Dasatinib Sandoz

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes

Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes

Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes

Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes

Dasatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes

Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 20 mg dasatiniba (dasatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 28 mg laktozes monohidrāta.

Katrā apvalkotajā tabletē ir 1 mg nātrija.

Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 50 mg dasatiniba (dasatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 69 mg laktozes monohidrāta.

Katrā apvalkotajā tabletē ir 2 mg nātrija.

Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 70 mg dasatiniba (dasatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 97 mg laktozes monohidrāta.

Katrā apvalkotajā tabletē ir 3 mg nātrija.

Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 80 mg dasatiniba (dasatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 110 mg laktozes monohidrāta.

Katrā apvalkotajā tabletē ir 4 mg nātrija.

Dasatinib Sandoz mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 100 mg dasatiniba (dasatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 138 mg laktozes monohidrāta.

Katrā apvalkotajā tabletē ir 5 mg nātrija.

Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes

Katrā apvalkotajā tabletē ir 140 mg dasatiniba (dasatinibum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrā apvalkotajā tabletē ir 193 mg laktozes monohidrāta.

Katrā apvalkotajā tabletē ir 6 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar gravējumu “20” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes diametrs ir 6,1 mm.

Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar gravējumu “50” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes izmēri ir 10,9 mm x 5,8 mm.

Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar gravējumu “70” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes diametrs ir 8,9 mm.

Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, trijstūra formas apvalkotā tablete ar gravējumu “80” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes izmēri ir 10,3 mm x 10,0 mm.

Dasatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar gravējumu “100” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes izmēri ir 14,8 mm x 7,2 mm.

Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes

Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar gravējumu “140” vienā pusē un gludu otru pusi. Tabletes diametrs ir 11,8 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Dasatinib Sandoz indicēts pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:

• pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML) hroniskā fāzē;

• HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju, tai skaitā imatiniba mesilātu, vai tās nepanesību;

• Ph+ akūtu limfoleikozi (ALL) un limfoīdo blastu HML ar rezistenci pret iepriekšējo terapiju vai tās nepanesību.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk ārstam ar pieredzi leikozes diagnostikā un pacientu ar leikozi ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā sākumdeva HML hroniskā fāzē ir 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.

Ieteicamā sākumdeva HML akcelerācijas fāzē, mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē (progresējošā fāzē) vai Ph+ ALL ir 140 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapijas ilgums

Klīniskos pētījumos ārstēšanu ar Dasatinib Sandoz turpināja līdz slimības progresēšanai vai brīdim, kad pacientam radās terapijas nepanesība. Terapijas pārtraukšanas ietekme uz slimības ilgtermiņa iznākumu pēc tam, kad panākta citoģenētiskā vai molekulārā atbildes reakcija [tai skaitā pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR; complete cytogenetic response), nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (MMR; major molecular response) un MR4.5], nav pētīta.

Ieteicamās devas iegūšanai Dasatinib Sandoz pieejams kā 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg un 140 mg apvalkotās tabletes. Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uz pacienta atbildes reakciju un zāļu panesību.

Devas palielināšana

Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar HML vai Ph+ ALL, devas palielināšana līdz 140 mg vienu reizi dienā (HML hroniskā fāzē) vai 180 mg vienu reizi dienā (HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL) tika atļauta pacientiem, kuriem hematoloģiskā vai citoģenētiskā atbildes reakcija netika panākta, lietojot ieteicamo sākumdevu.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā

Mielosupresija

Klīniskos pētījumos mielosupresiju kontrolēja, uz laiku pārtraucot devas lietošanu, samazinot devu vai pilnīgi pārtraucot pētījuma terapiju. Pēc vajadzības tika pārlieta trombocītu masa vai eritrocītu masa. Pacientiem ar rezistentu mielosupresiju lietoja asinsrades augšanas faktoru.

Vadlīnijas par devu pielāgošanu apkopotas 1. tabulā.

1. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā

ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits.

Nehematoloģiskas nevēlamās blakusparādības

Ja, lietojot dasatinibu, rodas vidēji smaga 2. pakāpes nehematoloģiska nevēlamā blakusparādība, ārstēšana jāpārtrauc, līdz nevēlamā blakusparādība izzudusi vai normalizējusies līdz sākotnējam stāvoklim. Pirmās epizodes gadījumā zāļu lietošana jāatsāk sākotnējā devā, bet tad, ja blakusparādība rodas atkārtoti, devu samazina. Ja, lietojot dasatinibu, rodas smaga 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiska nevēlamā blakusparādība, terapiju pārtrauc līdz brīdim, kad blakusparādība izzudusi. Tad terapiju pēc vajadzības var atsākt, devu samazinot atkarībā no blakusparādības sākotnējās smaguma pakāpes. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri lieto 100 mg vienu reizi dienā, devu ieteicams samazināt līdz 80 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāk devu samazina no 80 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar HML progresējušā fāzē vai Ph+ ALL, kuri lieto 140 mg vienu reizi dienā, devu ieteicams samazināt līdz 100 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāk devu samazina no 100 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā.

Izsvīdums pleirā

Ja diagnosticēts izsvīdums pleirā, dasatiniba lietošana jāpārtrauc, līdz pacientam vairs nav simptomu vai stāvoklis ir normalizējies līdz sākotnējam stāvoklim. Ja aptuveni vienas nedēļas laikā izsvīdums nemazinās, jāapsver diurētisko līdzekļu vai kortikosteroīdu kurss vai abu līdzekļu kombinācija (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās epizodes beigām jāapsver dasatiniba lietošanas atsākšana sākotnējā devā. Pēc nākamās epizodes beigām dasatiniba terapija jāatsāk, devu samazinot par vienu pakāpi. Pēc smagas (3. vai 4. pakāpes) epizodes beigām ārstēšanu pēc vajadzības var atsākt, devu samazinot atkarībā no blakusparādības sākotnējās smaguma pakāpes.

Pediatriskā populācija

Dasatinib Sandoz drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Klīniski nozīmīgas ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības šiem pacientiem nav novērotas. Gados vecākiem pacientiem deva nav īpaši jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var lietot ieteicamo sākumdevu. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Dasatinib Sandoz jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Dasatinib Sandoz klīniskie pētījumi pacientiem ar pavājinātu nieru darbību nav veikti (pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, un pētījumos pacientiem ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret iepriekšēju terapiju ar imatinibu vai tā nepanesību netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu). Tā kā dasatiniba un tā metabolītu renālais klīrenss ir < 4%, pacientiem ar nieru mazspēju nav sagaidāma kopējā klīrensa samazināšanās.

Lietošanas veids

Dasatinib Sandoz jālieto iekšķīgi.

Lai samazinātu risku, ka āda tiks pakļauta aktīvās vielas iedarbībai, apvalkotās tabletes nedrīkst sasmalcināt vai dalīt un tās jānorij veselas. Tās var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm, un tās jālieto konsekventi vai nu no rīta, vai vakarā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

Dasatinibs ir citohroma P450 (CYP) 3A4 substrāts un inhibitors. Tādēļ ir iespējama mijiedarbība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A4 vai kas modulē CYP3A4 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar zālēm vai savienojumiem, kas spēcīgi inhibē CYP3A4 (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, ritonavīru, telitromicīnu vai greipfrūtu sulu), var palielināt dasatiniba kopējo iedarbību. Tādēļ pacientiem, kuri lieto dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi lietot spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar zālēm, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazonu, fenitoīnu, karbamazepīnu, rifampicīnu, fenobarbitālu vai Hypericum perforatum jeb asinszāli saturošiem preparātiem), var nozīmīgi samazināties dasatiniba iedarbība, potenciāli paaugstinot terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ pacientiem, kuri lieto dasatinibu, vienlaicīgi ieteicams lietot citas zāles ar mazāku CYP3A4 indukcijas potenciālu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Tādēļ, lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls, piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu), jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar histamīna-2 (H₂) receptora antagonistu (piemēram, famotidīnu), protonu sūkņa inhibitoru (piemēram, omeprazolu) vai alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu, var samazināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ H₂ receptora antagonisti un protonu sūkņa inhibitori nav ieteicami, bet alumīnija hidroksīda/magnija hidroksīda preparāti jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc dasatiniba lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pamatojoties uz vienreizējas devas farmakokinētikas pētījuma atradēm, pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var lietot ieteicamo sākumdevu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Šī klīniskā pētījuma ierobežojumu dēļ, lietojot dasatinibu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Svarīgas nevēlamās blakusparādības

Mielosupresija

Dasatiniba terapija ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrāk un biežāk rodas pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē. Pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL pilna asinsaina pirmos divos terapijas mēnešos jānosaka katru nedēļu, bet pēc tam – reizi mēnesī vai atkarībā no klīniskām indikācijām. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē pilna asinsaina jānosaka ik pēc 2 nedēļām pirmās 12 nedēļas, bet pēc tam – ik pēc 3 mēnešiem vai atkarībā no klīniskām indikācijām. Mielosupresija parasti ir atgriezeniska, un to var kontrolēt, uz laiku pārtraucot dasatiniba lietošanu vai samazinot devu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Asiņošana

No pacientiem ar HML hroniskā fāzē (n=548) 5 pacientiem (1%), kuri lietoja dasatinibu, radās 3. vai 4. pakāpes asiņošana. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri saņēma Dasatinib Sandoz ieteicamā devā (n=304), 1% pacientu radās smaga centrālās nervu sistēmas (CNS) asiņošana. Vienā gadījumā bija letāls iznākums, un tas bija saistīts ar 4. pakāpes trombocitopēniju atbilstoši Vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC; Common Toxicity Criteria). 3. vai 4. pakāpes asiņošana kuņģa un zarnu traktā radās 6% pacientu ar HML progresējošā fāzē, un parasti tās dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana un jāpārlej asinis. Cita 3. vai 4. pakāpes asiņošana radās 2% pacientu ar HML progresējošā fāzē. Vairums ar asiņošanu saistīto blakusparādību šiem pacientiem parasti bija saistītas ar 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt in vitro un in vivo trombocītu testi liecina, ka Dasatinib Sandoz terapija atgriezeniski ietekmē trombocītu aktivāciju.

Ja pacientiem ir jālieto zāles, kas nomāc trombocītu funkcijas, vai antikoagulanti, jāievēro piesardzība.

Šķidruma aizture

Dasatinibs ir saistīts ar šķidruma aizturi. III fāzes klīniskā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi ziņoja 13 pacientiem (5%) dasatiniba terapijas grupā un diviem pacientiem (1%) imatiniba terapijas grupā pēc vismaz 60 mēnešu novērošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). No visiem ar Dasatinib Sandoz ārstētiem pacientiem, kuriem bija HML hroniskā fāzē (n=548), smaga šķidruma aizture radās 32 pacientiem (6%) pēc Dasatinib Sandoz lietošanas ieteicamā devā. Klīniskos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri Dasatinib Sandoz lietoja ieteicamā devā (n=304), par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi tika ziņots 8% pacientu, tai skaitā par 3. vai 4. pakāpes izsvīdumu pleirā vai perikardā ziņoja attiecīgi 7% un 1% pacientu. Šajā pacientu grupā 3. vai 4. pakāpes plaušu tūska un plaušu hipertensija bija pa 1% pacientu.

Pacientiem, kuriem rodas simptomi, kas liecina par izsvīdumu pleirā, piemēram, aizdusa vai sauss klepus, jāveic krūškurvja rentgenizmeklēšana. 3. vai 4. pakāpes izsvīduma pleirā gadījumā var būt nepieciešama torakocentēze un skābekļa terapija. Šķidruma aiztures blakusparādības parasti varēja kontrolēt ar balstterapiju, kas ietvēra diurētiskos līdzekļus un īsus steroīdo līdzekļu kursus (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Izsvīduma pleirā, aizdusas, klepus, perikardiāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas rašanās iespēja pacientiem no 65 gadu vecuma ir lielāka nekā gados jaunākiem pacientiem, tādēļ šie pacienti rūpīgi jānovēro.

Pulmonāla arteriālā hipertensija (PAH)

Saistībā ar dasatiniba terapiju ir ziņots par PAH (prekapilāru pulmonālu arteriālo hipertensiju, kas apstiprināta labās sirds puses kateterizācijā) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos par PAH tika ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā arī vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas.

Pirms dasatiniba lietošanas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav kardiopulmonālas slimības pazīmju vai simptomu. Sākot terapiju, visiem pacientiem ar sirds slimības simptomiem jāveic ehokardiogrāfija, un šis izmeklējums jāapsver pacientiem ar sirds vai plaušu slimības riska faktoriem. Pacienti, kuriem pēc terapijas uzsākšanas rodas aizdusa un nogurums, jāizmeklē attiecībā uz biežāk sastopamiem cēloņiem, tai skaitā izsvīdumu pleirā, plaušu tūsku, anēmiju vai plaušu infiltrāciju. Atbilstoši ieteikumiem par nehematoloģisku nevēlamo blakusparādību ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) šīs izmeklēšanas laikā dasatiniba deva jāsamazina vai terapija jāpārtrauc. Ja cēlonis netiek atklāts vai pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas stāvoklis neuzlabojas, jāapsver PAH diagnoze. Diagnostikā jāievēro standarta prakses vadlīnijas. Ja PAH diagnoze tiek apstiprināta, dasatiniba lietošana jāpārtrauc pavisam. Novērošanai jābūt atbilstoši standarta prakses vadlīnijām. Pacientiem ar PAH, kuri lietojuši dasatinibu, pēc dasatiniba terapijas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.

QT intervāla pagarināšanās

In vitro dati liecina, ka dasatinibam piemīt spēja pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu) (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā 258 pacienti lietoja dasatinibu un 258 pacienti lietoja imatinibu, pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par QTc intervāla pagarināšanos kā par nevēlamu blakusparādību ziņoja vienam pacientam katrā grupā (< 1%). QTcF izmaiņas mediāna, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija 3,0 ms dasatiniba grupā un 8,2 ms imatiniba grupā. QTcF > 500 ms bija vienam pacientam (< 1%) katrā grupā. II fāzes klīniskajos pētījumos 865 ar dasatinibu ārstētiem leikozes pacientiem QTc intervāla vidējās izmaiņas atbilstoši Fridericia metodei (QTcF), salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija 4‑6 ms; 95% ticamības intervāla augšējā robeža visām vidējām izmaiņām, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija < 7 ms (skatīt 4.8. apakšpunktu).

No 2182 pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesību, kuri klīniskos pētījumos lietoja dasatinibu, par QTc intervāla pagarināšanos kā nevēlamu blakusparādību ziņoja 15 (1%) pacientiem. Divdesmit vienam no šiem pacientiem (1%) QTcF bija > 500 ms.

Pacientiem, kuriem ir vai var rasties QTc intervāla pagarināšanās, dasatinibs jālieto piesardzīgi. Tie ir arī pacienti ar hipokaliēmiju vai hipomagnēmiju, pacienti ar iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, pacienti, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, un pacienti, kuri saņem terapiju ar antraciklīna lielu kumulatīvo devu. Pirms dasatiniba lietošanas jākoriģē hipokaliēmija vai hipomagnēmija.

Nevēlamas kardiālas blakusparādības

Dasatinibs tika pētīts randomizētā klīniskajā pētījumā 519 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā tika iekļauti pacienti ar sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par šādām nevēlamām kardiālām blakusparādībām: sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija, izsvīdums perikardā, aritmija, sirdsklauves, QT intervāla pagarināšanās un miokarda infarkts (tai skaitā letāls). Kardiālās nevēlamās blakusparādības biežāk radās pacientiem ar sirds slimības riska faktoriem vai sirds slimību anamnēzē. Pacientiem ar sirds slimības riska faktoriem (piemēram, hipertensiju, hiperlipidēmiju, cukura diabētu) vai sirds slimību anamnēzē (piemēram, iepriekšēja perkutāna koronāra intervence, dokumentēta sirds vainagartēriju slimība) rūpīgi jākontrolē, vai nerodas sirds disfunkcijai raksturīgās pazīmes vai simptomi, piemēram, sāpes krūškurvī, elpas trūkums un diaforēze.

Šādu klīnisko pazīmju vai simptomu gadījumā ārstiem ieteicams pārtraukt dasatiniba terapiju. Pēc simptomu izzušanas un pirms dasatiniba terapijas atsākšanas jāveic funkcionāla izmeklēšana. Vieglu/vidēji smagu (≤ 2. pakāpe) nevēlamo blakusparādību gadījumā dasatiniba lietošanu drīkst atsākt sākumdevā, bet smagu (≥ 3. pakāpe) nevēlamo blakusparādību gadījumā dasatiniba lietošanu jāatsāk, devu samazinot par vienu devas pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turpinot ārstēšanu, pacienti periodiski jākontrolē.

Klīniskos pētījumos netika iekļauti pacienti ar nekontrolētu vai nozīmīgu kardiovaskulāru slimību.

B hepatīta reaktivācija

Pēc BCR‑ABL tirozīnkināzes inhibitoru lietošanas hroniskiem B hepatīta vīrusa nēsātājiem novēroja B hepatīta reaktivāciju. Dažos gadījumos radās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija nepieciešama aknu transplantācija vai iznākums bija letāls.

Pirms Dasatinib Sandoz terapijas uzsākšanas pacientiem jāveic HBV infekcijas tests. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tai skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms terapijas uzsākšanas un pacientiem, kuriem terapijas laikā ir pozitīva atrade HBV infekcijas testā, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta terapijas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigām HBV nēsātāji, kuriem nepieciešama Dasatinib Sandoz lietošana jānovēro, vai nerodas aktīvas HBV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs zāles satur

138 mg laktozes monohidrāta 100 mg dienas devā

193 mg laktozes monohidrāta 140 mg dienas devā.

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes un galaktozes malabsorbciju.

Nātrijs

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 m) nātrija katrā devā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Aktīvās vielas, kas var paaugstināt dasatiniba koncentrāciju plazmā

In vitro pētījumi liecina, ka dasatinibs ir CYP3A4 substrāts. Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar zālēm vai savienojumiem, kas spēcīgi inhibē CYP3A4 (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, ritonavīru, telitromicīnu vai greipfrūtu sulu), var pastiprināt dasatiniba iedarbību. Tādēļ pacientiem, kuri lieto dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi sistēmiski ordinēt stipru CYP3A4 inhibitoru.

Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem ir aptuveni 96%. Pētījumi, lai novērtētu dasatiniba mijiedarbību ar citām proteīniem piesaistītām zālēm, nav veikti. Aizstāšanas potenciāls un tās klīniskā nozīme nav zināma.

Aktīvās vielas, kas var pazemināt dasatiniba koncentrāciju plazmā

Lietojot dasatinibu pēc spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna lietošanas pa 600 mg katru dienu, 8 vakarus pēc kārtas, dasatiniba zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 82%. Citas zāles, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai Hypericum perforatum jeb asinszāli saturoši preparāti), arī var pastiprināt dasatiniba metabolismu un pazemināt tā koncentrāciju plazmā. Tāpēc spēcīgu CYP3A4 induktoru lietošana vienlaicīgi ar dasatinibu nav ieteicama. Pacientiem, kuriem indicēts rifampicīns vai citi CYP3A4 induktori, jālieto alternatīvas zāles ar mazāku enzīma indukcijas potenciālu.

Histamīna-2 receptora antagonisti un protonu sūkņa inhibitori

Ilgstoša kuņģa skābes sekrēcijas nomākšana ar H₂ receptora antagonistiem vai protonu sūkņa inhibitoriem (piemēram, famotidīnu vai omeprazolu), iespējams, samazina dasatiniba iedarbību. Vienreizējas devas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem famotidīna lietošana 10 stundas pirms vienreizējas Dasatinib Sandoz devas samazināja dasatiniba iedarbību par 61%. Pētījumā 14 klīniski veseliem brīvprātīgajiem vienreizēja Dasatinib Sandoz 100 mg deva 22 stundas pēc 40 mg omeprazola lietošanas 4 dienas samazināja dasatiniba AUC līdzsvara stāvoklī par 43% un C_max par 42%. Pacientiem, kuri saņem terapiju ar Dasatinib Sandoz, H₂ receptora antagonistu vai protonu sūkņa inhibitoru vietā vēlams lietot antacīdos līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antacīdi

Neklīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka dasatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Klīniski veseliem indivīdiem alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu saturošu antacīdu lietošana vienlaicīgi ar Dasatinib Sandoz samazināja vienreizējas Dasatinib Sandoz devas AUC par 55% un C_max – par 58%. Taču tad, ja antacīdus lietoja 2 stundas pirms vienreizējās Dasatinib Sandoz devas, būtiskas dasatiniba koncentrācijas vai kopējās iedarbības izmaiņas netika novērotas. Tādēļ antacīdus drīkst lietot vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc Dasatinib Sandoz (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt dasatinibs

Dasatiniba lietošana vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātu var palielināt CYP3A4 substrāta iedarbību. Pētījumā veseliem indivīdiem dasatiniba vienreizēja 100 mg deva palielināja simvastatīna, zināma CYP3A4 substrāta, AUC un C_max attiecīgi par 20% un 37%. Nevar izslēgt, ka pēc dasatiniba atkārtotām devām iedarbība ir izteiktāka. Tādēļ lietojot dasatinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitiskās darbības intervālu (piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzu grauda alkaloīdiem [ergotamīnu, dihidroergotamīnu]), jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro dati liecina, ka iespējams mijiedarbības risks ar CYP2C8 substrātiem, piemēram, glitazoniem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, dasatiniba lietošana grūtniecības laikā, iespējams, izraisa iedzimtus defektus, tai skaitā nervu caurulītes defektus, un tam ir kaitīga farmakoloģiskā ietekme uz augli. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Dasatinib Sandoz grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu. Ja Dasatinib Sandoz tiek lietots grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Informācija par dasatiniba izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā nav pietiekama. Fizikāli ķīmiskie dati un pieejamie dasatiniba farmakodinamikas/toksikoloģijas dati liecina par dasatiniba izdalīšanos pienā, tādēļ nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam.

Ārstēšanas ar Dasatinib Sandoz laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dasatiniba ietekme uz spermu nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dasatinib Sandoz maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka dasatiniba terapijas laikā var rasties tādas nevēlamās blakusparādības kā reibonis vai neskaidra redze. Tāpēc, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavikums

Turpmāk sniegtie dati atspoguļo Dasatinib Sandoz lietošanu klīniskajos pētījumos 2712 pacientiem, tai skaitā 324 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē un 2388 pacientiem ar HML vai Ph+ ALL un rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību. Terapijas ilguma mediāna 2712 ar Dasatinib Sandoz ārstētiem pacientiem bija 19,2 mēneši (intervāls: 0-93,2 mēneši).

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri tika novēroti vismaz 5 gadus, terapijas ilguma mediāna bija aptuveni 60 mēneši gan Dasatinib Sandoz grupā (intervāls: 0,03‑72,7 mēneši), gan imatiniba grupā (intervāls: 0,3‑74,6 mēneši). Terapijas ilguma mediāna 1618 pacientiem ar HML hroniskā fāzē bija 29 mēneši (intervāls: 0‑92,9 mēneši). Terapijas ilguma mediāna 1094 pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL bija 6,2 mēneši (intervāls: 0‑9,32 mēneši).

No visiem 2712 ārstētajiem pacientiem 18% pacientu vecums bija ≥ 65 gadi, bet 5% pacientu vecums bija ≥ 75 gadi.

Lielākai daļai ar dasatinibu ārstēto pacientu kādā terapijas brīdī radās nevēlamas blakusparādības. Visā ar Dasatinib Sandoz ārstēto 2712 pacientu populācijā 520 pacientiem (19%) radās blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija. Vairums blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas pakāpes.

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapiju nevēlamu blakusparādību dēļ pārtrauca 5% ar dasatinibu ārstēto pacientu un 4% ar imatinibu ārstēto pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas kumulatīvais terapijas pārtraukšanas rādītājs bija attiecīgi 14% un 7%. No 1618 ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē par nevēlamām blakusparādībām, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, ziņoja 329 pacientiem (20,3%), bet no 1094 ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar HML progresējošā fāzē par nevēlamām blakusparādībām, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana, ziņoja 191 pacientam (17,5%).

Vairums pacientu ar HML hroniskā fāzē, kuriem bija imatiniba nepanesība, panesa terapiju ar Dasatinib Sandoz. HML hroniskās fāzes klīniskos pētījumos ar vismaz 24 mēnešus ilgu novērošanas periodu 10 no 215 pacientiem ar imatiniba nepanesību, lietojot dasatinibu, radās tā pati 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte, kāda iepriekš bija radusies imatiniba terapijas laikā: 8 no šiem 10 pacientiem stāvoklis uzlabojās, samazinot devu, un viņi varēja turpināt ārstēšanu ar dasatinibu.

Pamatojoties uz vismaz 12 mēnešus ilgu novērošanas periodu, biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar dasatinibu ārstētiem pacientiem, kuriem bija pirmreizēji diagnosticēta HML hroniskā fāzē, bija šķidruma aizture (ieskaitot izsvīdumu pleirā) (19%), caureja (17%), galvassāpes (12%), izsitumi (11%), sāpes muskuļos un kaulos (11%), slikta dūša (8%), stiprs nogurums (8%), mialģija (6%), vemšana (5%) un muskuļu iekaisums (4%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas kumulatīvais izsitumu (14%), muskuļu un kaulu sāpju (14%), galvassāpju (13%), stipra noguruma (11%), sliktas dūšas (10%), mialģijas (7%), vemšanas (5%) un muskuļu iekaisuma vai spazmu (5%) rādītājs bija palielinājies par ≤ 3%. Kumulatīvais šķidruma aiztures un caurejas rādītājs bija attiecīgi 39% un 22%. Biežākās nevēlamās blakusparādības ar dasatinibu ārstētiem pacientiem, kuriem bija rezistence pret imatiniba terapiju vai tās nepanesība, bija šķidruma aizture (tai skaitā izsvīdums pleirā), caureja, galvassāpes, slikta dūša, izsitumi uz ādas, aizdusa, asiņošana, stiprs nogurums, sāpes muskuļos un kaulos, infekcija, vemšana, klepus, sāpes vēderā un pireksija. Ar zālēm saistīta febrilā neitropēnija radās 5% ar dasatinibu ārstēto pacientu ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību imatiniba terapiju tika ieteikts pārtraukt vismaz 7 dienas pirms ārstēšanas ar Dasatinib Sandoz uzsākšanas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Dasatiniba klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par šādām nevēlamām blakusparādībām, izņemot novirzes laboratoriskos izmeklējumos (2. tabula). Šīs blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam. Biežums ir apzīmēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā

^a Ietver samazinātu ēstgribu, pāragru sāta sajūtas rašanos un pastiprinātu ēstgribu.

^b Ietver asiņošanu centrālā nervu sistēmā, galvas smadzeņu hematomu, asinsizplūdumu galvas smadzenēs, ekstradurālu hematomu, intrakraniālu asinsizplūdumu, hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, subdurālu hematomu un subdurālu asinsizplūdumu.

^c Ietver natriurētiskā peptīda līmeņa paaugstināšanos galvas smadzenēs, sirds kambara disfunkciju, kreisā kambara disfunkciju, labā kambara disfunkciju, sirds mazspēju, akūtu sirds mazspēju, hronisku sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisku disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un sirds kambara mazspēju, kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju un kambaru hipokinēziju.

^d Neietver kuņģa un zarnu trakta asiņošanu un asiņošanu CNS; par šīm nevēlamām blakusparādībām ziņots attiecīgi kuņģa un zarnu trakta traucējumu grupā un nervu sistēmas traucējumu grupā.

^e Ietver zāļu izraisītus izsitumus, eritēmu, erythema multiforme, eritrozi, eksfoliatīvus izsitumus, ģeneralizētu eritēmu, izsitumus uz dzimumorgāniem, karstuma izraisītus izsitumus, milia, miliāriju, pustulozu psoriāzi, izsitumus, eritematozus izsitumus, folikulārus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus, niezošus izsitumus, pustulārus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ādas eksfoliāciju, ādas kairinājumu, toksiskus ādas izsitumus, vezikulāru nātreni un ar vaskulītu saistītus izsitumus.

^f Pēcreģistrācijas periodā ziņots par atsevišķiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem. Nebija iespējams noteikt, vai šīs ādas-gļotādas blakusparādības ir tieši saistītas ar dasatiniba lietošanu vai ar vienlaicīgi lietotām zālēm.

^g Gravitācijas izraisīta tūska, lokalizēta tūska un perifēriska tūska.

^h Konjunktīvas tūska, acs tūska, acs pietūkums, plakstiņa tūska, sejas tūska, lūpu tūska, redzes plankuma tūska, mutes dobuma tūska, orbitāla tūska, periorbitāla tūska, pietūkusi seja.

ⁱ Šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, kuņģa un zarnu trakta tūska, ģeneralizēta tūska, tūska, sirds slimības izraisīta tūska, perinefrozs izsvīdums, tūska pēc procedūrām, viscerāla tūska.

^j Dzimumorgānu pietūkums, tūska incīzijas vietā, dzimumorgānu tūska, dzimumlocekļa tūska, dzimumlocekļa pietūkums, sēklinieku maisiņa tūska, ādas pietūkums, sēklinieka pietūkums un vulvas, un maksts pietūkums.

^* Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Mielosupresija

Terapija ar dasatinibu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL šīs blakusparādības rodas agrāk un biežāk nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asiņošana

Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par zāļu izraisītām ar asiņošanu saistītām blakusparādībām – no petehijām un deguna asiņošanas līdz 3. vai 4. pakāpes kuņģa un zarnu trakta asiņošanai un asiņošanai CNS (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Dažādas nevēlamās blakusparādības, piemēram, izsvīdumu pleirā, ascītu, plaušu tūsku un izsvīdumu perikardā, kopā ar virspusēju tūsku vai bez tās kopīgi var raksturot ar vienu terminu – “šķidruma aizture”. Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas ar dasatiniba lietošanu saistītās šķidruma aiztures blakusparādības bija izsvīdums pleirā (28%), virspusēja tūska (14%), pulmonāla hipertensija (5%), ģeneralizēta tūska (4%) un izsvīdums perikardā (4%). Par sastrēguma sirds mazspēju/sirds disfunkciju un plaušu tūsku tika ziņots < 2% pacientu.

Ar dasatiniba lietošanu saistīta izsvīduma pleirā (visas smaguma pakāpes) kumulatīvais rādītājs laika gaitā bija 10% pēc 12 mēnešiem, 14% pēc 24 mēnešiem, 19% pēc 36 mēnešiem, 24% pēc 48 mēnešiem un 28% pēc 60 mēnešiem. Kopumā 46 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem bija izsvīduma pleirā recidīvs. Septiņpadsmit pacientiem bija 2 atsevišķas blakusparādības, 6 pacientiem bija 3 atsevišķas blakusparādības, 18 pacientiem bija 4–8 atsevišķas blakusparādības bet 5 pacientiem bija vairāk nekā 8 atsevišķas pleirāla izsvīduma epizodes.

Laika mediāna līdz pirmajai ar dasatiniba lietošanu saistītajai 1. vai 2. pakāpes pleirāla izsvīduma epizodei bija 114 nedēļas (intervāls 4‑229 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīts smags (3. vai 4. pakāpes) izsvīdums pleirā bija mazāk nekā 10% pacientu. Laika mediāna līdz pirmajai ar dasatiniba lietošanu saistītajai ≥ 3. pakāpes izsvīduma pleirā epizodei bija 175 nedēļas (intervāls: 114‑274 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīto visu smaguma pakāpju izsvīduma pleirā ilguma mediāna bija 283 dienas (~ 40 nedēļas).

Izsvīdums pleirā parasti bija pārejošs, un to ārstēja, uz laiku pārtraucot ārstēšanu ar dasatinibu, lietojot diurētiskus līdzekļus vai nozīmējot citus piemērotus balstterapijas pasākumus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Dasatinibu lietojošo pacientu grupā, kuriem radās ar zālēm saistīts izsvīdums pleirā (n=73), 45 pacientiem (62%) zāļu lietošana tika pārtraukta uz laiku, bet 30 pacientiem (41%) tika samazināta deva. 34 pacienti (47%) saņēma diurētiskus līdzekļus, 23 pacienti (32%) saņēma kortikosteroīdus, bet 20 pacienti (27%) saņēma gan kortikosteroīdus, gan diurētiskus līdzekļus. Deviņiem pacientiem (12%) tika veikta terapeitiska torakocentēze.

Seši procenti ar dasatinibu ārstēto pacientu zāļu lietošanas izraisīta izsvīduma pleirā dēļ pārtrauca terapiju pavisam. Izsvīdumam pleirā nebija nevēlamas ietekmes uz atbildes reakcijas rašanos. Dasatiniba terapijas grupā no pacientiem, kuriem bija izsvīdums pleirā, 96% sasniedza cCCyR, 82% sasniedza MMR un 50% sasniedza MR4.5, neskatoties uz dasatiniba lietošanas pārtraukšanu uz laiku vai devas pielāgošanu.

Sīkāku informāciju par pacientiem ar HML hroniskā fāzē un pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL skatīt 4.4. apakšpunktā.

Pulmonāla arteriālā hipertensija (PAH)

Saistībā ar dasatiniba terapiju ir ziņots par PAH (prekapilāru pulmonālu arteriālo hipertensiju, kas apstiprināta labās sirds puses kateterizācijā). Šajos gadījumos par PAH tika ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā arī vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas. Pacienti, kuriem dasatiniba terapijas laikā ziņots par PAH, bieži vienlaicīgi lietoja citas zāles vai arī viņiem bija vēl citas slimības. Pacientiem ar PAH pēc dasatiniba lietošanas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.

QT intervāla pagarināšanās

III fāzes pētījumā par pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas vienam pacientam (< 1%) dasatiniba grupā novēroja QTcF > 500 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par jauniem QTcF > 500 ms gadījumiem vairs netika ziņots nevienam pacientam.

Piecos II fāzes klīniskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesību 865 pacientiem, kuri lietoja dasatinibu 70 mg divas reizes dienā, tika iegūta un centralizēti analizēta EKG – atkārtoti pirms pētījuma sākuma un iepriekš noteiktos laika punktos ārstēšanas laikā. QT intervāls tika koriģēts atbilstoši sirdsdarbības frekvencei pēc Fridericia metodes.

8. dienā visos laika punktos pēc devas ievadīšanas QTcF intervāla vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, bija 4‑6 ms un attiecīgā 95% ticamības intervāla augšējā robeža bija < 7 ms. No 2182 pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesību, kuri klīniskos pētījumos lietoja dasatinibu, par QTc intervāla pagarināšanos kā nevēlamu blakusparādību ziņoja 15 (1%) pacientiem. Divdesmit vienam pacientiem (1%) QTcF bija > 500 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiālas nevēlamas blakusparādības

Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori vai sirds slimība anamnēzē, rūpīgi jākontrolē, vai nerodas sirds disfunkcijai raksturīgas pazīmes vai simptomi, un šādi pacienti atbilstoši jāizmeklē un jāārstē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivācija

Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta reaktivāciju. Dažos gadījumos radās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija nepieciešama aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību (terapijas ilguma mediāna bija 30 mēneši) izsvīduma pleirā un sastrēguma sirds mazspējas/kardiālas disfunkcijas sastopamība pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā, bija mazāka nekā pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Arī par mielosupresiju ziņots retāk pacientiem, kuru deva bija 100 mg vienu reizi dienā (skatīt zemāk “Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos”). Terapijas ilguma mediāna grupā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā, bija 37 mēneši (intervāls 1‑91 mēnesis). Atsevišķu nevēlamo blakusparādību, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 100 mg devas lietošanas vienu reizi dienā, kumulatīvie rādītāji norādīti 3a. tabulā.

3a. tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņoja III fāzes devas optimizācijas pētījumā (HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību)^a

^a 3. fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti ieteicamās sākumdevas – 100 mg vienu reizi dienā – pacientu populācijā (n=165).

III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL terapijas ilguma mediāna bija 14 mēneši HML akcelerācijas fāzes grupā, 3 mēneši HML mieloīdo blastu fāzes grupā, 4 mēneši HML limfoīdo blastu fāzes grupā un 3 mēneši Ph+ ALL grupā. . Atsevišķas blakusparādības, par kurām ziņoja pēc ieteicamās sākumdevas - 140 mg vienu reizi dienā - lietošanas, ir aprakstītas 3b. tabulā. Tika pētīta arī dozēšanas shēma 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Salīdzinot ar shēmu 70 mg divas reizes dienā, dozēšanas shēmai 140 mg vienu reizi dienā bija ar salīdzināma efektivitāte, bet labvēlīgāks drošuma profils.

3b. tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ALL^a

^a III fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti ieteicamās sākumdevas – 140 mg vienu reizi dienā ‑ pacientu populācijā (n=304) pēc 2 gadu pētījuma novērošanas beigām.

^b Ietver sirds kambara disfunkciju, sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisku disfunkciju, samazinātu sirds izsviedes frakciju un sirds kambaru mazspēju.

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Hematoloģiskie izmeklējumi

III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri lietoja dasatinibu, pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots par šādām 3. vai 4. pakāpes novirzēm laboratoriskajos izmeklējumos: neitropēnija (21%), trombocitopēnija (19%) un anēmija (10%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas kumulatīvais rādītājs bija attiecīgi 29%, 22% un 13%.

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēti ar dasatinibu un kuriem radās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, blakusparādība parasti izzuda pēc terapijas īslaicīgas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas, bet pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapija bija pilnīgi jāpārtrauc 1,6% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas terapijas pilnīgas pārtraukšanas kumulatīvais rādītājs 3. vai 4. pakāpes mielosupresijas dēļ bija 2,3%.

Pacientiem ar HML un rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesību sistemātiska atrade bija citopēnijas (trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija). Taču citopēniju rašanās bija arī nepāprotami atkarīga no slimības stadijas. 3. un 4. pakāpes hematoloģisko noviržu sastopamības biežums ir norādīts 4. tabulā.

4. tabula. CTC 3./4. pakāpes novirzes hematoloģiskajos laboratoriskajos izmeklējumos klīniskos pētījumos pacientiem ar rezistenci pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tā nepanesību^a

^a III fāzes devas optimizācijas pētījuma rezultāti pēc 2 gadu novērošanas.

^b CA180-034 pētījuma rezultāti pēc ieteicamās sākumdevas 100 mg vienu reizi dienā lietošanas.

^c CA180-035 pētījuma rezultāti pēc ieteicamās sākumdevas 140 mg vienu reizi dienā lietošanas.

CTC smaguma pakāpes: neitropēnija (3. pakāpe ≥ 0,5– < 1,0 × 10⁹/l, 4. pakāpe < 0,5 × 10⁹/l); trombocitopēnija (3. pakāpe ≥ 25 – < 50 × 10⁹/l, 4. pakāpe < 25 × 10⁹/l); anēmija (hemoglobīns: 3. pakāpe ≥ 65 – < 80 g/l, 4. pakāpe < 65 g/l).

Pacientiem, kuri ārstēti ar 100 mg vienu reizi dienā, 3. vai 4. pakāpes citopēnijas kumulatīvais rādītājs pēc 2 un pēc 5 gadiem bija līdzīgs: neitropēnija (35%, salīdzinot ar 36%), trombocitopēnija (23%, salīdzinot ar 24%) un anēmija (13%, salīdzinot ar 13%).

Pacienti, kuriem radās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, parasti atlaba pēc terapijas īslaicīgas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas, bet terapija bija pilnīgi jāpārtrauc 5% pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja terapiju bez turpmākām mielosupresijas pazīmēm.

Bioķīmiskie izmeklējumi

Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas par 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmiju ziņoja 4% pacientu dasatiniba grupā un par transamināžu, kreatinīna vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos ziņoja ≤ 1% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmijas kumulatīvais rādītājs bija 7%, kreatinīna un bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs bija 1% un transamināžu līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs vēl arvien bija 1%. Šo noviržu dēļ bioķīmiskajos laboratoriskajos izmeklējumos terapija netika pārtraukta nevienam pacientam dasatiniba grupā.

Divus gadus ilga novērošana

Par transamināžu vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos tika ziņots 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē (ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību), bet biežāk (1‑7%) par šādu paaugstināšanos ziņoja pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL. Šīs blakusparādības parasti kontrolēja, samazinot devu vai pārtraucot terapiju. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē transamināžu vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos novēroja ≤ 1% pacientu, un visās četrās pētījuma grupās tās sastopamība bija vienādi zema. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL par transamināžu vai bilirubīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos ziņoja no 1% līdz 5% pacientu visās pētījuma grupās.

Aptuveni 5% ar dasatinibu ārstēto pacientu, kuriem pētījuma sākumā bija normāls kalcija līmenis, kādā brīdī pētījuma laikā radās pārejoša 3. vai 4. pakāpes hipokalcēmija. Parasti pazeminātais kalcija līmenis nebija saistīts ar klīniskiem simptomiem. Pacientiem, kuriem radās 3. vai 4. pakāpes hipokalcēmija, to bieži varēja novērst, papildus lietojot perorālus kalcija preparātus.

Par 3. vai 4. pakāpes hipokalcēmiju, hipokaliēmiju un hipofosfatēmiju tika ziņots pacientiem visās HML stadijās, bet lielāks ziņojumu biežums bija pacientiem ar HML mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē un Ph+ALL. Par kreatinīna līmeņa 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos ziņoja < 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē, un biežums palielinājās no 1 līdz 4% pacientu ar HML progresējošā fāzē.

Īpašas pacientu grupas

Lai gan dasatiniba drošuma profils gados vecākiem pacientiem un gados jaunākiem pacientiem bija līdzīgs, pacientiem no 65 gadu vecuma ar lielāku iespēju var rasties bieži ziņotās nevēlamās blakusparādības, piemēram, stiprs nogurums, izsvīdums pleirā, aizdusa, klepus, asiņošana kuņģa un zarnu trakta lejasdaļā un ēstgribas traucējumi, un ar lielāku iespēju var rasties arī retāk ziņotas blakusparādības, piemēram, vēdera apjoma palielināšanās, reibonis, izsvīdums perikardā, sastrēguma sirds mazspēja un ķermeņa masas samazināšanās, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Dasatiniba pārdozēšana klīniskos pētījumos ir notikusi tikai atsevišķos gadījumos. Diviem pacientiem tika ziņots par lielāko pārdozēšanu – vienu nedēļu ilgu 280 mg dienā lietošanu, un abiem pacientiem būtiski samazinājās trombocītu skaits. Tā kā dasatinibs ir saistīts ar 3. vai 4. pakāpes mielosupresiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), pacienti, kuri ir lietojuši lielāku devu nekā ieteiktā, rūpīgi jānovēro, vai viņiem nerodas mielosupresija, un jānozīmē atbilstoša balstterapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināžu inhibitori, ATĶ kods: L01XE06

Darbības mehānisms

Dasatinibs inhibē BCR-ABL kināzes un SRC saimes kināžu, kā arī daudzu citu selektīvo onkogēnisko kināžu, tai skaitā c-KIT, efrīna (EPH) receptorkināzes un PDGFβ receptora, aktivitāti. Dasatinibs ir spēcīgs, subnanomolārs BCR-ABL kināzes inhibitors ar aktivitāti koncentrācijās no 0,6 līdz 0,8 nM. Tas piesaistās pie BCR-ABL enzīma gan neaktīvā, gan aktīvā konformācijā.

In vitro dasatinibs ir aktīvs leikožu šūnu līnijās, kas pārstāv gan pret imatinibu jutīgos, gan rezistentos slimības variantus. Šie neklīniskie pētījumi liecina, ka dasatinibs var pārvarēt rezistenci pret imatinibu, ko izraisījusi BCR-ABL pārmērīga ekspresija, mutācijas BCR-ABL kināzes domēnā, ar SRC saimes kināzēm (LYC, HCK) saistīto alternatīvo signālceļu aktivācija un multirezistences gēna pārmērīga ekspresija. Dasatinibs subnanomolārās koncentrācijās arī inhibē SRC saimes kināzes.

In vivo atsevišķos eksperimentos ar HML peļu modeliem dasatinibs novērsa hroniskas HML progresēšanu līdz blastu fāzei un pagarināja dzīvildzi pelēm, kurām dažādos orgānos, tai skaitā CNS, bija implantētas no pacientiem iegūtas HML šūnu līnijas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

I fāzes klīniskā pētījumā hematoloģisku un citoģenētisku atbildes reakciju novēroja visās HML fāzēs un Ph+ ALL pirmajiem 84 pacientiem, kuri ārstēti un novēroti līdz 27 mēnešiem. Visās HML fāzēs un Ph+ ALL gadījumā atbildes reakcija bija ilgstoša.

Četri vienas grupas, nekontrolēti, atklāti II fāzes klīniskie pētījumi tika veikti, lai noteiktu dasatiniba drošumu un efektivitāti pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē, kuriem bija rezistence pret imatinibu vai tā nepanesība. Viens randomizēts, nesalīdzinošs pētījums veikts pacientiem HML hroniskā fāzē, kuriem sākotnējā terapija ar 400 mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Sākumdeva bija pa 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Aktivitātes paaugstināšanai vai toksicitātes kontrolēšanai bija atļauta devas mainīšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lai salīdzinātu vienu reizi dienā un divas reizes dienā lietota dasatiniba efektivitāti, tika veikti divi randomizēti, atklāti III fāzes pētījumi. Turklāt pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts arī viens atklāts, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums.

Dasatiniba efektivitāti pamato hematoloģiskas un citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāji.

Atbildes reakcijas ilgums un aprēķinātie dzīvildze rādītāji sniedz papildu pierādījumus par dasatiniba klīnisko ieguvumu.

Klīniskajos pētījumos pavisam tika vērtēti 2712 pacienti; no tiem 23% pacientu bija ≥ 65 gadus veci un 5% bija ≥ 75 gadus veci.

HML hroniskā fāzē - pirmreizēji diagnosticēta

Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts starptautisks, atklāts, daudzcentru, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā, vai imatinibu 400 mg vienu reizi dienā. Primārais mērķa kritērijs bija apstiprinātas pilnīgas citoģenētiskās atbildes reakcijas (cCCyR) rādītājs 12 mēnešu laikā. Sekundārie mērķa kritēriji bija cCCyR ilgums (atbildes reakcijas ilgums), laiks līdz cCCyR, nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR) rādītājs, laiks līdz MMR, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Citi būtiskie efektivitātes kritēriji bija CCyR un pilnīgas molekulārās atbildes reakcijas (CMR) biežums. Pētījums vēl turpinās.

Terapija grupās tika randomizēti pavisam 519 pacienti: 259 – dasatiniba grupā un 260 – imatiniba grupā. Abas terapijas grupas pētījuma sākumā bija līdzīgas, vērtējot pēc pacientu vecuma (vecuma mediāna bija 46 gadi dasatiniba grupā un 49 gadi imatiniba grupā, un attiecīgi 10% un 11% pacientu bija vecumā no 65 gadiem), dzimuma (attiecīgi 44% un 37% sieviešu) un rases (eiropeīdi – attiecīgi 51% un 55%; aziāti – 42% un 37%). Pētījuma sākumā vērtējums pēc Hasford skalas dasatiniba un imatiniba grupā bija līdzīgs (zems risks attiecīgi 33% un 34%; vidējs risks: 48% un 47%; augsts risks: 19% un 19%).

Vismaz 12 mēnešu novērošanas laikā 85% dasatiniba grupā randomizēto pacientu un 81% imatiniba grupā randomizēto pacientu vēl arvien saņēma pirmās izvēles terapiju. Slimības progresēšanas dēļ 12 mēnešu laikā terapiju pārtrauca 3% pacientu dasatiniba grupā un 5% pacientu imatiniba grupā.

Vismaz 60 mēnešu novērošanas laikā 60% dasatiniba grupā randomizēto pacientu un 63% imatiniba grupā randomizēto pacientu vēl arvien saņēma pirmās izvēles terapiju. Slimības progresēšanas dēļ 60 mēnešu laikā terapiju pārtrauca 11% pacientu dasatiniba grupā un 14% pacientu imatiniba grupā.

Efektivitātes rādītāji norādīti 5. tabulā. Pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā cCCyR panāca statistiski nozīmīgi lielākam pacienti procentuālajam īpatsvaram dasatiniba grupā nekā imatiniba grupā. Dasatiniba efektivitāte tika konsekventi apstiprināta dažādās apakšgrupās, tai skaitā pēc vecuma, dzimuma un vērtējuma Hasford skalā pētījuma sākumā.

5. tabula. 3. fāzes pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

^a Apstiprināta pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (cCCyR) tiek definēta kā atbildes reakcija, kas konstatēta divās secīgās pārbaudēs (ar vismaz 28 dienu starplaiku).

^b Pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR) pamatojas uz vienreizēju kaula smadzeņu citoģenētisku izmeklēšanu.

^c Nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (jebkurā laika brīdī) bija definēta kā BCR-ABL attiecība ≤ 0,1%, nosakot ar RQ-PCR perifēro asiņu paraugos un standartizējot pēc starptautiskās skalas. Šie ir kumulatīvie rādītāji minimālaji novērošanai norādītajā laikposmā.

* Koriģēts pēc vērtējuma Hasford skalā, un norādīta statistiskā ticamība atbilstoši iepriekš definētajam nominālajam ticamības līmenim.

TI = ticamības intervāls.

Pēc 60 mēnešus ilgas novērošanas laika mediāna līdz cCCyR pacientiem ar apstiprinātu CCyR bija 3,1 mēneši dasatiniba grupā un 5,8 mēneši imatiniba grupā. Laika mediāna līdz MMR pēc 60 mēnešus ilgas novērošanas pacientiem ar MMR bija 9,3 mēneši dasatiniba grupā un 15,0 mēneši imatiniba grupā. Šie rezultāti atbilst rezultātiem, kas novēroti pēc 12, 24 un 36 mēnešiem.

Laiks līdz MMR grafiski attēlots 1. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem laiks līdz MMR vienmēr bija mazāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

1. attēls. Kaplana-Meijera laika aprēķins līdz nozīmīgai molekulārajai atbildes reakcijai (MMR)

cCCyR rādītāji dasatuniba grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (54% un 30%), 6 mēnešu (70% un 56%), 9 mēnešu (75% un 63%), 24 mēnešu (80% un 74%), 36 mēnešu (83% un 77%), 48 mēnešu (83% un 79%) un 60 mēnešu (83% un 79%) laikā bija atbilstošs primārajam mērķa kritērijam. MMR rādītāji dasatuniba grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (attiecīgi, 8% un 0,4%), 6 mēnešu (27% un 8%), 9 mēnešu (39% un 18%), 12 mēnešu (46% un 28%), 24 mēnešu (64% un 46%), 36 mēnešu (67% un 55%), 48 mēnešu (73% un 60%) un 60 mēnešu laikā (76% un 64%) arī bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam.

MMR rādītāji noteikos laika punktos grafiski attēloti 2. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MMR biežums vienmēr bija lielāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

2. attēls. MMR rādītāji laika gaitā – visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē III fāzes pētījumā

To pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤ 0,01% (4-log samazinājums), dasatiniba grupā jebkurā laikā brīdī bija lielāks nekā imatiniba grupā (attiecīgi 54,1% un 45%). To pacientu procentuālais īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤ 0,0032% (4,5-log samazinājums), dasatiniba grupā jebkurā laika brīdī bija lielāks nekā imatiniba grupā (attiecīgi 44% un 34%).

MR4.5 rādītāji laika gaitā grafiski attēloti 3. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MR4.5 rādītāji laika gaitā konsekventi bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

3. attēls. MR4.5 rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē III fāzes pētījumā

MMR rādītājs visās riska grupās atbilstoši Hasford skalai dasatiniba grupā jebkurā laika brīdī bija lielāks nekā imatiniba grupā (mazs risks: attiecīgi 90% un 69%; vidējs risks: 71% un 65%; augsts risks: 67% un 54%).

Papildanalīzē tika konstatēts, ka vairāk ar dasatinibu ārstēto pacientu (84%) sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju (definētu kā BCR-ABL līmenis ≤ 10% pēc 3 mēnešiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu (64%). Pacientiem, kuri sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju, bija mazāks transformācijas risks, lielāks dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) rādītājs un lielāks kopējās dzīvildzes (OS) rādītājs, kā redzams 6. tabulā.

6. tabula. Dasatiniba grupas pacienti ar BCRA‑ABL ≤ 10% un > 10% pēc 3 mēnešiem

Kopējās dzīvildzes (OS) rādītājs noteiktos laika punktos grafiski attēlots 4. attēlā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem, kuri pēc 3 mēnešiem bija sasnieguši BCR‑ABL līmeni ≤ 10%, OS rādītājs konsekventi bija lielāks nekā pacientiem, kuri šādu BCR-ABL līmeni nebija sasnieguši.

4. attēls. Kopējās dzīvildzes atskaites laika punktu līknes pēc 3 mēnešiem atkarībā no BCR‑ABL līmeņa (≤ 10% vai > 10%) 3. fāzes pētījumā ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, CHR zudums, daļēja CyR vai CCyR, progresēšana līdz akcelerācijas vai blastu fāzei vai nāve. Aprēķinātais 60 mēnešu PFS rādītājs gan dasatiniba, gan imatiniba grupā bija 88,9% (TI: 84% ‑ 92,4%). Pēc 60 mēnešiem transformācija uz akcelerācijas vai blastu fāzi dasatiniba grupā bija mazākam skaitam pacientu (n=8; 3%) nekā imatiniba grupā (n=15; 5,8%). Aprēķinātais 60 mēnešu dzīvildzes rādītājs dasatiniba un imatiniba grupā bija attiecīgi 90,9% (TI: 86,6% - 93,8%) un 89,6% (TI: 85,2% - 92,8%). OS (RA 1,01; 95% TI 0,58‑1,73; p=0,9800) un PFS (RA 1,00; 95% TI 0,58‑1,72; p =0,9998) dasatiniba un imatiniba grupā neatšķīrās.

Pacientiem, kuriem tika ziņots par slimības progresēšanu vai dasatiniba vai imatiniba terapijas pārtraukšanu, asins paraugos, ja tie bija pieejami, tika veikta BCR-ABL sekvencēšana. Abās terapijas grupās novēroja līdzīgus mutāciju rādītājus. Pacientiem dasatiniba grupā atklātās mutācijas bija T315I, F317I/L un V299L. Imatiniba grupā atklātais mutāciju spektrs atšķīrās. Pamatojoties uz in vitro datiem, dasatinibs, domājams, nav aktīvs pret T315I mutāciju.

HML hroniskā fāzē – rezistence pret iepriekšēju imatiniba terapiju vai tās nepanesība

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību tika veikti divi klīniskie pētījumi; primārais efektivitātes mērķa kritērijs šajos pētījumos bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (MCyR).

1. pētījums

Pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400 mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga, tika veikts atklāts, randomizēts, nesalīdzinošs daudzcentru pētījums. Pacienti tika randomizēti (2:1) dasatiniba (70 mg divas reizes dienā) vai imatiniba (400 mg divas reizes dienā) grupā. Ja pacientam tika pierādīta slimības progresēšana vai terapijas nepanesība, ko nebija iespējams mazināt, mainot devu, bija atļauta pāreja uz alternatīvu terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija MCyR pēc 12 nedēļām. Rezultāti ir pieejami 150 pacientiem: 101 pacients bija randomizēts dasatiniba grupā, bet 49 pacienti – imatiniba grupā (visi ar rezistenci pret imatinibu). Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz randomizācijai bija 64 mēneši dasatiniba grupā un 52 mēneši imatiniba grupā.

Visi pacienti iepriekš bija saņēmuši intensīvu terapiju. Iepriekšēja pilna hematoloģiska atbildes reakcija (CHR) uz imatinibu bija panākta 93% no visas pacientu populācijas. MCyR uz imatinibu iepriekš bija panākta 28% un 29% pacientu attiecīgi dasatiniba un imatiniba grupā.

Terapijas ilguma mediāna bija 23 mēneši dasatiniba grupā (un 44% pacientu līdz šim terapiju saņēmuši > 24 mēnešus) un 3 mēneši imatiniba grupā (un 10% pacientu līdz šim terapiju saņēmuši > 24 mēnešus). 93% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā CHR tika panākta pirms terapijas nomaiņas.

Pēc 3 mēnešiem MCyR radās biežāk dasatiniba grupā (36%)nekā imatiniba grupā (29%). Jāpiezīmē, ka par pilnīgu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) ziņoja 22% pacientu dasatiniba grupā un tikai 8% pacientu imatiniba grupā. Pēc ilgāka ārstēšanas un novērošanas perioda (mediāna 24 mēneši) pirms terapijas maiņas MCyR tika panākta 53% pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu (CCyR 44%) un 33% pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu (CCyR 18%). To pacientu vidū, kuri pirms iekļaušanas pētījumā tika ārstēti ar imatinibu 400 mg, MCyR tika panākta 61% pacientu dasatiniba grupā un 50% pacientu imatiniba grupā.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 1 gadu, bija 92% (95% TI: [85%-100%]) dasatiniba grupā (CCyR 97%, 95% TI: [92%-100%]) un 74% (95% TI: [49%-100%]) imatiniba grupā (CCyR 100%). To pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 18 mēnešus, bija 90% (95% TI: [82%-98%]) dasatiniba grupā (CCyR 94%, 95% TI: [87%-100%]) un 74% (95% TI: [49%-100%]) imatiniba grupā (CCyR 100%).

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saglabājās vienu gadu, bija 91% (95% TI: [85%-97%]) dasatiniba grupā un 73% (95% TI: [54%-91%]) imatiniba grupā. To pacientu īpatsvars, kuriem PFS bija pēc diviem gadiem, bija 86% (95% TI: [78%-93%]) dasatiniba grupā un 65% (95% TI: [43%-87%]) imatiniba grupā.

Kopā 43% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā ārstēšana bija neveiksmīga, ko definēja kā slimības progresēšanu vai pāriešanu uz citu terapiju (atbildes reakcijas trūkums, pētāmo zāļu nepanesība u.c.).

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas (kas tika definēta kā BCR-ABL/ kontroles transkripti ≤ 0,1%, nosakot ar RQ‑PCR perifērisko asiņu paraugos) rādītājs pirms terapijas maiņas bija 29% dasatiniba grupā un 12% imatiniba grupā.

2. pētījums

Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums tika veikts pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību (t.i., pacientiem, kam imatiniba terapijas laikā radās nozīmīgu toksicitāti, kuras dēļ terapijas turpināšana nebija iespējama).

Kopā 387 pacienti (288 ar rezistenci un 99 ar nepanesību)saņēma dasatinibu pa 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 61 mēnesis. Lielākā daļa pacientu (53%) iepriekš bija saņēmuši imatiniba terapiju ilgāk nekā 3 gadus. Vairums pacientu ar rezistenci (72%) bija saņēmuši > 600 mg imatiniba. Papildus imatinibam 35% pacientu iepriekš bija saņēmuši arī citotoksisku ķīmijterapiju, 65% ‑ interferonu, bet 10% ‑ cilmes šūnu transplantāciju. 38% pacientu pētījuma sākumā bija mutācijas, kuru izraisītā rezistence pret imatinibu ir pierādīta. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 24 mēneši, un līdz šim brīdim 51% pacientu terapiju saņēmuši > 24 mēnešus. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 7. tabulā. MCyR tika panākta 55% pacientu ar rezistenci pret imatinibu un 82% pacientu ar imatiniba nepanesību. Pēc vismaz 24 mēnešus ilgas novērošanas slimība bija progresējusi tikai 21 no 240 pacientiem, kuriem tika panākta MCyR, slimība progresēja.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, 95% (95% TI: [92%-98%]) pacientu MCyR saglabājās 1 gadu un 88% (95% TI: [83%-93%]) pacientu ‑ 2 gadus. To pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 1 gadu, bija 97% (95% TI: [94%-99%]), un to pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 2 gadus, bija 90% (95% TI: [86%-95%]). 42% pacientu ar rezistenci pret imatinibu, kuriem iepriekš imatiniba terapijas laikā nebija panākta MCyR (n=188), lietojot dasatinibu MCyR panāca.

38% šai pētījumā iesaistīto pacientu bija 45 atšķirīgas BCR-ABL mutācijas. Pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija vai MCyR tika panākta pacientiem ar dažādām BCR-ABL mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret imatinibu, izņemot T315I. MCyR rādītāji pēc 2 gadiem bija līdzīgi neatkarīgi no tā, vai pacientiem pētījuma sākumā bija kāda BCR-ABL mutācija, P-cilpas mutācija vai arī nebija mutāciju (attiecīgi 63%, 61% un 62%).

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu aprēķinātais PFS rādītājs bija 88% (95% TI: [84%-92%]) pēc 1 gada un 75% (95% TI: [69%-81%]) pēc 2 gadiem. Pacientiem ar imatiniba nepanesību aprēķinātais PFS rādītājs bija 98% (95% TI: [95%-100%]) pēc 1 gada un 94% (95% TI: [88%-99%]) pēc 2 gadiem.

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs pēc 24 mēnešiem bija 45% (35% pacientu ar rezistenci pret imatinibu un 74% pacientu ar imatiniba nepanesību).

HML akcelerācijas fāze

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 174 pacienti (161 ar rezistenci un 13 ar nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 82 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 14 mēneši, un 31% pacientu līdz šim terapiju ir saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts 41 pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 46%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā.

HML mieloīdo blastu fāze

Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 109 pacienti (99 ar rezistenci un 10 ar nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 48 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 3,5 mēneši, un 12% pacientu līdz šim terapiju ir saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts 19 pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 68%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā.

HML limfoīdo blastu fāze vai Ph+ ALL

Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē vai Ph+ ALL un rezistenci pret iepriekšēju terapiju ar imatinibu vai tā nepanesību tika veikts atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums. Kopā 48 pacienti ar HML limfoīdo blastu fāzē (42 ar rezistenci pret imatinibu un 6 ar tā nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 28 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 3 mēneši, un 2% pacientu līdz šim terapiju ir saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts visiem 22 ārstētajiem pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 50%. Bez tam 46 pacienti ar Ph+ ALL (44 ar rezistenci pret imatinibu un 2 ar tā nepanesību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz terapijas sākumam bija 18 mēneši. Dasatiniba terapijas ilguma mediāna bija 3 mēneši, un 7% pacientu līdz šim terapiju saņēmuši > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (noteikts visiem 25 ārstētajiem pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 52%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 7. tabulā. Jāatzīmē, ka nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) tika panākta ātri (vairumam pacientu ar HML limfoīdo blastu fāzē – 35 dienu laikā pēc pirmās dasatiniba devas, bet pacientiem ar Ph+ ALL – 55 dienu laikā).

7. tabula. Efektivitāte II fāzes, vienas grupas dasatiniba klīniskos pētījumos^a

Tabulā aprakstītie dati ir no pētījumiem, kuros sākumdeva bija 70 mg divas reizes dienā. Informāciju par ieteicamo sākumdevu skatīt 4.2. apakšpunktā.

^a Skaitļi treknrakstā ir primāro mērķa kritēriju rezultāti.

^b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) = pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav leikozes pazīmju (NEL).

CHR (HML hroniskā stadijā): leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, trombocīti < 450 000/mm³, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

CHR (progresējusi HML/Ph+ ALL): leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, ANS ≥ 1 000/mm³, trombocīti ≥ 100 000/mm³, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm³ un < 1 000/mm³ vai trombocīti ≥ 20 000/mm³ un ≤ 100 000/mm³.

^c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%-35%). MCyR (0%‑35%) apvieno pilnīgo un daļējo atbildes reakciju.

n/p = nav piemērojams; TI = ticamības intervāls; NAR = normas augšējā robeža.

Iznākums pacientiem ar kaula smadzeņu transplantāciju pēc dasatiniba terapijas vēl nav pilnīgi izvērtēts.

III fāzes klīniskie pētījumi pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē vai Ph+ ALL, kuriem ir rezistence pret imatinibu vai tā nepanesību

Lai salīdzinātu dasatiniba efektivitāti, lietojot vienu reizi dienā un divas reizes dienā, tika veikti divi randomizēti, atklāti pētījumi. Turpmāk aprakstītie rezultāti pamatojas uz vismaz 2 un 7 gadus ilgu novērošanu pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas.

1. pētījums

HML hroniskas fāzes pētījumā primārais mērķa kritērijs bija MCyR pacientiem ar rezistenci pret imatinibu. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija MCyR atkarībā no kopējās dienas devas pacientiem ar rezistenci pret imatinibu. Citi sekundārie mērķa kritēriji bija MCyR ilgums, PFS un kopējā dzīvildze. Kopumā 670 pacienti, 497 no tiem ar rezistence pret imatinibu, tika randomizēti šādās dasatiniba lietošanas grupās – 100 mg vienu reizi dienā, 140 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 70 mg divas reizes dienā.

Pēc vismaz 5 gadus ilgas novērošanas terapijas ilguma mediāna visiem pacientiem (n=205), kuri vēl arvien saņēma terapiju, bija 59 mēneši (intervāls: 28‑66 mēneši). Pēc 7 gadus ilgas novērošanas terapijas ilguma mediāna visiem pacientiem bija 29,8 mēneši (intervāls: < 1‑92,9 mēneši).

Efektivitāte tika panākta visās terapijas grupās, kurās dasatinibu lietoja vienu reizi dienā, apliecinot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) ārstēšanas shēmai, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MCyR atšķirība 1,9%, 95% ticamības intervāls [‑6,8% ‑ 10,6%]). Tomēr shēmai, kurā dasatinibu lietoja 100 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesība. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 8. un 9. tabulā.

8. tabula. Dasatiniba efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību (2 gadu rezultāti)^a

^a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas – vienu reizi dienā.

^b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) (HML hroniskā fāzē): leikocīti ≤ iestādē pieņemtā NAR, trombocīti ≥ 450 000/mm³, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

^c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%‑35%). MCyR (0%‑35%) apvieno pilnīgu un daļēju atbildes reakciju.

^d Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas kritēriji: definēta kā BCR‑ABL/kontroles transkripti ≤ 0,1% perifērisko asiņu paraugos, nosakot ar RQ-PCR.

9. tabula. Dasatiniba ilgtermiņa efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: pacienti ar HML hroniskā fāzē un rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību^a

^a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

^b Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, CHR vai MCyR zudums, Ph+ metafāžu skaita palielināšanās par ≥ 30%, apstiprināta AP/BP slimība vai nāve. PFS tika analizēta ārstēšanai paredzētajā populācijā, un pacienti tika novēroti līdz mērķa kritēriju notikumiem, tai skaitā līdz turpmākās cita veida terapijas uzsākšanai.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, MCyR 18 mēnešus saglabājās 93% (95% TI: [88%‑98%]) pacientu, kuri ārstēti ar dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā.

Efektivitāte tika noteikta arī pacientiem ar imatiniba nepanesību. Šajā pacientu populācijā, kas saņēma dasatinibu 100 mg vienu reizi dienā, MCyR sasniedza 77%, bet CCyR sasniedza – 67%.

2. pētījums

Pētījumā HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL primārais mērķa kritērijs bija MaHR. Kopumā 611 pacienti tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 140 mg vienu reizi dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Terapijas ilguma mediāna bija aptuveni 6 mēneši (intervāls: 0,03‑31 mēnesis).

Novērtējot primāro efektivitātes mērķa kritēriju, ārstēšanas shēmai, kurā zāles lietoja vienu reizi dienā, efektivitāte bija salīdzināma (līdzvērtīga) ar ārstēšanas shēmu, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MaHR atšķirība 0,8%, 95% ticamības intervāls [‑7,1% ‑ 8,7%]), tomēr, shēmai, kurā lietojat dasatinibu 140 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesība. Atbildes reakcijas rādītāji ir apkopoti 10. tabulā.

10. tabula. Dasatiniba efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL ( 2 gadu rezultāti)^a

^a Ziņotie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

^b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) = pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav leikozes pazīmju (NEL).

CHR: ≥ 100 000/mm³, perifēriskās asinīs nav blastu vai promielocītu, perifēriskās asinīs kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, perifēriskās asinīs mielocīti un metamielocīti < 5%, perifēriskās asinīs bazofilie leikocīti < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm³ un < 1 000/mm³ vai trombocīti ≥ 20 000/mm³ un ≤ 100 000/mm³.

MCyR apvieno pilnīgu (0% Ph+ metafāzes) un daļēju (> 0%-35%) atbildes reakciju.

TI = ticamības intervāls; NAR = normas augšējā robeža.

Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē, kuri tika ārstēti ar shēmu 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna un kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta, bet PFS mediāna bija 25 mēneši.

Pacientiem ar HML mieloīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar shēmu 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 8 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 8 mēneši. Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar shēmu140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 5 mēneši, bet vidējā kopējā dzīvildze bija 11 mēneši.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar shēmu140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 7 mēneši.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus dasatinibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar Filadelfijas hromosomas (BCR‑ABL translokācija) pozitīvu hronisku mieloleikozi un Filadelfijas hromosomas (BCR-ABL translokācija) pozitīvu akūtu limfoleikozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Dasatiniba farmakokinētika tika vērtēta 229 veseliem pieaugušiem un 84 pacientiem.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas dasatinibs pacientiem uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot 0,5‑3 stundās. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējā iedarbība (AUCτ) palielinās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam devu robežās no 25 mg līdz 120 mg divas reizes dienā. Dasatiniba kopējais vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 5‑6 stundas.

Dati veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma vienreizēju dasatiniba 100 mg devu 30 minūtes pēc treknas maltītes, liecināja, ka dasatiniba AUC palielinājās vidēji par 14%. Zema tauku satura maltīte 30 minūtes pirms dasatiniba lietošanas palielināja dasatiniba AUC par vidēji 21%. Novērotā pārtikas ietekme neatspoguļo klīniski nozīmīgas iedarbības izmaiņas.

Izkliede

Pacientiem dasatiniba šķietamais izkliedes tilpums (2,505 l) ir liels, kas liecina, ka zāles intensīvi izkliedējas ekstravazālā telpā. Pamatojoties uz in vitro eksperimentiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba piesaistīšanās pie plazmas proteīniem bija aptuveni 96%.

Biotransformācija

Cilvēka organismā dasatinibs tiek intensīvi metabolizēts, un metabolītu veidošanā iesaistīti daudzi enzīmi. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 100 mg [¹⁴C]-iezīmēta dasatiniba, neizmainīts dasatinibs veidoja 29% no plazmā cirkulējošā radioaktīvā izotopa. Koncentrācija plazmā un in vitro noteiktā aktivitāte liecina, ka dasatiniba metabolītiem, visticamāk, nav lielas nozīmes novērotajā zāļu farmakoloģiskajā iedarbībā. CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas metabolizē dasatinibu.

Eliminācija

Eliminācija notiek galvenokārt ar fēcēm, lielākoties metabolītu veidā. Pēc vienreizējas perorālas [¹⁴C]‑iezīmētas dasatiniba devas aptuveni 89% devas tika izvadīti 10 dienu laikā un 4% un 85% radioaktīvā izotopa tika noteikti attiecīgi urīnā un fēcēs. Dasatinibs neizmainītā bija attiecīgi 0,1% un 19% no devas urīnā un fēcēs, un atlikusī deva bija metabolītu veidā.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz vienreizējas dasatiniba devas farmakokinētiku tika vērtēta 8 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 50 mg devu, un 5 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 20 mg devu, salīdzinot ar atbilstošu skaitu veselu indivīdu, kuri saņēma 70 mg dasatiniba devu. Dasatiniba vidējā C_max un AUC, koriģējot pēc 70 mg devas, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem samazinājās par attiecīgi 47% un 8%, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējā C_max un AUC, koriģējot pēc 70 mg devas, samazinājās par attiecīgi 43% un 28%, salīdzinot ar indivīdiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Dasatiniba un tā metabolītu izvadīšana caur nierēm ir minimāla.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Dasatiniba drošuma profils novērtēts neklīniskajos standartpētījumos in vitro un in vivo ar pelēm, žurkām, pērtiķiem un trušiem.

Galvenā toksiskā iedarbība bija kuņģa un zarnu traktā, asinsrades un limfatiskā sistēmā. Kuņģa un zarnu traktaGastrointestinālā toksicitāte bija devu limitējoša ierobežojoša žurkām un pērtiķiem, jo zarna pastāvīgi bija mērķa orgāns. Žurkām minimālu vai nelielu eritrocītu rādītāju samazināšanos pavadīja izmaiņas kaulu smadzenēs; līdzīgas izmaiņas retāk novēroja pērtiķiem. Limfoīdā toksicitāte žurkām izpaudās ar limfmezglu, liesas un aizkrūts dziedzera limfoīdo mazspēju un samazinātu limfoīdo orgānu masu. Izmaiņas kuņģa un zarnu traktāa, asinsrades un limfātiskajā sistēmā bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.

Izmaiņas nierēs pērtiķiem, kuri zāles saņēma 9 mēnešus, aprobežojās ar nieru pamatmineralizācijas pastiprināšanos. Akūtā, vienreizējas iekšķīgas devas pētījumā ar pērtiķiem tika novērota asiņošana ādā, bet atkārtotu devu pētījumos ar pērtiķiem un žurkām to nenovēroja. Žurkām dasatinibs nomāca trombocītu agregāciju in vitro un pagarināja kutikulas asiņošanas laiku in vivo, bet neizraisīja spontānu asiņošanu.

Dasatiniba aktivitāte in vitro hERG un Purkinjē šķiedrās liecināja par iespējamu sirds kambaru repolarizācijas (QT intervāla) pagarināšanos. Tomēr in vivo vienreizējas devas pētījumā telemetrijā pie samaņas esošiem pērtiķiem nenovēroja QT intervāla vai EKG līknes formas izrmaiņas.

Dasatinibs nebija mutagēns in vitro baktēriju šūnu testos (Eimsa testā) un nebija genotoksisks in vivo žurku mikrokodolu testa. Dasatinibam in vitro bija klastogēna iedarbība uz Ķīnas kāmja olnīcu (CHO; Chinese Hamster Ovary) šūnām.

Dasatinibs neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti standarta fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām, bet inducēja embrioletalitāti, ja devu līmeņi bija līdzīgi iedarbībai uz cilvēku pēc klīnisku devu lietošanas. Embriofetālās attīstības pētījumos dasatinibs līdzīgā veidā inducēja embrioletalitāti un ar to saistīto metiena lieluma samazināšanos žurkām, kā arī augļa skeleta izmaiņas žurkām un trušiem. Šāda ietekme radās, lietojot devas, kas neizraisīja toksicitāti mātītei, un tas liecina, ka dasatinibam ir selektīva toksiska ietekme uz reproduktīvo sistēmu laikā no implantācijas līdz organoģenēzes beigām.

Pelēm dasatinibs ierosināja imūnsupresiju, kas bija atkarīga no devas, un to efektīvi varēja kontrolēt, samazinot devu un/vai mainot dozēšanas shēmu. Dasatinibam bija fototoksisks potenciāls in vitro neitrālsarkanā uzņemšanas fototoksicitātes testā peļu fibroblastos. dDasatinibs netika uzskatītsav par fototoksisku in vivo pēc vienreizējas perorālas devas ievadīšanas bezspalvu peļu mātītēm, ja iedarbība 3 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkiem pēc ieteicamās terapeitiskās devas lietošanas (pamatojoties uz AUC).

Divus gadus ilgā kanceroģenēzes pētījumā žurkām ievadīja iekšķīgas dasatiniba devas 0,3, 1 un 3 mg/kg dienā. Lietojot lielāko devu, iedarbība plazmā (AUC) bija līdzvērtīga iedarbībai cilvēkam pēc ieteicamās sākumdevas no 100 līdz 140 mg dienā lietošanas. Novēroja statistiski nozīmīgu dzemdes un dzemdes kakla plakanšūnu vēža un papilomu kombinētās sastopamības palielināšanos lielu devu saņēmušajām mātītēm un prostatas adenomas sastopamības palielināšanos mazu devu saņēmušajiem tēviņiem. Žurku kancerogenitātes pētījumā iegūto datu nozīme cilvēkam nav zināma.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidroksipropilceluloze (E463)

Magnija stearāts (E470b)

Apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Glicerilmonostearāts (E471)

Nātrija laurilsulfāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Dasatinib Sandoz 20 mg, 50 mg, 70 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri (kalendārie bisteri vai perforēti dozējamu vienību blisteri).

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un plastmasas (ABPE) tvertne ar silikagelu.

Kartona kastīte ar 56 apvalkotajām tabletēm 4 kalendāros blisteros pa 14 apvalkotajām tabletēm katrā.

Kartona kastīte ar 60 x 1 apvalkotajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.

Kartona kastīte ar vienu pudeli, kurā ir 60 apvalkotās tabletes.

Dasatinib Sandoz 80 mg, 100 mg, 140 mg apvalkotās tabletes

Alumīnija-OPA/Al/PVH blisteri (perforēti dozējamu vienību blisteri).

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un plastmasas (ABPE) tvertne ar silikagelu.

Kartona kastīte ar 30 x 1 apvalkotajām tabletēm perforētos dozējamu vienību blisteros.

Kartona kastīte ar vienu pudeli, kurā ir 30 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Apvalkotās tabletes sastāv no tabletes kodola, ap kuru ir pārklājums, lai pasargātu veselības aprūpes speciālistus no aktīvās vielas ietekmes. Tomēr tad, ja apvalkotās tabletes ir netīši sadrupušas vai salauztas, veselības aprūpes speciālistiem jālieto vienreiz lietojami ķīmijterapijas procedūrām paredzēti cimdi, lai samazinātu ādas saskares risku.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

Sl-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Dasatinib Sandoz 20 mg apvalkotās tabletes: 18-0140

Dasatinib Sandoz 50 mg apvalkotās tabletes: 18-0141

Dasatinib Sandoz 70 mg apvalkotās tabletes: 18-0142

Dasatinib Sandoz 80 mg apvalkotās tabletes: 18-0143

Dasatinib Sandoz 100 mg apvalkotās tabletes: 18-0144

Dasatinib Sandoz 140 mg apvalkotās tabletes: 18-0145

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2018. gada 19. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018