Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Dasatinibum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
18-0140-01
18-0140
Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia; Remedica Ltd., Cyprus
19-SEP-18
18-SEP-23
Recepšu zāles
20 mg
Apvalkotā tablete
Ir apstiprināta
Sandoz d.d., Slovenia
03.09.2019 14:58
Lejupielādēt lietošanas instrukciju
Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes
dasatinibum
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.
Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Dasatinib Sandoz un kādam nolūkam to lieto
2. Kas Jums jāzina pirms Dasatinib Sandoz lietošanas
3. Kā lietot Dasatinib Sandoz
4. Iespējamās blakusparādības
5. Kā uzglabāt Dasatinib Sandoz
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Dasatinib Sandoz un kādam nolūkam to lieto
Dasatinib Sandoz satur aktīvo vielu dasatinibu. Šīs zāles lieto hroniskas mieloleikozes (HML) ārstēšanai pieaugušajiem. Leikoze ir leikocītu (balto asins šūnu) vēzis. Leikocīti palīdz organismam cīnīties pret infekciju. Cilvēkiem ar HML leikocīti, ko sauc par granulocītiem, sāk augt nekontrolēti. Dasatinib Sandoz kavē šādu leikozes šūnu augšanu.
Dasatinib Sandoz lieto arī Filadelfijas hromosomas pozitīvas (Ph+) akūtas limfoleikozes (ALL) un limfoīdo blastu HML ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav uzlabošanās pēc iepriekšējas terapijas. Cilvēkiem ar ALL leikocīti, ko sauc par limfocītiem, vairojas pārāk ātri un dzīvo pārāk ilgi. Dasatinib Sandoz kavē šādu leikozes šūnu augšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par Dasatinib Sandoz darbību vai to, kāpēc šīs zāles ir Jums nozīmētas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms Dasatinib Sandoz lietošanas
Nelietojiet Dasatinib Sandoz šādos gadījumos:
ja Jums ir alerģija pret dasatinibu vai kādu citu (6. punktā) minēto šo zāļu sastāvdaļu.
Ja Jums varētu būt alerģija, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Dasatinib Sandoz lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
ja Jūs lietojat zāles asins šķidrināšanai vai asins recekļu novēršanai (skatīt “Citas zāles un Dasatinib Sandoz");
ja Jums ir vai kādreiz ir bijusi aknu vai sirds slimība;
ja dasatiniba lietošanas laikā Jums rodas apgrūtināta elpošana, sāpes krūškurvī vai klepus: šīs pazīmes var liecināt par šķidruma uzkrāšanos plaušās vai krūškurvī (kas biežāk var rasties pacientiem no 65 gadu vecuma) vai izmaiņām plaušu asinsvados;
ja Jums kādreiz ir bijusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas nepieciešams, jo dasatinibs var izraisīt B hepatīta aktivizēšanos, kas dažos gadījumos var beigties ar nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai Jums nav šīs infekcijas pazīmju.
Ārsts regulāri kontrolēs Jūsu stāvokli, lai noskaidrotu, vai dasatinibam ir vēlamā iedarbība. Dasatinib Sandoz lietošanas laikā Jums regulāri tiks veiktas arī asins analīzes.
Bērni un pusaudži
Dasatinib Sandoz nav ieteicams lietošanai pacientiem līdz 18 gadu vecumam. Pieredze par dasatiniba lietošanu šajā vecuma grupā ir ierobežota.
Citas zāles un Dasatinib Sandoz
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Dasatinibs pārveidojas galvenokārt aknās. Noteiktas zāles, lietojot kopā ar dasatinibu, var ietekmēt tā iedarbību.
Kopā ar dasatinibu nedrīkst lietot šādas zāles:
ketokonazolu, itrakonazolu – tie ir pretsēnīšu līdzekļi;
eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu – tās ir antibiotikas;
ritonavīru – tās ir pretvīrusu zāles;
deksametazonu – tas ir kortikosteroīds;
fenitoīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu – tās ir zāles epilepsijas ārstēšanai;
rifampicīnu – tās ir zāles tuberkulozes ārstēšanai;
famotidīnu, omeprazolu – tās ir zāles, kas samazina kuņģa skābes izdalīšanos;
asinszāli – bezrecepšu augu valsts līdzekli, ko lieto depresijas un citu stāvokļu ārstēšanai (to sauc arī par Hypericum perforatum).
Nelietojiet zāles, kas neitralizē kuņģa skābi (antacīdus, piemēram, alumīnija hidroksīdu vai magnija hidroksīdu) 2 stundas pirms un 2 stundas pēc dasatiniba lietošanas.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat zāles asins šķidrināšanai vai asins recekļu veidošanās novēršanai.
Dasatinib Sandoz kopā ar uzturu un dzērienu
Nelietojiet dasatinibu kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu. Dasatinibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Ārsts pārrunās ar Jums iespējamo risku, kādu rada dasatiniba lietošana grūtniecības laikā.
Gan vīriešiem, gan sievietēm dasatiniba lietošanas laikā ir ieteicams lietot efektīvu kontracepciju.
Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, konsultējieties ar ārstu. Dasatiniba lietošanas laikā Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Ievērojiet īpašu piesardzību, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ja Jums ir radušās tādas blakusparādības kā reibonis un neskaidra redze. Nav zināms, vai dasatinibs ietekmēs Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.
Dasatinib Sandoz satur:
~laktozi
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kādu cukuru nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar savu ārstu.
~ nātriju
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
3. Kā lietot Dasatinib Sandoz
Dasatinib Sandoz Jums izrakstīs tikai ārsts, kuram ir pieredze leikozes ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Dasatinib Sandoz ir paredzēts pieaugušajiem.
Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar HML hroniskā fāzē ir 100 mg vienu reizi dienā.
Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzē vai pacientiem ar Ph+ ALL ir 140 mg vienu reizi dienā.
Lietojiet tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā.
Atkarībā no atbildes reakcijas uz ārstēšanu, ārsts var Jums noteikt lielāku vai mazāku devu vai pat uz neilgu laiku pārtraukt ārstēšanu. Lielākas vai mazākas devas iegūšanai var būt nepieciešama dažāda stipruma tablešu kombinācija.
Tabletes var būt kalendārblisteru iepakojumā. Tie ir blisteri, uz kuriem ir norādītas nedēļas dienas.
Kā lietot Dasatinib Sandoz
Norijiet tabletes veselas. Tās nedrīkst sasmalcināt. Tās var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm.
Īpaši norādījumi par rīkošanos ar Dasatinib Sandoz
Maz ticams, ka Dasatinib Sandoz tabletes sadrups. Tomēr tad, ja tā notiek, citām personām (ne pacientam), rīkojoties ar Dasatinib Sandoz, jālieto cimdi.
Cik ilgi lietot Dasatinib Sandoz
Lietojiet Dasatinib Sandoz katru dienu, līdz ārsts liek lietošanu pārtraukt. Lietojiet Dasatinib Sandoz tik ilgi, cik to parakstījis ārsts.
Ja esat lietojis Dasatinib Sandoz vairāk, nekā noteikts
Ja nejauši esat lietojis parāk daudz tablešu, nekavējoties informējiet ārstu. Jums var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ja esat aizmirsis lietot Dasatinib Sandoz
Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti. Lietojiet nākamo ieplānoto devu paredzētajā laikā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Visas turpmāk minētās pazīmes var liecināt par nopietnu blakusparādību:
ja Jums ir sāpes krūškurvī, apgrūtināta elpošana, klepus un ģībonis;
ja Jums rodas negaidīta asiņošana vai veidojas zilumi bez savainojuma;
ja atvemtā masā, fēcēs vai urīnā ir asinis vai fēces ir melnā krāsā;
ja Jums rodas infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, izteikti drebuļi;
ja Jums rodas drudzis, iekaisusi mute vai rīkle, āda un/vai gļotāda pārklājas ar pūslīšiem vai lobās.
Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jums rodas kāda no iepriekš minētajām pazīmēm.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)
Infekcija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu un sēnīšu).
Sirds un plaušas: elpas trūkums.
Gremošanas traucējumi: caureja, slikta dūša vai vemšana.
Āda, mati, acis, vispārēji: izsitumi uz ādas, drudzis, sejas, plaukstu un pēdu pietūkums, galvassāpes, stiprs nogurums vai vājums, asiņošana.
Sāpes: sāpes muskuļos, vēdersāpes.
Izmeklējumos var atklāt: samazinātu trombocītu skaitu asinīs, samazinātu leikocītu skaitu asinīs (neitropēnija), šķidrumu telpā ap plaušām.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem)
Infekcijas: pneimonija, herpesvīrusa infekcija (arī citomegalovīrusa ‑ CMV – infekcija), augšējo elpceļu infekcija, nopietna infekcija asinīs vai audos (tai skaitā retāki gadījumi ar letālu iznākumu).
Sirds un plaušas: sirdsklauves, neregulāra sirdsdarbība, sastrēguma sirds mazspēja, vājāks sirds muskulis, paaugstināts asinsspiediens, paaugstināts asinsspiediens plaušās, klepus.
Gremošanas traucējumi: ēstgribas traucējumi, garšas sajūtas izmaiņas, vēdera uzpūšanās vai apjoma palielināšanās, resnās zarnas iekaisums, aizcietējums, dedzināšana aiz krūšukaula, čūlu veidošanās mutes dobumā, palielināta ķermeņa masa, samazināta ķermeņa masa, gastrīts.
Āda, mati, acis, vispārēji: ādas tirpšana, nieze, sausa āda, pinnes, ādas iekaisums, pastāvīga džinkstēšana ausīs, matu izkrišana, pārmērīga svīšana, redzes traucējumi (tai skaitā redzes miglošanās un traucēta redze), sausā acs, zilumu veidošanās, depresija, bezmiegs, pietvīkums, reibonis, sasitums (zilumu veidošanās), anoreksija, miegainība, vispārēja tūska.
Sāpes: sāpes locītavās, muskuļu vājums, sāpes krūškurvī, sāpes ap plaukstām un pēdām, drebuļi, muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas.
Izmeklējumos var atklāt: šķidrumu telpā ap sirdi, šķidrumu plaušās, aritmiju, febrilo neitropēniju, kuņģa un zarnu trakta asiņošanu, augstu urīnskābes līmeni asinīs.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem)
Sirds un plaušas: miokarda infarkts (tai skaitā ar letālu iznākumu), sirds saistaudu apvalka iekaisums, neritmiska sirdsdarbība, sāpes krūškurvī, jo sirds netiek pietiekami apasiņota (stenokardija), pazemināts asinsspiediens, elpceļu sašaurināšanās, kas var apgrūtināt elpošanu, astma, paaugstināts asinsspiediens plaušu artērijās (asinsvados).
Gremošanas traucējumi: aizkuņģa dziedzera iekaisums, peptiska čūla, barības vada iekaisums, vēdera pietūkums, plaisa anālā kanāla ādā, apgrūtināta rīšana, žultspūšļa iekaisums, žultsvadu nosprostojums, gastroezofageālais atvilnis (traucējumi, kuru gadījumā kuņģa skābe un saturs nonāk atpakaļ rīklē).
Āda, mati, acis, vispārēji: alerģiska reakcija, tai skaitā jutīgi, sarkani mezgli ādā (mezglainā eritēma), trauksme, apjukums, garastāvokļa svārstības, samazināta dzimumdziņa, ģībšana, trīce, acs iekaisums, kas izpaužas ar apsārtumu un sāpēm, ādas slimība, kurai raksturīgi sāpīgi, sarkani, labi norobežoti plankumi, kā arī pēkšņs drudzis un palielināts leikocītu skaits (neitrofilā dermatoze), dzirdes zudums, pastiprināta jutība pret gaismu, redzes traucējumi, pastiprināta acu asarošana, ādas krāsas pārmaiņas, zemādas taukaudu iekaisums, ādas čūla, pūšļu veidošanās uz ādas, nagu bojājumi, matu bojājumi, plaukstu un pēdu sindroms, nieru mazspēja, bieža urinēšana, krūšu palielināšanās vīriešiem, menstruālā cikla traucējumi, vispārējs vājums un diskomforts, vājāka vairogdziedzera darbība, līdzsvara zudums staigāšanas laikā, osteonekroze (slimība, kad kaulaudu apasiņošanas samazināšanās var izraisīt kaulvielas zudumu un kaulaudu bojāeju), artrīts, jebkuras ķermeņa virsmas ādas tūska.
Sāpes: vēnas iekaisums, kas var izraisīt apsārtumu, jutību un pietūkumu, cīpslas iekaisums.
Galvas smadzenes: atmiņas traucējumi.
Izmeklējumos var atklāt: patoloģiskus rezultātus asins analīzēs un iespējamus nieru darbības traucējumus, ko izraisa audzēja bojāejas atkritumvielas (audzēja sabrukšanas sindroms), zemu albumīna līmeni asinīs, samazinātu limfocītu (leikocītu veids) skaitu asinīs, paaugstinātu holesterīna līmeni asinīs, palielinātus limfmezglus, asiņošanu galvas smadzenēs, neregulāru sirds elektrisko aktivitāti, palielinātu sirdi, aknu iekaisumu, olbaltumvielas urīnā, paaugstinātu kreatīnfosfokināzes (enzīms, kas atrodas galvenokārt sirdī, galvas smadzenēs un skeleta muskuļos) līmeni, paaugstinātu troponīna līmeni (troponīns ir enzīms, kas atrodas galvenokārt sirds un skeleta muskuļos), paaugstinātu gamma-glutamiltransferāzes līmeni (gamma‑glutamiltransferāze ir enzīms, kas atrodas galvenokārt aknās).
Retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem)
Sirds un plaušas: sirds labā kambara paplašināšanās, sirds muskuļa iekaisums, dažādas izpausmes, ko izraisa sirds muskuļa apasiņošanas traucējumi (akūts koronārs sindroms), sirds apstāšanās (sirds sūknēto asiņu plūsmas apstāšanās), sirds vainagartēriju slimība, sirds un plaušu apvalku audu iekaisums, trombu veidošanās, trombu veidošanās plaušās.
Gremošanas traucējumi: neaizstājamu uzturvielu, piemēram, olbaltumvielu, zudums no gremošanas sistēmas, zarnu nosprostojums, anāla fistula (patoloģisks kanāls starp tūpli un ādu ap to), nieru darbības traucējumi, cukura diabēts.
Āda, mati, acis, vispārēji: krampji, redzes nerva iekaisums, kas var izraisīt pilnīgu vai daļēju redzes zudumu, zilganvioleti plankumi uz ādas, patoloģiski pastiprināta vairogdziedzera aktivitāte, vairogdziedzera iekaisums, ataksija (stāvoklis, kas saistīts ar muskuļu koordinācijas traucējumiem), grūtības iet, spontāns aborts, ādas asinsvadu iekaisums, ādas fibroze.
Galvas smadzenes: insults, īslaicīga neiroloģisku traucējumu epizode, ko izraisa apasiņošanas traucējumi, sejas nerva paralīze, demence.
Citas blakusparādības, par kurām ziņots (biežums nav zināms), ir:
plaušu iekaisums;
kuņģa vai zarnu asiņošana, kas var beigties letāli;
B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš ir bijis B hepatīts (aknu infekcija);
reakcija, kas izpaužas ar drudzi, pūslīšiem uz ādas un čūlu veidošanos gļotādās;
nieru slimība, kuras simptomi ir tūska un laboratorisko izmeklējumu patoloģiski rezultāti, piemēram, olbaltumvielas urīnā un pazemināts olbaltumvielu līmenis asinīs.
Ārstēšanas laikā ārsts pārbaudīs, vai Jums nav radušās kādas no šīm minētajām blakusparādībām.
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Dasatinib Sandoz
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles etiķetes, blistera vai kartona kastītes pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Dasatinib Sandoz satur
Aktīvā viela ir dasatinibs. Katrā apvalkotajā tabletē ir 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg vai 140 mg dasatiniba.
Citas sastāvdaļas ir:
tabletes kodols: mikrokristāliska celuloze (E460), laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu "Kas Jums jāzina pirms Dasatinib Sandoz lietošanas "); kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze (E463), magnija stearāts (E470b);
apvalks: polivinilspirts (E1203), titāna dioksīds (E171), talks (E553b), glicerilmonostearāts (E471), nātrija laurilsulfāts.
Dasatinib Sandoz ārējais izskats un iepakojums
Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg apvalkotās tabletes
Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri (kalendārie bisteri vai perforēti dozējamu vienību blisteri).
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un plastmasas (ABPE) tvertni ar silikagelu.
Kartona kastīte ar 56 apvalkotajām tabletēm 4 kalendāros blisteros pa 14 apvalkotajām tabletēm katrā.
Kartona kastīte ar 60 x 1 apvalkotajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.
Kartona kastīte ar vienu pudeli, kurā ir 60 apvalkotās tabletes.
Dasatinib Sandoz 80 mg, 100 mg, 140 mg apvalkotās tabletes
Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri (perforēti dozējamu vienību blisteri).
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un plastmasas (ABPE) tvertni ar silikagelu.
Kartona kastīte ar 30 x 1 apvalkotajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.
Kartona kastīte ar vienu pudeli, kurā ir 30 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Sandoz d.d.
Verovškova 57
Sl-1000 Ljubljana
Slovēnija
Ražotājs
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ljubljana
Slovēnija
Remedica Ltd
Aharnon, Limassol Industrial Estate,
3056 Limassol
Kipra
Šīs zāles EEZ dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:
Nīderlande Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg, filmomhulde tabletten
Beļģija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg filmomhulde tabletten
Bulgārija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 100 mg, 140 mg Дазатиниб Сандоз
Kipra Dasatinib PharOS 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg επικαλλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Vācija Dasatinib HEXAL 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg Filmtabletten
Francija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg comprimé pelliculé
Ungārija Dazatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg filmtabletta
Itālija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg
Lietuva Dasatinib PharOS 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg plėvele dengtos tabletės Latvija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg apvalkotās tabletes
Polija Dasatinib Sandoz
Portugāle Dasatinib PharOS 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg
Rumānija Dasatinib PharOS 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg comprimate filmate
Slovēnija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg filmsko obložene tablete
Slovākija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg
Somija Dasatinib PharOS 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg kalvopäällysteiset tabletit
Lielbritānija Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg Film-coated tablets
Zviedrija Dasatinib Sandoz
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 12/2018
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes
Katrā apvalkotajā tabletē ir 20 mg dasatiniba (dasatinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katrā apvalkotajā tabletē ir 28 mg laktozes monohidrāta.
Katrā apvalkotajā tabletē ir 1 mg nātrija.
Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes
Katrā apvalkotajā tabletē ir 50 mg dasatiniba (dasatinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katrā apvalkotajā tabletē ir 69 mg laktozes monohidrāta.
Katrā apvalkotajā tabletē ir 2 mg nātrija.
Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes
Katrā apvalkotajā tabletē ir 70 mg dasatiniba (dasatinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katrā apvalkotajā tabletē ir 97 mg laktozes monohidrāta.
Katrā apvalkotajā tabletē ir 3 mg nātrija.
Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes
Katrā apvalkotajā tabletē ir 80 mg dasatiniba (dasatinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katrā apvalkotajā tabletē ir 110 mg laktozes monohidrāta.
Katrā apvalkotajā tabletē ir 4 mg nātrija.
Dasatinib Sandoz mg apvalkotās tabletes
Katrā apvalkotajā tabletē ir 100 mg dasatiniba (dasatinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katrā apvalkotajā tabletē ir 138 mg laktozes monohidrāta.
Katrā apvalkotajā tabletē ir 5 mg nātrija.
Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes
Katrā apvalkotajā tabletē ir 140 mg dasatiniba (dasatinibum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību
Katrā apvalkotajā tabletē ir 193 mg laktozes monohidrāta.
Katrā apvalkotajā tabletē ir 6 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes
Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar gravējumu “20” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes diametrs ir 6,1 mm.
Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes
Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar gravējumu “50” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes izmēri ir 10,9 mm x 5,8 mm.
Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes
Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar gravējumu “70” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes diametrs ir 8,9 mm.
Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes
Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, trijstūra formas apvalkotā tablete ar gravējumu “80” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes izmēri ir 10,3 mm x 10,0 mm.
Dasatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes
Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar gravējumu “100” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes izmēri ir 14,8 mm x 7,2 mm.
Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes
Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar gravējumu “140” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes diametrs ir 11,8 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Dasatinib Sandoz indicēts pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:
pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē;
HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju, tai skaitā imatiniba mesilātu, vai tās nepanesību;
Ph+ akūtu limfoleikozi (ALL) un limfoīdo blastu HML ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju vai tās nepanesību.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāsāk ārstam ar pieredzi leikozes diagnostikā un pacientu ar leikozi ārstēšanā.
Devas
Ieteicamā sākumdeva HML hroniskā fāzē ir 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.
Ieteicamā sākumdeva HML akcelerācijas fāzē, mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē (progresējošā fāzē) vai Ph+ ALL ir 140 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Terapijas ilgums
Klīniskos pētījumos ārstēšanu ar Dasatinib Sandoz turpināja līdz slimības progresēšanai vai brīdim, kad pacientam radās terapijas nepanesība. Terapijas pārtraukšanas ietekme uz slimības ilgtermiņa iznākumu pēc tam, kad panākta citoģenētiskā vai molekulārā atbildes reakcija [tai skaitā pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR; complete cytogenetic response), nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (MMR; major molecular response) un MR4.5], nav pētīta.
Ieteicamās devas iegūšanai Dasatinib Sandoz pieejams kā 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg un 140 mg apvalkotās tabletes. Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uz pacienta atbildes reakciju un zāļu panesību.
Devas palielināšana
Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar HML vai Ph+ ALL, devas palielināšana līdz 140 mg vienu reizi dienā (HML hroniskā fāzē) vai 180 mg vienu reizi dienā (HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL) tika atļauta pacientiem, kuriem hematoloģiskā vai citoģenētiskā atbildes reakcija netika panākta, lietojot ieteicamo sākumdevu.
Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā
Mielosupresija
Klīniskos pētījumos mielosupresiju kontrolēja, uz laiku pārtraucot devas lietošanu, samazinot devu vai pilnīgi pārtraucot pētījuma terapiju. Pēc vajadzības tika pārlieta trombocītu masa vai eritrocītu masa. Pacientiem ar rezistentu mielosupresiju lietoja asinsrades augšanas faktoru.
Vadlīnijas par devu pielāgošanu apkopotas 1. tabulā.
1. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā
HML hroniskā fāzē (sākumdeva 100 mg vienu reizi dienā) |
ANS < 0,5 x 109/l un/vai trombocīti < 50 x 109/l |
1. Pārtraukt terapiju, līdz ANS ≥ 1,0 x 109/l un trombocīti ≥ 50 x 109/l. 2. Atsākt terapiju, lietojot sākotnējo sākumdevu. 3. Ja trombocīti < 25 x 109/l un/vai atkārtoti ANS < 0,5 x 109/l > 7 dienas, atkārtot 1. darbību un otrās epizodes gadījumā terapiju atsākt, samazinot devu līdz 80 mg vienu reizi dienā. Trešās epizodes gadījumā devu samazināt līdz 50 mg vienu reizi dienā (pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem) vai terapiju pārtraukt pavisam (pacientiem ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju, tai skaitā imatinibu, vai tās nepanesību) |
|---|---|---|
HML akcelerācijas un blastu fāzē un Ph+ ALL (sākumdeva 140 mg vienu reizi dienā) |
ANS < 0,5 x 109/l un/vai trombocīti < 10 x 109/l |
1. Pārbaudīt, vai citopēnija ir saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija). 2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, pārtraukt terapiju, līdz ANS ≥ 1,0 x 109/l un trombocīti ≥ 20 x 109/l, un to atsākt, lietojot sākotnējo sākumdevu. 3. Atkārtotas citopēnijas gadījumā atkārtot 1. darbību un terapiju atsākt, devu samazinot līdz 100 mg vienu reizi dienā (otrā epizode) vai 80 mg vienu reizi dienā (trešā epizode). 4. Ja citopēnija ir saistīta ar leikozi, apsvērt devas palielināšanu līdz 180 mg vienu reizi dienā |
ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.
Nehematoloģiskas nevēlamās blakusparādības
Ja, lietojot dasatinibu, rodas vidēji smaga 2. pakāpes nehematoloģiska nevēlamā blakusparādība, ārstēšana jāpārtrauc, līdz nevēlamā blakusparādība izzudusi vai normalizējusies līdz sākotnējam stāvoklim. Pirmās epizodes gadījumā zāļu lietošana jāatsāk sākotnējā devā, bet tad, ja blakusparādība rodas atkārtoti, devu samazina. Ja, lietojot dasatinibu, rodas smaga 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiska nevēlamā blakusparādība, terapiju pārtrauc līdz brīdim, kad blakusparādība izzudusi. Tad terapiju pēc vajadzības var atsākt, devu samazinot atkarībā no blakusparādības sākotnējās smaguma pakāpes. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri lieto 100 mg vienu reizi dienā, devu ieteicams samazināt līdz 80 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāk devu samazina no 80 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar HML progresējušā fāzē vai Ph+ ALL, kuri lieto 140 mg vienu reizi dienā, devu ieteicams samazināt līdz 100 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāk devu samazina no 100 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā.
Izsvīdums pleirā
Ja diagnosticēts izsvīdums pleirā, dasatiniba lietošana jāpārtrauc, līdz pacientam vairs nav simptomu vai stāvoklis ir normalizējies līdz sākotnējam stāvoklim. Ja aptuveni vienas nedēļas laikā izsvīdums nemazinās, jāapsver diurētisko līdzekļu vai kortikosteroīdu kurss vai abu līdzekļu kombinācija (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās epizodes beigām jāapsver dasatiniba lietošanas atsākšana sākotnējā devā. Pēc nākamās epizodes beigām dasatiniba terapija jāatsāk, devu samazinot par vienu pakāpi. Pēc smagas (3. vai 4. pakāpes) epizodes beigām ārstēšanu pēc vajadzības var atsākt, devu samazinot atkarībā no blakusparādības sākotnējās smaguma pakāpes.
Pediatriskā populācija
Dasatinib Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki
Klīniski nozīmīgas ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības šiem pacientiem nav novērotas. Gados vecākiem pacientiem deva nav īpaši jāpielāgo.
Aknu darbības traucējumi
Pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var lietot ieteicamo sākumdevu. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Dasatinib Sandoz jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Dasatinib Sandoz klīniskie pētījumi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību nav veikti (pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, un pētījumos pacientiem ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret iepriekšēju terapiju ar imatinibu vai tā nepanesību netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu). Tā kā dasatiniba un tā metabolītu renālais klīrenss ir < 4%, pacientiem ar nieru mazspēju nav sagaidāma kopējā klīrensa samazināšanās.
Lietošanas veids
Dasatinib Sandoz jālieto iekšķīgi.
Lai samazinātu risku, ka āda tiks pakļauta aktīvās vielas iedarbībai, apvalkotās tabletes nedrīkst sasmalcināt vai dalīt un tās jānorij veselas. Tās var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm, un tās jālieto konsekventi vai nu no rīta, vai vakarā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Klīniski nozīmīga mijiedarbība
Dasatinibs ir citohroma P450 (CYP) 3A4 substrāts un inhibitors. Tādēļ ir iespējama mijiedarbība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A4 vai kas modulē CYP3A4 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar zālēm vai savienojumiem, kas spēcīgi inhibē CYP3A4 (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, ritonavīru, telitromicīnu vai greipfrūtu sulu), var palielināt dasatiniba kopējo iedarbību. Tādēļ pacientiem, kuri lieto dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi lietot spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenobarbitālu vai Hypericum perforatum jeb asinszāli saturošiem preparātiem), var nozīmīgi samazināties dasatiniba iedarbība, potenciāli paaugstinot terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ pacientiem, kuri lieto dasatinibu, vienlaicīgi ieteicams lietot citas zāles ar mazāku CYP3A4 indukcijas potenciālu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Tādēļ, lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls, piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar histamīna-2 (H2) receptora antagonistu (piemēram, famotidīnu), protonu sūkņa inhibitoru (piemēram, omeprazolu) vai alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu, var samazināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ H2 receptora antagonisti un protonu sūkņa inhibitori nav ieteicami, bet alumīnija hidroksīda/magnija hidroksīda preparāti jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc dasatiniba lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pamatojoties uz vienreizējas devas farmakokinētikas pētījuma atradēm, pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var lietot ieteicamo sākumdevu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Šī klīniskā pētījuma ierobežojumu dēļ, lietojot dasatinibu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Svarīgas nevēlamās blakusparādības
Mielosupresija
Dasatiniba terapija ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrāk un biežāk rodas pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē. Pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL pilna asinsaina pirmos divos terapijas mēnešos jānosaka katru nedēļu, bet pēc tam – reizi mēnesī vai atkarībā no klīniskām indikācijām. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē pilna asinsaina jānosaka ik pēc 2 nedēļām pirmās 12 nedēļas, bet pēc tam – ik pēc 3 mēnešiem vai atkarībā no klīniskām indikācijām. Mielosupresija parasti ir atgriezeniska, un to var kontrolēt, uz laiku pārtraucot dasatiniba lietošanu vai samazinot devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Asiņošana
No pacientiem ar HML hroniskā fāzē (n=548) 5 pacientiem (1%), kuri lietoja dasatinibu, radās 3. vai 4. pakāpes asiņošana. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri saņēma Dasatinib Sandoz ieteicamā devā (n=304), 1% pacientu radās smaga centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošana. Vienā gadījumā bija letāls iznākums, un tas bija saistīts ar 4. pakāpes trombocitopēniju atbilstoši Vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC; Common Toxicity Criteria). 3. vai 4. pakāpes asiņošana kuņģa un zarnu traktā radās 6% pacientu ar HML progresējošā fāzē, un parasti tās dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana un jāpārlej asinis. Cita 3. vai 4. pakāpes asiņošana radās 2% pacientu ar HML progresējošā fāzē. Vairums ar asiņošanu saistīto blakusparādību šiem pacientiem parasti bija saistītas ar 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt in vitro un in vivo trombocītu testi liecina, ka Dasatinib Sandoz terapija atgriezeniski ietekmē trombocītu aktivāciju.
Ja pacientiem ir jālieto zāles, kas nomāc trombocītu funkcijas, vai antikoagulanti, jāievēro piesardzība.
Šķidruma aizture
Dasatinibs ir saistīts ar šķidruma aizturi. III fāzes klīniskā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi ziņoja 13 pacientiem (5%) dasatiniba terapijas grupā un diviem pacientiem (1%) imatiniba terapijas grupā pēc vismaz 60 mēnešu novērošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). No visiem ar Dasatinib Sandoz ārstētiem pacientiem, kuriem bija HML hroniskā fāzē (n=548), smaga šķidruma aizture radās 32 pacientiem (6%) pēc Dasatinib Sandoz lietošanas ieteicamā devā. Klīniskos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri Dasatinib Sandoz lietoja ieteicamā devā (n=304), par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi tika ziņots 8% pacientu, tai skaitā par 3. vai 4. pakāpes izsvīdumu pleirā vai perikardā ziņoja attiecīgi 7% un 1% pacientu. Šajā pacientu grupā 3. vai 4. pakāpes plaušu tūska un plaušu hipertensija bija pa 1% pacientu.
Pacientiem, kuriem rodas simptomi, kas liecina par izsvīdumu pleirā, piemēram, aizdusa vai sauss klepus, jāveic krūškurvja rentgenizmeklēšana. 3. vai 4. pakāpes izsvīduma pleirā gadījumā var būt nepieciešama torakocentēze un skābekļa terapija. Šķidruma aiztures blakusparādības parasti varēja kontrolēt ar balstterapiju, kas ietvēra diurētiskos līdzekļus un īsus steroīdo līdzekļu kursus (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Izsvīduma pleirā, aizdusas, klepus, perikardiāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas rašanās iespēja pacientiem no 65 gadu vecuma ir lielāka nekā gados jaunākiem pacientiem, tādēļ šie pacienti rūpīgi jānovēro.
Pulmonāla arteriālā hipertensija (PAH)
Saistībā ar dasatiniba terapiju ir ziņots par PAH (prekapilāru pulmonālu arteriālo hipertensiju, kas apstiprināta labās sirds puses kateterizācijā) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos par PAH tika ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā arī vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas.
Pirms dasatiniba lietošanas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav kardiopulmonālas slimības pazīmju vai simptomu. Sākot terapiju, visiem pacientiem ar sirds slimības simptomiem jāveic ehokardiogrāfija, un šis izmeklējums jāapsver pacientiem ar sirds vai plaušu slimības riska faktoriem. Pacienti, kuriem pēc terapijas uzsākšanas rodas aizdusa un nogurums, jāizmeklē attiecībā uz biežāk sastopamiem cēloņiem, tai skaitā izsvīdumu pleirā, plaušu tūsku, anēmiju vai plaušu infiltrāciju. Atbilstoši ieteikumiem par nehematoloģisku nevēlamo blakusparādību ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) šīs izmeklēšanas laikā dasatiniba deva jāsamazina vai terapija jāpārtrauc. Ja cēlonis netiek atklāts vai pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas stāvoklis neuzlabojas, jāapsver PAH diagnoze. Diagnostikā jāievēro standarta prakses vadlīnijas. Ja PAH diagnoze tiek apstiprināta, dasatiniba lietošana jāpārtrauc pavisam. Novērošanai jābūt atbilstoši standarta prakses vadlīnijām. Pacientiem ar PAH, kuri lietojuši dasatinibu, pēc dasatiniba terapijas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.
QT intervāla pagarināšanās
In vitro dati liecina, ka dasatinibam piemīt spēja pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu) (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā 258 pacienti lietoja dasatinibu un 258 pacienti lietoja imatinibu, pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par QTc intervāla pagarināšanos kā par nevēlamu blakusparādību ziņoja vienam pacientam katrā grupā (< 1%). QTcF izmaiņas mediāna, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija 3,0 ms dasatiniba grupā un 8,2 ms imatiniba grupā. QTcF > 500 ms bija vienam pacientam (< 1%) katrā grupā. II fāzes klīniskajos pētījumos 865 ar dasatinibu ārstētiem leikozes pacientiem QTc intervāla vidējās izmaiņas atbilstoši Fridericia metodei (QTcF), salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija 4‑6 ms; 95% ticamības intervāla augšējā robeža visām vidējām izmaiņām, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija < 7 ms (skatīt 4.8. apakšpunktu).
No 2182 pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesību, kuri klīniskos pētījumos lietoja dasatinibu, par QTc intervāla pagarināšanos kā nevēlamu blakusparādību ziņoja 15 (1%) pacientiem. Divdesmit vienam no šiem pacientiem (1%) QTcF bija > 500 ms.
Pacientiem, kuriem ir vai var rasties QTc intervāla pagarināšanās, dasatinibs jālieto piesardzīgi. Tie ir arī pacienti ar hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju, pacienti ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, pacienti, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, un pacienti, kuri saņem terapiju ar antraciklīna lielu kumulatīvo devu. Pirms dasatiniba lietošanas jākoriģē hipokaliēmija vai hipomagnēmija.
Nevēlamas kardiālas blakusparādības
Dasatinibs tika pētīts randomizētā klīniskajā pētījumā 519 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā tika iekļauti pacienti ar sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par šādām nevēlamām kardiālām blakusparādībām: sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija, izsvīdums perikardā, aritmija, sirdsklauves, QT intervāla pagarināšanās un miokarda infarkts (tai skaitā letāls). Kardiālās nevēlamās blakusparādības biežāk radās pacientiem ar sirds slimības riska faktoriem vai sirds slimību anamnēzē. Pacientiem ar sirds slimības riska faktoriem (piemēram, hipertensiju, hiperlipidēmiju, cukura diabētu) vai sirds slimību anamnēzē (piemēram, iepriekšēja perkutāna koronāra intervence, dokumentēta sirds vainagartēriju slimība) rūpīgi jākontrolē, vai nerodas sirds disfunkcijai raksturīgās pazīmes vai simptomi, piemēram, sāpes krūškurvī, elpas trūkums un diaforēze.
Šādu klīnisko pazīmju vai simptomu gadījumā ārstiem ieteicams pārtraukt dasatiniba terapiju. Pēc simptomu izzušanas un pirms dasatiniba terapijas atsākšanas jāveic funkcionāla izmeklēšana. Vieglu/vidēji smagu (≤ 2. pakāpe) nevēlamo blakusparādību gadījumā dasatiniba lietošanu drīkst atsākt sākumdevā, bet smagu (≥ 3. pakāpe) nevēlamo blakusparādību gadījumā dasatiniba lietošanu jāatsāk, devu samazinot par vienu devas pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turpinot ārstēšanu, pacienti periodiski jākontrolē.
Klīniskos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētu vai nozīmīgu kardiovaskulāru slimību.
B hepatīta reaktivācija
Pēc BCR‑ABL tirozīnkināzes inhibitoru lietošanas hroniskiem B hepatīta vīrusa nēsātājiem novēroja B hepatīta reaktivāciju. Dažos gadījumos radās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija nepieciešama aknu transplantācija vai iznākums bija letāls.
Pirms Dasatinib Sandoz terapijas uzsākšanas pacientiem jāveic HBV infekcijas tests. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tai skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms terapijas uzsākšanas un pacientiem, kuriem terapijas laikā ir pozitīva atrade HBV infekcijas testā, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta terapijas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigām HBV nēsātāji, kuriem nepieciešama Dasatinib Sandoz lietošana jānovēro, vai nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Laktoze
Šīs zāles satur
138 mg laktozes monohidrāta 100 mg dienas devā
193 mg laktozes monohidrāta 140 mg dienas devā.
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes un galaktozes malabsorbciju.
Nātrijs
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 m) nātrija katrā devā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Aktīvās vielas, kas var paaugstināt dasatiniba koncentrāciju plazmā
In vitro pētījumi liecina, ka dasatinibs ir CYP3A4 substrāts. Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar zālēm vai savienojumiem, kas spēcīgi inhibē CYP3A4 (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, ritonavīru, telitromicīnu vai greipfrūtu sulu), var pastiprināt dasatiniba iedarbību. Tādēļ pacientiem, kuri lieto dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi sistēmiski ordinēt stipru CYP3A4 inhibitoru.
Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem ir aptuveni 96%. Pētījumi, lai novērtētu dasatiniba mijiedarbību ar citām proteīniem piesaistītām zālēm, nav veikti. Aizstāšanas potenciāls un tās klīniskā nozīme nav zināma.
Aktīvās vielas, kas var pazemināt dasatiniba koncentrāciju plazmā
Lietojot dasatinibu pēc spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna lietošanas pa 600 mg katru dienu, 8 vakarus pēc kārtas, dasatiniba zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 82%. Citas zāles, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai Hypericum perforatum jeb asinszāli saturoši preparāti), arī var pastiprināt dasatiniba metabolismu un pazemināt tā koncentrāciju plazmā. Tāpēc spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana vienlaicīgi ar dasatinibu nav ieteicama. Pacientiem, kuriem indicēts rifampicīns vai citi CYP3A4 induktori, jālieto alternatīvas zāles ar mazāku enzīma indukcijas potenciālu.
Histamīna-2 receptora antagonisti un protonu sūkņa inhibitori
Ilgstoša kuņģa skābes sekrēcijas nomākšana ar H2 receptora antagonistiem vai protonu sūkņa inhibitoriem (piemēram, famotidīnu vai omeprazolu), iespējams, samazina dasatiniba iedarbību. Vienreizējas devas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem famotidīna lietošana 10 stundas pirms vienreizējas Dasatinib Sandoz devas samazināja dasatiniba iedarbību par 61%. Pētījumā 14 klīniski veseliem brīvprātīgajiem vienreizēja Dasatinib Sandoz 100 mg deva 22 stundas pēc 40 mg omeprazola lietošanas 4 dienas samazināja dasatiniba AUC līdzsvara stāvoklī par 43% un Cmax par 42%. Pacientiem, kuri saņem terapiju ar Dasatinib Sandoz, H2 receptora antagonistu vai protonu sūkņa inhibitoru vietā vēlams lietot antacīdos līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antacīdi
Neklīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka dasatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Klīniski veseliem indivīdiem alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu saturošu antacīdu lietošana vienlaicīgi ar Dasatinib Sandoz samazināja vienreizējas Dasatinib Sandoz devas AUC par 55% un Cmax – par 58%. Taču tad, ja antacīdus lietoja 2 stundas pirms vienreizējās Dasatinib Sandoz devas, būtiskas dasatiniba koncentrācijas vai kopējās iedarbības izmaiņas netika novērotas. Tādēļ antacīdus drīkst lietot vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Dasatinib Sandoz (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt dasatinibs
Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātu var palielināt CYP3A4 substrāta iedarbību. Pētījumā veseliem indivīdiem dasatiniba vienreizēja 100 mg deva palielināja simvastatīna, zināma CYP3A4 substrāta, AUC un Cmax attiecīgi par 20% un 37%. Nevar izslēgt, ka pēc dasatiniba atkārtotām devām iedarbība ir izteiktāka. Tādēļ lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības intervālu (piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem [ergotamīnu, dihidroergotamīnu]), jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
In vitro dati liecina, ka iespējams mijiedarbības risks ar CYP2C8 substrātiem, piemēram, glitazoniem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, dasatiniba lietošana grūtniecības laikā, iespējams, izraisa iedzimtus defektus, tai skaitā nervu caurulītes defektus, un tam ir kaitīga farmakoloģiskā ietekme uz augli. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Dasatinib Sandoz grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu. Ja Dasatinib Sandoz tiek lietots grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Informācija par dasatiniba izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā nav pietiekama. Fizikāli ķīmiskie dati un pieejamie dasatiniba farmakodinamikas/toksikoloģijas dati liecina par dasatiniba izdalīšanos pienā, tādēļ nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam.
Ārstēšanas ar Dasatinib Sandoz laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte
Dasatiniba ietekme uz spermu nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Dasatinib Sandoz maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka dasatiniba terapijas laikā var rasties tādas nevēlamās blakusparādības kā reibonis vai neskaidra redze. Tāpēc, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavikums
Turpmāk sniegtie dati atspoguļo Dasatinib Sandoz lietošanu klīniskajos pētījumos 2712 pacientiem, tai skaitā 324 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē un 2388 pacientiem ar HML vai Ph+ ALL un rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību. Terapijas ilguma mediāna 2712 ar Dasatinib Sandoz ārstētiem pacientiem bija 19,2 mēneši (intervāls: 0-93,2 mēneši).
III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri tika novēroti vismaz 5 gadus, terapijas ilguma mediāna bija aptuveni 60 mēneši gan Dasatinib Sandoz grupā (intervāls: 0,03‑72,7 mēneši), gan imatiniba grupā (intervāls: 0,3‑74,6 mēneši). Terapijas ilguma mediāna 1618 pacientiem ar HML hroniskā fāzē bija 29 mēneši (intervāls: 0‑92,9 mēneši). Terapijas ilguma mediāna 1094 pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL bija 6,2 mēneši (intervāls: 0‑9,32 mēneši).
No visiem 2712 ārstētajiem pacientiem 18% pacientu vecums bija ≥ 65 gadi, bet 5% pacientu vecums bija ≥ 75 gadi.
Lielākai daļai ar dasatinibu ārstēto pacientu kādā terapijas brīdī radās nevēlamas blakusparādības. Visā ar Dasatinib Sandoz ārstēto 2712 pacientu populācijā 520 pacientiem (19%) radās blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija. Vairums blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes.
III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapiju nevēlamu blakusparādību dēļ pārtrauca 5% ar dasatinibu ārstēto pacientu un 4% ar imatinibu ārstēto pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas kumulatīvais terapijas pārtraukšanas rādītājs bija attiecīgi 14% un 7%. No 1618 ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē par nevēlamām blakusparādībām, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, ziņoja 329 pacientiem (20,3%), bet no 1094 ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar HML progresējošā fāzē par nevēlamām blakusparādībām, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, ziņoja 191 pacientam (17,5%).
Vairums pacientu ar HML hroniskā fāzē, kuriem bija imatiniba nepanesība, panesa terapiju ar Dasatinib Sandoz. HML hroniskās fāzes klīniskos pētījumos ar vismaz 24 mēnešus ilgu novērošanas periodu 10 no 215 pacientiem ar imatiniba nepanesību, lietojot dasatinibu, radās tā pati 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte, kāda iepriekš bija radusies imatiniba terapijas laikā: 8 no šiem 10 pacientiem stāvoklis uzlabojās, samazinot devu, un viņi varēja turpināt ārstēšanu ar dasatinibu.
Pamatojoties uz vismaz 12 mēnešus ilgu novērošanas periodu, biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar dasatinibu ārstētiem pacientiem, kuriem bija pirmreizēji diagnosticēta HML hroniskā fāzē, bija šķidruma aizture (ieskaitot izsvīdumu pleirā) (19%), caureja (17%), galvassāpes (12%), izsitumi (11%), sāpes muskuļos un kaulos (11%), slikta dūša (8%), stiprs nogurums (8%), mialģija (6%), vemšana (5%) un muskuļu iekaisums (4%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas kumulatīvais izsitumu (14%), muskuļu un kaulu sāpju (14%), galvassāpju (13%), stipra noguruma (11%), sliktas dūšas (10%), mialģijas (7%), vemšanas (5%) un muskuļu iekaisuma vai spazmu (5%) rādītājs bija palielinājies par ≤ 3%. Kumulatīvais šķidruma aiztures un caurejas rādītājs bija attiecīgi 39% un 22%. Biežākās nevēlamās blakusparādības ar dasatinibu ārstētiem pacientiem, kuriem bija rezistence pret imatiniba terapiju vai tās nepanesība, bija šķidruma aizture (tai skaitā izsvīdums pleirā), caureja, galvassāpes, slikta dūša, izsitumi uz ādas, aizdusa, asiņošana, stiprs nogurums, sāpes muskuļos un kaulos, infekcija, vemšana, klepus, sāpes vēderā un pireksija. Ar zālēm saistīta febrilā neitropēnija radās 5% ar dasatinibu ārstēto pacientu ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību.
Klīniskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību imatiniba terapiju tika ieteikts pārtraukt vismaz 7 dienas pirms ārstēšanas ar Dasatinib Sandoz uzsākšanas.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Dasatiniba klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par šādām nevēlamām blakusparādībām, izņemot novirzes laboratoriskos izmeklējumos (2. tabula). Šīs blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums ir apzīmēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas datiem).
Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
2. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā
|
|
|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
a Ietver samazinātu ēstgribu, pāragru sāta sajūtas rašanos un pastiprinātu ēstgribu.
b Ietver asiņošanu centrālā nervu sistēmā, galvas smadzeņu hematomu, asinsizplūdumu galvas smadzenēs, ekstradurālu hematomu, intrakraniālu asinsizplūdumu, hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, subdurālu hematomu un subdurālu asinsizplūdumu.
c Ietver natriurētiskā peptīda līmeņa paaugstināšanos galvas smadzenēs, sirds kambara disfunkciju, kreisā kambara disfunkciju, labā kambara disfunkciju, sirds mazspēju, akūtu sirds mazspēju, hronisku sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisku disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un sirds kambara mazspēju, kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju un kambaru hipokinēziju.
d Neietver kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un asiņošanu CNS; par šīm nevēlamām blakusparādībām ziņots attiecīgi kuņģa un zarnu trakta traucējumu grupā un nervu sistēmas traucējumu grupā.
e Ietver zāļu izraisītus izsitumus, eritēmu, erythema multiforme, eritrozi, eksfoliatīvus izsitumus, ģeneralizētu eritēmu, izsitumus uz dzimumorgāniem, karstuma izraisītus izsitumus, milia, miliāriju, pustulozu psoriāzi, izsitumus, eritematozus izsitumus, folikulārus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulārus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ādas eksfoliāciju, ādas kairinājumu, toksiskus ādas izsitumus, vezikulāru nātreni un ar vaskulītu saistītus izsitumus.
f Pēcreģistrācijas periodā ziņots par atsevišķiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem. Nebija iespējams noteikt, vai šīs ādas-gļotādas blakusparādības ir tieši saistītas ar dasatiniba lietošanu vai ar vienlaicīgi lietotām zālēm.
g Gravitācijas izraisīta tūska, lokalizēta tūska un perifēriska tūska.
h Konjunktīvas tūska, acs tūska, acs pietūkums, plakstiņa tūska, sejas tūska, lūpu tūska, redzes plankuma tūska, mutes dobuma tūska, orbitāla tūska, periorbitāla tūska, pietūkusi seja.
i Šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, kuņģa un zarnu trakta tūska, ģeneralizēta tūska, tūska, sirds slimības izraisīta tūska, perinefrozs izsvīdums, tūska pēc procedūrām, viscerāla tūska.
j Dzimumorgānu pietūkums, tūska incīzijas vietā, dzimumorgānu tūska, dzimumlocekļa tūska, dzimumlocekļa pietūkums, sēklinieku maisiņa tūska, ādas pietūkums, sēklinieka pietūkums un vulvas, un maksts pietūkums.
* Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Mielosupresija
Terapija ar dasatinibu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL šīs blakusparādības rodas agrāk un biežāk nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Asiņošana
Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par zāļu izraisītām ar asiņošanu saistītām blakusparādībām – no petehijām un deguna asiņošanas līdz 3. vai 4. pakāpes kuņģa un zarnu trakta asiņošanai un asiņošanai CNS (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un izsvīdumu perikardā, kopā ar virspusēju tūsku vai bez tās kopīgi var raksturot ar vienu terminu – “šķidruma aizture”. Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas ar dasatiniba lietošanu saistītās šķidruma aiztures blakusparādības bija izsvīdums pleirā (28%), virspusēja tūska (14%), pulmonāla hipertensija (5%), ģeneralizēta tūska (4%) un izsvīdums perikardā (4%). Par sastrēguma sirds mazspēju/sirds disfunkciju un plaušu tūsku tika ziņots < 2% pacientu.
Ar dasatiniba lietošanu saistīta izsvīduma pleirā (visas smaguma pakāpes) kumulatīvais rādītājs laika gaitā bija 10% pēc 12 mēnešiem, 14% pēc 24 mēnešiem, 19% pēc 36 mēnešiem, 24% pēc 48 mēnešiem un 28% pēc 60 mēnešiem. Kopumā 46 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem bija izsvīduma pleirā recidīvs. Septiņpadsmit pacientiem bija 2 atsevišķas blakusparādības, 6 pacientiem bija 3 atsevišķas blakusparādības, 18 pacientiem bija 4–8 atsevišķas blakusparādības bet 5 pacientiem bija vairāk nekā 8 atsevišķas pleirāla izsvīduma epizodes.
Laika mediāna līdz pirmajai ar dasatiniba lietošanu saistītajai 1. vai 2. pakāpes pleirāla izsvīduma epizodei bija 114 nedēļas (intervāls 4‑229 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīts smags (3. vai 4. pakāpes) izsvīdums pleirā bija mazāk nekā 10% pacientu. Laika mediāna līdz pirmajai ar dasatiniba lietošanu saistītajai ≥ 3. pakāpes izsvīduma pleirā epizodei bija 175 nedēļas (intervāls: 114‑274 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīto visu smaguma pakāpju izsvīduma pleirā ilguma mediāna bija 283 dienas (~ 40 nedēļas).
Izsvīdums pleirā parasti bija pārejošs, un to ārstēja, uz laiku pārtraucot ārstēšanu ar dasatinibu, lietojot diurētiskus līdzekļus vai nozīmējot citus piemērotus balstterapijas pasākumus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Dasatinibu lietojošo pacientu grupā, kuriem radās ar zālēm saistīts izsvīdums pleirā (n=73), 45 pacientiem (62%) zāļu lietošana tika pārtraukta uz laiku, bet 30 pacientiem (41%) tika samazināta deva. 34 pacienti (47%) saņēma diurētiskus līdzekļus, 23 pacienti (32%) saņēma kortikosteroīdus, bet 20 pacienti (27%) saņēma gan kortikosteroīdus, gan diurētiskus līdzekļus. Deviņiem pacientiem (12%) tika veikta terapeitiska torakocentēze.
Seši procenti ar dasatinibu ārstēto pacientu zāļu lietošanas izraisīta izsvīduma pleirā dēļ pārtrauca terapiju pavisam. Izsvīdumam pleirā nebija nevēlamas ietekmes uz atbildes reakcijas rašanos. Dasatiniba terapijas grupā no pacientiem, kuriem bija izsvīdums pleirā, 96% sasniedza cCCyR, 82% sasniedza MMR un 50% sasniedza MR4.5, neskatoties uz dasatiniba lietošanas pārtraukšanu uz laiku vai devas pielāgošanu.
Sīkāku informāciju par pacientiem ar HML hroniskā fāzē un pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL skatīt 4.4. apakšpunktā.
Pulmonāla arteriālā hipertensija (PAH)
Saistībā ar dasatiniba terapiju ir ziņots par PAH (prekapilāru pulmonālu arteriālo hipertensiju, kas apstiprināta labās sirds puses kateterizācijā). Šajos gadījumos par PAH tika ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā arī vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas. Pacienti, kuriem dasatiniba terapijas laikā ziņots par PAH, bieži vienlaicīgi lietoja citas zāles vai arī viņiem bija vēl citas slimības. Pacientiem ar PAH pēc dasatiniba lietošanas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.
QT intervāla pagarināšanās
III fāzes pētījumā par pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas vienam pacientam (< 1%) dasatiniba grupā novēroja QTcF > 500 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par jauniem QTcF > 500 ms gadījumiem vairs netika ziņots nevienam pacientam.
Piecos II fāzes klīniskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesību 865 pacientiem, kuri lietoja dasatinibu 70 mg divas reizes dienā, tika iegūta un centralizēti analizēta EKG – atkārtoti pirms pētījuma sākuma un iepriekš noteiktos laika punktos ārstēšanas laikā. QT intervāls tika koriģēts atbilstoši sirdsdarbības frekvencei pēc Fridericia metodes.
8. dienā visos laika punktos pēc devas ievadīšanas QTcF intervāla vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, bija 4‑6 ms un attiecīgā 95% ticamības intervāla augšējā robeža bija < 7 ms. No 2182 pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesību, kuri klīniskos pētījumos lietoja dasatinibu, par QTc intervāla pagarināšanos kā nevēlamu blakusparādību ziņoja 15 (1%) pacientiem. Divdesmit vienam pacientiem (1%) QTcF bija > 500 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kardiālas nevēlamas blakusparādības
Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori vai sirds slimība anamnēzē, rūpīgi jākontrolē, vai nerodas sirds disfunkcijai raksturīgas pazīmes vai simptomi, un šādi pacienti atbilstoši jāizmeklē un jāārstē (skatīt 4.4. apakšpunktu).
B hepatīta reaktivācija
Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta reaktivāciju. Dažos gadījumos radās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija nepieciešama aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).
III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību (terapijas ilguma mediāna bija 30 mēneši) izsvīduma pleirā un sastrēguma sirds mazspējas/kardiālas disfunkcijas sastopamība pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā, bija mazāka nekā pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Arī par mielosupresiju ziņots retāk pacientiem, kuru deva bija 100 mg vienu reizi dienā (skatīt zemāk “Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos”). Terapijas ilguma mediāna grupā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā, bija 37 mēneši (intervāls 1‑91 mēnesis). Atsevišķu nevēlamo blakusparādību, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 100 mg devas lietošanas vienu reizi dienā, kumulatīvie rādītāji norādīti 3a. tabulā.
3a. tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja III fāzes devas optimizācijas pētījumā (HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību)a
| Vismaz 2 gadus ilga novērošana | Vismaz 5 gadus ilga novērošana | Vismaz 7 gadus ilga novērošana | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Visas pakāpes | 3./4. pakāpe | Visas pakāpes | 3./4. pakāpe | Visas pakāpes | 3./4. pakāpe | |
| Vēlamais termins |
|
|||||
| Caureja | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 |
| Šķidruma aizture | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 |
| Virspusēja tūska | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 |
| Izsvīdums pleirā | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 |
| Ģeneralizēta tūska | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 |
| Izsvīdums perikardā | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 |
| Pulmonāla hipertensija | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 |
| Asiņošana | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 |
| Kuņģa un zarnu trakta asiņošana | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 |
a 3. fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti ieteicamās sākumdevas – 100 mg vienu reizi dienā – pacientu populācijā (n=165).
III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL terapijas ilguma mediāna bija 14 mēneši HML akcelerācijas fāzes grupā, 3 mēneši HML mieloīdo blastu fāzes grupā, 4 mēneši HML limfoīdo blastu fāzes grupā un 3 mēneši Ph+ ALL grupā. . Atsevišķas blakusparādības, par kurām ziņoja pēc ieteicamās sākumdevas - 140 mg vienu reizi dienā - lietošanas, ir aprakstītas 3b. tabulā. Tika pētīta arī dozēšanas shēma 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Salīdzinot ar shēmu 70 mg divas reizes dienā, dozēšanas shēmai 140 mg vienu reizi dienā bija ar salīdzināma efektivitāte, bet labvēlīgāks drošuma profils.
3b. tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ALLa
140 mg vienu reizi dienā n = 304 |
||
|---|---|---|
| Visas pakāpes | 3.-4. pakāpe | |
| Vēlamais termins | Pacientu procentuālais īpatsvars (%) | |
| Caureja | 28 | 3 |
| Šķidruma aizture | 33 | 7 |
| Virspusēja tūska | 15 | < 1 |
| Izsvīdums pleirā | 20 | 6 |
| Ģeneralizēta tūska | 2 | 0 |
| Sastrēguma sirds mazspēja/sirds disfunkcijab | 1 | 0 |
| Izsvīdums perikardā | 2 | 1 |
| Plaušu tūska | 1 | 1 |
| Asiņošana | 23 | 8 |
| Kuņģa un zarnu trakta asiņošana | 8 | 6 |
a III fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti ieteicamās sākumdevas – 140 mg vienu reizi dienā ‑ pacientu populācijā (n=304) pēc 2 gadu pētījuma novērošanas beigām.
b Ietver sirds kambara disfunkciju, sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisku disfunkciju, samazinātu sirds izsviedes frakciju un sirds kambaru mazspēju.
Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos
Hematoloģiskie izmeklējumi
III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri lietoja dasatinibu, pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots par šādām 3. vai 4. pakāpes novirzēm laboratoriskajos izmeklējumos: neitropēnija (21%), trombocitopēnija (19%) un anēmija (10%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas kumulatīvais rādītājs bija attiecīgi 29%, 22% un 13%.
Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar dasatinibu un kuriem radās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, blakusparādība parasti izzuda pēc terapijas īslaicīgas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas, bet pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapija bija pilnīgi jāpārtrauc 1,6% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas terapijas pilnīgas pārtraukšanas kumulatīvais rādītājs 3. vai 4. pakāpes mielosupresijas dēļ bija 2,3%.
Pacientiem ar HML un rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību sistemātiska atrade bija citopēnijas (trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija). Taču citopēniju rašanās bija arī nepāprotami atkarīga no slimības stadijas. 3. un 4. pakāpes hematoloģisko noviržu sastopamības biežums ir norādīts 4. tabulā.
4. tabula. CTC 3./4. pakāpes novirzes hematoloģiskajos laboratoriskajos izmeklējumos klīniskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesībua
Hroniskā fāze (n= 165)b |
Akcelerācijas fāze (n= 157)c |
Mieloīdo blastu fāze (n= 74)c |
Limfoīdo blastu fāze un Ph+ ALL (n= 168)c |
|
|---|---|---|---|---|
| Pacientu procentuālais īpatsvars (%) | ||||
| Hematoloģiskie rādītāji | ||||
| Neitropēnija | 36 | 58 | 77 | 76 |
| Trombocitopēnija | 23 | 63 | 78 | 74 |
| Anēmija | 13 | 47 | 74 | 44 |
a III fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti pēc 2 gadu novērošanas.
b CA180-034 pētījuma rezultāti pēc ieteicamās sākumdevas 100 mg vienu reizi dienā lietošanas.
c CA180-035 pētījuma rezultāti pēc ieteicamās sākumdevas 140 mg vienu reizi dienā lietošanas.
CTC smaguma pakāpes: neitropēnija (3. pakāpe ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, 4. pakāpe < 0,5 × 109/l); trombocitopēnija (3. pakāpe ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4. pakāpe < 25 × 109/l); anēmija (hemoglobīns: 3. pakāpe ≥ 65 – < 80 g/l, 4. pakāpe < 65 g/l).
Pacientiem, kuri ārstēti ar 100 mg vienu reizi dienā, 3. vai 4. pakāpes citopēnijas kumulatīvais rādītājs pēc 2 un pēc 5 gadiem bija līdzīgs: neitropēnija (35%, salīdzinot ar 36%), trombocitopēnija (23%, salīdzinot ar 24%) un anēmija (13%, salīdzinot ar 13%).
Pacienti, kuriem radās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, parasti atlaba pēc terapijas īslaicīgas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas, bet terapija bija pilnīgi jāpārtrauc 5% pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja terapiju bez turpmākām mielosupresijas pazīmēm.
Bioķīmiskie izmeklējumi
Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas par 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmiju ziņoja 4% pacientu dasatiniba grupā un par transamināžu, kreatinīna vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos ziņoja ≤ 1% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmijas kumulatīvais rādītājs bija 7%, kreatinīna un bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs bija 1% un transamināžu līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs vēl arvien bija 1%. Šo noviržu dēļ bioķīmiskajos laboratoriskajos izmeklējumos terapija netika pārtraukta nevienam pacientam dasatiniba grupā.
Divus gadus ilga novērošana
Par transamināžu vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos tika ziņots 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē (ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību), bet biežāk (1‑7%) par šādu paaugstināšanos ziņoja pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL. Šīs blakusparādības parasti kontrolēja, samazinot devu vai pārtraucot terapiju. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē transamināžu vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos novēroja ≤ 1% pacientu, un visās četrās pētījuma grupās tās sastopamība bija vienādi zema. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL par transamināžu vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos ziņoja no 1% līdz 5% pacientu visās pētījuma grupās.
Aptuveni 5% ar dasatinibu ārstēto pacientu, kuriem pētījuma sākumā bija normāls kalcija līmenis, kādā brīdī pētījuma laikā radās pārejoša 3. vai 4. pakāpes hipokalcēmija. Parasti pazeminātais kalcija līmenis nebija saistīts ar klīniskiem simptomiem. Pacientiem, kuriem radās 3. vai 4. pakāpes hipokalcēmija, to bieži varēja novērst, papildus lietojot perorālus kalcija preparātus.
Par 3. vai 4. pakāpes hipokalcēmiju, hipokaliēmiju un hipofosfatēmiju tika ziņots pacientiem visās HML stadijās, bet lielāks ziņojumu biežums bija pacientiem ar HML mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē un Ph+ALL. Par kreatinīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos ziņoja < 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē, un biežums palielinājās no 1 līdz 4% pacientu ar HML progresējošā fāzē.
Īpašas pacientu grupas
Lai gan dasatiniba drošuma profils gados vecākiem pacientiem un gados jaunākiem pacientiem bija līdzīgs, pacientiem no 65 gadu vecuma ar lielāku iespēju var rasties bieži ziņotās nevēlamās blakusparādības, piemēram, stiprs nogurums, izsvīdums pleirā, aizdusa, klepus, asiņošana kuņģa un zarnu trakta lejasdaļā un ēstgribas traucējumi, un ar lielāku iespēju var rasties arī retāk ziņotas blakusparādības, piemēram, vēdera apjoma palielināšanās, reibonis, izsvīdums perikardā, sastrēguma sirds mazspēja un ķermeņa masas samazināšanās, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Dasatiniba pārdozēšana klīniskos pētījumos ir notikusi tikai atsevišķos gadījumos. Diviem pacientiem tika ziņots par lielāko pārdozēšanu – vienu nedēļu ilgu 280 mg dienā lietošanu, un abiem pacientiem būtiski samazinājās trombocītu skaits. Tā kā dasatinibs ir saistīts ar 3. vai 4. pakāpes mielosupresiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), pacienti, kuri ir lietojuši lielāku devu nekā ieteiktā, rūpīgi jānovēro, vai viņiem nerodas mielosupresija, un jānozīmē atbilstoša balstterapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināžu inhibitori, ATĶ kods: L01XE06
Darbības mehānisms
Dasatinibs inhibē BCR-ABL kināzes un SRC saimes kināžu, kā arī daudzu citu selektīvo onkogēnisko kināžu, tai skaitā c-KIT, efrīna (EPH) receptorkināzes un PDGFβ receptora, aktivitāti. Dasatinibs ir spēcīgs, subnanomolārs BCR-ABL kināzes inhibitors ar aktivitāti koncentrācijās no 0,6 līdz 0,8 nM. Tas piesaistās pie BCR-ABL enzīma gan neaktīvā, gan aktīvā konformācijā.
In vitro dasatinibs ir aktīvs leikožu šūnu līnijās, kas pārstāv gan pret imatinibu jutīgos, gan rezistentos slimības variantus. Šie neklīniskie pētījumi liecina, ka dasatinibs var pārvarēt rezistenci pret imatinibu, ko izraisījusi BCR-ABL pārmērīga ekspresija, mutācijas BCR-ABL kināzes domēnā, ar SRC saimes kināzēm (LYC, HCK) saistīto alternatīvo signālceļu aktivācija un multirezistences gēna pārmērīga ekspresija. Dasatinibs subnanomolārās koncentrācijās arī inhibē SRC saimes kināzes.
In vivo atsevišķos eksperimentos ar HML peļu modeliem dasatinibs novērsa hroniskas HML progresēšanu līdz blastu fāzei un pagarināja dzīvildzi pelēm, kurām dažādos orgānos, tai skaitā CNS, bija implantētas no pacientiem iegūtas HML šūnu līnijas.
Klīniskā efektivitāte un drošums
I fāzes klīniskā pētījumā hematoloģisku un citoģenētisku atbildes reakciju novēroja visās HML fāzēs un Ph+ ALL pirmajiem 84 pacientiem, kuri ārstēti un novēroti līdz 27 mēnešiem. Visās HML fāzēs un Ph+ ALL gadījumā atbildes reakcija bija ilgstoša.
Četri vienas grupas, nekontrolēti, atklāti II fāzes klīniskie pētījumi tika veikti, lai noteiktu dasatiniba drošumu un efektivitāti pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē, kuriem bija rezistence pret imatinibu vai tā nepanesība. Viens randomizēts, nesalīdzinošs pētījums veikts pacientiem HML hroniskā fāzē, kuriem sākotnējā terapija ar 400 mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Sākumdeva bija pa 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Aktivitātes paaugstināšanai vai toksicitātes kontrolēšanai bija atļauta devas mainīšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Lai salīdzinātu vienu reizi dienā un divas reizes dienā lietota dasatiniba efektivitāti, tika veikti divi randomizēti, atklāti III fāzes pētījumi. Turklāt pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts arī viens atklāts, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums.
Dasatiniba efektivitāti pamato hematoloģiskas un citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāji.
Atbildes reakcijas ilgums un aprēķinātie dzīvildze rādītāji sniedz papildu pierādījumus par dasatiniba klīnisko ieguvumu.
Klīniskajos pētījumos pavisam tika vērtēti 2712 pacienti; no tiem 23% pacientu bija ≥ 65 gadus veci un 5% bija ≥ 75 gadus veci.
HML hroniskā fāzē - pirmreizēji diagnosticēta
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts starptautisks, atklāts, daudzcentru, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā, vai imatinibu 400 mg vienu reizi dienā. Primārais mērķa kritērijs bija apstiprinātas pilnīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas (cCCyR) rādītājs 12 mēnešu laikā. Sekundārie mērķa kritēriji bija cCCyR ilgums (atbildes reakcijas ilgums), laiks līdz cCCyR, nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR) rādītājs, laiks līdz MMR, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Citi būtiskie efektivitātes kritēriji bija CCyR un pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas (CMR) biežums. Pētījums vēl turpinās.
Terapija grupās tika randomizēti pavisam 519 pacienti: 259 – dasatiniba grupā un 260 – imatiniba grupā. Abas terapijas grupas pētījuma sākumā bija līdzīgas, vērtējot pēc pacientu vecuma (vecuma mediāna bija 46 gadi dasatiniba grupā un 49 gadi imatiniba grupā, un attiecīgi 10% un 11% pacientu bija vecumā no 65 gadiem), dzimuma (attiecīgi 44% un 37% sieviešu) un rases (eiropeīdi – attiecīgi 51% un 55%; aziāti – 42% un 37%). Pētījuma sākumā vērtējums pēc Hasford skalas dasatiniba un imatiniba grupā bija līdzīgs (zems risks attiecīgi 33% un 34%; vidējs risks: 48% un 47%; augsts risks: 19% un 19%).
Vismaz 12 mēnešu novērošanas laikā 85% dasatiniba grupā randomizēto pacientu un 81% imatiniba grupā randomizēto pacientu vēl arvien saņēma pirmās izvēles terapiju. Slimības progresēšanas dēļ 12 mēnešu laikā terapiju pārtrauca 3% pacientu dasatiniba grupā un 5% pacientu imatiniba grupā.
Vismaz 60 mēnešu novērošanas laikā 60% dasatiniba grupā randomizēto pacientu un 63% imatiniba grupā randomizēto pacientu vēl arvien saņēma pirmās izvēles terapiju. Slimības progresēšanas dēļ 60 mēnešu laikā terapiju pārtrauca 11% pacientu dasatiniba grupā un 14% pacientu imatiniba grupā.
Efektivitātes rādītāji norādīti 5. tabulā. Pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā cCCyR panāca statistiski nozīmīgi lielākam pacienti procentuālajam īpatsvaram dasatiniba grupā nekā imatiniba grupā. Dasatiniba efektivitāte tika konsekventi apstiprināta dažādās apakšgrupās, tai skaitā pēc vecuma, dzimuma un vērtējuma Hasford skalā pētījuma sākumā.
5. tabula. 3. fāzes pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē
Dasatinibs N= 259 |
Imatinibs N= 260 |
p vērtība | |
|---|---|---|---|
| Atbildes reakcijas rādītājs (95% TI) | |||
Citoģenētiskā atbildes reakcija 12 mēnešu laikā |
|||
| cCCyRa | 76,8% (71,2–81,8) | 66,2% (60,1–71,9) | p< 0,007* |
| cCCyRb | 85,3% (80,4-89,4) | 73,5% (67,7-78,7) | ⎯ |
| 24 mēnešu laikā | |||
| cCCyRa | 80,3% | 74,2% | ⎯ |
| cCCyRb | 87,3% | 82,3% | ⎯ |
| 36 mēnešu laikā | |||
| cCCyRa | 82,6% | 77,3% | ⎯ |
| cCCyRb | 88,0% | 83,5% | ⎯ |
| 48 mēnešu laikā | |||
| cCCyRa | 82,6% | 78,5% | ⎯ |
| cCCyRb | 87,6% | 83,8% | ⎯ |
| 60 mēnešu laikā | |||
| cCCyRa | 83,0% | 78,5% | ⎯ |
| cCCyRb | 88,0% | 83,8% | ⎯ |
| Nozīmīga molekulārā atbildes reakcijac | |||
| 12 mēneši | 52,1% (45,9–58,3) | 33,8% (28,1–39,9) | p< 0,00003* |
| 24 mēneši | 64,5% (58,3-70,3) | 50% (43,8-56,2) | ⎯ |
| 36 mēneši | 69,1% (63,1-74,7) | 56,2% (49,9-62,3) | ⎯ |
| 48 mēneši | 75,7% (70,0-80,8) | 62,7% (56,5-68,6) | ⎯ |
| 60 mēneši | 76,4% (70,8-81,5) | 64,2% (58,1-70,1) | p=0,0021 |
| Risku attiecība (RA) | |||
| 12 mēnešu laikā (99,99% TI) | |||
| Laiks līdz cCCyR | 1,55 (1,0-2,3) | p< 0,0001* | |
| Laiks līdz MMR | 2,01 (1,2-3,4) | p< 0,0001* | |
| cCCyR ilgums | 0,7 (0,4-1,4) | p< 0,035 | |
| 24 mēnešu laikā (95% TI) | |||
| Laiks līdz cCCyR | 1,49 (1,22-1,82) | ⎯ | |
| Laiks līdz MMR | 1,69 (1,34-2,12) | ⎯ | |
| cCCyR ilgums | 0,77 (0,55-1,10) | ⎯ | |
| 36 mēnešu laikā (95% TI) | |||
| Laiks līdz cCCyR | 1,48 (1,22-1,80) | ⎯ | |
| Laiks līdz MMR | 1,59 (1,28-1,99) | ⎯ | |
| cCCyR ilgums | 0,77 (0,53-1,11) | ⎯ | |
| 48 mēnešu laikā (95% TI) | |||
| Laiks līdz cCCyR | 1,45 (1,20-1,77) | ⎯ | |
| Laiks līdz MMR | 1,55 (1,26-1,91) | ⎯ | |
| cCCyR ilgums | 0,81 (0,56-1,17) | ⎯ | |
| 60 mēnešu laikā (95% TI) | |||
| Laiks līdz cCCyR | 1,46 (1,20-1,77) | p=0,0001 | |
| Laiks līdz MMR | 1,54 (1,25-1,89) | p<0,0001 | |
| cCCyR ilgums | 0,79 (0,55-1,13) | p=0,1983 |
a Apstiprināta pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (cCCyR) tiek definēta kā atbildes reakcija, kas konstatēta divās secīgās pārbaudēs (ar vismaz 28 dienu starplaiku).
b Pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR) pamatojas uz vienreizēju kaula smadzeņu citoģenētisku izmeklēšanu.
c Nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (jebkurā laika brīdī) bija definēta kā BCR-ABL attiecība ≤ 0,1%, nosakot ar RQ-PCR perifēro asiņu paraugos un standartizējot pēc starptautiskās skalas. Šie ir kumulatīvie rādītāji minimālaji novērošanai norādītajā laikposmā.
* Koriģēts pēc vērtējuma Hasford skalā, un norādīta statistiskā ticamība atbilstoši iepriekš definētajam nominālajam ticamības līmenim.
TI = ticamības intervāls.
Pēc 60 mēnešus ilgas novērošanas laika mediāna līdz cCCyR pacientiem ar apstiprinātu CCyR bija 3,1 mēneši dasatiniba grupā un 5,8 mēneši imatiniba grupā. Laika mediāna līdz MMR pēc 60 mēnešus ilgas novērošanas pacientiem ar MMR bija 9,3 mēneši dasatiniba grupā un 15,0 mēneši imatiniba grupā. Šie rezultāti atbilst rezultātiem, kas novēroti pēc 12, 24 un 36 mēnešiem.
Laiks līdz MMR grafiski attēlots 1. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem laiks līdz MMR vienmēr bija mazāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.
1. attēls. Kaplana-Meijera laika aprēķins līdz nozīmīgai molekulārajai atbildes reakcijai (MMR)
|
|
|
|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
cCCyR rādītāji dasatuniba grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (54% un 30%), 6 mēnešu (70% un 56%), 9 mēnešu (75% un 63%), 24 mēnešu (80% un 74%), 36 mēnešu (83% un 77%), 48 mēnešu (83% un 79%) un 60 mēnešu (83% un 79%) laikā bija atbilstošs primārajam mērķa kritērijam. MMR rādītāji dasatuniba grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (attiecīgi, 8% un 0,4%), 6 mēnešu (27% un 8%), 9 mēnešu (39% un 18%), 12 mēnešu (46% un 28%), 24 mēnešu (64% un 46%), 36 mēnešu (67% un 55%), 48 mēnešu (73% un 60%) un 60 mēnešu laikā (76% un 64%) arī bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam.
MMR rādītāji noteikos laika punktos grafiski attēloti 2. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MMR biežums vienmēr bija lielāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.
2. attēls. MMR rādītāji laika gaitā – visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē III fāzes pētījumā
To pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤ 0,01% (4-log samazinājums), dasatiniba grupā jebkurā laikā brīdī bija lielāks nekā imatiniba grupā (attiecīgi 54,1% un 45%). To pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤ 0,0032% (4,5-log samazinājums), dasatiniba grupā jebkurā laika brīdī bija lielāks nekā imatiniba grupā (attiecīgi 44% un 34%).
MR4.5 rādītāji laika gaitā grafiski attēloti 3. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MR4.5 rādītāji laika gaitā konsekventi bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.
3. attēls. MR4.5 rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē III fāzes pētījumā
MMR rādītājs visās riska grupās atbilstoši Hasford skalai dasatiniba grupā jebkurā laika brīdī bija lielāks nekā imatiniba grupā (mazs risks: attiecīgi 90% un 69%; vidējs risks: 71% un 65%; augsts risks: 67% un 54%).
Papildanalīzē tika konstatēts, ka vairāk ar dasatinibu ārstēto pacientu (84%) sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju (definētu kā BCR-ABL līmenis ≤ 10% pēc 3 mēnešiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu (64%). Pacientiem, kuri sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju, bija mazāks transformācijas risks, lielāks dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) rādītājs un lielāks kopējās dzīvildzes (OS) rādītājs, kā redzams 6. tabulā.
6. tabula. Dasatiniba grupas pacienti ar BCRA‑ABL ≤ 10% un > 10% pēc 3 mēnešiem
| Dasatinibs N = 235 | Pacienti ar BCR-ABL ≤ 10% pēc 3 mēnešiem | Pacienti ar BCR-ABL > 10% pēc 3 mēnešiem |
|---|---|---|
| Pacientu skaits (%) | 198 (84,3) | 37 (15,7) |
| Transformācija pēc 60 mēnešiem, n/N (%) | 6/198 (3,0) | 5/37 (13,5) |
| PFS rādītājss (dzīvildze bez slimības progresēšanas) pēc 60 mēnešiem (95% TI) | 92,0% (89,6; 95,2) | 73,8% (52,0; 86,8) |
| OS rādītājs (kopējā dzīvildze) pēc 60 mēnešiem (95% TI) | 93,8% (89,3; 96,4) | 80,6% (63,5; 90,2) |
Kopējās dzīvildzes (OS) rādītājs noteiktos laika punktos grafiski attēlots 4. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem, kuri pēc 3 mēnešiem bija sasnieguši BCR‑ABL līmeni ≤ 10%, OS rādītājs konsekventi bija lielāks nekā pacientiem, kuri šādu BCR-ABL līmeni nebija sasnieguši.
4. attēls. Kopējās dzīvildzes atskaites laika punktu līknes pēc 3 mēnešiem atkarībā no BCR‑ABL līmeņa (≤ 10% vai > 10%) 3. fāzes pētījumā ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē
|
|
|
|
|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, CHR zudums, daļēja CyR vai CCyR, progresēšana līdz akcelerācijas vai blastu fāzei vai nāve. Aprēķinātais 60 mēnešu PFS rādītājs gan dasatiniba, gan imatiniba grupā bija 88,9% (TI: 84% ‑ 92,4%). Pēc 60 mēnešiem transformācija uz akcelerācijas vai blastu fāzi dasatiniba grupā bija mazākam skaitam pacientu (n=8; 3%) nekā imatiniba grupā (n=15; 5,8%). Aprēķinātais 60 mēnešu dzīvildzes rādītājs dasatiniba un imatiniba grupā bija attiecīgi 90,9% (TI: 86,6% - 93,8%) un 89,6% (TI: 85,2% - 92,8%). OS (RA 1,01; 95% TI 0,58‑1,73; p=0,9800) un PFS (RA 1,00; 95% TI 0,58‑1,72; p =0,9998) dasatiniba un imatiniba grupā neatšķīrās.
Pacientiem, kuriem tika ziņots par slimības progresēšanu vai dasatiniba vai imatiniba terapijas pārtraukšanu, asins paraugos, ja tie bija pieejami, tika veikta BCR-ABL sekvencēšana. Abās terapijas grupās novēroja līdzīgus mutāciju rādītājus. Pacientiem dasatiniba grupā atklātās mutācijas bija T315I, F317I/L un V299L. Imatiniba grupā atklātais mutāciju spektrs atšķīrās. Pamatojoties uz in vitro datiem, dasatinibs, domājams, nav aktīvs pret T315I mutāciju.
HML hroniskā fāzē – rezistence pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesība
Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību tika veikti divi klīniskie pētījumi; primārais efektivitātes mērķa kritērijs šajos pētījumos bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (MCyR).
1. pētījums
Pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400 mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga, tika veikts atklāts, randomizēts, nesalīdzinošs daudzcentru pētījums. Pacienti tika randomizēti (2:1) dasatiniba (70 mg divas reizes dienā) vai imatiniba (400 mg divas reizes dienā) grupā. Ja pacientam tika pierādīta slimības progresēšana vai terapijas nepanesība, ko nebija iespējams mazināt, mainot devu, bija atļauta pāreja uz alternatīvu terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija MCyR pēc 12 nedēļām. Rezultāti ir pieejami 150 pacientiem: 101 pacients bija randomizēts dasatiniba grupā, bet 49 pacienti – imatiniba grupā (visi ar rezistenci pret imatinibu). Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz randomizācijai bija 64 mēneši dasatiniba grupā un 52 mēneši imatiniba grupā.
Visi pacienti iepriekš bija saņēmuši intensīvu terapiju. Iepriekšēja pilna hematoloģiska atbildes reakcija (CHR) uz imatinibu bija panākta 93% no visas pacientu populācijas. MCyR uz imatinibu iepriekš bija panākta 28% un 29% pacientu attiecīgi dasatiniba un imatiniba grupā.
Terapijas ilguma mediāna bija 23 mēneši dasatiniba grupā (un 44% pacientu līdz šim terapiju saņēmuši > 24 mēnešus) un 3 mēneši imatiniba grupā (un 10% pacientu līdz šim terapiju saņēmuši > 24 mēnešus). 93% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā CHR tika panākta pirms terapijas nomaiņas.
Pēc 3 mēnešiem MCyR radās biežāk dasatiniba grupā (36%)nekā imatiniba grupā (29%). Jāpiezīmē, ka par pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) ziņoja 22% pacientu dasatiniba grupā un tikai 8% pacientu imatiniba grupā. Pēc ilgāka ārstēšanas un novērošanas perioda (mediāna 24 mēneši) pirms terapijas maiņas MCyR tika panākta 53% pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu (CCyR 44%) un 33% pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu (CCyR 18%). To pacientu vidū, kuri pirms iekļaušanas pētījumā tika ārstēti ar imatinibu 400 mg, MCyR tika panākta 61% pacientu dasatiniba grupā un 50% pacientu imatiniba grupā.
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 1 gadu, bija 92% (95% TI: [85%-100%]) dasatiniba grupā (CCyR 97%, 95% TI: [92%-100%]) un 74% (95% TI: [49%-100%]) imatiniba grupā (CCyR 100%). To pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 18 mēnešus, bija 90% (95% TI: [82%-98%]) dasatiniba grupā (CCyR 94%, 95% TI: [87%-100%]) un 74% (95% TI: [49%-100%]) imatiniba grupā (CCyR 100%).
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saglabājās vienu gadu, bija 91% (95% TI: [85%-97%]) dasatiniba grupā un 73% (95% TI: [54%-91%]) imatiniba grupā. To pacientu īpatsvars, kuriem PFS bija pēc diviem gadiem, bija 86% (95% TI: [78%-93%]) dasatiniba grupā un 65% (95% TI: [43%-87%]) imatiniba grupā.
Kopā 43% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā ārstēšana bija neveiksmīga, ko definēja kā slimības progresēšanu vai pāriešanu uz citu terapiju (atbildes reakcijas trūkums, pētāmo zāļu nepanesība u.c.).
Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas (kas tika definēta kā BCR-ABL/ kontroles transkripti ≤ 0,1%, nosakot ar RQ‑PCR perifērisko asiņu paraugos) rādītājs pirms terapijas maiņas bija 29% dasatiniba grupā un 12% imatiniba grupā.
2. pētījums
Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums tika veikts pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību (t.i., pacientiem, kam imatiniba terapijas laikā radās nozīmīgu toksicitāti, kuras dēļ terapijas turpināšana nebija iespējama).
Kopā 387 pacienti (288 ar rezistenci un 99 ar nepanesību)saņēma dasatinibu pa 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 61 mēnesis. Lielākā daļa pacientu (53%) iepriekš bija saņēmuši imatiniba terapiju ilgāk nekā 3 gadus. Vairums pacientu ar rezistenci (72%) bija saņēmuši > 600 mg imatiniba. Papildus imatinibam 35% pacientu iepriekš bija saņēmuši arī citotoksisku ķīmijterapiju, 65% ‑ interferonu, bet 10% ‑ cilmes šūnu transplantāciju. 38% pacientu pētījuma sākumā bija mutācijas, kuru izraisītā rezistence pret imatinibu ir pierādīta. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 24 mēneši, un līdz šim brīdim 51% pacientu terapiju saņēmuši > 24 mēnešus. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 7. tabulā. MCyR tika panākta 55% pacientu ar rezistenci pret imatinibu un 82% pacientu ar imatiniba nepanesību. Pēc vismaz 24 mēnešus ilgas novērošanas slimība bija progresējusi tikai 21 no 240 pacientiem, kuriem tika panākta MCyR, slimība progresēja.
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, 95% (95% TI: [92%-98%]) pacientu MCyR saglabājās 1 gadu un 88% (95% TI: [83%-93%]) pacientu ‑ 2 gadus. To pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 1 gadu, bija 97% (95% TI: [94%-99%]), un to pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 2 gadus, bija 90% (95% TI: [86%-95%]). 42% pacientu ar rezistenci pret imatinibu, kuriem iepriekš imatiniba terapijas laikā nebija panākta MCyR (n=188), lietojot dasatinibu MCyR panāca.
38% šai pētījumā iesaistīto pacientu bija 45 atšķirīgas BCR-ABL mutācijas. Pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija vai MCyR tika panākta pacientiem ar dažādām BCR-ABL mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret imatinibu, izņemot T315I. MCyR rādītāji pēc 2 gadiem bija līdzīgi neatkarīgi no tā, vai pacientiem pētījuma sākumā bija kāda BCR-ABL mutācija, P-cilpas mutācija vai arī nebija mutāciju (attiecīgi 63%, 61% un 62%).
Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu aprēķinātais PFS rādītājs bija 88% (95% TI: [84%-92%]) pēc 1 gada un 75% (95% TI: [69%-81%]) pēc 2 gadiem. Pacientiem ar imatiniba nepanesību aprēķinātais PFS rādītājs bija 98% (95% TI: [95%-100%]) pēc 1 gada un 94% (95% TI: [88%-99%]) pēc 2 gadiem.
Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs pēc 24 mēnešiem bija 45% (35% pacientu ar rezistenci pret imatinibu un 74% pacientu ar imatiniba nepanesību).
HML akcelerācijas fāze
Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 174 pacienti (161 ar rezistenci un 13 ar nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 82 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 14 mēneši, un 31% pacientu līdz šim terapiju ir saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts 41 pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 46%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā.
HML mieloīdo blastu fāze
Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 109 pacienti (99 ar rezistenci un 10 ar nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 48 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 3,5 mēneši, un 12% pacientu līdz šim terapiju ir saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts 19 pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 68%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā.
HML limfoīdo blastu fāze vai Ph+ ALL
Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē vai Ph+ ALL un rezistenci pret iepriekšēju terapiju ar imatinibu vai tā nepanesību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 48 pacienti ar HML limfoīdo blastu fāzē (42 ar rezistenci pret imatinibu un 6 ar tā nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 28 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 3 mēneši, un 2% pacientu līdz šim terapiju ir saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts visiem 22 ārstētajiem pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 50%. Bez tam 46 pacienti ar Ph+ ALL (44 ar rezistenci pret imatinibu un 2 ar tā nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 18 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 3 mēneši, un 7% pacientu līdz šim terapiju saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts visiem 25 ārstētajiem pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 52%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā. Jāatzīmē, ka nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) tika panākta ātri (vairumam pacientu ar HML limfoīdo blastu fāzē – 35 dienu laikā pēc pirmās dasatiniba devas, bet pacientiem ar Ph+ ALL – 55 dienu laikā).
7. tabula. Efektivitāte II fāzes, vienas grupas dasatiniba klīniskos pētījumosa
|
|
|
|
|
|
|---|---|---|---|---|---|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Tabulā aprakstītie dati ir no pētījumiem, kuros sākumdeva bija 70 mg divas reizes dienā. Informāciju par ieteicamo sākumdevu skatīt 4.2. apakšpunktā.
a Skaitļi treknrakstā ir primāro mērķa kritēriju rezultāti.
b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) = pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav leikozes pazīmju (NEL).
CHR (HML hroniskā stadijā): leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, trombocīti < 450 000/mm3, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.
CHR (progresējusi HML/Ph+ ALL): leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, ANS ≥ 1 000/mm3, trombocīti ≥ 100 000/mm3, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.
NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un ≤ 100 000/mm3.
c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%-35%). MCyR (0%‑35%) apvieno pilnīgo un daļējo atbildes reakciju.
n/p = nav piemērojams; TI = ticamības intervāls; NAR = normas augšējā robeža.
Iznākums pacientiem ar kaula smadzeņu transplantāciju pēc dasatiniba terapijas vēl nav pilnīgi izvērtēts.
III fāzes klīniskie pētījumi pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē vai Ph+ ALL, kuriem ir rezistence pret imatinibu vai tā nepanesību
Lai salīdzinātu dasatiniba efektivitāti, lietojot vienu reizi dienā un divas reizes dienā, tika veikti divi randomizēti, atklāti pētījumi. Turpmāk aprakstītie rezultāti pamatojas uz vismaz 2 un 7 gadus ilgu novērošanu pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas.
1. pētījums
HML hroniskas fāzes pētījumā primārais mērķa kritērijs bija MCyR pacientiem ar rezistenci pret imatinibu. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija MCyR atkarībā no kopējās dienas devas pacientiem ar rezistenci pret imatinibu. Citi sekundārie mērķa kritēriji bija MCyR ilgums, PFS un kopējā dzīvildze. Kopumā 670 pacienti, 497 no tiem ar rezistence pret imatinibu, tika randomizēti šādās dasatiniba lietošanas grupās – 100 mg vienu reizi dienā, 140 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 70 mg divas reizes dienā.
Pēc vismaz 5 gadus ilgas novērošanas terapijas ilguma mediāna visiem pacientiem (n=205), kuri vēl arvien saņēma terapiju, bija 59 mēneši (intervāls: 28‑66 mēneši). Pēc 7 gadus ilgas novērošanas terapijas ilguma mediāna visiem pacientiem bija 29,8 mēneši (intervāls: < 1‑92,9 mēneši).
Efektivitāte tika panākta visās terapijas grupās, kurās dasatinibu lietoja vienu reizi dienā, apliecinot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) ārstēšanas shēmai, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MCyR atšķirība 1,9%, 95% ticamības intervāls [‑6,8% ‑ 10,6%]). Tomēr shēmai, kurā dasatinibu lietoja 100 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesība. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 8. un 9. tabulā.
8. tabula. Dasatiniba efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību (2 gadu rezultāti)a
| Visi pacienti | n=167 |
|---|---|
| Pacienti ar rezistenci pret imatinibu | n=124 |
| Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājsb (%) (95% TI) | |
| CHR | 92% (86–95) |
| Citoģenētiskā atbildes reakcijac (%) (95% TI) | |
| MCyR | |
| Visi pacienti | 63% (56–71) |
| Pacienti ar rezistenci pret imatinibu | 59% (50–68) |
| CCyR | |
| Visi pacienti | 50% (42–58) |
| Pacienti ar rezistenci pret imatinibu | 44% (35–53) |
| Nozīmīga molekulārā atbildes reakcija pacientiem, kuri sasnieguši CCyRd (%) (95% TI) | |
| Visi pacienti | 69% (58–79) |
| Pacienti ar rezistenci pret imatinibu | 72% (58–83) |
a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas – vienu reizi dienā.
b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) (HML hroniskā fāzē): leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, trombocīti ≥ 450 000/mm3, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.
c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%‑35%). MCyR (0%‑35%) apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju.
d Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas kritēriji: definēta kā BCR‑ABL/kontroles transkripti ≤ 0,1% perifērisko asiņu paraugos, nosakot ar RQ-PCR.
9. tabula. Dasatiniba ilgtermiņa efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: pacienti ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesībua
|
||||
|---|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.
b Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, CHR vai MCyR zudums, Ph+ metafāžu skaita palielināšanās par ≥ 30%, apstiprināta AP/BP slimība vai nāve. PFS tika analizēta ārstēšanai paredzētajā populācijā, un pacienti tika novēroti līdz mērķa kritēriju notikumiem, tai skaitā līdz turpmākās cita veida terapijas uzsākšanai.
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, MCyR 18 mēnešus saglabājās 93% (95% TI: [88%‑98%]) pacientu, kuri ārstēti ar dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā.
Efektivitāte tika noteikta arī pacientiem ar imatiniba nepanesību. Šajā pacientu populācijā, kas saņēma dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā, MCyR sasniedza 77%, bet CCyR sasniedza – 67%.
2. pētījums
Pētījumā HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL primārais mērķa kritērijs bija MaHR. Kopumā 611 pacienti tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 140 mg vienu reizi dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Terapijas ilguma mediāna bija aptuveni 6 mēneši (intervāls: 0,03‑31 mēnesis).
Novērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju, ārstēšanas shēmai, kurā zāles lietoja vienu reizi dienā, efektivitāte bija salīdzināma (līdzvērtīga) ar ārstēšanas shēmu, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MaHR atšķirība 0,8%, 95% ticamības intervāls [‑7,1% ‑ 8,7%]), tomēr, shēmai, kurā lietojat dasatinibu 140 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesība. Atbildes reakcijas rādītāji ir apkopoti 10. tabulā.
10. tabula. Dasatiniba efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL ( 2 gadu rezultāti)a
|
|
|
Ph+ALL (n= 40) |
|
|---|---|---|---|---|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) = pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav leikozes pazīmju (NEL).
CHR: ≥ 100 000/mm3, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.
NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un ≤ 100 000/mm3.
MCyR apvieno pilnīgu (0% Ph+ metafāzes) un daļēju (> 0%-35%) atbildes reakciju.
TI = ticamības intervāls; NAR = normas augšējā robeža.
Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē, kuri tika ārstēti ar shēmu 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna un kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta, bet PFS mediāna bija 25 mēneši.
Pacientiem ar HML mieloīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar shēmu 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 8 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 8 mēneši. Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar shēmu140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 5 mēneši, bet vidējā kopējā dzīvildze bija 11 mēneši.
Pacientiem ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar shēmu140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 7 mēneši.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus dasatinibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar Filadelfijas hromosomas (BCR‑ABL translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi un Filadelfijas hromosomas (BCR-ABL translokācija) pozitīvu akūtu limfoleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Dasatiniba farmakokinētika tika vērtēta 229 veseliem pieaugušiem un 84 pacientiem.
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas dasatinibs pacientiem uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot 0,5‑3 stundās. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējā iedarbība (AUCτ) palielinās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam devu robežās no 25 mg līdz 120 mg divas reizes dienā. Dasatiniba kopējais vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 5‑6 stundas.
Dati veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma vienreizēju dasatiniba 100 mg devu 30 minūtes pēc treknas maltītes, liecināja, ka dasatiniba AUC palielinājās vidēji par 14%. Zema tauku satura maltīte 30 minūtes pirms dasatiniba lietošanas palielināja dasatiniba AUC par vidēji 21%. Novērotā pārtikas ietekme neatspoguļo klīniski nozīmīgas iedarbības izmaiņas.
Izkliede
Pacientiem dasatiniba šķietamais izkliedes tilpums (2,505 l) ir liels, kas liecina, ka zāles intensīvi izkliedējas ekstravazālā telpā. Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba piesaistīšanās pie plazmas proteīniem bija aptuveni 96%.
Biotransformācija
Cilvēka organismā dasatinibs tiek intensīvi metabolizēts, un metabolītu veidošanā iesaistīti daudzi enzīmi. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 100 mg [14C]-iezīmēta dasatiniba, neizmainīts dasatinibs veidoja 29% no plazmā cirkulējošā radioaktīvā izotopa. Koncentrācija plazmā un in vitro noteiktā aktivitāte liecina, ka dasatiniba metabolītiem, visticamāk, nav lielas nozīmes novērotajā zāļu farmakoloģiskajā iedarbībā. CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas metabolizē dasatinibu.
Eliminācija
Eliminācija notiek galvenokārt ar fēcēm, lielākoties metabolītu veidā. Pēc vienreizējas perorālas [14C]‑iezīmētas dasatiniba devas aptuveni 89% devas tika izvadīti 10 dienu laikā un 4% un 85% radioaktīvā izotopa tika noteikti attiecīgi urīnā un fēcēs. Dasatinibs neizmainītā bija attiecīgi 0,1% un 19% no devas urīnā un fēcēs, un atlikusī deva bija metabolītu veidā.
Aknu un nieru darbības traucējumi
Aknu darbības traucējumu ietekme uz vienreizējas dasatiniba devas farmakokinētiku tika vērtēta 8 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 50 mg devu, un 5 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 20 mg devu, salīdzinot ar atbilstošu skaitu veselu indivīdu, kuri saņēma 70 mg dasatiniba devu. Dasatiniba vidējā Cmax un AUC, koriģējot pēc 70 mg devas, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem samazinājās par attiecīgi 47% un 8%, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā Cmax un AUC, koriģējot pēc 70 mg devas, samazinājās par attiecīgi 43% un 28%, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Dasatiniba un tā metabolītu izvadīšana caur nierēm ir minimāla.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dasatiniba drošuma profils novērtēts neklīniskajos standartpētījumos in vitro un in vivo ar pelēm, žurkām, pērtiķiem un trušiem.
Galvenā toksiskā iedarbība bija kuņģa un zarnu traktā, asinsrades un limfatiskā sistēmā. Kuņģa un zarnu traktaGastrointestinālā toksicitāte bija devu limitējoša ierobežojoša žurkām un pērtiķiem, jo zarna pastāvīgi bija mērķa orgāns. Žurkām minimālu vai nelielu eritrocītu rādītāju samazināšanos pavadīja izmaiņas kaulu smadzenēs; līdzīgas izmaiņas retāk novēroja pērtiķiem. Limfoīdā toksicitāte žurkām izpaudās ar limfmezglu, liesas un aizkrūts dziedzera limfoīdo mazspēju un samazinātu limfoīdo orgānu masu. Izmaiņas kuņģa un zarnu traktāa, asinsrades un limfātiskajā sistēmā bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.
Izmaiņas nierēs pērtiķiem, kuri zāles saņēma 9 mēnešus, aprobežojās ar nieru pamatmineralizācijas pastiprināšanos. Akūtā, vienreizējas iekšķīgas devas pētījumā ar pērtiķiem tika novērota asiņošana ādā, bet atkārtotu devu pētījumos ar pērtiķiem un žurkām to nenovēroja. Žurkām dasatinibs nomāca trombocītu agregāciju in vitro un pagarināja kutikulas asiņošanas laiku in vivo, bet neizraisīja spontānu asiņošanu.
Dasatiniba aktivitāte in vitro hERG un Purkinjē šķiedrās liecināja par iespējamu sirds kambaru repolarizācijas (QT intervāla) pagarināšanos. Tomēr in vivo vienreizējas devas pētījumā telemetrijā pie samaņas esošiem pērtiķiem nenovēroja QT intervāla vai EKG līknes formas izrmaiņas.
Dasatinibs nebija mutagēns in vitro baktēriju šūnu testos (Eimsa testā) un nebija genotoksisks in vivo žurku mikrokodolu testa. Dasatinibam in vitro bija klastogēna iedarbība uz Ķīnas kāmja olnīcu (CHO; Chinese Hamster Ovary) šūnām.
Dasatinibs neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti standarta fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām, bet inducēja embrioletalitāti, ja devu līmeņi bija līdzīgi iedarbībai uz cilvēku pēc klīnisku devu lietošanas. Embriofetālās attīstības pētījumos dasatinibs līdzīgā veidā inducēja embrioletalitāti un ar to saistīto metiena lieluma samazināšanos žurkām, kā arī augļa skeleta izmaiņas žurkām un trušiem. Šāda ietekme radās, lietojot devas, kas neizraisīja toksicitāti mātītei, un tas liecina, ka dasatinibam ir selektīva toksiska ietekme uz reproduktīvo sistēmu laikā no implantācijas līdz organoģenēzes beigām.
Pelēm dasatinibs ierosināja imūnsupresiju, kas bija atkarīga no devas, un to efektīvi varēja kontrolēt, samazinot devu un/vai mainot dozēšanas shēmu. Dasatinibam bija fototoksisks potenciāls in vitro neitrālsarkanā uzņemšanas fototoksicitātes testā peļu fibroblastos. dDasatinibs netika uzskatītsav par fototoksisku in vivo pēc vienreizējas perorālas devas ievadīšanas bezspalvu peļu mātītēm, ja iedarbība 3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem pēc ieteicamās terapeitiskās devas lietošanas (pamatojoties uz AUC).
Divus gadus ilgā kanceroģenēzes pētījumā žurkām ievadīja iekšķīgas dasatiniba devas 0,3, 1 un 3 mg/kg dienā. Lietojot lielāko devu, iedarbība plazmā (AUC) bija līdzvērtīga iedarbībai cilvēkam pēc ieteicamās sākumdevas no 100 līdz 140 mg dienā lietošanas. Novēroja statistiski nozīmīgu dzemdes un dzemdes kakla plakanšūnu vēža un papilomu kombinētās sastopamības palielināšanos lielu devu saņēmušajām mātītēm un prostatas adenomas sastopamības palielināšanos mazu devu saņēmušajiem tēviņiem. Žurku kancerogenitātes pētījumā iegūto datu nozīme cilvēkam nav zināma.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze (E460)
Laktozes monohidrāts
Kroskarmelozes nātrija sāls
Hidroksipropilceluloze (E463)
Magnija stearāts (E470b)
Apvalks
Polivinilspirts (E1203)
Titāna dioksīds (E171)
Talks (E553b)
Glicerilmonostearāts (E471)
Nātrija laurilsulfāts
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg apvalkotās tabletes
Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri (kalendārie bisteri vai perforēti dozējamu vienību blisteri).
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un plastmasas (ABPE) tvertne ar silikagelu.
Kartona kastīte ar 56 apvalkotajām tabletēm 4 kalendāros blisteros pa 14 apvalkotajām tabletēm katrā.
Kartona kastīte ar 60 x 1 apvalkotajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.
Kartona kastīte ar vienu pudeli, kurā ir 60 apvalkotās tabletes.
Dasatinib Sandoz 80 mg, 100 mg, 140 mg apvalkotās tabletes
Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri (perforēti dozējamu vienību blisteri).
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un plastmasas (ABPE) tvertne ar silikagelu.
Kartona kastīte ar 30 x 1 apvalkotajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.
Kartona kastīte ar vienu pudeli, kurā ir 30 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Apvalkotās tabletes sastāv no tabletes kodola, ap kuru ir pārklājums, lai pasargātu veselības aprūpes speciālistus no aktīvās vielas ietekmes. Tomēr tad, ja apvalkotās tabletes ir netīši sadrupušas vai salauztas, veselības aprūpes speciālistiem jālieto vienreiz lietojami ķīmijterapijas procedūrām paredzēti cimdi, lai samazinātu ādas saskares risku.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sandoz d.d.
Verovškova 57
Sl-1000 Ljubljana
Slovēnija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes: 18-0140
Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes: 18-0141
Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes: 18-0142
Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes: 18-0143
Dasatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes: 18-0144
Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes: 18-0145
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
2018. gada 19. septembris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
12/2018
