Sprycel

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes Katrā apvalkotajā tabletē ir 20 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā apvalkotajā tabletē ir 27 mg laktozes monohidrāta.
SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes Katrā apvalkotajā tabletē ir 50 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā apvalkotajā tabletē ir 67,5 mg laktozes monohidrāta.
SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes Katrā apvalkotajā tabletē ir 70 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā apvalkotajā tabletē ir 94,5 mg laktozes monohidrāta.
SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes Katrā apvalkotajā tabletē ir 80 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā apvalkotajā tabletē ir 108 mg laktozes monohidrāta.
SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes Katrā apvalkotajā tabletē ir 100 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā apvalkotajā tabletē ir 135,0 mg laktozes monohidrāta.
SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes Katrā apvalkotajā tabletē ir 140 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrā apvalkotajā tabletē ir 189 mg laktozes monohidrāta.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
2

SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS" vienā pusē un "527" otrā pusē.
SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS" vienā pusē un "528" otrā pusē.
SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS" vienā pusē un "524" otrā pusē.
SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, trīsstūrveida apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS 80" vienā pusē un "855" otrā pusē.
SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS 100" vienā pusē un "852" otrā pusē.
SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes Balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa apvalkotā tablete ar uzrakstu "BMS 140" vienā pusē un "857" otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
SPRYCEL lieto pieaugušiem pacientiem, lai ārstētu:  pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML)
hroniskā fāzē;  HML hroniskā, akcelerācijas vai blastu fāzē ar iepriekšējas terapijas, tai skaitā imatiniba,
rezistenci vai nepanesamību;  Ph+ akūtu limfoleikozi (ALL) un limfoīdo blastu HML ar iepriekšējas terapijas rezistenci vai
nepanesamību.
SPRYCEL lieto pediatriskiem pacientiem, lai ārstētu:  pirmreizēji diagnosticētu Ph + HML hroniskā fāzē (Ph + HML-HF) vai Ph + HML hroniskā fāzē
ar iepriekšējas terapijas, tostarp imatiniba, rezistenci vai nepanesamību.  pirmreizēji diagnosticētu Ph + ALL kombinācijā ar ķīmijterapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze leikozes diagnostikā un šo pacientu ārstēšanā.
Devas Pieaugušiem pacientiem Ieteicamā sākumdeva HML hroniskā fāzē ir 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.
Ieteicamā sākumdeva HML vai Ph+ ALL akcelerācijas fāzē, mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē (progresējošā fāzē) ir 140 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskajai populācijai (Ph+ HML-HF un Ph+ ALL) Devas bērniem un pusaudžiem tiek aprēķinātas, pamatojoties uz ķermeņa masu (skatīt 1. tabulu). Dasatinibu lieto iekšķīgi vienu reizi dienā vai nu SPRYCEL apvalkoto tablešu veidā, vai SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijai pagatavošanai veidā (skatīt SPRYCEL pulveris iekšķīgi
3

lietojamas suspensijai pagatavošanai zāļu aprakstu). Deva jāpārrēķina ik pēc 3 mēnešiem, pamatojoties uz ķermeņa masas izmaiņām, vai, ja nepieciešams, biežāk. Tablešu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg; šiem pacientiem jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uz pacienta atbildes reakciju un zāļu panesamību. Nav pieredzes par SPRYCEL lietošanu bērniem līdz 1 gada vecumam.

SPRYCEL apvalkotās tabletes un SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nav bioekvivalenti. Pacienti, kuri var norīt tabletes un kuri vēlas pāriet no SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai uz SPRYCEL tabletēm, vai pacienti, kuri nevar norīt tabletes un kuri vēlas pāriet no tabletēm uz iekšķīgi lietojamu suspensiju, tā var rīkoties, ja tiek ievērotas pareizas devas rekomendācijas šai zāļu formai.

SPRYCEL tablešu sākuma dienas deva pediatriskiem pacientiem ir attēlota 1. tabulā.

1. tabula. SPRYCEL tablešu dozēšana pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML HF vai

Ph+ ALL

Ķermeņa masa (kg)a

Dienas deva (mg)

10 līdz mazāk nekā 20 kg

40 mg

20 līdz mazāk nekā 30 kg

60 mg

30 līdz mazāk nekā 45 kg

70 mg

vismaz 45 kg

100 mg

a Tabletes nav ieteicamas pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg; šiem pacientiem jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas

suspensijas pagatavošanai.

Terapijas ilgums Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem ar Ph + HML-HF, HML akcelerācijas, mieloīdā vai limfoīdā blastu fāzē (progresējošā fāze) vai Ph + ALL un pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML- HF terapija ar SPRYCEL tika turpināta līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad pacients to vairs nepanes. Terapijas pārtraukšanas ietekme uz slimības ilgtermiņa iznākumu pēc tam, kad ir bijusi sasniegta citoģenētiska vai molekulāra atbildes reakcija [arī pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (complete cytogenetic response, cCCyR), nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (major molecular response, MMR) un MR4.5], nav pētīta.

Klīniskajos pētījumos terapiju ar SPRYCEL pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL lietoja nepārtraukti, pievienojot secīgiem fona ķīmijterapijas cikliem, maksimāli divus gadus. Pacientiem, kuri saņem sekojošu cilmes šūnu transplantāciju, SPRYCEL var lietot vēl vienu gadu pēc transplantācijas.

Ieteicamās devas iegūšanai, SPRYCEL pieejams kā 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg un 140 mg apvalkotās tabletes un pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai (10 mg/ml suspensijas pēc pagatavošanas). Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uzpacienta atbildes reakciju un zāļu panesamību.

Devas palielināšana Klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem pacientiem ar HML un Ph+ ALL devu palielināšana līdz 140 mg vienu reizi dienā (HML hroniskajā fāzē) vai 180 mg vienu reizi dienā (HML vai Ph+ ALL progresējošā fāzē) tika atļauta pacientiem, kuriem nepanāca hematoloģisku vai citoģenētisku atbildes reakciju, lietojot ieteicamo sākumdevu.

Pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML-HF, kuri nesasniedz hematoloģisko, citoģenētisko un molekulāro atbildes reakciju ieteiktajos laika punktos un kuri panes terapiju, ieteicama 2. tabulā attēlotā devu palielināšana, pamatojoties uz pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām.

4

2. tabula:

Devas palielināšana pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML-hroniskā fāzē

Deva (maksimālā deva dienā)

Sākuma deva

Devas palielināšana

Tabletes

40 mg

50 mg

60 mg

70 mg

70 mg

90 mg

100 mg

120 mg

Devas palielināšana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, jo šiem pacientiem SPRYCEL tiek lietots kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Devu pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā Mielosupresija Klīniskajos pētījumos mielosupresiju kontrolēja ar devu lietošanas pārtraukumiem, devu samazināšanu vai pētījuma terapijas pārtraukšanu. Atbilstoši tika lietotas trombocītu transfūzijas un eritrocītu transfūzijas. Hematopoētisko augšanas faktoru lietoja pacientiem ar rezistentu mielosupresiju. Vadlīnijas par devas pielāgošanu pieaugušajiem ir apkopotas 3. tabulā un pediatrijas pacientiem ar Ph + HML-HF 4. tabulā. Vadlīnijas pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, kas tiek ārstēti kombinācijā ar ķīmijterapiju, ir norādītas šo tabulu atsevišķā sadaļā.

3. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā pieaugušajiem 1 Pārtrauc terapiju, kamēr ANS ≥ 1,0 x 109/l un trombocīti ≥ 50 x 109/l.

2 Atsāk terapiju ar sākotnējo sākumdevu.

Pieaugušie ar HML hroniskā fāzē (sākumdeva 100 mg vienu reizi dienā)

ANS < 0,5 x 109/l un/vai trombocīti < 50 x 109/l

3 Ja trombocīti < 25 x 109/l un/vai atkārtojas ANS < 0,5 x 109/l > 7 dienas, atkārto 1. darbību un atsāk terapiju ar samazinātu devu 80 mg vienu reizi dienā, ja ir otrā epizode. Trešās epizodes gadījumā, devu samazina līdz 50 mg vienu reizi dienā (pacientiem ar pirmreizēju diagnozi) vai pārtrauc ārstēšanu (pacientiem ar iepriekšējas terapijas, tai skaitā imatiniba, rezistenci vai nepanesamību).

1 Pārbauda, vai citopēnija ir saistīta ar leikozi (kaulu smadzeņu aspirāts vai biopsija).

Pieaugušajiem ar HML akcelerācijas un blastu fāzē un Ph+ ALL (sākumdeva 140 mg vienu reizi dienā)

ANS < 0,5 x 109/l un/vai trombocīti < 10 x 109/l

2 Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, pārtrauc terapiju, līdz ANS ≥ 1,0 x 109/l un trombocīti ≥ 20 x 109/l, un atsāk terapiju ar sākotnējo sākumdevu.
3 Ja ir citopēnijas recidīvs, atkārto 1. darbību un atsāk terapiju ar samazinātu devu 100 mg vienu reizi dienā (otrā epizode) vai 80 mg vienu reizi dienā (trešā epizode).

4 Ja citopēnija ir saistīta ar leikozi, jāapsver devas palielināšana līdz 180 mg vienu reizi dienā.

ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

5

4. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā pediatriskiem

pacientiem ar Ph+ HML hroniskā fāzē

1. Ja citopēnija turpinās

Deva (maksimālā deva dienā)

ilgāk par 3 nedēļām,

Sākotnējā

Viena līmeņa Divu līmeņu devas

pārbauda, vai citopēnija ir

sākumdeva

devas

samazināšana

saistīta ar leikozi (kaulu

samazināšana

smadzeņu aspirāts vai

Tabletes

40 mg

20 mg

*

biopsija).

60 mg

40 mg

20 mg

2. Ja citopēnija nav saistīta ar leikozi, pārtrauc terapiju,

70 mg 100 mg

60 mg 80 mg

50 mg 70 mg

līdz ANS ≥ 1,0 x 109/l un

trombocīti ≥ 75 x 109/l, un

atsāk terapiju ar sākotnējo

sākumdevu vai samazinātu

devu.

3. Ja citopēnija atkārtojas, atkārtojiet kaulu smadzeņu aspirāciju / biopsiju un turpināt ārstēšanu ar samazinātu devu.
ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits *mazākas devas tablete nav pieejama
Pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē, ja ≥ 3. pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija atkārtojas pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas laikā, SPRYCEL lietošana jāpārtrauc un pēc tam to var atsākt ar samazinātu devu. Vidējas pakāpes citopēnijas un slimības atbildes reakcijas gadījumā, ja nepieciešams, jāveic devas samazinājums uz laiku.

Pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL 1.- 4. pakāpes hematoloģiskās toksicitātes gadījumos devu pielāgošana nav ieteicama. Ja neitropēnija un/vai trombocitopēnija izraisa nākamā ārstēšanas cikla aizkavēšanos par vairāk nekā 14 dienām, SPRYCEL lietošana jāpārtrauc un jāatjauno tajā pašā devas līmenī, kad tiek uzsākts nākamais ārstēšanas cikls. Ja neitropēnija un/vai trombocitopēnija saglabājas un nākamais ārstēšanas cikls aizkavējās par nākamām 7 dienām, jāveic kaulu smadzeņu novērtējums, lai novērtētu celularitāti un blastu procentuālo daudzumu. Ja kaulu smadzeņu celularitāte ir <10%, ārstēšana ar SPRYCEL jāpārtrauc līdz ANS > 500/μL (0,5 x 109/L), un pēc tam terapiju var atsākt ar pilnu devu. Ja kaulu smadzeņu celularitāte ir >10%, var apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar SPRYCEL.

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības Ja, lietojot dasatinibu, attīstās vidēji smaga 2. pakāpes nehematoloģiska nevēlama blakusparādība, ārstēšana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai normalizējas līdz sākumstāvokļa līmenim. Ja blakusparādība tiek novērota pirmo reizi, ārstēšanu jāatsāk ar to pašu devu, bet ja blakusparādība ir atkārtota – ar samazinātu devu. Ja sakarā ar dasatiniba lietošanu attīstās smagas 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības, no terapijas jāatturas, līdz tās izzūd. Pēc tam terapiju var attiecīgi atsākt ar samazinātu devu, atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma. Pacientiem ar HML hroniskā fāzē, kuri saņem 100 mg vienu reizi dienā, ieteicama devas samazināšana līdz 80 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāka devas samazināšana no 80 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai Ph+ ALL, kuri saņem 140 mg vienu reizi dienā, ieteicama devas samazināšana līdz 100 mg vienu reizi dienā un, ja nepieciešams, turpmāka devas samazināšana no 100 mg vienu reizi dienā līdz 50 mg vienu reizi dienā. Pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar nehematoloģiskām nevēlamām blakusparādībām jāievēro iepriekš norādītās devu samazināšanas rekomendācijas, kas attiecinātas uz hematoloģiskām blakusparādībām. Pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL ar nehematoloģiskām nevēlamām blakusparādībām, ja nepieciešams, jāveic viena līmeņa devas samazināšana atbilstoši iepriekš aprakstītajām devu samazināšanas rekomendācijām attiecībā uz hematoloģiskām blakusparādībām.

6

Pleirāls izsvīdums Ja diagnosticēts pleirāls izsvīdums, dasatiniba terapija jāpārtrauc, līdz pacients tiek izmeklēts, simptomi izzūd vai stāvoklis normalizējas līdz sākumstāvokļa līmenim. Ja epizode neuzlabojas aptuveni vienas nedēļas laikā, jāapsver diurētisko līdzekļu vai kortikosteroīdu kursa lietošana, vai abu līdzekļu kombinācijas lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās epizodes izzušanas, jāapsver dasatiniba terapijas atsākšana, lietojot to pašu devu. Pēc nākamās epizodes izzušanas, dasatiniba terapija jāatsāk, samazinot devu par vienu pakāpi. Pēc smagas epizodes (3. vai 4. pakāpe) izzušanas ārstēšanu var atsākt, lietojot samazinātu devu, atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma.
Devas samazināšana vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanu Jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un greipfrūtu sulas vienlaicīgas lietošanas ar SPRYCEL (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja iespējams, jāizvēlas alternatīvas vienlaicīgi lietojamas zāles, kurām nav vai ir minimāls enzīmu indukcijas potenciāls. Ja SPRYCEL jālieto kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, jāapsver devas samazināšana līdz:
 40 mg dienā pacientiem, kas lieto SPRYCEL 140 mg tableti dienā.  20 mg dienā pacientiem, kas lieto SPRYCEL 100 mg tableti dienā.  20 mg dienā pacientiem, kas lieto SPRYCEL 70 mg tableti dienā.
Pacientiem, kas lieto SPRYCEL 60 mg vai 40 mg dienā, jāapsver SPRYCEL devas pārtraukšana, līdz tiek pārtraukta CYP3A4 inhibitoru lietošana vai jāpāriet uz mazāku devu, lietojot pulveri iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai (skatīt SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai zāļu aprakstu). Pēc tam, kad pārtraukta inhibitoru lietošana, pirms SPRYCEL devas paaugstināšanas, jāparedz apmēram 1 nedēļu ilgs attīrīšanās periods.
Tiek prognozēts, ka šī samazinātā SPRYCEL deva pielāgos zemlīknes laukumu (AUC) līdz diapazonam, kas novērots bez CYP3A4 inhibitoriem; tomēr klīniskie dati par šādu devu pielāgošanu pacientiem, kas saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, nav pieejami. Ja pēc devas samazināšanas SPRYCEL nepanes, jāpāpārtrauc vai nu spēcīgā CYP3A4 inhibitora lietošana vai SPRYCEL lietošana, kamēr tiek lietots inhibitors. Pēc tam, kad pārtraukta inhibitoru lietošana, pirms SPRYCEL devas paaugstināšanas, jāparedz apmēram 1 nedēļu ilgs attīrīšanās periods.
Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Klīniski nozīmīgas ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības šiem pacientiem nav novērotas. Īpaši ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami.
Aknu darbības traucējumi Pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem SPRYCEL jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi SPRYCEL klīniskie pētījumi pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju nav veikti (no pētījuma pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē izslēdza pacietus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, un no pētījumiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību izslēdza pacientus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu). Tā kā dasatiniba un tā metabolītu renālais klīrenss ir < 4%, nav sagaidāms, ka pacientiem ar nieru mazspēju varētu samazināties kopējais klīrenss.
Lietošanas veids SPRYCEL jālieto iekšķīgi. Lai saglabātu devu konsekvenci un samazinātu saskares ar ādu risku, apvalkotās tabletes nedrīkst sasmalcināt vai dalīt, tās jānorij veselas. Apvalkotās tabletes nedrīkst sasmalcināt, jo pacientiem, kuri lieto sasmalcinātu tableti, zāļu iedarbība ir zemāka nekā tiem, kas norij veselu tableti. SPRYCEL
7

pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ir pieejams arī pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML-HF un Ph + ALL, kā arī pieaugušajiem pacientiem ar HML-HF, kuri nevar norīt tabletes. SPRYCEL var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm, un tas jālieto konsekventi vai nu no rīta, vai vakarā (skatīt 5.2. apakšpunktu). SPRYCEL nedrīkst lietot kopā ar greipfrūtu vai greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Klīniski nozīmīga mijiedarbība Dasatinibs ir citohroma P450 (CYP) 3A4 substrāts un tā inhibitors. Tādēļ ir iespējama mijiedarbība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kas tiek metabolizētas galvenokārt ar CYP3A4 vai kuras modulē CYP3A4 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles vai vielas, kas var inhibēt CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula), var palielināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi ordinēt spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls vai augu izcelsmes līdzeklļi, kas satur Hypericum perforatum jeb asinszāli), var būtiski samazināties dasatiniba iedarbība, potenciāli paaugstinot terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, vienlaicīgai lietošanai jāizvēlas alternatīvas zālesar mazāku CYP3A4 indukcijas potenciālu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Tādēļ nepieciešama piesardzība, ja dasatinibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls, piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzugrauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un histamīna-2 (H2) antagonistus (piemēram, famotidīnu), protonu sūkņa inhibitorus (piemēram, omeprazolu) vai alumīnija hidroksīdu /magnija hidroksīdu, var samazināties dasatiniba iedarbība. Tādējādi H2 antagonisti un protonu sūkņa inhibitori nav ieteicami, un alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu saturoši līdzekļi jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc dasatiniba (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Pamatojoties uz vienas devas farmakokinētikas rezultātiem, pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šī klīniskā pētījuma ierobežojumu dēļ jāievēro piesardzība, ja lieto dasatinibu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Svarīgas nevēlamas blakusparādības Mielosupresija Ārstēšana ar dasatinibu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrāk un biežāk rodas HML pacientiem progresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā HML pacientiem hroniskā fāzē. Pieaugušiem pacientiem ar HML progresējušā fāzē vai Ph+ ALL, kas tiek ārstēti ar dasatiniba monoterapiju, pilna asinsaina jānosaka katru nedēļu pirmajos divos mēnešos un pēc tam katru mēnesi vai atkarībā no klīniskā stāvokļa. Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē pilna asinsaina jānosaka vienu reizi 2 nedēļās 12 nedēļu garumā, vēlāk ik pēc 3 mēnešiem vai atkarībā no klīniskā stāvokļa. Pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, kas tiek ārstēti ar dasatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju, pilna asinsaina jāpārbauda pirms katra ķīmijterapijas kursa sākuma un atkarībā no klīniskā stāvokļa. Ķīmijterapijas konsolidācijas kursa laikā pilna asins analīze jāveic ik pēc 2 dienām
8

līdz atveseļošanās (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Mielosupresija parasti ir atgriezeniska un kontrolējama, dasatinibu uz laiku atceļot vai samazinot devu.
Asiņošana No pacientiem ar HML hroniskā fāzē (n=548) 5 dasatinibu lietojošiem pacientiem (1%) novēroja 3. vai 4. pakāpes asiņošanu. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri saņēma ieteicamo SPRYCEL devu (n=304), 1% radās stipra asiņošana centrālajā nervu sistēmā (CNS). Vienā gadījumā iznākums bija letāls, un tas bija saistīts ar 4. pakāpes trombocitopēniju atbilstoši Vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC - Common Toxicity Criteria). 3. vai 4. pakāpes asiņošana kuņģa-zarnu traktā radās 6% pacientu ar HML progresējošā fāzē, un parasti tās dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana un jāpārlej asinis. Citas 3. vai 4. pakāpes asiņošanas bija 2% pacientu ar HML progresējošā fāzē. Lielākā daļa ar asiņošanu saistīto blakusparādību šiem pacientiem parasti bija saistīti ar 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt in vitro un in vivo trombocītu testi liecina, ka ārstēšana ar SPRYCEL atgriezeniski ietekmē trombocītu aktivāciju.
Ja pacientiem ir jālieto antikoagulanti vai trombocītu funkciju kavējošas zāles, ir jāievēro piesardzība.
Šķidruma aizture Dasatiniba lietošana ir saistīta ar šķidruma aizturi. III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots 13 pacientiem (5%) dasatiniba grupā un diviem pacientiem (1%) imatiniba grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu). No visiem 548 ar SPRYCEL ārstētajiem pacientiem, kuriem bija HML hroniskā fāzē, 32 pacientiem (6%) pēc ieteicamo SPRYCEL devu lietošanas radās izteikta šķidruma aizture. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL (n = 304), kuri saņēma ieteicamās SPRYCEL devas, par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi tika ziņots 8% pacientu, tai skaitā 3. vai 4. pakāpes pleirāls un perikardiāls izsvīdums bija attiecīgi 7% un 1% pacientu. No šiem pacientiem 3. vai 4. pakāpes plaušu tūska un plaušu hipertensija bija 1% pacientu.
Pacientiem, kuriem attīstās simptomi, kas liecina par pleirālu izsvīdumu, piemēram, aizdusa vai sauss klepus, jāveic krūšu kurvja rentgenizmeklēšana. 3. vai 4. pakāpes pleirāla izsvīduma gadījumā var būt nepieciešama torakocentēze un oksigenoterapija. Šķidruma aiztures blakusparādības parasti varēja kontrolēt ar balstterapiju, kas ietvēra diurētiskos līdzekļus un steroīdo līdzekļu īsu kursu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Vismaz 65 gadus veciem pacientiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem ir augstāks pleirālas izsvīduma, elpas trūkuma, klepus, perikardiāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas risks, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro.
Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH) Ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses katetrizācijā), kas saistīta ar dasatiniba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas.
Pirms dasatiniba terapijas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nepastāv kardiopulmonālas slimības pazīmes vai simptomi. Katram pacientam ar sirds slimības simptomiem vai pacientiem ar sirds vai plaušu slimības riska faktoriem ārstēšanas sākumā jāveic ehokardiogrāfija. Pacienti, kuriem pēc terapijas uzsākšanas parādās aizdusa un nogurums, jāizmeklē attiecībā uz biežāk sastopamiem iemesliem, tai skaitā izsvīdumu pleirā, plaušu tūsku, anēmiju vai plaušu infiltrāciju. Atbilstoši ieteikumiem par nehematoloģisku nevēlamu blakusparādību ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) šīs izmeklēšanas laikā dasatiniba deva jāsamazina vai terapija jāpārtrauc. Ja netiek atklāts iemesls vai samazinot devu vai pārtraucot terapiju, stāvoklis neuzlabojas,- jāapsver PAH diagnoze. Diagnostikā jāievēro standarta prakses vadlīnijas. Ja PAH diagnoze tiek apstiprināta, dasatiniba lietošana pilnībā jāpārtrauc. Novērošanai jābūt atbilstoši standarta prakses vadlīnijām. Pacientiem ar PAH, kuri lietojuši dasatinibu, pēc dasatiniba terapijas atcelšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.
QT intervāla pagarināšanās In vitro dati liecina, ka dasatinibam piemīt sirds kambaru repolarizācijas (QT intervāla pagarināšanās) potenciāls (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML
9

hroniskā fāzē, kurā piedalījās 258 pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu, un 258 pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu, pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 1 pacientam katrā grupā (< 1%) novēroja QTc intervāla pagarināšanos, par ko ziņoja kā par nevēlamu blakusparādību. QTcF izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli mediāna bija 3,0 msek. dasatiniba terapijas grupā salīdzinājumā ar 8,2 msek. imatiniba grupā. Vienam pacientam (< 1%) katrā grupā novēroja QTcF > 500 msek. 865 leikozes pacientiem, kurus ārstēja ar dasatinibu II fāzes klīniskajos pētījumos, QTc intervāla vidējās izrmaiņas no sākumstāvokļa, lietojot Federika metodi (QTcF), bija 4 - 6 msek.; 95% ticamības intervāla augšējā robeža visām vidējām izmaiņām no sākumstāvokļa bija < 7 msek. (skatīt 4.8. apakšpunktu). No 2182 pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību, kuri saņēma dasatinibu klīniskajos pētījumos, 15 (1%) pacientiem QTc intervāla pagarināšanās tika novērota kā nevēlama blakusparādība. Divdesmit vienam no šiem pacientiem (1%) QTcF bija > 500 msek.
Dasatinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QTc intervāla pagarināšanās. Tie ir pacienti ar hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju, iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, pacienti, kuri saņem antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, un kumulatīvu lielu devu antraciklīnu terapiju. Hipokaliēmija vai hipomagniēmija jākoriģē pirms dasatiniba lietošanas.
Kardiālas nevēlamas blakusparādības Dasatinibs tika pētīts randomizētā klīniskajā pētījumā 519 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā tika iekļauti pacienti ar sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par šādām nevēlamām kardiālām blakusparādībām: sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija, perikardiāls izsvīdums, aritmija, sirdsklauves, QT intervāla pagarināšanās un miokarda infarkts (tai skaitā letāls). Kardiālās nevēlamās blakusparādības biežāk novēroja pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem vai sirds slimību anamnēzē. Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori (piem., hipertensija, hiperlipidēmija, diabēts) vai kuriem anamnēzē ir sirds slimība (piem., iepriekšēja perkutāna koronārā intervence, dokumentēta koronāro artēriju slimība), rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās kardiālai disfunkcijai raksturīgas klīniskās pazīmes vai simptomi, piemēram, sāpes krūtīs, elpas trūkums un diaforēze.
Ja rodas šīs klīniskās pazīmes vai simptomi, ārstiem ieteicams pārtraukt dasatiniba lietošanu un apsvērt nepieciešamību pēc alternatīvas HML specifiskas ārstēšanas. Pēc simptomu izzušanas un pirms dasatiniba terapijas atsākšanas jāveic funkcionāla izmeklēšana. Terapiju var atsākt, lietojot sākotnējo dasatiniba devu, ja novērotas vieglas/vidēji smagas blakusparādības (≤ 2. pakāpe), vai deva jāsamazina par vienu devas pakāpi, ja novērotas smagas (≥ 3. pakāpe) blakusparādības (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turpinot ārstēšanu, pacienti periodiski jākontrolē.
Pacienti ar nekontrolētu vai nopietnu kardiovaskulāru slimību netika iekļauti klīniskajos pētījumos.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA) Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitori saistīti ar trombotisko mikroangiopātiju (TMA), ieskaitot individuāla gadījuma drošuma ziņojumus par SPRYCEL(skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem, kas saņem SPRYCEL, rodas ar TMA saistītas laboratoriskas vai klīniskas atrades, ārstēšana ar SPRYCEL jāpārtrauc un jāveic rūpīga TMA novērtēšana, tai skaitā ADAMTS13 aktivitātes un anti-ADAMTS13 antivielu noteikšana. Ja anti-ADAMTS13 antiviela ir paaugstināta saistībā ar zemu ADAMTS13 aktivitāti, ārstēšanu ar SPRYCEL nedrīkst atsākt.
B hepatīta reaktivizācija Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls. Pirms uzsākt ārstēšanu ar SPRYCEL, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar SPRYCEL, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
10

Ietekme uz augšanu un attīstību pediatriskiem pacientiem SPRYCEL pediatriskos pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML-HF un imatiniba rezistenci/nepanesību un terapiju nesaņēmušiem pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML-HF pēc vismaz divu gadu ilgas ārstēšanas, par blakusparādībām, kas saistītas ar kaulu augšanu un attīstību, ziņots 6 (4,6%) pacientiem, no kuriem vienam bija smagas intensitātes (augšanas palēnināšanās 3. pakāpe). Šie 6 gadījumi ietvēra arī epifīzes aizkavētu slēgšanos, osteopēniju, augšanas aizturi un ginekomastiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šos rezultātus grūti interpretēt hronisku slimību, tādu kā HML, un ir nepieciešama ilgtermiņa novērošana.
SPRYCEL pediatriskos pētījumos kombinācijā ar ķīmijterapiju pediatriskiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu Ph + ALL pēc maksimālās 2 gadu ilgas ārstēšanas, par blakusparādībām, kas saistītas ar ārstēšanu, un attiecas uz kaulu augšanu un attīstību ziņots 1 (0,6%) pacientam. Šajā gadījumā bija 1. pakāpes osteopēnija.
Palīgvielas Laktoze Šīs zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozesgalaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Aktīvās vielas, kas var paaugstināt dasatiniba koncentrāciju plazmā In vitro pētījumi liecina, ka dasatinibs ir CYP3A4 substrāts. Dasatinibu lietojot vienlaicīgi ar zālēm vai vielām, kas var inhibēt CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula) var pastiprināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi ordinēt spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem ir aptuveni 96%. Pētījumi, lai izvērtētu dasatiniba mijiedarbību ar citām ar proteīniem saistītām zālēm, nav veikti. Aizstāšanas potenciāls un tā klīniskā nozīme nav zināma.
Aktīvās vielas, kas var pazemināt dasatiniba koncentrāciju plazmā Lietojot dasatinibu 8 dienas vakaros vienlaicīgi ar 600 mg rifampicīna, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, dasatiniba zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 82%. Citas zāles, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai augu izcelsmes līdzekļi, kas satur Hypericum perforatum jeb asinszāli), var pastiprināt metabolismu un samazināt dasatiniba koncentrāciju plazmā. Tāpēc nav ieteicams vienlaicīgi ar dasatinibu lietot spēcīgus CYP3A4 induktorus. Pacientiem, kuriem rifampicīns vai citi CYP3A4 induktori ir indicēti, jālieto alternatīvas zāles ar mazāku enzīmu indukcijas potenciālu. Ir atļauta deksametazona, vāju CYP3A4 inducētāju vienlaicīga lietošana ar dasatinibu; sagaidāms, ka dasatiniba AUC samazināsies aptuveni par 25%, vienlaicīgi lietojot deksametazonu, kas, visticamāk, nebūs klīniski nozīmīgi.
Histamīna-2 antagonisti un protonu sūkņa inhibitori Ilgstoša kuņģa skābes sekrēcijas nomākšana ar H2 antagonistiem vai protonu sūkņa inhibitoriem (piemēram, famotidīnu un omeprazolu), iespējams, samazina dasatiniba iedarbību. Vienas devas pētījumā veseliem indivīdiem famotidīna lietošana 10 stundas pirms SPRYCEL vienas devas samazināja dasatiniba iedarbību par 61%. Pētījumā 14 veseliem indivīdiem vienas 100 mg SPRYCEL devas lietošana 22 stundas pēc 40 mg omeprazola devas lietošanas 4 dienas samazināja dasatiniba AUC līdzsvara stāvoklī par 43% un Cmax par 42%. Pacientiem, kuri saņem terapiju ar SPRYCEL, H2 antagonistu vai protonu sūkņa inhibitoru vietā vēlams lietot antacīdos līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
11

Antacīdi Neklīniskie dati parādīja, ka dasatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Veseliem indivīdiem alumīnija hidroksīda/magnija hidroksīda antacīdu vienlaicīga lietošana ar SPRYCEL samazināja SPRYCEL vienas devas AUC par 55% un Cmax par 58%. Tomēr, ja antacīdus lietoja 2 stundas pirms SPRYCEL vienas devas, būtiskas dasatiniba koncentrācijas vai iedarbības izmaiņas nenovēroja. Tādējādi antacīdus var lietot vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc SPRYCEL (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt dasatinibs Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Pētījumā veseliem indivīdiem, viena 100 mg dasatiniba deva paaugstināja simvastatīna (kas ir zināms CYP3A4 substrāts) AUC un Cmax atbilstoši par 20% un 37%. Nevar izslēgt, ka pēc dasatiniba atkārtotām devām iedarbība ir izteiktāka. Tādēļ nepieciešama piesardzība, ja dasatinibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzugrauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]) (skatīt 4.4. apakšpunktu). In vitro dati norāda uz iespējamu mijiedarbību ar CYP2C8 substrātiem, tādiem kā glitazoni.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, dasatinibs, ja to lieto grūtniecības laikā, iespējams izraisa iedzimtus defektus, tai skaitā nervu caurulītes defektus, un kaitīgu farmakoloģisku ietekmi uz augli. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). SPRYCEL grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu. Ja SPRYCEL lieto grūtniecības laikā, pacienti jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav pietiekamu datu par dasatiniba ekskrēciju pienā cilvēkiem vai dzīvniekiem. Fizikāli ķīmiskie un pieejamie farmakodinamiski toksikoloģiskie dati par dasatinibu norāda uz to, ka tas nonāk mātes pienā, un tāpēc nevar izslēgt risku zīdainim. Ārstēšanas ar SPRYCEL laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem, dasatiniba lietošana žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ārstiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem jāinformē attiecīgā vecuma vīrieši par SPRYCEL iespējamo ietekmi uz fertilitāti, un šajā konsultācijā var apsvērt spermas uzglabāšanas iespējas.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
SPRYCEL nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas ar dasatinibu laikā iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis vai neskaidra redze. Tāpēc jāievēro piesardzība, ja vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Tālāk aprakstītie dati atspoguļo SPRYCEL monoterapijas iedarbību ar visām devām klīniskajos pētījumos (N = 2 900), ietverot 324 pieaugušus pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā
12

fāzē, 2 388 pieaugušus pacientus ar HML progresējošā vai hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību vai Ph + ALL un 188 pediatriskos pacientus.
2 712 pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē vai Ph+ ALL ārstēšanas ilguma meridiāna bija 19,2 mēneši (intervāls 0-93,2 mēneši). Randomizētā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē ārstēšanas ilguma mediāna bija aptuveni 60 mēneši. 1 618 pacientiem ar HML hroniskā fāzē terapijas ilguma mediāna bija 29 mēneši (intervāls 0-92,9 mēneši). 1 094 pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph + ALL terapijas ilguma mediāna bija 6,2 mēneši (intervāls 0-93,2 mēneši). Starp 188 pacientiem pediatriskos pētījumos, terapijas ilguma mediāna bija 26,3 mēneši (robežās no 0 līdz 99,6 mēnešiem). 130 pacienti ar HML hroniskā fāzē ar SPRYCEL ārstēto pediatrisko pacientu apakšgrupā terapijas ilguma mediāna bija 42,3 mēneši (robežās no 0,1 līdz 99,6 mēnešiem).
Lielākai daļai ar SPRYCEL ārstēto pacientu kādu laiku bija nevēlamas blakusparādības. Kopējā ar SPRYCEL ārstēto 2712 pacientu populācijā 520 pacientiem (19%) bija blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana.
SPRYCEL kopējais drošuma profils pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML-HF bija līdzīgs kā pieaugušo populācijā, neatkarīgi no zāļu formas, izņemot to, ka pediatriskā populācijā netika ziņots par perikardiālu izsvīdumu, pleirālu izsvīdumu, plaušu tūsku vai pulmonālu hipertensiju. No 130 SPRYCEL ārstētiem pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē 2 (1,5%) novēroja blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā SPRYCEL klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kas tika ārstēti ar SPRYCEL monoterapijas veidā, tika saņemti ziņojumi par šādām nevēlamām blakusparādībām, izņemot laboratorisko testu novirzes (5. tabula). Šīs blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmu klasei un biežumam. Biežums tiek apzīmēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas perioda datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. Blakusparādību kopsavilkums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

infekcija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu, sēnīšu, nespecifiska)

Bieži

pneimonija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu un sēnīšu), augšējo elpceļu

infekcija/iekaisums, herpes vīrusu infekcija (tai skaitā citomegalovīrusa — CMV),

enterokolīts, sepse (tai skaitā retāk novēroti gadījumi ar letālu iznākumu)

Nav zināms

B hepatīta reaktivizācija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

mielosupresija (tai skaitā anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija)

Bieži

febrila neitropēnija

Retāk

limfadenopātija, limfopēnija

Reti

izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība (tai skaitā erythema nodosum)

Reti

anafilaktiskais šoks

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

hipotireoze

Reti

hipertireoze, tireoidīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

ēstgribas traucējumia, hiperurikēmija

Retāk

audzēja sabrukšanas sindroms, dehidratācija, hipoalbuminēmija, hiperholesterinēmija

Reti

cukura diabēts

13

Psihiskie traucējumi

Bieži

depresija, bezmiegs

Retāk

trauksme, apjukuma stāvoklis, garastāvokļa svārstības, pavājināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, disgeizija, miegainība

Retāk

CNS asiņošana*b, sinkope, trīce, amnēzija, ķermeņa līdzsvara traucējumi

Reti

cerebrovaskulāri traucējumi, pārejoša išēmijas lēkme, krampji, redzes nerva neirīts,

VII nerva paralīze, demence, ataksija

Acu bojājumi

Bieži

redzes traucējumi (tai skaitā vizuālie traucējumi, neskaidra redze, samazināts redzes

asums), sausums acīs

Retāk

redzes traucējumi, konjunktivīts, fotofobija, pastiprināta acu asarošana

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

troksnis ausīs

Retāk

dzirdes zudums, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija*c, perikardiāls izsvīdums*, aritmija

(tai skaitā tahikardija), sirdsklauves

Retāk

miokarda infarkts (tai skaitā ar letālu iznākumu)*, QT intervāla pagarināšanās

elektrokardiogrammā*, perikardīts, ventrikulāra aritmija (tai skaitā ventrikulāra

tahikardija), stenokardija, kardiomegālija, EKG T zoba patoloģiskas izmaiņas,

paaugstināts troponīna līmenis

Reti

cor pulmonale (sirds labā kambara mazspēja), miokardīts, akūts koronārs sindroms,

sirds apstāšanās, elektrokardiogrammas PR intervāla pagarināšanās, koronāro artēriju

slimība, pleiroperikardīts

Nav zināmi

priekškambaru fibrilācija/priekškambaru plandīšanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

asiņošana*d

Bieži

hipertensija, piesarkums

Retāk

hipotensija, tromboflebīts, tromboze

Reti

dziļo vēnu tromboze, embolija, livedo reticularis

Nav zināmi

trombotiskā mikroangiopātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

pleirāls izsvīdums*, elpas trūkums

Bieži

plaušu tūska*, pulmonāla hipertensija*, plaušu infiltrācija, pneimonīts, klepus

Retāk

pulmonāla arteriāla hipertensija, bronhospazma, astma

Reti

plaušu embolija, akūts respiratorā distresa sindroms

Nav zināmi

intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā

Bieži

kuņģa-zarnu trakta asiņošana*, kolīts (tai skaitā neitropēnisks kolīts), gastrīts,

gļotādas iekaisums (tai skaitā mukozīts/stomatīts), dispepsija, vēdera apjoma

palielināšanās, aizcietējums, mutes mīksto audu slimības

Retāk

pankreatīts (tai skaitā akūts pankreatīts), čūla kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā,

ezofagīts, ascīts*, anāla fisūra, disfāgija, gastroezofageālā atviļņa slimība

Reti

gastroenteropātija ar proteīnu zudumu, ileuss, anālās atveres fistula

Nav zināmi

letāla asiņošana no kuņģa-zarnu trakta*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

hepatīts, holecistīts, holestāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi uz ādase

Bieži

alopēcija, dermatīts (tai skaitā ekzēma), nieze, akne, sausa āda, nātrene, hiperhidroze

Retāk

neitrofila dermatoze, fotosensitivitāte, pigmentācijas traucējumi, panikulīts, ādas čūla,

bullozi stāvokļi, nagu bojājumi, palmāri-plantārs eritrodisestēzijas sindroms, matu

14

bojājumi

Reti Nav zināmi

leikocitoklastisks vaskulīts, ādas fibroze Stīvensa-Džonsona sindromsf

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

skeleta-muskuļu sāpesg

Bieži

artralģija, mialģija, muskuļu vājums, kaulu un muskuļu stīvums, muskuļu spazmas

Retāk Reti

rabdomiolīze, osteonekroze, muskuļu iekaisums, tendinīts, artrīts epifīzes aizkavēta saplūšana,h augšanas aiztureh

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nieru darbības traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja), bieža urinācija, proteīnūrija

Nav zināmi

nefrotisks sindroms

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reti

spontāns aborts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

ginekomastija, menstruālā cikla traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

perifēra tūskai, nogurums, paaugstināta temperatūra, sejas tūskaj

Bieži

astēnija, sāpes, sāpes krūtīs, ģeneralizēta tūska*k, drebuļi

Retāk

savārgums, cita virspusēja tūskal

Reti

gaitas traucējumi

Izmeklējumi

Bieži

ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās

Retāk

paaugstināta kreatinīna fosfokināzes koncentrācija asinīs, paaugstināts

gamma-glutamiltransferāzes līmenis

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

sasitums

a Ietver samazinātu ēstgribu, pāragru sāta sajūtas rašanos un pastiprinātu ēstgribu.

b Ietver asiņošanu centrālajā nervu sistēmā, hematomu smadzenēs, asinsizplūdumu smadzenēs, ekstradurālu hematomu,

asinsizplūdumu galvaskausā, hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, subdurālu hematomu un subdurālu

asinsizplūdumu.

c Ietver nātrijurētiskā peptīda līmeņa paaugstināšanos smadzenēs, kambaru disfunkciju, kreisā kambara disfunkciju, labā

kambara disfunkciju, sirds mazspēju, akūtu sirds mazspēju, hronisku sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju,

kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisko disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un kambaru mazspēju,

kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju un kambaru hipokinēziju.

d Neietver kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un CNS asiņošanu; par šīm nevēlamām blakusparādībām tiek ziņots attiecīgi

kuņģa-zarnu trakta traucējumu grupā un nervu sistēmas traucējumu grupā.

e Ietver zāļu izraisītus izsitumus, eritēmu, erythema multiforme, eritrozi, eksfoliatīvus izsitumus, ģeneralizētu eritēmu,

ģenitāliju izsitumus, karstuma izraisītus izsitumus, milia, miliāriju, pustulozu psoriāzi, izsitumus, eritematozus izsitumus,

folikulārus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus,

niezošus izsitumus, pustulārus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ādas eksfoliāciju, ādas kairinājumu, toksiskus ādas

izsitumus, vezikulozu nātreni un vaskulītiskus izsitumus.

f Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem. Nav noteikts, vai šīs ar ādu un

gļotādu saistītās blakusparādības ir tieši saistītas ar SPRYCEL lietošanu vai ar vienlaicīgi lietotām zālēm.

g Terapijas pārtraukšanas periodā vai pēc tam ziņots par skeleta muskuļu sāpēm.

h Pediatriskajos pētījumos biežums ziņots kā “bieži”.

i Kāju tūska, lokāla tūska un perifēra tūska.

jKonjunktīvas tūska, acu tūska, acu uztūkums, plakstiņu tūska, sejas tūska, lūpu tūska, makulas tūska, mutes tūska, orbitāla

tūska, periorbitāla tūska un sejas uztūkums.

k Šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, kuņģa-zarnu trakta tūska, ģeneralizēta tūska, perifērā tūska, tūska, sirds slimības

izraisīta tūska, perinefroza infiltrācija, tūska pēc procedūrām un iekšējo orgānu tūska.

l Dzimumorgānu uztūkums, tūska incīzijas vietā, dzimumorgānu tūska, dzimumlocekļa tūska, dzimumlocekļa uztūkums,

sēklinieku maisiņa tūska, ādas uztūkums, sēklinieku maisiņa uztūkums un vulvas un maksts uztūkums.

*

Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Mielosupresija Ārstēšana ar SPRYCEL ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrīnāk un biežāk radās pacientiem ar HMLprogresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

15

Asiņošana Pacientiem SPRYCEL grupā tika ziņots par asiņošanas blakusparādībām, kas saistītas ar zāļu lietošanu; sākot no petehijām un deguna asiņošanas līdz 3. vai 4. pakāpes kuņģa-zarnu trakta un CNS asiņošanām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Dažādas nevēlamas blakusparādības, piemēram, pleirāls izsvīdums, ascīts, plaušu tūska un perikardiāls izsvīdums kopā ar virspusēju tūsku vai bez tās var kopīgi raksturot ar vienu terminu – “šķidruma aizture”. Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri tika novēroti vismaz 60 mēnešus, ar dasatiniba lietošanu saistītas šķidruma aiztures blakusparādības izpaudās kā pleirāls izsvīdums (28%), virspusēja tūska (14%), plaušu hipertensija (5%), ģeneralizēta tūska (4%) un perikardiāls izsvīdums (4%). Mazāk kā 2% pacientu ziņots par sastrēguma sirds mazspēju, sirdsdarbības traucējumiem un plaušu tūsku. Ar dasatiniba lietošanu saistītā pleirālā izsvīduma (visas smaguma pakāpes) kumulatīvais rādītājs laika gaitā bija 10% pēc 12 mēnešiem, 14% pēc 24 mēnešiem, 19% pēc 36 mēnešiem, 24% pēc 48 mēnešiem un 28% pēc 60 mēnešiem. Kopumā 46 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem bija pleirālu izsvīdumu recidīvi. Septiņpadsmit pacientiem bija 2 atsevišķas blakusparādības, 6 pacientiem bija 3 atsevišķas blakusparādības, 18 pacientiem bija 4–8 atsevišķas blakusparādības, un 5 pacientiem bija vairāk nekā 8 atsevišķas pleirāla izsvīduma epizodes. Laika mediāna, līdz pirmo reizi attīstījās ar dasatiniba lietošanu saistīts 1. vai 2. pakāpes pleirāls izsvīdums, bija 114 nedēļas (intervāls 4 līdz 299 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīts smags (3. vai 4. pakāpes) pleirāls izsvīdums bija mazāk nekā 10% pacientu. Laika mediāna, līdz pirmo reizi attīstījās ar dasatiniba lietošanu saistīts ≥ 3. pakāpes pleirāls izsvīdums, bija 175 nedēļas (intervāls 114 līdz 274 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistītu visu smaguma pakāpju pleirālu izsvīdumu ilguma mediāna bija 283 dienas (~ 40 nedēļas). Pleirāls izsvīdums parasti bija pārejošs, un to bija iespējams novērst, pārtraucot ārstēšanu ar SPRYCEL un lietojot diurētiskos līdzekļus vai izmantojot citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). No 73 pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas ar dasatinibu radās pleirāls izsvīdums, 45 pacientiem (62%) tika pārtraukta zāļu lietošana, un 30 pacientiem (41%) tika samazināta tā deva. Turklāt 34 pacienti (47%) saņēma diurētiskos līdzekļus, 23 pacienti (32%) saņēma kortikosteroīdus, un 20 pacienti (27%) saņēma gan kortikosteroīdus, gan diurētiskos līdzekļus. Deviņiem pacientiem (12%) tika izdarīta terapeitiska torakocentēze. Sešiem procentiem ar dasatinibu ārstēto pacientu zāļu lietošanas izraisīta pleirāla izsvīduma dēļ tā lietošana tika pārtraukta. Pleirāls izsvīdums netraucēja pacientu atbildes reakciju. No dasatinibu saņēmušajiem pacientiem, kuriem bija pleirāls izsvīdums, 96% sasniedza cCCyR, 82% sasniedza MMR, un 50% sasniedza MR4.5, neskatoties uz dasatiniba lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu. Sīkāku informāciju par pacientiem ar HML hroniskā vai progresējošā fāzē vai Ph+ ALL, skatīt 4.4. apakšpunktā.
Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH) Ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses katetrizācijā), kas saistīta ar dasatiniba terapiju. Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas. Pacienti, kuriem ziņots par PAH, dasatiniba terapijas laikā bieži vienlaicīgi lietojuši citas zāles vai arī viņiem papildus ļaundabīgajai pamatslimībai bijušas vēl citas slimības. Pacientiem ar PAH pēc dasatiniba lietošanas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.
QT intervāla pagarināšanās III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas vienam pacientam (< 1%) SPRYCEL grupā novēroja QTcF > 500 msek. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par jauniem QTcF > 500 msek. gadījumiem vairs netika ziņots nevienam pacientam. 5 II fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību 865 pacientiem, kuri lietoja SPRYCEL 70 mg divas reizes dienā, tika pierakstīta EKG atkārtoti sākumstāvoklī un iepriekš definētos laika punktos ārstēšanas laikā; šīs EKG tika analizētas centralizēti. QT intervāls tika koriģēts atbilstoši sirdsdarbības frekvencei pēc Federika metodes.
16

8. dienā visos laika punktos pēc devas ievadīšanas QTcF intervāla vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 4-6 msek. ar attiecīgo 95% ticamības intervāla augšējo robežu < 7 msek. 15 (1%) no 2 182 pacientiem ar iepriekšēju imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību, kuri klīniskajos pētījumos lietoja SPRYCEL, konstatēja QTc intervāla pagarināšanos, par kuru ziņoja kā par nevēlamu blakusparādību. Divdesmit vienam pacientam (1%) QTcF bija > 500 msek. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiālas nevēlamas blakusparādības Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori vai sirds slimība anamnēzē, rūpīgi jākontrolē, vai neparādās sirds disfunkcijai raksturīgas pazīmes vai simptomi, un šie pacienti atbilstoši jāizmeklē un jāārstē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivizācija Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar iepriekšēju imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību (ārstēšanas ilguma mediāna 30 mēneši) pleirāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas/kardiālas disfunkcijas sastopamība bija mazāka pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL 100 mg vienu reizi dienā, nekā pacientiem, kuri ārstēšanās saņēma SPRYCEL 70 mg divas reizes dienā. Ziņojumi par mielosupresiju arī bija retāki par pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 100 mg vienu reizi dienā (skatīt zemāk „Laboratorisko testu novirzes”). Ārstēšanas ilguma mediāna grupā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā saņēma, bija 37 mēneši (intervāls 1-91 mēnesis). Atsevišķu blakusparādību, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 100 mg lielās devas lietošanas vienu reizi dienā, kumulatīvie rādītāji ir norādīti 6.a tabulā.

6.a tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā (pacientiem ar imatiniba nepanesību vai rezistenci HML hroniskajā fāzē)a

Vismaz 2 gadus ilga Vismaz 5 gadus ilga Vismaz 7 gadus ilga

novērošana

novērošana

novērošana

Visas (3./4. pak Visas (3./4. pak Visas (3./4. pak

pakāpes

āpe)

pakāpes

āpe)

pakāpes

āpe)

Vēlamais termins

Procenti (%) pacientu

Caureja

27

2

28

2

28

2

Šķidruma aizture

34

4

42

6

48

7

Virspusēja tūska

18

0

21

0

22

0

Pleirāls izsvīdums

18

2

24

4

28

5

Ģeneralizēta tūska

3

0

4

0

4

0

Perikardiāls izsvīdums

2

1

2

1

3

1

Plaušu hipertensija

0

0

0

0

2

1

Asiņošana

11

1

11

1

12

1

Asiņošana no kuņģazarnu trakta

2

1

2

1

2

1

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti ieteicamās 100 mg vienu reizi dienā

sākumdevas populācijā (n=165).

III fāzes devu optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL ārstēšanas ilguma mediāna HML akcelerācijas fāzē bija 14 mēneši, HML mieloīdo blastu fāzē - 3 mēneši, HML limfoīdo blastu fāzē – 4 mēneši un Ph+ ALL gadījumā – 3 mēneši. Atsevišķas blakusparādības, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā, ir aprakstītas 6.b tabulā. Ir pētīta arī shēma, kad jālieto 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Shēma, kad jālieto 140 mg dasatiniba vienu reizi dienā, bija apmēram tikpat efektīva kā shēma, kad jālieto 70 mg dasatiniba divas reizes dienā, tomēr tai bija labvēlīgāks drošuma profils.

17

6b. tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ ALLa

140 mg vienu reizi dienā n = 304

Visas pakāpes

3.-4. pakāpe

Vēlamais termins

Procenti (%) pacientu

Caureja

28

3

Šķidruma aizture

33

7

Virspusēja tūska

15

<1

Pleirāls izsvīdums

20

6

Ģeneralizēta tūska

2

0

Sastrēguma sirds mazspēja/

1

0

kardiāla disfunkcijab

Perikardiāls izsvīdums

2

1

Plaušu tūska

1

1

Asiņošana

23

8

Asiņošana no kuņģa-zarnu

8

6

trakta

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti ieteicamās 100 mg vienu reizi dienā sākumdevas populācijā (n=304)

2 gadus ilgas novērošanas beigās.

b Ietver kambaru disfunkciju, sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju,

diastolisko disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un kambaru mazspēju.

Turklāt tika veikti divi pētījumi, kopumā ar 161 pediatrisku pacientu ar Ph + ALL, kuros SPRYCEL lietoja kombinācijā ar ķīmijterapiju. Pivotālā pētījumā 106 pediatriskie pacienti saņēma SPRYCEL kombinācijā ar ķīmijterapiju, lietojot nepārtrauktu devas režīmu. Uzturošajā pētījumā no 55 pediatriskiem pacientiem 35 saņēma SPRYCEL kombinācijā ar ķīmijterapiju, lietojot pārtrauktu devu režīmu (divas nedēļas ar terapiju, kam sekoja vienas vai divas nedēļas pārtraukums) un 20 saņēma SPRYCEL kombinācijā ar ķīmijterapiju, lietojot nepārtrauktu devu režīmu. Starp 126 pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, kas tika ārstēti ar SPRYCEL, lietojot nepārtrauktu devas režīmu, terapijas ilguma mediāna bija 23,6 mēneši (diapazons bija 1,4 līdz 33 mēneši).

No 126 pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, kuri lietoja nepārtrauktu devas režīmu, 2 (1,6%) novēroja blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots šajos divos pediatriskos pētījumos ar ≥10% biežumu pacientiem ar nepārtrauktu devas režīmu, ir norādītas 7. tabulā. Jāatzīmē, ka šajā grupā 7 (5,6%) pacientiem tika ziņots par pleirālu izsvīdumu, un tādēļ tas nav iekļauts tabulā.

7. tabula: Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots ≥10% pediatriskiem pacientiem ar

Ph+ ALL, kas ārstēti ar SPRYCEL nepārtrauktu devu režīmu kombinācijā ar

ķīmijterapiju (N=126)a

Procenti (%) pacientu

Nevēlamās blakusparādības

Visas pakāpes

3.-4. pakāpe

Febrila neitropēnija

27,0

26,2

Slikta dūša

20,6

5,6

Vemšana

20,6

4,8

Sāpes vēderā

14,3

3,2

Caureja

12,7

4,8

Drudzis

12,7

5,6

Galvassāpes

11,1

4,8

Samazināta ēstgriba

10,3

4,8

Nogurums

10,3

0

a Pivotālā pētījumā starp 106 pacientiem kopā, 24 pacienti saņēma pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

vismaz vienu reizi, no kuriem 8 saņēma tikai pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

18

Laboratorisko testu novirzes Hematoloģija III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL, pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots par šādām 3. vai 4. pakāpes laboratorisko testu novirzēm: neitropēnija (21%), trombocitopēnija (19%) un anēmija (10%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas kumulatīvais rādītājs bija attiecīgi 29%, 22% un 13%.

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL un kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, blakusparādība parasti izzuda pēc īslaicīgas terapijas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas; pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapija pilnībā bija jāpārtrauc 1,6% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas terapijas pilnīgas pārtraukšanas kumulatīvais rādītājs 3. vai 4. pakāpes mielosupresijas dēļ bija 2,3%.

Pacientiem ar HML ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību sistemātiska atradne bija citopēnijas (trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija). Taču citopēniju sastopamības biežums bija arī skaidri saistīts ar slimības stadiju. 3. un 4. pakāpes hematoloģisko noviržu sastopamības biežums ir norādīts 8. tabulā.

8. tabula: CTC 3. un 4. pakāpes hematoloģisko laboratorijas testu novirzes klīniskos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamībua

Hroniskā fāze (n= 165)b

Akcelerācijas fāze (n= 157)c

Mieloīdo Limfoīdo blastu fāze

blastu fāze

un Ph+ ALL

(n= 74)c

(n= 168)c

Procenti (%) pacientu

Hematoloģiskie

parametri

Neitropēnija

36

58

77

76

Trombocitopēnija

23

63

78

74

Anēmija

13

47

74

44

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti pēc 2 gadus ilgas novērošanas. b Pētījumā CA180-034 iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 100 mg lielās ieteiktās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.
c Pētījumā CA180-035 iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 140 mg lielās ieteiktās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā. CTC pakāpes: neitropēnija (3. pakāpe ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, 4. pakāpe < 0,5 × 109/l); trombocitopēnija (3. pakāpe ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4. pakāpe < 25 × 109/l); anēmija (hemoglobīns 3. pakāpe ≥ 65 – < 80 g/l, 4. pakāpe < 65 g/l).

Pacientiem, kuri ārstēti ar 100 mg vienu reizi dienā, kumulatīvais 3. un 4. pakāpes citopēniju, tai skaitā neitropēnijas (35%, salīdzinot ar 36%), trombocitopēnijas (23%, salīdzinot ar 24%) un anēmijas (13%, salīdzinot ar 13%), biežums pēc 2 gadiem un pēc 5 gadiem bija līdzīgs. Pacientiem, kuriem bija 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, atlabšana parasti notika pēc īslaicīgas devu pārtraukšanas un/vai mazināšanas, pilnīga ārstēšanas pārtraukšana bija nepieciešama 5% pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja ārstēšanos bez tālākas mielosupresijas pazīmēm.

Bioķīmiskie rādītāji Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas par 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmiju ziņots 4% pacientu SPRYCEL grupā, un par 3. vai 4. pakāpes transamināžu, kreatinīna vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņots ≤ 1% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmijas kumulatīvais rādītājs bija 7%, 3. vai 4. pakāpes kreatinīna un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs bija 1%, bet 3. vai 4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs vēl arvien bija 1%. Šo bioķīmisko laboratorisko rādītāju noviržu dēļ terapija netika pārtraukta nevienam pacientam SPRYCEL grupā.

2 gadus ilga novērošana 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna līmeņu paaugstināšanās bija 1% HML pacientu hroniskā fāzē (ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību), bet par paaugstināšanos ziņoja biežāk - no 1 līdz 7% pacientu ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL. To parasti kontrolēja, devas samazinot vai

19

pārtraucot. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja ≤ 1% pacientu un četrās ārstēšanas grupās sastopamība bija vienādi zema. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstnāšanos ziņoja no 1% līdz 5% pacientu visās ārstēšanas grupās.
Aptuveni 5% ar SPRYCEL ārstēto pacientu, kuriem sākotnēji bija normāls kalcija līmenis, novēroja 3. vai 4. pakāpes pārejošu hipokalciēmiju kādu periodu pētījuma laikā. Kopumā pazemināta kalcija līmeņa saistības ar klīniskajiem simptomiem nebija. Pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmija, bieži to novērsa, lietojot kalciju papildus iekšķīgi. Par 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmiju, hipokaliēmiju un hipofosfatēmiju ziņoja pacientiem visās HML stadijās, bet lielāks ziņojumu skaits bija par pacientiem ar HML mieloīdo un limfoīdo blastu fāzē un Ph+ALL. Par 3. vai 4. pakāpes kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja < 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē, un biežums palielinājās no 1 līdz 4% pacientu ar HML progresējošā fāzē.
Pediatriskā populācija SPRYCEL drošuma profils, lietojot to monoterapijas veidā pediatriskiem pacientiem ar Ph + HMLHF, bija salīdzināms ar drošuma profilu pieaugušajiem. SPRYCEL drošuma profils, lietots kombinācijā ar ķīmijterapiju pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, atbilst jau zināmam SPRYCEL drošuma profilam pieaugušajiem un paredzamai ķīmijterapijas ietekmei, izņemot zemāku pleirālā izsvīduma rādītāju pediatriskiem pacientiem, salīdzinot ar pieaugušajiem.
Pediatriskajos HML pētījumos laboratorisko rādītāju izmaiņas bija saskaņā ar zināmo laboratorisko parametru profilu pieaugušajiem.
Pediatriskajos ALL pētījumos laboratorisko rādītāju izmaiņas bija saskaņā ar zināmo laboratorisko parametru profilu pieaugušajiem kontekstā ar to, ka akūtas leikozes pacienti saņem fona ķīmijterapijas režīmu.
Īpašas pacientu grupas Lai gan SPRYCEL drošuma profils gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs jaunāku pacientu drošuma profilam, 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem var biežāk attīstīties bieži aprakstītās ziņotās blakusparādības, piemēram, nespēks, pleirāls izsvīdums, elpas trūkums, klepus, asiņošana kuņģa-zarnu trakta lejasdaļā un ēstgribas traucējumi, kā arī var palielināties retāk ziņoto blakusparādību, piemēram, vēdera uzpūšanās, reiboņi, perikardiāls izsvīdums, sastrēguma sirds mazspēja un ķermeņa masas samazināšanās varbūtība, tādēļ šādi pacienti rūpīgāk jāuzrauga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.
4.9. Pārdozēšana
SPRYCEL pārdozēšana klīniskajos pētījumos ir notikusi tikai atsevišķos gadījumos. Diviem pacientiem tika ziņots par lielāko pārdozēšanu – vienu nedēļu ilgu 280 mg dienā lietošanu, un abiem pacientiem būtiski samazinājās trombocītu skaits. Tā kā dasatiniba lietošana ir saistīta ar 3. vai 4. pakāpes mielosupresiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), pacienti, kuri ir lietojuši lielāku devu nekā ieteiktā, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neattīstās mielosupresija, un jānozīmē atbilstoša balstterapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE06
20

Farmakodinamika Dasatinibs inhibē BCR-ABL kināzes un SRC saimes kināžu aktivitāti līdz ar daudzām citām selektīvām onkogeniskām kināzēm, tai skaitā c-KIT, efrīna (EPH) receptoru kināzes un PDGFβ receptorus. Dasatinibs ir spēcīgs, subnanomolārs BCR-ABL kināzes inhibitors ar spēju iedarboties koncentrācijā 0,6-0,8 nM. Tas saistās gan ar neaktīvu, gan aktīvu BCR-ABL enzīma formu.
Darbības mehānisms In vitro, dasatinibs ir aktīvs leikožu šūnu līnijās, kas pārstāv imatiniba jutīgos un rezistentos slimības variantus. Šie neklīniskie pētījumi liecina, ka dasatinibs var pārvarēt BCR-ABL pārekspresijas, BCR-ABL kināzes domēna mutāciju, alternatīvu signālceļu aktivācijas, kur iesaistītas SRC saimes kināzes (LYN, HCK), un multimedikamentozā rezistences gēna pārekspresijas izraisīto imatiniba rezistenci. Bez tam dasatinibs subnanomolārās koncentrācijās inhibē SRC saimes kināzes.
In vivo atsevišķos eksperimentos, izmantojot HML peļu modeļus, dasatinibs novērsa hroniskas HML progresēšanu līdz blastu fāzei un pagarināja dzīvildzi pelēm, kurām bija no pacientiem iegūtas HML šūnu līnijas, kas auga dažādās vietās, tai skaitā CNS.
Klīniskā efektivitāte un drošums I fāzes klīniskajā pētījumā hematoloģisku un citoģenētisku atbildes reakciju novēroja visās HML fāzēs un Ph+ ALL pirmajiem 84 pacientiem, kuri ārstēti un novēroti līdz 27 mēnešiem. Atbildes reakcija bija ilgstoša visās HML fāzēs un Ph+ ALL.
Četri vienas grupas, nekontrolēti, atklāti II fāzes klīniskie pētījumi tika veikti, lai noteiktu dasatiniba drošumu un efektivitāti pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē, kuriem bija imatiniba rezistence vai to nepanesamība. Viens randomizēts, nesalīdzinošs pētījums veikts hroniskās fāzes pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Sākotnējā deva bija 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Devas modifikācija bija atļauta, lai paaugstinātu aktivitāti vai kontrolētu toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai salīdzinātu vienu reizi dienā un divas reizes dienā lietota dasatiniba efektivitāti, tika veikti divi randomizēti, atklāti III fāzes pētījumi. Turklāt pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts viens atklāts, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums.
Dasatiniba efektivitāti pamato hematoloģiskas un citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāji. Atbildes reakcijas ilgums un aprēķinātie dzīvildzes rādītāji sniedz papildu pierādījumu par dasatiniba klīnisko ieguvumu.
Klīniskajos pētījumos kopā tika vērtēti 2712 pacienti, no tiem 23% bija ≥ 65 gadus veci un 5% bija ≥ 75 gadus veci.
HML hroniskā fāzē - pirmreizēji diagnosticēta Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts starptautisks, atklāts, daudzcentru, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu SPRYCEL 100 mg vienu reizi dienā, vai imatinibu 400 mg vienu reizi dienā. Primārais mērķa kritērijs bija apstiprinātas pilnas citoģenētiskās atbildes reakcijas (cCCyR) rādītājs 12 mēnešu laikā. Sekundārie mērķa kritēriji bija cCCyR ilgums (atbildes reakcijas ilgums), laiks līdz cCCyR, nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR) rādītājs, laiks līdz MMR, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Citi svarīgi efektivitātes kritēriji bija CCyR un pilnas molekulārās atbildes reakcijas (CMR) rādītāji. Pētījums turpinās.
Ārstēšanas grupā kopumā randomizēja 519 pacientus: 259 – SPRYCEL grupā un 260 – imatiniba grupā. Abu ārstēšanas grupu sastāvs sākumstāvoklī bija līdzīgs attiecībā uz vecumu (SPRYCEL grupā vecuma mediāna bija 46 gadi un imatiniba grupā – 49 gadi, un attiecīgi 10% un 11% pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki), dzimumu (attiecīgi 44% un 37% sieviešu) un rasi (baltā rase attiecīgi 51% un 55%; aziātu rase attiecīgi 42% un 37%). Sākumstāvoklī Hasford punktu skaits bija līdzīgs SPRYCEL grupā un imatiniba grupā (zems risks attiecīgi 33% un 34%; vidēji augsts risks attiecīgi 48% un 47%; augsts risks attiecīgi 19% un 19%).
21

Minimālā novērošanas perioda laikā - 12 mēnešos 85% SPRYCEL grupā randomizēto pacientu un 81% imatiniba grupā randomizēto pacientu joprojām saņēma pirmās izvēles ārstēšanu. Terapiju slimības progresēšanas dēļ 12 mēnešu laikā pārtrauca 3% pacientu SPRYCEL grupā un 5% pacientu imatiniba grupā. No pacientiem, kas tika novēroti vismaz 60 mēnešus - 60% pacientu, kuri bija randomizēti SPRYCEL grupā, un 63% pacientu, kuri bija randomizēti imatiniba grupā, turpināja saņemt pirmās izvēles terapiju. 60 mēnešu laikā slimības progresēšanas dēļ terapiju pārtrauca 11% ar SPRYCEL ārstēto pacientu un 14% ar imatinibu ārstēto pacientu. Efektivitātes rādītāji norādīti 9. tabulā. Pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā cCCyR panāca statistiski ticami lielākam pacientu īpatsvaram SPRYCEL grupā salīdzinājumā ar imatiniba grupu. SPRYCEL efektivitāte konsekventi tika apstiprināta dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma un sākumstāvokļa Hasford punktu skaita apakšgrupās.
22

9. tabula. 3. fāzes pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu

HML hroniskā fāzē

SPRYCEL n= 259

imatinibs n= 260

p vērtība

Atbildes reakcijas rādītājs (95% TI)

Citoģenētiskā atbildes reakcija

12 mēnešu laikā cCCyRa

76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1-71,9) p< 0,007*

CCyRb

85,3% (80,4-89,4) 73,5% (67,7 - 78,7)



24 mēnešu laikā cCCyRa

80,3%

74,2%



CCyRb

87,3%

82,3%



36 mēnešu laikā cCCyRa

82,6%

77,3%



CCyRb

88,0%

83,5%



48 mēnešu laikā cCCyRa

82,6%

78,5%



CCyRb

87,6%

83,8%



60 mēnešu laikā cCCyRa

83,0%

78,5%



CCyRb

88,0%

83,8%



Nozīmīga molekulārā atbildes reakcijac

12 mēneši

52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*

24 mēneši

64,5%

50% (43,8 - 56,2)



(58,3-70,3)

36 mēneši 48 mēneši

69,1%

56,2%



(63,1-74,7)

(49,9-62,3)

75,7%

62,7%



(70,0-80,8)

(56,5-68,6)

60 mēneši

76,4%

64,2%

p=0,0021

(70,8-81,5)

(58,1-70,1)

Riska attiecība (RA)

Laiks līdz cCCyR

12 mēnešu laikā (99,99% TI) 1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Laiks līdz MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

cCCyR ilgums

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

Laiks līdz cCCyR Laiks līdz MMR cCCyR ilgums
Laiks līdz cCCyR Laiks līdz MMR cCCyR ilgums
Laiks līdz cCCyR Laiks līdz MMR cCCyR ilgums
Laiks līdz cCCyR Laiks līdz MMR cCCyR ilgums

24 mēnešu laikā (95% TI) 1,49 (1,22-1,82) 1,69 (1,34-2,12)
0,77 (0,55-1,10)
36 mēnešu laikā (95% TI) 1,48 (1,22-1,80)
1,59 (1,28-1,99)
0,77 (0,53-1,11)
48 mēnešu laikā (95% TI) 1,45 (1,20-1,77)
1,55 (1,26-1,91)
0,81 (0,56-1,17)
60 mēnešu laikā (95% TI) 1,46 (1,20-1,77) 1,54 (1,25-1,89) 0,79 (0,55-1,13)

  
  
  
p=0,0001 p<0,0001 p=0,1983

23

a Apstiprināta pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) tiek definēta kā

atbildes reakcija, kas konstatēta divās secīgās pārbaudēs (vismaz ar 28 dienu intervālu).

b Pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (confirmed complete cytogenetic response, CCyR) pamatojas uz vienu kaulu

smadzeņu citoģenētisko izmeklēšanu.

c Nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (jebkurā laikā) bija definēta kā BCR-ABL attiecība ≤ 0,1%, kas noteikta perifēro

asiņu paraugā ar PQ-PCR un standartizēta pēc starptautiskās skalas. Šie ir kumulatīvie rādītāji, kas atspoguļo minimālo

novērošanas laiku norādītajā periodā.

*

Koriģēts atbilstoši Hasford punktu skaitam, un uzrādīja statistisku ticamību atbilstoši iepriekš definētam nominālam

ticamības līmenim.

TI = ticamības intervāls

Pēc 60 mēnešu novērošanas laika mediāna līdz cCCyR pacientiem ar apstiprinātu CCyR SPRYCEL grupā bija 3,1 mēnesis un imatiniba grupā - 5,8 mēneši. Laika mediāna līdz MMR pēc 60 mēnešu novērošanas pacientiem ar MMR SPRYCEL grupā bija 9,3 mēneši un imatiniba grupā - 15,0 mēneši. Šie rezultāti atbilst tiem, kas novēroti pēc 12, 24 un 36 mēnešiem.

1. attēlā ir grafiski parādīts laiks līdz MMR. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem laiks līdz MMR vienmēr bija īsāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

1. attēls. Kaplana-Meijera laika aprēķins līdz nozīmīgai molekulārajai atbildes reakcijai (MMR)

UZ TERAPIJU REAĢĒJUŠO PACIENTU

___ Dasatinibs Cenzētie

------ Imatinibs Cenzētie

MĒNEŠI

GRUPA

PACIENTI AR ATBILDES REAKCIJU// RANDOMIZĒTIE RISKA ATTIECĪBA (95% TI)

Dasatinibs

198/259

Imatinibs

167/260

Dasatinibs salīdzinājumā ar imatinibu

1,54 ( 1,25 - 1,89)

cCCyR rādītāji SPRYCEL grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (54% un 30%), 6 mēnešu (70% un 56%), 9 mēnešu (75% un 63%), 24 mēnešu (80% un 74%), 36 mēnešu (83% un 77%), 48 mēnešu (83% un 79%) un 60 mēnešu laikā (83% un 79%) bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam. MMR rādītāji SPRYCEL grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (8% un 0,4%), 6 mēnešu (27% un 8%), 9 mēnešu (39% un 18%), 12 mēnešu (46% un 28%), 24 mēnešu (64% un 46%), 36 mēnešu (67% un 55%), 48 mēnešu (73% un 60%) un 60 mēnešu laikā (76% un 64%) arī bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam.

2. attēlā ir grafiski parādīti MMR rādītāji konkrētā laikā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MMR rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

24

2. attēls. MMR rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē 3. fāzes pētījumā

% ar MMR

līdz 1 gadam 46%, p<.0001

līdz 2 gadiem 64%, p<.0001

līdz 3 gadiem 67%, p<.0055

līdz 4 gadiem 73%, p<.0021

līdz 5 gadiem 76%, p<.0022

N
______ Dasatinibs 100 mg vienreiz dienā 259
--------- Imatinibs 400 mg vienreiz dienā 260

Mēneši pēc randomizēšanas

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,01% (4-log samazinājums) jebkurā brīdī, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (54,1%, salīdzinot ar 45%). Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,0032% (4,5-log samazinājums) jebkurā brīdī, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (44%, salīdzinot ar 34%).

3. attēlā ir grafiski parādīti MR4.5 rādītāji laika gaitā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MR4.5 rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

25

3. attēls. MR4.5 rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē 3. fāzes pētījumā

% ar MR4.5

līdz 1 gadam 5%, p<.2394

līdz 2 gadiem 19%, p<.0008

līdz 3 gadiem 24%, p<.0013

līdz 4 gadiem 34%, p<.0055

līdz 5 gadiem 42%, p<.0251

N
______ Dasatinibs 100 mg vienreiz dienā 259
--------- --------- Imatinibs 400 mg vienreiz dienā 260

Mēneši pēc randomizēšanas

MMR rādītājs, noteikts jebkurā brīdī katrā riska grupā pēc Hasford punktu skaita, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (attiecīgi- mazs risks: 90% un 69%; vidējs risks: 71% un 65%; liels risks: 67% un 54%).

Papildanalīzē tika konstatēts, ka vairāk ar dasatinibu ārstēto pacientu (84%) sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju (definētu kā BCR-ABL līmenis ≤ 10% pēc 3 mēnešiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu (64%). Pacientiem, kuri sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju, bija mazāks transformācijas risks, lielāks dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) rādītājs un vispārējās dzīvildzes rādītājs (OS), kā redzams 10. tabulā.

10. tabula: Ar dasatinibu ārstētie pacienti, kuriem BCR-ABL ≤ 10% un > 10% pēc 3 mēnešiem

Pacienti ar BCR-ABL ≤ 10% Pacienti ar BCR-ABL >

Dasatinibs N = 235

pēc 3 mēnešiem

10% pēc 3 mēnešiem

Pacientu skaits (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transformācija pēc 60 mēnešiem, n/N

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

(%)

PFS rādītājs pēc 60 mēnešiem

92,0% (89,6, 95,2)

73,8% (52,0, 86,8)

(95% TI)

OS rādītājs pēc 60 mēnešiem

93,8% (89,3, 96,4)

80,6% (63,5, 90,2)

(95% TI)

4. attēlā ir grafiski parādīts kopējās dzīvildzes rādītājs konkrētā laikā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem, kuri pēc 3 mēnešiem bija sasnieguši BCR-ABL ≤ 10%, OS rādītājs vienmēr bija ievērojami lielāks nekā šādu BCR-ABL līmeni nesasniegušajiem pacientiem.

26

4. attēls.

Kopējās dzīvildzes atskaites laika punktu datu grafiks 3 mēnesī atkarībā no BCR-ABL līmeņa (≤ 10% vai > 10%) 3. fāzes pētījumā ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

DZĪVO ĪPATSVARS

MĒNEŠI

Riskam pakļauti pacienti

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0

>10%

37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

___≤10% Cenzētie

------ >10% Cenzētie

GRUPA ≤10% >10%

# NĀVE / # Pacienti 14/198 8/37

MEDIĀNA (95% TI) .(. - .) .(. - .)

RISKA ATTIECĪBA (95% CI) 0,29 (0,12 - 0,69)

Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, CHR zaudēšana,, daļēja CyR vai CCyR, progresēšana līdz akcelerācijas vai blastu fāzei, vai nāve. Paredzamais 60 mēnešu PFS rādītājs bija 88,9% (TI: 84% - 92,4%) gan dasatiniba, gan imatiniba grupā. Pēc 60 mēnešiem transformācija akcelerācijas vai blastu fāzē bija mazāk pacientiem dasatiniba grupā (n = 8; 3%), salīdzinot ar imatiniba grupu (n = 15; 5,8%). Paredzamie 60 mēnešu dzīvildzes rādītāji dasatiniba un imatiniba grupā bija attiecīgi 90,9% (TI: 86,6% - 93,8%) un 89,6% (TI: 85,2% - 92,8%). Atšķirības OS (RA 1,01; 95% TI 0,58-1,73, p= 0,9800) un PFS atšķirības ( RA 1,00; 95% TI 0,58-1,72, p = 0,9998) starp dasatinibu un imatinibu nenovēroja.

Pacientiem, kuriemtika ziņots par slimības progresēšanu vai dasatiniba vai imatiniba terapijas pārtraukšanu, asins paraugos, ja tie bija pieejami, tika veikta BCR-ABL sekvenēšana. Abās terapijas grupās novēroja līdzīgus mutāciju rādītājus. Pacientiem dasatiniba grupā noteiktās mutācijas bija T315I, F317I/L un V299L. Imatiniba terapijas grupā tika noteikts atšķirīgs mutāciju spektrs. Pamatojoties uz in vitro datiem, dasatinibs, domājams, nav aktīvs pret T315I mutāciju.

HML hroniskā fāzē - iepriekšējas imatiniba terapijas rezistence vai nepanesamība Divi klīniskie pētījumi tika veikti pacientiem ar imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību; primārais efektivitātes mērķa kritērijs šajos pētījumos bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (major cytogenetic response, MCyR).

1. pētījums Atklāts, randomizēts, nesalīdzinošs daudzcentru pētījums tika veikts pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Tie bija randomizēti (2:1) dasatiniba (70 mg divas reizes dienā) vai imatiniba (400 mg divas reizes dienā) grupā. Pāreja uz alternatīvu ārstēšanu bija atļauta, ja bija pierādījumi par slimības progresēšanu vai terapijas nepanesamību, ko nevarēja kontrolēt ar devu modifikāciju. Primārais mērķa kritērijs bija MCyR pēc 12 nedēļām. Rezultāti ir pieejami par 150 pacientiem: 101 pacients bija randomizēts dasatiniba grupā un 49 imatiniba grupā (visi imatiniba rezistenti). Laika no diagnozes līdz randomizācijai mediāna bija 64 mēneši dasatiniba grupā un 52 mēneši imatiniba grupā. Visi pacienti bija iepriekš intensīvi ārstēti. Iepriekšēja pilna hematoloģiska atbildes reakcija (complete haematologic response, CHR) uz imatinibu bija panākta 93% no visas

27

pacientu populācijas. Iepriekšēja MCyR uz imatinibu bija panākta 28% un 29% pacientu atbilstoši dasatiniba un imatiniba grupā. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 23 mēneši dasatiniba grupā (44% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus) un 3 mēneši imatiniba grupā (10% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus). 93% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā CHR tika panākta pirms terapijas nomaiņas.
Pēc 3 mēnešiem MCyR konstatēta biežāk dasatiniba grupā (36%) nekā imatiniba grupā (29%). Sevišķi nozīmīgi, ka 22% pacientu tika ziņots par pilnu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) dasatiniba grupā, bet imatiniba grupā CCyR tika panākta tikai 8%. Pēc ilgākas ārstēšanas un novērošanas perioda (mediāna 24 mēneši), MCyR tika panākta 53% pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu (CCyR tika panākta 44%) un 33% pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu (CCyR tika panākta 18%) pirms terapijas maiņas. Pacientu vidū, kuri tika ārstēti ar imatinibu 400 mg pirms pētījuma uzsākšanas, 61% pacientu dasatiniba grupā un 50% pacientu imatiniba grupā tika panākta MCyR. Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 1 gadu bija 92% (95% TI: [85%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 97%, 95% TI: [92%-100%]), un 74% (95% TI: [49%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%). To pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 18 mēnešus bija 90% (95% TI: [82%-98%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 94%, 95% TI: [87%-100%]), un 74% (95% TI: [49%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%).
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saglabājās vienu gadu bija 91% (95% TI: [85%-97%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 73% (95% TI: [54%-91%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu. Pacientu īpatsvars, kuriem PFS pēc diviem gadiem bija 86% (95% TI: [78%-93%]) pacientu vidū, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 65% (95% TI: [43%-87%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu.
Kopā 43% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā ārstēšana bija neveiksmīga, ko definēja kā slimības progresēšanu vai citas terapijas ordinēšanu (reakcijas trūkums, pētījuma zāļu nepanesamība u.c.).
Nozīmīgas molekulāras reakcijas (definēta kā BCR-ABL/ kontroles transkripti ≤ 0,1% salīdzinot ar RQ-PCR perifēro asiņu paraugos) rādītājs pirms krusteniskās maiņas bija 29% pacientiem, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 12% pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu.
2. pētījums Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts pacientiem ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību(t.i., pacientiem, kuriem ārstēšanas ar imatinibu laikā novēroja nozīmīgu toksicitāti, kas nepieļāva tālāku ārstēšanu). Kopā 387 pacienti (288 rezistenti un 99 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika no diagnozes līdz ārstēšanas sākumam mediāna bija 61 mēnesis. Lielākā daļa pacientu (53%) iepriekš bija saņēmuši terapiju ar imatinibu vairāk nekā 3 gadus. Lielākā daļa rezistento pacientu (72%) bija saņēmuši > 600 mg imatiniba. Papildus imatinibam 35% pacientu bija saņēmuši iepriekšēju citotoksisku ķīmijterapiju, 65% bija iepriekš saņēmuši interferonu un 10% bija iepriekš saņēmuši cilmes šūnu transplantātu. Trīsdesmit astoņiem procentiem pacientu sākotnēji bija mutācijas, par kurām zināms, ka tās dod rezistenci pret imatinibu. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 24 mēneši, 51% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā. MCyR tika panākta 55% pacientu ar imatiniba rezistenci un 82% pacientu ar imatiniba nepanesamību. Ar mazāko novērošanas laiku 24 mēneši tikai 21 no 240 pacientiem, kuriem tika panākta MCyR, slimība progresēja un netika panākta MCyR ilguma mediāna.
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, 95% (95% TI: [92%-98%]) pacientu MCyR saglabājās 1 gadu un 88% (95% TI: [83%-93%]) pacientu MCyR saglabājās 2 gadus.. To pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 1 gadu bija 97% (95% TI: [94%-99%]) un to pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 2 gadus bija 90% (95% TI: [86%-95%]). Četrdesmit divi procenti pacientu ar imatiniba rezistenci, kuriem iepriekš nebija MCyR uz imatinibu (n= 188), tika panākta MCyR ar dasatinibu.
28

Tika novērotas 45 dažādas BCR-ABL mutācijas 38% pētījumā iesaistīto pacientu. Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija jeb MCyR tika panākta pacientiem ar dažādām BCR-ABL mutācijām, saistītām ar imatiniba rezistenci, izņemot mutāciju T315I. MCyR rādītāji pēc 2 gadiem bija līdzīgi neatkarīgi no tā vai pacientiem bija kāda pamata BCR-ABL mutācija, P-cilpas mutācija, vai arī nebija mutāciju (attiecīgi 63%, 61% un 62%).
Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu aprēķinātais PFS rādītājs bija 88% (95% TI: [84%-92%]) pēc 1 gada un 75% (95% TI: [69%-81%]) pēc 2 gadiem. Pacientiem ar imatiniba nepanesamību aprēķinātais PFS rādītājs bija 98% (95% TI: [95%-100%]) pēc 1 gada un 94% (95% TI: [88%-99%]) pēc 2 gadiem.
Nozīmīgas molekulāras reakcijas rādītājs pēc 24 mēnešiem bija 45% (35% imatiniba rezistentiem pacientiem un 74% pacientiem ar imatiniba nepanesamību).
HML akcelerācijas fāze Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar pacientiem, kuri nepanesa vai bija rezistenti pret imatinibu. Kopā 174 pacienti (161 rezistenti un 13 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 82 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 14 mēneši, 31% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 41 pacientam ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 46%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā.
HML mieloīdo blastu fāze Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar pacientiem, kuri nepanesa vai bija rezistenti pret imatinibu. Kopā 109 pacienti (99 rezistenti un10 ar imatiniba nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes līdz ārstēšanas sākumam bija 48 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3,5 mēneši, 12% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 19 pacientiem ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 68%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā.
HML limfoīdo blastu fāze un Ph+ ALL Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar HML limfoīdo blastu fāzes un Ph+ ALL pacientiem, kuri iepriekš nepanesa vai bija rezistenti pret terapiju ar imatinibu. Kopā 48 pacienti ar limfoīdo blastu HML (42 rezistenti un 6 ar imatiniba nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 28 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 2% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 22 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 50%. Bez tam 46 pacienti ar Ph+ ALL saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā (44 rezistenti un 2 nepanesa imatinibu). Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 18 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 7% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 25 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 52%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā. Jāatzīmē, ka nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) tika panākta ātri (lielākā daļa 35 dienās pēc dasatiniba pirmās lietošanas pacientiem ar limfoīdo blastu HML un 55 dienās pacientiem ar Ph+ ALL).
29

11. tabula: Efektivitāte II fāzes vienas grupas SPRYCEL klīniskos pētījumosa

Mieloīdie Limfoīdie

Hroniskā Akcelerācij

blasti

blasti

(n= 387) as (n= 174) (n= 109)

(n= 48)

Hematoloģiskā atbildes reakcijab (%)

MaHR (95% TI)

n/a

64% (57-72)

33% (24-43)

35% (22-51)

CHR (95% TI)

91% (88-94)

50% (42-58)

26% (18-35)

29% (17-44)

NEL (95% TI)

n/a

14% (10-21)

7% (3-14)

6% (1-17)

MaHR ilgums (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

1 gads

n/a

79% (71-87)

71% (55 87)

29% (3 - 56)

2 gadi

n/a

60% (50-70)

41% (21-60)

10% (0-28)

Citoģenētiskā atbildes reakcijac (%)

MCyR (95% TI)

62% (57-67)

40% (33-48)

34% (25-44)

52% (37-67)

CCyR (95% TI)

54% (48-59)

33% (26-41)

27% (19-36)

46% (31 61)

Dzīvildze (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

Bez slimības

progresēšanas

91%

64%

35%

14%

1 gads

(88-94)

(57-72)

(25-45)

(3-25)

2 gadi

80% (75-84)

46% (38-54)

20% (11-29)

5% (0-13)

Ph+ ALL (n= 46)
41% (27-57)
35% (21-50)
7% (1-18)
32% (8 - 56)
24% (2-47)
57% (41-71) 54% (39 -
69)
21% (9-34) 12% (2-23)

Kopējā 1 gads

97% (95-99)

83% (77-89)

48% (38-59)

30% (14-47)

35% (20 51)

2 gadi

94% (91-97)

72% (64-79)

38% (27-50)

26% (10-42)

31% (16-47)

Tabulā aprakstītie dati ir no pētījumiem, kuros sākumdeva ir 70 mg divas reizes dienā. Ieteicamo sākumdevu skatīt

4.2. apakšpunktā.

a Skaitļi treknrakstā ir primāro mērķa kritēriju rezultāti.

b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiska

atbildes reakcija: (major haematologic response, MaHR) = pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija (CHR) + nav leikozes

pazīmju (NEL).

CHR (hroniska HML): leikocīti ≤ iestādes ANR, trombocīti < 450 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās

asinīs, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un slimība nav

izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

CHR (progresējusi HML/Ph+ ALL): leikocīti ≤ iestādes ANR, ANS ≥ 1,000/mm3, trombocīti ≥ 100 000/mm3, nav

blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās

asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un

≤ 100 000/mm3.

c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīgi (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) apvieno

abas - pilnīgo un daļējo atbildes reakciju.

n/a = nav piemērojams; TI = ticamības intervāls; ANR = augšējā normas robeža.

Rezultāti pacientiem ar kaulu smadzeņu transplantāciju pēc dasatiniba terapijas pilnībā nav izvērtēti.

III fāzes klīniskie pētījumi pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē un pacientiem ar Ph+ ALL ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību Lai salīdzinātu dasatiniba efektivitāti, lietojot to vienu reizi dienā un divas reizes dienā, tika veikti divi randomizēti, atklāti pētījumi. Turpmāk aprakstītie rezultāti pamatojas uz vismaz 2 un 7 gadus ilgu novērošanu pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas.

30

1. pētījums HML hroniskas fāzes pētījumā primārais mērķa kritērijs bija MCyR pacientiem, kuri ir rezistenti pret imatinibu. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija MCyR atbilstoši kopējās dienas devas lielumam pacientiem, kuri ir rezistenti pret imatinibu. Citi sekundārie mērķa kritēriji bija MCyR ilgums, PFS un kopējā dzīvildze. Kopumā 670 pacienti, 497 no tiem - rezistenti pret imatinibu, tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 100 mg vienu reizi dienā, 140 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Pēc vismaz 5 gadus ilgas novērošanas visu pacientu (n=205), kuri joprojām tika ārstēti, vidējais ārstēšanas ilguma mediāna bija 59 mēneši (intervāls 28-66 mēneši). Pēc 7 gadiem visu novēroto pacientu ārstēšanas ilguma mediāna bija 29,8 mēneši (intervāls < 1-92,9 mēneši).

Efektivitāte tika panākta visās dasatiniba ārstēšanas grupās, kurās zāles lietoja vienu reizi dienā, apliecinot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) ārstēšanas shēmai, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MCyR atšķirība 1,9%, 95% ticamības intervāls [ 6,8% - 10,6%]). Tomēr shēmai, kurā lietoja 100 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība. Efektivitātes rezultāti ir norādīti 12. un 13. tabulā.

12. tabula: SPRYCEL efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar

HML hroniskā fāzē, kuriem ir imatiniba rezistence vai nepanesamība (2 gadu rezultāti)a

Visi pacienti

n=167

Pret imatinibu rezistentie pacienti

n=124

Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājs (%) b (95% TI)

CHR

92% (86-95)

Citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājs (%) c (95% TI)

MCyR

Visi pacienti

63% (56-71)

Pret imatinibu rezistentie pacienti

59% (50-68)

CCyR

Visi pacienti

50% (42-58)

Pret imatinibu rezistentie pacienti

44% (35-53)

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcija CCyRd sasniegušajiem pacientiem (%) (95% TI)

Visi pacienti

69% (58-79)

Pret imatinibu rezistentie pacienti

72% (58-83)

a Iegūtie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā. b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): pilnīga hematoloģiska
atbildes reakcija jeb CHR (HML) - leikocīti ≤ iestādes NAR, trombocīti < 450 000/mm3, perifērajās asinīs nav blastu vai
promielocītu, perifērajās asinīs < 5% mielocīti + metamielocīti , perifērajās asinīs < 20% bazofīlo leikocītu un nav
ekstramedulāru patoloģiju. c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāžu) vai daļēja (> 0–35%). MCyR (0–35%) – pilnīga +
daļēja atbildes reakcija. d Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas kritēriji: definēta kā BCR-ABL/kontroles transkripti ≤ 0,1% perifēro asiņu

paraugos, nosakot ar RQ-PCR palīdzību.

31

13. tabula: SPRYCEL ilgtermiņa efektivitāte 3. fāzes devas optimizācijas pētījumā: pacienti ar

HML hroniskā fāzē, kuri ir rezistenti pret imatinibu vai to nepanesa

Minimālais novērošanas ilgums

1 gads

2 gadi

5 gadi

7 gadi

Nozīmīga molekulāra atbildes reakcija

Visi pacienti

NN

37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pret imatinibu rezistentie

NN

35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

pacienti

Pacienti ar imatiniba

NN

43% (16/37) 53% (21/40)

55% (22/40)

nepanesību

Dzīvildze bez slimības progresēšanasb

Visi pacienti

90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Pret imatinibu rezistentie

88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)

pacienti

Pacienti ar imatiniba

97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

nepanesību

Kopējā dzīvildze

Visi pacienti

96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Pret imatinibu rezistentie

94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)

pacienti

Pacienti ar imatiniba

100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

nepanesību

a Iegūtie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

b Slimības progresēšana bija definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, CHR vai MCyR zudums, Ph+ metafāžu skaita

palielināšanās par ≥ 30%, apstiprināta AP/BP slimība vai nāve. PFS tika analizēta ārstētajā populācijā, un pacienti tika

novēroti līdz dažādiem notikumiem, tai skaitā cita veida terapijas sākšanai.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, MCyR 18 mēnešus saglabājās 93% (95% TI: [88%-98%]) pacientu, kuri ārstēti ar 100 mg dasatiniba vienu reizi dienā.

Efektivitāte tika noteikta arī pacientiem, kuri nepanesa imatinibu. Šajā pacientu populācijā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā, MCyR tika panākta 77% un CCyR 67%.

2. pētījums Pētījumā HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL primārais mērķa kritērijs bija MaHR. Kopumā 611 pacienti tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 140 mg vienu reizi dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Ārstēšanas ilguma mediāna bija aptuveni 6 mēneši (intervāls 0,03-31 mēnesis).

Novērtējot primāro mērķa kritēriju, shēma, kurā zāles tika lietotas vienu reizi dienā, parādīja līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) kā shēma, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MaHR atšķirība 0,8%, 95% ticamības intervāls [-7,1% - 8,7%]). Tomēr shēmai, kurā lietoja 140 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība. Atbildes reakcijas rādītāji ir norādīti 14. tabulā.

32

14. tabula: SPRYCEL efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā

fāzē un Ph+ ALL (2 gadu rezultāti)a

Akcelerācijas

Mieloīdie blasti

Limfoīdie blasti

Ph+ALL

(n= 158)

(n= 75)

(n= 33)

(n= 40)

MaHRb

66%

28%

42%

38%

(95% TI)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

CHRb

47%

17%

21%

33%

(95% TI)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

NELb

19%

11%

21%

5%

(95% TI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

MCyRc

39%

28%

52%

70%

(95% TI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

32%

17%

39%

50%

(95% TI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

a Iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): MaHR (nozīmīga

hematoloģiskā atbildes reakcija) = pilna hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav pierādījumu par leikozi (NEL).

CHR (pilna hematoloģiskā atbildes reakcija):leikocīti ≤ iestādes ANR, ANS ≥ 1,000/mm3, trombocīti

≥ 100 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzenēs blasti ≤ 5%, perifērajās asinīs

mielocīti plus metamielocīti < 5%, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu

smadzenēm.

NEL: tie paši kritēriji, kas CHR, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un

≤ 100 000/mm3.

c MCyR ietver gan pilno (0% Ph+ metafāzēs), gan daļējo (> 0%-35%) atbildes reakciju.

TI = ticamības intervāls; ANR = augšējā normas robeža.

Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna un kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta, un PFS mediāna bija 25 mēneši.

Pacientiem ar HML mieloīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 8 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši, un kopējās dzīvildzes mediāna bija 8 mēneši. Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 5 mēneši, un vidējā kopējā dzīvildze bija 11 mēneši.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 7 mēneši.

Pediatriskā populācija Pediatriskie pacienti ar HML No 130 pacientiem ar HML hroniskā fāzē (HML HF), kas tika ārstēti divos pediatriskos pētījumos, I fāzes, atklāts, nerandomizētas devas pētījums un II fāzes, atklāts, nerandomizēts pētījums, 84 pacientiem (tikai no II fāzes pētījuma) tika pirmreizēji diagnosticēta HML hroniskā fāzē un 46 pacientiem (17 no I fāzes pētījuma un 29 no II fāzes pētījuma) bija iepriekšējās terapijas ar imatinibu rezistence vai nepanesība. Deviņdesmit septiņi no 130 pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē tika ārstēti ar SPRYCEL tabletēm 60 mg/m2 vienu reizi dienā (maksimālā deva 100 mg vienu reizi dienā pacientiem ar augstu BSA). Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai vai nepieļaujamai toksicitātei.

Galvenie efektivitātes kritēriji bija: pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR), nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (MCyR) un nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (MMR). Efektivitātes rezultāti apkopoti 15. tabulā.

33

15. tabula: SPRYCEL efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē

Kumulatīvā atbildes reakcija laika gaitā ar minimālo novērošanas periodu

3 mēneši

6 mēneši

12 mēneši

24 mēneši

CCyR

(95% TI)

Pirmreizēji

43,1%

66,7%

96,1%

96,1%

diagnosticēti

(29,3; 57,8)

(52,1; 79,2)

(86,5; 99,5)

(86,5; 99,5)

(N = 51)a

Pirms imatiniba (N = 46)b

45,7% (30,9; 61,0)

71,7% (56,5; 84,0)

78,3% (63,6; 89,1)

82,6% (68,6; 92,2)

MCyR (95% TI) Pirmreizēji diagnosticēti (N = 51)a

60,8% (46,1; 74,2)

90,2% (78,6; 96,7)

98,0% (89,6; 100)

98,0% (89,6; 100)

Pirms imatiniba (N = 46)b

60,9% (45,4; 74,9)

82,6% (68,6; 92,2)

89,1% (76,4; 96,4)

89,1% (76,4; 96,4)

MMR (95% TI) Pirmreizēji diagnosticēti (N = 51)a

7,8% (2,2; 18,9)

31,4% (19,1; 45,9)

56,9% (42,2; 70,7)

74,5% (60,4; 85,7)

Pirms imatiniba (N = 46)b

15,2% (6,3; 28,9)

26,1% (14,3; 41,1)

39,1% (25,1; 54,6)

52,2% (36,9; 67,1)

a Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē no II fāzes pediatriskā pētījuma, kas saņēma iekšķīgi tablešu formas.
b Pacienti ar HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību no I fāzes un II fāzes pediatriskiem pētījumiem, kas saņēma iekšķīgi tablešu formas.
I fāzes pediatriskā pētījumā pēc vismaz 7 gadus ilga novērošanas perioda, 17 pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību vidējais PFS ilgums bija 53,6 mēneši, bet OS bija 82,4%.

II fāzes pediatriskā pētījumā pacientiem, kas saņēma tablešu zāļu formu, paredzētais 24 mēnešu PFS rādītājs starp 51 pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē bija 94,0% (82,6; 98,0) un 81,7% (61,4; 92,0) starp 29 pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar imatiniba rezistenci/nepanesību. Pēc 24 mēnešu ilga novērošanas perioda, OS pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību bija 100% un 96,6%. II fāzes pediatriskā pētījumā 1 nesen diagnosticētam pacientam un 2 pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību HML progresēja līdz blastu fāzei.

33 pediatriskie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HMLhroniskā fāzē saņēma SPRYCEL pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, lietojot 72 mg / m2 devu. Šai devai ir par 30% mazāka iedarbība, salīdzinot ar ieteicamo devu (skatīt SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu apraksta 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem 12 mēnešu laikā CCyR un MMR bija CCyR: 87,9% [95% TI: (71,8-96,6)] un MMR: 45,5% [95% TI: (28,1-63,6)].

Starp ar dasatiniba ārstētiem HML hroniskā fāzē pediatriskiem pacientiem, kuri iepriekš saņēma imatinibu, ārstēšanas beigās konstatētās mutācijas bija: T315A, E255K un F317L. Tomēr E255K un F317L tika konstatētas arī pirms ārstēšanas. Pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ārstēšanas beigās mutācijas netika konstatētas.

34

Pediatriskie pacienti ar ALL SPRYCEL efektivitāte kombinācijā ar ķīmijterapiju pediatriskiem pacientiem, kas vecāki par vienu gadu, ar nesen diagnosticētu Ph + ALL, tika novērtēta pivotālā pētījumā.
Šajā daudzcentru, vēsturiski kontrolētā 2. fāzes pētījumā ar dasatinibu, kas pievienots standarta ķīmijterapijai 106 pediatriskie pacienti ar nesen diagnosticētu Ph + ALL, no kuriem 104 pacientiem bija apstiprināts Ph + ALL, saņēma 60 mg/m2 dasatiniba devu dienā nepārtrauktā devu režīmā līdz 24 mēnešiem kombinācijā ar ķīmijterapiju. Astoņdesmit divi pacienti saņēma tikai dasatiniba tabletes, un 24 pacienti saņēma dasatiniba pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai vismaz vienu reizu, no kuriem 8 saņēma tikai dasatiniba pulveri iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai. Fona ķīmijterapijas režīms bija tāds pats kā AIEOP-BFM ALL 2000 pētījumā izmantotais (ķīmijterapijas standarts vairāku aģentu ķīmijterapijas protokols). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 3 gadu dzīvildze bez notikumiem (EFS), kas bija 65,5% (55,5; 73,7).
Minimālās reziduālās slimības (MRD) negativitātes rādītājs, ko izvērtēja ar Ig/TCR pārkārtošanos, līdz konsolidācijas beigām visiem ārstētiem pacientiem bija 71,7%. Kad šis rādītājs bija balstīts uz 85 pacientiem ar izvērtējamu Ig/TCR novērtējumu, aprēķins bija 89,4%. MRD negativitātes rādītāji indukcijas un konsolidācijas beigās, mērot ar plūsmas citometriju, bija attiecīgi 66,0% un 84,0%.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Dasatiniba farmakokinētika vērtēta 229 veseliem pieaugušajiem un 84 pacientiem.
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas pacientiem dasatinibs ātri uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju 0,5-3 stundās. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējā iedarbība (AUCτ) palielinās aptuveni proporcionāli devu palielinājumam devu robežās no 25 mg līdz 120 mg divas reizes dienā. Kopumā dasatiniba vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 5-6 stundas.
Dati no pētījuma veseliem indivīdiem, kuri saņēma vienu 100 mg devu dasatiniba 30 minūtes pēc augsta tauku satura maltītes, liecina par dasatiniba AUC palielināšanos vidēji par 14%. Zema tauku satura maltīte 30 minūtes pirms dasatiniba palielināja dasatiniba AUC vidēji par 21%. Novērotā ēdiena ietekme klīniski nozīmīgi neietekmē iedarbību. Lielākas dasatiniba iedarbības variācijas novēro tad, ja to lieto tukšā dūšā (variācijas koeficients 47%), nekā tad, ja to lieto pēc ēdienreizes ar zemu tauku saturu (variācijas koeficients 39%) vai pēc ēdienreizes ar augstu tauku saturu (variācijas koeficients 32%).
Pamatojoties uz pacientu populācijas FK analīzi, tika noteikts, ka dasatiniba iedarbības variācijas galvenokārt nosaka biopieejamības atšķirības katrā konkrētā gadījumā (variācijas koeficients 44%) un, mazākā mērā, individuālas biopieejamības atšķirības un individuālas klīrensa atšķirības (variācijas koeficients attiecīgi 30% un 32%). Domājams, ka nejaušas iedarbības atšķirības katrā konkrētā gadījumā neietekmē zāļu kopējo iedarbību un efektivitāti vai drošumu.
Izkliede Pacientiem ir liels dasatiniba šķietamais izkliedes tilpums (2 505 l), variācijas koeficients (CV% 93%), kas norāda uz to, ka zāles plaši izplatās ekstravaskulāri. Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem bija aptuveni 96%.
Biotransformācija Dasatinibs tiek plaši metabolizēts cilvēka organismā, iesaistoties daudziem enzīmiem metabolītu veidošanā. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 100 mg [14C]-iezīmēta dasatiniba, neizmainīts dasatinibs bija 29% no plazmā cirkulējošā radioaktīvā izotopa. Koncentrācija plazmā un in vitro mērītā aktivitāte norāda, ka dasatiniba metabolītiem nevarētu būt liela nozīme novērotajā zāļu farmakoloģiskā darbībā. CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina dasatiniba metabolismu.
35

Eliminācija Dasatiniba vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir 3 stundas līdz 5 stundas. Vidējais šķietamais perorālais klīrenss ir 363,8 l/h (CV% 81,3%).
Eliminācija galvenokārt ir ar fēcēm, pamatā metabolītu veidā. Pēc atsevišķas perorālas [14C]-iezīmētas dasatiniba devas aptuveni 89% devas tika eliminēts 10 dienās, atbilstoši 4% un 85% radioaktīvā izotopa tika konstatēts urīnā un fēcēs. Dasatinibs neizmainītā veidā bija atbilstoši 0,1% un 19% no devas urīnā un fēcēs, pārējā devas daļa kā metabolīti.
Aknu un nieru darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz vienas devas dasatiniba farmakokinētiku tika novērtēta 8 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 50 mg devu, un 5 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 20 mg devu, salīdzinot ar atbilstošu skaitu veselo indivīdu, kuri saņēma 70 mg dasatiniba devu. Dasatiniba vidējais Cmax un AUC, pielāgots 70 mg devai, samazinājās par 47% un 8% pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējais Cmax un AUC, pielāgots 70 mg devai, samazinājās attiecīgi par 43% un 28%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Dasatinibs un tā metabolīti minimāli tiek izvadīti caur nierēm.
Pediatriskā populācija Dasatiniba farmakokinētika tika vērtēta 104 pediatriskiem pacientiem ar leikozi vai lokalizētu audzēju (72 , kas saņēma tablešu zāļu formu, un 32 pacientiem, kas saņēma pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).
Pediatriskā farmakokinētikas pētījumā, devas normalizēta dasatiniba iedarbība (Cavg, Cmin un Cmax), izrādījās līdzīga starp 21 pacientu ar HML- HF un 16 pacientiem ar Ph + ALL
Dasatiniba tablešu formas farmakokinētika tika novērtēta 72 bērniem ar recidivējošu vai refraktāru leikozi vai lokalizētu audzēju perorālās devās robežās no 60 līdz 120 mg/m2 vienreiz dienā un no 50 līdz 110 mg/m2 divreiz dienā. Divu pētījumu dati tika apvienoti un parādīja, ka dasatinibs ātri uzsūcas. Vidējais Tmax tika novērots no 0,5 līdz 6 stundām, un vidējais pusperiods bija no 2 līdz 5 stundām visos devu līmeņos un vecuma grupās. Dasatiniba FK pierādīja devu proporcionalitāti ar devu saistītu iedarbības palielināšanos pediatriskiem pacientiem. Nebija nozīmīgas dasatiniba FK atšķirības starp bērniem un pusaudžiem. Devas normalizētā dasatiniba Cmax, AUC (0-T) un AUC (INF) ģeometriskie rādītāji izrādījās līdzīgi bērniem un pusaudžiem, lietojot dažādas devas. Pamatojoties uz PFK modelī balstītu simulāciju, paredzams, ka uz ķermeņa masas balstītas pakāpeniskas dozēšanas ieteikumi, kas attiecas uz tableti, kā aprakstīts 4.2. apakšpunktā, paredz sasniegt līdzīgu iedarbību kā 60 mg/m2 tabletes devai. Šie dati jāņem vērā, ja pacienti pāriet no tablešu lietošanas uz pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai vai otrādi.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dasatiniba drošuma profils novērtēts neklīniskajos standartpētījumos in vitro un in vivo ar pelēm, žurkām, pērtiķiem un trušiem.
Galvenā toksiskā iedarbība bija kuņģa un zarnu traktā, asinsrades un limfātiskā sistēmā. Kuņģa un zarnu trakta toksicitāte bija devu ierobežojoša žurkām un pērtiķiem, jo zarnas pastāvīgi bija mērķa orgāns. Žurkām minimāli vai mēreni samazinājās eritrocītu rādītāji, ko pavadīja izmaiņas kaulu smadzenēs; līdzīgas izmaiņas mazākā mērā novēroja pērtiķiem. Limfoīdā toksicitāte žurkām ietvēra limfmezglu, liesas un aizkrūts dziedzera limfoīdo mazspēju un limfoīdo orgānu svara samazināšanos. Pārmaiņas kuņģa un zarnu traktā, hematopoētiskā un limfātiskā sistēmā bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.
Izmaiņas nierēs pērtiķiem, kuri zāles saņēma 9 mēnešus, aprobežojās ar nieru pamatmineralizācijas pastiprināšanos. Ādas hemorāģijas novēroja akūtā, vienas iekšķīgi lietotas devas pētījumā ar
36

pērtiķiem, bet to nenovēroja atkārtotu devu pētījumos ar pērtiķiem un žurkām. Žurkām dasatinibs nomāca trombocītu agregāciju in vitro un pagarināja kutikulas asiņošanas laiku in vivo, bet neizraisīja spontānu asiņošanu.
Dasatiniba aktivitāte in vitro hERG un Purkinje šķiedrās norādīja, ka tam ir spēja pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu). Tomēr in vivo vienas devas pētījumā apzināti telemetrētiem pērtiķiem nenovēroja QT intervāla vai EKG līknes formas izrmaiņas.
Dasatinibs nebija mutagēns in vitro bakteriālo šūnu testos (Ames testā) un nebija genotoksisks in vivo žurkām mikrokodolu pētījumā. Dasatinibam bija klastogēna iedarbība in vitro uz Ķīnas kāmīšu olnīcu šūnu dalīšanos.
Dasatinibs neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti standarta fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā žurkām, bet inducēja embrioletalitāti gadījumos, kad devas bija līdzīgas cilvēkiem klīniski izmantojamām devām. Embriofetālās attīstības pētījumos dasatinibs tāpat inducēja embrioletalitāti un ar to saistītu metiena skaita samazināšanos žurkām, kā arī augļa skeleta izmaiņas žurkām un trušiem. Šāda ietekme bija devās, kas neizraisīja toksicitāti mātītei, tādējādi norādot, ka dasatinibs var iedarboties selektīvi toksiski uz reproduktīvo sistēmu, sākot no implantācijas līdz pat organoģenēzes beigām.
Pelēm dasatinibs ierosināja imūnsupresiju, kas bija devas atkarīga, un to efektīvi varēja kontrolēt ar devu samazināšanu un/vai dozēšanas shēmas izrmaiņām. Dasatinibam bija fototoksisks potenciāls in vitro neutral red uptake fototoksicitātes testā peļu fibroblastos. Dasatinibs netika uzskatīts par fototoksisku in vivo pēc vienreizējas perorālas devas ievadīšanas bezspalvu peļu mātītēm, ja deva 3 reizes pārsniedza cilvēkiem paredzēto un tika ievadīta pēc ieteicamās terapeitiskās devas (pamatojoties uz AUC).
Divus gadus ilgā kanceroģenēzes pētījumā žurkām lietoja perorālas dasatiniba devas 0,3, 1 un 3 mg/kg dienā. Lietojot lielāko devu, iedarbības līmenis plazmā (AUC) kopumā bija līdzvērtīgs iedarbībai, ko novēro cilvēkam, lietojot ieteicamās sākumdevas no 100 līdz 140 mg dienā. Konstatēja statistiski nozīmīgu dzemdes un dzemdes kakla plakanšūnu vēža un papilomu kombinētās sastopamības palielināšanos lielu devu saņēmušajām mātītēm un prostatas adenomas sastopamības palielināšanos mazu devu saņēmušajiem tēviņiem. Žurku kancerogenitātes pētījumā iegūto datu nozīme cilvēkam nav zināma.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Kroskarmelozes nātrija sāls Hidroksipropilceluloze Magnija stearāts
Apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Makrogols 400
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
37

6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg, SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes Al/Al folijas blisteri (kalendārie blisteri vai perforēti dozējamu vienību blisteri). ABPE pudele, kas noslēdzama ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu.
Kartona kastīte, kas satur 56 apvalkotās tabletes 4 kalendārajos blisteros ar 14 apvalkotām tabletēm katrā.
Kartona kastīte, kas satur 60 x 1 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.
Kartona kastīte, kas satur vienu pudeli ar 60 apvalkotajām tabletēm.
SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 100 mg, SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes Al/Al folijas blisteri (perforēti dozējamu vienību blisteri). ABPE pudele, kas noslēdzama ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu.
Kartona kastīte, kas satur 30 x 1 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.
Kartona kastīte, kas satur vienu pudeli ar 30 apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Apvalkotās tabletes sastāv no tabletes kodola, kam apkārt ir pārklājums, lai pasargātu veselības aprūpes speciālistus no aktīvās vielas ietekmes. Rīkojoties ar tabletēm, kuras netīšām ir sadrupušas vai salauztas, ieteicams izmantot lateksa vai nitrila cimdus, lai minimizētu risku iedarbībai uz ādu.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/363/004 EU/1/06/363/007 EU/1/06/363/001
38

SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/363/005 EU/1/06/363/008 EU/1/06/363/002 SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/363/006 EU/1/06/363/009 EU/1/06/363/003 SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/363/013 EU/1/06/363/012 SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/363/011 EU/1/06/363/010 SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes EU/1/06/363/015 EU/1/06/363/014
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016.gada 15. jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
39

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
SPRYCEL 10 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Viena iekšķīgi lietojamās suspensijas pudele satur 990 mg dasatiniba (dasatinib) (monohidrāta veidā). Pēc pagatavošanas katra pudele satur 99 ml iekšķīgi lietojamās suspensijas. Katrs iekšķīgi lietojamas suspensijas ml satur 10 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs ml iekšķīgi lietojamas suspensijas satur aptuveni 291 mg saharozes, 2,1 mg nātrija, 0,25 mg nātrija benzoāta, 0,25 mg benzoskābes, 0,017 mg benzilspirta un <10 ppm sēra dioksīda (E220).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Balts vai gandrīz balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
SPRYCEL lieto pediatriskiem pacientiem, lai ārstētu:  pirmreizēji diagnosticētu Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) hronisku mieloleikozi (HML)
hroniskā fāzē (Ph+ HML-HF) vai Ph + HML hroniskā fāzē ar iepriekšējas terapijas, tostarp imatiniba, rezistenci vai nepanesamību.  pirmreizēji diagnosticētu Ph + akūtu limfoblastisku leikozi (ALL) kombinācijā ar ķīmijterapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze leikozes diagnostikā un šo pacientu ārstēšanā.
Devas Deva tiek aprēķināta, pamatojoties uz ķermeņa masu (skatīt 1. tabulu). Dasatinibu lieto iekšķīgi vienu reizi dienā vai nu SPRYCEL apvalkoto tablešu veidā, vai SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijai pagatavošanai veidā (skatīt SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijai pagatavošanai zāļu aprakstu). Deva jāpārrēķina ik pēc 3 mēnešiem, pamatojoties uz ķermeņa masas izmaiņām, vai, ja nepieciešams, biežāk. Tablešu lietošana nav ieteicama pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg; šiem pacientiem jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uz pacienta atbildes reakciju un zāļu panesamību. Nav pieredzes par SPRYCEL lietošanu bērniem līdz 1 gada vecumam.
SPRYCEL apvalkotās tabletes un SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai nav bioekvivalenti. Pacienti, kuri var norīt tabletes un kuri vēlas pāriet no SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai uz SPRYCEL tabletēm, vai pacienti, kuri nevar norīt tabletes un kuri vēlas pāriet no tabletēm uz iekšķīgi lietojamu suspensiju, tā var rīkoties, ja tiek ievērotas pareizas devas rekomendācijas šai zāļu formai.
SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ieteicamā sākuma dienas deva pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML-HF vai Ph+ ALL un pieaugušiem pacientiem ar Ph+ HML-HF, kuri nevar norīt tabletes, ir norādīta 1. tabulā.
40

1. tabula. SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai dozēšana pacientiem ar Ph +

HML-HF un pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL (10 mg/ml suspensija pēc pagatavošanas)

Ķermeņa masa (kg)

Dienas deva, ml (mg)

no 5 līdz mazāk nekā 10 kg

4 ml (40 mg)

no 10 līdz mazāk nekā 20 kg

6 ml (60 mg)

20 līdz mazāk nekā 30 kg

9 ml (90 mg)

no 30 līdz mazāk nekā 45 kg

10,5 ml (105 mg)

vismaz 45 kg

12 ml (120 mg)

Iekšķīgi lietojamas suspensijas lietošanas deva pieaugušiem pacientiem ar HML vai PH+ ALL akcelerācijas fāzē, mieloīdo vai limfoīdo blastu fāzē (progresējušā fāzē), nav noteikta.

Terapijas ilgums Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem ar Ph + HML-HF, HML akcelerācijas, mieloīdā vai limfoīdā blastu fāzē (progresējošā fāze) vai Ph + ALL un pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML- HF terapija ar SPRYCEL tika turpināta līdz slimības progresēšanai vai līdz brīdim, kad pacients to vairs nepanes. Terapijas pārtraukšanas ietekme uz slimības ilgtermiņa iznākumu pēc tam, kad ir bijusi sasniegta citoģenētiska vai molekulāra atbildes reakcija [arī pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija (complete cytogenetic response, cCCyR), nozīmīga molekulāra atbildes reakcija (major molecular response, MMR) un MR4.5], nav pētīta.

Klīniskajos pētījumos terapiju ar SPRYCEL pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL lietoja nepārtraukti, pievienojot secīgiem fona ķīmijterapijas cikliem, maksimāli divus gadus. Pacientiem, kuri saņem sekojošu cilmes šūnu transplantāciju, SPRYCEL var lietot vēl vienu gadu pēc transplantācijas.

Ieteicamās devas iegūšanai, SPRYCEL pieejams kā 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg un 140 mg apvalkotās tabletes un pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai (10 mg/ml suspensija pēc pagatavošanas). Devu ieteicams palielināt vai samazināt, pamatojoties uz pacienta atbildes reakciju un zāļu panesamību.

Devas palielināšana Pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML-HF, kuri nesasniedz hematoloģisko, citoģenētisko un molekulāro atbildes reakciju ieteiktajos laika punktos un kuri panes terapiju, ieteicama 2. tabulā attēlotā devu palielināšana, pamatojoties uz pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām.

2. tabula: 2. tabula: Devas palielināšana pacientiem ar Ph+ HML-hroniskā fāzē

Deva (maksimālā deva dienā)

Sākuma deva

Devas palielināšana

Pulveris iekšķīgi lietojamas

4 ml (40 mg)

5 ml (50 mg)

suspensijas pagatavošanai

6 ml (60 mg)

8 ml (80 mg)

9 ml (90 mg)

12 ml (120 mg)

10,5 ml (105 mg)

14 ml (140 mg)

12 ml (120 mg)

16 ml (160 mg)

Devas palielināšana nav ieteicama pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, jo šiem pacientiem SPRYCEL tiek lietots kombinācijā ar ķīmijterapiju.

41

Devu pielāgošana nevēlamo blakusparādību gadījumā Mielosupresija Klīniskajos pētījumos mielosupresiju kontrolēja ar devu lietošanas pārtraukumiem, devu samazināšanu vai pētījuma terapijas pārtraukšanu. Atbilstoši tika lietotas trombocītu transfūzijas un eritrocītu transfūzijas. Hematopoētisko augšanas faktoru lietoja pacientiem ar rezistentu mielosupresiju. Vadlīnijas par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar HML-HF apkopotas 3. tabulā. Vadlīnijas pediatriskiem pacientiem ar PH+ ALL, kas ārstēti kombinācijā ar ķīmijterapiju, norādītas šīs tabulas atsevišķā sadaļā.

3. tabula. Devas pielāgošana neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumā pediatriskiem

pacientiem ar Ph+ HML- hroniskā fāzē

1. Ja citopēnija

Deva (maksimālā deva dienā)

turpinās ilgāk par

3 nedēļām,

Sākotnējā

Viena līmeņa

Divu līmeņu

pārbaudiet, vai

sākumdeva

devas

devas

citopēnija ir

samazināšana

samazināšana

saistīta ar leikozi Pulveris

4 ml (40 mg)

3 ml (30 mg)

2 ml (20 mg)

(kaulu smadzeņu iekšķīgi

6 ml (60 mg)

5 ml (50 mg)

4 ml (40 mg)

aspirāts vai

lietojamas

biopsija).

suspensijas

pagatavošanai

2. Ja citopēnija

9 ml (90 mg)

7 ml (70 mg)

6 ml (60 mg)

nav saistīta ar

10,5 ml (105 mg) 9 ml (90 mg)

7 ml (70 mg)

leikozi, pārtrauc

12 ml (120 mg) 10 ml (100 mg)

8 mL (80 mg)

terapiju līdz

ANS

≥ 1,0 x 109/l un

trombocīti

≥ 75 x 109/l, un

atsāk terapiju ar

sākotnējo

sākumdevu.

3. Ja citopēnija atkārtojas, atkārtojiet kaulu smadzeņu aspirāciju/biopsiju un turpiniet ārstēšanu ar samazinātu devu.
ANS: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

Pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML hroniskā fāzē, ja ≥ 3. pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija atkārtojas pilnīgas hematoloģiskās atbildes reakcijas laikā, SPRYCEL lietošana jāpārtrauc un pēc tam to var atsākt ar samazinātu devu. Vidējas pakāpes citopēnijas un slimības atbildes reakcijas gadījumā, ja nepieciešams, jāveic devas samazinājums uz laiku.

Pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL 1.- 4. pakāpes hematoloģiskās toksicitātes gadījumos devu pielāgošana nav ieteicama. Ja neitropēnija un/vai trombocitopēnija izraisa nākamā ārstēšanas cikla aizkavēšanos par vairāk nekā 14 dienām, SPRYCEL lietošana jāpārtrauc un jāatjauno tajā pašā devas līmenī, kad tiek uzsākts nākamais ārstēšanas cikls. Ja neitropēnija un/vai trombocitopēnija saglabājas un nākamais ārstēšanas cikls aizkavējās par nākamām 7 dienām, jāveic kaulu smadzeņu novērtējums, lai novērtētu celularitāti un blastu procentuālo daudzumu. Ja kaulu smadzeņu celularitāte ir <10%, ārstēšana ar SPRYCEL jāpārtrauc līdz ANS > 500/μL (0,5 x 109/L), un pēc tam terapiju var atsākt ar pilnu devu. Ja kaulu smadzeņu celularitāte ir >10%, var apsvērt iespēju atsākt ārstēšanu ar SPRYCEL.

42

Nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības Ja, lietojot dasatinibu, attīstās vidēji smaga 2. pakāpes nehematoloģiska nevēlama blakusparādība, ārstēšana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai normalizējas līdz sākumstāvokļa līmenim. Ja blakusparādība tiek novērota pirmo reizi, ārstēšanu jāatsāk ar to pašu devu, bet ja blakusparādība ir atkārtota – ar samazinātu devu. Ja sakarā ar dasatiniba lietošanu attīstās smagas 3. vai 4. pakāpes nehematoloģiskas nevēlamas blakusparādības, no terapijas jāatturas, līdz tās izzūd. Pēc tam terapiju var attiecīgi atsākt ar samazinātu devu, atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma. Pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar nehematoloģiskām nevēlamām blakusparādībām jāievēro iepriekš norādītās devu samazināšanas rekomendācijas, kas attiecinātas uz hematoloģiskām blakusparādībām. Pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL ar nehematoloģiskām nevēlamām blakusparādībām, ja nepieciešams, jāveic viena līmeņa devas samazināšana atbilstoši iepriekš aprakstītajām devu samazināšanas rekomendācijām attiecībā uz hematoloģiskām blakusparādībām.

Pleirāls izsvīdums Ja diagnosticēts pleirāls izsvīdums, dasatiniba terapija jāpārtrauc, līdz pacients tiek izmeklēts, izzūd simptomi vai stāvoklis normalizējas līdz sākumstāvokļa līmenim. Ja epizode neuzlabojas aptuveni vienas nedēļas laikā, jāapsver diurētisko līdzekļu vai kortikosteroīdu kursa lietošana, vai abu līdzekļu kombinācijas lietošana (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās epizodes izzušanas, jāapsver dasatiniba terapijas atsākšana, lietojot to pašu devu. Pēc nākamās epizodes izzušanas, dasatiniba terapija jāatsāk, samazinot devu par vienu pakāpi. Pēc smagas epizodes (3. vai 4. pakāpe) izzušanas ārstēšanu var atsākt, lietojot samazinātu devu, atkarībā no blakusparādības sākotnējā smaguma.

Devas samazināšana vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanu Jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru un greipfrūtu sulas vienlaicīgas lietošanas ar SPRYCEL (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja iespējams, jāizvēlas alternatīvas vienlaicīgi lietojamas zāles, kurām nav vai ir minimāls enzīmu indukcijas potenciāls. Ja SPRYCEL jālieto kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, jāapsver devas samazināšana līdz:
 40 mg dienā pacientiem, kas lieto SPRYCEL 140 mg tableti dienā.
 20 mg dienā pacientiem, kas lieto SPRYCEL 100 mg tableti dienā.
 20 mg dienā pacientiem, kas lieto SPRYCEL 70 mg tableti dienā.

Pacientiem, kas lieto SPRYCEL 60 mg vai 40 mg dienā, jāapsver SPRYCEL devas pārtraukšana līdz tiek pārtraukta CYP3A4 inhibitoru lietošana, vai jāpāriet uz mazāku devu, lietojot pulveri iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai. Pēc tam, kad pārtraukta inhibitoru lietošana, pirms SPRYCEL devas paaugstināšanas, jāparedz apmēram 1 nedēļu ilgs attīrīšanās periods.

Tiek prognozēts, ka šī samazinātā SPRYCEL deva pielāgos zemlīknes laukumu (AUC) līdz diapazonam, kas novērots bez CYP3A4 inhibitoriem; tomēr klīniskie dati par šādu devu pielāgošanu pacientiem, kas saņem spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, nav pieejami. Ja pēc devas samazināšanas SPRYCEL nepanes, jāpārtrauc vai nu spēcīgā CYP3A4 inhibitora lietošana vai SPRYCEL lietošana, kamēr tiek lietots inhibitors. Pēc tam, kad pārtraukta inhibitoru lietošana, pirms SPRYCEL devas paaugstināšanas, jāparedz apmēram 1 nedēļu ilgs attīrīšanās periods.

Vadlīnijas par devas samazināšanu pediatriskiem pacientiem, kuriem SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai jālieto kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, ir norādītas 4. tabulā.

4. tabula Devas samazināšana pediatriskiem pacientiem, vienlaicīgi ar spēcīgu CYP3A4

inhibitoru lietošanu

Deva

Ķermeņa masa (kg)

Sākotnējā deva

Devas samazināšana

Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

no 5 līdz mazāk nekā 10

4 ml (40 mg)

1 ml (10 mg)

no 10 līdz mazāk nekā 20

6 ml (60 mg)

1 ml (10 mg)

no 20 līdz mazāk nekā 30

9 ml (90 mg)

2 ml (20 mg)

no 30 līdz mazāk nekā 45

10,5 ml (105 mg)

2 ml (20 mg)

vismaz 45

12 ml (120 mg)

2,5 ml (25 mg)

43

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti Klīniski nozīmīgas ar vecumu saistītas farmakokinētikas atšķirības šiem pacientiem nav novērotas. Īpaši ieteikumi par devām gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami.
Aknu darbības traucējumi Pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu. Tomēr pacientiem ar aknu darbības traucējumiem SPRYCEL jālieto piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi SPRYCEL klīniskie pētījumi pacientiem ar pavājinātu nieru funkciju nav veikti (no pētījuma pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē izslēdza pacietus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, un no pētījumiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību izslēdza pacientus, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā > 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu). Tā kā dasatiniba un tā metabolītu renālais klīrenss ir < 4%, nav sagaidāms, ka pacientiem ar nieru mazspēju varētu samazināties kopējais klīrenss.
Lietošanas veids SPRYCEL jālieto iekšķīgi. To var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm, un to jālieto konsekventi vai nu no rīta, vai vakarā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Iekšķīgi lietojamo suspensiju nedrīkst lietot ar greipfrūtu vai greipfrūtu sulu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Sagatavoto iekšķīgi lietojamo suspensiju var tālāk jaukt ar pienu, jogurtu, ābolu sulu vai ābolu biezeni.
Sīkāku informāciju par šo zāļu sagatavošanu un norādījumus par lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Klīniski nozīmīga mijiedarbība Dasatinibs ir citohroma P450 (CYP) 3A4 substrāts un tā inhibitors. Tādēļ ir iespējama mijiedarbība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kas tiek metabolizētas galvenokārt ar CYP3A4 vai kuras modulē CYP3A4 aktivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles vai vielas, kas var inhibēt CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula), var palielināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi ordinēt spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un zāles, kas inducē CYP3A4 (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, rifampicīns, fenobarbitāls vai augu izcelsmes līdzekļi, kas satur Hypericum perforatum jeb asinszāli), var būtiski samazināties dasatiniba iedarbība, potenciāli paaugstinot terapeitiskas neveiksmes risku. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, vienlaicīgai lietošanai jāizvēlas alternatīvas zālesar mazāku CYP3A4 indukcijas potenciālu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Tādēļ nepieciešama piesardzība, ja dasatinibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls, piemēram, astemizolu, terfenadīnu, cisaprīdu, pimozīdu, hinidīnu, bepridilu vai melnā rudzugrauda alkaloīdiem (ergotamīnu, dihidroergotamīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
44

Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un histamīna-2 (H2) antagonistus (piemēram, famotidīnu), protonu sūkņa inhibitorus (piemēram, omeprazolu) vai alumīnija hidroksīdu /magnija hidroksīdu, var samazināties dasatiniba iedarbība. Tādējādi H2 antagonisti un protonu sūkņa inhibitori nav ieteicami, un alumīnija hidroksīdu/magnija hidroksīdu saturoši līdzekļi jālieto vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc dasatiniba (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Pamatojoties uz vienas devas farmakokinētikas rezultātiem, pacienti ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem var saņemt ieteicamo sākumdevu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šī klīniskā pētījuma ierobežojumu dēļ jāievēro piesardzība, ja lieto dasatinibu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.
Svarīgas nevēlamas blakusparādības Mielosupresija Ārstēšana ar dasatinibu ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrāk un biežāk rodas HML pacientiem progresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā HML pacientiem hroniskā fāzē. Pieaugušiem pacientiem ar HML progresējušā fāzē vai Ph+ ALL, kas tiek ārstēti ar dasatiniba monoterapiju, pilna asinsaina jānosaka katru nedēļu pirmajos divos mēnešos un pēc tam katru mēnesi vai atkarībā no klīniskā stāvokļa. Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē pilna asinsaina jānosaka vienu reizi 2 nedēļās 12 nedēļu garumā, vēlāk ik pēc 3 mēnešiem vai atkarībā no klīniskā stāvokļa. Pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, kas tiek ārstēti ar dasatinibu kombinācijā ar ķīmijterapiju, pilna asinsaina jāpārbauda pirms katra ķīmijterapijas kursa sākuma un atkarībā no klīniskā stāvokļa. Ķīmijterapijas konsolidācijas kursa laikā pilna asins analīze jāveic ik pēc 2 dienām līdz atveseļošanās (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Mielosupresija parasti ir atgriezeniska un kontrolējama, dasatinibu uz laiku atceļot vai samazinot devu.
Asiņošana No pacientiem ar HML hroniskā fāzē (n=548) 5 dasatinibu lietojošiem pacientiem (1%) novēroja 3. vai 4. pakāpes asiņošanu. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē, kuri saņēma ieteicamo SPRYCEL devu (n=304), 1% radās stipra asiņošana centrālajā nervu sistēmā (CNS). Vienā gadījumā iznākums bija letāls, un tas bija saistīts ar 4. pakāpes trombocitopēniju atbilstoši Vispārējiem toksicitātes kritērijiem (CTC - Common Toxicity Criteria). 3. vai 4. pakāpes asiņošana kuņģa-zarnu traktā radās 6% pacientu ar HML progresējošā fāzē, un parasti tās dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana un jāpārlej asinis. Citas 3. vai 4. pakāpes asiņošanas bija 2% pacientu ar HML progresējošā fāzē. Lielākā daļa ar asiņošanu saistīto blakusparādību šiem pacientiem parasti bija saistīti ar 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt in vitro un in vivo trombocītu testi liecina, ka ārstēšana ar SPRYCEL atgriezeniski ietekmē trombocītu aktivāciju.
Ja pacientiem ir jālieto antikoagulanti vai trombocītu funkciju kavējošas zāles, ir jāievēro piesardzība.
Šķidruma aizture Dasatiniba lietošana ir saistīta ar šķidruma aizturi. III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots 13 pacientiem (5%) dasatiniba grupā un diviem pacientiem (1%) imatiniba grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu). No visiem 548 ar SPRYCEL ārstētajiem pacientiem, kuriem bija HML hroniskā fāzē, 32 pacientiem (6%) pēc ieteicamo SPRYCEL devu lietošanas radās izteikta šķidruma aizture. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL (n = 304), kuri saņēma ieteicamās SPRYCEL devas, par 3. vai 4. pakāpes šķidruma aizturi tika ziņots 8% pacientu, tai skaitā 3. vai 4. pakāpes pleirāls un perikardiāls izsvīdums bija attiecīgi 7% un 1% pacientu. No šiem pacientiem 3. vai 4. pakāpes plaušu tūska un plaušu hipertensija bija 1% pacientu.
Pacientiem, kuriem attīstās simptomi, kas liecina par pleirālu izsvīdumu, piemēram, aizdusa vai sauss klepus, jāveic krūšu kurvja rentgenizmeklēšana. 3. vai 4. pakāpes pleirāla izsvīduma gadījumā var būt nepieciešama torakocentēze un oksigenoterapija. Šķidruma aiztures blakusparādības parasti varēja kontrolēt ar balstterapiju, kas ietvēra diurētiskos līdzekļus un steroīdo līdzekļu īsu kursu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Vismaz 65 gadus veciem pacientiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem
45

ir augstāks pleirālas izsvīduma, elpas trūkuma, klepus, perikardiāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas risks, tādēļ šādi pacienti rūpīgi jānovēro.
Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH) Ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses katetrizācijā), kas saistīta ar dasatiniba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas.
Pirms dasatiniba terapijas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nepastāv kardiopulmonālas slimības pazīmes vai simptomi. Katram pacientam ar sirds slimības simptomiem vai pacientiem ar sirds vai plaušu slimības riska faktoriem ārstēšanas sākumā jāveic ehokardiogrāfija. Pacienti, kuriem pēc terapijas uzsākšanas parādās aizdusa un nogurums, jāizmeklē attiecībā uz biežāk sastopamiem iemesliem, tai skaitā izsvīdumu pleirā, plaušu tūsku, anēmiju vai plaušu infiltrāciju. Atbilstoši ieteikumiem par nehematoloģisku nevēlamu blakusparādību ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu) šīs izmeklēšanas laikā dasatiniba deva jāsamazina vai terapija jāpārtrauc. Ja netiek atklāts iemesls vai samazinot devu vai pārtraucot terapiju, stāvoklis neuzlabojas,- jāapsver PAH diagnoze. Diagnostikā jāievēro standarta prakses vadlīnijas. Ja PAH diagnoze tiek apstiprināta, dasatiniba lietošana pilnībā jāpārtrauc. Novērošanai jābūt atbilstoši standarta prakses vadlīnijām. Pacientiem ar PAH, kuri lietojuši dasatinibu, pēc dasatiniba terapijas atcelšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.
QT intervāla pagarināšanās In vitro dati liecina, ka dasatinibam piemīt sirds kambaru repolarizācijas (QT intervāla pagarināšanās) potenciāls (skatīt 5.3. apakšpunktu). III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā piedalījās 258 pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu, un 258 pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu, pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 1 pacientam katrā grupā (< 1%) novēroja QTc intervāla pagarināšanos, par ko ziņoja kā par nevēlamu blakusparādību. QTcF izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli mediāna bija 3,0 msek. dasatiniba terapijas grupā salīdzinājumā ar 8,2 msek. imatiniba grupā. Vienam pacientam (< 1%) katrā grupā novēroja QTcF > 500 msek. 865 leikozes pacientiem, kurus ārstēja ar dasatinibu II fāzes klīniskajos pētījumos, QTc intervāla vidējās izrmaiņas no sākumstāvokļa, lietojot Federika metodi (QTcF), bija 4 - 6 msek.; 95% ticamības intervāla augšējā robeža visām vidējām izmaiņām no sākumstāvokļa bija < 7 msek. (skatīt 4.8. apakšpunktu). No 2182 pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību, kuri saņēma dasatinibu klīniskajos pētījumos, 15 (1%) pacientiem QTc intervāla pagarināšanās tika novērota kā nevēlama blakusparādība. Divdesmit vienam no šiem pacientiem (1%) QTcF bija > 500 msek.
Dasatinibs jālieto piesardzīgi pacientiem, kuriem ir vai var attīstīties QTc intervāla pagarināšanās. Tie ir pacienti ar hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju, iedzimtu pagarināta QT intervāla sindromu, pacienti, kuri saņem antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, un kumulatīvu lielu devu antraciklīnu terapiju. Hipokaliēmija vai hipomagniēmija jākoriģē pirms dasatiniba lietošanas.
Kardiālas nevēlamas blakusparādības Dasatinibs tika pētīts randomizētā klīniskajā pētījumā 519 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kurā tika iekļauti pacienti ar sirds slimību anamnēzē. Pacientiem, kuri lietoja dasatinibu, tika ziņots par šādām nevēlamām kardiālām blakusparādībām: sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija, perikardiāls izsvīdums, aritmija, sirdsklauves, QT intervāla pagarināšanās un miokarda infarkts (tai skaitā letāls). Kardiālās nevēlamās blakusparādības biežāk novēroja pacientiem ar sirds slimību riska faktoriem vai sirds slimību anamnēzē. Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori (piem., hipertensija, hiperlipidēmija, diabēts) vai kuriem anamnēzē ir sirds slimība (piem., iepriekšēja perkutāna koronārā intervence, dokumentēta koronāro artēriju slimība), rūpīgi jākontrolē, vai neattīstās kardiālai disfunkcijai raksturīgas klīniskās pazīmes vai simptomi, piemēram, sāpes krūtīs, elpas trūkums un diaforēze.
Ja rodas šīs klīniskās pazīmes vai simptomi, ārstiem ieteicams pārtraukt dasatiniba lietošanu un apsvērt nepieciešamību pēc alternatīvas HML specifiskas ārstēšanas. Pēc simptomu izzušanas un pirms dasatiniba terapijas atsākšanas jāveic funkcionāla izmeklēšana. Terapiju var atsākt, lietojot
46

sākotnējo dasatiniba devu, ja novērotas vieglas/vidēji smagas blakusparādības (≤ 2. pakāpe), vai deva jāsamazina par vienu devas pakāpi, ja novērotas smagas (≥ 3. pakāpe) blakusparādības (skatīt 4.2. apakšpunktu). Turpinot ārstēšanu, pacienti periodiski jākontrolē.
Pacienti ar nekontrolētu vai nopietnu kardiovaskulāru slimību netika iekļauti klīniskajos pētījumos.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA) Bcr-Abl tirozīnkināzes inhibitori saistīti ar trombotisko mikroangiopātiju (TMA), ieskaitot individuāla gadījuma drošuma ziņojumus par SPRYCEL(skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem, kas saņem SPRYCEL, rodas ar TMA saistītas laboratoriskas vai klīniskas atrades, ārstēšana ar SPRYCEL jāpārtrauc un jāveic rūpīga TMA novērtēšana, tai skaitā ADAMTS13 aktivitātes un anti-ADAMTS13 antivielu noteikšana. Ja anti-ADAMTS13 antiviela ir paaugstināta saistībā ar zemu ADAMTS13 aktivitāti, ārstēšanu ar SPRYCEL nedrīkst atsākt.
B hepatīta reaktivizācija Pēc tam, kad pacienti, kuri ir hroniski B hepatīta vīrusa nēsātāji, bija lietojuši Brc-Abl tirozīnkināzes inhibitorus, novēroja šā vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls. Pirms uzsākt ārstēšanu ar SPRYCEL, pacienti jātestē uz BHV infekciju. Pacientiem ar pozitīvu B hepatīta vīrusa seroloģiju (tajā skaitā pacientiem ar aktīvu slimību) pirms ārstēšanas uzsākšanas un pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā BHV infekcijas tests ir pozitīvs, jākonsultējas ar aknu slimību un B hepatīta vīrusa ārstēšanas speciālistiem. Terapijas laikā un vairākus mēnešus pēc terapijas beigšanas BHV nēsātāji, kuriem nepieciešama ārstēšana ar SPRYCEL, rūpīgi jānovēro, vai nerodas aktīvas BHV infekcijas pazīmes un simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ietekme uz augšanu un attīstību pediatriskiem pacientiem SPRYCEL pediatriskos pētījumos pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML-HF un imatiniba rezistenci/nepanesību un terapiju nesaņēmušiem pediatriskiem pacientiem ar Ph+ HML-HF pēc vismaz divu gadu ilgas ārstēšanas, par blakusparādībām, kas saistītas ar kaulu augšanu un attīstību, ziņots 6 (4,6%) pacientiem, no kuriem vienam bija smagas intensitātes (augšanas palēnināšanās 3. pakāpe). Šie 6 gadījumi ietvēra arī epifīzes aizkavētu slēgšanos, osteopēniju, augšanas aizturi un ginekomastiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šos rezultātus grūti interpretēt hronisku slimību, tādu kā HML, un ir nepieciešama ilgtermiņa novērošana.
SPRYCEL pediatriskos pētījumos kombinācijā ar ķīmijterapiju pediatriskiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu Ph + ALL pēc maksimālās 2 gadu ilgas ārstēšanas, par blakusparādībām, kas saistītas ar ārstēšanu, un attiecas uz kaulu augšanu un attīstību ziņots 1 (0,6%) pacientam. Šajā gadījumā bija 1. pakāpes osteopēnija.
Palīgvielas Nātrijs Šīs zāles satur 2,1 mg nātrija vienā ml SPRYCEL iekšķīgi lietojamas suspensijas. Pie maksimālās dienas devas 16 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai ir līdzvērtīgi 1,7% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija dienas devas pieaugušajiem.
Saharoze SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai pēc sajaukšanas ar ūdeni satur apmēram 0,29 g/ml saharozes. Ieteicamā pediatriskā deva SPRYCEL iekšķīgi lietojamajas suspensijas pediatriskā deva satur 1,17 gramus saharozes 40 mg dasatiniba devā un 4,37 gramus saharozes 150 mg dasatiniba devā. Tas jāievēro pacientiem ar cukura diabētu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību. Var kaitēt zobiem.
Benzoskābe un benzoāti SPRYCEL satur 0,25 mg benzoskābes katrā ml iekšķīgi lietojamas suspensijas ml un 0,25 mg nātrija benzoāta katrā ml iekšķīgi lietojamas suspensijas ml.
47

Benzoskābes/benzoāta sāls var pastiprināt dzelti (dzeltena āda un acis) jaundzimušajiem (līdz 4 nedēļu vecumam).
Benzilspirts SPRYCEL satur 0,017 mg benzilspirta katrā ml iekšķīgi lietojamas suspensijas ml. Benzilspirts var izraisīt alerģiskas reakcijas.
Pacienti, kas jaunāki par 3 gadiem, jāuzrauga, vai nerodas elpošanas traucējumu simptomi.
SPRYCEL grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu (skatīt 4.6. apakšpunktu). Informējiet pacientes, kurām ir vai kurām var iestāties grūtniecība, par potenciālo risku auglim, ko rada dasatinibs, un palīgviela benzilspirts, kas laika gaitā var uzkrāties un radīt metabolisko acidozi.
Pacientiem ar aknu vai nieru darbības traucējumiem lietojiet piesardzīgi, jo benzilspirts laika gaitā var uzkrāties un radīt metabolisko acidozi.
Sēra dioksīds (E220) Reti var izraisīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas un bronhospazmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Aktīvās vielas, kas var paaugstināt dasatiniba koncentrāciju plazmā In vitro pētījumi liecina, ka dasatinibs ir CYP3A4 substrāts. Dasatinibu lietojot vienlaicīgi ar zālēm vai vielām, kas var inhibēt CYP3A4 (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, eritromicīns, klaritromicīns, ritonavīrs, telitromicīns vai greipfrūtu sula) var pastiprināties dasatiniba iedarbība. Tādēļ pacientiem, kuri saņem dasatinibu, nav ieteicams vienlaicīgi ordinēt spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem ir aptuveni 96%. Pētījumi, lai izvērtētu dasatiniba mijiedarbību ar citām ar proteīniem saistītām zālēm, nav veikti. Aizstāšanas potenciāls un tā klīniskā nozīme nav zināma.
Aktīvās vielas, kas var pazemināt dasatiniba koncentrāciju plazmā Lietojot dasatinibu 8 dienas vakaros vienlaicīgi ar 600 mg rifampicīna, kas ir spēcīgs CYP3A4 induktors, dasatiniba zemlīknes laukums (AUC) samazinājās par 82%. Citas zāles, kas inducē CYP3A4 aktivitāti (piemēram, deksametazons, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls vai augu izcelsmes līdzeklļi, kas satur Hypericum perforatum jeb asinszāli), var pastiprināt metabolismu un samazināt dasatiniba koncentrāciju plazmā. Tāpēc nav ieteicams vienlaicīgi ar dasatinibu lietot spēcīgus CYP3A4 induktorus. Pacientiem, kuriem rifampicīns vai citi CYP3A4 induktori ir indicēti, jālieto alternatīvas zāles ar mazāku enzīmu indukcijas potenciālu. Ir atļauta deksametazona, vāju CYP3A4 inducētāju vienlaicīga lietošana ar dasatinibu; sagaidāms, ka dasatiniba AUC samazināsies aptuveni par 25%, vienlaicīgi lietojot deksametazonu, kas, visticamāk, nebūs klīniski nozīmīgi.
Histamīna-2 antagonisti un protonu sūkņa inhibitori Ilgstoša kuņģa skābes sekrēcijas nomākšana ar H2 antagonistiem vai protonu sūkņa inhibitoriem (piemēram, famotidīnu un omeprazolu), iespējams, samazina dasatiniba iedarbību. Vienas devas pētījumā veseliem indivīdiem famotidīna lietošana 10 stundas pirms SPRYCEL vienas devas samazināja dasatiniba iedarbību par 61%. Pētījumā 14 veseliem indivīdiem vienas 100 mg SPRYCEL devas lietošana 22 stundas pēc 40 mg omeprazola devas lietošanas 4 dienas samazināja dasatiniba AUC līdzsvara stāvoklī par 43% un Cmax par 42%. Pacientiem, kuri saņem terapiju ar SPRYCEL, H2 antagonistu vai protonu sūkņa inhibitoru vietā vēlams lietot antacīdos līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Antacīdi Neklīniskie dati parādīja, ka dasatiniba šķīdība ir atkarīga no pH. Veseliem indivīdiem alumīnija hidroksīda/magnija hidroksīda antacīdu vienlaicīga lietošana ar SPRYCEL samazināja SPRYCEL
48

vienas devas AUC par 55% un Cmax par 58%. Tomēr, ja antacīdus lietoja 2 stundas pirms SPRYCEL vienas devas, būtiskas dasatiniba koncentrācijas vai iedarbības izmaiņas nenovēroja. Tādējādi antacīdus var lietot vismaz 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc SPRYCEL (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aktīvās vielas, kuru koncentrāciju plazmā var izmainīt dasatinibs Lietojot vienlaicīgi dasatinibu un CYP3A4 substrātu, var palielināties CYP3A4 substrāta iedarbība. Pētījumā veseliem indivīdiem, viena 100 mg dasatiniba deva paaugstināja simvastatīna (kas ir zināms CYP3A4 substrāts) AUC un Cmax atbilstoši par 20% un 37%. Nevar izslēgt, ka pēc dasatiniba atkārtotām devām iedarbība ir izteiktāka. Tādēļ nepieciešama piesardzība, ja dasatinibu lieto vienlaicīgi ar CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības intervāls (piemēram, astemizols, terfenadīns, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, bepridils vai melnā rudzugrauda alkaloīdi [ergotamīns, dihidroergotamīns]) (skatīt 4.4. apakšpunktu). In vitro dati norāda uz iespējamu mijiedarbību ar CYP2C8 substrātiem, tādiem kā glitazoni.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās laikā jāiesaka izmantot efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība Pamatojoties uz pieredzi cilvēkiem, dasatinibs, ja to lieto grūtniecības laikā, iespējams izraisa iedzimtus defektus, tai skaitā nervu caurulītes defektus, un kaitīgu farmakoloģisku ietekmi uz augli. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). SPRYCEL grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar dasatinibu. Ja SPRYCEL lieto grūtniecības laikā, pacienti jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti Nav pietiekamu datu par dasatiniba ekskrēciju pienā cilvēkiem vai dzīvniekiem. Fizikāli ķīmiskie un pieejamie farmakodinamiski toksikoloģiskie dati par dasatinibu norāda uz to, ka tas nonāk mātes pienā, un tāpēc nevar izslēgt risku zīdainim. Ārstēšanas ar SPRYCEL laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Grūtniecēm vai sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, jāizvairās no SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai lietošanas.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem, dasatiniba lietošana žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti neietekmēja (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ārstiem un citiem veselības aprūpes sniedzējiem būtu jākonsultē attiecīgā vecuma pacienti vīrieši par iespējamo SPRYCEL ietekmi uz fertilitāti, un šajā konsultācijā var apsvērt spermas uzglabāšanas iespējas.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
SPRYCEL nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina, ka ārstēšanas ar dasatinibu laikā iespējamas nevēlamas blakusparādības, piemēram, reibonis vai neskaidra redze. Tāpēc jāievēro piesardzība, ja vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Tālāk aprakstītie dati atspoguļo SPRYCEL monoterapijas iedarbību ar visām devām klīniskajos pētījumos (N = 2 900), ietverot 324 pieaugušus pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā
49

fāzē, 2 388 pieaugušus pacientus ar HML progresējošā vai hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību vai Ph + ALL un 188 pediatriskos pacientus.
2 712 pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē vai Ph+ ALL ārstēšanas ilguma meridiāna bija 19,2 mēneši (intervāls 0-93,2 mēneši). Randomizētā pētījumā pacientiem ar nesen diagnosticētu HML hronisko fāzi vidējais terapijas ilgums bija aptuveni 60 mēneši. 1 618 pacientiem ar HML hroniskā fāzē terapijas ilguma mediāna bija 29 mēneši (intervāls 0-92,9 mēneši). 1 094 pieaugušiem pacientiem ar HML progresējošā fāzē vai Ph+ ALL terapijas ilguma mediāna bija 6,2 mēneši (intervāls 0-93,2 mēneši). Starp 188 pediatrijas pētījumu pacientiem vidējais terapijas ilgums bija 26,3 mēneši (robežās no 0 līdz 99,6 mēnešiem). 130 hroniskās fāzes HML ar SPRYCEL ārstēto pediatrisko pacientu apakškopā vidējais terapijas ilgums bija 42,3 mēneši (robežās no 0,1 līdz 99,6 mēnešiem).
Lielākai daļai ar SPRYCEL ārstēto pacientu kādu laiku bija nevēlamas blakusparādības. Kopējā ar SPRYCEL ārstēto 2 712 pacientu populācijā 520 pacientiem (19%) bija blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc zāļu lietošana.
SPRYCEL kopējais drošuma profils pediatriskiem pacientiem ar Ph + HML-HF bija līdzīgs kā pieaugušo populācijā, neatkarīgi no zāļu formas, izņemot to, ka pediatriskā populācijā netika ziņots par perikardiālu izsvīdumu, pleirālu izsvīdumu, plaušu tūsku vai pulmonālu hipertensiju. No 130 SPRYCEL ārstētiem pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē 2 (1,5%) novēroja blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā SPRYCEL klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kas tika ārstēti ar SPRYCEL monoterapijas veidā, tika saņemti ziņojumi par šādām nevēlamām blakusparādībām, izņemot laboratorisko testu novirzes (5. tabula). Šīs blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši orgānu sistēmu klasei un biežumam. Biežums tiek apzīmēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem pēcreģistrācijas perioda datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. Blakusparādību kopsavilkums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

infekcija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu, sēnīšu, nespecifiska)

Bieži

pneimonija (tai skaitā bakteriāla, vīrusu un sēnīšu), augšējo elpceļu

infekcija/iekaisums, herpes vīrusu infekcija (tai skaitā citomegalovīrusa — CMV),

enterokolīts, sepse (tai skaitā retāk novēroti gadījumi ar letālu iznākumu)

Nav zināmi

B hepatīta reaktivizācija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

mielosupresija (tai skaitā anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija)

Bieži

febrila neitropēnija

Retāk

limfadenopātija, limfopēnija

Reti

izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība (tai skaitā erythema nodosum)

Reti

anafilaktiskais šoks

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

hipotireoze

Reti

hipertireoze, tireoidīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

ēstgribas traucējumia, hiperurikēmija

Retāk

audzēja sabrukšanas sindroms, dehidratācija, hipoalbuminēmija, hiperholesterinēmija

Reti

cukura diabēts

50

Psihiskie traucējumi

Bieži

depresija, bezmiegs

Retāk

trauksme, apjukuma stāvoklis, garastāvokļa svārstības, pavājināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, disgeizija, miegainība

Retāk

CNS asiņošana*b, sinkope, trīce, amnēzija, līdzsvara traucējumi

Reti

cerebrovaskulāri traucējumi, pārejoša išēmijas lēkme, krampji, redzes nerva neirīts,

VII nerva paralīze, demence, ataksija

Acu bojājumi

Bieži

redzes traucējumi (tai skaitā vizuālie traucējumi, neskaidra redze, samazināts redzes

asums), sausums acīs

Retāk

redzes traucējumi, konjunktivīts, fotofobija, pastiprināta acu asarošana

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

troksnis ausīs

Retāk

dzirdes zudums, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

sastrēguma sirds mazspēja/kardiāla disfunkcija*c, perikardiāls izsvīdums*, aritmija

(tai skaitā tahikardija), sirdsklauves

Retāk

miokarda infarkts (tai skaitā ar letālu iznākumu)*, QT intervāla pagarināšanās

elektrokardiogrammā*, perikardīts, ventrikulāra aritmija (tai skaitā ventrikulāra

tahikardija), stenokardija, kardiomegālija, EKG T zoba patoloģiskas izmaiņas,

paaugstināts troponīna līmenis

Reti

cor pulmonale (sirds labā kambara mazspēja), miokardīts, akūts koronārs sindroms,

sirds apstāšanās, elektrokardiogrammas PR intervāla pagarināšanās, koronāro artēriju

slimība, pleiroperikardīts

Nav zināmi

priekškambaru fibrilācija/priekškambaru plandīšanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

asiņošana*d

Bieži

hipertensija, piesarkums

Retāk

hipotensija, tromboflebīts, tromboze

Reti

dziļo vēnu tromboze, embolija, livedo reticularis

Nav zināmi

trombotiskā mikroangiopātija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

pleirāls izsvīdums*, elpas trūkums

Bieži

plaušu tūska*, pulmonāla hipertensija*, plaušu infiltrācija, pneimonīts, klepus

Retāk

pulmonāla arteriāla hipertensija, bronhospazma, astma

Reti

plaušu embolija, akūts respiratorā distresa sindroms

Nav zināmi

intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā

Bieži

kuņģa-zarnu trakta asiņošana*, kolīts (tai skaitā neitropēnisks kolīts), gastrīts,

gļotādas iekaisums (tai skaitā mukozīts/stomatīts), dispepsija, vēdera apjoma

palielināšanās, aizcietējums, mutes mīksto audu slimības

Retāk

pankreatīts (tai skaitā akūts pankreatīts), čūla kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā,

ezofagīts, ascīts*, anāla fisūra, disfāgija, gastroezofageālā atviļņa slimība

Reti

gastroenteropātija ar proteīnu zudumu, ileuss, anālās atveres fistula

Nav zināmi

letāla asiņošana no kuņģa-zarnu trakta*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

hepatīts, holecistīts, holestāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

izsitumi uz ādase

Bieži

alopēcija, dermatīts (tai skaitā ekzēma), nieze, akne, sausa āda, nātrene, hiperhidroze

Retāk

neitrofila dermatoze, fotosensitivitāte, pigmentācijas traucējumi, panikulīts, ādas čūla,

bullozi stāvokļi, nagu bojājumi, palmāri-plantārs eritrodisestēzijas sindroms, matu

51

bojājumi

Reti Nav zināmi

leikocitoklastisks vaskulīts, ādas fibroze Stīvensa-Džonsona sindromsf

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

skeleta-muskuļu sāpesg

Bieži

artralģija, mialģija, muskuļu vājums, kaulu un muskuļu stīvums, muskuļu spazmas

Retāk Reti

rabdomiolīze, osteonekroze, muskuļu iekaisums, tendinīts, artrīts epifīzes aizkavēta saplūšana,h augšanas aiztureh

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

nieru darbības traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja), bieža urinācija, proteīnūrija

Nav zināmi

nefrotisks sindroms

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Reti

spontāns aborts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

ginekomastija, menstruālā cikla traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

perifēra tūskai, nogurums, paaugstināta temperatūra, sejas tūskaj

Bieži

astēnija, sāpes, sāpes krūtīs, ģeneralizēta tūska*k, drebuļi

Retāk

savārgums, cita virspusēja tūskal

Reti

gaitas traucējumi

Izmeklējumi

Bieži

ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās

Retāk

paaugstināta kreatinīna fosfokināzes koncentrācija asinīs, paaugstināts

gamma-glutamiltransferāzes līmenis

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži

sasitums

a Ietver samazinātu ēstgribu, pāragru sāta sajūtas rašanos un pastiprinātu ēstgribu.

b Ietver asiņošanu centrālajā nervu sistēmā, hematomu smadzenēs, asinsizplūdumu smadzenēs, ekstradurālu hematomu,

asinsizplūdumu galvaskausā, hemorāģisku insultu, subarahnoidālu asinsizplūdumu, subdurālu hematomu un subdurālu

asinsizplūdumu.

c Ietver nātrijurētiskā peptīda līmeņa paaugstināšanos smadzenēs, kambaru disfunkciju, kreisā kambara disfunkciju, labā

kambara disfunkciju, sirds mazspēju, akūtu sirds mazspēju, hronisku sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju,

kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju, diastolisko disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un kambaru mazspēju,

kreisā kambara mazspēju, labā kambara mazspēju un kambaru hipokinēziju.

d Neietver kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un CNS asiņošanu; par šīm nevēlamām blakusparādībām tiek ziņots attiecīgi

kuņģa-zarnu trakta traucējumu grupā un nervu sistēmas traucējumu grupā.

e Ietver zāļu izraisītus izsitumus, eritēmu, erythema multiforme, eritrozi, eksfoliatīvus izsitumus, ģeneralizētu eritēmu,

ģenitāliju izsitumus, karstuma izraisītus izsitumus, milia, miliāriju, pustulozu psoriāzi, izsitumus, eritematozus izsitumus,

folikulārus izsitumus, ģeneralizētus izsitumus, makulozus izsitumus, makulo-papulozus izsitumus, papulozus izsitumus,

niezošus izsitumus, pustulārus izsitumus, vezikulārus izsitumus, ādas eksfoliāciju, ādas kairinājumu, toksiskus ādas

izsitumus, vezikulozu nātreni un vaskulītiskus izsitumus.

f Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par atsevišķiem Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem. Nav noteikts, vai šīs ar ādu un

gļotādu saistītās blakusparādības ir tieši saistītas ar SPRYCEL lietošanu vai ar vienlaicīgi lietotām zālēm.

g Terapijas pārtraukšanas periodā vai pēc tam ziņots par skeleta muskuļu sāpēm.

h Pediatriskajos pētījumos biežums ziņots kā “bieži”.

i Kāju tūska, lokāla tūska un perifēra tūska.

jKonjunktīvas tūska, acu tūska, acu uztūkums, plakstiņu tūska, sejas tūska, lūpu tūska, makulas tūska, mutes tūska, orbitāla

tūska, periorbitāla tūska un sejas uztūkums.

k Šķidruma pārslodze, šķidruma aizture, kuņģa-zarnu trakta tūska, ģeneralizēta tūska, perifērā tūska, tūska, sirds slimības

izraisīta tūska, perinefroza infiltrācija, tūska pēc procedūrām un iekšējo orgānu tūska.

l Dzimumorgānu uztūkums, tūska incīzijas vietā, dzimumorgānu tūska, dzimumlocekļa tūska, dzimumlocekļa uztūkums,

sēklinieku maisiņa tūska, ādas uztūkums, sēklinieku maisiņa uztūkums un vulvas un maksts uztūkums.

*

Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Mielosupresija Ārstēšana ar SPRYCEL ir saistīta ar anēmiju, neitropēniju un trombocitopēniju. Tās agrīnāk un biežāk radās pacientiem ar HMLprogresējošā fāzē vai Ph+ ALL nekā pacientiem ar HML hroniskā fāzē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

52

Asiņošana Pacientiem SPRYCEL grupā tika ziņots par asiņošanas blakusparādībām, kas saistītas ar zāļu lietošanu; sākot no petehijām un deguna asiņošanas līdz 3. vai 4. pakāpes kuņģa-zarnu trakta un CNS asiņošanām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Dažādas nevēlamas blakusparādības, piemēram, pleirāls izsvīdums, ascīts, plaušu tūska un perikardiāls izsvīdums kopā ar virspusēju tūsku vai bez tās var kopīgi raksturot ar vienu terminu – “šķidruma aizture”. Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri tika novēroti vismaz 60 mēnešus, ar dasatiniba lietošanu saistītas šķidruma aiztures blakusparādības izpaudās kā pleirāls izsvīdums (28%), virspusēja tūska (14%), plaušu hipertensija (5%), ģeneralizēta tūska (4%) un perikardiāls izsvīdums (4%). Mazāk kā 2% pacientu ziņots par sastrēguma sirds mazspēju, sirdsdarbības traucējumiem un plaušu tūsku. Ar dasatiniba lietošanu saistītā pleirālā izsvīduma (visas smaguma pakāpes) kumulatīvais rādītājs laika gaitā bija 10% pēc 12 mēnešiem, 14% pēc 24 mēnešiem, 19% pēc 36 mēnešiem, 24% pēc 48 mēnešiem un 28% pēc 60 mēnešiem. Kopumā 46 ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem bija pleirālu izsvīdumu recidīvi. Septiņpadsmit pacientiem bija 2 atsevišķas blakusparādības, 6 pacientiem bija 3 atsevišķas blakusparādības, 18 pacientiem bija 4–8 atsevišķas blakusparādības, un 5 pacientiem bija vairāk nekā 8 atsevišķas pleirāla izsvīduma epizodes.
Laika mediāna, līdz pirmo reizi attīstījās ar dasatiniba lietošanu saistīts 1. vai 2. pakāpes pleirāls izsvīdums, bija 114 nedēļas (intervāls 4 līdz 299 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistīts smags (3. vai 4. pakāpes) pleirāls izsvīdums bija mazāk nekā 10% pacientu. Laika mediāna, līdz pirmo reizi attīstījās ar dasatiniba lietošanu saistīts ≥ 3. pakāpes pleirāls izsvīdums, bija 175 nedēļas (intervāls 114 līdz 274 nedēļas). Ar dasatiniba lietošanu saistītu visu smaguma pakāpju pleirālu izsvīdumu ilguma mediāna bija 283 dienas (~ 40 nedēļas). Pleirāls izsvīdums parasti bija pārejošs, un to bija iespējams novērst, pārtraucot ārstēšanu ar SPRYCEL un lietojot diurētiskos līdzekļus vai izmantojot citus piemērotus uzturošas aprūpes pasākumus (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). No 73 pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas ar dasatinibu radās pleirāls izsvīdums, 45 pacientiem (62%) tika pārtraukta zāļu lietošana, un 30 pacientiem (41%) tika samazināta tā deva. Turklāt 34 pacienti (47%) saņēma diurētiskos līdzekļus, 23 pacienti (32%) saņēma kortikosteroīdus, un 20 pacienti (27%) saņēma gan kortikosteroīdus, gan diurētiskos līdzekļus. Deviņiem pacientiem (12%) tika izdarīta terapeitiska torakocentēze. Sešiem procentiem ar dasatinibu ārstēto pacientu zāļu lietošanas izraisīta pleirāla izsvīduma dēļ tā lietošana tika pārtraukta. Pleirāls izsvīdums netraucēja pacientu atbildes reakciju. No dasatinibu saņēmušajiem pacientiem, kuriem bija pleirāls izsvīdums, 96% sasniedza cCCyR, 82% sasniedza MMR, un 50% sasniedza MR4.5, neskatoties uz dasatiniba lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu. Sīkāku informāciju par pacientiem ar HML hroniskā vai progresējošā fāzē vai Ph+ ALL, skatīt 4.4. apakšpunktā.
Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH) Ziņots par PAH (prekapilāra pulmonāla arteriāla hipertensija, kas apstiprināta labās sirds puses katetrizācijā), kas saistīta ar dasatiniba terapiju. Šajos gadījumos par PAH ziņots pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas, tai skaitā vairāk nekā vienu gadu pēc terapijas uzsākšanas. Pacienti, kuriem ziņots par PAH, dasatiniba terapijas laikā bieži vienlaicīgi lietojuši citas zāles vai arī viņiem papildus ļaundabīgajai pamatslimībai bijušas vēl citas slimības. Pacientiem ar PAH pēc dasatiniba lietošanas pārtraukšanas novēroja hemodinamisko un klīnisko rādītāju uzlabošanos.
QT intervāla pagarināšanās III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas vienam pacientam (< 1%) SPRYCEL grupā novēroja QTcF > 500 msek. (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas par jauniem QTcF > 500 msek. gadījumiem vairs netika ziņots nevienam pacientam. 5 II fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību 865 pacientiem, kuri lietoja SPRYCEL 70 mg divas reizes dienā, tika pierakstīta EKG atkārtoti sākumstāvoklī un iepriekš definētos laika punktos ārstēšanas laikā; šīs EKG tika analizētas
53

centralizēti. QT intervāls tika koriģēts atbilstoši sirdsdarbības frekvencei pēc Federika metodes. 8. dienā visos laika punktos pēc devas ievadīšanas QTcF intervāla vidējās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija 4-6 msek. ar attiecīgo 95% ticamības intervāla augšējo robežu < 7 msek. 15 (1%) no 2 182 pacientiem ar iepriekšēju imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību, kuri klīniskajos pētījumos lietoja SPRYCEL, konstatēja QTc intervāla pagarināšanos, par kuru ziņoja kā par nevēlamu blakusparādību. Divdesmit vienam pacientam (1%) QTcF bija > 500 msek. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kardiālas nevēlamas blakusparādības Pacienti, kuriem pastāv sirds slimību riska faktori vai sirds slimība anamnēzē, rūpīgi jākontrolē, vai neparādās sirds disfunkcijai raksturīgas pazīmes vai simptomi, un šie pacienti atbilstoši jāizmeklē un jāārstē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B hepatīta reaktivizācija Saistībā ar Bcr-Abl TKI ziņots par B hepatīta vīrusa reaktivāciju. Dažos gadījumos iestājās akūta aknu mazspēja vai fulminants hepatīts, kura dēļ bija jāveic aknu transplantācija, vai iznākums bija letāls (skatīt 4.4. apakšpunktu).

III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar iepriekšēju imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību (ārstēšanas ilguma mediāna 30 mēneši) pleirāla izsvīduma un sastrēguma sirds mazspējas/kardiālas disfunkcijas sastopamība bija mazāka pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL 100 mg vienu reizi dienā, nekā pacientiem, kuri ārstēšanās saņēma SPRYCEL 70 mg divas reizes dienā. Ziņojumi par mielosupresiju arī bija retāki par pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma 100 mg vienu reizi dienā (skatīt zemāk „Laboratorisko testu novirzes”). Ārstēšanas ilguma mediāna grupā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā saņēma, bija 37 mēneši (intervāls 1-91 mēnesis). Atsevišķu blakusparādību, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 100 mg lielās devas lietošanas vienu reizi dienā, kumulatīvie rādītāji ir norādīti 6.a tabulā.

6.a tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā (pacientiem ar imatiniba nepanesību vai rezistenci HML hroniskajā fāzē)a

Vismaz 2 gadus ilga Vismaz 5 gadus ilga Vismaz 7 gadus ilga

novērošana

novērošana

novērošana

Visas (3./4. pak Visas (3./4. pak Visas (3./4. pak

pakāpes

āpe)

pakāpes

āpe)

pakāpes

āpe)

Vēlamais termins

Procenti (%) pacientu

Caureja

27

2

28

2

28

2

Šķidruma aizture

34

4

42

6

48

7

Virspusēja tūska

18

0

21

0

22

0

Pleirāls izsvīdums

18

2

24

4

28

5

Ģeneralizēta tūska

3

0

4

0

4

0

Perikardiāls izsvīdums

2

1

2

1

3

1

Plaušu hipertensija

0

0

0

0

2

1

Asiņošana

11

1

11

1

12

1

Asiņošana no kuņģazarnu trakta

2

1

2

1

2

1

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti ieteicamās 100 mg vienu reizi dienā

sākumdevas populācijā (n=165).

III fāzes devu optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALLārstēšanas ilguma mediāna HML akcelerācijas fāzē bija 14 mēneši, HML mieloīdo blastu fāzē - 3 mēneši, HML limfoīdo blastu fāzē – 4 mēneši un Ph+ ALL gadījumā – 3 mēneši. Atsevišķas blakusparādības, par kurām ziņoja pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā, ir aprakstītas 6.b tabulā. Ir pētīta arī shēma, kad jālieto 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Shēma, kad jālieto 140 mg dasatiniba vienu reizi dienā, bija apmēram tikpat efektīva kā shēma, kad jālieto 70 mg dasatiniba divas reizes dienā, tomēr tai bija labvēlīgāks drošuma profils.

54

6b. tabula. Atsevišķas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML progresējošā fāzē un Ph+ ALLa

140 mg vienu reizi dienā

n = 304

Visas pakāpes

3.-4. pakāpe

Vēlamais termins

Procenti (%) pacientu

Caureja

28

3

Šķidruma aizture

33

7

Virspusēja tūska

15

<1

Pleirāls izsvīdums

20

6

Ģeneralizēta tūska

2

0

Sastrēguma sirds mazspēja/

1

0

kardiāla disfunkcijab

Perikardiāls izsvīdums

2

1

Plaušu tūska

1

1

Asiņošana

23

8

Asiņošana no kuņģa-zarnu

8

6

trakta

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti ieteicamās 100 mg vienu reizi dienā sākumdevas populācijā (n=304)

2 gadus ilgas novērošanas beigās.

b Ietver kambaru disfunkciju, sirds mazspēju, sastrēguma sirds mazspēju, kardiomiopātiju, sastrēguma kardiomiopātiju,

diastolisko disfunkciju, samazinātu izsviedes frakciju un kambaru mazspēju.

Turklāt tika veikti divi pētījumi, kopumā ar 161 pediatrisku pacientu ar Ph + ALL, kuros SPRYCEL lietoja kombinācijā ar ķīmijterapiju. Pivotālā pētījumā 106 pediatriskie pacienti saņēma SPRYCEL kombinācijā ar ķīmijterapiju, lietojot nepārtrauktu devas režīmu. Uzturošajā pētījumā no 55 pediatriskiem pacientiem 35 saņēma SPRYCEL kombinācijā ar ķīmijterapiju, lietojot pārtrauktu devu režīmu (divas nedēļas ar terapiju, kam sekoja vienas vai divas nedēļas pārtraukums) un 20 saņēma SPRYCEL kombinācijā ar ķīmijterapiju, lietojot nepārtrauktu devu režīmu. Starp 126 pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, kas tika ārstēti ar SPRYCEL, lietojot nepārtrauktu devas režīmu, terapijas ilguma mediāna bija 23,6 mēneši (diapazons bija 1,4 līdz 33 mēneši).

No 126 pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, kuri lietoja nepārtrauktu devas režīmu, 2 (1,6%) novēroja blakusparādības, kuru dēļ bija jāpārtrauc ārstēšana. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots šajos divos pediatriskos pētījumos ar ≥10% biežumu pacientiem ar nepārtrauktu devas režīmu, ir norādītas 7. tabulā. Jāatzīmē, ka šajā grupā 7 (5,6%) pacientiem tika ziņots par pleirālu izsvīdumu, un tādēļ tas nav iekļauts tabulā.

7. tabula: Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots ≥10% pediatriskiem pacientiem ar

Ph+ ALL, kas ārstēti ar SPRYCEL nepārtrauktu devu režīmu kombinācijā ar

ķīmijterapiju (N=126)a

Procenti (%) pacientu

Nevēlamās blakusparādības

Visas pakāpes

3.-4. pakāpe

Febrila neitropēnija

27,0

26,2

Slikta dūša

20,6

5,6

Vemšana

20,6

4,8

Sāpes vēderā

14,3

3,2

Caureja

12,7

4,8

Drudzis

12,7

5,6

Galvassāpes

11,1

4,8

Samazināta ēstgriba

10,3

4,8

Nogurums

10,3

0

a Pivotālā pētījumā starp 106 pacientiem kopā, 24 pacienti saņēma pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

vismaz vienu reizi, no kuriem 8 saņēma tikai pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

55

Laboratorisko testu novirzes Hematoloģija III fāzes pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL, pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas tika ziņots par šādām 3. vai 4. pakāpes laboratorisko testu novirzēm: neitropēnija (21%), trombocitopēnija (19%) un anēmija (10%). Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas kumulatīvais rādītājs bija attiecīgi 29%, 22% un 13%.

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē, kuri ārstēšanā saņēma SPRYCEL un kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, blakusparādība parasti izzuda pēc īslaicīgas terapijas pārtraukšanas un/vai devas samazināšanas; pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas terapija pilnībā bija jāpārtrauc 1,6% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas terapijas pilnīgas pārtraukšanas kumulatīvais rādītājs 3. vai 4. pakāpes mielosupresijas dēļ bija 2,3%.

Pacientiem ar HML ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību sistemātiska atradne bija citopēnijas (trombocitopēnija, neitropēnija un anēmija). Taču citopēniju sastopamības biežums bija arī skaidri saistīts ar slimības stadiju. 3. un 4. pakāpes hematoloģisko noviržu sastopamības biežums ir norādīts 8. tabulā.

8. tabula: CTC 3. un 4. pakāpes hematoloģisko laboratorijas testu novirzes klīniskos pētījumos pacientiem ar iepriekšējas imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamībua

Limfoīdo blastu fāze

Akcelerācijas Mieloīdo

un

Hroniskā fāze (n= 165)b

fāze (n= 157)c

blastu fāze (n= 74)c

Ph+ ALL (n= 168)c

Procenti (%) pacientu

Hematoloģiskie

parametri Neitropēnija

36

58

77

76

Trombocitopēnija

23

63

78

74

Anēmija

13

47

74

44

a 3. fāzes devu optimizācijas pētījumā iegūtie rezultāti pēc 2 gadus ilgas novērošanas.

b Pētījumā CA180-034 iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 100 mg lielās ieteiktās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

c Pētījumā CA180-035 iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 140 mg lielās ieteiktās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

CTC pakāpes: neitropēnija (3. pakāpe ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, 4. pakāpe < 0,5 × 109/l); trombocitopēnija (3. pakāpe ≥ 25 – < 50

× 109/l, 4. pakāpe < 25 × 109/l); anēmija (hemoglobīns 3. pakāpe ≥ 65 – < 80 g/l, 4. pakāpe < 65 g/l).

Pacientiem, kuri ārstēti ar 100 mg vienu reizi dienā, kumulatīvais 3. un 4. pakāpes citopēniju, tai skaitā neitropēnijas (35%, salīdzinot ar 36%), trombocitopēnijas (23%, salīdzinot ar 24%) un anēmijas (13%, salīdzinot ar 13%), biežums pēc 2 gadiem un pēc 5 gadiem bija līdzīgs. Pacientiem, kuriem bija 3. vai 4. pakāpes mielosupresija, atlabšana parasti notika pēc īslaicīgas devu pārtraukšanas un/vai mazināšanas, pilnīga ārstēšanas pārtraukšana bija nepieciešama 5% pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja ārstēšanos bez tālākas mielosupresijas pazīmēm.

Bioķīmiskie rādītāji Pētījumā pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē pēc vismaz 12 mēnešus ilgas novērošanas par 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmiju ziņots 4% pacientu SPRYCEL grupā, un par 3. vai 4. pakāpes transamināžu, kreatinīna vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņots ≤ 1% pacientu. Pēc vismaz 60 mēnešus ilgas novērošanas 3. vai 4. pakāpes hipofosfatēmijas kumulatīvais rādītājs bija 7%, 3. vai 4. pakāpes kreatinīna un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs bija 1%, bet 3. vai 4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās kumulatīvais rādītājs vēl arvien bija 1%. Šo bioķīmisko laboratorisko rādītāju noviržu dēļ terapija netika pārtraukta nevienam pacientam SPRYCEL grupā.

2 gadus ilga novērošana 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna līmeņu paaugstināšanās bija 1% HML pacientu hroniskā fāzē (ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību), bet par paaugstināšanos ziņoja biežāk - no 1 līdz 7%
56

pacientu ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL. To parasti kontrolēja, devas samazinot vai pārtraucot. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML hroniskā fāzē par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja ≤ 1% pacientu un četrās ārstēšanas grupās sastopamība bija vienādi zema. III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL par 3. vai 4. pakāpes transamināžu vai bilirubīna koncentrācijas paaugstnāšanos ziņoja no 1% līdz 5% pacientu visās ārstēšanas grupās.
Aptuveni 5% ar SPRYCEL ārstēto pacientu, kuriem sākotnēji bija normāls kalcija līmenis, novēroja 3. vai 4. pakāpes pārejošu hipokalciēmiju kādu periodu pētījuma laikā. Kopumā pazemināta kalcija līmeņa saistības ar klīniskajiem simptomiem nebija. Pacientiem, kuriem attīstījās 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmija, bieži to novērsa, lietojot kalciju papildus iekšķīgi. Par 3. vai 4. pakāpes hipokalciēmiju, hipokaliēmiju un hipofosfatēmiju ziņoja pacientiem visās HML stadijās, bet lielāks ziņojumu skaits bija par pacientiem ar HML mieloīdo un limfoīdo blastu fāzē un Ph+ALL. Par 3. vai 4. pakāpes kreatinīna koncentrācijas paaugstināšanos ziņoja < 1% pacientu ar HML hroniskā fāzē, un biežums palielinājās no 1 līdz 4% pacientu ar HML progresējošā fāzē.
Pediatriskā populācija SPRYCEL drošuma profils, lietojot to monoterapijas veidā pediatriskiem pacientiem ar Ph + HMLHF, bija salīdzināms ar drošuma profilu pieaugušajiem.
SPRYCEL drošuma profils, lietots kombinācijā ar ķīmijterapiju pediatriskiem pacientiem ar Ph + ALL, atbilst jau zināmam SPRYCEL drošuma profilam pieaugušajiem un paredzamai ķīmijterapijas ietekmei, izņemot zemāku pleirālā izsvīduma rādītāju pediatriskiem pacientiem, salīdzinot ar pieaugušajiem.
Pediatriskajos HML pētījumos laboratorisko rādītāju izmaiņas bija saskaņā ar zināmo laboratorisko parametru profilu pieaugušajiem.
Pediatriskajos ALL pētījumos laboratorisko rādītāju izmaiņas bija saskaņā ar zināmo laboratorisko parametru profilu pieaugušajiem kontekstā ar to, ka akūtas leikozes pacienti saņem fona ķīmijterapijas režīmu.
Īpašas pacientu grupas Lai gan SPRYCEL drošuma profils gados vecākiem pacientiem bija līdzīgs jaunāku pacientu drošuma profilam, 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem var biežāk attīstīties bieži aprakstītās ziņotās blakusparādības, piemēram, nespēks, pleirāls izsvīdums, elpas trūkums, klepus, asiņošana kuņģa-zarnu trakta lejasdaļā un ēstgribas traucējumi, kā arī var palielināties retāk ziņoto blakusparādību, piemēram, vēdera uzpūšanās, reiboņi, perikardiāls izsvīdums, sastrēguma sirds mazspēja un ķermeņa masas samazināšanās varbūtība, tādēļ šādi pacienti rūpīgāk jāuzrauga (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.
4.9. Pārdozēšana
SPRYCEL pārdozēšana klīniskajos pētījumos ir notikusi tikai atsevišķos gadījumos. Diviem pacientiem tika ziņots par lielāko pārdozēšanu – vienu nedēļu ilgu 280 mg dienā lietošanu, un abiem pacientiem būtiski samazinājās trombocītu skaits. Tā kā dasatiniba lietošana ir saistīta ar 3. vai 4. pakāpes mielosupresiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), pacienti, kuri ir lietojuši lielāku devu nekā ieteiktā, rūpīgi jānovēro, vai viņiem neattīstās mielosupresija, un jānozīmē atbilstoša balstterapija.
57

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE06
Farmakodinamika Dasatinibs inhibē BCR-ABL kināzes un SRC saimes kināžu aktivitāti līdz ar daudzām citām selektīvām onkogeniskām kināzēm, tai skaitā c-KIT, efrīna (EPH) receptoru kināzes un PDGFβ receptorus. Dasatinibs ir spēcīgs, subnanomolārs BCR-ABL kināzes inhibitors ar spēju iedarboties koncentrācijā 0,6-0,8 nM. Tas saistās gan ar neaktīvu, gan aktīvu BCR-ABL enzīma formu.
Darbības mehānisms In vitro, dasatinibs ir aktīvs leikožu šūnu līnijās, kas pārstāv imatiniba jutīgos un rezistentos slimības variantus. Šie neklīniskie pētījumi liecina, ka dasatinibs var pārvarēt BCR-ABL pārekspresijas, BCR-ABL kināzes domēna mutāciju, alternatīvu signālceļu aktivācijas, kur iesaistītas SRC saimes kināzes (LYN, HCK), un multimedikamentozā rezistences gēna pārekspresijas izraisīto imatiniba rezistenci. Bez tam dasatinibs subnanomolārās koncentrācijās inhibē SRC saimes kināzes.
In vivo atsevišķos eksperimentos, izmantojot HML peļu modeļus, dasatinibs novērsa hroniskas HML progresēšanu līdz blastu fāzei un pagarināja dzīvildzi pelēm, kurām bija no pacientiem iegūtas HML šūnu līnijas, kas auga dažādās vietās, tai skaitā CNS.
Klīniskā efektivitāte un drošums I fāzes klīniskajā pētījumā hematoloģisku un citoģenētisku atbildes reakciju novēroja visās HML fāzēs un Ph+ ALL pirmajiem 84 pacientiem, kuri ārstēti un novēroti līdz 27 mēnešiem. Atbildes reakcija bija ilgstoša visās HML fāzēs un Ph+ ALL.
Četri vienas grupas, nekontrolēti, atklāti II fāzes klīniskie pētījumi tika veikti, lai noteiktu dasatiniba drošumu un efektivitāti pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē, kuriem bija imatiniba rezistence vai to nepanesamība. Viens randomizēts, nesalīdzinošs pētījums veikts hroniskās fāzes pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Sākotnējā deva bija 70 mg dasatiniba divas reizes dienā. Devas modifikācija bija atļauta, lai paaugstinātu aktivitāti vai kontrolētu toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai salīdzinātu vienu reizi dienā un divas reizes dienā lietota dasatiniba efektivitāti, tika veikti divi randomizēti, atklāti III fāzes pētījumi. Turklāt pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts viens atklāts, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums.
Dasatiniba efektivitāti pamato hematoloģiskas un citoģenētiskas atbildes reakcijas rādītāji. Atbildes reakcijas ilgums un aprēķinātie dzīvildzes rādītāji sniedz papildu pierādījumu par dasatiniba klīnisko ieguvumu.
Klīniskajos pētījumos kopā tika vērtēti 2712 pacienti, no tiem 23% bija ≥ 65 gadus veci un 5% bija ≥ 75 gadus veci.
HML hroniskā fāzē - pirmreizēji diagnosticēta Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē tika veikts starptautisks, atklāts, daudzcentru, randomizēts, salīdzinošs III fāzes pētījums. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu SPRYCEL 100 mg vienu reizi dienā, vai imatinibu 400 mg vienu reizi dienā. Primārais mērķa kritērijs bija apstiprinātas pilnas citoģenētiskās atbildes reakcijas (cCCyR) rādītājs 12 mēnešu laikā. Sekundārie mērķa kritēriji bija cCCyR ilgums (atbildes reakcijas ilgums), laiks līdz cCCyR, nozīmīgas molekulārās atbildes reakcijas (MMR) rādītājs, laiks līdz MMR, dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS). Citi svarīgi efektivitātes kritēriji bija CCyR un pilnas molekulārās atbildes reakcijas (CMR) rādītāji. Pētījums turpinās.
Ārstēšanas grupā kopumā randomizēja 519 pacientus: 259 – SPRYCEL grupā un 260 – imatiniba grupā. Abu ārstēšanas grupu sastāvs sākumstāvoklī bija līdzīgs attiecībā uz vecumu (SPRYCEL grupā
58

vecuma mediāna bija 46 gadi un imatiniba grupā – 49 gadi, un attiecīgi 10% un 11% pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki), dzimumu (attiecīgi 44% un 37% sieviešu) un rasi (baltā rase attiecīgi 51% un 55%; aziātu rase attiecīgi 42% un 37%). Sākumstāvoklī Hasford punktu skaits bija līdzīgs SPRYCEL grupā un imatiniba grupā (zems risks attiecīgi 33% un 34%; vidēji augsts risks attiecīgi 48% un 47%; augsts risks attiecīgi 19% un 19%). Minimālā novērošanas perioda laikā - 12 mēnešos 85% SPRYCEL grupā randomizēto pacientu un 81% imatiniba grupā randomizēto pacientu joprojām saņēma pirmās izvēles ārstēšanu. Terapiju slimības progresēšanas dēļ 12 mēnešu laikā pārtrauca 3% pacientu SPRYCEL grupā un 5% pacientu imatiniba grupā. Minimālā novērošanas perioda laikā - 60 mēnešos 60% SPRYCEL grupā randomizēto pacientu un 63% imatiniba grupā randomizēto pacientu joprojām saņēma pirmās izvēles ārstēšanu. Terapiju slimības progresēšanas dēļ 60 mēnešu laikā pārtrauca 11% pacientu SPRYCEL grupā un 14% pacientu imatiniba grupā. Efektivitātes rādītāji norādīti 9. tabulā. Pirmo 12 ārstēšanas mēnešu laikā cCCyR panāca statistiski ticami lielākam pacientu īpatsvaram SPRYCEL grupā salīdzinājumā ar imatiniba grupu. SPRYCEL efektivitāte konsekventi tika apstiprināta dažādās apakšgrupās, tai skaitā vecuma, dzimuma un sākumstāvokļa Hasford punktu skaita apakšgrupās.
59

9. tabula. 3. fāzes pētījumā iegūtie efektivitātes rezultāti pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

SPRYCEL n= 259

imatinibs n= 260

p vērtība

Atbildes reakcijas rādītājs (95% TI)

Citoģenētiskā atbildes reakcija

12 mēnešu laikā cCCyRa CCyRb

76,8% (71,2–81,8) 85,3%
(80,4-89,4)

66,2% (60,1-71,9) 73,5%
(67,7-78,7)

p< 0,007* 

24 mēnešu laikā cCCyRa CCyRb
36 mēnešu laikā cCCyRa CCyRb

80,3%

74,2%



87,3%

82,3%



82,6%

77,3%



88,0%

83,5%



48 mēnešu laikā cCCyRa CCyRb
60 mēnešu laikā cCCyRa CCyRb

82,6%

78,5%



87,6%

83,8%



83,0%

78,5%



88,0%

83,8%



Nozīmīga molekulārā atbildes reakcijac 12 mēneši

52,1% (45,9-58,3) 33,8% (28,1-39,9) p< 0,00003*

24 mēneši

64,5%

50%



(58,3-70,3)

(43,8-56,2)

36 mēneši 48 mēneši

69,1%

56,2%



(63,1-74,7)

(49,9-62,3)

75,7%

62,7%



(70,0-80,8)

(56,5-68,6)

60 mēneši

76,4%

64,2%

p=0,0021

(70,8-81,5)

(58,1-70,1)

Riska attiecība (RA)

12 mēnešu laikā (99,99% TI)

Laiks līdz cCCyR

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Laiks līdz MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

cCCyR ilgums

0,7 (0,4-1,4) 24 mēnešu laikā (95% TI)

p< 0,035

Laiks līdz cCCyR Laiks līdz MMR cCCyR ilgums
Laiks līdz cCCyR Laiks līdz MMR cCCyR ilgums

1,49 (1,22-1,82)



1,69 (1,34-2,12)



0,77 (0,55-1,10)



36 mēnešu laikā (95% TI)

1,48 (1,22-1,80)



1,59 (1,28-1,99)



0,77 (0,53-1,11)



48 mēnešu laikā (95% TI)

Laiks līdz cCCyR Laiks līdz MMR cCCyR ilgums

1,45 (1,20-1,77)



1,55 (1,26-1,91)



0,81 (0,56-1,17)



60 mēnešu laikā (95% TI)

Laiks līdz cCCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Laiks līdz MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

cCCyR ilgums

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

a Apstiprināta pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) tiek definēta kā

atbildes reakcija, kas konstatēta divās secīgās pārbaudēs (vismaz ar 28 dienu intervālu).

60

b Pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (complete cytogenetic response, CCyR) pamatojas uz vienu kaulu smadzeņu

citoģenētisko izmeklēšanu.

c Nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (jebkurā laikā) bija definēta kā BCR-ABL attiecība ≤ 0,1%, kas noteikta perifēro

asiņu paraugā ar PQ-PCR un standartizēta pēc starptautiskās skalas. Šie ir kumulatīvie rādītāji, kas atspoguļo minimālo

novērošanas laiku norādītajā periodā.

*

Koriģēts atbilstoši Hasford punktu skaitam, un uzrādīja statistisku ticamību atbilstoši iepriekš definētam nominālam

ticamības līmenim.

TI = ticamības intervāls

Pēc 60 mēnešu novērošanas laika mediāna līdz cCCyR pacientiem ar apstiprinātu CCyR SPRYCEL grupā bija 3,1 mēnesis un imatiniba grupā - 5,8 mēneši. Laika mediāna līdz MMR pēc 60 mēnešu novērošanas pacientiem ar MMR SPRYCEL grupā bija 9,3 mēneši un imatiniba grupā - 15,0 mēneši. Šie rezultāti atbilst tiem, kas novēroti pēc 12, 24 un 36 mēnešiem.

1. attēlā ir grafiski parādīts laiks līdz MMR. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem laiks līdz MMR vienmēr bija īsāks nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

1. attēls. Kaplana-Meijera laika aprēķins līdz nozīmīgai molekulārajai atbildes reakcijai (MMR)

UZ TERAPIJU REAĢĒJUŠO PACIENTU

___ Dasatinibs Cenzētie

------ Imatinibs Cenzētie

MĒNEŠI

GRUPA

PACIENTI AR ATBILDES REAKCIJU// RANDOMIZĒTIE RISKA ATTIECĪBA (95% TI)

Dasatinibs

198/259

Imatinibs

167/260

Dasatinibs salīdzinājumā ar imatinibu

1,54 ( 1,25 - 1,89)

cCCyR rādītāji SPRYCEL grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (54% un 30%), 6 mēnešu (70% un 56%), 9 mēnešu (75% un 63%), 24 mēnešu (80% un 74%), 36 mēnešu (83% un 77%), 48 mēnešu (83% un 79%) un 60 mēnešu laikā (83% un 79%) bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam. MMR rādītāji SPRYCEL grupā un imatiniba grupā attiecīgi 3 mēnešu (8% un 0,4%), 6 mēnešu (27% un 8%), 9 mēnešu (39% un 18%), 12 mēnešu (46% un 28%), 24 mēnešu (64% un 46%), 36 mēnešu (67% un 55%), 48 mēnešu (73% un 60%) un 60 mēnešu laikā (76% un 64%) arī bija atbilstoši primārajam mērķa kritērijam.

2. attēlā ir grafiski parādīti MMR rādītāji konkrētā laikā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MMR rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

61

2. attēls. MMR rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē 3. fāzes pētījumā

% ar MMR

līdz 1 gadam 46%, p<.0001

līdz 2 gadiem 64%, p<.0001

līdz 3 gadiem 67%, p<.0055

līdz 4 gadiem 73%, p<.0021

līdz 5 gadiem 76%, p<.0022

N
______ Dasatinibs 100 mg vienreiz dienā 259
--------- Imatinibs 400 mg vienreiz dienā 260

Mēneši pēc randomizēšanas

Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,01% (4-log samazinājums) jebkurā brīdī, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (54,1%, salīdzinot ar 45%). Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza BCR-ABL attiecību ≤0,0032% (4,5-log samazinājums) jebkurā brīdī, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (44%, salīdzinot ar 34%).

3. attēlā ir grafiski parādīti MR4.5 rādītāji laika gaitā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem MR4.5 rādītāji vienmēr bija lielāki nekā ar imatinibu ārstētajiem pacientiem.

62

3. attēls. MR4.5 rādītāji laika gaitā - visi randomizētie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē 3. fāzes pētījumā

% ar MR4.5

līdz 1 gadam 5%, p<.2394

līdz 2 gadiem 19%, p<.0008

līdz 3 gadiem 24%, p<.0013

līdz 4 gadiem 34%, p<.0055

līdz 5 gadiem 42%, p<.0251

N
______ Dasatinibs 100 mg vienreiz dienā 259
--------- --------- Imatinibs 400 mg vienreiz dienā 260

Mēneši pēc randomizēšanas

MMR rādītājs, noteikts jebkurā brīdī katrā riska grupā pēc Hasford punktu skaita, SPRYCEL grupā bija lielāks nekā imatiniba grupā (attiecīgi-mazs risks: 90% un 69%; vidējs risks: 71% un 65%; liels risks: 67% un 54%).

Papildanalīzē tika konstatēts, ka vairāk ar dasatinibu ārstēto pacientu (84%) sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju (definētu kā BCR-ABL līmenis ≤ 10% pēc 3 mēnešiem), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu (64%). Pacientiem, kuri sasniedza agrīnu molekulāro atbildes reakciju, bija mazāks transformācijas risks, lielāks dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) rādītājs un vispārējās dzīvildzes rādītājs (OS), kā redzams 10. tabulā.

10. tabula: Ar dasatinibu ārstētie pacienti, kuriem BCR-ABL ≤ 10% un > 10% pēc 3 mēnešiem

Pacienti ar BCR-ABL ≤ 10% Pacienti ar BCR-ABL >

Dasatinibs N = 235

pēc 3 mēnešiem

10% pēc 3 mēnešiem

Pacientu skaits (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transformācija pēc 60 mēnešiem, n/N

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

(%)

PFS rādītājs pēc 60 mēnešiem

92,0% (89,6, 95,2)

73,8% (52,0, 86,8)

(95% TI)

OS rādītājs pēc 60 mēnešiem

93,8% (89,3, 96,4)

80,6% (63,5, 90,2)

(95% TI)

4. attēlā ir grafiski parādīts kopējās dzīvildzes rādītājs konkrētā laikā. Ar dasatinibu ārstētajiem pacientiem, kuri pēc 3 mēnešiem bija sasnieguši BCR-ABL ≤ 10%, OS rādītājs vienmēr bija ievērojami lielāks nekā šādu BCR-ABL līmeni nesasniegušajiem pacientiem.

63

4. attēls.

Kopējās dzīvildzes atskaites laika punktu datu grafiks 3 mēnesī atkarībā no BCR-ABL līmeņa (≤ 10% vai > 10%) 3. fāzes pētījumā ar dasatinibu ārstētiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē

DZĪVO ĪPATSVARS

MĒNEŠI

Riskam pakļauti pacienti

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0

>10%

37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

___≤10% Cenzētie

------ >10% Cenzētie

GRUPA ≤10% >10%

# NĀVE / # Pacienti 14/198 8/37

MEDIĀNA (95% TI) .(. - .) .(. - .)

RISKA ATTIECĪBA (95% CI) 0,29 (0,12 - 0,69)

Slimības progresēšana tika definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, neskatoties uz atbilstošu ārstēšanu, CHR zaudēšana, daļēja CyR vai CCyR, progresēšana līdz akcelerācijas vai blastu fāzei, vai nāve. Paredzamais 60 mēnešu PFS rādītājs bija 88,9% (TI: 84% - 92,4%) gan dasatiniba, gan imatiniba grupā. Pēc 60 mēnešiem transformācija akcelerācijas vai blastu fāzē bija mazāk pacientiem dasatiniba grupā (n = 8; 3%), salīdzinot ar imatiniba grupu (n = 15; 5,8%). Paredzamie 60 mēnešu dzīvildzes rādītāji dasatiniba un imatiniba grupā bija attiecīgi 90,9% (TI: 86,6% - 93,8%) un 89,6% (TI: 85,2% - 92,8%). Atšķirības OS (RA 1,01; 95% TI 0,58-1,73, p= 0,9800) un PFS atšķirības ( RA 1,00; 95% TI 0,58-1,72, p = 0,9998) starp dasatinibu un imatinibu nenovēroja.

Pacientiem, kuriemtika ziņots par slimības progresēšanu vai dasatiniba vai imatiniba terapijas pārtraukšanu, asins paraugos, ja tie bija pieejami, tika veikta BCR-ABL sekvenēšana. Abās terapijas grupās novēroja līdzīgus mutāciju rādītājus. Pacientiem dasatiniba grupā noteiktās mutācijas bija T315I, F317I/L un V299L. Imatiniba terapijas grupā tika noteikts atšķirīgs mutāciju spektrs. Pamatojoties uz in vitro datiem, dasatinibs, domājams, nav aktīvs pret T315I mutāciju.

HML hroniskā fāzē - iepriekšējas imatiniba terapijas rezistence vai nepanesamība Divi klīniskie pētījumi tika veikti pacientiem ar imatiniba terapijas rezistenci vai nepanesamību; primārais efektivitātes mērķa kritērijs šajos pētījumos bija nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (major cytogenetic response, MCyR).

1. pētījums Atklāts, randomizēts, nesalīdzinošs daudzcentru pētījums tika veikts pacientiem, kuriem sākotnējā terapija ar 400mg vai 600 mg imatiniba bija neveiksmīga. Tie bija randomizēti (2:1) dasatiniba (70 mg divas reizes dienā) vai imatiniba (400 mg divas reizes dienā) grupā. Pāreja uz alternatīvu ārstēšanu bija atļauta, ja bija pierādījumi par slimības progresēšanu vai terapijas nepanesamību, ko nevarēja kontrolēt ar devu modifikāciju. Primārais mērķa kritērijs bija MCyR pēc 12 nedēļām. Rezultāti ir pieejami par 150 pacientiem: 101 pacients bija randomizēts dasatiniba grupā un 49 imatiniba grupā (visi imatiniba rezistenti). Laika no diagnozes līdz randomizācijai mediāna bija 64 mēneši dasatiniba grupā un 52 mēneši imatiniba grupā. Visi pacienti bija iepriekš intensīvi ārstēti. Iepriekšēja pilna hematoloģiska atbildes reakcija (complete haematologic response, CHR) uz imatinibu bija panākta 93% no visas

64

pacientu populācijas. Iepriekšēja MCyR uz imatinibu bija panākta 28% un 29% pacientu atbilstoši dasatiniba un imatiniba grupā. Ārstēšanas ilguma mediāna bija 23 mēneši dasatiniba grupā (44% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus) un 3 mēneši imatiniba grupā (10% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus). 93% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā CHR tika panākta pirms terapijas nomaiņas.
Pēc 3 mēnešiem MCyR konstatēta biežāk dasatiniba grupā (36%) nekā imatiniba grupā (29%). Sevišķi nozīmīgi, ka 22% pacientu tika ziņots par pilnu citoģenētisku atbildes reakciju (CCyR) dasatiniba grupā, bet imatiniba grupā CCyR tika panākta tikai 8%. Pēc ilgākas ārstēšanas un novērošanas perioda (mediāna 24 mēneši), MCyR tika panākta 53% pacientu, kurus ārstēja ar dasatinibu (CCyR tika panākta 44%) un 33% pacientu, kurus ārstēja ar imatinibu (CCyR tika panākta 18%) pirms terapijas maiņas. Pacientu vidū, kuri tika ārstēti ar imatinibu 400 mg pirms pētījuma uzsākšanas, 61% pacientu dasatiniba grupā un 50% pacientu imatiniba grupā tika panākta MCyR. Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 1 gadu bija 92% (95% TI: [85%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 97%, 95% TI: [92%-100%]), un 74% (95% TI: [49%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%). To pacientu īpatsvars, kuriem MCyR saglabājās 18 mēnešus bija 90% (95% TI: [82%-98%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu (CCyR 94%, 95% TI: [87%-100%]), un 74% (95% TI: [49%-100%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu (CCyR 100%).
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, to pacientu īpatsvars, kuriem dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) saglabājās vienu gadu bija 91% (95% TI: [85%-97%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 73% (95% TI: [54%-91%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu. Pacientu īpatsvars, kuriem PFS pēc diviem gadiem bija 86% (95% TI: [78%-93%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 65% (95% TI: [43%-87%]) pacientu, kuri tika ārstēti ar imatinibu.
Kopā 43% pacientu dasatiniba grupā un 82% pacientu imatiniba grupā ārstēšana bija neveiksmīga, ko definēja kā slimības progresēšanu vai citas terapijas ordinēšanu (reakcijas trūkums, pētījuma zāļu nepanesamība u.c.).
Nozīmīgas molekulāras reakcijas (definēta kā BCR-ABL/ kontroles transkripti ≤ 0,1% salīdzinot ar RQ-PCR perifēro asiņu paraugos) rādītājs pirms krusteniskās maiņas bija 29% pacientiem, kuri tika ārstēti ar dasatinibu, un 12% pacientiem, kuri tika ārstēti ar imatinibu.
2. pētījums Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts pacientiem ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību(t.i., pacientiem, kuriem ārstēšanas ar imatinibu laikā novēroja nozīmīgu toksicitāti, kas nepieļāva tālāku ārstēšanu). Kopā 387 pacienti (288 rezistenti un 99 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 61 mēneši. Lielākā daļa pacientu (53%) iepriekš bija saņēmuši terapiju ar imatinibu vairāk nekā 3 gadus. Lielākā daļa rezistento pacientu (72%) bija saņēmuši > 600 mg imatiniba. Papildus imatinibam 35% pacientu bija saņēmuši iepriekšēju citotoksisku ķīmijterapiju, 65% bija iepriekš saņēmuši interferonu un 10% bija iepriekš saņēmuši cilmes šūnu transplantātu. Trīsdesmit astoņiem procentiem pacientu sākotnēji bija mutācijas, par kurām zināms, ka tās dod rezistenci pret imatinibu. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 24 mēneši, 51% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā. MCyR tika panākta 55% pacientu ar imatiniba rezistenci un 82% pacientu ar imatiniba nepanesamību. Ar mazāko novērošanas laiku 24 mēneši tikai 21 no 240 pacientiem, kuriem tika panākta MCyR, slimība progresēja un netika panākta MCyR ilguma mediāna.
Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, 95% (95% TI: [92%-98%]) pacientu MCyR saglabājās 1 gadu un 88% (95% TI: [83%-93%]) pacientu MCyR saglabājās 2 gadus. To pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 1 gadu bija 97% (95% TI: [94%-99%]) un to pacientu īpatsvars, kuriem CCyR saglabājās 2 gadus bija 90% (95% TI: [86%-95%]). Četrdesmit divi procenti pacientu ar imatiniba rezistenci, kuriem iepriekš nebija MCyR uz imatinibu (n= 188), tika panākta MCyR ar dasatinibu.
65

Tika novērotas 45 dažādas BCR-ABL mutācijas 38% pētījumā iesaistīto pacientu. Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija jeb MCyR tika panākta pacientiem ar dažādām BCR-ABL mutācijām, saistītām ar imatiniba rezistenci, izņemot mutāciju T315I. MCyR rādītāji pēc 2 gadiem bija līdzīgi neatkarīgi no tā vai pacientiem bija kāda pamata BCR-ABL mutācija, P-cilpas mutācija, vai arī nebija mutāciju (attiecīgi 63%, 61% un 62%).
Pacientiem ar rezistenci pret imatinibu aprēķinātais PFS rādītājs bija 88% (95% TI: [84%-92%]) pēc 1 gada un 75% (95% TI: [69%-81%]) pēc 2 gadiem. Pacientiem ar imatiniba nepanesamību aprēķinātais PFS rādītājs bija 98% (95% TI: [95%-100%]) pēc 1 gada un 94% (95% TI: [88%-99%]) pēc 2 gadiem.
Nozīmīgas molekulāras reakcijas rādītājs pēc 24 mēnešiem bija 45% (35% imatiniba rezistentiem pacientiem un 74% pacientiem ar imatiniba nepanesamību).
HML akcelerācijas fāze Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar pacientiem, kuri nepanesa vai bija rezistenti pret imatinibu. Kopā 174 pacienti (161 rezistenti un 13 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 82 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 14 mēneši, 31% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 41 pacientiem ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 46%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā.
HML mieloīdo blastu fāze Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar pacientiem, kuri nepanesa vai bija rezistenti pret imatinibu. Kopā 109 pacienti (99 rezistenti un 10 ar nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 48 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3,5 mēneši, 12% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (novērtēts 19 pacientiem ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 68%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā.
HML limfoīdo blastu fāze un Ph+ ALL Atklāts, vienas grupas, daudzcentru pētījums veikts ar HML limfoīdo blastu fāzes un Ph+ ALL pacientiem, kuri iepriekš nepanesa vai bija rezistenti pret terapiju ar imatinibu. Kopā 48 pacienti ar limfoīdo blastu HML (42 rezistenti un 6 ar imatiniba nepanesamību) saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā. Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 28 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 2% pacientu pašlaik ārstēti > 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 22 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 50%. Bez tam 46 pacienti ar Ph+ ALL saņēma dasatinibu 70 mg divas reizes dienā (44 rezistenti un 2 nepanesa imatinibu). Laika mediāna no diagnozes noteikšanas līdz ārstēšanas sākumam bija 18 mēneši. Ārstēšanas ar dasatinibu ilguma mediāna bija 3 mēneši, 7% pacientu pašlaik ārstēti 24 mēnešus. Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas rādītājs (visi 25 ārstētie pacienti ar CCyR) pēc 24 mēnešiem bija 52%. Papildu efektivitātes rezultāti apkopoti 11. tabulā. Jāatzīmē, ka nozīmīga hematoloģiskā atbildes reakcija (MaHR) tika panākta ātri (lielākā daļa 35 dienās pēc dasatiniba pirmās lietošanas pacientiem ar limfoīdo blastu HML un 55 dienās pacientiem ar Ph+ ALL).
66

11. tabula: Efektivitāte II fāzes vienas grupas SPRYCEL klīniskos pētījumosa

Hroniskā Akcelerācija

(n= 387)

s (n= 174)

Hematoloģiskā atbildes reakcijab (%)

Mieloīdie blasti
(n= 109)

Limfoīdie blasti (n= 48)

Ph+ ALL (n= 46)

MaHR (95% TI)

n/a

64% (57-72) 33% (24-43) 35% (22-51) 41% (27-57)

CHR (95% TI) 91% (88-94) 50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)

NEL (95% TI)

n/a

14% (10-21)

MaHR ilgums (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

1 gads

n/a

79% (71-87)

2 gadi

n/a

60% (50-70)

Citoģenētiskā atbildes reakcijac (%)

MCyR (95% TI)

62% (57-67) 40% (33-48)

7% (3-14)
71% (55-87) 41% (21-60)
34% (25-44)

6% (1-17)
29% (3-56) 10% (0-28)
52% (37-67)

7% (1-18)
32% (8-56) 24% (2-47)
57% (41-71)

CCyR (95% TI) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)

Dzīvildze (%; Kaplana-Meijera aprēķini)

Bez slimības

progresēšanas 1 gads

91% (88-94) 64% (57-72)

2 gadi

80% (75-84) 46% (38-54)

35% (25-45) 20% (11-29)

14% (3-25) 5% (0-13)

21% (9-34) 12% (2-23)

Kopējā

1 gads

97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)

2 gadi

94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)

Tabulā aprakstītie dati ir no pētījumiem, kuros sākumdeva ir 70 mg divas reizes dienā. Ieteicamo sākumdevu skatīt

4.2. apakšpunktā.

a Skaitļi treknrakstā ir primāro mērķa kritēriju rezultāti.

b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): nozīmīga hematoloģiskā

atbildes reakcija (major haematologic response, MaHR) = pilna hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav pierādījumu

par leikozi (NEL).

CHR (hroniska HML): leikocīti ≤ iestādes ANR, trombocīti < 450 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās

asinīs, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un slimība nav

izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

CHR (progresējusi HML/Ph+ ALL): leikocīti ≤ iestādes ANR, ANS ≥ 1,000/mm3, trombocīti ≥ 100 000/mm3, nav

blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzeņu blasti ≤ 5%, < 5% mielocīti un metamielocīti perifērajās

asinīs, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20%, un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu smadzenēm.

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un

≤ 100 000/mm3.

c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīgi (0% Ph+ metafāzes) vai daļēja (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) apvieno

abas - pilnīgo un daļējo atbildes reakciju.

n/a = nav piemērojams; TI = ticamības intervāls; ANR = augšējā normas robeža.

Rezultāti pacientiem ar kaulu smadzeņu transplantāciju pēc dasatiniba terapijas pilnībā nav izvērtēti.

III fāzes klīniskie pētījumi pacientiem ar HML hroniskā, akcelerācijas vai mieloīdo blastu fāzē un pacientiem ar Ph+ ALL ar imatiniba rezistenci vai nepanesamību Lai salīdzinātu dasatiniba efektivitāti, lietojot to vienu reizi dienā un divas reizes dienā, tika veikti divi randomizēti, atklāti pētījumi. Turpmāk aprakstītie rezultāti pamatojas uz vismaz 2 un 7 gadus ilgu novērošanu pēc dasatiniba terapijas uzsākšanas.

1. pētījums HML hroniskas fāzes pētījumā primārais mērķa kritērijs bija MCyR pacientiem, kuri ir rezistenti pret imatinibu. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija MCyR atbilstoši kopējās dienas devas lielumam pacientiem, kuri ir rezistenti pret imatinibu. Citi sekundārie mērķa kritēriji bija MCyR ilgums, PFS un kopējā dzīvildze. Kopumā 670 pacienti, 497 no tiem - rezistenti pret imatinibu, tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 100 mg vienu reizi dienā, 140 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Pēc vismaz 5 gadus ilgas novērošanas visu pacientu (n=205), kuri joprojām tika ārstēti, vidējais ārstēšanas ilguma mediāna bija 59 mēneši (intervāls 28-66 mēneši). Pēc 7 gadiem visu novēroto pacientu ārstēšanas ilguma mediāna bija 29,8 mēneši (intervāls < 1-92,9 mēneši).

67

Efektivitāte tika panāktavisās dasatiniba ārstēšanas grupās, kurās zāles lietoja vienu reizi dienā, apliecinot pēc primārā efektivitātes mērķa kritērija līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) ārstēšanas shēmai, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MCyR atšķirība 1,9%, 95% ticamības intervāls [ 6,8% - 10,6%]). Tomēr shēmai, kurā lietoja 100 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība. Efektivitātes rezultāti ir norādīti 12. un 13. tabulā.

12. tabula: SPRYCEL efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā pacientiem ar

HML hroniskā fāzē, kuriem ir imatiniba rezistence vai nepanesamība (2 gadu

rezultāti)a

Visi pacienti

n=167

Pret imatinibu rezistentie pacienti

n=124

Hematoloģiskās atbildes reakcijas rādītājsb (%) (95% TI)

CHR

92% (86-95)

Citoģenētiskās atbildes reakcijas rādītājs (%)c(95% TI)

MCyR

Visi pacienti

63% (56-71)

Pret imatinibu rezistentie pacienti

59% (50–68)

CCyR

Visi pacienti

50% (42-58)

Pret imatinibu rezistentie pacienti

44% (35-53)

Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcija CCyRd sasniegušajiem pacientiem (%) (95% TI)

Visi pacienti

69% (58-79)

Pret imatinibu rezistentie pacienti

72% (58-83)

a Iegūtie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija jeb CHR (HML) - leikocīti ≤ iestādes NAR, trombocīti < 450 000/mm3, perifērajās asinīs nav blastu vai

promielocītu, perifērajās asinīs < 5% mielocīti + metamielocīti , perifērajās asinīs < 20% bazofīlo leikocītu un nav

ekstramedulāru patoloģiju.

c Citoģenētiskās atbildes reakcijas kritēriji: pilnīga (0% Ph+ metafāžu) vai daļēja (> 0–35%). MCyR (0–35%) – pilnīga +

daļēja atbildes reakcija.

d Nozīmīgas molekulāras atbildes reakcijas kritēriji: definēta kā BCR-ABL/kontroles transkripti ≤ 0,1% perifēro asiņu

paraugos, nosakot ar RQ-PCR palīdzību.

68

13. tabula: SPRYCEL ilgtermiņa efektivitāte 3. fāzes devas optimizācijas pētījumā:

pacienti ar HML hroniskā fāzē, kuri ir rezistenti pret imatinibu vai to nepanesa

Minimālais novērošanas ilgums

1 gads

2 gadi

5 gadi

7 gadi

Nozīmīga molekulāra atbildes reakcija

Visi pacienti

NN

37% (57/154) 44% (71/160) 46% (73/160)

Pret imatinibu rezistentie

NN

35% (41/117) 42% (50/120) 43% (51/120)

pacienti

Pacienti ar imatiniba

NN

43% (16/37) 53% (21/40)

55% (22/40)

nepanesību

Dzīvildze bez slimības progresēšanasb

Visi pacienti

90% (86, 95) 80% (73, 87) 51% (41, 60) 42% (33, 51)

Pret imatinibu rezistentie

88% (82, 94) 77% (68, 85) 49% (39, 59) 39% (29, 49)

pacienti

Pacienti ar imatiniba

97% (92, 100) 87% (76, 99) 56% (37, 76) 51% (32, 67)

nepanesību

Kopējā dzīvildze

Visi pacienti

96% (93, 99) 91% (86, 96) 78% (72, 85) 65% (56, 72)

Pret imatinibu rezistentie

94% (90, 98) 89% (84, 95) 77% (69, 85) 63% (53, 71)

pacienti

Pacienti ar imatiniba

100% (100, 100) 95% (88, 100) 82% (70, 94) 70% (52, 82)

nepanesību

a Iegūtie rezultāti pēc 100 mg ieteicamās sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā.

b Slimības progresēšana bija definēta kā leikocītu skaita palielināšanās, CHR vai MCyR zudums, Ph+ metafāžu skaita

palielināšanās par ≥ 30%, apstiprināta AP/BP slimība vai nāve. PFS tika analizēta ārstētajā populācijā, un pacienti tika

novēroti līdz dažādiem notikumiem, tai skaitā cita veida terapijas sākšanai.

Pamatojoties uz Kaplana-Meijera aprēķiniem, MCyR 18 mēnešus saglabājās 93% (95% TI: [88%-98%]).

Efektivitāte tika noteikta arī pacientiem, kuri nepanesa imatinibu. Šajā pacientu populācijā, kas saņēma 100 mg vienu reizi dienā, MCyR tika panākta 77% un CCyR 67%.

2. pētījums Pētījumā HML progresējošā fāzē un Ph+ ALL primārais mērķa kritērijs bija MaHR. Kopumā 611 pacienti tika randomizēti šādās dasatiniba grupās: 140 mg vienu reizi dienā vai 70 mg divas reizes dienā. Ārstēšanas ilguma mediāna bija aptuveni 6 mēneši (intervāls 0,03-31 mēnesis).

Novērtējot primāro mērķa kritēriju, shēma, kurā zāles tika lietotas vienu reizi dienā, parādīja līdzvērtīgu efektivitāti (efektivitāte nebija zemāka) kā shēma, kurā zāles tika lietotas divas reizes dienā (MaHR atšķirība 0,8%, 95% ticamības intervāls [-7,1% - 8,7%]). Tomēr shēmai, kurā lietoja 140 mg vienu reizi dienā, bija labāks drošums un panesamība. Atbildes reakcijas rādītāji ir norādīti 14. tabulā.

69

14. tabula: SPRYCEL efektivitāte III fāzes devas optimizācijas pētījumā: HML

progresējošā fāzē un Ph+ ALL (2 gadu rezultāti)a

Akcelerācijas

Mieloīdie blasti

Limfoīdie blasti

Ph+ALL

(n= 158)

(n= 75)

(n= 33)

(n= 40)

MaHRb

66%

28%

42%

38%

(95% TI)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

CHRb

47%

17%

21%

33%

(95% TI)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

NELb

19%

11%

21%

5%

(95% TI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

MCyRc

39%

28%

52%

70%

(95% TI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

32%

17%

39%

50%

(95% TI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

a Iegūtie rezultāti pēc ieteicamās 140 mg sākumdevas lietošanas vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

b Hematoloģiskās atbildes reakcijas kritēriji (visas atbildes reakcijas apstiprinātas pēc 4 nedēļām): MaHR (nozīmīga

hematoloģiskā atbildes reakcija) = pilna hematoloģiskā atbildes reakcija (CHR) + nav pierādījumu par leikozi (NEL).

CHR (pilna hematoloģiskā atbildes reakcija):leikocīti ≤ iestādes ANR, ANS ≥ 1,000/mm3, trombocīti

≥ 100 000/mm3, nav blastu vai promielocītu perifērajās asinīs, kaulu smadzenēs blasti ≤ 5%, perifērajās asinīs

mielocīti plus metamielocīti < 5%, bazofīlie leikocīti perifērajās asinīs < 20% un slimība nav izplatījusies ārpus kaulu

smadzenēm.

NEL: tādi paši kritēriji kā CHR gadījumā, bet ANS ≥ 500/mm3 un < 1 000/mm3 vai trombocīti ≥ 20 000/mm3 un

≤ 100 000/mm3.

c MCyR ietver gan pilno (0% Ph+ metafāzēs), gan daļējo (> 0%-35%) atbildes reakciju.

TI = ticamības intervāls; ANR = augšējā normas robeža.

Pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna un kopējās dzīvildzes mediāna netika sasniegta, un PFS mediāna bija 25 mēneši.

Pacientiem ar HML mieloīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 8 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši, un kopējās dzīvildzes mediāna bija 8 mēneši. Pacientiem ar HML limfoīdo blastu fāzē, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 5 mēneši, un vidējā kopējā dzīvildze bija 11 mēneši.

Pacientiem ar Ph+ ALL, kuri tika ārstēti ar 140 mg vienu reizi dienā, MaHR ilguma mediāna bija 5 mēneši, PFS mediāna bija 4 mēneši un kopējās dzīvildzes mediāna bija 7 mēneši.

Pediatriskā populācija Pediatriskie pacienti ar HML No 130 pacientiem ar HML hroniskā fāzē (HML HF), kas tika ārstēti divos pediatriskos pētījumos, I fāzes, atklāts, nerandomizētas devas pētījums un II fāzes, atklāts, nerandomizēts pētījums, 84 pacientiem (tikai no II fāzes pētījuma) tika pirmreizēji diagnosticēta HML hroniskā fāzē un 46 pacientiem (17 no I fāzes pētījuma un 29 no II fāzes pētījuma) bija iepriekšējās terapijas ar imatinibu rezistence vai nepanesība. Deviņdesmit septiņi no 130 pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē tika ārstēti ar SPRYCEL tabletēm 60 mg/m2 vienu reizi dienā (maksimālā deva 100 mg vienu reizi dienā pacientiem ar augstu BSA). Pacienti tika ārstēti līdz slimības progresēšanai vai nepieļaujamai toksicitātei.

Galvenie efektivitātes kritēriji bija: pilnīga citoģenētiskā atbildes reakcija (CCyR), nozīmīga citoģenētiskā atbildes reakcija (MCyR) un nozīmīga molekulārā atbildes reakcija (MMR). Efektivitātes rezultāti apkopoti 15. tabulā.

70

15. tabula: SPRYCEL efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē Kumulatīvā

atbildes reakcija laika gaitā ar minimālo novērošanas periodu

3 mēneši

6 mēneši

12 mēneši

24 mēneši

CCyR

(95% TI)

Pirmreizēji

43,1%

66,7%

96,1%

96,1%

diagnosticēti

(29,3; 57,8)

(52,1; 79,2)

(86,5; 99,5)

(86,5; 99,5)

(N = 51)a

Pirms imatiniba (N = 46)b

45,7% (30,9; 61,0)

71,7% (56,5; 84,0)

78,3% (63,6; 89,1)

82,6% (68,6; 92,2)

MCyR (95% TI) Pirmreizēji diagnosticēti (N = 51)a

60,8% (46,1; 74,2)

90,2% (78,6; 96,7)

98,0% (89,6; 100)

98,0% (89,6; 100)

Pirms imatiniba (N = 46)b

60,9% (45,4; 74,9)

82,6% (68,6; 92,2)

89,1% (76,4; 96,4)

89,1% (76,4; 96,4)

MMR (95% TI) Pirmreizēji diagnosticēti (N = 51)a

7,8% (2,2; 18,9)

31,4% (19,1; 45,9)

56,9% (42,2; 70,7)

74,5% (60,4; 85,7)

Pirms imatiniba (N = 46)b

15,2% (6,3; 28,9)

26,1% (14,3; 41,1)

39,1% (25,1; 54,6)

52,2% (36,9; 67,1)

a Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē no II fāzes pediatriskā pētījuma, kas saņēma iekšķīgi tablešu
formas. b Pacienti ar HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību no I fāzes un II fāzes pediatriskiem
pētījumiem, kas saņēma iekšķīgi tablešu formas.

I fāzes pediatriskā pētījumā pēc vismaz 7 gadus ilga novērošanas perioda, 17 pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību vidējais PFS ilgums bija 53,6 mēneši, bet OS bija 82,4%.

II fāzes pediatriskā pētījumā pacientiem, kas saņēma tablešu zāļu formu, paredzētais 24 mēnešu PFS rādītājs starp 51 pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu HML hroniskā fāzē bija 94,0% (82,6; 98,0) un 81,7% (61,4; 92,0) starp 29 pacientiem ar HML hroniskā fāzē ar imatiniba rezistenci/nepanesību. Pēc 24 mēnešu ilga novērošanas perioda, OS pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību bija 100% un 96,6%. II fāzes pediatriskā pētījumā 1 nesen diagnosticētam pacientam un 2 pacientiem ar rezistenci pret imatinibu vai tā nepanesību HML progresēja līdz blastu fāzei.

33 pediatriskie pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu HMLhroniskā fāzē saņēma SPRYCEL pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, lietojot 72 mg / m2 devu. Šai devai ir par 30% mazāka iedarbība, salīdzinot ar ieteicamo devu (skatīt SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai zāļu apraksta 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem 12 mēnešu laikā CCyR un MMR bija CCyR: 87,9% [95% TI: (71,8-96,6)] un MMR: 45,5% [95% TI: (28,1-63,6)].

Starp ar dasatiniba ārstētiem HML hroniskā fāzē pediatriskiem pacientiem, kuri iepriekš saņēma imatinibu, ārstēšanas beigās konstatētās mutācijas bija: T315A, E255K un F317L. Tomēr E255K un F317L tika konstatētas arī pirms ārstēšanas. Pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar HML hroniskā fāzē ārstēšanas beigās mutācijas netika konstatētas.

71

Pediatriskie pacienti ar ALL SPRYCEL efektivitāte kombinācijā ar ķīmijterapiju pediatriskiem pacientiem, kas vecāki par vienu gadu, ar nesen diagnosticētu Ph + ALL, tika novērtēta pivotālā pētījumā.
Šajā daudzcentru, vēsturiski kontrolētā 2. fāzes pētījumā ar dasatinibu, kas pievienots standarta ķīmijterapijai, 106 pediatriskie pacienti ar nesen diagnosticētu Ph + ALL, no kuriem 104 pacientiem bija apstiprināts Ph + ALL, saņēma 60 mg/m2 dasatiniba devu dienā nepārtrauktā devu režīmā līdz 24 mēnešiem kombinācijā ar ķīmijterapiju. Astoņdesmit divi pacienti saņēma tikai dasatiniba tabletes, un 24 pacienti saņēma dasatiniba pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai vismaz vienu reizu, no kuriem 8 saņēma tikai dasatiniba pulveri iekšķīgi lietojamās suspensijas pagatavošanai. Fona ķīmijterapijas režīms bija tāds pats kā AIEOP-BFM ALL 2000 pētījumā izmantotais (ķīmijterapijas standarts vairāku aģentu ķīmijterapijas protokols). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija 3 gadu dzīvildze bez notikumiem (EFS), kas bija 65,5% (55,5; 73,7).
Minimālās reziduālās slimības (MRD) negativitātes rādītājs, ko izvērtēja ar Ig/TCR pārkārtošanos, līdz konsolidācijas beigām visiem ārstētiem pacientiem bija 71,7%. Kad šis rādītājs bija balstīts uz 85 pacientiem ar izvērtējamu Ig/TCR novērtējumu, aprēķins bija 89,4%. MRD negativitātes rādītāji indukcijas un konsolidācijas beigās, mērot ar plūsmas citometriju, bija attiecīgi 66,0% un 84,0%.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Dasatiniba farmakokinētika vērtēta 229 veseliem pieaugušajiem un 84 pacientiem.
Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas pacientiem dasatinibs ātri uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju 0,5-3 stundās. Pēc iekšķīgas lietošanas vidējā iedarbība (AUCτ) palielinās aptuveni proporcionāli devu palielinājumam devu robežās no 25 mg līdz 120 mg divas reizes dienā. Kopumā dasatiniba vidējais terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 5-6 stundas.
Dati no pētījuma veseliem indivīdiem, kuri saņēma vienu 100 mg devu dasatiniba 30 minūtes pēc augsta tauku satura maltītes, liecina par dasatiniba AUC palielināšanos vidēji par 14%. Zema tauku satura maltīte 30 minūtes pirms dasatiniba palielināja dasatiniba AUC vidēji par 21%. Novērotā ēdiena ietekme klīniski nozīmīgi neietekmē iedarbību. Lielākas dasatiniba iedarbības variācijas novēro tad, ja to lieto tukšā dūšā (variācijas koeficients 47%), nekā tad, ja to lieto pēc ēdienreizes ar zemu tauku saturu (variācijas koeficients 39%) vai pēc ēdienreizes ar augstu tauku saturu (variācijas koeficients 32%).
Pamatojoties uz pacientu populācijas FK analīzi, tika noteikts, ka dasatiniba iedarbības variācijas galvenokārt nosaka biopieejamības atšķirības katrā konkrētā gadījumā (variācijas koeficients 44%) un, mazākā mērā, individuālas biopieejamības atšķirības un individuālas klīrensa atšķirības (variācijas koeficients attiecīgi 30% un 32%). Domājams, ka nejaušas iedarbības atšķirības katrā konkrētā gadījumā neietekmē zāļu kopējo iedarbību un efektivitāti vai drošumu.
Izkliede Pacientiem ir liels dasatiniba šķietamais izkliedes tilpums (2 505 l), variācijas koeficients (CV% 93%), kas norāda uz to, ka zāles plaši izplatās ekstravaskulāri. Pamatojoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem, klīniski nozīmīgās koncentrācijās dasatiniba saistība ar plazmas proteīniem bija aptuveni 96%.
Biotransformācija Dasatinibs tiek plaši metabolizēts cilvēka organismā, iesaistoties daudziem enzīmiem metabolītu veidošanā. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 100 mg [14C]-iezīmēta dasatiniba, neizmainīts dasatinibs bija 29% no plazmā cirkulējošā radioaktīvā izotopa. Koncentrācija plazmā un in vitro mērītā aktivitāte norāda, ka dasatiniba metabolītiem nevarētu būt liela nozīme novērotajā zāļu farmakoloģiskā darbībā. CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina dasatiniba metabolismu.
72

Eliminācija Dasatiniba vidējais terminālais eliminācijas pusperiods ir 3 stundas līdz 5 stundas. Vidējais šķietamais perorālais klīrenss ir 363,8 l/h (CV% 81,3%).
Eliminācija galvenokārt ir ar fēcēm, pamatā metabolītu veidā. Pēc atsevišķas perorālas [14C]-iezīmētas dasatiniba devas aptuveni 89% devas tika eliminēts 10 dienās, atbilstoši 4% un 85% radioaktīvā izotopa tika konstatēts urīnā un fēcēs. Dasatinibs neizmainītā veidā bija atbilstoši 0,1% un 19% no devas urīnā un fēcēs, pārējā devas daļa kā metabolīti.
Aknu un nieru darbības traucējumi Aknu darbības traucējumu ietekme uz vienas devas dasatiniba farmakokinētiku tika novērtēta 8 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 50 mg devu, un 5 pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri saņēma 20 mg devu, salīdzinot ar atbilstošu skaitu veselo indivīdu, kuri saņēma 70 mg dasatiniba devu. Dasatiniba vidējais Cmax un AUC, pielāgots 70 mg devai, samazinājās par 47% un 8% pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vidējais Cmax un AUC, pielāgots 70 mg devai, samazinājās attiecīgi par 43% un 28%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Dasatinibs un tā metabolīti minimāli tiek izvadīti caur nierēm.
Pediatriskā populācija Dasatiniba farmakokinētika tika vērtēta 104 pediatriskiem pacientiem ar leikosi vai lokalizētu audzēju (72, kas saņēma tablešu zāļu formu, un 32 pacientiem, kas saņēma pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai).
Pediatriskā farmakokinētikas pētījumā, devas normalizēta dasatiniba iedarbība (Cavg, Cmin un Cmax), izrādījās līdzīga starp 21 pacientu ar HML- HF un 16 pacientiem ar Ph + ALL
Bioekvivalences pētījums, kurā tika novērtēts pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai pret tabletes formu 77 pieaugušiem pacientiem, parādīja, ka pulvera iekšķīgi lietojamās suspensijas iedarbība bija par 19% mazāka nekā salīdzināmajām tabletēm. Koncentrācijas dati 32 pediatriskiem pacientiem, kurus ārstēja ar pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ar 72 mg/m2 devu, tika apvienoti ar datiem par tabletēm populācijas farmakokinētikas (PFK) analīzei, kas parādīja, ka pulvera iedarbība iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai iedarbība ( nosakot vidējā laika koncentrāciju līdzsvara stāvoklī [Cavgs]) devā 72 mg/m2 bija aptuveni par 30% mazāka nekā tabletēm 60 mg/m2 devā. Pamatojoties uz PFK modelī balstītu simulāciju, paredzams, ka uz ķermeņa masu balstīti pulvera iekšķīgi lietojamās suspensijas pakāpeniskas dozēšanas ieteikumi, kas norādīti pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas apraksta 4.2. apakšpunktā, paredz sasniegt līdzīgu iedarbību kā 60 mg/m2 tabletes deva. Šie dati jāņem vērā, ja pacienti pāriet no tablešu lietošanas uz pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai vai otrādi.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Dasatiniba drošuma profils novērtēts neklīniskajos standartpētījumos in vitro un in vivo pelēm, žurkām, pērtiķiem un trušiem.
Galvenā toksiskā iedarbība bija kuņģa un zarnu traktā, asinsrades un limfātiskā sistēmā. Kuņģa un zarnu trakta toksicitāte bija devu ierobežojoša žurkām un pērtiķiem, jo zarnas pastāvīgi bija mērķa orgāns. Žurkām minimāli vai mēreni samazinājās eritrocītu rādītāji, ko pavadīja izmaiņas kaulu smadzenēs; līdzīgas izmaiņas mazākā mērā novēroja pērtiķiem. Limfoīdā toksicitāte žurkām ietvēra limfmezglu, liesas un aizkrūts dziedzera limfoīdo mazspēju un limfoīdo orgānu svara samazināšanos. Pārmaiņas kuņģa un zarnu traktā, hematopoētiskā un limfātiskā sistēmā bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.
Izmaiņas nierēs pērtiķiem, kuri zāles saņēma 9 mēnešus, aprobežojās ar nieru pamatmineralizācijas pastiprināšanos. Ādas hemorāģijas novēroja akūtā, vienas iekšķīgi lietotas devas pētījumā ar
73

pērtiķiem, bet to nenovēroja atkārtotu devu pētījumos ar pērtiķiem un žurkām. Žurkām dasatinibs nomāca trombocītu agregāciju in vitro un pagarināja kutikulas asiņošanas laiku in vivo, bet neizraisīja spontānu asiņošanu.
Dasatiniba aktivitāte in vitro hERG un Purkinje šķiedrās norādīja, ka tam ir spēja pagarināt sirds kambaru repolarizāciju (QT intervālu). Tomēr in vivo vienas devas pētījumā apzināti telemetrētiem pērtiķiem nenovēroja QT intervāla vai EKG līknes formas izrmaiņas.
Dasatinibs nebija mutagēns in vitro bakteriālos šūnu testos (Ames testā) un nebija genotoksisks in vivo žurkām mikrokodolu pētījumā. Dasatinibam bija klastogēna iedarbība in vitro uz Ķīnas kāmīšu olnīcu šūnu dalīšanos.
Dasatinibs neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti standarta fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības pētījumā ar žurkām, bet inducēja embrioletalitāti gadījumos, kad devas bija līdzīgas cilvēkiem klīniski izmantojamām devām. Embriofetālās attīstības pētījumos dasatinibs tāpat inducēja embrioletalitāti un ar to saistītu metiena skaita samazināšanos žurkām, kā arī augļa skeleta izmaiņas žurkām un trušiem. Šāda ietekme bija devās, kas neizraisīja toksicitāti mātītei, tādējādi norādot, ka dasatinibs var iedarboties selektīvi toksiski uz reproduktīvo sistēmu, sākot no implantācijas līdz pat organoģenēzes beigām.
Pelēm dasatinibs ierosināja imūnsupresiju, kas bija devas atkarīga, un to efektīvi varēja kontrolēt ar devu samazināšanu un/vai dozēšanas shēmas izrmaiņām. Dasatinibam bija fototoksisks potenciāls in vitro neutral red uptake fototoksicitātes testā peļu fibroblastos. Dasatinibs netika uzskatīts par fototoksisku in vivo pēc vienreizējas perorālas devas ievadīšanas bezspalvu peļu mātītēm, ja deva 3 reizes pārsniedza cilvēkiem paredzēto un tika ievadīta pēc ieteicamās terapeitiskās devas (pamatojoties uz AUC).
Divus gadus ilgā kanceroģenēzes pētījumā žurkām lietoja perorālas dasatiniba devas 0,3, 1 un 3 mg/kg dienā. Lietojot lielāko devu, iedarbības līmenis plazmā (AUC) kopumā bija līdzvērtīgs iedarbībai, ko novēro cilvēkam, lietojot ieteicamās sākumdevas no 100 līdz 140 mg dienā. Konstatēja statistiski nozīmīgu dzemdes un dzemdes kakla plakanšūnu vēža un papilomu kombinētās sastopamības palielināšanos lielu devu saņēmušajām mātītēm un prostatas adenomas sastopamības palielināšanos mazu devu saņēmušajiem tēviņiem. Žurku kancerogenitātes pētījumā iegūto datu nozīme cilvēkam nav zināma.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Saharoze Karmelozes nātrija sāls Simetikona emulsija kas sastāv no:
simetikona, polietilēnglikola sorbitāna tristearāta, polietoksilāta stearāta, glicerīdiem, metilcelulozes, ksantāna sveķiem benzoskābes, sorbīnskābes, sērskābes. Vīnskābe Bezūdens nātrija citrāts Nātrija benzoāts (E211) Koloidālais, hidrofobais silīcijadioksīds
74

Jauktu ogu aromatizētājs [kas satur benzilspirtu, sēra dioksīdu (E220)] 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks Neatvērta pudele 2 gadi. Pēc pagatavošanas Suspensija iekšķīgai lietošanai ir stabila 60 dienas. Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Pagatavotu suspensiju iekšķīgai lietošanai, kas sajaukta ar pienu, jogurtu, ābolu sulu vai ābolu biezeni, var uzglabāt temperatūrā līdz 25 ° C līdz 1 stundai. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Informācijai par uzglabāšanas nosacījumiem pēc zāļu pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktu. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 120 ml augsta blīvuma polietilēna pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, kas satur 33 g pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Iepakojuma lielums: 1 pudele. Katrs iepakojums satur arī pudelē iespiežamu zema blīvuma polietilēna adapteri (PIBA) un 12 ml dozēšanas šļirci zāļu iekšķīgailietošanai (polipropilēna šļirces cilindrs ar augsta blīvuma polietilēna šļirces virzuļa stieni) aizzīmogotā plastmasas maisiņā. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai pirms zāļu izsniegšanas pacientam ir jāizšķīdina farmaceitam vai kvalificētam veselības aprūpes speciālistam. Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai sastāv no pulvera maisījuma ar aktīvo vielu un palīgvielām, kas atrodas pudelē, kas paredzēta suspensijas pagatavošanai. Pēc pagatavošanas pudelē ir 99 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai, no kuriem 90 ml ir paredzēti dozēšanai un ievadīšanai. Rikojoties ar pulveri, ieteicams lietot lateksa vai nitrila cimdus, jo tas var nejauši izbirt no pudeles, tādejādi atbilstoši minimizēt risku iedarbībai uz ādu. Norādījumi pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas jāsagatavo šādi: Uzmanību: Ja Jums jāpagatavo vairāk nekā viena pudele, vienlaikus pagatavojiet vienu pudeli. Pirms gatavošanas uzsākšanas nomazgājiet rokas. Šī procedūra jāveic uz tīras virsmas.
75

1. solis: Uzmanīgi pasitiet pa pudeles apakšu (satur 33 g SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatvošanai), lai pulveris sabirtu pudeles apakšējā daļā. Noņemiet bērniem neatveramu vāciņu un folijas blīvējumu. Pudelei pievienojiet 77,0 ml attīrīta ūdens un cieši noslēdzat ar vāciņu. 2. solis: Nekavējoties apgrieziet pudeli un enerģiski kratiet vismaz 60 sekundes, lai iegūtu viendabīgu suspensiju. Ja joprojām redzami kunkuļi, turpiniet kratīt līdz tie izzūd. Šādā veidā tiek iegūts 90 ml (ievadāmais tilpums) 10 mg / ml SPRYCEL iekšķīgi lietojamas suspensijas. 3. solis: Noņemiet vāciņu, ievietojiet pudelē iespiežamu adapteri (PIBA) pudeles kaklā un cieši noslēdziet pudeli ar bērniem neatveramu vāciņu. 4. solis: Uz pudelītes etiķetes uzrakstiet pagatavotās iekšķīgi lietojamas suspensijas derīguma termiņa beigas (pagatavotas iekšķīgi lietojamas suspensijas derīguma termiņš ir 60 dienas pēc pagatavošanas). 5. solis: Izsniedziet pudeli ar ievietoto PIBA, lietošanas pamācību un iekšķīgi lietojamo dozēšanas šļirci zāļu perorālai ievadīšanai oriģinālajā iepakojumā pacientam vai viņa aprūpētājam. Atgādiniet pacientam vai aprūpētājam, lai pirms katras lietošanas reizes pudeli kārtīgi sakrata.
Instrukcijas pacientam ievadīšanai  Lietojiet SPRYCEL suspensiju iekšķīgai lietošanai tukšā dūšā vai pēc ēšanas.  Nomazgājiet rokas pirms un pēc katras lietošanas reizes.  Sagatavoto suspensiju iekšķīgai lietošanai uzglabājiet ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.  Pārbaudiet kopējo parakstīto devu un nosakiet mililitru daudzumu (ml), kas Jums būs
nepieciešams.  Ja nepieciešamais daudzums pārsniedz 11 ml, tas jāsadala 2 devās, kā norādīts 16. tabulā.
16. tabula: Kā sadalīt iekšķīgi lietojamās suspensijas devu, kas ir lielāka par 11 ml

Kopējā parakstītā deva (ml) 12 13 14 15 16

Pirmā deva (ml) 6 7 7 8 8

Otrā deva (ml) 6 6 7 7 8

Pirms SPRYCEL iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanas pacientam, sagatavojiet šādas lietas:

 Papīra dvieli
 1 SPRYCEL suspensija iekšķīgai lietošanai pudele ar baltu vai dzeltenu necaurspīdīgu suspensiju.
 12-ml šļirce zāļu perorālai ievadīšanai ar pudeli.
 Neliela tvertne, kas pildīta ar ūdeni šļirces skalošanai.

šļirce zāļu perorālai ievadīšanai

pudele

76

Uzmanīgi sagatavojiet SPRYCEL iekšķīgi lietojamo suspensiju ievadīšanai, nosakiet devu un uzpildiet šļirci, šādi:

1. Sajauciet SPRYCEL iekšķīgi lietojamo suspensiju slēgtā pudelē, kratot 30 sekundes.
 Pirms katras lietošanas reizes kārtīgi sakratiet.

Kratīt pudeli bez apstājas 30
sekundes.

2. Noņemiet vāciņu no pudeles. Pārliecinieties, ka šļirces ievietošanas pudelē pievienotais adapteris stingri iespiests pudelē.
3. Pirms sākat lietot šļirci, apskatiet mērījumus šļirces pusē, lai Jūs varētu redzēt, cik daudz tā jāuzpilda, pirms sākat lietot šļirci. Ņemiet vērā, ka šļirces marķējums ir ml. Atrodiet marķējumu, kas atbilst Jūsu ārsta parakstītajai devai. Pirms katras lietošanas pārliecinieties, vai šļirces virzuļa virzītājs ir nospiests līdz šļirces apakšai.

Pārliecini eties, ka pudeles adapteris ir stingri
iespiests.

77

4. Pudelei atrodoties vertikālā stāvoklī stingri ievietojiet šļirces galu pudeles adapterī.
5. Turot šļirces galu pudelē, pagrieziet pudeli ar šļirci otrādi.
6. Lēni ievelciet SPRYCEL iekškīgi lietojamās suspensijas daudzumu, pavelkot šļirces virzuli, līdz tas sasniedz norādītās devas marķējumu.  Turiet virzuli, lai tas
neizkustētos. Iespējams, ka pastāv vakuums velkot virzuli atpakaļ cilindrā.  Ja nevarat uzpildīt ar vienu pudeli, lietojiet otru pudeli, lai iepildītu visu paredzēto devu. Pārliecinieties, ka otra pudele ir sakratīta pirms lietošanas.
78

7. Turiet šļirces galu pudelē, pagrieziet pudeli ar šļirci atkal vertikāli.
8. Uzmanīgi izņemiet šļirci no pudeles, nenospiežot virzuli.
9. Pacientam atrodoties vertikālā stāvoklī, ievietojiet šļirces galu mutē starp mutes atveri un mēli. Lēnām spiediet virzuli uz leju, līdz tiek ievadīta visa deva.  Pārbaudiet, vai pacients ir
norijis visu devu.  • Ja nepieciešama otra
deva, lai nodrošinātu kopējo parakstīto devu, atkārtojiet 3.-10. soļus.  Uzlieciet vāciņu atpakaļ uz pudeles un cieši aizveriet to. Uzglabāt vertikāli.
79

10. Mazgājiet šļirces ārpusi un iekšpusi ar ūdeni un pēc katras lietošanas ļaujiet tai nožūt, lai varētu lietot atkārtoti nākošajā dienā.
 Nemazgājiet trauku mazgājamā mašīnā.
 Neizjauciet šļirci atsevišķās daļās, lai izvairītos no tās sabojāšanas.
11. Norādījumus par neizlietoto zāļu, šļirces un pudeles likvidēšanu skatīt lietošanas instrukcijā (skatīt 5. punktu "Kā uzglabāt SPRYCEL").

NEMAZGĀJIET TRAUKU MAZGĀJAMĀ
MAŠĪNĀ
PĒC KATRAS LIETOŠANAS, ĻAUJIET NOŽŪT
NEIZJAUCIET ŠĻIRCI

Pēc pagatavošanas suspensiju iekšķīgai lietošanai drīkst ievadīt tikai ar dozēšanas šļirci zāļu iekšķīgai lietošanai, kas ir komplektā katram iepakojumam. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
EU/1/06/363/016
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016.gada 15. jūlijs

80

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
81

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS (-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
82

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija
SPRYCEL 10 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Swords Laboratories T/A Lawrence Laboratories Unit 12 & 15 Distribution Centre Shannon Industrial Estate Shannon, Co. Clare, V14 DD39 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2 apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
83

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
84

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
85

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES IEPAKOJUMA ĀRĒJĀS KASTĪTE UN ETIĶETE BLISTERA IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes Dasatinib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 20 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
86

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/06/363/004 - 56 apvalkotās tabletes (blisteri) EU/1/06/363/007 - 60 x 1 apvalkotās tabletes (dozējamu vienību blisteri) EU/1/06/363/001 - 60 apvalkotās tabletes (pudele)
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējā kastīte: sprycel 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējā kastīte: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējā kastīte: PC:
87

SN: NN:
88

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 20 mg tabletes Dasatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA kalendāriepakojums: Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
89

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES IEPAKOJUMA ĀRĒJĀS KASTĪTE UN ETIĶETE BLISTERA IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes Dasatinib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 50 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
90

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/06/363/005 - 56 apvalkotās tabletes (blisteri) EU/1/06/363/008 - 60 x 1 apvalkotās tabletes (dozējamu vienību blisteri) EU/1/06/363/002 - 60 apvalkotās tabletes (pudele)
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējā kastīte: sprycel 50 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējā kastīte: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējā kastīte: PC: SN: NN:
91

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 50 mg tabletes Dasatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA kalendāriepakojums: Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
92

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES IEPAKOJUMA ĀRĒJĀS KASTĪTE UN ETIĶETE BLISTERA IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes Dasatinib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 70 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
93

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/06/363/006 - 56 apvalkotās tabletes (blisteri) EU/1/06/363/009 - 60 x 1 apvalkotās tabletes (dozējamu vienību blisteri) EU/1/06/363/003 - 60 apvalkotās tabletes (pudele)
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējā kastīte: sprycel 70 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējā kastīte: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējā kastīte: PC: SN: NN:
94

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 70 mg tabletes Dasatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA kalendāriepakojums: Pirmdiena Otrdiena Trešdiena Ceturtdiena Piektdiena Sestdiena Svētdiena
95

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES IEPAKOJUMA ĀRĒJĀS KASTĪTE UN ETIĶETE BLISTERA IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes Dasatinib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 80 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 x 1 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
96

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/06/363/013 - 30 x 1 apvalkotās tabletes (dozējamu vienību blisteri) EU/1/06/363/012 - 30 apvalkotās tabletes (pudele)
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA RECEPŠU ZĀLES.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējā kastīte: sprycel 80 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējā kastīte: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējā kastīte: PC:
97

SN: NN:
98

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 80 mg tabletes Dasatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
99

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES IEPAKOJUMA ĀRĒJĀS KASTĪTE UN ETIĶETE BLISTERA IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes Dasatinib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 x 1 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
100

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/06/363/011 - 30 x 1 apvalkotās tabletes (dozējamu vienību blisteri) EU/1/06/363/010 - 30 apvalkotās tabletes (pudele)
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējā kastīte: sprycel 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējā kastīte: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējā kastīte: PC:
101

SN: NN:
102

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 100 mg tabletes Dasatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
103

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES IEPAKOJUMA ĀRĒJĀS KASTĪTE UN ETIĶETE BLISTERA IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes Dasatinib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 140 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur laktozes monohidrātu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 30 x 1 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
104

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/06/363/015 - 30 x 1 apvalkotās tabletes (dozējamu vienību blisteri) EU/1/06/363/014 - 30 apvalkotās tabletes (pudele)
13. SĒRIJAS NUMURS
Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējā kastīte: sprycel 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējā kastīte: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējā kastīte: PC: SN: NN:
105

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 140 mg tabletes Dasatinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
106

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE UN ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS SPRYCEL 10 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Dasatinib
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Viena iekšķīgi lietojamās suspensijas pudele satur 990 mg dasatiniba (monohidrāta veidā). Pēc atšķaidīšanas katra pudele satur 99 ml iekšķīgi lietojamās suspensijas. Katrs iekšķīgi lietojamas suspensijas ml satur 10 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: satur saharozi, nātriju, nātrija benzoātu, benzoskābi, benzilspirtu un sēra dioksīdu (E220). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Ārējā kastīte: 1 pudele ar 33g pulvera 1 pudeles adapteris 1 iekšķīgi lietojama šļirce
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Pēc atšķaidīšanas, pirms katras lietošanas reizes kārtīgi sakratīt pudeli. Izmantojiet iepakojumā iekļauto šļirci iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
107

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Pulveris: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Pēc atšķaidīšanas: uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Neizmantoto atlikumu jāiznīcina 60 dienas pēc konstitūcijas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS)
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/06/363/016
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ārējā kastīte: sprycel 10 mg/ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Ārējā kastīte: 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Ārējā kastīte: PC:
108

SN: NN:
109

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
110

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
SPRYCEL 20 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 50 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 70 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 80 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 100 mg apvalkotās tabletes SPRYCEL 140 mg apvalkotās tabletes
Dasatinib
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir SPRYCEL un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms SPRYCEL lietošanas 3. Kā lietot SPRYCEL 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt SPRYCEL 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir SPRYCEL un kādam nolūkam tās lieto
SPRYCEL satur aktīvo vielu dasatinibu. Šīs zāles lieto hroniskas mieloleikozes (HML)ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vismaz no 1 gada vecuma. Leikoze ir balto asinsšūnu vēzis. Baltās šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Cilvēkiem ar HML baltās šūnas, ko sauc par granulocītiem, sāk augt nekontrolēti. SPRYCEL kavē šo leikozes šūnu augšanu.
SPRYCEL lieto arī Filadelfijas hromosomas pozitīvas (Ph+) akūtas limfoleikozes (ALL) ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vismaz no viena gada vecuma, un limfoīdo blastu hroniskas mieloleikozes (HML) ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem nav uzlabošanās no iepriekšējās terapijas. Cilvēkiem ar ALL baltās šūnas, ko sauc par limfocītiem, vairojas pārāk ātri un dzīvo pārāk ilgi. SPRYCEL kavē šo leikozes šūnu augšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par SPRYCEL darbību vai kāpēc šīs zāles tika Jums parakstītas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms SPRYCEL lietošanas
Nelietojiet SPRYCEL šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret dasatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jūs varētu būt alerģisks, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms SPRYCEL lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:  ja Jūs lietojat zāles asins šķidrināšanai vai zāles pret asins recekļu veidošanos (skatīt „Citas
zāles un SPRYCEL”);  ja Jums ir vai kādreiz bija aknu vai sirds slimības;
111

 ja Jums parādās apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs vai klepus SPRYCEL lietošanas laikā: tas var liecināt par šķidruma aizturi plaušās vai krūšu kurvī (kas varētu būt biežāk pacientiem, vecākiem par 65 gadiem) vai par izmaiņām plaušu asinsvados;
 ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka SPRYCEL var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.
 Ja Jums, lietojot SPRYCEL, rodas zilumi, asiņošana, drudzis, nogurums un apjukums, sazinieties ar savu ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājumu pazīmes, ko sauc par trombotisko mikroangiopātiju (TMA).
Ārsts regulāri sekos Jūsu stāvoklim, lai kontrolētu, vai SPRYCEL ir vēlamā iedarbība. Jums regulāri veiks arī asins analīzes, kamēr lietojat SPRYCEL.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem, kas jaunāki par vienu gadu. SPRYCEL lietošanas pieredze šajā vecuma grupā ir ierobežota. Bērniem, kas lieto SPRYCEL, rūpīgi uzraudzīs kaulu augšanu un attīstību.
Citas zāles un SPRYCEL Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
SPRYCEL galvenokārt pārveidojas aknās. Noteiktas zāles var ietekmēt SPRYCEL iedarbību, ja tās lieto vienlaicīgi.
Šīs zāles nav jālieto ar SPRYCEL:  ketokonazols, itrakonazols – tās ir pretsēnīšu zāles;  eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns – tās ir antibiotikas;  ritonavīrs - tās ir pretvīrusu zāles;  fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls - tās ir zāles epilepsijas ārstēšanai;  rifampicīns - tās ir zāles tuberkulozes ārstēšanai;  famotidīns, omeprazols - tās ir zāles, kas bloķē kuņģa skābes sekrēciju;  asinszāle - (zināma arī kā Hypericum perforatum) augu valsts līdzeklis, ko var iegādāties bez
receptes depresijas un citu stāvokļu ārstēšanai.
Nelietojiet zāles, kas neitralizē kuņģa skābi (antacīdi, piemēram, alumīnija hidroksīds vai magnija hidroksīds), 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc SPRYCEL lietošanas.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat zāles asins šķidrināšanai vai zāles pret asins recekļu veidošanos.
SPRYCEL kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet SPRYCEL kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai Jums ir aizdomas, ka ir iestājusies grūtniecība, pasakiet to ārstam nekavējoties. SPRYCEL nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja tikai tas nav absolūti nepieciešams. Ārsts pārrunās ar Jums SPRYCEL lietošanas grūtniecības laikā potenciālo risku. Gan vīrietim, gan sievietei SPRYCEL lietošanas laikā ieteiks lietot efektīvu kontracepciju.
Informējiet ārstu, ja barojat bērnu ar krūti. Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti, kamēr lietojat SPRYCEL.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ievērojiet īpašu piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja Jums ir blakusparādības, piemēram, reibonis un neskaidra redze.
SPRYCEL satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesamība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
112

3. Kā lietot SPRYCEL

SPRYCEL parakstīs tikai ārsts, kuram ir pieredze leikozes ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. SPRYCEL ir paredzēts pieaugušajiem un bērniem vismaz 1 gada vecuma.

Ieteicamā sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ar HML hroniskajā fāzē ir 100 mg vienu reizi dienā.

Ieteicamā sākotnējā deva pieaugušiem pacientiem ar HML akcelerācijas fāzē vai blastu krīzē vai Ph+ ALL ir 140 mg vienu reizi dienā.

Bērniem ar HML hroniskā fāzē vai Ph+ ALL dozē, pamatojoties uz ķermeņa masu. SPRYCEL lieto iekšķīgi vienu reizi dienā vai nu SPRYCEL tablešu veidā, vai SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai veidā. SPYRCEL tabletes nav ieteicamas pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg. Pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg un kuri nevar norīt tabletes, jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Pārejot no vienas zāļu formas uz otru (t.i., tabletēm un iekšķīgi lietojamu suspensiju), var mainīties zāļu deva, tādēļ Jums nevajadzētu mainīt zāļu formu.

Jūsu ārsts izlems par pareizo zāļu formu un devu, ņemot vērā Jūsu svaru, jebkuras blakusparādības un reakciju uz ārstēšanu. Sākotnējā SPRYCEL deva bērniem tiek aprēķināta, ņemot vērā ķermeņa masu, kā parādīts zemāk:

Ķermeņa masa (kg)a

Dienas deva (mg)

no 10 līdz mazāk nekā 20 kg

40 mg

no 20 līdz mazāk nekā 30 kg

60 mg

no 30 līdz mazāk nekā 45 kg

70 mg

vismaz 45 kg

100 mg

a Tablete nav ieteicama pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg; šiem pacientiem jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas

suspensijas pagatavošanai.

SPRYCEL nav devu ieteikumu bērniem līdz 1 gada vecumam.

Atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu, ārsts var ieteikt lielāku vai mazāku devu, vai pat uz neilgu laiku apturēt ārstēšanu. Lielāku vai mazāku devu iegūšanai var būt nepieciešams lietot dažāda stipruma tablešu kombinācijas.

Tabletes var būt kalendārblisteru iepakojumā. Tie ir blisteri, uz kuriem ir norādītas nedēļas dienas. Ar bultām tiek apzīmētas nākošās tabletes, kas jālieto saskaņā ar Jūsu ārstēšanas grafiku.

Kā lietot SPRYCEL Lietojiet tabletes katru dienu vienā un tajā pašā laikā. Norijiet tabletes veselas. Nesasmalciniet, nedaliet un nekošļājiet tās. Nelietojiet izšķīdušas tabletes. Jūs nevarat būt pārliecināti, ka saņemsiet nepieciešamo devu, ja Jūs sasmalcināsiet, sadalīsiet,sakošļāsiet vai izšķīdināsiet tabletes. SPRYCEL tabletes var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm.

Īpaši norādījumi par rīkošanos ar SPRYCEL Maz ticams, ka SPRYCEL tabletes sadrups. Tomēr, ja tā notiek, personām, izņemot pacientus, rīkojoties ar SPRYCEL, jālieto cimdi.

Cik ilgi lietot SPRYCEL Lietojiet SPRYCEL katru dienu, kamēr ārsts liks pārtraukt. Pārliecinieties, ka esat lietojis SPRYCEL tik ilgi, cik to parakstījis ārsts.

Ja esat lietojis SPRYCEL vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis par daudz tablešu, nekavējoties informējiet ārstu. Jums var būt nepieciešama ārsta uzraudzība.
113

Ja esat aizmirsis lietot SPRYCEL Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti. Lietojiet nākošo devu paredzētajā laikā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
 Visas turpmāk minētās var būt nopietnu blakusparādību pazīmes:  ja Jums ir sāpes krūtīs, kļūst grūti elpot, parādās klepus un ģībonis;  ja Jums parādās negaidīta asiņošana vai zilumi, ja nav bijuši savainojumi;  ja Jūs ievērojat asinis vemjot, fēcēs vai urīnā, vai ja fēces ir melnā krāsā;  ja Jums parādās infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, izteikti drebuļi;  ja Jums ir drudzis, iekaisusi mutes vai kakla gļotāda, ir ādas un/vai gļotādas pārklāšanās ar
pūslīšiem vai lobīšanās. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja novērojat kādu no iepriekš minētajām pazīmēm.
Ļoti biežas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Infekcijas (tajā skaitā bakteriālas, vīrusu un sēnīšu).  Sirds un plaušas: elpas trūkums.  Gremošanas traucējumi: caureja, nelabums (slikta dūša, vemšana).  Āda, mati, acis, vispārēji: izsitumi uz ādas, drudzis, sejas, plaukstu, pēdu pietūkums,
galvassāpes, nogurums vai nespēks, asiņošana.  Sāpes: sāpes muskuļos (terapijas pārtraukšanas laikā vai pēc tās), sāpes vēderā.  Izmeklējumi var uzrādīt: samazinātu trombocītu skaitu, samazinātu balto asins šūnu skaitu
(neitropēnija), anēmiju, šķidrumu ap plaušām.
Biežas blakusparādības (var ietekmēt 1 no 10 cilvēkiem)  Infekcijas: pneimonija, herpes vīrusa infekcija (tai skaitā citomegalovīrusa — CMV), augšējo
elpceļu infekcija, nopietna asins vai audu infekcija (tai skaitā retāk novēroti gadījumi ar letālu iznākumu).  Sirds un plaušas: sirdsklauves, neregulāra sirdsdarbība, sastrēguma sirds mazspēja, sirds muskuļa vājums, paaugstināts asinsspiediens, paaugstināts asinsspiediens plaušās, klepus.  Gremošanas traucējumi: ēstgribas traucējumi, garšas traucējumi, uzpūsts jeb izspiedies vēders, resnās zarnas iekaisums, aizcietējums, grēmas, čūlas mutē, ķermeņa masas palielināšanās, ķermeņa masas samazināšanās, gastrīts.  Āda, mati, acis, vispārēji: tirpas, ādas nieze, sausa āda, pinnes, ādas iekaisums, pastāvīgs troksnis ausīs, matu izkrišana, pastiprināta svīšana, redzes traucējumi (tai skaitā neskaidra redze un traucēta redze), sausuma sajūta acīs, asinsizplūdums, depresija, bezmiegs, pietvīkums, reibonis, sasitums (zilumu veidošanās), ēstgribas trūkums, miegainība, vispārēja tūska.  Sāpes: sāpes locītavās, muskuļu vājums, sāpes krūšu kurvī, sāpes ap plaukstām un pēdām, drebuļi, muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas.  Izmeklējumi var uzrādīt: šķidrumu ap sirdi, šķidrumu ap plaušām, aritmiju, neitropēniju ar drudzi, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, augstu urīnskābes līmeni asinīs.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt 1 no 100 cilvēkiem)  Sirds un plaušas: miokarda infarkts (tai skaitā ar letālu iznākumu), sirds (saistaudu apvalka)
apvalka iekaisums, neregulārs sirdsdarbības ritms, sāpes krūšu kurvī, jo sirds netiek pietiekami apgādāta ar asinīm (stenokardija), zems asinsspiediens, elpceļu sašaurināšanās, kas var izraisīt elpošanas traucējumus, astma, paaugstināts asinsspiediens plaušu artērijās (asinsvados).  Gremošanas traucējumi: aizkuņģa dziedzera iekaisums, peptiska čūla, barības vada iekaisums, vēdera pietūkums, ādas ap anālo kanālu plīsumi, apgrūtināta rīšana, žultspūšļa iekaisums, žultsvadu nosprostojums, kuņģa-barības vada atvilnis (stāvoklis, kad daļa kuņģa skābes un pārējā satura nonāk atpakaļ rīklē).
114

 Āda, mati, acis, vispārēji: alerģiska reakcija, tai skaitā jutīgi, sarkani mezgli ādā (mezglainā eritēma), trauksme, apjukums, garastāvokļa svārstības, samazināta dzimumdziņa, ģībšana, trīce, acs iekaisums, kas izraisa apsārtumu un sāpes, ādas slimība, kurai raksturīgi sāpīgi, sarkani, labi norobežoti plankumi, kā arī pēkšņs drudzis un palielināts leikocītu skaits (neitrofilā dermatoze), dzirdes zudums, jutība pret gaismu, redzes traucējumi, pastiprināta acu asarošana, ādas krāsas pārmaiņas, zemādas taukaudu iekaisums, ādas čūla, pūšļu veidošanās ādā, nagu bojājumi, matu bojājumi, plaukstu-pēdu sindroms, nieru mazspēja, bieža urinēšana, krūšu palielināšanās vīriešiem, menstruālā cikla traucējumi, vispārējs vājums un diskomforts, vājāka vairogdziedzera darbība, līdzsvara traucējumi staigājot, osteonekroze (slimība, kad raksturīga vājāka kaulaudu apasiņošana, kas savukārt var izraisīt kaulaudu zudumu un bojāeju), artrīts, visa ķermeņa ādas tūska.
 Sāpes: vēnas iekaisums, kas var izraisīt apsārtumu, jutību un pietūkumu, cīpslas iekaisums.  Galvas smadzenes: atmiņas zudums.  Izmeklējumi var uzrādīt: patoloģiskus asins analīžu rezultātus un iespējamus nieru darbības
traucējumus, ko izraisa audzēja bojāejas atkritumvielas (audzēja līzes sindroms), zemu albumīna līmeni asinīs, mazu limfocītu (balto asins šūnu veids) skaitu asinīs, augstu holesterīna līmeni asinīs, limfmezglu tūsku, asiņošanu galvas smadzenēs, neregulāru sirds elektrisko aktivitāti, palielinātu sirdi, aknu iekaisumu, olbaltumvielas urīnā, paaugstinātu kreatīna fosfokināzes (enzīms, kas atrodas galvenokārt sirdī, smadzenēs un skeleta muskuļos) līmeni, paaugstināts troponīna līmenis (troponīns ir enzīms, kas galvenokārt atrodams sirdī un skeleta muskuļos), paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis (gamma-glutamiltransferāze ir enzīms, kas galvenokārt atrodams aknās).
Retas blakusparādības (var ietekmēt 1 no 1000 cilvēkiem)  Sirds un plaušas: paplašināts sirds labais kambaris, sirds muskuļa iekaisums, dažādas
izpausmes, kuras izraisa sirds muskuļa apasiņošanas traucējumi (akūts koronārs sindroms), sirds apstāšanās (sirds sūknēto asiņu plūsmas apstāšanās), sirds koronāro artēriju slimība, sirds un plaušu apvalku audu iekaisums, asins trombu veidošanās, asins trombu veidošanās plaušās.  Gremošanas traucējumi: neaizstājamu uzturvielu, piemēram, olbaltumu, zudums no gremošanas sistēmas, zarnas nosprostojums, anālās atveres fistula (patoloģisks kanāls starp anālo atveri un ādu ap to), nieru darbības traucējumi, diabēts.  Āda, mati, acis, vispārēji: krampji, redzes nerva iekaisums, kas var izraisīt pilnīgu vai daļēju redzes zudumu, zilganvioleti plankumi uz ādas, patoloģiski liela vairogdziedzera aktivitāte, vairogdziedzera iekaisums, ataksija (muskuļu koordinācijas traucējumi), iešanas traucējumi, spontāns aborts, ādas asinsvadu iekaisums, ādas fibroze.  Galvas smadzenes: insults, īslaicīga neiroloģisku traucējumu epizode, ko izraisa apasiņošanas traucējumi, sejas nerva paralīze, demence.  Imūnsistēma: smagas alerģiskas reakcijas.  Skeleta-muskuļu sistēma un saistaudi: aizkavēta noapaļoto galu, kas veido locītavas (epifīzes) slēgšanās; lēnāka vai kavētā augšana.
Citas blakusparādības, par kurām ziņots un kuru biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  plaušu iekaisums;  kuņģa vai zarnu asiņošana, kas var būt letāla;  B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija);  drudzis, pūslīši uz ādas un gļotādu čūlas.  Nieru slimība ar tādiem simptomiem kā tūska un novirzes laboratorisko testu rezultātos,
piemēram, olbaltumvielas urīnā un zems olbaltumvielu līmenis asinīs.  Asinsvadu bojājumi, kas pazīstami kā trombotiska mikroangiopātija (TMA), tostarp samazināts
sarkano asins šūnu skaits, samazināts trombocītu skaits un asins recekļu veidošanās.
Ārstēšanas laikā ārsts pārbaudīs, vai Jums nav parādījušās kādas no šīm blakusparādībām.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām
115

arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt SPRYCEL
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles etiķetes, blistera vai kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko SPRYCEL satur  Aktīvā viela ir dasatinibs. Katra apvalkotā tablete satur 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg
vai 140 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).  Citas sastāvdaļas ir:
 tabletes kodols: laktozes monohidrāts (skatīt 2. sadaļu "SPRYCEL satur laktozi"); mikrokristāliskā celuloze, kroskarmelozes nātrija sāls, hidroksipropilceluloze, magnija stearāts;
 apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols 400.
SPRYCEL ārējais izskats un iepakojums SPRYCEL 20 mg: apvalkotā tablete ir balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete ar uzrakstu “BMS” vienā pusē un "527" otrā pusē.
SPRYCEL 50 mg: apvalkotā tablete ir balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla tablete ar uzrakstu “BMS” vienā pusē un "528" otrā pusē.
SPRYCEL 70 mg: apvalkotā tablete ir balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete ar uzrakstu “BMS” vienā pusē un "524" otrā pusē.
SPRYCEL 80 mg: apvalkotā tablete ir balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, trīsstūrveida tablete ar uzrakstu “BMS 80” vienā pusē un "855" otrā pusē.
SPRYCEL 100 mg: apvalkotā tablete ir balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, ovāla tablete ar uzrakstu “BMS 100” vienā pusē un "852" otrā pusē.
SPRYCEL 140 mg: apvalkotā tablete ir balta vai gandrīz balta, abpusēji izliekta, apaļa tablete ar uzrakstu “BMS 140” vienā pusē un "857" otrā pusē.
SPRYCEL 20 mg, 50 mg vai 70 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas kartona kastītēs, kas satur 56 apvalkotās tabletes 4 kalendārajos blisteros ar 14 apvalkotām tabletēm katrā, un kartona kastītēs, kas satur 60 x 1 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros. Tās ir pieejamas arī pudelēs, kas noslēgtas ar bērniem neatveramu vāciņu un satur 60 apvalkotās tabletes. Katrā kartona kastītē ir viena pudele.
SPRYCEL 80 mg, 100 mg vai 140 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas kartona kastītēs, kas satur 30 x 1 apvalkotās tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros. Tās ir pieejamas arī pudelēs, kas noslēgtas ar bērniem neatveramu vāciņu un satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā kartona kastītē ir viena pudele.
116

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Ražotājs Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: + 359 2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42 350)
Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 9206 550
Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400

France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (1) 58 83 84 96

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

117

Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 1 2078 508

România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625

Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100

Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 20833 600

Italia

Suomi/Finland

Bristol-Myers Squibb S.r.l.Tel: + 39 06 50 39 61 Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 357 800 92666

Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +371 67708347

United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.

118

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
SPRYCEL 10 mg/ml pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Dasatinib
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir SPRYCEL un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms SPRYCEL lietošanas 3. Kā lietot SPRYCEL 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt SPRYCEL 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir SPRYCEL un kādam nolūkam tās lieto
SPRYCEL satur aktīvo vielu dasatinibu. Šīs zāles lieto, lai ārstētu hronisku mieloleikozi (HML) un Filadelfijas hromosomas pozitīvu (Ph+) akūtu limfoleikozi (ALL) pusaudžiem un bērniem vismaz no viena gada vecuma. Leikoze ir balto asinsšūnu vēzis. Baltās šūnas parasti palīdz organismam cīnīties ar infekciju. Cilvēkiem ar HML baltās šūnas, ko sauc par granulocītiem, sāk augt nekontrolēti. SPRYCEL kavē šo leikozes šūnu augšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par SPRYCEL darbību vai kāpēc šīs zāles tika Jums vai Jūsu bērnam parakstītas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms SPRYCEL lietošanas
Nelietojiet SPRYCEL šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret dasatinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Ja Jūs vai Jūsu bērns varētu būt alerģisks, konsultējieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms SPRYCEL lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:  ja Jūs lietojat zāles asins šķidrināšanai vai zāles pret asins recekļu veidošanos (skatīt „Citas
zāles un SPRYCEL”);  ja Jums ir vai kādreiz bija aknu vai sirds slimības;  ja Jums parādās apgrūtināta elpošana, sāpes krūtīs vai klepus SPRYCEL lietošanas laikā: tas
var liecināt par šķidruma aizturi plaušās vai krūšu kurvī (kas varētu būt biežāk pacientiem, vecākiem par 65 gadiem) vai par izmaiņām plaušu asinsvados;  ja Jums kādreiz ir bijusi vai šobrīd varētu būt B hepatīta vīrusa infekcija. Tas ir tādēļ, ka SPRYCEL var izraisīt B hepatīta atkārtošanos, kas dažos gadījumos var izraisīt nāvi. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts rūpīgi izmeklēs pacientus, vai viņiem nav šīs infekcijas pazīmju.  Ja Jums, lietojot SPRYCEL, rodas zilumi, asiņošana, drudzis, nogurums un apjukums, sazinieties ar savu ārstu. Tās var būt asinsvadu bojājumu pazīmes, ko sauc par trombotisko mikroangiopātiju (TMA).
119

Ārsts regulāri sekos Jūsu stāvoklim, lai kontrolētu, vai SPRYCEL ir vēlamā iedarbība. Jums vai Jūsu bērnam regulāri veiks arī asins analīzes, kamēr lietojat SPRYCEL.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem, kas jaunāki par vienu gadu. Bērniem, kuri lieto SPRYCEL, rūpīgi uzraudzīs kaulu augšanu un attīstību.
Citas zāles un SPRYCEL Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuri ir lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
SPRYCEL galvenokārt pārveidojas aknās. Noteiktas zāles var ietekmēt SPRYCEL iedarbību, ja tās lieto vienlaicīgi.
Šīs zāles nav jālieto ar SPRYCEL:  ketokonazols, itrakonazols – tās ir pretsēnīšu zāles;  eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns – tās ir antibiotikas;  ritonavīrs - tās ir pretvīrusu zāles;  fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls - tās ir zāles epilepsijas ārstēšanai;  rifampicīns - tās ir zāles tuberkulozes ārstēšanai;  famotidīns, omeprazols - tās ir zāles, kas bloķē kuņģa skābes sekrēciju;  asinszāle - (zināma arī kā Hypericum perforatum) augu valsts līdzeklis, ko var iegādāties bez
receptes depresijas un citu stāvokļu ārstēšanai.
Nelietojiet zāles, kas neitralizē kuņģa skābi (antacīdi, piemēram, alumīnija hidroksīds vai magnija hidroksīds), 2 stundas pirms vai 2 stundas pēc SPRYCEL lietošanas.
Pastāstiet ārstam, ja lietojat zāles asins šķidrināšanai vai zāles pret asins recekļu veidošanos.
SPRYCEL kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet SPRYCEL kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai Jums ir aizdomas, ka ir iestājusies grūtniecība, pasakiet to ārstam nekavējoties. SPRYCEL nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja tikai tas nav absolūti nepieciešams. Ārsts pārrunās ar Jums SPRYCEL lietošanas grūtniecības laikā potenciālo risku. Gan vīrietim, gan sievietei SPRYCEL lietošanas laikā ieteiks lietot efektīvu kontracepciju.
Informējiet ārstu, ja barojat bērnu ar krūti. Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti, kamēr lietojat SPRYCEL.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Ievērojiet īpašu piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ja Jums ir blakusparādības, piemēram, reibonis un neskaidra redze.
SPRYCEL satur saharozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesamība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Satur 0,29 g saharozes iekšķīgi lietojamas suspensijas vienā ml. Tas jāņem vērā pacientiem ar cukura diabētu. Var kaitēt zobiem.
SPRYCEL satur nātriju Šīs zāles satur 2,1 mg nātrija (galvenā ēdiena gatavošanas sastāvdaļa/sāls) vienā ml SPRYCEL iekšķīgi lietojamas suspensijas. Pie maksimālās dienas devas 16 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai tas ir līdzvērtīgi 1,7% no PVO ieteiktās maksimālās 2 g nātrija dienas devas pieaugušajiem.
120

SPRYCEL satur benzoskābi un benzoātu SPRYCEL satur 0,25 mg benzoskābes katrā ml iekšķīgi lietojamas suspensijas ml un 0,25 mg nātrija benzoāta katrā ml iekšķīgi lietojamas suspensijas ml. Benzoskābes/benzoāta sāls var pastiprināt dzelti (dzeltena āda un acis) jaundzimušajiem (līdz 4 nedēļu vecumam).
SPRYCEL satur benzilspirtu SPRYCEL satur 0,017 mg benzilspirta katrā iekšķīgi lietojamas suspensijas ml. Benzilspirts var izraisīt alerģiskas reakcijas.
SPRYCEL lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas nepieciešams tādēļ, ka liels daudzums benzilspirta var uzkrāties Jūsu organismā un izraisīt blakusparādības (ko sauc par metabolisko acidozi).
Ja Jums ir aknu vai nieru slimība, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas nepieciešams tādēļ, ka liels daudzums benzilspirta var uzkrāties Jūsu organismā un izraisīt blakusparādības (ko sauc par metabolisko acidozi).
SPRYCEL satur sēra dioksīdu (E220) Reti var izraisīt smagas paaugstinātas jutības reakcijas un bronhospazmu.

3. Kā lietot SPRYCEL

SPRYCEL parakstīs tikai ārsts, kuram ir pieredze leikozes ārstēšanā. Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

SPRYCEL iekšķīgi lietojamo suspensiju lieto vienu reizi dienā. Jūsu ārsts noteiks pareizo devu, ņemot vērā Jūsu ķermeņa masu. SPRYCEL devu aprēķina, ņemot vērā ķermeņa masu, kā parādīts zemāk:

Ķermeņa masa (kg)
no 5 līdz mazāk nekā 10 kg no 10 līdz mazāk nekā 20 kg 20 līdz mazāk nekā 30 kg no 30 līdz mazāk nekā 45 kg vismaz 45 kg

Dienas deva, ml (mg)
4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 10,5 ml (105 mg) 12 ml (120 mg)

SPRYCEL ir pieejams arī tablešu formā lietošanai pieaugušajiem un bērniem no viena gada vecuma, kuri sver vairāk nekā 10 kg. Pacientiem, kuri sver mazāk nekā 10 kg un kuri nevar norīt tabletes, jālieto pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Pārejot no vienas zāļu formas uz otru (t.i., tabletēm un iekšķīgi lietojamu suspensiju), var mainīties zāļu deva, tādēļ Jums nevajadzētu mainīt zāļu formu. Jūsu ārsts izlems par pareizo zāļu formu un devu, ņemot vērā Jūsu svaru, jebkuras blakusparādības un reakciju uz ārstēšanu.

SPRYCEL nav devu ieteikumu bērniem līdz 1 gada vecumam.

Atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz ārstēšanu, ārsts var ieteikt lielāku vai mazāku devu, vai pat uz neilgu laiku apturēt ārstēšanu.

Kā lietot SPRYCEL Pirms izsniegšanas Jums, farmaceits vai kvalificēts veselības aprūpes speciālists sagatavos (sajauks šķidruma formā) SPRYCEL pulveri iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai SPRYCEL suspensijas iekšķīgai lietošanai formā.

121

Lietojiet SPRYCEL katru dienu vienā un tajā pašā laikā. To var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm. SPRYCEL iekšķīgi lietojamo suspensiju var sajaukt ar pienu, jogurtu, ābolu sulu vai ābolu biezeni.
Skatīt "Lietošanas instrukciju pacientam" lietošanas instrukcijas beigās, kā lietot SPRYCEL iekšķīgi lietojamās suspensijas devu.
Īpaši norādījumi par rīkošanos ar SPRYCEL Personām, izņemot pacientus, rīkojoties ar SPRYCEL, jālieto cimdi. Grūtniecēm vai sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, jāizvairās no SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai lietošanas.
Cik ilgi lietot SPRYCEL Lietojiet SPRYCEL katru dienu, kamēr ārsts liks pārtraukt. Pārliecinieties, ka esat lietojis SPRYCEL tik ilgi, cik to parakstījis ārsts.
Ja esat lietojis SPRYCEL vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis par daudz SPRYCEL, nekavējoties informējiet ārstu. Jums var būt nepieciešama ārsta uzraudzība.
Ja esat aizmirsis lietot SPRYCEL Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu Lietojiet nākošo devu paredzētajā laikā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Visas turpmāk minētās var būt nopietnu blakusparādību pazīmes:  ja Jums ir sāpes krūtīs, kļūst grūti elpot, parādās klepus un ģībonis;  ja Jums parādās negaidīta asiņošana vai zilumi, ja nav bijuši savainojumi;  ja Jūs ievērojat asinis vemjot, fēcēs vai urīnā, vai ja fēces ir melnā krāsā;  ja Jums parādās infekcijas pazīmes, piemēram, drudzis, izteikti drebuļi;  ja Jums ir drudzis, iekaisusi mutes vai kakla gļotāda, ir ādas un/vai gļotādas pārklāšanās ar
pūslīšiem vai lobīšanās. Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja novērojat kādu no iepriekš minētajām pazīmēm.
Ļoti biežas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)  Infekcijas (tajā skaitā bakteriālas, vīrusu un sēnīšu).  Sirds un plaušas: elpas trūkums.  Gremošanas traucējumi: caureja, nelabums (slikta dūša, vemšana).  Āda, mati, acis, vispārēji: izsitumi uz ādas, drudzis, sejas, plaukstu, pēdu pietūkums,
galvassāpes, nogurums vai nespēks, asiņošana.  Sāpes: sāpes muskuļos (terapijas pārtraukšanas laikā vai pēc tās), sāpes vēderā.  Izmeklējumi var uzrādīt: samazinātu trombocītu skaitu, samazinātu balto asins šūnu skaitu
(neitropēnija), anēmiju, šķidrumu ap plaušām.
Biežas blakusparādības (var ietekmēt 1 no 10 cilvēkiem)  Infekcijas: pneimonija, herpes vīrusa infekcija (tai skaitā citomegalovīrusa — CMV), augšējo
elpceļu infekcija, nopietna asins vai audu infekcija (tai skaitā retāk novēroti gadījumi ar letālu iznākumu).  Sirds un plaušas: sirdsklauves, neregulāra sirdsdarbība, sastrēguma sirds mazspēja, sirds muskuļa vājums, paaugstināts asinsspiediens, paaugstināts asinsspiediens plaušās, klepus.
122

 Gremošanas traucējumi: ēstgribas traucējumi, garšas traucējumi, uzpūsts jeb izspiedies vēders, resnās zarnas iekaisums, aizcietējums, grēmas, čūlas mutē, ķermeņa masas palielināšanās, ķermeņa masas samazināšanās, gastrīts.
 Āda, mati, acis, vispārēji: tirpas, ādas nieze, sausa āda, pinnes, ādas iekaisums, pastāvīgs troksnis ausīs, matu izkrišana, pastiprināta svīšana, redzes traucējumi (tai skaitā neskaidra redze un traucēta redze), sausuma sajūta acīs, asinsizplūdums, depresija, bezmiegs, pietvīkums, reibonis, sasitums (zilumu veidošanās), ēstgribas trūkums, miegainība, vispārēja tūska.
 Sāpes: sāpes locītavās, muskuļu vājums, sāpes krūšu kurvī, sāpes ap plaukstām un pēdām, drebuļi, muskuļu un locītavu stīvums, muskuļu spazmas.
 Izmeklējumi var uzrādīt: šķidrumu ap sirdi, šķidrumu ap plaušām, aritmiju, neitropēniju ar drudzi, kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, augstu urīnskābes līmeni asinīs.
Retākas blakusparādības (var ietekmēt 1 no 100 cilvēkiem)  Sirds un plaušas: miokarda infarkts (tai skaitā ar letālu iznākumu), sirds (saistaudu apvalka)
apvalka iekaisums, neregulārs sirdsdarbības ritms, sāpes krūšu kurvī, jo sirds netiek pietiekami apgādāta ar asinīm (stenokardija), zems asinsspiediens, elpceļu sašaurināšanās, kas var izraisīt elpošanas traucējumus, astma, paaugstināts asinsspiediens plaušu artērijās (asinsvados).  Gremošanas traucējumi: aizkuņģa dziedzera iekaisums, peptiska čūla, barības vada iekaisums, vēdera pietūkums, ādas ap anālo kanālu plīsumi, apgrūtināta rīšana, žultspūšļa iekaisums, žultsvadu nosprostojums, kuņģa-barības vada atvilnis (stāvoklis, kad daļa kuņģa skābes un pārējā satura nonāk atpakaļ rīklē).  Āda, mati, acis, vispārēji: alerģiska reakcija, tai skaitā jutīgi, sarkani mezgli ādā (mezglainā eritēma), trauksme, apjukums, garastāvokļa svārstības, samazināta dzimumdziņa, ģībšana, trīce, acs iekaisums, kas izraisa apsārtumu un sāpes, ādas slimība, kurai raksturīgi sāpīgi, sarkani, labi norobežoti plankumi, kā arī pēkšņs drudzis un palielināts leikocītu skaits (neitrofilā dermatoze), dzirdes zudums, jutība pret gaismu, redzes traucējumi, pastiprināta acu asarošana, ādas krāsas pārmaiņas, zemādas taukaudu iekaisums, ādas čūla, pūšļu veidošanās ādā, nagu bojājumi, matu bojājumi, plaukstu-pēdu sindroms, nieru mazspēja, bieža urinēšana, krūšu palielināšanās vīriešiem, menstruālā cikla traucējumi, vispārējs vājums un diskomforts, vājāka vairogdziedzera darbība, līdzsvara traucējumi staigājot, osteonekroze (slimība, kad raksturīga vājāka kaulaudu apasiņošana, kas savukārt var izraisīt kaulaudu zudumu un bojāeju), artrīts, visa ķermeņa ādas tūska.  Sāpes: vēnas iekaisums, kas var izraisīt apsārtumu, jutību un pietūkumu, cīpslas iekaisums.  Galvas smadzenes: atmiņas zudums.  Izmeklējumi var uzrādīt: patoloģiskus asins analīžu rezultātus un iespējamus nieru darbības traucējumus, ko izraisa audzēja bojāejas atkritumvielas (audzēja līzes sindroms), zemu albumīna līmeni asinīs, mazu limfocītu (balto asins šūnu veids) skaitu asinīs, augstu holesterīna līmeni asinīs, limfmezglu tūsku, asiņošanu galvas smadzenēs, neregulāru sirds elektrisko aktivitāti, palielinātu sirdi, aknu iekaisumu, olbaltumvielas urīnā, paaugstinātu kreatīna fosfokināzes (enzīms, kas atrodas galvenokārt sirdī, smadzenēs un skeleta muskuļos) līmeni, paaugstināts troponīna līmenis (troponīns ir enzīms, kas galvenokārt atrodams sirdī un skeleta muskuļos), paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis (gamma-glutamiltransferāze ir enzīms, kas galvenokārt atrodams aknās).
Retas blakusparādības (var ietekmēt 1 no 1000 cilvēkiem)  Sirds un plaušas: paplašināts sirds labais kambaris, sirds muskuļa iekaisums, dažādas
izpausmes, kuras izraisa sirds muskuļa apasiņošanas traucējumi (akūts koronārs sindroms), sirds apstāšanās (sirds sūknēto asiņu plūsmas apstāšanās), sirds koronāro artēriju slimība, sirds un plaušu apvalku audu iekaisums, asins trombu veidošanās, asins trombu veidošanās plaušās.  Gremošanas traucējumi: neaizstājamu uzturvielu, piemēram, olbaltumu, zudums no gremošanas sistēmas, zarnas nosprostojums, anālās atveres fistula (patoloģisks kanāls starp anālo atveri un ādu ap to), nieru darbības traucējumi, diabēts.  Āda, mati, acis, vispārēji: krampji, redzes nerva iekaisums, kas var izraisīt pilnīgu vai daļēju redzes zudumu, zilganvioleti plankumi uz ādas, patoloģiski liela vairogdziedzera aktivitāte, vairogdziedzera iekaisums, ataksija (muskuļu koordinācijas traucējumi), iešanas traucējumi, spontāns aborts, ādas asinsvadu iekaisums, ādas fibroze.
123

 Galvas smadzenes: insults, īslaicīga neiroloģisku traucējumu epizode, ko izraisa apasiņošanas traucējumi, sejas nerva paralīze, demence.
 Imūnsistēma: smagas alerģiskas reakcijas.  Skeleta-muskuļu sistēma un saistaudi: aizkavēta noapaļoto galu , kas veido locītavas
(epifīzes) slēgšanās; lēnāka vai kavētā augšana.
Citas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)  plaušu iekaisums;  kuņģa vai zarnu asiņošana, kas var būt letāla;  B hepatīta infekcijas atkārtošanās (reaktivācija), ja iepriekš bijis B hepatīts (aknu infekcija);  drudzis, pūslīši uz ādas un gļotādu čūlas.  Nieru slimība ar tādiem simptomiem kā tūska un novirzes laboratorisko testu rezultātos,
piemēram, olbaltumvielas urīnā un zems olbaltumvielu līmenis asinīs.  Asinsvadu bojājumi, kas pazīstami kā trombotiska mikroangiopātija (TMA), tostarp samazināts
sarkano asins šūnu skaits, samazināts trombocītu skaits un asins recekļu veidošanās.
Ārstēšanas laikā ārsts pārbaudīs, vai Jums nav parādījušās kādas no šīm blakusparādībām.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt SPRYCEL
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles etiķetes, blistera vai kastītes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pulveris Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Pēc pagatavošanas Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt. Iznīciniet neizlietoto suspensiju 60 dienas pēc pagatavošanas.
Pagatavotu suspensiju iekšķīgai lietošanai, kas sajaukta ar pienu, jogurtu, ābolu sulu vai ābolu biezeni, var uzglabāt temperatūrā līdz 25° C līdz 1 stundai.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko SPRYCEL satur  Aktīvā viela ir dasatinibs. Viena iekšķīgi lietojamās suspensijas pudele satur 990 mg dasatiniba
(monohidrāta veidā). Pēc pagatavošanas katra pudele satur 99 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas. Katrs iekšķīgi lietojamas suspensijas ml satur 10 mg dasatiniba (monohidrāta veidā).  Citas sastāvdaļas ir: saharoze, nātrija karmeloze, simetikona emulsija (kas sastāv no simetikona, polietilēnglikola sorbitāna tristearāta, polietoksilāta stearāta, glicerīdiem, metilcelulozes, ksantāna sveķiem, benzoskābes, sorbīnskābes, sērskābes), vīnskābe, bezūdens nātrija citrāts,
124

nātrija benzoāts (E211), hidrofobs koloidālais silīcija dioksīds, jauktu ogu aromatizētājs (satur: benzilspirtu, sēra dioksīdu) (skatīt 2. apakšpunktu "Kas Jums jāzina pirms SPRYCEL lietošanas").

SPRYCEL ārējais izskats un iepakojums SPRYCEL ir balts vai gandrīz balts pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, kas pēc pagatavošanas ar ūdeni veido baltu vai dzeltenu gaismas necaurlaidīgu suspensiju.

Viena 120 ml plastmasas pudele (ar bērniem neatveramu vāciņu) satur 33 g pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.

Pēc atšķaidīšanas pudelē ir 99 ml iekšķīgi lietojamas suspensijas, no kuriem 90 ml ir paredzēti dozēšanai un ievadīšanai.

Katrs iepakojums satur arī pudelē iespiežamu adapteri (PIBA) un 12 ml dozēšanas šļirci zāļu perorālai ievadīšanai aizzīmogotā plastmasas maisiņā.

Katrā kartona kastītē ir viena pudele.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Īrija

Ražotājs Swords Laboratories T/A Lawrence Laboratories Unit 12 & 15 Distribution Centre Shannon Industrial Estate Shannon, Co. Clare, V14 DD39 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +370 52 369140

България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: + 359 2 4942 480

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+49 (0)89 121 42 350)

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 9206 550
Malta Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

125

Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +372 640 1030
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00

Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400

France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (1) 58 83 84 96

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 1 2078 508

România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 0 1 483 3625

Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100

Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 20833 600

Italia

Suomi/Finland

Bristol-Myers Squibb S.r.l.Tel: + 39 06 50 39 61 Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 357 800 92666

Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: +371 67708347

United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
Lietošanas instrukcija pacientam
Šī instrukcija parāda, kā pacientam iedot SPRYCEL iekšķīgi lietojamās suspensijas devu. Pēc tam, kad Jūsu farmaceits vai veselības aprūpes speciālists būs pagatavojis suspensiju iekšķīgai lietošanai, to drīkst ievadīt tikai ar dozēšanas šļirci zāļu iekšķīgai lietošanai, kas ir komplektā katram iepakojumam. Jūsu ārsts noteiks pareizo devu, pamatojoties uz vecumu un ķermeņa masu. Pirms iekšķīgi lietojamas suspensijas lietošanas pārliecinieties, ka esat izlasījis un saprotiet šos norādījumus.

126

Kas Jums jāzin pirms zāļu lietošanas  Lietojiet SPRYCEL suspensiju iekšķīgai lietošanai tukšā dūšā vai pēc ēšanas.  Nomazgājiet rokas pirms un pēc katras lietošanas reizes.  Sagatavoto suspensiju iekšķīgai lietošanai uzglabājiet ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.  Pārbaudiet kopējo parakstīto devu un nosakiet mililitru daudzumu (ml), kas Jums būs
nepieciešams.  Ja nepieciešamais daudzums pārsniedz 11 ml, tas jāsadala 2 devās, kā norādīts turpinājumā.
Kā sadalīt devu, kas ir lielāka par 11 ml

Kopējā parakstītā deva (ml) 12 13 14 15 16

Pirma deva (ml) 6 7 7 8 8

Otrā deva (ml) 6 6 7 7 8

Pirms SPRYCEL iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanas pacientam, sagatavojiet šādas lietas:

 Papīra dvielis
 1 SPRYCEL suspensija iekšķīgai lietošanai pudele ar baltu vai dzeltenu necaurspīdīgu suspensiju.
 12-ml zāļu perorālai ievadīšanai ar pudeli.
 Neliela tvertne, kas pildīta ar ūdeni šļirces skalošanai.

šļirce zāļu perorālai ievadīšanai

pudele

Uzmanīgi sagatavojiet SPRYCEL iekšķīgi lietojamo suspensiju ievadīšanai, nosakiet devu un uzpildiet šļirci, šādi:

127

1. Sajauciet SPRYCEL iekšķīgi lietojamo suspensiju slēgtā pudelē, kratot 30 sekundes.
 Pirms katras lietošanas reizes kārtīgi sakratiet.

Kratīt pudeli bez apstājas 30
sekundes.

2. Noņemiet vāciņu no pudeles. Pārliecinieties, ka šļirces ievietošanas pudelē pievienotais adapteris stingri iespiests pudelē.
3. Pirms sākat lietot šļirci, apskatiet mērījumus šļirces pusē, lai Jūs varētu redzēt, cik daudz tā jāuzpilda, pirms sākat lietot šļirci. Ņemiet vērā, ka šļirces marķējums ir ml. Atrodiet marķējumu, kas atbilst Jūsu ārsta parakstītajai devai. Pirms katras lietošanas pārliecinieties, vai šļirces virzuļa virzītājs ir nospiests līdz šļirces apakšai.

Pārliecini eties, ka pudeles adapteris ir stingri
iespiests.

128

4. Pudelei atrodoties vertikālā stāvoklī stingri ievietojiet šļirces galu pudeles adapterī.
5. Turot šļirces galu pudelē, pagrieziet pudeli ar šļirci otrādi.
6. Lēni ievelciet SPRYCEL iekškīgi lietojamās suspensijas daudzumu, pavelkot šļirces virzuli, līdz tas sasniedz norādītās devas marķējumu.  Turiet virzuli, lai tas
neizkustētos. Iespējams, ka pastāv vakuums velkot virzuli atpakaļ cilindrā.  Ja nevarat uzpildīt ar vienu pudeli, lietojiet otru pudeli, lai iepildītu visu paredzēto devu. Pārliecinieties, ka otra pudele ir sakratīta pirms lietošanas.
129

7. Turiet šļirces galu pudelē, pagrieziet pudeli ar šļirci atkal vertikāli.
8. Uzmanīgi izņemiet šļirci no pudeles, nenospiežot virzuli.
9. Pacientam atrodoties vertikālā stāvoklī, ievietojiet šļirces galu mutē starp mutes atveri un mēli. Lēnām spiediet virzuli uz leju, līdz tiek ievadīta visa deva.  Pārbaudiet, vai pacients ir
norijis visu devu.  • Ja nepieciešama otra
deva, lai nodrošinātu kopējo parakstīto devu, atkārtojiet 3.-10. soļus.  Uzlieciet vāciņu atpakaļ uz pudeles un cieši aizveriet to. Uzglabāt vertikāli.
130

10. Mazgājiet šļirces ārpusi un iekšpusi ar ūdeni un pēc katras lietošanas ļaujiet tai nožūt, lai varētu lietot atkārtoti nākošajā dienā.
 Nemazgājiet trauku mazgājamā mašīnā.
 Neizjauciet šļirci atsevišķās daļās, lai izvairītos no tās sabojāšanas.
11. Norādījumus par neizlietoto zāļu, šļirces un pudeles likvidēšanu skatīt lietošanas instrukcijā (skatīt 5. punktu "Kā uzglabāt SPRYCEL").

NEIZMANTOJIET TRAUKU MAŠĪNU
PĒC KATRAS LIETOŠANAS REIZES ĻAUJIET
NOŽŪT
NEIZJAUCIET ŠĻIRCI

Ja Jums rodas jautājumi par SPRYCEL iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanu vai dozēšanu, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
SPRYCEL pulveris iekšķīgi lietojamas suspensijas jāsagatavo šādi: Uzmanību: Ja Jums jāpagatavo vairāk nekā viena pudele, vienlaikus pagatavojiet vienu pudeli. Pirms gatavošanas uzsākšanas nomazgājiet rokas. Šī procedūra jāveic uz tīras virsmas.

131

1. solis: Uzmanīgi pasitiet pa pudeles apakšu (satur 33 g SPRYCEL pulvera iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatvošanai), lai pulveris sabirtu pudeles apakšējā daļā. Noņemiet bērniem neatveramu vāciņu un folijas blīvējumu. Pudelei pievienojiet 77,0 ml attīrīta ūdens un cieši noslēdzat ar vāciņu. 2. solis: Nekavējoties apgrieziet pudeli un enerģiski kratiet vismaz 60 sekundes, lai iegūtu viendabīgu suspensiju. Ja joprojām redzami kunkuļi, turpiniet kratīt līdz tie izzūd. Šādā veidā tiek iegūts 90 ml (ievadāmais tilpums) 10 mg/ml SPRYCEL iekšķīgi lietojamas suspensijas. 3. solis: Noņemiet vāciņu, ievietojiet pudelē iespiežamu adapteri (PIBA) pudeles kaklā un cieši noslēdziet pudeli ar bērniem neatveramu vāciņu. 4. solis Uz pudelītes etiķetes uzrakstiet pagatavotās iekšķīgi lietojamas suspensijas derīguma termiņa beigas (pagatavotas iekšķīgi lietojamas suspensijas derīguma termiņš ir 60 dienas pēc pagatavošanas). 5. solis: Izsniedziet pudeli ar ievietoto PIBA, lietošanas pamācību un iekšķīgi lietojamo dozēšanas šļirci zāļu perorālai ievadīšanai oriģinālajā iepakojumā pacientam vai viņa aprūpētājam. Atgādiniet pacientam vai aprūpētājam, lai pirms katras lietošanas reizes pudeli kārtīgi sakrata.
132