Dasatinib Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dasatinib Teva 50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg dasatiniba (dasatinibum) (monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 65,7 mg laktozes monohidrāta un 1,5 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Balta vai gandrīz balta, ovāla apvalkotā tablete ar slīpām malām un iespiedumu “50” vienā tabletes pusē, tabletes izmēri aptuveni 10,8 x 5,8 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Dasatinib Teva ir indicēts pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:

pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē;

HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju, tai skaitā imatiniba mesilātu, vai tās nepanesamību;

Ph+ akūtu limfoleikozi (ALL) un limfoblastisku HML ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju vai tās nepanesamību.

Dasatinib Teva ir indicēts pediatriskiem pacientiem, lai ārstētu:

pirmreizēji diagnosticētu Ph + HML hroniskā fāzē (Ph + HML-HF) vai Ph + HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju, tai skaitā imatinibu, vai tās nepanesamību.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze leikozes diagnostikā un šo pacientu ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie pacienti

Ieteicamā sākumdeva HML hroniskā fāzē ir 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.

Ieteicamā sākumdeva HML akcelerācijas fāzē, mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē (progresējošā fāzē) vai Ph+ ALL ir 140 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (Ph + HML hroniskā fāzē)

Devas bērniem un pusaudžiem tiek aprēķinātas, pamatojoties uz ķermeņa masu (skatīt 1. tabulu). Dasatinibu lieto iekšķīgi vienu reizi dienā vai nu Dasatinib Teva apvalkoto tablešu veidā, vai pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai veidā. Deva jāpārrēķina ik pēc 3 mēnešiem, pamatojoties uz ķermeņa masas izmaiņām, vai, ja nepieciešams, biežāk. Tablešu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg; šiem pacientiem jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uz pacienta atbildes reakciju un zāļu panesamību. Pieredzes par Dasatinib Teva lietošanu bērniem līdz 1 gada vecumam nav.

Dasatinib Teva apvalkotās tabletes un dasatiniba pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nav bioekvivalenti. Pacienti, kuri var norīt tabletes un kuri vēlas pāriet no dasatiniba pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai uz Dasatinib Teva tabletēm, vai pacienti, kuri nevar norīt tabletes un kuri vēlas pāriet no tabletēm uz iekšķīgi lietojamu suspensiju, tā var rīkoties, ja tiek ievērotas pareizas devas šai zāļu formai.

Dasatinib Teva tablešu sākuma dienas deva pediatriskiem pacientiem ir parādīta 1. tabulā.

1. tabula. Dasatinib Teva tablešu devas pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē

Ķermeņa masa (kg)^a

Dienas deva (mg)

No 10 līdz mazāk nekā 20 kg

40 mg

No 20 līdz mazāk nekā 30 kg

60 mg

No 30 līdz mazāk nekā 45 kg

70 mg

vismaz 45 kg

100 mg

^a Tabletes nav ieteicams lietot pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg; šiem pacientiem jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Terapijas ilgums

Klīniskajos pētījumos ārstēšanu ar dasatinibu pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem turpināja līdz slimības progresēšanai vai kamēr pacientam radās terapijas nepanesamība. Terapijas pārtraukšanas ietekme uz slimības ilgtermiņa iznākumu pēc tam, kad panākta citoģenētiska vai molekulāra atbildes reakcija [tai skaitā pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (complete cytogenetic response, cCCyR), nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (major molecular response, MMR) un MR4.5], nav pētīta.

Ieteicamās devas iegūšanai Dasatinib Teva pieejams kā 50 mg apvalkotās tabletes un dasatiniba pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uz pacienta atbildes reakciju un zāļu panesamību.

Devas palielināšana

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem pacientiem ar HML un Ph+ ALL devas palielināšana līdz 140 mg vienu reizi dienā (HML hroniskajā fāzē) vai 180 mg vienu reizi dienā (HML vai Ph+ ALL progresējošā fāzē) tika atļauta pacientiem, kuriem nepanāca hematoloģisku vai citoģenētisku atbildes reakciju, lietojot ieteicamo sākumdevu.

Pediatriskiem pacientiem, kuri nesasniedz hematoloģisko, citoģenētisko un molekulāro atbildes reakciju ieteiktajos laika punktos, ieteicama devu palielināšana atbilstoši pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, kā attēlots 2. tabulā.

2. tabula. Devas palielināšana pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML-hroniskā fāzē

Deva (maksimālā deva dienā)

Sākumdeva

Devas palielināšana

Tabletes

40 mg

50 mg

60 mg

70 mg

70 mg

90 mg

100 mg

120 mg

Devu pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Mielosupresija

Klīniskajos pētījumos mielosupresiju kontrolēja uz laiku pārtraucot devas lietošanu, samazinot devu vai pilnīgi pārtraucot pētījuma terapiju. Atbilstoši tika lietotas trombocītu transfūzijas un eritrocītu transfūzijas. Pacientiem ar rezistentu mielosupresiju lietoja asinsrades augšanas faktoru.

Vadlīnijas par devas pielāgošanu apkopotas 3. un 4. tabulā.

3. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā pieaugušajiem

Pieaugušie ar HML

hroniskā fāzē (sākumdeva

100 mg vienu reizi dienā)

ANS < 0,5 x 10⁹/l

un/vai

trombocīti < 50 x 10⁹/l

1. Pārtrauc terapiju, līdz ANS ≥ 1,0 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 50 x 10⁹/l.

2. Atsāk terapiju, lietojot sākotnējo sākumdevu.

3. Ja trombocīti < 25 x 10⁹/l un/vai atkārtoti ANS < 0,5 x 10⁹/l > 7 dienas, atkārto 1. darbību, un otras epizodes gadījumā atsāk terapiju, samazinot devu līdz 80 mg vienu reizi dienā. Trešās epizodes gadījumā devu samazina līdz 50 mg vienu reizi dienā (pacientiem ar pirmreizēju diagnozi) vai pārtrauc ārstēšanu (pacientiem ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju, tai skaitā imatinibu, vai tās nepanesamību).

Pieaugušajiem ar HML

akcelerācijas un blastu fāzē un Ph+ ALL (sākumdeva 140 mg vienu reizi dienā)

ANS < 0,5 x 10⁹/l

un/vai trombocīti < 10 x 10⁹/l

1. Pārbauda, vai citopēnija ir saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, pārtrauc terapiju, līdz ANS ≥ 1,0 x 10⁹/l un trombocīti ≥ 20 x 10⁹/l, un atsāk terapiju, lietojot sākotnējo sākumdevu.

3. Atkārtotas citopēnijas gadījumā atkārto 1. darbību un atsāk terapiju, samazinot devu līdz 100 mg vienu reizi dienā (otrā epizode) vai 80 mg vienu reizi dienā (trešā epizode).

4. Ja citopēnija ir saistīta ar leikozi, jāapsver devas palielināšana līdz 180 mg vienu reizi dienā.

ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

4. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē

1. Ja citopēnija saglabājas

ilgāk par 3 nedēļām, pārbauda, vai citopēnija ir saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, pārtrauc terapiju līdz ANS* ≥1,0 × 10⁹/l un trombocīti ≥75 × 10⁹/l, un atsāk terapiju lietojot sākotnējo sākumdevu vai samazinātu devu.

3. Ja citopēnija atkārtojas,

atkārto kaulu smadzeņu

aspirāciju/biopsiju un atsāk ārstēšanu, lietojotsamazinātu devu

Deva (maksimālā deva dienā)

Sākotnējā

sākumdeva

Viena līmeņa

devas

samazināšana

Divu līmeņu devas

samazināšana

Tabletes

40 mg

20 mg

*

60 mg

40 mg

20 mg

70 mg

60 mg

50 mg

100 mg

80 mg

70 mg

ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

*mazākas devas tablete nav pieejama.

Pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē, ja ≥ 3. pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija atkārtojas pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas laikā, Dasatinib Teva lietošana jāpārtrauc un pēc tam to var atsākt, lietojot samazinātu devu. Vidējas pakāpes citopēnijas un slimības atbildes reakcijas gadījumā, ja nepieciešams, deva jāsamazina īslaicīgi.

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības

Ja, lietojot dasatinibu, attīstās vidēji smaga 2. pakāpes nehematoloģiska nevēlama blakusparādība, ārstēšana jāpārtrauc, līdz nevēlamā blakusparādība izzūd vai normalizējas līdz sākotnējam stāvoklim. Pirmās epizodes gadījumā zāļu lietošana jāatsāk ar to pašu devu, bet ja blakusparādība rodas atkārtoti, deva jāsamazina. Ja, lietojot dasatinibu, attīstās smaga 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiska nevēlamā blakusparādība, terapiju pārtrauc, līdz blakusparādība ir izzudusi. Pēc tam terapiju var attiecīgi atsākt, samazinot devu atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri saņem 100 mg vienu reizi dienā, ieteicama devas samazināšana līdz 80 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāka devas samazināšana no 80 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL, kuri saņem 140 mg vienu reizi dienā, ieteicama devas samazināšana līdz 100 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāka devas samazināšana no 100 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā. Pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar nehematoloģiskām nevēlamām blakusparādībām attiecībā uz hematoloģiskām blakusparādībām jāievēro iepriekš norādītie ieteikumi par devas samazināšanu.

Izsvīdums pleirā

Ja diagnosticēts izsvīdums pleirā, dasatiniba lietošana jāpārtrauc, līdz pacients tiek izmeklēts, simptomi izzūd vai stāvoklis normalizējas līdz sākotnējam stāvoklim. Ja aptuveni vienas nedēļas laikā izsvīdums nemazinās, jāapsver diurētisko līdzekļu vai kortikosteroīdu kursa lietošana, vai abu līdzekļu kombinācijas lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās epizodes izzušanas jāapsver dasatiniba terapijas atsākšana, lietojot to pašu devu. Pēc nākamās epizodes izzušanas dasatiniba terapija jāatsāk, samazinot devu par vienu līmeni. Pēc smagas epizodes (3. vai 4. pakāpe) izzušanas ārstēšanu var atsākt, lietojot samazinātu devu atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Dasatiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam ar PH+ ALL, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Klīniski nozīmīgas ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības šiem pacientiem nav novērotas.

Īpaši ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Dasatinib Teva jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Dasatiniba klīniskie pētījumi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību nav veikti (no pētījuma pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē izslēdza pacietus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, un pētījumos pacientiem ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret iepriekšēju terapiju ar imatinibu vai tā nepanesamību neiekļāva pacientus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu). Tā kā dasatiniba un tā metabolītu renālais klīrenss ir < 4%, nav sagaidāms, ka pacientiem ar nieru mazspēju varētu samazināties kopējais klīrenss.

Lietošanas veids

Dasatinib Teva jālieto iekšķīgi.

Lai saglabātu devu konsekvenci un samazinātu saskares ar ādu risku, apvalkotās tabletes nedrīkst sasmalcināt, dalīt vai košļāt, tās jānorij veselas. Apvalkotās tabletes nedrīkst sasmalcināt, jo pacientiem, kuri lieto sasmalcinātu tableti, zāļu iedarbība ir zemāka nekā tiem, kas norij veselu tableti. Dasatinibu var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm, un tas jālieto konsekventi vai nu no rīta, vai vakarā. Pacientiem, kuri nevar norīt tabletes, pieejams pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Dasatinibu nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

Dasatinibs ir citohroma P450 (CYP) 3A4 substrāts un inhibitors. Tādēļ ir iespējama mijiedarbība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A4 vai kuras modulē CYP3A4 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles vai vielas, kas spēcīgi inhibē CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula), var pastiprināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi ordinēt spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls vai augu izcelsmes līdzekļi, kas satur Hypericum perforatum jeb asinszāli), var būtiski samazināties dasatiniba iedarbība, iespējami paaugstinot terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, vienlaicīgai lietošanai jāizvēlas citas zāles ar mazāku CYP3A4 indukcijas potenciālu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Tādēļ nepieciešama piesardzība, ja dasatinibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls, piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un histamīna-2 (H₂) antagonistus (piemēram, famotidīnu), protonu sūkņa inhibitorus (piemēram, omeprazolu) vai alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu, var samazināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ H₂ antagonisti un protonu sūkņa inhibitori nav ieteicami, un alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu saturoši līdzekļi jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc dasatiniba lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pamatojoties uz vienas devas farmakokinētikas pētījuma rezultātiem, pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šī klīniskā pētījuma ierobežojumu dēļ jāievēro piesardzība, ja lieto dasatinibu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Svarīgas nevēlamas blakusparādības

Mielosupresija

Ārstēšana ar dasatinibu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrāk un biežāk rodas pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē. Pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL pilna asinsaina jānosaka katru nedēļu pirmajos divos mēnešos un pēc tam reizi mēnesi vai atkarībā no klīniskā stāvokļa. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē pilna asinsaina jānosaka vienu reizi 2 nedēļās 12 nedēļas, pēc tam ik pēc 3 mēnešiem vai atbilstoši klīniskām indikācijām. Mielosupresija parasti ir atgriezeniska un kontrolējama, uz laiku atceļot vai samazinot dasatiniba devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

No pacientiem ar HML hroniskā fāzē (n=548) 5 pacientiem (1%), kuri lietoja dasatinibu, radās 3. vai 4. pakāpes asiņošana. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri saņēma dasatiniba ieteicamo devu (n=304), 1% pacientiem radās stipra asiņošana centrālajā nervu sistēmā (CNS). Vienā gadījumā iznākums bija letāls, un tas bija saistīts ar 4. pakāpes trombocitopēniju atbilstoši Vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC – Common Toxicity Criteria). 3. vai 4. pakāpes asiņošana kuņģa-zarnu traktā radās 6% pacientu ar HML progresējošā fāzē, un parasti tās dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana un jāpārlej asinis. Cita veida 3. vai 4. pakāpes asiņošana bija 2% pacientu ar HML progresējošā fāzē. Lielākā daļa ar asiņošanu saistīto blakusparādību šiem pacientiem parasti bija saistīta ar 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt in vitro un in vivo trombocītu testi liecina, ka ārstēšana ar dasatinibu atgriezeniski ietekmē trombocītu aktivāciju.

Ja pacientiem ir jālieto zāles, kas inhibē trombocītu funkcijas, vai antikoagulanti, ir jāievēro piesardzība.

Šķidruma aizture

Dasatiniba lietošana ir saistīta ar šķidruma aizturi. III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi tika ziņots 13 pacientiem (5%) dasatiniba grupā un 2 pacientiem (1%) imatiniba grupā pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). No visiem ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem, kuriem bija HML hroniskā fāzē (n=548), smaga šķidruma aizture radās 32 pacientiem (6%) pēc dasatiniba lietošanas ieteicamā devā. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri dasatinibu saņēma ieteicamā devā (n=304), par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi tika ziņots 8% pacientu, tai skaitā par 3. vai 4. pakāpes izsvīdumu pleirā vai perikardā ziņoja attiecīgi 7% un 1% pacientu. Šajā pacientu grupā par 3. vai 4. pakāpes plaušu tūsku un plaušu hipertensiju ziņoja 1% pacientu.

Pacientiem, kuriem attīstās simptomi, kas liecina par izsvīdumu pleirā, piemēram, aizdusa vai sauss klepus, jāveic krūškurvja rentgenizmeklēšana. 3. vai 4. pakāpes izsvīduma pleirā gadījumā var būt nepieciešama torakocentēze un oksigenoterapija. Šķidruma aiztures blakusparādības parasti varēja kontrolēt ar balstterapiju, kas ietvēra diurētiskos līdzekļus un steroīdo līdzekļu īsu kursu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Izsvīduma pleirā, aizdusas, klepus, perikardiāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas rašanās iespēja pacientiem no 65 gadu vecuma ir lielāka nekā gados jaunākiem pacientiem, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro.

Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH)

Saistībā ar dasatiniba terapiju ir ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses kateterizācijā) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas.

Pirms dasatiniba terapijas uzsākšanas jāizvērtē, vai pacientiem nav kardiopulmonālas slimības pazīmes vai simptomi. Sākot ārstēšanu, visiem pacientiem ar sirds slimības simptomiem jāveic ehokardiogrāfija, un šis izmeklējums jāapsver pacientiem ar sirds vai plaušu slimības riska faktoriem. Pacienti, kuriem pēc terapijas uzsākšanas parādās aizdusa un nogurums, jāizmeklē attiecībā uz biežāk sastopamiem cēloņiem, tai skaitā izsvīdumu pleirā, plaušu tūsku, anēmiju vai plaušu infiltrāciju. Atbilstoši ieteikumiem par nehematoloģisku nevēlamu blakusparādību ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) šīs izmeklēšanas laikā dasatiniba deva jāsamazina vai terapija jāpārtrauc. Ja cēlonis netiek atklāts vai pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas stāvoklis neuzlabojas, jāapsver PAH diagnoze. Diagnostikā jāievēro standarta prakses vadlīnijas. Ja PAH diagnoze tiek apstiprināta, dasatiniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc. Novērošanai jābūt atbilstošai standarta prakses vadlīnijām. Pacientiem ar PAH, kuri lietojuši dasatinibu, pēc dasatiniba terapijas pātraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.

QT intervāla pagarināšanās

In vitro dati liecina, ka dasatinibam piemīt spēja pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu) (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā 258 pacientus ārstēja ar dasatinibu un 258 pacientus ārstēja ar imatinibu, pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par QTc intervāla pagarināšanos kā par nevēlamu blakusparādību ziņoja vienam pacientam katrā grupā (< 1%). QTcF izmaiņas mediāna salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija 3,0 ms dasatiniba terapijas grupā un 8,2 ms imatiniba grupā. Vienam pacientam (< 1%) katrā grupā bija QTcF > 500 ms. II fāzes klīniskajos pētījumos 865 ar dasatinibu ārstētiem leikozes pacientiem QTc intervāla vidējās izmaiņas atbilstoši Fridericia metodei (QTcF), salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija 4‑6 ms; 95% ticamības intervāla augšējā robeža visām vidējām izmaiņām, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija < 7 ms (skatīt 4.8. apakšpunktu).

No 2182 pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesamību, kuri saņēma dasatinibu klīniskajos pētījumos, par QTc intervāla pagarināšanos kā nevēlamu blakusparādību ziņoja 15 (1%) pacientiem. Divdesmit vienam no šiem pacientiem (1%) QTcF bija > 500 ms.

Dasatinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var rasties QTc intervāla pagarināšanās. Tie ir pacienti ar hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju, iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, pacienti, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, un pacienti, kuri saņem terapiju ar antraciklīna lielu kumulatīvo devu. Pirms dasatiniba lietošanas jākoriģē hipokaliēmija vai hipomagnēmija.

Nevēlamas kardiālas blakusparādības

Dasatinibs tika pētīts randomizētā klīniskajā pētījumā 519 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā tika iekļauti pacienti ar sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par šādām nevēlamām kardiālām blakusparādībām: sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija, izsvīdums perikardā, aritmija, sirdsklauves, QT intervāla pagarināšanās un miokarda infarkts (tai skaitā letāls). Kardiālās nevēlamās blakusparādības biežāk bija pacientiem ar sirds slimības riska faktoriem vai sirds slimību anamnēzē. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem (piem., hipertensija, hiperlipidēmija, diabēts) vai sirds slimību anamnēzē (piem., iepriekšēja perkutāna koronārā intervence, dokumentēta koronāro artēriju slimība) rūpīgi jākontrolē, vai nerodas sirds disfunkcijai raksturīgas klīniskās pazīmes vai simptomi, piemēram, sāpes krūtīs, elpas trūkums un diaforēze.

Ja rodas šīs klīniskās pazīmes vai simptomi, ārstiem ieteicams pārtraukt dasatiniba lietošanu un apsvērt alternatīvas HML specifiskas terapijas nepieciešamību. Pēc simptomu izzušanas un pirms dasatiniba terapijas atsākšanas jāveic funkcionāla izmeklēšana. Vieglu/vidēji smagu (≤ 2. pakāpe) nevēlamo blakusparādību gadījumā dasatiniba lietošanu drīkst atsākt sākumdevā, bet smagu (≥ 3. pakāpe) nevēlamo blakusparādību gadījumā dasatiniba lietošanu jāatsāk, devu samazinot par vienu devas pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turpinot ārstēšanu, pacienti periodiski jākontrolē.

Pacienti ar nekontrolētu vai nozīmīgu kardiovaskulāru slimību netika iekļauti klīniskajos pētījumos.

B hepatīta reaktivācija

Pēc BCR‑ABL tirozīnkināzes inhibitoru lietošanas hroniskiem B hepatīta vīrusa nēsātājiem novēroja B hepatīta reaktivāciju. Dažos gadījumos radās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija nepieciešama aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls.

Pirms dasatiniba terapijas uzsākšanas pacientiem jāveic HBV infekcijas tests. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tai skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigām BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ietekme uz augšanu un attīstību pediatriskiem pacientiem

Dasatinib Teva pediatriskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret imatinibu/tā nepanesamību un terapiju nesaņēmušiem pediatriskiem pacientiem pēc vismaz divu gadu ilgas ārstēšanas par blakusparādībām, kas saistītas ar kaulu augšanu un attīstību, ziņots 6 (4,6%) pacientiem, no kuriem vienam tās bija smagas (3. pakāpes augšanas aizture). Šie 6 gadījumi ietvēra arī aizkavētu epifīzes slēgšanos, osteopēniju, augšanas aizturi un ginekomastiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šos rezultātus grūti interpretēt tādu hronisku slimību kā HML kontekstā, un ir nepieciešama ilgtermiņa novērošana.

Laktoze

Šīs zāles satur 131,3 mg laktozes monohidrāta 100 mg dienas devā un 183,8 mg laktozes monohidrāta 140 mg dienas devā (divās 70 mg tabletēs). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt dasatiniba koncentrāciju plazmā

In vitro pētījumi liecina, ka dasatinibs ir CYP3A4 substrāts. Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar zālēm vai vielām, kas spēcīgi inhibē CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula) var pastiprināt dasatiniba iedarbību. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, nav ieteicams sistēmiski lietot spēcīgu CYP3A4 inhibitoru.

Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem ir aptuveni 96%. Pētījumi, lai izvērtētu dasatiniba mijiedarbību ar citām ar proteīniem piesaistītām zālēm, nav veikti. Aizstāšanas potenciāls un tā klīniskā nozīme nav zināma.

Aktīvās vielas, kas var pazemināt dasatiniba koncentrāciju plazmā

Lietojot dasatinibu 8 dienas vakaros pēc 600 mg rifampicīna devas, kas ir stiprs CYP3A4 induktors, dasatiniba zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 82%. Citas zāles, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai Hypericum perforatum jeb asinszāli saturoši augu izcelsmes līdzekļi), arī var pastiprināt dasatiniba metabolismu un pazemināt tā koncentrāciju plazmā. Tāpēc spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana vienlaicīgi ar dasatinibu nav ieteicama. Pacientiem, kuriem ir indicēts rifampicīns vai citi CYP3A4 induktori, jālieto alternatīvas zāles ar mazāku enzīmu indukcijas potenciālu.

Histamīna-2 receptoru antagonisti un protonu sūkņa inhibitori

Ilgstoša kuņģa skābes sekrēcijas nomākšana ar H₂ receptora antagonistiem vai protonu sūkņa inhibitoriem (piemēram, famotidīnu un omeprazolu) var samazināt dasatiniba iedarbību. Vienreizējas devas pētījumā veseliem indivīdiem famotidīna lietošana 10 stundas pirms vienreizējas dasatiniba devas samazināja dasatiniba iedarbību par 61%. Pētījumā 14 veseliem indivīdiem vienas 100 mg dasatiniba devas lietošana 22 stundas pēc 40 mg omeprazola devas lietošanas 4 dienas samazināja dasatiniba AUC līdzsvara stāvoklī par 43% un C_max par 42%. Pacientiem, kuri saņem terapiju ar dasatinibu, H₂ receptora antagonistu vai protonu sūkņa inhibitoru vietā vēlams lietot antacīdos līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antacīdie līdzekļi

Neklīniskie dati liecina, ka dasatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Veseliem indivīdiem alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu saturošu antacīdu vienlaicīga lietošana ar dasatinibu samazināja vienreizējas dasatiniba devas AUC par 55% un tā C_max par 58%. Tomēr, ja antacīdus lietoja 2 stundas pirms vienreizējas dasatiniba devas, būtiskas dasatiniba koncentrācijas vai iedarbības izmaiņas nenovēroja. Tādēļ antacīdos līdzekļus var lietot vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc dasatiniba (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt dasatinibs

Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātu var palielināt CYP3A4 substrāta iedarbību. Pētījumā veseliem indivīdiem vienreizēja 100 mg dasatiniba deva palielināja simvastatīna, zināma CYP3A4 substrāta, AUC un C_max attiecīgi par 20% un 37%. Nevar izslēgt, ka pēc dasatiniba atkārtotām devām iedarbība ir izteiktāka. Tādēļ, lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības intervālu (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzu grauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]), ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro dati liecina, ka iespējams mijiedarbības risks ar CYP2C8 substrātiem, piemēram, glitazoniem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, dasatiniba lietošana grūtniecības laikā, iespējams izraisa iedzimtus defektus, tai skaitā nervu caurulītes defektus, un tam ir kaitīga farmakoloģiska ietekme uz augli. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Dasatinib Teva grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu. Ja Dasatinib Teva lieto grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par dasatiniba izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā nav pietiekama. Fizikāli ķīmiskie un pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati liecina par dasatiniba izdalīšanos mātes pienā, un tāpēc nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam.

Ārstēšanas ar Dasatinib Teva laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem dasatiniba lietošana žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem jāinformē attiecīgā vecuma vīrieši par Dasatinib Teva iespējamo ietekmi uz fertilitāti, un šajā konsultācijā var iekļaut spermas uzglabāšanas iespēju izskatīšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dasatinibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas ar dasatinibu laikā iespējamas tādas nevēlamas blakusparādības kā reibonis vai neskaidra redze. Tāpēc, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tālāk aprakstītie dati atspoguļo dasatiniba iedarbību visās klīniskajos pētījumos pārbaudītajās devās (N=2900), tai skaitā 324 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, 2388 pieaugušiem pacientiem ar HML progresējošā vai hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību, vai Ph+ ALL un 188 pediatriskiem pacientiem.

2712 pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā vai progresējošā fāzē vai Ph+ ALL ārstēšanas ilguma mediāna bija 19,2 mēneši (robežās no 0 līdz 93,2 mēnešiem). Randomizētā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē ārstēšanas ilguma mediāna bija aptuveni 60 mēneši. 618 pacientiem ar HML hroniskā fāzē terapijas ilguma mediāna bija 20 mēneši (robežās no 0 līdz 92,9 mēnešiem). 1 094 pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL terapijas ilguma mediāna bija 6,2 mēneši (robežās no 0,1 līdz 99,6 mēnešiem). 188 pacientiem pediatriskos pētījumos, terapijas ilguma mediāna bija 26,3 mēneši (robežās no 0 līdz 99,6 mēnešiem). 130 ar dasatinibu ārstēto pediatrisko pacientu apakšgrupā ar HML hroniskā fāzē terapijas ilguma mediāna bija 42,3 mēneši (robežās no 0,1 līdz 99,6 mēnešiem).

Lielākai daļai ar dasatinibu ārstēto pacientu kādu laiku bija nevēlamas blakusparādības. Kopējā ar dasatinibu ārstēto 2712 pieaugušo pacientu populācijā 520 pacientiem (19%) bija nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana.

Kopējais dasatiniba drošuma profils pediatriskajā populācijā bija līdzīgs kā pieaugušo populācijā neatkarīgi no zāļu formas, izņemot to, ka pediatriskā populācijā netika ziņots par izsvīdumu perikardā, izsvīdumu pleirā, plaušu tūsku vai plaušu hipertensiju. No 130 ar dasatinibu ārstēto pediatrisko pacientu ar HML hroniskā fāzē 2 (1,5%) bija nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Dasatiniba klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par šādām nevēlamām blakusparādībām, izņemot novirzes laboratoriskos izmeklējumos (5. tabula). Šīs blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums tiek definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas perioda datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma samazinājuma secībā.

5. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

infekcija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu, sēnīšu, neprecizēta)

Bieži

pneimonija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu un sēnīšu), augšējo elpceļu infekcija/iekaisums, herpes vīrusu infekcija (tai skaitā citomegalovīrusa – CMV), enterokolīts, sepse (tai skaitā retāki gadījumi ar letālu iznākumu)

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

mielosupresija (tai skaitā anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija)

Bieži

febrila neitropēnija

Retāk

limfadenopātija, limfopēnija

Reti

izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība (tai skaitā erythema nodosum)

Reti

anafilaktiskais šoks

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

hipotireoze

Reti

hipertireoze, tireoidīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

ēstgribas traucējumi^a, hiperurikēmija

Retāk

audzēja sabrukšanas sindroms, dehidratācija, hipoalbuminēmija, hiperholesterinēmija

Reti

cukura diabēts

Psihiskie traucējumi

Bieži

depresija, bezmiegs

Retāk

trauksme, apjukuma stāvoklis, garastāvokļa svārstības, pazemināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, disgeizija, miegainība

Retāk

asiņošana CNS^*b, sinkope, trīce, amnēzija, ķermeņa līdzsvara traucējumi

Reti

cerebrovaskulāri traucējumi, pārejoša išēmijas lēkme, krampji, redzes nerva neirīts, VII nerva paralīze, demence, ataksija

Acu bojājumi

Bieži

redzes traucējumi (tai skaitā vizuālie traucējumi, neskaidra redze, samazināts redzes asums), sausā acs

Retāk

redzes traucējumi, konjunktivīts, fotofobija, pastiprināta asarošana

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

troksnis ausīs

Retāk

dzirdes zudums, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

sastrēguma sirds mazspēja/sirds disfunkcija^*c, izsvīdums perikardā*, aritmija (tai skaitā tahikardija), sirdsklauves

Retāk

miokarda infarkts (tai skaitā ar letālu iznākumu)*, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā*, perikardīts, ventrikulāra aritmija (tai skaitā ventrikulāra tahikardija), stenokardija, kardiomegālija, patoloģisks T zobs elektrokardiogrammā, paaugstināts troponīna līmenis

Reti

cor pulmonale, miokardīts, akūts koronārs sindroms, sirds apstāšanās, PR intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā, koronāro artēriju slimība, pleiroperikardīts

Nav zināmi

priekškambaru fibrilācija/priekškambaru plandīšanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

asiņošana*^d

Bieži

hipertensija, pietvīkums

Retāk

hipotensija, tromboflebīts, tromboze

Reti

dziļo vēnu tromboze, embolija, livedo reticularis

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

izsvīdums pleirā*, elpas trūkums

Bieži

plaušu tūska*, pulmonāla hipertensija*, plaušu infiltrācija, pneimonīts, klepus

Retāk

pulmonāla arteriāla hipertensija, bronhu spazmas, astma

Reti

plaušu embolija, akūts respiratorā distresa sindroms

Nav zināmi

intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā

Bieži

kuņģa-zarnu trakta asiņošana*, kolīts (tai skaitā neitropēnisks kolīts), gastrīts, gļotādas iekaisums (tai skaitā mukozīts/stomatīts), dispepsija, vēdera apjoma palielināšanās, aizcietējums, mutes dobuma mīksto audu slimības

Retāk

pankreatīts (tai skaitā akūts pankreatīts), čūla kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā, ezofagīts, ascīts*, anāla fisūra, disfāgija, gastroezofageālā atviļņa slimība

Reti

gastroenteropātija ar proteīnu zudumu, ileuss, anālās atveres fistula

Nav zināmi

letāla asiņošana no kuņģa-zarnu trakta*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

hepatīts, holecistīts, holestāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi^e

Bieži

alopēcija, dermatīts (tai skaitā ekzēma), nieze, akne, sausa āda, nātrene, hiperhidroze

Retāk

neitrofīla dermatoze, fotosensitivitāte, pigmentācijas traucējumi, panikulīts, ādas čūla, bullozi stāvokļi, nagu bojājumi, palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms, matu bojājumi

Reti

leikocitoklastisks vaskulīts, ādas fibroze

Nav zināmi

Stīvensa-Džonsona sindroms^f

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

skeleta-muskuļu sāpes

Bieži

artralģija, mialģija, muskuļu vājums, kaulu un muskuļu stīvums, muskuļu spazmas

Retāk

rabdomiolīze, osteonekroze, muskuļu iekaisums, tendinīts, artrīts

Reti

aizkavēta epifīzes slēgšanās,^g augšanas aizture^g

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nieru darbības traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja), bieža urinācija, proteīnūrija

Nav zināmi

nefrotiskais sindroms

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reti

aborts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

ginekomastija, menstruālā cikla traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

perifēra tūska^h, nogurums, paaugstināta temperatūra, sejas tūskaⁱ

Bieži

astēnija, sāpes, sāpes krūtīs, ģeneralizēta tūska*^j, drebuļi

Retāk

savārgums, cita virspusēja tūska^k

Reti

gaitas traucējumi

Izmeklējumi

Bieži

ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās

Retāk

paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

sasitums

^a Ietver samazinātu ēstgribu, pāragru sāta sajūtas rašanos un pastiprinātu ēstgribu.

^b Ietver asiņošanu centrālajā nervu sistēmā, hematomu galvas smadzenēs, asiņošanu galvas smadzenēs, ekstradurālu hematomu, intrakraniālu asiņošanu, hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asiņošanu, subdurālu hematomu un subdurālu asiņošanu.

^c Ietver nātrijurētiskā peptīda līmeņa paaugstināšanos galvas smadzenēs, sirds kambaru disfunkciju, kreisā kambara disfunkciju, labā kambara disfunkciju, sirds mazspēju, akūtu sirds mazspēju, hronisku sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisku disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un kambaru mazspēju, kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju un kambaru hipokinēziju.

^d Neietver kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un asiņošanu CNS; par šīm nevēlamām blakusparādībām ziņots attiecīgi kuņģa-zarnu trakta traucējumu grupā un nervu sistēmas traucējumu grupā.

^e Ietver zāļu izraisītus izsitumus, eritēmu, erythema multiforme, eritrozi, eksfoliatīvus izsitumus, ģeneralizētu eritēmu, izsitumus uz dzimumorgāniem, karstuma izraisītus izsitumus, milia cistas, miliāriju, pustulozu psoriāzi, izsitumus, eritematozus izsitumus, folikulārus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulozus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ādas lobīšanos, ādas kairinājumu, toksiskus ādas izsitumus, vezikulozu nātreni un vaskulītiskus izsitumus.

^f Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem. Nav noteikts, vai šīs ar ādu un gļotādu saistītās blakusparādības ir tieši saistītas ar dasatiniba lietošanu vai ar vienlaicīgi lietotām zālēm.

^g Pediatriskajos pētījumos biežums ziņots kā “bieži”.

^h Kāju tūska, lokāla tūska un perifēra tūska.

ⁱ Konjunktīvas tūska, acu tūska, acu uztūkums, plakstiņu tūska, sejas tūska, lūpu tūska, makulas tūska, mutes tūska, orbitāla tūska, periorbitāla tūska un sejas uztūkums.

^j Šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, kuņģa-zarnu trakta tūska, ģeneralizēta tūska, perifērā tūska, tūska, sirds slimības izraisīta tūska, perinefroza infiltrācija, tūska pēc procedūrām un iekšējo orgānu tūska.

^k Dzimumorgānu pietūkums, tūska incīzijas vietā, dzimumorgānu tūska, dzimumlocekļa tūska, dzimumlocekļa pietūkums, sēklinieku maisiņa tūska, ādas uztūkums, sēklinieku maisiņa pietūkums un vulvas un maksts pietūkums.

* Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Mielosupresija

Ārstēšana ar dasatinibu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrīnāk un biežāk radās pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana

Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par zāļu izraisītām ar asiņošanu saistītām blakusparādībām – no petehijām un deguna asiņošanas līdz 3. vai 4. pakāpes kuņģa-zarnu trakta asiņošanai un asiņošanai CNS (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Dažādas nevēlamas blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un izsvīdumu perikardā, kopā ar virspusēju tūsku vai bez tās, var kopīgi raksturot ar vienu terminu – “šķidruma aizture”. Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas ar dasatiniba lietošanu saistītas šķidruma aiztures blakusparādības bija izsvīdums pleirā (28%), virspusēja tūska (14%), pulmonāla hipertensija (5%), ģeneralizēta tūska (4%) un izsvīdums perikardā (4%). Par sastrēguma sirds mazspēju/sirds disfunkciju un plaušu tūsku tika ziņots < 2% pacientu. Ar dasatiniba lietošanu saistītā izsvīduma pleirā (visas smaguma pakāpes) kumulatīvais rādītājs laika gaitā bija 10% pēc 12 mēnešiem, 14% pēc 24 mēnešiem, 19% pēc 36 mēnešiem, 24% pēc 48 mēnešiem un 28% pēc 60 mēnešiem. Kopumā 46 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem bija izsvīduma pleirā recidīvs. Septiņpadsmit pacientiem bija 2 atsevišķas blakusparādības, 6 pacientiem bija 3 atsevišķas blakusparādības, 18 pacientiem bija 4 – 8 atsevišķas blakusparādības, un 5 pacientiem bija vairāk nekā 8 atsevišķas izsvīduma pleirā epizodes.

Laika mediāna, līdz pirmajai ar dasatiniba lietošanu saistītajai 1. vai 2. pakāpes izsvīduma pleirā epizodei bija 114 nedēļas (intervāls 4 – 299 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīts smags (3. vai 4. pakāpes) izsvīdums pleirā bija mazāk nekā 10% pacientu. Laika mediāna līdz pirmajai ar dasatiniba lietošanu saistītajai ≥ 3. pakāpes izsvīduma pleirā epizodei bija 175 nedēļas (intervāls 114 – 274 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistītu visu smaguma pakāpju izsvīduma pleirā ilguma mediāna bija 283 dienas (~ 40 nedēļas).

Izsvīdums pleirā parasti bija pārejošs, un to bija iespējams novērst, pārtraucot ārstēšanu ar dasatinibu un lietojot diurētiskos līdzekļus vai izmantojot citus piemērotus atbalstošas aprūpes pasākumus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). No 73 pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas ar dasatinibu radās ar zāļu lietošanu saistīts izsvīdums pleirā, 45 pacientiem (62%) tika pārtraukta zāļu lietošana, un 30 pacientiem (41%) tika samazināta tā deva. Turklāt 34 pacienti (47%) saņēma diurētiskos līdzekļus, 23 pacienti (32%) saņēma kortikosteroīdus, un 20 pacienti (27%) saņēma gan kortikosteroīdus, gan diurētiskos līdzekļus. Deviņiem pacientiem (12%) tika veikta terapeitiska torakocentēze.

Sešiem procentiem ar dasatinibu ārstēto pacientu zāļu lietošanas izraisīta izsvīduma pleirā dēļ tā lietošana tika pārtraukta. Izsvīdumam pleirā nebija nevēlamas ietekmes uz atbildes reakcijas rašanos. Dasatiniba terapijas grupā no pacientiem, kuriem bija izsvīdums pleirā, 96% sasniedza cCCyR, 82% sasniedza MMR, un 50% sasniedza MR4.5, neskatoties uz dasatiniba lietošanas pārtraukšanu uz laiku vai devas pielāgošanu.

Sīkāku informāciju par pacientiem ar HML hroniskā vai progresējošā fāzē vai Ph+ ALL, skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH)

Saistībā ar dasatiniba terapiju ir ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses kateterizācijā). Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas. Pacienti, kuriem dasatiniba terapijas laikā ziņots par PAH, bieži vienlaicīgi lietoja citas zāles vai arī viņiem papildus ļaundabīgajai pamatslimībai bija vēl citas slimības. Pacientiem ar PAH pēc dasatiniba lietošanas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.

QT intervāla pagarināšanās

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas vienam pacientam (< 1%) dasatiniba grupā novēroja QTcF > 500 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par jauniem QTcF > 500 ms gadījumiem vairs netika ziņots nevienam pacientam.

Piecos II fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesamību 865 pacientiem, kuri lietoja 70 mg dasatiniba divas reizes dienā, tika pierakstīta un centralizēti analizēta EKG – atkārtoti pirms pētījuma sākuma un iepriekš noteiktos laika punktos ārstēšanas laikā. QT intervāls tika koriģēts atbilstoši sirdsdarbības frekvencei pēc Fridericia metodes.

Astotajā dienā visos laika punktos pēc devas ievadīšanas QTcF intervāla vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli bija 4-6 ms ar attiecīgo 95% ticamības intervāla augšējo robežu < 7 ms. Piecpadsmit pacientiem (1%) no 2182 pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesamību, kuri klīniskajos pētījumos lietoja dasatinibu, par QTc intervāla pagarināšanos kā nevēlamu blakusparādību ziņoja 15 (1%) pacientiem. Divdesmit vienam pacientam (1%) QTcF bija > 500 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiālas nevēlamas blakusparādības

Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori vai sirds slimība anamnēzē, rūpīgi jākontrolē, vai nerodas sirds disfunkcijai raksturīgas pazīmes vai simptomi, un šie pacienti atbilstoši jāizmeklē un jāārstē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos radās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija nepieciešama aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesamību (ārstēšanas ilguma mediāna 30 mēneši) izsvīduma pleirā un sastrēguma sirds mazspējas/kardiālas disfunkcijas sastopamība bija mazāka pacientiem, kuri saņēma 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā, nekā pacientiem, kuri saņēma 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Arī par mielosupresiju ziņots retāk pacientiem, kuri saņēma 100 mg vienu reizi dienā (skatīt zemāk „ Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos”). Ārstēšanas ilguma mediāna grupā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā, bija 37 mēneši (intervāls 1-91 mēnesis). Atsevišķu nevēlamo blakusparādību, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 100 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā, kumulatīvie rādītāji ir norādīti 6.a tabulā.

6.a tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja III fāzes devas optimizācijas pētījumā (HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību)^a

Vismaz 2 gadus ilga novērošana

Vismaz 5 gadus ilga novērošana

Vismaz 7 gadus ilga novērošana

Visas

pakāpes3./4. pa-

kāpeVisas

pakāpes3./4. pa-

kāpeVisas

pakāpes3./4. pa-

kāpeVēlamais termins

Procenti (%) pacientu

Caureja

Šķidruma aizture

Virspusēja tūska

Izsvīdums pleirā

Ģeneralizēta tūska

Izsvīdums perikardā

Pulmonāla hipertensija

Asiņošana

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā272282282344426487180210220182244285304040212131000021111111121212121^a III fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti ieteicamās sākumdevas – 100 mg vienu reizi dienā – populācijā (n=165).

III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL ārstēšanas ilguma mediāna bija 14 mēneši HML akcelerācijas fāzē, 3 mēneši HML mieloīdo blastu fāzē, 4 mēneši HML limfoīdo blastu fāzē un 3 mēneši Ph+ ALL gadījumā. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā, ir aprakstītas 6.b tabulā.

Tika pētīta arī dozēšanas shēma 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Salīdzinot ar shēmu 70 mg divas reizes dienā, dozēšanas shēmai 140 mg vienu reizi dienā bija ar salīdzināma efektivitāte, bet labvēlīgāks drošuma profils.

6.b tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL^a

140 mg vienu reizi dienā

n = 304

Visas pakāpes

3.-4. pakāpe

Vēlamais termins

Procenti (%) pacientu

Caureja

28

3

Šķidruma aizture

33

7

Virspusēja tūska

15

<1

Izsvīdums pleirā

20

6

Ģeneralizēta tūska

2

0

Sastrēguma sirds mazspēja/ sirds disfunkcija^b

1

0

Izsvīdums perikardā

2

1

Plaušu tūska

1

1

Asiņošana

23

8

Asiņošana kuņģa-zarnu traktā

8

6

^a III fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti ieteicamās 140 mg vienu reizi dienā sākumdevas populācijā (n=304) 2 gadus ilgas novērošanas beigās.

^b Ietver sirds kambara disfunkciju, sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisko disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un sirds kambaru mazspēju.

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Hematoloģiske izmeklējumi

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri lietoja dasatinibu, pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots par šādām 3. vai 4. pakāpes novirzēm laboratoriskajos izmeklējumos: neitropēnija (21%), trombocitopēnija (19%) un anēmija (10%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas kumulatīvais rādītājs bija attiecīgi 29%, 22% un 13%.

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar dasatinibu un kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, blakusparādība parasti izzuda pēc terapijas īslaicīgas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas, bet pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapija pilnīgi bija jāpārtrauc 1,6% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas terapijas pilnīgas pārtraukšanas kumulatīvais rādītājs 3. vai 4. pakāpes mielosupresijas dēļ bija 2,3%.

Pacientiem ar HML un rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesamību sistemātiska atrade bija citopēnijas (trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija). Taču citopēnijas rašanās bija arī nepāprotami atkarīga no slimības stadijas. Trešās un 4. pakāpes hematoloģisko noviržu sastopamības biežums ir norādīts 7. tabulā.

7. tabula. CTC 3. un 4. pakāpes novirzes hematoloģiskajos laboratoriskajos izmeklējumos klīniskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesamību^a

Hroniskā fāze

(n= 165)^b

Akcelerācijas

fāze

(n= 157)^c

Mieloīdo

blastu fāze

(n= 74)^c

Limfoīdo blastu fāze un Ph+ ALL

(n= 168)^c

Procenti (%) pacientu

Hematoloģiskie rādītāji

Neitropēnija

36

58

77

76

Trombocitopēnija

23

63

78

74

Anēmija

13

47

74

44

^a III fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti pēc 2 gadu novērošanas.

^b Pētījuma CA180-034 rezultāti pēc ieteicamās 100 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

^c Pētījuma CA180-035 rezultāti pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

CTC pakāpes: neitropēnija (3. pakāpe ≥ 0,5 – < 1,0 × 10⁹/l, 4. pakāpe < 0,5 × 10⁹/l); trombocitopēnija (3. pakāpe ≥ 25 – <50 × 10⁹/l, 4. pakāpe < 25 × 10⁹/l); anēmija (hemoglobīns: 3. pakāpe ≥ 65 – < 80 g/l, 4. pakāpe < 65 g/l).

Pacientiem, kuri ārstēti ar 100 mg vienu reizi dienā, 3. un 4. pakāpes citopēniju kumulatīvais rādītājs pēc 2 un pēc 5 gadiem bija līdzīgs: neitropēnija (35%, salīdzinot ar 36%), trombocitopēnija (23%, salīdzinot ar 24%) un anēmija (13%, salīdzinot ar 13%).

Pacientiem, kuriem bija 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, parasti atlaba pēc terapijas īslaicīgas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas, bet terapija bija pilnīgi jāpārtrauc 5% pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja ārstēšanos bez turpmākās mielosupresijas pazīmēm.

Bioķīmiskie rādītāji

Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas par 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmiju ziņots 4% pacientu dasatiniba grupā, un par 3. vai 4. pakāpes transamināžu, kreatinīna vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņots ≤ 1% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmijas kumulatīvais rādītājs bija 7%, 3. vai 4. pakāpes kreatinīna un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs bija 1%, bet 3. vai 4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs vēl arvien bija 1%. Šo bioķīmisko laboratorisko rādītāju noviržu dēļ terapija netika pārtraukta nevienam pacientam dasatiniba grupā.

Divus gadus ilga novērošana

Par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna līmeņu paaugstināšanos ziņoja 1% HML pacientu hroniskā fāzē (ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību), bet biežāk (1 – 7%) par šādu paaugstināšanos ziņoja pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL. To parasti kontrolēja, samazinot devu vai pārtraucot terapiju. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja ≤ 1% pacientu, un četrās ārstēšanas grupās sastopamība bija vienādi zema. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja no 1% līdz 5% pacientu visās ārstēšanas grupās.

Aptuveni 5% ar dasatinibu ārstēto pacientu, kuriem sākotnēji bija normāls kalcija līmenis, novēroja 3. vai 4. pakāpes pārejošu hipokalciēmiju kādu periodu pētījuma laikā. Parasti pazeminātais kalcija līmenis nebija saistīts ar klīniskajiem simptomiem. Pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmija, bieži to novērsa, papildus lietojot kalciju iekšķīgi.

Par 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmiju, hipokaliēmiju un hipofosfatēmiju ziņoja pacientiem visās HML stadijās, bet lielāks ziņojumu skaits bija par pacientiem ar HML mieloīdo un limfoīdo blastu fāzē un Ph+ALL. Par 3. vai 4. pakāpes kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja < 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē, un biežums palielinājās no 1 līdz 4% pacientu ar HML progresējošā fāzē.

Pediatriskā populācija

Drošuma profils pediatriskiem pacientiem bija salīdzināms ar drošuma profilu pieaugušajiem.

Paredzamais blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir tāds pats kā pieaugušajiem.

Pediatriskajos HML pētījumos laboratorisko rādītāju izmaiņas bija saskaņā ar zināmo laboratorisko rādītāju profilu pieaugušajiem.

Īpašas pacientu grupas

Lai gan dasatiniba drošuma profils gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs jaunāku pacientu drošuma profilam, 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ar lielāku varbūtību var attīstīties bieži ziņotās blakusparādības, piemēram, nogurums, izsvīdums pleirā, aizdusa, klepus, asiņošana kuņģa‑zarnu trakta lejasdaļā un ēstgribas traucējumi, kā arī ar lielāku varbūtību var rasties retāk ziņotas blakusparādības, piemēram, vēdera uzpūšanās, reibonis, izsvīdums perikardā, sastrēguma sirds mazspēja un ķermeņa masas samazināšanās, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "https://www.zva.gov.lv/" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Dasatiniba pārdozēšana klīniskajos pētījumos ir notikusi tikai atsevišķos gadījumos. Diviem pacientiem tika ziņots par lielāko pārdozēšanu – vienu nedēļu ilgu 280 mg dienā lietošanu, un abiem pacientiem būtiski samazinājās trombocītu skaits. Tā kā dasatiniba lietošana ir saistīta ar 3. vai 4. pakāpes mielosupresiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), pacienti, kuri ir lietojuši lielāku devu nekā ieteiktā, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neattīstās mielosupresija, un jānozīmē atbilstoša balstterapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE06

Farmakodinamika

Dasatinibs inhibē BCR-ABL kināzes un SRC saimes kināžu, kā arī daudzu citu selektīvo onkogēnisko kināžu, tai skaitā c-KIT, efrīna (EPH) receptoru kināzes un PDGFβ receptora, aktivitāti. Dasatinibs ir spēcīgs, subnanomolārs BCR-ABL kināzes inhibitors ar spēju iedarboties koncentrācijā 0,6-0,8 nM. Tas saistās gan ar neaktīvu, gan aktīvu BCR-ABL enzīma formu.

Darbības mehānisms

In vitro dasatinibs ir aktīvs leikēmisko šūnu līnijās, kas pārstāv pret imatinibu jutīgos un rezistentos slimības variantus. Šie neklīniskie pētījumi liecina, ka dasatinibs var pārvarēt rezistenci pret imatinibu, ko izraisījusi BCR-ABL pārmērīga ekspresija, mutācijas BCR-ABL kināzes domēnā, ar SRC saimes kināzēm (LYC, HCK) saistīto alternatīvo signālceļu aktivācija un multirezistences gēna pārmērīga ekspresija. Turklāt dasatinibs subnanomolārās koncentrācijās inhibē SRC saimes kināzes.

In vivo atsevišķos eksperimentos, izmantojot HML peļu modeļus, dasatinibs novērsa hroniskas HML progresēšanu līdz blastu fāzei un pagarināja dzīvildzi pelēm, kurām dažādos orgānos, tai skaitā CNS, bija implantētas no pacientiem iegūtas HML šūnu līnijas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

I fāzes klīniskajā pētījumā hematoloģisku un citoģenētisku atbildes reakciju novēroja visās HML fāzēs un Ph+ ALL pirmajiem 84 pacientiem, kuri ārstēti un novēroti līdz 27 mēnešiem. Visās HML fāzēs un Ph+ ALL gadījumā atbildes reakcija bija ilgstoša.

Četri vienas grupas, nekontrolēti, atklāti II fāzes klīniskie pētījumi tika veikti, lai noteiktu dasatiniba drošumu un efektivitāti pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē, kuriem bija rezistence pret imatinibu vai tā nepanesamība. Viens randomizēts, nesalīdzinošs pētījums veikts pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuriem sākotnējā terapija ar 400 mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Sākotnējā deva bija 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Aktivitātes paaugstināšanai vai toksicitātes kontrolēšanai bija atļauta devas mainīšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lai salīdzinātu vienu reizi dienā un divas reizes dienā lietota dasatiniba efektivitāti, tika veikti divi randomizēti, atklāti III fāzes pētījumi. Turklāt pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts viens atklāts, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums.

Dasatiniba efektivitāti pamato hematoloģiskas un citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāji.

Atbildes reakcijas ilgums un aprēķinātie dzīvildzes rādītāji sniedz papildu pierādījumu par dasatiniba klīnisko ieguvumu.

Klīniskajos pētījumos kopā tika vērtēti 2712 pacienti, no tiem 23% bija ≥ 65 gadus veci un 5% bija ≥ 75 gadus veci.

HML hroniskā fāzē – pirmreizēji diagnosticēta

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts starptautisks, atklāts, daudzcentru, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā, vai 400 mg imatiniba vienu reizi dienā. Primārais mērķa kritērijs bija apstiprinātas pilnīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas (cCCyR) rādītājs 12 mēnešu laikā. Sekundārie mērķa kritēriji bija cCCyR ilgums (atbildes reakcijas ilgums), laiks līdz cCCyR, nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR) rādītājs, laiks līdz MMR, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Citi svarīgi efektivitātes kritēriji bija CCyR un pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas (CMR) rādītāji. Pētījums turpinās.

Ārstēšanas grupā kopumā randomizēja 519 pacientus: 259 – dasatiniba grupā un 260 – imatiniba grupā. Abas terapijas grupas pētījuma sākumā bija līdzīgas, vērtējot pēc pacientu vecuma (vecuma mediāna bija 46 gadi dasatiniba grupā un 49 gadi imatiniba grupā, un attiecīgi 10% un 11% pacientu bija vecumā no 65 gadiem), dzimuma (attiecīgi 44% un 37% sieviešu) un rases (eiropeīdi – attiecīgi 51% un 55%; aziāti – 42% un 37%). Pētījuma sākumā vērtējums pēc Hasford skalas dasatiniba un imatiniba grupā bija līdzīgs (zems risks attiecīgi 33% un 34%; vidēji augsts risks attiecīgi 48% un 47%; augsts risks attiecīgi 19% un 19%).

Vismaz 12 mēnešu novērošanas laikā 85% dasatiniba grupā randomizēto pacientu un 81% imatiniba grupā randomizēto pacientu joprojām saņēma pirmās izvēles ārstēšanu. Slimības progresēšanas dēļ 12 mēnešu laikā terapiju pārtrauca 3% pacientu dasatiniba grupā un 5% pacientu imatiniba grupā.

Vismaz 60 mēnešu novērošanas laikā 60% dasatiniba grupā randomizēto pacientu un 63% imatiniba grupā randomizēto pacientu joprojām saņēma pirmās izvēles ārstēšanu. Slimības progresēšanas dēļ 60 mēnešu laikā terapiju pārtrauca 11% ar dasatinibu ārstēto pacientu un 14% ar imatinibu ārstēto pacientu.

Efektivitātes rādītāji norādīti 8. tabulā. Pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā cCCyR panāca statistiski ticami lielākam pacientu īpatsvaram dasatiniba grupā salīdzinājumā ar imatiniba grupu. Dasatiniba efektivitāte konsekventi tika apstiprināta dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma un vērtējuma Hasford skalā pētījuma sākumā.

8. tabula. III fāzes pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Dasatinibs

n = 259

Imatinibs

n = 260

p-vērtība

Atbildes reakcijas rādītājs (95% TI)

Citoģenētiskā atbildes reakcija 12 mēnešu laikā

cCCyR^a

76,8% (71,2–81,8)

66,2% (60,1–71,9)

p< 0,007*

CCyR^b

85,3% (80,4-89,4)

73,5% (67,7-78,7)

⎯

24 mēnešu laikā

cCCyR^a

80,3%

74,2%

⎯

CCyR^b

87,3%

82,3%

⎯

36 mēnešu laikā

cCCyR^a

82,6%

77,3%

⎯

CCyR^b

88,0%

83,5%

⎯

48 mēnešu laikā

cCCyR^a

82,6%

78,5%

⎯

CCyR^b

87,6%

83,8%

⎯

60 mēnešu laikā

cCCyR^a

83,0%

78,5%

⎯

CCyR^b

88,0%

83,8%

⎯

Nozīmīga molekulārā atbildes reakcija^c

12 mēneši

52,1% (45,9–58,3)

33,8% (28,1–39,9)

p< 0,00003*

24 mēneši

64,5% (58,3-70,3)

50% (43,8-56,2)

⎯

36 mēneši

69,1% (63,1-74,7)

56,2% (49,9-62,3)

⎯

48 mēneši

75,7% (70,0-80,8)

62,7% (56,5-68,6)

⎯

60 mēneši

76,4% (70,8-81,5)

64,2% (58,1-70,1)

p=0,0021

Riska attiecība (RA)

12 mēnešu laikā (99,99% TI)

Laiks līdz cCCyR

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Laiks līdz MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

cCCyR ilgums

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

24 mēnešu laikā (95% TI)

Laiks līdz cCCyR

1,49 (1,22-1,82)

⎯

Laiks līdz MMR

1,69 (1,34-2,12)

⎯

cCCyR ilgums

0,77 (0,55-1,10)

⎯

36 mēnešu laikā (95% TI)

Laiks līdz cCCyR

1,48 (1,22-1,80)

⎯

Laiks līdz MMR

1,59 (1,28-1,99)

⎯

cCCyR ilgums

0,77 (0,53-1,11)

⎯

48 mēnešu laikā (95% TI)

Laiks līdz cCCyR

1,45 (1,20-1,77)

⎯

Laiks līdz MMR

1,55 (1,26-1,91)

⎯

cCCyR ilgums

0,81 (0,56-1,17)

⎯

60 mēnešu laikā (95% TI)

Laiks līdz cCCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Laiks līdz MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

cCCyR ilgums

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

^a Apstiprināta pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) tiek definēta kā atbildes reakcija, kas konstatēta divās secīgās pārbaudēs (vismaz ar 28 dienu intervālu).

^b Pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (confirmed complete cytogenetic response, CCyR) pamatojas uz vienu kaulu smadzeņu citoģenētisku izmeklēšanu.

^c Nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (jebkurā laikā) bija definēta kā BCR-ABL attiecība ≤ 0,1%, kas noteikta perifēro asiņu paraugā ar PQ-PCR un standartizēta pēc starptautiskās skalas. Šie ir kumulatīvie rādītāji, kas atspoguļo minimālo novērošanas laiku norādītajā periodā.

* Koriģēts pēc vērtējuma Hasford skalā, un norādīta statistiskā ticamību atbilstoši iepriekš definētam nominālam ticamības līmenim.

TI = ticamības intervāls.

Pēc 60 mēnešu novērošanas laika mediāna līdz cCCyR pacientiem ar apstiprinātu CCyR bija 3,1 mēneši dasatiniba grupā un 5,8 mēneši imatiniba grupā. Laika mediāna līdz MMR pēc 60 mēnešu novērošanas pacientiem ar MMR bija 9,3 mēneši dasatiniba grupā un 15,0 mēneši imatiniba grupā. Šie rezultāti atbilst tiem, kas novēroti pēc 12, 24 un 36 mēnešiem.

1. attēlā ir grafiski parādīts laiks līdz MMR. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem laiks līdz MMR vienmēr bija īsāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

1. attēls. Kaplana-Meijera laika aprēķins līdz nozīmīgai molekulārajai atbildes reakcijai (MMR)

GRUPA

PACIENTU AR ATBILDES REAKCIJU SKAITS/ RANDOMIZĒTO PACIENTU SKAITS

RISKA ATTIECĪBA (95% TI)

Dasatinibs

198/259

Imatinibs

167/260

Dasatinibs salīdzinājumā ar imatinibu

1,54 (1,25 – 1,89)

cCCyR rādītāji dasatiniba grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (54% un 30%), 6 mēnešu (70% un 56%), 9 mēnešu (75% un 63%), 24 mēnešu (80% un 74%), 36 mēnešu (83% un 77%), 48 mēnešu (83% un 79%) un 60 mēnešu (83% un 79%) laikā bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam. MMR rādītāji dasatiniba grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (8% un 0,4%), 6 mēnešu (27% un 8%), 9 mēnešu (39% un 18%), 12 mēnešu (46% un 28%), 24 mēnešu (64% un 46%), 36 mēnešu (67% un 55%), 48 mēnešu (73% un 60%) un 60 mēnešu (76% un 64%) laikā arī bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam.

2. attēlā ir grafiski parādīti MMR rādītāji noteiktos laika punktos. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MMR rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

2. attēls. MMR rādītāji laika gaitā – visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē III fāzes pētījumā

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,01% (4-log samazinājums) jebkurā brīdī, dasatiniba grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (54,1%, salīdzinot ar 45%). Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,0032% (4,5-log samazinājums) jebkurā brīdī, dasatiniba grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (44%, salīdzinot ar 34%).

3. attēlā ir grafiski parādīti MR4.5 rādītāji laika gaitā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MR4.5 rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

3. attēls. MR4.5 rādītāji laika gaitā – visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē III fāzes pētījumā

MMR rādītājs visās riska grupās atbilstoši Hasford skalai dasatiniba grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (attiecīgi mazs risks: 90% un 69%; vidējs risks: 71% un 65%; augsts risks: 67% un 54%).

Papildanalīzē tika konstatēts, ka vairāk ar dasatinibu ārstēto pacientu (84%) sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju (definētu kā BCR-ABL līmenis ≤ 10% pēc 3 mēnešiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu (64%). Pacientiem, kuri sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju, bija mazāks transformācijas risks, lielāks dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) rādītājs un kopējās dzīvildzes rādītājs (OS), kā redzams 9. tabulā.

9. tabula. Dasatiniba grupas pacienti ar BCR-ABL ≤ 10% un > 10% pēc 3 mēnešiem

Pacienti ar BCR-ABL

≤ 10% pēc 3 mēnešiem

Pacienti ar BCR-ABL

> 10% pēc 3 mēnešiem

Dasatinibs N = 235

Pacientu skaits (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transformācija pēc 60 mēnešiem, n/N (%)

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

PFS rādītājs pēc 60 mēnešiem (95% TI)

92,0% (89,6; 95,2)

73,8% (52,0; 86,8)

OS rādītājs pēc 60 mēnešiem (95% TI)

93,8% (89,3; 96,4)

80,6% (63,5; 90,2)

4. attēlā ir grafiski parādīts kopējās dzīvildzes rādītājs noteiktos laika punktos. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem, kuri pēc 3 mēnešiem bija sasnieguši BCR-ABL ≤ 10%, OS rādītājs vienmēr bija ievērojami lielāks nekā pacientiem, kuri šādu BCR-ABL līmeni nebija sasnieguši.

4. attēls. Kopējās dzīvildzes atskaites laika punktu datu līknes pēc 3 mēnešiem atkarībā no BCR-ABL līmeņa (≤ 10% vai > 10%) III fāzes pētījumā ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, CHR zudums, daļēja CyR vai CCyR, progresēšana līdz akcelerācijas vai blastu fāzei, vai nāve. Aprēķinātais 60 mēnešu PFS rādītājs bija 88,9% (TI: 84% – 92,4%) gan dasatiniba, gan imatiniba grupā. Pēc 60 mēnešiem transformācija akcelerācijas vai blastu fāzē dasatiniba grupā bija mazākam skaitam pacientu (n = 8; 3%) nekā imatiniba grupā (n = 15; 5,8%). Aprēķinātie 60 mēnešu dzīvildzes rādītāji dasatiniba un imatiniba grupā bija attiecīgi 90,9% (TI: 86,6% – 93,8%) un 89,6% (TI: 85,2% – 92,8%). OS (RA 1,01; 95% TI 0,58-1,73, p= 0,9800) un PFS (RA 1,00; 95% TI 0,58-1,72, p = 0,9998) dasatiniba un imatiniba grupā neatšķīrās.

Pacientiem, kuriem tika ziņots par slimības progresēšanu vai dasatiniba vai imatiniba terapijas pārtraukšanu, asins paraugos, ja tie bija pieejami, tika veikta BCR-ABL sekvencēšana. Abās terapijas grupās novēroja līdzīgus mutāciju rādītājus. Pacientiem dasatiniba grupā noteiktās mutācijas bija T315I, F317I/L un V299L. Imatiniba terapijas grupā tika noteikts atšķirīgs mutāciju spektrs. Pamatojoties uz in vitro datiem, dasatinibs, domājams, nav aktīvs pret T315I mutāciju.

HML hroniskā fāzē – iepriekšējas imatiniba terapijas rezistence vai nepanesamība

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību tika veikti divi klīniskie pētījumi; primārais efektivitātes mērķa kritērijs šajos pētījumos bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (major cytogenetic response, MCyR).

1. pētījums

Pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400 mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga, tika veikts atklāts, randomizēts, nesalīdzinošs daudzcentru pētījums. Pacienti tika randomizēti (2:1) dasatiniba (70 mg divas reizes dienā) vai imatiniba (400 mg divas reizes dienā) grupā. Ja pacientam tika pierādīta slimības progresēšana vai terapijas nepanesamība, ko nebija iespējams mazināt, mainot devu, bija atļauta pāreja uz alternatīvu terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija MCyR pēc 12 nedēļām. Rezultāti ir pieejami par 150 pacientiem: 101 pacients bija randomizēts dasatiniba grupā un 49 imatiniba grupā (visi ar rezistenci pret imatinibu). Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz randomizācijai bija 64 mēneši dasatiniba grupā un 52 mēneši imatiniba grupā. Visi pacienti bija iepriekš intensīvi ārstēti. Iepriekšēja pilna hematoloģiska atbildes reakcija (complete haematologic response, CHR) uz imatinibu bija panākta 93% no visas pacientu populācijas. Iepriekšēja MCyR uz imatinibu bija panākta 28% un 29% pacientu attiecīgi dasatiniba un imatiniba grupā.

Ārstēšanas ilguma mediāna bija 23 mēneši dasatiniba grupā (44% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus) un 3 mēneši imatiniba grupā (10% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus). 93% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā CHR tika panākta pirms terapijas nomaiņas.

Pēc 3 mēnešiem MCyR konstatēta biežāk dasatiniba grupā (36%) nekā imatiniba grupā (29%). Sevišķi nozīmīgi, ka 22% pacientu tika ziņots par pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) dasatiniba grupā, bet imatiniba grupā CCyR tika panākta tikai 8%. Pēc ilgākas ārstēšanas un novērošanas perioda (mediāna 24 mēneši), MCyR tika panākta 53% pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu (CCyR tika panākta 44%) un 33% pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu (CCyR tika panākta 18%) pirms terapijas maiņas. Pacientu vidū, kuri tika ārstēti ar imatinibu 400 mg pirms pētījuma uzsākšanas, 61% pacientu dasatiniba grupā un 50% pacientu imatiniba grupā tika panākta MCyR.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 1 gadu bija 92% (95% TI: [85% – 100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 97%, 95% TI: [92% – 100%]), un 74% (95% TI: [49% – 100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%). To pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 18 mēnešus, bija 90% (95% TI: [82% – 98%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 94%, 95% TI: [87% – 100%]), un 74% (95% TI: [49% – 100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%).

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saglabājās vienu gadu bija 91% (95% TI: [85% – 97%]) dasatiniba grupā, un 73% (95% TI: [54% – 91%]) imatiniba grupā. Pacientu īpatsvars, kuriem PFS pēc diviem gadiem bija 86% (95% TI: [78% – 93%]) dsatiniba grupā un 65% (95% TI: [43% – 87%]) imatiniba grupā.

Kopā 43% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā ārstēšana bija neveiksmīga, ko definēja kā slimības progresēšanu vai pāriešanu uz citu terapiju (atbildes reakcijas trūkums, pētāmo zāļu nepanesamība u.c.).

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas (kas definēta kā BCR-ABL/kontroles transkripti ≤ 0,1%, nosakot ar RQ-PCR perifēro asiņu paraugos) rādītājs pirms terapijas maiņas bija 29% dasatiniba grupā un 12% imatiniba grupā.

2. pētījums

Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību (t.i., pacientiem, kuriem ārstēšanas ar imatinibu laikā novēroja nozīmīgu toksicitāti, kuras dēļ turpmākā ārstēšana nebija iespējama).

Kopā 387 pacienti (288 ar rezistenci un 99 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes līdz ārstēšanas sākumam bija 61 mēnesis. Lielākā daļa pacientu (53%) iepriekš bija saņēmuši terapiju ar imatinibu ilgāk nekā 3 gadus. Lielākā daļa pacientu ar rezistenci (72%) bija saņēmuši > 600 mg imatiniba. Papildus imatinibam 35% pacientu iepriekš bija saņēmuši citotoksisku ķīmijterapiju, 65% bija iepriekš saņēmuši interferonu un 10% iepriekš bija saņēmuši cilmes šūnu transplantātu. Trīsdesmit astoņiem procentiem pacientu sākotnēji bija mutācijas, par kurām zināms, ka tās izraisa rezistenci pret imatinibu. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 24 mēneši, 51% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Efektivitātes rezultāti apkopoti 10. tabulā. MCyR tika panākta 55% pacientu ar rezistenci pret imatinibu un 82% pacientu ar imatiniba nepanesamību. Pēc vismaz 24 mēnešus ilgas novērošanas 21 no 240 pacientiem, kuriem tika panākta MCyR, slimība progresēja un netika panākta MCyR ilguma mediāna.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, 95% (95% TI: [92% – 98%]) pacientu MCyR saglabājās 1 gadu un 88% (95% TI: [83% – 93%]) pacientu – 2 gadus. To pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 1 gadu bija 97% (95% TI: [94% – 99%]) un to pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 2 gadus bija 90% (95% TI: [86% – 95%]). Četrdesmit diviem procentiem pacientu ar rezistenci pret imatinibu, kuriem iepriekš nebija MCyR uz imatinibu (n= 188), tika panākta MCyR ar dasatinibu.

Tika novērotas 45 dažādas BCR-ABL mutācijas 38% pētījumā iesaistīto pacientu. Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija jeb MCyR tika panākta pacientiem ar dažādām BCR-ABL mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret imatinibu, izņemot mutāciju T315I. MCyR rādītāji pēc 2 gadiem bija līdzīgi neatkarīgi no tā, vai pacientiem pētījuma sākumā bija kāda BCR-ABL mutācija, P-cilpas mutācija vai arī nebija mutāciju (attiecīgi 63%, 61% un 62%).

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu aprēķinātais PFS rādītājs bija 88% (95% TI: [84% – 92%]) pēc 1 gada un 75% (95% TI: [69% – 81%]) pēc 2 gadiem. Pacientiem ar imatiniba nepanesamību aprēķinātais PFS rādītājs bija 98% (95% TI: [95% – 100%]) pēc 1 gada un 94% (95% TI: [88% –9%]) pēc 2 gadiem.

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs pēc 24 mēnešiem bija 45% (35% pacientu ar rezistenci pret imatinibu un 74% pacientu ar imatiniba nepanesamību).

HML akcelerācijas fāze

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 174 pacienti (161 ar rezistenci un 13 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 82 mēneši.

Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 14 mēneši, 31% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus.

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 41 pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 46%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 10. tabulā.

HML mieloīdo blastu fāze

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 109 pacienti (99 ar rezistenci un10 ar imatiniba nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes līdz ārstēšanas sākumam bija 48 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3,5 mēneši, 12% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 19 pacientiem ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 68%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 10. tabulā.

HML limfoīdo blastu fāze un Ph+ ALL

Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē vai Ph+ ALL un rezistenci pret iepriekšēju terapiju ar imatinibu vai tā nepanesamību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 48 pacienti ar HML limfoīdo blastu fāzē (42 ar rezistenci un 6 ar imatiniba nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 28 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 2% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 22 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 50%. Turklāt 46 pacienti ar Ph+ ALL saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā (44 ar rezistenci un 2 ar imatiniba nepanesamību). Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 18 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 7% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 25 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 52%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 10. tabulā. Jāatzīmē, ka nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) tika panākta ātri (lielākai daļai pacientu ar HML limfoīdo blastu fāzē 35 dienu laikā pēc pirmās dasatiniba devas, bet pacientiem ar Ph+ ALL – 55 dienu laikā).

10. tabula. Efektivitāte II fāzes, vienas grupas dasatiniba klīniskos pētījumos^a

Hroniskā fāze

(n= 387)

Akcelerācijas fāze

(n= 174)

Mieloīdo

blastu fāze

(n= 109)

Limfoīdo blastu fāze

(n= 48)

Ph+ ALL

(n= 46)

Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs^b (%)

MaHR (95% TI)

n/a

64% (57-72)

33% (24-43)

35% (22-51)

41% (27-57)

CHR (95% TI)

91% (88-94)

50% (42-58)

26% (18-35)

29% (17-44)

35% (21-50)

NEL (95% TI)

n/a

14% (10-21)

7% (3-14)

6% (1-17)

7% (1-18)

MaHR ilgums (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

1 gads

n/a

79% (71-87)

71% (55-87)

29% (3-56)

32% (8-56)

2 gadi

n/a

60% (50-70)

41% (21-60)

10% (0-28)

24% (2-47)

Citoģenētiskā atbildes reakcija^c (%)

MCyR (95% TI)

62% (57-67)

40% (33-48)

34% (25-44)

52% (37-67)

57% (41-71)

CCyR (95% TI)

54% (48-59)

33% (26-41)

27% (19-36)

46% (31-61)

54% (39-69)

Dzīvildze (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

Bez slimības

progresēšanas

1 gads

91% (88-94)

64% (57-72)

35% (25-45)

14% (3-25)

21% (9-34)

2 gadi

80% (75-84)

46% (38-54)

20% (11-29)

5% (0-13)

12% (2-23)

Kopējā

1 gads

97% (95-99)

83% (77-89)

48% (38-59)

30% (14-47)

35% (20-51)

2 gadi

94% (91-97)

72% (64-79)

38% (27-50)

26% (10-42)

31% (16-47)

Tabulā aprakstītie dati ir no pētījumiem, kuros sākumdeva ir 70 mg divas reizes dienā. Informāciju par ieteicamo sākumdevu skatīt 4.2. apakšpunktā.

^a Skaitļi treknrakstā ir primāro mērķa kritēriju rezultāti.

^b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiska atbildes reakcija: (major haematologic response, MaHR) = pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR) + nav leikozes pazīmju (NEL).

CHR (hroniska HML): leikocīti ≤ iestādē pieņemtās NAR, trombocīti < 450 000/mm³, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un nav ekstramedulāru patoloģiju.

CHR (progresējusi HML/Ph+ ALL): leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, ANS ≥ 1,000/mm³, trombocīti ≥ 100 000/mm³, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un nav ekstramedulāru patoloģiju.

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm³ un < 1 000/mm³ vai trombocīti ≥ 20 000/mm³ un ≤ 100 000/mm³.

^c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) apvieno abas – pilnīgo un daļējo atbildes reakciju.

n/a = nav piemērojams; TI = ticamības intervāls; NAR = normas augšējā robeža.

Rezultāti pacientiem ar kaulu smadzeņu transplantāciju pēc dasatiniba terapijas pilnībā nav izvērtēti.

III fāzes klīniskie pētījumi pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē un pacientiem ar Ph+ ALL, kuriem ir rezistence pret imatinibu vai tā nepanesamība

Lai salīdzinātu dasatiniba efektivitāti, lietojot to vienu reizi dienā un divas reizes dienā, tika veikti divi randomizēti, atklāti pētījumi. Turpmāk aprakstītie rezultāti pamatojas uz vismaz 2 un 7 gadus ilgu novērošanu pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas.

1. pētījums

HML hroniskas fāzes pētījumā primārais mērķa kritērijs bija MCyR pacientiem ar rezistenci pret imatinibu. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija MCyR atkarībā no kopējās dienas devas pacientiem ar rezistenci pret imatinibu. Citi sekundārie mērķa kritēriji bija MCyR ilgums, PFS un kopējā dzīvildze. Kopumā 670 pacienti, 497 no tiem – rezistenti pret imatinibu, tika randomizēti šādās dasatiniba lietošanas grupās: 100 mg vienu reizi dienā, 140 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Pēc vismaz 5 gadus ilgas novērošanas visu pacientu (n=205), kuri joprojām tika ārstēti, ārstēšanas ilguma mediāna bija 59 mēneši (intervāls 28-66 mēneši). Pēc 7 gadiem visu novēroto pacientu ārstēšanas ilguma mediāna bija 29,8 mēneši (intervāls < 1 – 92,9 mēneši).

Efektivitāte tika panākta visās dasatiniba ārstēšanas grupās, kurās zāles lietoja vienu reizi dienā, apliecinot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) ārstēšanas shēmai, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MCyR atšķirība 1,9%, 95% ticamības intervāls [6,8% – 10,6%]). Tomēr shēmai, kurā dasatinibu lietoja 100 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība. Efektivitātes rezultāti ir norādīti 11. un 12. tabulā.

11. tabula. Dasatiniba efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību (2 gadu rezultāti)^a

Visi pacienti

n=167

Pacienti ar rezistenci pret imatinibu

n=124

Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs^b (%) (95% TI)

CHR

92% (86–95)

Citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājs^c (%) (95% TI)

MCyR

Visi pacienti

63% (56–71)

Pacienti ar rezistenci pret imatinibu

59% (50–68)

CCyR

Visi pacienti

50% (42–58)

Pacienti ar rezistenci pret imatinibu

44% (35–53)

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcija pacientiem, kuri sasnieguši CCyR^d (%) (95% TI)

Visi pacienti

69% (58–79)

Pacienti ar rezistenci pret imatinibu

72% (58–83)

a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija jeb CHR (HML) – leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, trombocīti < 450 000/mm³, perifērajās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifērajās asinīs < 5% mielocīti + metamielocīti, perifērajās asinīs < 20% bazofīlo leikocītu un nav ekstramedulāru patoloģiju.

^c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāžu) vai daļēja (> 0–35%). MCyR (0–35%) – pilnīga + daļēja atbildes reakcija.

^d Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas kritēriji: definēta kā BCR-ABL/kontroles transkripti ≤ 0,1% perifēro asiņu paraugos, nosakot ar RQ-PCR.

12. tabula. Dasatiniba ilgtermiņa efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: pacienti ar HML hroniskā fāzē, kuri ir rezistenti pret imatinibu vai to nepanes^a

Minimālais novērošanas ilgums

1 gads

2 gadi

5 gadi

7 gadi

Nozīmīga molekulāra atbildes reakcija

Visi pacienti

NA

37% (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

Pacienti ar rezistenci pret imatinibu

pacienti

NA

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

Pacienti ar imatiniba

nepanesamību

NA

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas^b

Visi pacienti

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Pacienti ar rezistenci pret imatinibu

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

Pacienti ar imatiniba

nepanesamību

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

Kopējā dzīvildze

Visi pacienti

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Pacienti ar rezistenci pret imatinibu

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

Pacienti ar imatiniba

nepanesamību

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

^a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

^b Slimības progresēšana bija definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, CHR vai MCyR zudums, Ph+ metafāžu skaita palielināšanās par ≥ 30%, apstiprināta AP/BP slimība vai nāve. PFS tika analizēta ārstēšanai paredzētajā populācijā, un pacienti tika novēroti līdz dažādiem notikumiem, tai skaitā cita veida terapijas uzsākšanai.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, MCyR 18 mēnešus saglabājās 93% (95% TI: [88% – 98%]) pacientu, kuri ārstēti ar 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.

Efektivitāte tika noteikta arī pacientiem ar imatiniba nepanesamību. Šajā pacientu populācijā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā, MCyR sasniedza 77%, bet CCyR sasniedza – 67%.

2. pētījums

Pētījumā HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL primārais mērķa kritērijs bija MaHR. Kopumā 611 pacienti tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 140 mg vienu reizi dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Ārstēšanas ilguma mediāna bija aptuveni 6 mēneši (intervāls 0,03-31 mēnesis).

Novērtējot primāro mērķa kritēriju, ārstēšanas shēmai, kurā zāles lietoja vienu reizi dienā, efektivitāte bija salīdzināma (līdzvērtīga) ar ārstēšanas shēmu, kurā zāles lietoja divas reizes dienā (MaHR atšķirība 0,8%, 95% ticamības intervāls [-7,1% – 8,7%]). Tomēr shēmai, kurā lietoja 140 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība. Atbildes reakcijas rādītāji ir norādīti 13. tabulā.

13. tabula. Dasatiniba efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL (2 gadu rezultāti)^a

Akcelerācijas fāze

(n= 158)

Mieloīdo blastu fāze

(n= 75)

Limfoīdo blastu

fāze

(n= 33)

Ph+ALL

(n= 40)

MaHR^b

(95% TI)

66%

(59-74)

28%

(18-40)

42%

(26-61)

38%

(23-54)

CHR^b

(95% TI)

47%

(40-56)

17%

(10-28)

21%

(9-39)

33%

(19-49)

NEL^b

(95% TI)

19%

(13-26)

11%

(5-20)

21%

(9-39)

5%

(1-17)

MCyR^c

(95% TI)

39%

(31-47)

28%

(18-40)

52%

(34-69)

70%

(54-83)

CCyR

(95% TI)

32%

(25-40)

17%

(10-28)

39%

(23-58)

50%

(34-66)

^a Ziņotie rezultāti pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

^b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): MaHR (nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija) = pilna hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav pierādījumu par leikozi (NEL).

CHR (pilna hematoloģiskā atbildes reakcija): leikocīti ≤ iestādes ANR, ANS ≥ 1,000/mm³, trombocīti ≥ 100 000/mm³, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzenēs blasti ≤ 5%, perifērajās asinīs mielocīti plus metamielocīti < 5%, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20% un nav ekstramedulāru patoloģiju.

NEL: tie paši kritēriji, kas CHR, bet ANS ≥ 500/mm³ un < 1 000/mm³ vai trombocīti ≥ 20 000/mm³ un ≤ 100 000/mm³.

^c MCyR ietver gan pilnīgu (0% Ph+ metafāzēs), gan daļēju (> 0%-35%) atbildes reakciju.

TI = ticamības intervāls; NAR = normas augšējā robeža.

Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna un kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta, un PFS mediāna bija 25 mēneši.

Pacientiem ar HML mieloīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 8 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši, un kopējās dzīvildzes mediāna bija 8 mēneši.

Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 5 mēneši, un vidējā kopējā dzīvildze bija 11 mēneši.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 7 mēneši.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus dasatinibu saturošajām atsauces zālēm vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar Filadelfijas hromosomas (BCR-ABL translokācija) pozitīvu akūtu limfoleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Pediatriskie pacienti ar HML

No 130 pacientiem ar HML hroniskā fāzē (HML-HF), kas tika ārstēti divos pediatriskos pētījumos, I fāzes, atklātā, nerandomizētā, devas diapazona pētījumā un II fāzes, atklātā, nerandomizētā pētījumā, 84 pacientiem (tikai no II fāzes pētījuma) tika pirmreizēji diagnosticēta HML hroniskā fāzē un 46 pacientiem (17 no I fāzes pētījuma un 29 no II fāzes pētījuma) bija rezistence pret iepriekšējo terapiju ar imatinibu vai tā nepanesamība. Deviņdesmit septiņi no 130 pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē tika ārstēti ar dasatiniba tabletēm 60 mg/m² vienu reizi dienā (maksimālā deva 100 mg vienu reizi dienā pacientiem ar lielu ĶVL). Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Galvenie efektivitātes mērķa kritēriji bija: pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR), nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (MCyR) un nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (MMR). Efektivitātes rezultāti apkopoti 14. tabulā.

14. tabula. Dasatiniba efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē

Kumulatīvā atbildes reakcija laika gaitā atbilstoši minimālajam novērošanas periodam

3 mēneši

6 mēneši

12 mēneši

24 mēneši

CCyR

(95% TI)

Pirmreizēji

diagnosticēti

(N = 51)^a

43,1%

(29,3; 57,8)

66,7%

(52,1; 79,2)

96,1%

(86,5; 99,5)

96,1%

(86,5; 99,5)

Iepriekš lietots imatinibs

(N = 46)^b

45,7%

(30,9; 61,0)

71,7%

(56,5; 84,0)

78,3%

(63,6; 89,1)

82,6%

(68,6; 92,2)

MCyR

(95% TI)

Pirmreizēji

diagnosticēti

(N = 51)^a

Iepriekš lietots imatinibs

(N = 46)^b

60,8%

(46,1; 74,2)

60,9%

(45,4; 74,9)

90,2%

(78,6; 96,7)

82,6%

(68,6; 92,2)

98,0%

(89,6; 100)

89,1%

(76,4; 96,4)

98,0%

(89,6; 100)

89,1%

(76,4; 96,4)

MCyR

(95% TI)

Pirmreizēji

diagnosticēti

(N = 51)^a

Iepriekš lietots imatinibs

(N = 46)^b

7,8%

(2,2; 18,9)

15,2%

(6,3; 28,9)

31,4%

(19,1; 45,9)

26,1%

(14,3; 41,1)

56,9%

(42,2; 70,7)

39,1%

(25,1; 54,6)

74,5%

(60,4; 85,7)

52,2%

(36,9; 67,1)

^a II fāzes pediatriskā pētījuma pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri saņem iekšķīgi lietojamu tablešu zāļu formu.

^b I un II fāzes pediatriskā pētījuma pacienti ar rezistenci pret imatinibu vai nepanesamību ar HML hroniskā fāzē, kuri saņem iekšķīgi lietojamu tablešu zāļu formu

I fāzes pediatriskā pētījumā pēc vismaz 7 gadus ilga novērošanas perioda, 17 pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību PFS ilguma mediāna bija 53,6 mēneši, bet OS rādītājs bija 82,4%.

II fāzes pediatriskā pētījumā pacientiem, kuri saņēma tablešu zāļu formu, aprēķinātais 24 mēnešu PFS rādītājs 51 pacientam ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē bija 94,0% (82,6; 98,0) un 81,7% (61,4; 92,0) 29 pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu/nepanesamību. Pēc 24 mēnešu ilga novērošanas perioda, OS pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību bija 100% un 96,6%.

II fāzes pediatriskā pētījumā 1 nesen diagnosticētam pacientam un 2 pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesamību HML progresēja līdz blastu fāzei.

Trīsdesmit trīs pediatriskie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē saņēma dasatiniba pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, lietojot 72 mg/m² devu. Šai devai ir par 30% mazāka iedarbība, salīdzinot ar ieteicamo devu (skatīt dasatiniba pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu apraksta 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem 12 mēnešu laikā CCyR un MMR bija CCyR: 87,9% [95% TI: (71,8-96,6)] un MMR: 45,5% [95% TI: (28,1-63,6)].

Ar dasatinibu ārstētiem pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri iepriekš saņēma imatinibu, ārstēšanas beigās konstatētās mutācijas bija: T315A, E255K un F317L. Tomēr E255K un F317L tika konstatētas arī pirms ārstēšanas. Pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ārstēšanas beigās mutācijas netika konstatētas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Dasatiniba farmakokinētika vērtēta 229 veseliem pieaugušajiem un 84 pacientiem.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas pacientiem dasatinibs ātri uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju 0,5-3 stundās. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējā iedarbība (AUCτ) palielinās aptuveni proporcionāli devu palielinājumam devu robežās no 25 mg līdz 120 mg divas reizes dienā. Dasatiniba kopējais vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 5-6 stundas.

Dati veseliem indivīdiem, kuri saņēma vienu 100 mg devu dasatiniba 30 minūtes pēc maltītes ar augstu tauku saturu, liecināja par dasatiniba AUC palielināšanos vidēji par 14%. Maltīte ar zemu tauku saturu 30 minūtes pirms dasatiniba palielināja dasatiniba AUC vidēji par 21%. Novērotā ēdiena ietekme neatspoguļo klīniski nozīmīgas iedarbības izmaiņas.

Izkliede

Pacientiem ir liels dasatiniba šķietamais izkliedes tilpums (2505 l), kas norāda uz to, ka zāles plaši izplatās ekstravaskulārā telpā. Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem bija aptuveni 96%.

Biotransformācija

Dasatinibs tiek plaši metabolizēts cilvēka organismā, daudziem enzīmiem iesaistoties tā metabolītu veidošanā. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 100 mg ar [¹⁴C]-iezīmēta dasatiniba, neizmainīts dasatinibs bija 29% no plazmā cirkulējošā radioaktīvā izotopa. Koncentrācija plazmā un in vitro mērītā aktivitāte norāda, ka dasatiniba metabolītiem nevarētu būt liela nozīme novērotajā zāļu farmakoloģiskā darbībā. CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina dasatiniba metabolismu.

Eliminācija

Eliminācija notiek galvenokārt ar fēcēm, lielākoties metabolītu veidā. Pēc vienreizējas perorālas ar [¹⁴C]‑iezīmētas dasatiniba devas, aptuveni 89% devas tika eliminēts 10 dienās, atbilstoši 4% un 85% radioaktīvā izotopa tika konstatēts urīnā un fēcēs. Attiecīgi 0,1% un 19% no dasatiniba devas neizmainītā veidā konstatēja urīnā un fēcēs, pārējā devas daļa bija metabolītu veidā.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz vienreizējas dasatiniba devas farmakokinētiku tika novērtēta 8 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 50 mg devu, un 5 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 20 mg devu, salīdzinot ar atbilstošu skaitu veselo indivīdu, kuri saņēma 70 mg dasatiniba devu. Dasatiniba vidējā C_max un AUC, koriģējot pēc 70 mg devas, samazinājās attiecīgi par 47% un 8% pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā C_max un AUC, koriģējot pēc 70 mg devas, samazinājās attiecīgi par 43% un 28%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Dasatinibs un tā metabolīti minimāli tiek izvadīti caur nierēm.

Pediatriskā populācija

Dasatiniba farmakokinētika tika vērtēta 104 pediatriskiem pacientiem ar leikozi vai norobežotu audzēju (72 pacientiem, kuri saņēma tablešu zāļu formu, un 32 pacientiem, kuri saņēma pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).

Dasatiniba tablešu zāļu formas farmakokinētika tika novērtēta 72 bērniem ar recidivējošu vai refraktāru leikozi vai norobežotu audzēju perorālās devas robežās no 60 līdz 120 mg/m² vienu reizi dienā un no 50 līdz 110 mg/m² divreiz dienā. Divu pētījumu dati tika apvienoti un liecināja, ka dasatinibs ātri uzsūcas. Vidējais T_max tika novērots no 0,5 līdz 6 stundām, un vidējais eliminācijas pusperiods bija no 2 līdz 5 stundām visos devu līmeņos un vecuma grupās. Dasatiniba FK pierādīja devu proporcionalitāti ar devu saistītu iedarbības palielināšanos pediatriskiem pacientiem. Nebija nozīmīgas dasatiniba FK atšķirības bērniem un pusaudžiem. Devas standartizētā dasatiniba C_max, AUC (0-T) un AUC (INF) ģeometriskie vidējie rādītāji izrādījās līdzīgi bērniem un pusaudžiem, lietojot dažādas devas. Pamatojoties uz PFK simuācijas modeli, paredzams, ka pakāpeniskas dozēšanas ieteikumi atbilstoši ķermeņa masai, kas tabletei aprakstīti 4.2. apakšpunktā, ļaus sasniegt līdzīgu iedarbību kā 60 mg/m²  tabletes devai. Šie dati jāņem vērā, ja pacienti pāriet no tablešu lietošanas uz pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai vai otrādi.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Dasatiniba drošuma profils novērtēts neklīniskajos standartpētījumos in vitro un in vivo ar pelēm, žurkām, pērtiķiem un trušiem.

Galvenā toksiskā iedarbība bija kuņģa-zarnu traktā, asinsrades un limfātiskajā sistēmā. Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte bija devu ierobežojoša žurkām un pērtiķiem, jo zarnas pastāvīgi bija mērķa orgāns. Žurkām minimāli vai mēreni samazinājās eritrocītu rādītāji, ko pavadīja izmaiņas kaulu smadzenēs; līdzīgas izmaiņas novēroja pērtiķiem, taču to sastopamība bija mazāka. Limfoīdā toksicitāte žurkām ietvēra limfmezglu, liesas un aizkrūts dziedzera limfoīdo mazspēju un limfoīdo orgānu masas samazināšanos. Pārmaiņas kuņģa-zarnu traktā, asinsrades un limfātiskajā sistēmā bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Izmaiņas nierēs pērtiķiem, kuri zāles saņēma 9 mēnešus, ietvēra tikai nieru pamatmineralizācijas pastiprināšanos. Ādas hemorāģijas novēroja akūtā, vienreizējas iekšķīgi lietotas devas pētījumā pērtiķiem, bet to nenovēroja atkārtotu devu pētījumos pērtiķiem un žurkām. Žurkām dasatinibs nomāca trombocītu agregāciju in vitro un pagarināja kutikulas asiņošanas laiku in vivo, bet neizraisīja spontānu asiņošanu.

Dasatiniba aktivitāte in vitro hERG un Purkinjē šķiedrās liecināja par iespējamu sirds kambaru repolarizācijas (QT intervāla) pagarināšanos. Tomēr in vivo vienreizējas devas pētījumā telemetrijā pie samaņas esošiem pērtiķiem nenovēroja QT intervāla vai EKG līknes formas izmaiņas.

Dasatinibs nebija mutagēns in vitro bakteriālo šūnu testos (Ames testā) un nebija genotoksisks in vivo žurku mikrokodolu pētījumā. Dasatinibam bija klastogēna iedarbība in vitro uz Ķīnas kāmja olnīcu šūnu dalīšanos.

Dasatinibs neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti standarta fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām, bet inducēja embrioletalitāti gadījumos, ja devas bija līdzīgas cilvēkiem klīniski izmantojamām devām. Embriofetālās attīstības pētījumos dasatinibs līdzīgi inducēja embrioletalitāti un ar to saistītu metiena samazināšanos žurkām, kā arī augļa skeleta izmaiņas žurkām un trušiem. Šādu ietekmi novēroja devās, kas neizraisīja toksicitāti mātītei, tādējādi norādot, ka dasatinibs var iedarboties selektīvi toksiski uz reproduktīvo sistēmu, sākot no implantācijas līdz pat organoģenēzes beigām.

Pelēm dasatinibs ierosināja imūnsupresiju, kas bija atkarīga no devas, un to efektīvi varēja kontrolēt samazinot devu un/vai mainot dozēšanas shēmu. Dasatinibam bija fototoksisks potenciāls in vitro neutral red uptake fototoksicitātes testā peļu fibroblastos. Dasatinibs netika uzskatīts par fototoksisku in vivo pēc vienreizējas perorālas devas ievadīšanas bezspalvu peļu mātītēm, ja iedarbība 3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem pēc ieteicamās terapeitiskās devas lietošanas (pamatojoties uz AUC).

Divus gadus ilgā kanceroģenēzes pētījumā žurkām lietoja perorālas dasatiniba devas 0,3, 1 un 3 mg/kg dienā. Lietojot lielāko devu, iedarbība plazmā (AUC) kopumā bija līdzvērtīga iedarbībai, ko novēro cilvēkam, lietojot ieteicamās sākumdevas no 100 līdz 140 mg dienā. Novēroja statistiski nozīmīgu dzemdes un dzemdes kakla plakanšūnu vēža un papilomu kombinētās sastopamības palielināšanos lielu devu saņēmušajām mātītēm un prostatas adenomas sastopamības palielināšanos mazu devu saņēmušajiem tēviņiem. Žurku kancerogenitātes pētījumā iegūto datu nozīme cilvēkam nav zināma.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460(i))

Hidroksipropilceluloze(E463)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns (E1518)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris: uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

Pudelīte: uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt pudelīti cieši noslēgtu. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH // Alumīnija blisteri

Iepakojuma lielums: 30 un 60 apvalkotās tabletes blisteros vai 56 x 1 un 60 x 1 apvalkotās tabletes perforētos vienas devas blisteros.

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelītes, kas satur silikagela desikantu un ir noslēgtas ar polipropilēna (PP) bērniem grūti atveramu vāciņu.

Iepakojuma lielums: 60 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Apvalkotās tabletes sastāv no tabletes kodola, kam apkārt ir apvalks, kas pasargā veselības aprūpes speciālistus no aktīvās vielas ietekmes. Tomēr, lai iznīcinātu tabletes, kuras nejauši ir sadrupušas vai salauztas, ieteicams izmantot vienreiz lietojamos ķīmijterapijā izmantotos cimdus, lai mazinātu iedarbības uz ādu risku.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 18-04-2019

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1