērota pastiprināta un ilgstošāka triazolāma iedarbība. Ja nepieciešams pacientus vienlaikus ārstēt ar benzodiazepīniem un flukonazolu, jāapsver benzodiazepīnu devas samazināšana, un pacients rūpīgi jānovēro.

Karbamazepīns: flukonazols nomāc karbamazepīna metabolismu, un serumā ir novērota karbamazepīna koncentrācijas paaugstināšanās par 30%. Pastāv karbamazepīna toksicitātes attīstības risks. Atkarībā no koncentrācijas mērījumu rezultātiem/iedarbības var būt jāpielāgo karbamazepīna deva.

Kalcija kanālu blokatori: dažus dihidropiridīna grupas kalcija kanālu antagonistus (nifedipīnu, isradipīnu, amlodipīnu, verapamilu un felodipīnu) metabolizē CYP3A4. Flukonazols var palielināt kalcija kanālu antagonistu sistēmiskās iedarbības intensitāti. Ieteicams bieži kontrolēt nevēlamās blakusparādības.

Celekoksibs: vienlaicīgas flukonazola (200 mg dienā) un celekoksiba (200 mg) lietošanas laikā celekoksiba Cmax un AUC palielinājās par attiecīgi 68% un 134%. Lietojot kombinācijā ar flukonazolu, var būt nepieciešama puse celekoksiba devas.

Ciklofosfamīds: kombinētas ciklofosfamīda un flukonazola terapijas rezultātā palielinās bilirubīna un kreatinīna koncentrācija serumā. Šo kombināciju var lietot, pievēršot pastiprinātu uzmanību riskam, ka serumā var paaugstināties bilirubīna un kreatinīna koncentrācija.

Fentanils: aprakstīts viens nāves gadījums fentanila intoksikācijas dēļ, kas, iespējams, radusies fentanila un flukonazola mijiedarbības dēļ. Turklāt pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem tika pierādīts, ka flukonazols ievērojami aizkavē fentanila elimināciju. Paaugstināta fentanila koncentrācija var izraisīt elpošanas nomākumu. Pacienti rūpīgi jānovēro, jo pastāv elpošanas nomākuma risks. Var būt nepieciešama fentanila devas pielāgošana.

HMG–CoA reduktāzes inhibitori: ja flukonazolu lieto vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, ko metabolizē CYP3A4, piemēram, atorvastatīnu un simvastatīnu, vai CYP2C9, piemēram, fluvastatīnu, palielinās miopātijas un rabdomiolīzes risks. Ja nepieciešama vienlaicīga terapija, pacients jānovēro attiecībā uz miopātijas un rabdomiolīzes simptomiem, kā arī jākontrolē kreatīnkināzes koncentrācija. Ja parādās izteikta kreatīnkināzes koncentrācijas paaugstināšanās vai tiek diagnosticēta miopātija/rabdomiolīze (vai ja par to pastāv aizdomas), HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošana jāpārtrauc.

Imūnsupresanti (tas ir, ciklosporīns, everolims, sirolims un takrolims)

Ciklosporīns: flukonazols būtiski palielina ciklosporīna koncentrāciju un AUC. Vienlaicīgi lietojot 200 mg flukonazola dienā un ciklosporīnu (2,7 mg/kg dienā), ciklosporīna AUC pieauga 1,8 reizes. Šādu kombināciju var lietot, atbilstoši ciklosporīna koncentrācijai samazinot ciklosporīna devu.

Everolims: lai gan pētījumi in vivo vai in vitro nav veikti, flukonazols var paaugstināt everolima koncentrāciju serumā, inhibējot CYP3A4.

Sirolims: flukonazols palielina sirolima koncentrāciju plazmā – šķiet, ka tas notiek sakarā ar CYP3A4 un P-glikoproteīna pastarpinātā metabolisma nomākumu. Šādu kombināciju atļauts lietot, pielāgojot sirolima devu, atkarībā no konstatētās iedarbības/koncentrācijas.

Takrolims: sakarā ar CYP3A4 pastarpinātā takrolima metabolisma nomākumu zarnu traktā flukonazols līdz 5 reizēm var palielināt perorāli lietota takrolima koncentrāciju serumā. Pēc

intravenozas takrolima ievades nozīmīgas farmakokinētikas izmaiņas nav novērotas. Takrolima koncentrācijas paaugstināšanās ir bijusi saistīta ar nefrotoksicitāti. Atkarībā no takrolima koncentrācijas serumā jāsamazina perorāli lietota takrolima deva.

Losartāns: flukonazols inhibē losartāna metabolismu līdz tā aktīvajam metabolītam (E-31 74), kurš nosaka lielāko daļu no angiotenzīna II receptoru antagonisma, kas rodas losartāna terapijas laikā. Pacientiem pastāvīgi jākontrolē asinsspiediens.

Metadons: flukonazols var paaugstināt metadona koncentrāciju serumā. Var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: vienlaicīgi ar flukonazolu lietota flurbiprofēna Cmax un AUC bija attiecīgi par 23% un 81% lielāki nekā tad, ja flurbiprofēnu lietoja vienu pašu. Tāpat tad, ja flukonazolu lietoja vienlaikus ar racēmisko ibuprofēnu (400 mg), farmakoloģiski aktīvā izomēra [S-(+)- ibuprofēna] Cmax un AUC bija attiecīgi par 15% un 82% lielāki nekā tad, ja racēmisko ibuprofēnu lietoja vienu pašu.

Lai gan specifiski pētījumi nav veikti, flukonazols var pastiprināt citu CYP2C9 metabolizētu NPL (piemēram, naproksēna, lornoksikāma, meloksikāma, diklofenaka) sistēmisko iedarbību. Ieteicams bieži kontrolēt, vai nav radušās ar NPL saistītas blakusparādības un toksicitāte. Var būt nepieciešama NPL devas pielāgošana.

Fenitoīns: flukonazols inhibē fenitoīna metabolismu aknās. Atkārtota vienlaicīga 200 mg flukonazola un 250 mg fenitoīna lietošana intravenozi izraisīja fenitoīna AUC24 pieaugumu par 75% un Cmin pieaugumu par 128%. Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jākontrolē fenitoīna koncentrācija serumā, lai izvairītos no fenitoīna toksicitātes.

Prednizons: ir bijis viens ziņojums par gadījumu, kad pacientam ar aknas transplantātu, kuru ārstēja ar prednizonu, radās akūta virsnieru garozas mazspēja, pārtraucot trīs mēnešus ilgušu flukonazola terapiju. Iespējams, flukonazola terapijas pārtraukšana izraisīja CYP3A4 aktivitātes pieaugumu, kas bija par iemeslu pastiprinātam prednizona metabolismam. Pacienti, kuri tiek ilgstoši ārstēti ar flukonazolu un prednizonu, pēc flukonazola lietošanas pārtraukšanas rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu, vai nerodas virsnieru garozas mazspēja.

Rif abutīns: flukonazols paaugstina rifabutīna koncentrāciju serumā, izraisot rifabutīna AUC pieaugumu līdz pat par 80%. Ir bijuši ziņojumi par uveītu pacientiem, kuriem vienlaikus lietots flukonazols un rifabutīns. Kombinētās terapijas gadījumā jāņem vērā rifabutīna toksicitātes simptomi.

Sahinavīrs: flukonazols attiecīgi par 50% un 55% paaugstina sahinavīra AUC un Cmax vērtības, jo inhibē sahinavīra metabolismu aknās CYP3A4 ietekmē un P-glikoproteīnu. Mijiedarbība ar sahinavīru/ritonavīru nav pētīta, un tā var būt vēl izteiktāka. Var būt nepieciešama sahinavīra devas pielāgošana.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi: ir pierādīts, ka flukonazols pagarina vienlaikus perorāli lietotu sulfonilurīnvielas atvasinājumu (piemēram, hlorpropamīda, glibenklamīda, glipizīda, tolbutamīda) seruma eliminācijas pusperiodu veseliem brīvprātīgajiem. Vienlaicīgas lietošanas laikā ir ieteicams bieži kontrolēt glikozes līmeni asinīs un atbilstīgi samazināt sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu.

Teofilīns: ar placebo kontrolētā mijiedarbības pētījumā, lietojot flukonazolu pa 200 mg 14 dienas, par 18% samazinājās teofilīna vidējais plazmas klīrenss. Pacienti, kas tiek ārstēti ar lielām teofilīna devām vai kuriem ir cita veida teofilīna toksicitātes risks, jānovēro, lai atklātu pazīmes, kas liecina par teofilīna toksicitāti saistībā ar vienlaicīgu flukonazola lietošanu. Ja rodas toksicitātes pazīmes, ārstēšana jāpielāgo.

Kapmirtes (Vinca) alkaloīdi: lai gan pētījumi nav veikti, ir zināms, ka flukonazols var palielināt kapmirtes (Vinca) alkaloīdu (piemēram, vinkristīna un vinblastīna) koncentrāciju plazmā un izraisīt neirotoksicitāti, kas varētu būt saistīta ar nomācošu ietekmi uz CYP3A4 aktivitāti.

A vitamīns: pamatojoties uz gadījuma, kad viens pacients tika ārstēts ar allo-trans-retinoīdskābi (A vitamīna skābes formu) un flukonazolu, aprakstu, no CNS puses nevēlamās blakusparādības attīstījās smadzeņu pseidoaudzēja formā, kas pēc flukonazola lietošanas pārtraukšanas izzuda. Šo kombināciju var lietot, tomēr jāatceras par no CNS puses nevēlamo blakusparādību iespējamību.

Vorikonazols (CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 inhibitors): 8 veseliem vīriešiem vienlaikus perorāli lietojot vorikonazolu (400 mg reizi 12 h 1. dienā, pēc tam 200 mg reizi 12 h 2,5 dienas) un flukonazolu (400 mg 1. dienā, pēc tam 200 mg reizi 24 h 4 dienas), vorikonazola Cmax un AUC_τ pieauga attiecīgi vidēji par 57% (90% TI: 20%, 107%) un par 79% (90% TI: 40%, 128%). Nav noteikta samazināta vorikonazola un flukonazola deva un/vai lietošanas biežums, kas ļautu izvairīties no šādas ietekmes. Ja secīgas terapijas veidā pēc flukonazola lieto vorikonazolu, ieteicams kontrolēt, vai nerodas ar vorikonazolu saistītas blakusparādības.

Zidovudīns: sakarā ar perorāli lietota zidovudīna klīrensa samazināšanos par aptuveni 45% flukonazols zidovudīna Cmax un AUC palielina par attiecīgi 84% un 74%. Līdzīgā veidā pēc kombinētas terapijas kopā ar flukonazolu zidovudīna eliminācijas pusperiods pagarinās par aptuveni 128%. Pacienti, kuri saņem šo kombināciju, jākontrolē attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām, kas saistītas ar zidovudīna lietošanu. Var būt jāapsver nepieciešamība samazināt zidovudīna devu.

Azitromicīns: atklātā, nejaušinātā, trīskārši krusteniskā pētījumā 18 veseliem indivīdiem tika vērtēta vienreizējas 1200 mg lielas perorāli lietotas azitromicīna devas ietekme uz vienreizējas 800 mg lielas perorāli lietotas flukonazola devas farmakokinētiku, kā arī flukonazola ietekme uz azitromicīna farmakokinētiku. Netika novērota būtiska farmakokinētiska mijiedarbība starp flukonazolu un azitromicīnu.

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi: ir veikti divi farmakokinētikas pētījumi ar kombinētajiem perorālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, lietojot vairākas flukonazola devas. Pētījumā, kurā flukonazolu lietoja 50 mg devā, vērā ņemama ietekme uz hormonu līmeni netika konstatēta, savukārt, lietojot to devā 200 mg dienā, etinilestradiola un levonorgestrela AUC pieauga attiecīgi par 40% un 24%. Līdz ar to nav paredzams, ka šādās devās vairākkārt lietots flukonazols varētu ietekmēt kombinēto perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti.

Ivakaftors: vienlaicīgi lietojot ivakaftoru, cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulētāja (CFTR) pastiprinātāju, ivakaftora iedarbība pastiprinājās trīskārtīgi, bet hidroksimetilivakaftora (M1) iedarbība – 1,9 reizes. Pacientiem, kuri vienlaikus lieto vidēji spēcīgus CYP3A inhibitorus, piemēram, flukonazolu un eritromicīnu, ivakaftora devu ieteicams samazināt līdz 150 mg vienreiz dienā.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Novērošanas pētījumā tika konstatēts paaugstināts spontānā aborta risks sievietēm, kuras ārstētas ar flukonazolu grūtniecības pirmajā trimestrī.

Zīdaiņiem, kuru mātēm vismaz 3 mēnešus vai ilgāk ar lielām flukonazola devām (400–800 mg dienā) ir ārstēta kokcidiomikoze, aprakstītas daudzas iedzimtas anomālijas (tostarp brahicefālija, ausu displāzija, liels priekšējais avotiņš, augšstilba izliekums un radiohumerāla sinostoze). Saistība starp šo iedarbību un flukonazola terapiju nav noskaidrota.

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Flukonazolu standarta devā un īslaicīgā terapijā nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Flukonazolu lielā devā un/vai ilgstošas terapijas veidā nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav nepieciešams potenciāli dzīvībai bīstamu infekciju ārstēšanai.

Barošana ar krūti

Flukonazols nonāk mātes pienā, kurā sasniedz zemāku koncentrāciju nekā plazmā. Barošanu ar krūti var turpināt pēc vienreizējas flukonazola standarta devas – 200 mg –vai mazākas devas lietošanas. Pēc flukonazola lietošanas atkārtoti vai lielā devā barošana ar krūti nav ieteicama.

Fertilitāte

Flukonazols neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par Fluconazole ELVIM ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka Fluconazole ELVIM lietošanas laikā iespējams reibonis vai krampji (skatīt 4.8. apakšpunktu), un viņiem jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja rodas kāds no šiem simptomiem.

Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, par ko ziņo visbiežāk (>1/10), ir galvassāpes, sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana, paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis un izsitumi.

Flukonazola terapijas laikā novērotas un aprakstītas turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības. Biežums ir noteikts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

* ieskaitot fiksētus ar zāļu lietošanu saistītus izsitumus

Pediatriskā populācija

Ar bērniem veikto klīnisko pētījumu laikā novēroto nevēlamo blakusparādību un laboratorisko noviržu veids un biežums ir līdzīgs tam, kāds novērots pieaugušajiem; izņēmums ir dzimumorgānu kandidozes indikācija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Ir aprakstīti flukonazola pārdozēšanas gadījumi, kas izpaudās ar halucinācijām un paranoidālu uzvedību.

Pārdozēšanas gadījumā piemērota var būt simptomātiska terapija (ar uzturošiem pasākumiem un kuņģa skalošanu, ja nepieciešams).

Flukonazola ekskrēcija galvenokārt notiek ar urīnu; ir iespējams, ka vielas eliminācijas ātrumu varētu palielināt forsēta diurēze. 3 stundas ilga hemodialīze vielas koncentrāciju plazmā samazina par aptuveni 50%.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   4. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretsēnīšu līdzekļi, triazola atvasinājumi, ATĶ kods: J02AC01.

Darbības mehānisms

Flukonazols ir pretsēnīšu līdzekļu grupas – triazolu atvasinājums. Tā galvenais darbības mehānisms ir 14-alfa lanosterola demetilācija, ko mediē sēnīšu citohroms P-450 un kas ir būtiski svarīgs sēnīšu ergosterolu biosintēzes posms. 14-alfa metilsterolu uzkrāšanās korelē ar tai sekojošo ergosterolu deficītu sēnīšu šūnu membrānā, un ar to varētu būt skaidrojama flukonazola pretsēnīšu iedarbība.

Flukonazolam ir pierādīta izteiktāka selektivitāte pret sēnīšu citohroma P-450 enzīmiem, salīdzinot ar dažādu zīdītāju citohroma P-450 enzīmu sistēmām.

Flukonazola deva 50 mg dienā 28 dienas neietekmē testosterona līmeni serumā vīriešiem un steroīdu koncentrāciju reproduktīvā vecuma sievietēm. Lietojot flukonazolu 200 līdz 400 mg dienā, nav klīniski nozīmīga efekta uz endogēno steroīdu līmeni vai uz AKTH stimulēto atbildi veseliem vīriešiem voluntieriem. Mijiedarbības pētījumi ar antipirīnu liecina, ka vienreizējas vai atkārtotas flukonazola 50 mg devas neietekmē tā metabolismu.

Jutība in vitro

In vitro flukonazols uzrāda pretsēnīšu iedarbību pret vairumu klīniski visbiežāk sastopamo Candida sugu (tostarp C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata uzrāda plašu jutības spektru, savukārt C. krusei ir rezistenta pret flukonazolu.

Flukonazols in vitro uzrāda aktivitāti arī pret Cryptococcus neoformans un Cryptococcus gattii, kā arī pret endēmiskajiem Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum un Paracoccidioides brasiliensis celmiem.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Pētījumos ar dzīvniekiem pastāv korelācija starp MIK vērtībām un efektivitāti pret Candida sugu izraisītajām eksperimentālajām mikozēm. Klīniskajos pētījumos pastāv gandrīz attiecībā 1:1 lineāra sakarība starp AUC un flukonazola devu. Pastāv arī tieša, lai gan nepilnīga, sakarība starp AUC vai devu un sekmīgu klīnisko atbildes reakciju uz ārstēšanu mutes dobuma kandidozes un – mazākā mērā – kandidēmijas gadījumā. Tāpat izārstēšanās iespēja ir mazāka, ja infekciju izraisījuši celmi, kuriem ir augstāka flukonazola MIK vērtība.

Rezistences mehānisms(-i)

Candida sugām ir izveidojusies virkne rezistences mehānismu pret azolu grupas pretsēnīšu līdzekļiem. Sēnīšu celmiem, kuriem ir izstrādājies viens vai vairāki no šiem rezistences mehānismiem, ir augstas flukonazola minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIK) vērtības, kas negatīvi ietekmē efektivitāti in vivo un klīniskajā praksē.

Ir bijuši ziņojumi par citu Candida sugu, nevis C. albicans, izraisītu superinfekciju, un šīm sugām (piemēram, Candida krusei) bieži ir iegūts nejutīgums pret flukonazolu. Šādos gadījumos var būt nepieciešama alternatīva pretsēnīšu terapija.

Robežvērtības (atbilstoši EUCAST)

Pamatojoties uz farmakokinētisko/farmakodinamisko (FK/FD) datu, jutīguma in vitro un klīniskās atbildes reakcijas analīzi, EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ir noteikusi flukonazola robežvērtības Candida sugām (EUCAST Fluconazole rational document (2007)-version 2). Tās ir iedalītās ar noteiktām sugām nesaistītajās robežvērtībās, kuras ir noteiktas, galvenokārt pamatojoties uz FK/FD datiem un ir neatkarīgas no MIK sadalījuma noteiktām sugām, un ar noteiktām sugām saistītajās robežvērtībās – tām sugām, kuras visbiežāk ir saistītas ar infekcijām cilvēkiem. Šīs robežvērtības ir norādītas tālāk esošajā tabulā.

J = jutīgs, R = rezistents

A = ar noteiktām sugām nesaistītās robežvērtības ir noteiktas, galvenokārt pamatojoties uz FK/FD datiem, un tās ir neatkarīgas no MIK sadalījuma noteiktām sugām. Tās paredzēts izmantot tikai organismiem, kuriem nav noteiktas specifiskas robežvērtības.

-- = jutīguma testēšana nav ieteicama, jo attiecīgā suga ir vājš mērķis terapijai ar konkrētajām zālēm.

NP = nav pietiekamu pierādījumu tam, ka attiecīgās sugas ir piemērots mērķis šo zāļu terapijai.

Farmakokinētiskās īpašības

Flukonazola farmakokinētiskās īpašības gan pēc intravenozas, gan perorālas lietošanas ir līdzīgas. Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas flukonazols uzsūcas labi, un koncentrācija plazmā (un sistēmiskā

biopieejamība) ir vairāk nekā 90% no līmeņa, kāds tiek sasniegts pēc intravenozas lietošanas. Uzsūkšanos pēc iekšķīgas lietošanas neietekmē vienlaikus pārtikas lietošana. Maksimālā koncentrācija plazmā tukšā dūša tiek sasniegta 0,5–1,5 stundas pēc devas lietošanas.

Koncentrācija plazmā ir proporcionāla devai. Zāles lietojot vairāk kārt vienu reizi dienā, deviņdesmit procenti no vielas līdzsvara koncentrācijas tiek sasniegti 4–5 dienu laikā. Lietojot piesātinošo devu (1. dienā), kas atbilst divām parastajām dienas devām, var sasniegt 90% no vielas līdzsvara koncentrācijas divu dienu laikā.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums aptuveni līdzinās kopējam ūdens daudzumam organismā. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir vāja (11–12%).

Flukonazols labi izplatās visos pārbaudītajos organisma šķidrumos. Flukonazola koncentrācija siekalās un krēpās atbilst koncentrācijai plazmā. Pacientiem ar sēnīšu izraisītu meningītu flukonazola koncentrācija cerebrospinālajā šķidrumā ir aptuveni 80% no atbilstošās koncentrācijas plazmā.

Ādas raga slānī, epidermā, dermā un eksokrīnajos sviedros sasniegtā flukonazola koncentrācija ir lielāka nekā koncentrācija serumā. Flukonazols uzkrājas ādas raga slānī.

Lietojot 50 mg reizi dienā, pēc 12 dienām flukonazola koncentrācija bija 73 μg/g, bet 7 dienas pēc ārstēšanās pārtraukšanas tā vēl aizvien bija 5,8 μg/g. Lietojot 150 mg reizi nedēļā, flukonazola koncentrācija raga slānī 7. dienā bija 23,4 μg/g, bet 7 dienas pēc otrās devas lietošanas tā vēl aizvien bija 7,1 μg/g.

Flukonazola koncentrācija nagos pēc 150 mg devas lietošanas reizi nedēļā 4 mēnešu garumā bija 4,05 μg/g, ja nagi bija veseli, un 1,8 μg/g, ja nagi bija slimi; turklāt 6 mēnešus pēc terapijas beigām joprojām bija nosakāma flukonazola klātbūtne nagu paraugos.

Biotransformācija

Flukonazols metabolizējas tikai nelielā daudzumā. Tikai 11% no radioiezīmētās devas izmainītā veidā tiek izvadīti urīnā. Flukonazols ir selektīvs izoenzīmu CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Flukonazols ir arī izoenzīma CYP2C19 inhibitors.

Eliminācija

Flukonazola eliminācijas pusperiods plazmā ir aptuveni 30 stundas. Izvadīšana galvenokārt notiek caur nierēm, un aptuveni 80% no lietotās devas tiek izvadīta ar urīnu neizmainītā veidā. Flukonazola klīrenss ir proporcionāls kreatinīna klīrensam. Nav pierādījumu par cirkulējošiem metabolītiem.

Garais plazmas eliminācijas pusperiods ļauj ārstēt maksts kandidozi, lietojot zāles reizi dienā, un citas indikācijas, lietojot zāles reizi nedēļā.

Farmakokinētika nieru darbības traucējumu gadījumā

Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (GFĀ <20 ml/min) pusperiods palielinājās no 30 līdz

98 stundām. Līdz ar to ir nepieciešama devas samazināšana. Flukonazolu var izvadīt ar hemodialīzi un mazākā mērā ar peritoneālo dialīzi. Pēc trīs stundu ilgas hemodialīzes no asinīm ir izvadīti aptuveni 50% flukonazola.

Farmakokinētika bērniem

Tika izvērtēti farmakokinētiskie dati par 113 pediatriskajiem pacientiem no 5 pētījumiem, tostarp diviem vienreizēju devu pētījumiem, diviem atkārtotu devu pētījumiem un viena pētījuma par priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem. Dati no viena pētījuma nebija interpretējami, jo pētījuma laikā bija mainīts zāļu lietošanas ceļš. Papildu dati bija pieejami no lietošanas līdzjūtības dēļ pētījuma.

Pēc flukonazola lietošanas devā 2–8 mg/kg bērniem, kuru vecums bija no 9 mēnešiem līdz 15 gadiem, tika konstatēts, ka AUC uz vienu 1 mg/kg devas vienību ir aptuveni 38 μg·h/ml. Pēc vairākām devām vidējais flukonazola eliminācijas pusperiods plazmā bija robežās no 15 līdz 18 stundām, un izkliedes tilpums bija aptuveni 880 ml/kg. Augstāka flukonazola eliminācijas pusperioda plazmā vērtība, apmēram 24 stundas, tika konstatēta pēc vienreizējas devas lietošanas. Tā ir pielīdzināma flukonazola eliminācijas pusperioda plazmā vērtībai pēc 3 mg/kg lielas devas i.v. lietošanas bērniem, kuru vecums bija no 11 dienām līdz 11 mēnešiem. Izkliedes tilpums šajā vecuma grupā bija aptuveni 950 ml/kg.

Pieredze ar flukonazola lietošanu jaundzimušajiem aprobežojas ar pētījumiem par farmakokinētiku priekšlaikus dzimušiem jaundzimušajiem. 12 priekšlaikus (ap 28. grūtniecības nedēļu) dzimušiem jaundzimušajiem vidējais vecums pirmās devas saņemšanas laikā bija 24 stundas (diapazons 9–

36 stundas), un vidējais piedzimšanas svars bija 0,9 kg (diapazons 0,75–1,10 kg). Protokolu izpildīja septiņi pacienti; ik pēc 72 stundām tika lietotas maksimāli piecas intravenozas flukonazola infūzijas, lietojot devu 6 mg/kg. Pirmajā dienā vidējais eliminācijas pusperiods bija 74 stundas (diapazons 44– 185 stundas), kas laika gaitā samazinājās līdz 53 stundām (diapazons 30–131 stunda) 7. dienā un

47 stundām (diapazons 27–68 stundas) 13. dienā. Pirmajā dienā zemlīknes laukums (mikrogrami h/ml) bija 271 (diapazons 173–385), kas 7. dienā bija palielinājies līdz vidēji 490 (diapazons 292–734) un

13. dienā bija samazinājies līdz 360 (diapazons 167–566). Pirmajā dienā izkliedes tilpums (ml/kg) bija 1183 (diapazons 1070–1470), kas laika gaitā pieauga līdz vidēji 1184 (diapazons 510–2130) 7. dienā un līdz vidēji 1328 (diapazons 1040–1680) 13. dienā.

Farmakokinētika gados vecākiem pacientiem

Farmakokinētikas pētījumā piedalījās 22 indivīdi, kuru vecums bija 65 vai vairāk gadi un kuri saņēma vienreizēju perorālu 50 mg flukonazola devu. Desmit no šiem pacientiem vienlaikus lietoja diurētiskos līdzekļus. Cmax bija 1,54 μg/ml, un tā tika sasniegta 1,3 stundas pēc zāļu devas lietošanas. Vidējā AUC vērtība bija 76,4 ± 20,3 μg·h/ml, un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 46,2 stundas. Šīs farmakokinētisko parametru vērtības ir augstākas par analogām vērtībām, kādas novērotas jauniem veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem. Diurētisko līdzekļu lietošana būtiski neizmainīja AUC vai Cmax vērtības. Turklāt kreatinīna klīrensa (74 ml/min), urīnā atgūto zāļu procentuālā daudzuma (0–

24 h, 22%) un aplēstā flukonazola renālā klīrensa (0,124 ml/min/kg) vērtības gados vecākiem cilvēkiem kopumā bija zemākas par tām, kādas novēroja gados jaunākiem brīvprātīgajiem. Tādējādi šķiet, ka flukonazola izkliede gados vecākiem cilvēkiem ir saistīta ar samazinātajām nieru funkcionālo rādītāju vērtībām šajā grupā.

Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskos pētījumos ietekmi novēroja vienīgi ar tādu vielas daudzumu, kas ievērojami pārsniedza iedarbību cilvēkiem; tas norādīja uz datu maznozīmīgumu attiecībā uz klīnisku lietošanu.

Kancerogenitāte

Flukonazols neuzrādīja kancerogenitātes potenciālu pelēm un žurkām, kurām 24 mēnešus perorāli lietoja 2,5, 5 vai 10 mg/kg lielas dienas devas (aptuveni 2-7 reizes pārsniedzot cilvēkiem ieteikto devu). Žurku tēviņiem, kuriem lietoja 5 un 10 mg/kg lielas dienas devas, bija palielināts aknu šūnu adenomas gadījumu biežums.

Mutagenitāte

Flukonazols, ar vai bez metaboliskās aktivācijas, bija negatīvs mutagenitātes testos Salmonella typhimurium 4 celmiem un peļu limfomas L5178Y sistēmā. Citoģenētikas pētījumi in vivo (peļu kaulu smadzeņu šūnām pēc flukonazola iekšķīgas lietošanas) un in vitro (cilvēka limfocītus pakļaujot flukonazola 1000 µg/ ml iedarbībai) neuzrādīja hromosomu mutācijas.

Reproduktīvā toksicitāte

Flukonazols neietekmēja fertilitāti žurku tēviņiem vai mātītēm, kuriem lietoja 5, 10 vai 20 mg/kg lielas dienas devas perorāli vai 5, 25 vai 75 mg/kg lielas devas parenterāli.

Lietojot 5 vai 10 mg/kg lielas devas, ietekme uz augli netika konstatēta; lietojot 25 un 50 mg/kg, kā arī lielākas devas, biežāk novēroja augļa anatomijas novirzes (palielinātu ribu skaitu, nieru bļodiņu dilatāciju) un novēlotu pārkaulošanos. Lietojot žurkām devas, kuru lielums bija no 80 mg/kg līdz

320 mg/kg, palielinājās embrioletalitāte, un augļa anomālijas ietvēra t.s. viļņotās ribas, aukslēju šķeltni un galvaskausa-sejas osifikācijas anomālijas.

Perorāli lietojot devu 20 mg/kg, bija nedaudz novēlots atnešanās sākums, savukārt dažām mātītēm, kurām lietoja 20 mg/kg vai 40 mg/kg intravenozi, tika novērota distocija un atnešanās paildzināšanās. Atnešanās traucējumi, lietojot šīs devas, atspoguļojās nedaudz palielinātā nedzīvi piedzimušo mazuļu skaitā un samazinātā jaundzimušo dzīvildzē. Šāda ietekme uz atnešanos ir skaidrojama ar attiecīgajām sugām specifisko estrogēnu līmeņa pazemināšanos lielu flukonazola devu ietekmē. Ar flukonazolu ārstētajām sievietēm šādas hormonu izmaiņas nav novērotas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

   7. Palīgvielu saraksts

Fluconazole ELVIM 50 mg cietās kapsulas:

Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze (E460) Preželatinizēta kukurūzas ciete Koloidālais silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks:

Titāna dioksīds (E171) Hinolīna dzeltenais (E104)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Patentzilais V (E131)

Želatīns

Fluconazole ELVIM 150 mg cietās kapsulas:

Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze (E460) Preželatinizēta kukurūzas ciete Koloidālais silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks: Titāna dioksīds (E171)

Hinolīna dzeltenais (E104) Saulrieta dzeltenais (E110) Želatīns

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs PVH/alumīnija blisteris Iepakojuma lielumi:

Fluconazole ELVIM 50 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 un 100 kapsulas.

Fluconazole ELVIM 150 mg: 1, 2 un 4 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SIA ELVIM

Kurzemes pr. 3G

Rīga, LV-1067

Latvija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

50 mg: 09-0494

150 mg: 09-0495

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 21. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 6. novembris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2017