Clarithromycin-Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Clarithromycin-Teva 500 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 500 mg klaritromicīna (Clarithromycinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 0,14 mg tartrazīna (E102) un 0,001 mg alūra sarkanā AC (E129).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši dzeltenas, ovālas apvalkotās tabletes ar marķējumu „93” vienā pusē un „7158” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Klaritromicīns ir indicēts akūtu un hronisku bakteriālo infekciju, kuras izraisa pret klaritromicīnu jutīgas baktērijas, ārstēšanai.

Augšējo elpceļu infekcijas, piemēram, sinusīts un faringīts.

Dziļo elpceļu infekcijas, piemēram, akūts hronisks bronhīta saasinājums un kontakta ceļā

iegūta pneimonija.

Vieglas līdz mērenas ādas un mīksto audu infekcijas.

Piemērotā antibakteriālo līdzekļu kombinācijā ar piemērotiem pretčūlas līdzekļiem, indicēts arī H. pylori iznīcināšanai pacientiem, kuriem ir ar H. pylori saistīta čūlas slimība. Skatīt 4.2. apakšpunktu.

Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par piemērotu antibakteriālo līdzekļu lietošanu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Devas

Klaritromicīna devas ir atkarīgas no pacienta klīniskā stāvokļa, un katrā atsevišķā gadījumā tās nosaka individuāli.

Pieejamas 500 mg tabletes. Ja nepieciešams nodrošināt devu 250 mg, jālieto cita ražotāja zāles.

Pieaugušie un bērni no 12 gadu vecuma

Ieteicamā deva ir 250 mg divas reizes dienā.

Smagu infekciju gadījumā devu var palielināt līdz 500 mg divas reizes dienā.

Elpceļu infekcijas gadījumā, ņemot vērā dažu patogēno mikroorganismu augsto rezistences līmeni (piemēram, S. pneumoniae), penicilīns joprojām ir pirmās izvēles antibiotika.

Klaritromicīnu var lietot pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret penicilīnu vai arī gadījumos, kad penicilīns nav piemērots citu iemeslu dēļ.

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos lietoja klaritromicīna suspensiju bērniem no 6 mēnešu vecuma līdz 12 gadiem. Tāpēc bērniem, kuri jaunāki par 12 gadu vecumu ir jālieto suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai). Klaritromicīna tabletes nerekomendē lietot bērniem, kuri jaunāki par 12 gadu vecumu.

Bērni, kuri vecāki par 12 gadiem: devas kā pieaugušajiem.

Gados vecāki pacienti

Tāpat kā pieaugušajiem.

H. pylori iznīcināšana pieaugušajiem

Pacientiem ar H. pylori infekcijas izraisītu peptisku čūlu jālieto 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā kombinācijā ar atbilstošu antimikrobu terapiju un protonu sūkņa inhibitoriem.

Nieru darbības traucējumi

Parasti nav nepieciešama devas pielāgošana, izņemot smagus nieru darbības traucējumus (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Ja nepieciešams pielāgot devu, kopējā dienas deva jāsamazina uz pusi, piemēram, 250 mg vienu reizi dienā vai 250 mg divas reizes dienā smagāku infekciju gadījumos. Šiem pacientiem terapijas ilgums nedrīkst pārsniegt 14 dienas.

Terapijas ilgums

Klaritromicīna terapijas ilgums ir atkarīgs no pacienta klīniskā stāvokļa, un katrā atsevišķā gadījumā to nosaka individuāli.

Parasti ārstēšanas ilgums ir no 6 līdz 14 dienām (tikai pieaugušajiem domātās zāļu formas).

Terapija jāturpina vēl vismaz divas dienas pēc tam, kad simptomi izzuduši.

Streptococcus pyogenes (A grupas beta-hemolītiskais streptokoks) izraisītu infekciju gadījumā terapijai jābūt vismaz 10 dienu ilgai.

Kombinētā terapija H. pylori infekcijas iznīcināšanai jāturpina 7 dienas, piemēram, 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā kombinācijā ar 1000 mg amoksicilīna divas reizes dienā un 20 mg omeprazola divas reizes dienā.

Lietošanas veids

Klaritromicīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret klaritromicīnu, citām makrolīdu antibiotikām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīgi ar ergotamīna atvasinājumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga klaritromicīna lietošana kopā ar sekojošām zālēm ir kontrindicēta: astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu, terfenadīnu, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, ieskaitot ventrikulāro tahikardiju, ventrikulāro fibrilāciju un Torsades de pointes (skatīt skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar ticagreloru vai ranolazīnu ir kontrindicēta.

Vienlaicīga klaritromīcīna lietošana kopā ar ergotamīnu vai dihidroergotamīnu ir kontrindicēta, jo tas var radīt akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti.

Klaritromicīns ir kontrindicēts pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi QT intervāla pagarināšanās (iedzimta vai iegūta QT pagarināšanās) vai ventrikulāra sirds aritmija, ieskaitot Torsades de pointes (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Palielināta miopātijas, tai skaitā rabdomiolīzes riska dēļ, klaritromicīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem), ko intensīvi metabolizē CYP3A4 (lovastatīnu vai simvastatīnu). Klaritromicīna terapijas laikā ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar hipokaliēmiju (QT intervāla pagarināšanās risks).

Klaritromicīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem, kas kombinējas ar nieru bojājumu.

Tāpat kā citus spēcīgus CYP3A4 inhibitoriem, klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem, kuri lieto kolhicīnu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārsts nedrīkst ordinēt klaritromicīnu grūtniecei, ja nav rūpīgi izvērtēta ieguvuma un riska attiecība, it īpaši grūtniecības pirmajos trijos mēnešos (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Piesardzība ir nepieciešama pacientiem ar smagu nieru mazspēju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Klaritromicīns galvenokārt tiek izvadīts caur aknām. Tāpēc pacientiem ar aknu darbības traucējumiem antibiotikas jāordinē piesardzīgi. Tāpat, klaritromicīns piesardzīgi jāordinē pacientiem ar vidēji smagu un smagu nieru bojājumu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ziņojumi par fatāliem aknu mazspējas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažiem pacientiem iepriekš varētu būt bijusi aknu slimība vai tie ir lietojuši hepatotoksiskas zāles. Ja rodas aknu slimības pazīmes vai simptomi, piemēram, anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze vai jutīgs vēders, pacientiem jārekomendē tūlīt pārtraukt zāļu lietošanu un konsultēties ar ārstu.

Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tai skaitā makrolīdiem, ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, kas var būt no viegla līdz dzīvību apdraudošam. Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tai skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju (CDIC), kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz pat letālam kolītam. Antibakteriālo līdzekļu terapija izmaina normālo zarnu mikrofloru, kas var novest pie Clostridium difficile pāraugšanas. Jārēķinās ar to, ka visiem pacientiem, kuriem ir caureja, lietojot antibiotikas, var būt CDCI. Ir ziņots, ka CDCI var rasties vairāk kā 2 mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas, tāpēc nepieciešama rūpīga slimības vēstures izpēte. Neatkarīgi no indikācijas, jāapsver klaritromicīna terapijas pārtraukšana. Jāveic mikrobioloģiskā izmeklēšana, un jāuzsāk adekvāta ārstēšana. Jāizvairās no zāļu radītas peristaltikas inhibīcijas.

Ir saņemti ziņojumi, ka pacientiem, kuri saņem klaritromicīna terapiju, paasinās Myasthenia gravis simptomi.

Pēcreģistrācijas periodā ir ziņojumi par kolhicīna toksicitāti, ja vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un kolhicīnu, īpaši gados vecākiem pacientiem un/vai pacientiem ar nieru mazspēju. Bija ziņojumi par dažu šādu pacientu nāves gadījumiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Kolhicīna un klaritromicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu un triazolobenzodiazepīnus, piemēram, triazolāmu un midazolāmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu kopā ar citām ototoksiskām zālēm, īpaši ar aminoglikozīdiem. Zāļu lietošanas laikā un pēc to lietošanas pārtraukšanas jāveic vestibulāro un auditīvo funkciju pārbaude.

Kardiovaskulārie notikumi

Ārstējot ar makrolīdiem, ieskaitot klaritromicīnu, tika novērota ilgstoša sirds repolarizācija un QT intervāla pagarināšanās, kas ir riska faktori, lai rastos sirds aritmija un Torsades de pointes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Paaugstinātas ventrikulāras aritmijas (ieskaitot Torsades de pointes) rašanās riska dēļ, klaritromicīns jālieto piesardzīgi šādiem pacientiem:

pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds mazspēju, vadīšanas traucējumiem vai klīniski nozīmīgu bradikardiju;

pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, hipomagnēmiju. Klaritromicīnu nedrīkst ordinēt pacientiem ar hipokaliēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu);

pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto citas zāles, kas pagarina QT intervālu (skatīt 4.5. apakšpunktu);

lietošana vienlaicīgi ar astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu un terfenadīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu);

klaritromicīnu nedrīkst lietot pacienti ar iedzimtu vai iegūtu QT intervāla pagarinājumu vai ventrikulāru aritmiju anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Epidemioloģisko pētījumu, kur tika pētīti ar makrolīdiem saistītu nevēlamu kardiovaskulāro iznākumu riski, rezultāti atšķiras. Dažos novērojumu pētījumos tika atklāts rets īslaicīgas aritmijas, miokarda infarkta un kardiovaskulāras mirstības risks, kas saistīts ar makrolīdiem, tostarp ar klaritromicīnu. Klaritromicīna ordinēšanas laikā šie konstatējumi jāņem vērā, novērtējot ieguvumus no ārstēšanas.

Pneimonija

Ņemot vērā Streptococcus pneumoniae jaunu rezistenci pret makrolīdiem, ir svarīgi jutīguma testi, ja klaritromicīnu nozīmē ārpus stacionāra iegūtas pneimonijas gadījumā. Stacionārā iegūtas pneimonijas gadījumā klaritromicīns jālieto kombinācijā ar citiem atbilstošiem antibiotiskiem līdzekļiem.

Ādas un mīksto audu vieglas un vidēji smagas infekcijas

Šīs infekcijas ļoti bieži izraisa Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kur abi var būt rezistenti pret makrolīdiem. Tāpēc ir svarīgi veikt jutīguma testus. Gadījumos, ja beta-laktāma antibiotikas nedrīkst lietot (piemēram, alerģija), citas antibiotikas, piemēra, klindamicīns, var būt kā pirmā izvēle. Šobrīd tiek uzskatīts, ka makrolīdu lietošanai ir nozīme tikai dažos ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, kurus izraisa Corynebacterium minutissimum, Acne vulgaris, roze un gadījumos, kad ārstēšana ar penicilīnu nav iespējama.

Smagu akūtu hipersensitivitātes reakciju gadījumos, piemēram, anafilakse, smagas ādas blakusparādības (SĀB), piemēram, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP), Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, un zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), klaritromicīna terapija nekavējoties ir jāpārtrauc un steidzami jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Klaritromicīns piesardzīgi jālieto gadījumos, ja vienlaicīgi lieto citohromu CYP3A4 enzīmu terapiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Vienlaicīga klaritromicīna lietošana kopā ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Parakstot klaritromicīnu vienlaicīgi ar citiem statīniem, jāievēro piesardzība. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem pacientiem, kuri lietojuši klaritromicīnu vienlaicīgi ar statīniem.

Pacienti jānovēro, lai savlaicīgi atklātu miopātijas pazīmes un simptomus. Situācijās, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams parakstīt vismazāko reģistrēto statīna devu. Jāapsver tādu statīnu, kas nav atkarīgi no CYP3A metabolisma (piemēram, fluvastatīns), lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietojamas hipoglikēmiskās zāles/insulīns

Vienlaicīga klaritromicīna lietošana kopā ar iekšķīgi lietojamām hipoglikēmiskām zālēm (piemēram, sulfanilurīnvielu) un/vai insulīnu var izsaukt smagu hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes līmeņa kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Iekšķīgi lietojami antikoagulanti

Gadījumos, kad klaritromicīnu lieto vienlaicīgi ar varfarīnu, var rasties smagas hemorāģijas un novirzes no Starptautiskās Normalizētās Attiecības (INR) un protrombīna laika (skatīt 4.5. apakšpunktu). Gadījumos, kad vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un iekšķīgi lietojamus antikoagulantus, regulāri jākontrolē INR un protrombīna laiks.

Jebkuru antimikrobo terapiju, piemēram, klaritromicīnu, var izvēlēties zāļu rezistento organismu H. pylori infekciju ārstēšanai.

Tartrazīns un alūra sarkanais AC

Šīs zāles satur tartrazīnu (E102) un alūra sarkano AC (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Tāpat kā citu antibiotiku ilgstoša lietošana var radīt kolonizāciju ar neparedzamu baktēriju un sēnīšu skaita palielināšanos. Ja novēro superinfekciju, ir jāuzsāk atbilstoša terapija.

Jāpievērš uzmanība arī krusteniskās rezistences izveidošanās iespējai starp klaritromicīnu un citām makrolīdu zālēm, kā arī ar linkomicīnu un klindamicīnu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā pastāv iespēja rasties smagiem zāļu mijiedarbības efektiem, tālāk uzskaitīto zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta.

Cisaprīds, pimozīds un terfenadīns

Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp ventrikulāru tahikardiju, ventrikulāru fibrilāciju un Torsades de pointes. Līdzīgs efekts novērots, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir ziņots par to, ka makrolīdi izmaina terfenadīna metabolismu, kas izraisa paaugstinātu terfenadīna līmeni, kas savukārt reizēm ir saistīts ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, ventrikulāru tahikardiju, ventrikulāru fibrilāciju un Torsades de pointes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna (tablešu) un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta seruma līmeņa paaugstināšanos divas vai trīs reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmas pazīmes. Līdzīgs efekts novērots, vienlaikus lietojot astemizolu un citus makrolīdus.

Ergotamīns un dihidroergotamīns

Ziņojumi pēcreģistrācijas periodā liecina, ka klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna vienlaicīga lietošana var radīt akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti, kas raksturojas ar asinsvadu spazmām, išēmiju ekstremitātēs un citos audos, ieskaitot centrālo nervu sistēmu.

Vienlaicīga klaritromicīna un šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HmMG-CoA reduktāzes inhibitori (statīni)

Vienlaicīga klaritromicīna un lovastatīna vai simvastatīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo šos statīnus intensīvi metabolizē CYP3A4 un, lietojot vienlaicīgi ar klaritromicīnu, paaugstinās to koncentrācija plazmā, kas palielina miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzi, risku. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem pacientiem, kuri lietojuši klaritromicīnu vienlaicīgi ar šiem statīniem.

Ja nav iespējams izvairīties no klaritromicīna terapijas, šī ārstēšanas kursa laikā jāpārtrauc lovastatīna vai simvastatīna lietošana.

Jāievēro piesardzība, parakstot klaritromicīnu vienlaicīgi ar statīniem. Situācijās, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas klaritromicīna un statīnu lietošanas, ieteicams parakstīt vismazāko reģistrēto statīna devu. Jāapsver tādu statīnu, kas nav atkarīgi no CYP3A metabolisma (piemēram, fluvastatīns), lietošana. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz miopātijas pazīmēm un simptomiem.

Citu zāļu ietekme uz klaritromicīnu

Zāles, kas inducē CYP3A4 (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle), var veicināt klaritromicīna metabolismu. Rezultātā klaritromicīna koncentrācija var kristies līdz subterapeitiskai, samazinoties tā efektivitātei. Turklāt var būt nepieciešams kontrolēt CYP3A4 induktoru koncentrāciju plazmā, jo, sakarā ar klaritromicīna izraisītu CYP3A4 inhibīciju varētu pieaugt šo vielu koncentrācija (skatīt arī atbilstošu lietoto CYP3A4 induktoru zāļu aprakstu). Vienlaicīgas rifabutīna un klaritromicīna lietošanas rezultātā attiecīgi pieaug un samazinās to koncentrācija serumā, pēc kā pieaug uveīta risks.

Ir zināms vai ir pieņemts, ka sekojošas zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; iespējams ir nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana, vai jāparedz alternatīva ārstēšana.

Efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns

Tādi citohroma P450 metabolās sistēmas spēcīgie induktori kā efavirenzs, nevirapīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var pastiprināt klaritromicīna metabolismu un tādā veidā samazināt klaritromicīna līmeni plazmā, tai pat laikā paaugstinot 14-OH-klaritromicīna, metabolīta, kas arī ir mikrobioloģiski aktīvs, līmeni plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte dažādām baktērijām ir dažāda, tad, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un enzīmu induktorus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var tikt pavājināta.

Etravirīns

Etravirīns samazina klaritromicīna iedarbību; taču aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna koncentrācija palielinās.Ņemot vērā, ka 14-OH-klaritromicīnam ir samazināta aktivitāte pret Mycobacterium avium (MAC) kompleksu, vispārējā aktivitāte pret šo patogēnu var būt izmainīta. Tādēļ, ārstējot MAC, jāapsver klaritromicīnam alternatīvas terapijas iespējas.

Flukonazols

21 veselam brīvprātīgajam flukonazola 200 mg dienā un klaritromicīna 500 mg divreiz dienā vienlaicīga lietošana izsauc līdzsvara stāvokļa vidējās minimālās klaritromicīna koncentrācijas (C_min ) un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) pieaugumu, attiecīgi par 33% un 18%. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas laikā netika būtiski ietekmēta aktīvā metabolīta 14-OH-klaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija. Nav nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana.

Ritonavīrs

Farmakokinētisks pētījums ir pierādījis, ka vienlaicīga 200 mg ritonavīra katras 8 stundas un 500 mg klaritromicīna katras 12 stundas lietošana izraisīja ievērojamu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonavīru, klaritromicīna C_max palielinājās par 31%, C_min palielinājās par 182% un AUC palielinājās par 77%. Tika novērots būtībā pilnīgs 14-OH-klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sekojošā devu pielāgošana: Pacientiem ar CLCR 30-60 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem ar CL_CR<30 ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75%. Klaritromicīna devas, kas ir lielākas par 1 g/dienā, nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru.

Līdzīga devas pielāgošana ir jāapsver pacientiem ar samazinātu nieru funkciju gadījumos, ja ritonavīru lieto kā farmakoknētisko stimulētāju kopā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, ieskaitot atazanavīru un sahinavīru (skatīt turpmāk „Abpusēja zāļu mijiedarbība”).

Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm

Ar CYP3A saistīta mijiedarbība

Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A, lietošana var tikt saistīta ar zāļu koncentrāciju paaugstināšanos, kas var pastiprināt vai paildzināt vienlaikus lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti un blakusparādības.

Klaritromicīns jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri ārstējas ar citām zālēm, zināmām kā CYP3A enzīmu substrāti, īpaši, ja CYP3A substrātam ir samazināta drošuma robeža (piem., karbamazepīns) un/vai substrāts tiek intensīvi metabolizēts ar šo enzīmu.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu, ir jāapsver devas pielāgošana un, kad iespējams, stingri jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā.

Ir zināms vai domājams, ka šādas zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu: alprazolāms, astemizols, karbamazepīns, cilostazols, cisaprīds, ciklosporīns, dizopiramīds, melnā rudzu grauda alkaloīdi, lovastatīns, metilprednizolons, midazolāms, omeprazols, iekšķīgie antikoagulanti (piem., varfarīns; skatīt 4.4. apakšpunktu), atipiskie antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, kvetiapīns), pimozīds, hinidīns, rifabutīns, sildenafils, simvastatīns, takrolims, terfenadīns, triazolāms un vinblastīns, bet šis saraksts nav pilnīgs. Zāles, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem caur citiem izoenzīmiem citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir arī fenitoīns, teofilīns un valproāts.

Antiaritmiskie līdzekļi

Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par Torsades de pointes, kas radies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas laikā. Vienlaicīgi lietojot šīs zāles, elektrokardiogrammā jākontrolē QT pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē arī kvinidīna un dizopiramīda zāļu koncentrācija serumā.

Ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par hipoglikēmiju vienlaicīgas klaritromicīna un dizopiramīda lietošanas gadījumā. Tāpēc to vienlaicīgas lietošanas gadījumā jākontrolē glikozes līmenis asinīs.

Perorālie hipoglikemizējošie līdzekļi/insulīns

Lietojot vienlaicīgi ar dažām hipoglikemizējošām zālēm, piemēram, nateglinīdu un repaglinīdu, klaritromicīns var iesaistīties CYP3A enzīma inhibēšanā un tas var izraisīt hipoglikēmiju. Ieteicama rūpīga glikozes līmeņa kontrole.

Omeprazols

Klaritromicīns (500 mg katras 8 stundas) tika lietots veseliem pieaugušajiem kombinācijā ar omeprazolu (40 mg katru dienu). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, omeprazola līdzsvara stāvokļa koncentrācija bija palielināta (C_max, AUC_0-24, un t _1/2 palielinājās attiecīgi par 30%, 89% un 34%). Vidējā 24 stundu kuņģa pH vērtība bija 5,2, lietojot tikai omeprazolu, un 5,7, kad kopā ar omeprazolu tika lietots klaritromicīns.

Sildenafils, tadalafils un vardenafils

Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A, un CYP3A var tikt inhibēts ar vienlaicīgi lietoto klaritromicīnu. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var novest pie pastiprinātas fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbības.

Vienlaicīgi nozīmējot kopā ar klaritromicīnu, jāapsver sildenafila, tadalafila un vardenafila devas samazināšana.

Teofilīns un karbamazepīns

Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu (p≤0,05) cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna līmeņa paaugstināšanos, kad šīs zāles tika lietotas vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Varbūt ir nepieciešamas apsvērt devu samazināšanu.

Tolterodīns

Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 izoformas 2D6 (CYP2D6) starpniecību.

Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas daļā CYP3A inhibīcijas rezultātā būtiski paaugstinās tolterodīna koncentrācija serumā. CYP3A inhibitoru, tādu kā klaritromicīns, klātbūtnē populācijas daļai ar vāju CYP2D6 metabolismu jāapsver tolterodīna devas samazināšana.

Triazolobenzodiazepīni (piem., alprazolāms, midazolāms, triazolāms)

Kad midazolāmu lieto vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC pieaug 2,7 reizes un 7 reizes pēc perorālas ieņemšanas. Jāizvairās no vienlaicīgas perorālas midazolāma un klaritromicīna lietošanas. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu, ja vienlaicīgi tiek lietots midazolāms intravenozi un klaritromicīns. Tāda pati piesardzība lietošanā jāievēro attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, ieskaitot triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kuru eliminācija nav atkarīga no CYP3A (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu nav raksturīga.

Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainību un apjukumu), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā darbība.

Citu zāļu mijiedarbība

Aminoglikozīdi

Ieteicam piesardzība, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un citas ototoksiskas zāles, it īpaši aminoglikozīdus (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Kolhicīns

Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izvades mediatora – P-glikoproteīna (Pgp) – substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdi inhibē CYP3A un Pgp. Kad klaritromicīnu un kolhicīnu lieto kopā, klaritromicīna izraisītā Pgp un/vai CYP3A inhibīcija var izraisīt kolhicīna kopējās iedarbības pastiprināšanos (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Domājams, ka digoksīns ir izvades mediatora – P-glikoproteīna (Pgp) – substrāts. Zināms, ka klaritromicīns inhibē Pgp. Kad klaritromicīnu un digoksīnu lieto kopā, klaritromicīna izraisītā Pgp inhibīcija var izraisīt digoksīna kopējās iedarbības pastiprināšanos. Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri saņem klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu. Dažiem pacientiem ir bijušas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, tai skaitā potenciāli letālas aritmijas. Pacientiem vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas laikā rūpīgi jāseko digoksīna koncentrācijai serumā.

Zidovudīns

Pieaugušiem HIV inficētiem pacientiem vienlaicīga perorāla klaritromicīna tablešu un zidovudīna terapija var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Tā kā šķiet, ka klaritromicīns iejaucas vienlaicīgi perorāli lietotā zidovudīna absorbcijā, šo mijiedarbību lielā mērā var novērst, pielāgojot klaritromicīna un zidovudīna devas, atļaujot 4 stundu intervālu starp katru zāļu lietošanu. Šī mijiedarbība, šķiet, neattiecas uz ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem, kuri saņem klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai dideoksiinozīnu. Maz ticams, ka šāda mijiedarbība ir iespējama gadījumā, ja klaritromicīns tiek ievadīts intravenozi infūzijas veidā.

Fenitoīns un valproāts

Ir saņemti spontāni un publicēti ziņojumi par mijiedarbību ar CYP3A inhibitoriem, tai skaitā klaritromicīnu, un zālēm, kas netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību, tai skaitā fenitoīnu un valproātu. Ieteicams noteikt šo zāļu līmeni serumā, ja tās nozīmē vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātām koncentrācijām.

Abpusēja zāļu mijiedarbība

Atazanavīrs

Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A inhibitori un substrāti, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un atazanavīra (400 mg vienreiz dienā) lietošanas rezultātā 2 reizes paaugstinājās klaritromicīna iedarbība, par 70% samazinājās 14-OH-klaritromicīna iedarbība, un par 28% palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min), klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina par 75%, lietojot nepieciešamo klaritromicīna zāļu formu. Par 1000 mg dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem.

Kalcija kanālu blokatori

Ieteicama piesardzība, vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu un kalcija kanālu blokatorus, ko metabolizē CYP3A4 (piemēram, verapamilu, amlodipīnu, diltiazemu), jo pastāv hipotensijas risks. Mijiedarbības rezultātā var paaugstināties gan klaritromicīna, gan kalcija kanālu blokatoru koncentrācija. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja klaritromicīnu un verapamilu, tika novērota hipotensija, bradiaritmija un laktātacidoze.

Itrakonazols

Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var paaugstināt itrakonazola līmeni plazmā, kamēr itrakonazols var paaugstināt klaritromicīna līmeni plazmā. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem itrakonazolu un klaritromicīnu, būtu jānovēro, vai nerodas pastiprinātās vai pagarinātās farmakoloģiskās darbības pazīmes un simptomi.

Sahinavīrs

Gan klaritromicīns, gan sahinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību.

12 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un sahinavīra (mīkstās želatīna kapsulas, 1200 mg trīsreiz dienā) lietošanas laikā novēroja paaugstinātu sahinavīra līdzsvara stāvokļa laukumu zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) un maksimālās koncentrācijas (C_max) lielumus attiecīgi par 177% un 187% augstākus nekā gadījumos, lietojot sahinavīru vienu pašu. Klaritromicīna AUC un C_max lielumi bija par aptuveni 40% augstāki nekā gadījumos, lietojot klaritromicīnu vienu pašu. Devas/zāļu formas pētījumos noskaidrots, ka limitētas vienlaicīgas lietošanas laikā nav nepieciešama šo abu zāļu devu pielāgošana. Zāļu mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, varētu būt neraksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahinavīra cietās želatīna kapsulas. Zāļu mijiedarbības pētījumos tikai ar sahinavīru veiktie novērojumi varētu būt neraksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sahvinavīra/ritonavīra terapiju. Kad sahinavīru lieto kopā ar ritonavīru, ir jāņem vērā iespējamā ritonavīra ietekme uz klaritromicīnu.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klaritromicīna drošums grūtniecības periodā nav noskaidrots. Balstoties uz iegūto rezultātu dažādību pētījumos ar pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem, nav iespējams izslēgt nevēlamu ietekmi uz embriofetālo attīstību. Tādēļ lietošana grūtniecības periodā nav ieteicama, rūpīgi neizvērtējot ieguvuma un riska attiecību.

Barošana ar krūti

Klaritromicīna drošums zīdainim barošanas ar krūti periodā nav noskaidrots. Klaritromicīns izdalās mātes pienā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Informācija par šo zāļu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav zināma. Veicot minētās darbības, ir jāievēro, ka ir iespējams reibonis, vertigo, apjukums un orientācijas traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ļoti bieži un biežāk sastopamās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju gan pieaugušajiem, gan bērniem ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas sajūtu izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas intensitātes un ir savienojamas ar zināmo makrolīdu antibiotiku drošuma profilu (skatīt tālāk „Blakusparādību saraksts”)

Klīniskajos pētījumos nenovēroja redzamu blakusparādību atšķirību no kuņģa-zarnu trakta puses starp tiem pacientiem gan ar, gan bez eksistējošas mikobaktēriju infekcijas.

Blakusparādību saraksts

Tālāk tabulā apkopotas ziņotās blakusparādības no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzes ar klaritromicīna tūlītējas iedarbības tabletēm, granulām iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai, pulveri infūzijas šķīduma pagatavošanai un ilgstošās darbības tabletēm.

Blakusparādības, kas uzskatāmas par vismaz iespējami saistītām ar klaritromicīnu, ir sakārtotas atbilstoši orgānu sistēmai un sastopamības biežumam, izmantojot sekojošo iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un nav zināmi (blakusparādības no pēcreģistrācijas pieredzes; nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazināšanās secībā, kad to bija iespējams novērtēt.

Biežums

Orgānu

Sistēmu klaseĻoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas

Celulīts¹, kandidoze,

gastroenterīts², infekcija³, vagināla infekcija

Pseidomembranozais kolīts, eritrazma

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija, neitropēnija⁴,

trombocitēmija³, eozinofilija⁴

Agranulocitoze, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi⁵

Anafilaktoīda reakcija¹,

paaugstināta jutība

Anafilaktiska reakcija, angioedēma

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nemiers, nervozitāte³

Psihotiski traucējumi,

apjukuma stāvoklis,

depersonalizācija, depresija, dezorientācija, halucinācijas, patoloģiski sapņi, mānija

Nervu sistēmas traucējumi

Disgeizija, galvassāpes, garšas pārmaiņas

Samaņas zudums¹,

diskinēzija¹, reibonis,

miegainība⁶, tremors

Krampji, garšas zudums, ožas traucējumi, ožas zudums, parestēzija

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, dzirdes

traucējumi, troksnis

ausīs

Kurlums

Sirds funkcijas

traucējumi

Sirds apstāšanās¹,

priekškambaru fibrilācija¹, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā⁷, ekstrasistoles¹, sirdsklauves

Torsades de pointes⁷,

ventrikulāra tahikardija⁷, ventrikulāra fibrilācija

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Vazodilatācija¹

Asiņošana⁸

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Astma¹, asiņošana no deguna²,

Plaušu embolija¹

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Caureja⁹,

vemšana, dispepsija, slikta dūša, sāpes vēderā

Ezofagīts¹,

gastroezofagāla refluksa slimība², gastrīts, proktalģija², stomatīts, glosīts, vēdera uzpūšanās⁴, aizcietējums, sausums mutē, atraugas, meteorisms

Akūts pankreatīts,

mēles krāsas maiņa, zobu krāsas maiņa

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

traucējumi

Patoloģiski

aknu funkcijas testi

Holestāze⁴, hepatīts⁴,

paaugstināta alanīna aminotransferāze,

paaugstināta aspartāta

aminotransferāze, paaugstināta gamma glutamiltransferāze⁴

Aknu mazspēja¹⁰, hepatocelulāra dzelte

Ādas un

zemādas audu bojājumi

Izsitumi, hiperhidroze

Bullozs dermatīts¹,

nieze, nātrene, makulo-

papulāri izsitumi³

Stīvensa-Džonsona sindroms⁵, toksiska epidermāla

nekrolīze⁵, izsitumi ar eozinofīliju un

sistēmiskiem simptomiem (DRESS), akne, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AĢEP)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas³,

skeleta muskuļu stīvums¹, mialģija²

Rabdomiolīze^2,11,

miopātija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs¹, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs¹

Nieru mazspēja,

intersticiāls nefrīts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Flebīts injekcijas vietā¹

Sāpes injekcijas vietā¹, iekaisums injekcijas vietā¹

Nespēks⁴, drudzis³, astēnija, sāpes krūtīs⁴, drebuļi⁴, nogurums⁴

Izmeklējumi

Patoloģiska albumīnu globulīnu attiecība¹, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs⁴, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs⁴

Paaugstināts

starptautiskais normalizētais koeficients⁸, pagarināts protrombīna laiks⁸, patoloģiska urīna krāsa

¹ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - pulveris infūzijas šķīduma pagatavošanai

² Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - pagarinātas darbības

tabletes

³ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

⁴ Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots vienīgi saistībā ar zāļu formu - tūlītējas iedarbības

tabletes

^{5, 7, 9, 10} Skatīt sadaļu „Drošuma profila kopsavilkums’’

^{6, 8, 11} Skatīt sadaļu ,,Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts”

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

Dažos gadījumos, kad klaritromicīnu lietoja vienlaicīgi ar statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai allopurinolu, tika ziņots par rabdomiolīzi (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā bija ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālas nervu sistēmas (CNS) efektiem (piemēram, miegainību un apjukumu), ja vienlaicīgi lietoja klaritromicīnu un triazolāmu. Nepieciešama pacientu uzraudzība CNS farmakoloģisko efektu palielināšanās gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Bija ziņojumi par klaritromicīna ilgstošās darbības tablešu esamību izkārnījumos, ko novēroja pacientiem ar anatomiskiem (ieskaitot iliostomu vai kolonostomu) vai funkcionāliem gastrointestināliem traucējumiem un ar saīsinātu izvades laiku caur gastrointestinālo traktu. Dažos ziņojumos bija minēts par tablešu atliekām pacientiem ar caureju. Pacientiem, kuriem novēro tablešu atliekas izkārnījumos un nav stāvokļa uzlabošanās, ir jānomaina klaritromicīna zāļu forma (piemēram, uz suspensiju) vai citu antibiotiku.

Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu (skatīt apakšpunktu „Citas īpašas pacientu grupas”).

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos lietoja klaritromicīna suspensiju bērniem no 6 mēnešu vecuma līdz 12 gadiem. Tāpēc bērniem, kuri jaunāki par 12 gadu vecumu ir jālieto suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai). Nav pietiekošu datu par klaritromicīna devām, lai to lietotu intravenozi pacientiem, kuri jaunāki pa 18 gadiem. Blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir tāds pats kā pieaugušajiem.

Citas īpašās pacientu grupas

Pacienti ar nomāktu imūno sistēmu

Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas, lai ārstētu mikobaktēriju infekcijas, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no HIV infekcijas vai paralēlo saslimšanu pamata pazīmēm.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar klaritromicīna kopējām dienas devām 1000 mg un 2000 mg bija: slikta dūša, vemšana, garšas izmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, meteorisms, galvassāpes, aizcietējumi, dzirdes traucējumi, paaugstināts seruma glutamīna oksaloacetāta transamināzes (SGOT) un seruma glutamīna piruvāta transamināzes (SGPT) līmenis. Papildus retāk tika ziņots par aizdusu, bezmiegu un sausumu mutē. Sastopamība bija salīdzināma tiem pacientiem, kuri bija ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti apmēram 3-4 reizes tikpat bieži pacientiem, kuri saņēma kopējo dienas devu 4000 mg klaritromicīna.

Šiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot tās vērtības, kas bija ārpus katra atsevišķā testa nopietni izmainītā līmeņa (t.i., izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, apmēram 2-3% šo pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg klaritromicīna devas, bija izteikti paaugstināts SGOT un SGPT līmenis, kā arī izteikti zems balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam bija arī paaugstināts BUN līmenis. Nedaudz biežāk visu rādītāju novirzes novēroja pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā, izņemot balto asinsšūnu rādītājus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņojumi liecina, ka liela klaritromicīna daudzuma iekšķīga lietošana var izraisīt gastrointestinālus simptomus. Kāds pacients, kuram anamnēzē bija bipolāri traucējumi, lietoja astoņus gramus klaritromicīna un viņam radās psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīda uzvedība, hipokaliēmija un hipoksēmija.

Pārdozēšanas gadījumā radušās blakusparādības jāārstē ātri, izvadot neabsorbētās zāles un pielietojot atbalstošus vispārējus pasākumus. Tāpat kā citu makrolīdu, arī klaritromicīna lietošanas gadījumā nav gaidāms, ka hemodialīze vai peritoneālā dialīze būtiski ietekmēs tā līmeni serumā.

Intravenozi lietota klaritromicīna (pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai) pārdozēšanas gadījumā tā lietošana jāpārtrauc, un jāpielieto atbalstoši vispārēji pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie antibakteriālie līdzekļi, makrolīdi.

ATĶ kods: J01FA09

Darbības mehānisms

Klaritromicīns ir pussintētisks eritromicīna atvasinājums. Tā antibakteriālā iedarbība izpaužas, tam saistoties ar jutīgo baktēriju ribosomu 50s posmu un nomācot olbaltumu sintēzi. Tas ir ļoti iedarbīgs pret lielu daudzumu aerobo un anaerobo grampozitīvo un gramnegatīvo baktēriju. Klaritromicīna minimālā inhibīcijas koncentrācija (MIK) parasti ir 2 reizes mazāka kā MIK eritromicīnam.

Pretmikrobu aktivitāte ir arī klaritromicīna 14-hidroksimetabolītam. Šī metabolīta MIK ir vienāda vai divkārt augstāka nekā pamatvielai (izņēmums ir H. influenzae, attiecībā pret ko 14-hidroksimetabolīts ir divas reizes aktīvāks nekā pamatviela).

Rezistences mehānisms

Rezistences mehānisms pret makrolīdu grupas antibiotikām ietver antibiotiku piesaistes vietas izmaiņas, vai arī tas var būt pamatots ar antibiotikas izmaiņām un/vai strauja noplūde. Hromosomas un plazmīdi var attīstīt, pastiprināt rezistenci, vai arī tā var attīstīties pati no sevis. Makrolīdu rezistentas baktērijas uzkrāj enzīmus, kas noved pie atlikušā adenīna metilācijas RNS ribosomās, tādejādi nomācot antibiotiku saistīšanos ar ribasomām. Makrolīdu rezistenti mikroorganismi parasti ir krusteniski rezistenti pret linkozamīdiem un streptogramīnu B, kas izskaidrojams ar ribosomu piesaistes vietas metilāciju. Klaritromicīns ir spēcīgs šī enzīma induktors. Bez tam makrolīdiem piemīt bakterostatiska iedarbība, nomācot ribosomu peptidiltransferāzi.

Pilnīga krusteniskā rezistence pastāv starp klaritromicīnu, eritromicīnu un azitromicīnu. Meticilīn- rezistents Staphylococci un penicilīn-rezistents Streptococcus pneumoniae ir rezistenti arī pret makrolīdiem, piemēram, klaritromicīnu.

Robežkoncentrācijas

Klaritromicīnam atbilstoši NCCLS (US National Comitee on Clinical Laborotory standards) 2003.gadā tika noteiktas sekojošas robežkoncentrācijas:

Staphylococcus spp: jutība ≤2 µg/ml, rezistence ≥8,0 µg/l.

Haemophilus: jutība ≤8,0 µg/ml.

Streptococcus spp: jutība, tai skaitā S. pneumonia ≤0,25 µg/l, rezistence ≥1,0 µg/ml.

Jutība

Atsevišķiem mikroorganismu veidiem iegūtā rezistence var mainīties gan ģeogrāfiski, gan laikā un attiecībā uz rezistenci ir vēlams iegūt vietējo informāciju. Īpaši tas nepieciešams, ārstējot smagas infekcijas. Ja nepieciešams, gadījumos, kad zāļu lietderība attiecībā uz vismaz dažām infekcijām ir apšaubāma, jākonsultējas ar ekspertiem.

Sugas, kuras parasti ir jutīgas (visās ES valstīs jutība < 10 %)

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi

A grupas Streptococcus

B grupas Streptococcus

C,F,G grupas Streptococcus

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp

Anaerobi mikroorganismi

Bacteroides spp

Peptococcus/Peptostreptococcus spp

Clostridium spp. izņemot C.difficle

Fusobacterium spp.

Citi mikroorganismi

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Sugas, kurām iespējama iegūta rezistence (visās ES valstīs jutība ≥ 10 %)

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi

Staphylococcus aureus, meticilīn rezistents

Streptococcus pneumoniae^*

Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi

Haemophilus influenzae

Helicobacter pylori

Pārmantoti rezistenti mikroorganismi

Aerobi grampozitīvi mikroorganismi

Enterococcus spp.

Staphylococcus aureus, meticilīn vai eritromicīn rezistentas

Citi mikroorganismi

Mycobacterium tuberculosis

^*Komentārus par jutību skatīt „Rezistences mehānisms”

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas klaritromicīns ātri un labi uzsūcas no kuņģa – zarnu trakta, galvenokārt tukšās zarnās – bet pēc iekšķīgas lietošanas tam ir plašs pirmā loka metabolisms. 250 mg klaritromicīna tablešu absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50%. Uzturs nedaudz aizkavē klaritromicīna uzsūkšanos, bet nesamazina tā biopieejamību. Pateicoties savai ķīmiskajai struktūrai (6-O-metileritromicīns), klaritromicīns ir pietiekami noturīgs pret kuņģa skābes izraisīto deģenerāciju. Maksimālā klaritromicīna koncentrācija plazmā 1 – 2 µg/ml pieaugušajiem tiek sasniegta, lietojot 250 mg iekšķīgi divas reizes dienā. Pēc 500 mg klaritromicīna lietošanas divas reizes dienā maksimālā koncentrācija plazmā ir 2,8 µg/ml.

Pēc iekšķīgas 250 mg klaritromicīna lietošanas divas reizes dienā mikrobioloģiski aktīvais 14-hidroksi metabolīts sasniedz koncentrāciju plazmā 0,6 µg/ml. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc 2 lietošanas dienām.

Izkliede

Klaritromicīns izdalās dažādās vietās ar izplatības tilpumu 200 – 400 l. Dažos audos klaritromicīna koncentrācija vairakkārt pārsniedz cirkulējošo zāļu koncentrāciju. Lielāka zāļu koncentrācija konstatēta mandeļu un plaušu audos. Klaritromicīns izdalās arī kuņģa gļotādā.

Lietojot terapeitiskās devas, aptuveni 80 % klaritromicīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija un eliminācija

Klaritromicīns ātri un intensīvi tiek metabolizēts aknās. Metabolisma laikā galvenokārt notiek N-dealkilēšanās, oksidēšanās un stereosfēriska hidroksilēšanās pie 14. C atoma.

Klaritromicīna farmakokinētika nav lineāra, jo pie lielām devām piesātinās aknu metabolisms. Eliminācijas pusperiods palielinās no 2 – 4 stundām, lietojot 250 mg klaritromicīna divas reizes dienā, līdz 5 stundām, lietojot 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā. Lietojot 250 mg klaritromicīna ik pēc 12 stundām, eliminācijas pusperiods aktīvajam 14-hidroksi metabolītam ir 5 – 6 stundas.

Pēc iekšķīgas radioaktīvā klaritromicīna lietošanas, 70 – 80% tika konstatēti fēcēs. Apmēram 20 - 30% no ieņemtās klaritromicīna devas izdalījās neizmanītā veidā ar urīnu. Šī proporcija palielinās, palielinoties devai. Nieru mazspējas gadījumā palielinās klaritromicīna koncentrācija plazmā, ja netiek samazināta deva.

Kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 700 ml/min, nieru klīrenss ir apmēram 170 ml/min.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu gadījumā palielinās klaritromicīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

4 nedēļu pētījumos klaritromicīna toksicitāte bija atkarīga no devas un terapijas ilguma. Visām sugām pirmās toksicitātes pazīmes tika novērotas aknās, un bojājumi suņiem un pērtiķiem tika konstatēti 14 dienu laikā. Sistēmiskās ietekmes līmenis attiecībā uz šo toksicitāti sīkumos nav zināms, bet toksiskās devas viennozīmīgi ir lielākas nekā terapeitiskās devas cilvēkiem.

In vitro un in vivo pētījumos ar klaritromicīnu netika konstatēta mutagēniska iedarbība.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ir pierādījuši, ka lietojot 2 reizes lielākas klaritromicīna devas nekā klīniskās devas trušiem (i.v.) un 10 reizes lielākas nekā klīniskās devas pērtiķiem (iekšķīgi), palielinās spontānā aborta gadījumi. Šīs devas tika attiecinātas uz toksicitāti mātei. Pētījumos ar žurkām netika konstatēta embriotoksitāte un teratogenitāte. Tomēr, lietojot žurkām devas 150 mg/kg dienā (tika konstatētas neliela kardiovaskulāras patoloģijas Lietojot 70 reizes lielākas klaritromicīna devas nekā klīniskās devas pelēm, tika konstatēta vilka rīkle ar mainīgu sastopamības biežumu (3 – 30%).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Nātrija cietes glikolāts

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons (PVP K-30)

Magnija hidroksīds

Kroskarmelozes nātrija sāls

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Stearīnskābe

Magnija stearāts

Apvalks

Hipromeloze (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 400

Krāsviela tartrazīns (E102)

Krāsviela alūra sarkanais AC (E129)

Krāsviela indigokarmīns (E132)

Vanilīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt ārējā iepakojumā.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgos vai baltos, necaurspīdīgos PVH vai PVH/PVdH blisteriepakojumos, kas pārklāti ar alumīnija foliju pa 10, 14 tabletēm, kalendāriepakojumi pa 14 un 30 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

06-0003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006. gada 02. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 03. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2018

SASKAŅOTS ZVA 19-04-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 2 Version: 2018-03-28_var016_3.2